JP2003534332A - 1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン誘導体、およびnk−1受容体アンタゴニストとしてのその使用 - Google Patents
1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン誘導体、およびnk−1受容体アンタゴニストとしてのその使用Info
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Abstract
Description
こで該ヘテロアリール基は、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテ
ロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲ
ン、CF3、低級アルコキシまたは低級アルキルである1〜3個の置換基で場合
により置換ており;
アリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは
低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり;
=N−N=であってもよく;
か、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで
場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり;
形態に関する。
物は、ニューロキニン1(NK−1、サブスタンスP)受容体のアンタゴニスト
であることが、意外にも見出された。サブスタンスPは、タキキニンファミリー
のペプチドに属する、天然に産するウンデカペプチドであって、このファミリー
は、血管外平滑筋組織に対する迅速な収縮作用のためにそのように名付けられた
。
リーの一員である。
神経系(特に脳および脊髄神経節)、循環系および末梢組織(特に十二指腸およ
び空腸)全体に広く分布し、多様な数多くの生物学的過程の調節に関与している
。
、慢性関節リウマチ、喘息および炎症性腸疾患を包含する、無数の炎症状態、な
らびに嘔吐反射の仲介、およびパーキンソン病〔Neurosci. Res., 1996, 7, 187
-214〕や不安〔Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621〕のような中枢神経系(CN
S)疾患の調整に関係している。
ー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断の軽減、心血管病変、浮腫、たとえば熱的傷
害によって生じる浮腫、慢性関節リウマチのような慢性炎症性疾患、アレルギー
性鼻炎を包含する喘息/気管支反応亢進その他の呼吸疾患、潰瘍性大腸炎および
クローン病を包含する胃腸の炎症性疾患、眼の損傷、および眼の炎症性疾患に有
用である証拠は、「Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonist
s", J. Auton, Pharmacol., 13, 23-93, 1993」に記述されている。
あることは、「Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)」および「Eur. J. Pharma
col., 383(3), 297-303, (1999)」にさらに記載されている。
タンスPの過剰または不均衡に付随する多数の生理学的疾患の処置に向けて、開
発されている。サブスタンスPが関与している状態の例は、不安、うつ病および
精神病のような中枢神経系の疾患を包含する〔WO 95/16679、WO 95/18124および
WO 95/23798〕。
療誘発性嘔吐にも有用である。
には、選択的ニューロキニン1受容体アンタゴニストによるシスプラチン誘発性
嘔吐の軽減が記載されている。
ゴニストの投与によって精神免疫学的障害または心身障害を治療する方法が記載
されている。
とは、〔Neuropeptides, 32(1), 1-49, (1998)〕および〔Eur. J. Pharmacol.,
383(3), 297-303, (1999)〕にさらに記載されている。
ることが報告されている〔International Tachykinin Conference 2000 in La G
rande Motte, France, October 17-20, 2000での、「Neurokinin 1 (NK-1) Rece
ptor Antagonists Improve the Neurological Outcome Following Traumatic Br
ain Injury」(著者:A.J. Nimmo, C.J. Bennett, X. Hu, I. Cernak, R. Vink
)と題する、Nimmo教授による口頭開示〕。
テル、N−オキシド、リン酸エステル、グリコアミドエステル、グリセリド包合
体などである。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収、分布の際の薬
物動力学、および脳への輸送における利点を与えることがある。
異性形態、上記化合物の製造、それらを含有する医薬、およびそれら医薬の製造
、ならびに疾病、特に前記に言及した種類の疾病および疾患の制御または予防、
あるいは対応する医薬の製造に上記化合物を用いることである。
性障害または嘔吐の、NK−1受容体アンタゴニストの投与による治療または予
防を包含するそれらである。主要なうつのエピソードは、一日の大半にわたり、
かつほとんど毎日、抑うつの気分、またはすべてのか、もしくはほとんどすべて
の活動への関心もしくは快楽の喪失のいずれかがその間に存在する、少なくとも
2週間の期間であるとして定義されている。
出現するか、または組み合わせて出現するかに係わらず、該当する。
を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
つ酸素原子を介して結合された基を意味する。
フルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシで場合により置換されてい
てもよい、フェニルもしくはナフチルを意味する。
、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、インドリル、ピラゾリル、ベン
ゾチエニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、イソキノリル、イソ
チアゾリルまたはキノリニルを意味する。好ましいのは、ピリジル、キノリニル
、インドリル、ベンゾチエニルおよびピラゾリルである。
ル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジルおよびピペ
ラジニルを意味する。好適な基は、モルホリニルおよびピペリジニルである。
、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する
。
ールである化合物であって、たとえば下記の化合物である:
4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、 (3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレ
ン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、 (3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン
−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イ
ルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 塩酸(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(
3,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2
−オン、および (RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレ
ン−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン。
であり、他方がヘテロアリールである化合物である。
ナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン である。
ロアリールである、化合物、たとえば下記の化合物である: (3S)−1−(2,8−ビス−トリフルオロメチルキノリン−4−イルメチ
ル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2
,5−ジオン。
とともに、基−CR5=N−N=であり、R5が上記の意味を有する、化合物であ
る。
ン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラア
ザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラ
アザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−
ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ
−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H
−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−
ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、および (RS)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ナフタレン−1−イルメ
チル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−
オン である。
の方法によって、たとえば、下記の方法によって製造することができて、該方法
は、
する〕、または
Xは、ハロゲンである〕、または
する〕、または
または
ン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された、−
(CH2)n-1−非芳香族複素環であり、R1およびR2は、上に記載されている〕
、または
工程と、
の鏡像異性形態へと転換する工程と を含む。
る。出発材料は、公知化合物であるか、または当該技術分野に公知の方法に従っ
て製造してもよい。
物、 EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド
、 NMM:N−メチルモルホリン、 DIPEA:N−エチルジイソプロピルアミン、 TFA:トリフルオロ酢酸、 HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 DIC:ジイソプロピルカルボジイミド、 Fmoc:〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル〕、 HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール。
は−(CH2)nN(R)2であり、Rは、水素または低級アルキルであり、nは
、0〜3である。
ゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−
(CH2)n-1−非芳香族複素環である。
製造されている:
ル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル、2−メトキシナフタレ
ン−1−イル、2−メチルナフタレン−1−イルまたは2−エトキシナフタレン
−1−イルである、式IXの化合物を、約70℃の式VIIIのtert−ブチルアクリレ
ートのエタノール溶液に加える。得られた液体を、さらに、R1が、たとえば3
,4−ジクロロフェニル、ベンゾ〔b〕チオフェン−3−イル、4−クロロフェ
ニル、3−クロロフェニル、インドール−3−イルまたは2,4,5−トリクロ
ロフェニルであってもよい、式XIIIの化合物、ならびにN−メチルモルホリン(
NMM)およびビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化
物(BOP−Cl)をジクロロメタン中に含有する溶液に溶解する。この混合物
を、室温で約2時間撹拌する。乾燥した後、残渣に、NMM、N−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド(EDC)、1−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール(HOBT)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−
N′−エチルカルボジイミド(EDC)を加えて、式I−1の化合物を得る。
置き換えてよくて、この方法は、例13および14に下記のとおりに記載されて
いる:DMF中の式I−1の化合物の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウムの懸濁
液を、アルゴン下、室温で加える。次いで、式IIの化合物、たとえばヨウ化メチ
ル、または4−(2−クロロエチル)モルホリンを加えて、式I−2の化合物を
得る。
れた方法によって得てもよい。式XIの化合物、たとえば2−メトキシナフトアル
デヒド、2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリンカルボキシアルデ
ヒドまたは4−メトキシナフトアルデヒドを、ジクロロメタンに溶解する。冷却
した(0℃)溶液に、ホウ水素化ナトリウムを加え、約1時間撹拌する。残渣を
精製して、式Xの化合物を得る。
である。ジクロロメタン中のβ−アラニン−NH2−WANG樹脂のスラリーを
、式XIの化合物、たとえば1−ナフトアルデヒドまたはビス−3,5−トリフル
オロメチルベンズアルデヒド、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムで処
理する。樹脂を、テトラヒドロフラン、水、10%の炭酸水素ナトリウム水溶液
およびジクロロメタンで洗浄する。この樹脂のスラリーを、約30分間膨潤させ
る。次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、ジイソプロピルカ
ルボジイミド(DIC)、N〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボ
ニル〕−L−トリプトファン(Fmoc−L−トリプトファン)およびジイソプ
ロピルエチルアミンを加える。樹脂を洗浄した後、N−保護基を、室温にてジメ
チルホルムアミド中のピペリジンの溶液を加えることによって除去する。次いで
、樹脂を約30分間、トリフルオロ酢酸(TFA)およびジクロロメタンの混合
物中で撹拌する。有機相を濃縮し、共沸乾燥した後、ジイソプロピルエチルアミ
ン(DIPEA)、DICおよび4−ジメチルアミンピリジンを加える。混合物
を撹拌し、揮発物を除去する。式I−1の化合物が得られる。
たそれの製造を説明している。スキーム3によれば、式I−1の化合物、たとえ
ば、(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタ
レン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、(RS)−
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロ
ベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオンまたは(RS)−3−(3
,4−ジクロロベンジル)−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕
ジアゼパン−2,5−ジオンを、ジメチルホルムアミドに溶解し、次いで、鉱油
中の水素化ナトリウムの懸濁液を、室温で加える。清澄な溶液の形成後、ビス(
ジメチルアミノ)ホスホロクロリデート(IV)を加える。反応混合物を、撹拌し
、次いで対応する式VIのヒドラジンを加えて、式I−4の化合物を得る。式I−
4の化合物を得るための代替的な方法は、式I−1の化合物とLawesson試薬との
反応である。得られたジチオアミドを、カラムクロマトグラフィーによって分離
し、対応するヒドラジドを、上記のとおり加えて、式I−4の所望の化合物を得
た。
せることによって、式I−3の化合物が得られる。式V中のR6は、−(CH2)n CH3または基−(CH2)nN(R)2であり、Rは、低級アルキルまたは水素
であり、nは、0〜3である。反応は、約50℃で実施する。
8〜36に、より詳しく説明されている。式XXIの化合物、たとえば9−フルオ
ロメチルオキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、ジクロ
ロメタン、NMMおよびBOP−Clの溶液に懸濁させる。次いで、式Xの化合
物、たとえば3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピ
オン酸tert−ブチルエステルを加えて、式XXIIの化合物を得る。1,2−ジクロ
ロエタン中の式XXIIの化合物の溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの
存在下で、対応するアルデヒドを加えて、式VIIの化合物を得、次いで、これを
TFA、NMM、EDCおよびHOBTで環化して、式I−5の対応する化合物
を得る。
って、室温で実施される。無機酸との塩ばかりでなく、有機酸との塩も考慮され
る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが、その
ような塩の例である。
薬理学的特性を保有する。本発明の化合物は、ニューロキニン1(NK−1、サ
ブスタンスP)受容体のアンタゴニストである。
イルス発現ベクター系を用いて)感染させたCHO細胞内の、〔3H〕サブスタ
ンスPで放射性標識した(最終濃度:0.6nM)、ヒトNK1受容体で評価した
。BSA(0.04%)、ロイペプチン(8μg/ml)、MnCl2(3mM)およ
びホスホラミドン(2μM)を含有するHEPES緩衝液(50mM、pH7.4)
中で、結合アッセーを実施した。結合アッセーは、膜懸濁液250μl(1.2
5x105細胞/アッセー管)、置換剤の緩衝液0.125μl、および〔3H〕
サブスタンスP125μlからなった。置換曲線を、化合物の少なくとも7通り
の濃度によって決定した。アッセー管を、室温で60分間温置し、その時間の後
に、管の内容を、予めPEI(0.3%)に60分間浸漬したGF/Cフィルタ
ー越しに、減圧下で迅速に濾過して、HEPES緩衝液(50mM、pH7.4、2
mlx2)で洗浄した。フィルターに保持された放射能を、シンチレーション計数
によって測定した。アッセーは、すべて、少なくとも二つの別個の実験で三重に
して実施した。
.00〜9.00の範囲内にあった。
品の形態で、医薬として用いることができる。この医薬品は、たとえば錠剤、被
覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁剤の形
態で、経口的に投与することができる。しかし、投与は、たとえば坐薬の形態で
経直腸的にか、またはたとえば注射液の形態で、非経口的に実施することもでき
る。
糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための、薬学的に不活性である無機
もしくは有機賦形剤ととも加工することができる。乳糖、トウモロコシ澱粉もし
くはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩等々を、たとえば錠剤、
糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として用いること
ができる。
体および液体ポリオール等である。
サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
ン、植物油等である。
しくは液体ポリオール等である。
、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、マスキング剤または酸化
防止剤を含有することができる。さらにこの医薬品はその他の治療的価値のある
物質を含有することもできる。
ける個別的必要条件に合わせることになる。一般的には、経口投与の場合、一人
あたり約10〜1,000mgの一般式Iの化合物という1日投与量が、適切であ
ると思われるが、上記の上限は、必要なときには超過することもできる。
て、摂氏で示される。
−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン (a)3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸
tert−ブチルエステル エタノール中のアクリル酸tert−ブチル641mg(5mmol)の溶液に、ビス−
3,5−トリフルオロメチルベンジルアミン1.22g(5mmol)を加えた。溶
液を、70℃で24時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して
、標記化合物1.255g(67.5%)を、無色の液体として得た。 MSm/e(%):372.2(M+H+、50)、316.2(M−C4H7)
。
−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニル
)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル ジクロロメタン5ml中のtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフ
ェニルアラニン335mg(1mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン202mg(
2mmol)およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物
255mg(1mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、室温で15分間撹拌した。
次いで、3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン
酸tert−ブチルエステル371mg(1mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹
拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで2回
抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化
合物454mg(66%)を得た。 MSm/e(%):688(M+H+、100)、690(M+H+、40)。
3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン ジクロロメタン2ml中のS−3−〔(3,5−ビストリフルオロメチルベンジ
ル)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジクロロフェニ
ル)プロピオニル)アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル344mg(0.
5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸2mlを加え、混合物を、室温で2時間撹拌
した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下で蒸発させた。減圧下で乾燥した
後、残渣をジクロロメタン3mlに溶解し、N−メチルモルホリン177mg(1.
75mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N′−エチルカルボジ
イミド96mg(0.5mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール67mg
(0.5mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌した。水(3ml)を反応混
合物に加え、2相を分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を
蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル)によ
って精製して、標記化合物80mg(43%)を白色固体として得た。 MSm/e(%):554.1(M+CH3CN+H+、100)、556.2(
M+CH3CN+H+、60)。
フタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン (a)3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミノ〕プロピオン
酸tert−ブチルエステル ジクロロメタン6ml中の2−メトキシナフトアルデヒド0.559g(3mmol
)、および3−アミノプロピオン酸tert−ブチルエステル0.436g(3mmol
)の溶液に、硫酸マグネシウムを加え、混合物を、室温で18時間振盪した。硫
酸マグネシウムを反応混合物から分離させ、ジクロロメタンで2回洗浄した。併
せた有機層を蒸発させた後、残渣をメタノールに再溶解した。撹拌し、冷却(0
℃)した溶液に、ホウ水素化ナトリウム227mg(6mmol)を小量ずつ加えた。
撹拌を、0℃で1時間継続した。メタノールを蒸発させ、水(50ml)を加え、
混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、
減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテ
ル/エーテル=1:1)によって精製して、標記化合物297mg(31%)を得
た。 MSm/e(%):316.3(M+H+、100)。
トキシカルボニルエチル)−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)カル
バモイル〕エチル}インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル ジクロロメタン5ml中のN,1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−L−ト
リプトファン404mg(1mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン202mg(2
mmol)、およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸塩化物
255mg(1mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、室温で15分間撹拌した。
次いで、3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミノ〕プロピオ
ン酸tert−ブチルエステル315mg(1mmol)を加え、混合物を、室温で2時間
撹拌した。水(5ml)を加え、有機層を分離させ、水層を、ジクロロメタンで2
回抽出した。併せた有機層を、乾燥し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラ
フィー(SiO2、石油エーテル/エーテル=1:1)によって精製して、標記
化合物454mg(66%)を得た。 MSm/e(%):702.4(M+H+、100)。
キシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン ジクロロメタン1ml中のS−3−{2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2
−〔(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)−(2−メトキシナフタレン−1
−イルメチル)カルバモイル〕エチル}インドール−1−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル351mg(0.5mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸1mlを加え、混
合物を、室温で2時間撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を、減圧下、40
℃の浴温で蒸発させた。減圧下で乾燥した後、残渣をジクロロメタン3mlに溶解
し、N−メチルモルホリン177mg(1.75mmol)、塩酸N−(3−ジメチル
アミノプロピル)−N′−エチルカルボジイミド96mg(0.5mmol)、および
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール67mg(0.5mmol)を加えた。混合物を、
室温で終夜撹拌した。水(3ml)を反応混合物に加え、2相を分離させ、有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマト
グラフィー(SiO2、酢酸エチル)によって精製して、標記化合物50mg(4
6%)を白色固体として得た。 MSm/e(%):428.6(M+H+、100)、450.4(M+Na+、
60)。
)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,
5−ジオン 例2について記載した手順に従い、工程(a)で2−メトキシナフトアルデヒ
ドに代えて、2,8−ビス(トリフルオロメチル)−4−キノリンカルボキシア
ルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):535.3(M+H+、100)。
ル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b
)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代え
て、tert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用
いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):427.4(M+H+、100)、429.4(M+H+、5
0)。
ル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例4について記載した手順に従い、工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−
DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル
−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量
で得た。
(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−ナフタレン−1−イルメチ
ル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン(例4を参照されたい)を用いたキ
ラルHPLCによって、鏡像異性的に純粋であることが決定された。 MSm/e(%):427.4(M+H+、100)、429.4(M+H+、6
0)。
−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン ジクロロメタン50ml中のβ−アラニン−NH2−WANG樹脂1.73g(
2mmol、装荷0.86g)のスラリーを、1−ナフトアルデヒド2.5g(16mm
ol)、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム3.4g(16mmol)で処理
した。混合物を、室温で18時間振盪した後、樹脂を、テトラヒドロフラン、水
、10%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン
で逐次洗浄し、乾燥して、淡黄色の樹脂1.91gを得た。
樹脂のスラリーを、30分間膨潤させた。次いで、1−ヒドロキシ−7−アザベ
ンゾトリアゾール0.82g(6mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド0.7
6g(6mmol)、N−〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル〕
−L−トリプトファン2.3g(6mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン
1.5g(12mmol)を加えた。24時間振盪した後、樹脂を、ジメチルホルム
アミド、ジクロロメタン、メタノール、エーテルで洗浄し、乾燥した。N−保護
基を除去するために、樹脂を、室温にてジメチルホルムアミド中のピペリジンの
40%溶液(70ml)中で撹拌した。樹脂を、ジメチルホルムアミド、メタノー
ル、エーテルで洗浄して、帯黄白色の樹脂1.75gを得た。
混合物中で30分間撹拌した。樹脂を、溶液から分離させ、ジクロロメタンで3
回洗浄した。併せた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、トルエンとともに共
沸乾燥して、泡状生成物0.36g(45%)を得た。
042ml(0.24mmol)、ジイソプロピルカルボジイミド0.038ml(0.
24mmol)、および4−ジメチルアミノピリジン2mgを加えた。混合物を室温で
18時間撹拌した後、揮発物を除去し、15%塩化アンモニウム水溶液を加え、
混合物を、ジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機層を、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮して、帯黄白色の固体43mg(90%)を得た。 MSm/e(%):398.4(M+H+、100)。
インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例6について記載した手順に従い、1−ナフトアルデヒドに代えて、ビス−3
,5−トリフルオロメチルベンジルアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する
収量で得た。 MSm/e(%):484.4(M+H+、100)。
フタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例2について記載した手順に従い、工程(a)で2−メトキシナフトアルデヒ
ドに代えて、4−メトキシナフトアルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収
量で得た。 MSm/e(%):428.5(M+H+、100)、450.4(M+Na+、
50)。
−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b
)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代え
て、tert−ブトキシカルボニル−L−3−ベンゾチエニルアラニンを用いて、標
記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):415.3(M+H+、100)、437.4(M+Na+、
70)。
1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b
)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代え
て、tert−ブトキシカルボニル−L−4−クロロフェニルアラニンを用いて、標
記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):393.2(M+H+、100)、395.2(M+H+、5
0)。
1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチルナフタリンを、また工程(b
)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代え
て、tert−ブトキシカルボニル−L−3−クロロフェニルアラニンを用いて、標
記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):393.2(M+H+、100)、395.2(M+H+、5
0)。
−インドール−3−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベン
ジルアミンを、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジク
ロロフェニルアラニンに代えて、N,1−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−
L−トリプトファンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):450.3(M+H+、100)、452.2(M+H+、3
0)。
1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン ジメチルホルムアミド3ml中の(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)
−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン2
14mg(0.5mmol)の溶液に、鉱油中の55%水素化ナトリウム懸濁液26mg
(0.6mmol)を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶液が(約20分以内に
)形成された後、ヨウ化メチル106mg(0.75mmol)を加えた。反応混合物
を、アルゴン下、室温で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水(5ml
)を加え、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(Mg
SO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル
)によって精製して、標記化合物129mg(58.5%)を白色固体として得た
。 MSm/e(%):441.3(M+H+、100)、443.3(M+H+、5
0)。
−イルエチル)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2
,5−ジオン 例13について記載した手順に従い、ヨウ化メチルに代えて、4−(2−クロ
ロエチル)モルホリンを、触媒量のヨウ化カリウムとともに用いた後、塩酸塩を
形成して、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):540.3(M+H+、100)、542.3(M+H+、7
0)。
−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−メトキシナフタリンを
用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):457.4(M+H+、100)。
−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−メチルナフタリンを用
いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):441.4(M+H+、100)。
ン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、1−アミノメチル−2−エトキシナフタリンを
、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニル
アラニンに代えてtert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニル
アラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):470.2(M+H+、100)。
,5−トリクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−
L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−
DL−2,4,5−トリクロロフェニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵す
る収量で得た。 MSm/e(%):547.1(M+H+、100)。
−1−イルメチル)−7,7−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザ
アズレン−5−オン ジメチルホルムアミド2ml中の(3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)
−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−
2,5−ジオン107mg(0.25mmol)の懸濁液に、鉱油中の55%水素化ナ
トリウム懸濁液20mg(0.5mmol)を、アルゴン下、室温で加えた。清澄な溶
液が(約20分以内に)形成された後、ビス(ジメチルアミノ)ホスホロクロリ
デート85mg(0.5mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン下、室温で3時
間撹拌した。ホルミルヒドラジン(60mg、1mmol)を加え、撹拌を130℃で
終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム溶液(5ml)を
加え、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4
)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン
/メタノール)によって精製して、標記化合物50mg(44.2%)を白色結晶
として得た。 MSm/e(%):481.3(M+H+、100)。
4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラ
アザアズレン−5−オン 例19について記載した手順に従い、(3S)−3−(3,4−ジクロロベン
ジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼ
パン−2,5−ジオンに代えて、(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロ
メチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):535.9(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−ジ
ヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン (a)(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(
3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ〔1,4〕ジアゼパン−2−オン トルエン20ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベン
ジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−
ジオン2.56g(5mmol)の懸濁液に、Lawesson試薬1.01g(0.25mmol
)を加え、混合物を120℃で2時間撹拌した。水(20ml)を加え、混合物を
酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃縮して
、白色固体を得た。この材料を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサ
ン/酢酸エチル)によってジチオアミドから精製かつ分離して、標記化合物1.
09g(41%)を得た。 MSm/e(%):527.1(M−H+、100)。
3,4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,
8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン ブタン−1−オール1ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメ
チルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ〔1,4〕
ジアゼパン−2−オン106mg(0.2mmol)の溶液に、3−モルホリン−4−
イルプロピオン酸ヒドラジド42mg(0.24mmol)を加えた。反応混合物を、
130℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、水(5ml)を加え、混
合物を酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥(MgSO4)し、濃
縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン/メタ
ノール=95:5)によって精製して、標記化合物77mg(59.2%)を明黄
色の固体として得た。 MSm/e(%):650.0(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ−
6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン 例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イル
プロピオン酸ヒドラジドに代えて、ピペリジン−1−イル酢酸ヒドラジドを用い
て、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):634.1(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H−
1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン 例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イル
プロピオン酸ヒドラジドに代えて、2−(ジメチルアミノ)アセトヒドラジドを
用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):594.1(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−ジ
ヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン 例21について記載した手順に従い、工程(b)で3−モルホリン−4−イル
プロピオン酸ヒドラジドに代えて、1−メチルピペリジン−2−カルボン酸ヒド
ラジドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):634.1(M+H+、100)。
ル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オ
ン 例19について記載した手順に従い、(3S)−3−(3,4−ジクロロベン
ジル)−1−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼ
パン−2,5−ジオンに代えて、(RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)
−1−(ナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオ
ンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):451.3(M+H+、100)。
,4−ジクロロベンジル)−5−プロピルアミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−
オン ジメチルホルムアミド2ml中の(RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロ
メチルベンジル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−5−チオキソ−〔1,
4〕ジアゼパン−2−オン160mg(0.31mmol)の懸濁液に、鉱油中55%
の水素化ナトリウム懸濁液25mg(0.6mmol)を、アルゴン下、室温で加えた
。清澄な溶液が(約20分以内に)形成された後、ビス(ジメチルアミノ)ホス
ホロクロリデート106mg(0.62mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン
下、室温で3時間撹拌した。プロピルアミン(91mg、1.25mmol)を加え、
撹拌を50℃で終夜継続した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、重炭酸ナトリウム
溶液(5ml)を加え、混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。併せた有機層を、
乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、
ジクロロメタン/メタノール=95:5)によって精製し、エタノール中のHC
lを用いて、塩酸塩へと転換して、標記化合物56mg(30%)を白色結晶とし
て得た。 MSm/e(%):554.1(M+H+、100)。
ルイミノ)−1−ナフタレン−1−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−2−オ
ン 例26について記載した手順に従い、プロピルアミンに代えて、2−ジメチル
アミノエチルアミンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):497.2(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン (a)S−3−〔〔2−アミノ−3−(3,4−ジクロロフェニル)プロピオニ
ル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)アミノ〕プロピオン酸te
rt−ブチルエステル ジクロロメタン50ml中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−L−3,4
−ジクロロフェニルアラニン4.56g(10mmol)の溶液に、N−メチルモル
ホリン2.02g(20mmol)およびビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル
)ホスフィン酸塩化物2.55g(10mmol)を加え、混合物を、アルゴン下、
室温で15分間撹拌した。次いで、3−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベ
ンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチルエステル(例1の工程(a)を参照さ
れたい)3.71g(10mmol)を加え、混合物を、室温で2時間撹拌した。水
(50ml)を加え、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで2回抽出した。併
せた有機層を乾燥かつ蒸発させ、残渣をカラム濾過(SiO2、ヘキサン/酢酸
エチル=2:1)によって精製した。ジメチルホルムアミドに、ジエチルアミン
10mlを加え、混合物を、室温で3時間撹拌した。減圧下でジメチルホルムアミ
ドおよびジエチルアミンを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、酢酸エチル/アンモニア=99.5:0.5)によって精製して、標記化合
物4.82g(82%)を無色の油として得た。 MSm/e(%):588.4(M+H+、100)。
3,4−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジア
ゼパン−2,5−ジオン 1,2−ジクロロエタン中のS−3−〔〔2−アミノ−3−(3,4−ジクロ
ロフェニル)プロピオニル〕−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)
アミノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステル393mg(0.67mmol)の溶液に
、4−ピリジンカルボキシアルデヒド71.7mg(0.67mmol)、酢酸80.
4mg(1.34mmol)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム198mg(0
.94mmol)を加え、混合物を、室温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム溶液(
5ml)を加え、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。併せた有機層を、乾燥
(MgSO4)し、濃縮して、黄色の油370mgを得て、これを、ジクロロメタ
ン(1ml)およびトリフルオロ酢酸(1ml)の混合物に溶解した。反応混合物を
、室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒およびトリフルオロ酢酸を蒸発させた。
減圧下で乾燥した後、残渣を、ジクロロメタン5mlに溶解し、N−メチルモルホ
リン220mg(2.18mmol)、塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N
′−エチルカルボジイミド105mg(0.55mmol)および1−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール74mg(0.55mmol)を加えた。混合物を、室温で終夜撹拌し
た。水(5ml)を反応混合物に加え、2相を分離し、有機層を硫酸マグネシウム
上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2 、ジクロロメタン/メタノール=95:5)によって精製して、標記化合物1
58mg(48%)を白色固体として得た。 MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン−
2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシ
カルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また3−
(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルアミノ)プロピオン酸tert−ブチ
ルエステルに代えて、3−〔(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)アミ
ノ〕プロピオン酸tert−ブチルエステルを、さらに工程(b)で4−ピリジンカ
ルボキシアルデヒドに代えて、3−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標
記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):548.1(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−〔1,4〕
ジアゼパン−2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシ
カルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また工程
(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、1−メチル−4−ピペリ
ドンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):610.0(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−2−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシア
ルデヒドに代えて、2−ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて、標記化合物を
匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−4−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシ
カルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを用いて、標
記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(a)で9−フルオレニルメトキシ
カルボニル−L−3,4−ジクロロフェニルアラニンに代えて、9−フルオレニ
ルメトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェニルアラニンを、また工程
(b)で4−ピリジンカルボキシアルデヒドに代えて、3−ピリジンカルボキシ
アルデヒドを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):603.9(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−(1H−ピラゾール−3−イルメチル)−〔1,4
〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシア
ルデヒドに代えて、ピラゾール−3−カルボアルデヒドを用いて、標記化合物を
匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):593.0(M+H+、100)。
−ジクロロベンジル)−4−(2−ジメチルアミノエチル)−〔1,4〕ジアゼ
パン−2,5−ジオン;塩酸塩 例28について記載した手順に従い、工程(b)で4−ピリジンカルボキシア
ルデヒドに代えて、2−ジメチルアミノアセトアルデヒドを用い、その後、エタ
ノール中のHClを用いて、塩酸塩を形成して、標記化合物を匹敵する収量で得
た。 MSm/e(%):584.1(M+H+、100)。
シベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 例1について記載した手順に従い、工程(a)でビス−3,5−トリフルオロ
メチルベンジルアミンに代えて、3,4,5−トリメトキシベンジルアミンを用
い、また工程(b)でtert−ブトキシカルボニル−L−3,4−ジクロロフェニ
ルアラニンに代えて、tert−ブトキシカルボニル−DL−3,4−ジクロロフェ
ニルアラニンを用いて、標記化合物を匹敵する収量で得た。 MSm/e(%):466.1(M+H+、15)、181.1(100)。
機内で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクをこれに加え、完全に混合し
た。混合物を、機械によって硬ゼラチンカプセルに充填した。
に冷却した。このとき、これに微粉末化した活性物質を加え、完全に分散するま
で撹拌した。混合物を適切な大きさの坐薬の型に注ぎ込み、放置して冷却し、次
いで、坐薬を型から取り出し、蝋紙または金属箔で個別に包装した。
こで該ヘテロアリール基は、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテ
ロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲ
ン、CF3、低級アルコキシまたは低級アルキルである1〜3個の置換基で場合
により置換ており; R3は、水素、低級アルキル、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロ
アリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは
低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり; R4は、=O、=N(CH2)nCH3または=N(CH2)nN(R)2であり; R3およびR4は、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基−CR5
=N−N=であってもよく; R5は、水素、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロアリールである
か、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで
場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり; Rは、水素または低級アルキルであり; nは、0、1、2または3である〕 で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩および鏡像異性
形態。
味を有する〕、または (b)式I−1:
有し、Xは、ハロゲンである〕、または (c)式III:
味を有する〕、または (d)式IV:
または (e)式IVもしくはXX:
る〕、または (f)式VII:
ン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−(
CH2)n-1−非芳香族複素環であり;R1およびR2は、請求項1に記載されてい
る〕と、 所望であれば、一つまたはそれ以上の置換基R1〜R3を、上に示された定義内
で修飾する工程と、 所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩、またはそ
の鏡像異性形態へと転換する工程と を含む方法。
Claims (17)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 〔式中、R1、R2は、互いに独立してアリールまたはヘテロアリールであり、こ
こで該ヘテロアリール基は、N、OまたはSから選択される1または2個のヘテ
ロ原子を含み、該アリールまたは該ヘテロアリール基は、互いに独立してハロゲ
ン、CF3、低級アルコキシまたは低級アルキルである1〜3個の置換基で場合
により置換ており; R3は、水素、低級アルキル、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロ
アリールであるか、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは
低級アルキルで場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり; R4は、=O、=N(CH2)nCH3または=N(CH2)nN(R)2であり; R3およびR4は、それらが結合しているNおよびC原子とともに、基−CR5
=N−N=であってもよく; R5は、水素、−(CH2)nN(R)2、−(CH2)n−ヘテロアリールである
か、または複素環がハロゲン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで
場合により置換された−(CH2)n−非芳香族複素環であり; Rは、水素または低級アルキルであり; nは、0、1、2または3である〕 で示される化合物、ならびに薬学的に許容され得るその酸付加塩および鏡像異性
形態。 - 【請求項2】 R4がオキソ基である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 R1およびR2が、ともにアリールである、請求項2記載の化
合物。 - 【請求項4】 (3S)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジ
ル)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジ
オン、 (3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレ
ン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン、 (3S)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メチルナフタレン
−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン 3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−エトキシナフタレン−1−イ
ルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,5−ジオン (RS)−1−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−3−(3,
4−ジクロロベンジル)−5−プロピルイミノ−〔1,4〕ジアゼパン−2−オ
ン、および (RS)−3−(3,4−ジクロロベンジル)−1−(2−メトキシナフタレ
ン−1−イルメチル)−4−ピリジン−3−イルメチル−〔1,4〕ジアゼパン
−2,5−ジオン である、請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 R1またはR2の一方がアリールであり、他方がヘテロアリー
ルである、請求項2記載の化合物。 - 【請求項6】 (3S)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−1
−(2−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−〔1,4〕ジアゼパン−2,
5−ジオンである、請求項5記載の化合物。 - 【請求項7】 R1およびR2が、ともに、ヘテロアリールである、請求項2
記載の化合物。 - 【請求項8】 (3S)−1−(2,8−ビス−トリフルオロメチルキノリ
ン−4−イルメチル)−3−(1H−インドール−3−イルメチル)−〔1,4
〕ジアゼパン−2,5−ジオンである、請求項7記載の化合物。 - 【請求項9】 R3およびR4が、それらが結合しているNおよびC原子とと
もに、基−CR5=N−N=であり、R5が、請求項1に記載された意味を有する
、請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 (4S)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−(2
−メトキシナフタレン−1−イルメチル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,
3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラ
アザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−(2−モルホリン−4−イルエチル)−7,8−
ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−ピペリジン−1−イルメチル−7,8−ジヒドロ
−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−ジメチルアミノメチル−7,8−ジヒドロ−6H
−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、 (RS)−6−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−4−(3,
4−ジクロロベンジル)−3−(1−メチルピペリジン−2−イル)−7,8−
ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−オン、および (RS)−4−(3,4−ジクロロベンジル)−6−ナフタレン−1−イルメ
チル−7,8−ジヒドロ−6H−1,2,3a,6−テトラアザアズレン−5−
オン である、請求項9記載の化合物。 - 【請求項11】 請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iの1種類または
それ以上の化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含有する医薬。 - 【請求項12】 NK−1受容体アンタゴニストに関連する疾病を処置する
ための請求項11記載の医薬。 - 【請求項13】 請求項1記載の式Iの化合物を製造する方法であって、 (a)式XIV: 【化2】 で示される化合物を環化して、式I−1: 【化3】 で示される化合物を得る工程〔上式中、R1およびR2は、請求項1に示された意
味を有する〕、または (b)式I−1: 【化4】 で示される化合物を式II: 【化5】 で示される化合物と反応させて、式I−2: 【化6】 で示される化合物を得る工程〔上式中、R1〜R3は、請求項1に示された意味を
有し、Xは、ハロゲンである〕、または (c)式III: 【化7】 で示される化合物を環化して、式I−1: 【化8】 で示される化合物を得る工程〔上式中、R1およびR2は、請求項1に示された意
味を有する〕、または (d)式IV: 【化9】 で示される化合物を式V: 【化10】 で示される化合物と反応させて、式I−3: 【化11】 で示される化合物を得る工程〔式中、R6は、−(CH2)nCH3または−(CH2 )nN(R)2であり、R1、R2、nおよびRは、請求項1に示されている〕、
または (e)式IVもしくはXX: 【化12】 で示される化合物を式VI: 【化13】 で示される化合物と反応させて、式I−4: 【化14】 で示される化合物を得る工程〔上式中、置換基の定義は、請求項1に示されてい
る〕、または (f)式VII: 【化15】 で示される化合物を環化して、式I−5: 【化16】 で示される化合物を得る工程〔上式中、R3′は、低級アルキル、−(CH2)n- 1 N(R)2、−(CH2)n-1−ヘテロアリールであるか、または複素環がハロゲ
ン、CF3、低級アルコキシもしくは低級アルキルで場合により置換された−(
CH2)n-1−非芳香族複素環であり;R1およびR2は、請求項1に記載されてい
る〕と、 所望であれば、一つまたはそれ以上の置換基R1〜R3を、上に示された定義内
で修飾する工程と、 所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容され得る酸付加塩、またはそ
の鏡像異性形態へと転換する工程と を含む方法。 - 【請求項14】 請求項13記載の方法、または均等の方法によって製造さ
れ得る請求項1〜10のいずれか一項記載の式Iの化合物。 - 【請求項15】 疾病を処置するための請求項1〜10のいずれか一項記載
の化合物の使用。 - 【請求項16】 NK−1受容体に関連する疾病の処置用医薬を製造するた
めの請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - 【請求項17】 上記に記載された限りでの発明。
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