CN106938981A - 一种奈韦拉平中间体球形晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种奈韦拉平中间体球形晶体的制备方法，所述的方法具体为：将奈韦拉平中间体11‑环丙基‑5，11‑二氢‑4‑甲基‑6氢‑双吡啶‑[3,2‑b：2,3‑e][1,4]二氮杂卓的反应液加热溶清，将该反应液缓慢的向控温至‑10～40℃的结晶溶剂中滴加，滴加时控制结晶体系温度在0～50℃，滴加完毕，降温至‑10～10℃，过滤，烘干，得奈韦拉平中间体球形晶体。本发明方法填补了现有技术的空白，制备的球形晶体具有晶浆悬浮密度小、流动性好、晶体易于分离和烘干、溶剂单一、溶剂倍率低、结晶收率高、制备方法简单、晶体纯度高等特点，易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种奈韦拉平中间体11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓球形晶体及其制备方法。
背景技术
奈韦拉平(Nevirapine)，化学名为11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓-6-酮，其化学结构式为：
奈韦拉平是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类逆转录酶抑制剂，1996年9月美国FDA批准上市，商品名为Viramune，现已在多国上市。奈韦拉平是一种高选择性、非竞争性的HIV-1病毒逆转录酶抑制剂，与核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂何用可用于治疗艾滋病，在艾滋病的鸡尾酒疗法的配方中，奈韦拉平一直是不可缺少的一味药剂。
目前报道的有多种不同的奈韦拉平合成方法，但是大部分合成方法中最后都要经历化合物II的合成，化合物II再经过关环反应得到奈韦拉平(I)。
众多的合成专利，一直都将化合物II的合成方法作为研究重点，如DE4403311、WO2007010352、US5366972、US5569760、US20020525507、CN101585836、CN103183678A、CN102952133A、CN 104774204A报道了各种不同的化合物II的制备方法，但是所得的化合物II均没有进行过提纯即进入了后续反应，如DE4403311、WO2007010352、US5569760中描述该步反应结束时在水洗、萃取后直接蒸干得到化合物II；US20020525507、CN101585836中描述该步反应结束时直接蒸干反应溶剂得到化合物II；CN103183678A、CN102952133A、CN104774204A中化合物II反应结束未经处理，直接一锅法合成奈韦拉平。
上述方法无一例外的没有对重要的中间体化合物II进行有效的纯化，这无疑会导致最终合成得到的奈韦拉平杂质偏高、降低奈韦拉平的质量，对成品进行重结晶又会导致成本的显著上升。
众所周知，结晶分离是现有的最优秀的一种化合物的提纯手段。但目前，没有发现任何关于化合物II的结晶研究，我们在研究过程中发现化合物II在常用的几种反应溶剂如甲苯、二甲苯、二氧六环等中采用冷却结晶的方法会得到片状晶体、晶体薄且窄，这种晶体堆密度极低，导致结晶后的晶浆呈粘稠状、悬浮密度过大、流动性极小，结晶后分离、烘干非常困难，无法在生产中得到运用。这也是目前报道的各种合成工艺中不对该中间体进行结晶纯化的直接原因。
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化合物II结晶的新方法，该方法直接采用反应溶剂作为结晶溶剂，通过控制结晶体系的浓度、结晶方式、成核速度，使得化合物II以球状晶体稳定的从溶液体系中析出，所得化合物II的晶体在溶剂残留、堆密度和流动性等均能有效的满足工业化生产的需要，同时通过结晶纯化的化合物II纯度更高，有效降低了后续奈韦拉平成品的质量风险。本发明中球状晶体的制备方法填补了现有技术的空白，具备晶浆悬浮密度小、晶体堆密度高、流动性好、制备方法简单、晶体易于分离、烘干和纯度高等特点，更易于商业化大生产，具有很高的推广和应用价值。
发明内容
本发明的第一方面，提供了一种奈韦拉平中间体化合物II球形晶体，其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°度。X-射线粉末衍射图谱见附图3(其中“±0.2”为允许的测量误差范围)。DSC扫描显示熔点位于153.17～158.37℃。DSC扫描图谱见图2。奈韦拉平中间体化合物II结构式如下，化学名称为11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓。(以下简称化合物II)
本发明还提供一种高效、操作简便的适合工业化生产的奈韦拉平中间体化合物II球形晶体的制备方法。
所述的化合物II球形晶体的制备方法，步骤如下：
将奈韦拉平中间体11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓的反应液加热溶清，将该反应液缓慢的向控温至-10～40℃的结晶溶剂中滴加，滴加时控制结晶体系温度在0～50℃，滴加完毕，降温至-10～10℃，过滤，烘干，得奈韦拉平中间体球形晶体。
所述11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓的反应液的制备方法为将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，环丙胺，氧化钙加入反应瓶中，再加入有机溶剂，搅拌反应完毕，过滤除去氧化钙，得到11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓化合物II的反应液，所述的有机溶剂为：甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺等。
所述的结晶溶剂为：苯、二甲苯、甲苯、乙苯；四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一种，优选为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺；本发明所述的结晶溶剂与化合物II反应液中所用溶剂相同。
本发明提供的所述的化合物II质量与结晶溶剂、反应溶剂体积比为1g：(0.5～5)ml：(0.5～5)ml，优选为1g：(0.5～1.5)ml：(1.0～3.0)ml；
本发明所述的加热溶清温度为40～160℃，优选反应溶剂的回流温度。
本发明所述的结晶溶剂温度为-10～40℃，优选为-5～20℃。
本发明所述的滴加温度为0～50℃，优选为20～40℃。
本发明所述的降温温度为降至-10～10℃，优选为降至-5～5℃。
所述的烘干时温度为30～100℃，优选为60～90℃。
本发明提供的一种奈韦拉平中间体化合物II球形晶体的制备方法优选的技术方案为：
将化合物II的反应液加热至回流，搅拌溶清。溶清完毕，将反应液滴加至-5～20℃的结晶溶剂中，滴加时控制体系温度为20～40℃。滴加完毕，降温至-5～5℃。过滤，在60～90℃真空烘干，得球形化合物II晶体。
本发明有益的技术效果是：
1、本发明提供的方法制备的化合物II晶体呈球形颗粒状，晶浆悬浮密度小、流动性好，易于分离、烘干；
2、本发明提供的制备方法溶剂单一，溶剂倍率低，操作简单，结晶收率高；
3、本发明得到的化合物II晶体纯度高，制备工艺重现性好，有效的填补了现有技术的空白。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的化合物II晶体的高效液相色谱图。
图2为本发明实施例1制备的化合物II晶体的差示扫描量热图。
图3为本发明实施例1制备的化合物II晶体型的X射线粉末衍射图。
图4为本发明实施例1制备的化合物II晶体的电子显微镜照片。
图5为本发明实施例1制备的化合物II晶体的扫描电镜照片。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
原料和通用测试方法：
实施例中所用的奈韦拉平中间体化合物II反应液的制备方法参考US5614520A实施例31制备得到的。
高效液相色谱(HPLC)仪器：日本岛津LC-20A型，检测波长：220nm；
差示扫描量热法分析(DSC)仪器：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～300℃范围，加热速率：10℃/min，氮气流速：40ml/min；
X-射线粉末衍射(XRD)仪器：荷兰帕纳科X’pert Pro型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：电压：45kv，电流：40mA，起始2θ：2000°，扫描范围：3.0000～50.0000°，步长：0.017°，测量时间：50.2秒/步；
电子显微镜：奥林巴斯CX41；
扫描电镜(SEM)：美国FEI，SIRION-100。
奈韦拉平中间体11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓(化合物II)反应液的制备
本发明中化合物II反应液的制备方法参考专利US5569760、DE4403311、WO2007010352、US5366972已经公开的合成方法，方法如下：
将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺117.5g，环丙胺47.5g，氧化钙46.7g，125～375ml有机溶剂(有机溶剂可选自甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺任意之一)加入至压力反应釜中，控温135～140℃搅拌反应。反应完毕，降温至100～120℃，过滤除去氧化钙滤渣，得到含125g化合物II(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓)的反应液。
实施例1：
将含125g化合物II的二甲苯(125ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至5～10℃的二甲苯125ml中，滴加过程控制结晶液温度20～40℃。滴加完毕，降温至-5～5℃。过滤，90℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体114.0g，HPLC纯度99.1％，收率为91.2％。结果：
对所得的化合物II晶体进行HPLC测试、DSC测试、XRD测试。
图1是实施例1得到的化合物II晶体HPLC图谱，从图1中可以看到，该晶体的纯度达到了99.1％。
图2是实施例1得到的化合物II晶体的DSC图谱，从图2中可以看到，在155.9℃有吸热峰。
图3是实施例1得到的化合物II晶体的的X-射线粉末衍射图，从图3中可以看出，在2θ值为8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°处有专属特征吸收峰。
图4是实施例1得到的化合物II晶体的电子显微镜照片，从图4中可以看到，该晶体呈球形状态，而没有得到结晶控制的晶体呈针状。
图5是实施例1得到的化合物II晶体的SEM照片，从图5中可以看到，该晶体呈球形状态。
实施例2：
将含125g化合物II的二甲苯(250ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至5～10℃的二甲苯62.5ml中，滴加过程控制结晶液温度20～30℃。滴加完毕，降温至-5～5℃。过滤，90℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体107.0g，HPLC纯度99.3％，收率为85.6％。
实施例3：
将含125g化合物II的甲苯(375ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至10～20℃的甲苯187.5ml中，滴加过程控制结晶液温度30～40℃。滴加完毕，降温至-5～5℃。过滤，80℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体115.0g，HPLC纯度98.5％，收率为92.0％。
实施例4：
将含125g化合物II的二氧六环(125ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至-5～0℃的二氧六环62.5ml中，滴加过程控制结晶液温度30～40℃。滴加完毕，降温至-5～0℃。过滤，60℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体111.5g，HPLC纯度98.8％，收率为89.2％。
实施例5：
将含125g化合物II的乙二醇二甲醚(125ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至5～10℃的乙二醇二甲醚125ml中，滴加过程控制结晶液温度25～35℃。滴加完毕，降温至-5～0℃。过滤，90℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体112.6g，HPLC纯度98.7％，收率为90.1％。
实施例6：
将含125g化合物II的N,N-二甲基甲酰胺(150ml)反应液加热至回流溶清。溶清完毕，将反应液缓慢滴加至-5～5℃的N,N-二甲基甲酰胺62.5ml中，滴加过程控制结晶液温度35～40℃。滴加完毕，降温至-5～5℃。过滤，90℃真空烘干，出料，得球形化合物II晶体113.5g，HPLC纯度99.1％，收率为90.8％。
Claims (11)
1.一种奈韦拉平中间体11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓球形晶体，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱中2θ特征峰位于8.0±0.2°、11.6±0.2°、14.1±0.2°、15.4±0.2°、15.9±0.2°、17.0±0.2°、23.4±0.2°、24.7±0.2°度。
2.权利要求1所述的奈韦拉平中间体11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓球形晶体，其特征在于其DSC图谱中熔点呈单峰，且熔点位于153.17～158.37℃。
3.一种制备权利要求1所述奈韦拉平中间体11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓球形晶体的方法，包含步骤如下：
将奈韦拉平中间体11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓的反应液加热溶清，将该反应液缓慢的向控温至-10～40℃的结晶溶剂中滴加，滴加时控制结晶体系温度在0～50℃，滴加完毕，降温至-10～10℃，过滤，烘干，得奈韦拉平中间体球形晶体。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓的反应液的制备方法为将2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)-3-吡啶甲酰胺，环丙胺，氧化钙加入反应瓶中，再加入有机溶剂，搅拌反应完毕，过滤除去氧化钙，得到11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6氢-双吡啶-[3,2-b：2,3-e][1,4]二氮杂卓化合物II的反应液，所述的有机溶剂为：甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂为：苯、甲苯、二甲苯，乙苯；四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一种，优选为甲苯、二甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的加热溶清温度为40～160℃，优选反应溶剂的回流温度。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的奈韦拉平中间体质量与结晶溶剂、反应溶剂体积比为1g：(0.5～5)ml：(0.5～5)ml，优选为1g：(0.5～1.5)ml：(1.0～3.0)ml。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的结晶溶剂温度为-5～20℃。
9.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的滴加温度为20～40℃。
10.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的降温温度为降至-5～5℃。
11.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的烘干时温度为30～100℃，优选为60～90℃。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101585836A (zh) * | 2008-05-25 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奈韦拉平的新方法 |
| WO2012168949A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of nevirapine |
| CN103804378A (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备5,11-二氢-6H-双吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓类化合物的方法 |
-
2016
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101585836A (zh) * | 2008-05-25 | 2009-11-25 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奈韦拉平的新方法 |
| WO2012168949A2 (en) * | 2011-06-06 | 2012-12-13 | Laurus Labs Private Limited | A process for preparation of nevirapine |
| CN103804378A (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种制备5,11-二氢-6H-双吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮卓类化合物的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 孟庆伟等: "奈韦拉平的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20170711 |