CN1178923C - 1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用 - Google Patents

1,4-二氮杂环庚烷-2,5-二酮衍生物及其作为nk-1受体拮抗剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐和对映异构体形式，其中R1，R2各自独立地是芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一或两个选自N、O或S的杂原子，并且其中芳基或杂芳基可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基；R3是氢、低级烷基、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；R4是＝O、＝N(CH2)nCH3或＝N(CH2)nN(R)2；R3和R4与和它们相连的N和C原子一起形成基团-CR5＝N-N＝；R5是氢、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；R是氢或低级烷基；n是0、1、2或3。本发明化合物可用于治疗与NK-1受体有关的疾病。

Description

1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物及 其作为NK-1受体拮抗剂的应用
本发明涉及通式I的化合物及其可药用酸加成盐和它们的对映异构体形式，
Figure C0180993300081
其中
R1，R2各自独立地是芳基或杂芳基，其中杂芳基包含一或两个选自N、O或S的杂原子，并且其中芳基或杂芳基可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基；
R3是氢、低级烷基、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；
R4是＝O、＝N(CH2)nCH3或＝N(CH2)nN(R)2；
R3和R4与和它们相连的N和C原子一起形成基团-CR5＝N-N＝；
R5是氢、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)n-杂芳基或者是-(CH2)n-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；
R是氢或低级烷基；
n是0、1、2或3。
式I化合物和它们的盐具有有价值的治疗性质。现出人意料地发现本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是天然存在的十一肽，属于速激肽家族的肽，后者之所以这样称谓是因为它们可促进血管外平滑肌组织的收缩作用。
P物质受体是G蛋白-偶联受体大家族的一员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于整个哺乳动物神经系统(尤其是脑和脊柱神经节)、循环系统和周围组织(尤其是十二指肠和空肠)并参与调节多种不同的生物学过程。哺乳动物速激肽P物质的中枢和外周作用与许多炎性病症有关，所述病症包括偏头痛、类风湿关节炎、哮喘和炎性肠病以及调停呕吐反射和调节中枢神经系统(CNS)的病症，例如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)和焦虑(Can.，J.Phys.，1997，75，612-621)。“速激肽受体与速激肽受体拮抗剂”(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)综述了速激肽受体拮抗剂在下列疾病中的应用：疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的缓解、心血管变化、水肿(例如热损伤引起的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿关节炎)、哮喘/支气管过度反应和其它呼吸疾病(包括变应性鼻炎)、炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、眼部损伤和眼部炎性疾病。
“Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)”中还记载了神经激肽1受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的用途。
此外，神经激肽1受体拮抗剂正被开发用于治疗多种与速激肽，尤其是与P物质过量或失衡有关的生理病症。其中涉及P物质的病症实例包括中枢神经系统疾病，例如焦虑、抑郁症和精神病(WO 95/16679、WO95/18124和WO 95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂还用于治疗晕动病和用于治疗诱发性呕吐。
此外，The New England Journal of Medicine，340卷，No.3 190-195，1999描述了选择性神经激肽-1受体拮抗剂可减轻顺铂诱发的呕吐。
另外，美国专利5,972,938描述了一种通过施用速激肽受体，例如NK-1受体拮抗剂治疗精神免疫学或身心失调性病症的方法。
“Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)”和“Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)”中还记载了神经激肽1受体拮抗剂用于治疗某些形式的尿失禁的用途。
据报道，NK1受体拮抗剂在创伤性脑损伤的治疗中也具有有益效果(Prof.Nimmo在2000年10月17-20日于法国La Grande Motte召开的“国际速激肽会议”上的题为“神经激肽1(NK-1)受体拮抗剂改善创伤性脑损伤后的神经病学结果”的口头公开(作者：A.J.Nimmo，C.J.Bennett，X.Hu，I.Cernak，R.Vink))。
式I化合物可以以其前药形式使用。前药的实例是酯、N-氧化物、磷酸酯、葡萄糖酰胺(glycoamide)酯、甘油酯结合物等。前药可提升本发明化合物在吸收、分布药动学和转运至脑方面的价值。
本发明的目的是式I化合物及其可药用盐和它们的对映异构体形式，上述化合物的制备方法，包含它们的药物组合物和其制备方法以及上述化合物在控制或者预防疾病，尤其是前面提及的那些种类的疾病中的用途或在制备相应药物中的应用。
本发明最优选的适应症包括中枢神经系统疾病，例如通过施用NK-1受体拮抗剂来治疗或预防某些抑郁症或呕吐。大抑郁发作被定义为在至少两周的期间内大多数天并且几乎每天都存在抑郁情绪或者对所有事情或几乎所有活动都失去兴趣或者感到不快。
本发明描述中使用的常规术语的下列定义适用于单独或者组合出现的各个术语。
本发明所用的“低级烷基”是指包含1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”是指其中烷基是如上定义的，并且通过氧原子相连的基团。
术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。
术语“芳基”是指，例如苯基或萘基，它们可任选地被1-3个取代基，例如卤素、三氟甲基、低级烷基或低级烷氧基取代。
术语“杂芳基”是指，例如下列杂环：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲唑基、吲哚基、吡唑基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异喹啉基、异噻唑基或者喹啉基。优选的是吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基和吡唑基。
术语“非芳族的杂环”是指，例如下列基团：吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基和哌嗪基。优选的基团是吗啉基和哌啶基。
术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸或有机酸成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等成的盐。
优选的实例是其中R4是氧代基团并且R1和R2都是芳基的化合物，例如下列化合物：
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-乙氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-丙基亚氨基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐，和
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
还优选的是其中R4是氧代基团并且R1和R2中有一个是芳基并且另一个是杂芳基的化合物。
这类化合物的实例是：
(3S)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
还优选的是其中R4是氧代基团并且R1和R2都是杂芳基的化合物，例如下列化合物：
(3S)-1-(2，8-二-三氟甲基-喹啉-4-基-甲基)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
还优选的是其中R3和R4与和它们相连的N和C原子一起是基团-CR5＝N-N＝，并且R5具有上述含义的化合物。
这类化合物的实例是：
(4S)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-哌啶-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(1-甲基-哌啶-2-基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，和
(RS)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-萘-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮。
本发明式I化合物和它们的可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述的方法制备，该方法包括
a)环合式XIV的化合物
Figure C0180993300121
得到式I-1的化合物
Figure C0180993300122
其中R1和R2具有上面给出的含义，或者
b)将式I-1化合物
Figure C0180993300131
与式II化合物反应
                      R3-X          II
得到式I-2化合物
Figure C0180993300132
其中R1-R3具有上面给出的含义并且X是卤素。
或者
c)环合式III的化合物
Figure C0180993300133
得到式I-1化合物
Figure C0180993300134
其中R1和R2具有上面给出的含义，或者
d)将式IV化合物
与式V化合物反应
                    R6-NH2          V
得到式I-3化合物
Figure C0180993300141
其中R6是-(CH2)nCH3或者-(CH2)nN(R)2并且R1、R2、n和R具有上面给出的含义，或者
e)将式IV或XX化合物
或
与式VI化合物反应
                    R5-CON-NH2      VI
得到式I-4化合物
其中取代基的定义如上面所述，或者
f)环合式VII的化合物
Figure C0180993300145
得到式I-5化合物
其中R3′是低级烷基、-(CH2)n-1N(R)2、-(CH2)n-1-杂芳基或者是-(CH2)n-1-非芳族杂环，其中杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或者低级烷基取代；并且R1和R2如上所述，或者
g)在上面给出的定义范围内，改变一个或多个取代基R1-R3，并且如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐或者转化为其对映异构体形式。
下列方案1-4详细描述了式I化合物的制备方法。原料是已知化合物或者可按照本领域已知的方法制备。
在下列方案中，使用下列缩写：
BOP-Cl                二-(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯
EDC                   N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
NMM                   N-甲基吗啉
DIPEA                 N-乙基二异丙基胺
TFA                   三氟乙酸
HOBT                  1-羟基-苯并三唑
DIC                   二异丙基碳二亚胺
Fmoc                  [(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]
HOAt                  1-羟基-7-氮杂苯并三唑
                        方案1
                    溶液中的合成
Figure C0180993300161
取代基的定义如上所述。
                        方案2
                       固相合成
Figure C0180993300162
取代基的定义如上所述。
                            方案3
Figure C0180993300171
R1、R2和R5如上所述，并且R6是-(CH2)nCH3或者-(CH2)nN(R)2，其中R是氢或低级烷基且n是0-3。
                            方案4
Figure C0180993300172
R1和R2如上所述，并且R3′是低级烷基、-(CH2)n-1N(R)2、-(CH2)n-1-杂芳基或者是-(CH2)n-1-非芳族杂环，所述杂环可任选地被卤素、CF3、低级烷氧基或低级烷基取代；
按照方案1，制得了如下的实施例1-5和8-18的化合物：
在约70℃下，将式IX化合物(其中R2是，例如3，5-三氟甲基苯基、萘-1-基、4-氯-3-(三氟甲基)-苯基、2-甲氧基-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基或者2-乙氧基-萘-1-基)加到式VIII的叔丁基丙烯酸酯的乙醇溶液中。将所得液体溶于含式XIII化合物(其中R1可以是，例如3，4-二氯苯基，苯并[b]噻吩-3-基、4-氯苯基、3-氯苯基、吲哚-3-基或者2，4，5-三氯-苯基)、N-甲基吗啉(NMM)和二-(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(BOP-Cl)的二氯甲烷溶液中。在室温将该混合物搅拌约2小时。干燥后，往该残余物中加入NMM、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)、1-羟基-苯并三唑(HOBT)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDC)，得到式I-1化合物。
另外，根据方案1，式I-1化合物的氢原子可被取代基R3置换，实施例13和14中描述了这种方法：在室温和氩气氛下，往式I-1化合物的DMF溶液中加入氢化钠在矿物油中的悬浮液。然后，加入式II化合物，例如碘甲烷或者4-(2-氯乙基)-吗啉，得到式I-2化合物。
按照方案1，式X化合物也可通过实施例2a、3和8中描述的方法获得。将式XI化合物，例如2-甲氧基萘甲醛、2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醛或者4-甲氧基萘甲醛溶于二氯甲烷。往冷却(0℃)的该溶液中加入硼氢化钠并搅拌约1小时。纯化残余物，得到式X化合物。
按照方案2，制备实施例6和7。这些方法是固相合成方法。将β-丙氨酸-NH2-WANG树脂在二氯甲烷中的浆料用式XI化合物，例如1-萘甲醛或者二-3，5-三氟甲基-苄基醛和三乙酰氧基硼氢化钠处理。将该树脂用四氢呋喃、水、10％碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷洗涤。使该树脂的浆料溶胀约30分钟。然后加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-色氨酸(Fmoc-L-色氨酸)和二异丙基乙基胺。树脂洗涤后，通过在室温下加入哌啶的二甲基甲酰胺溶液除去N-保护基团。然后，在三氟乙酸(TFA)和二氯甲烷的混合液中将树脂搅拌约30分钟。有机层浓缩和共沸干燥后，加入二异丙基乙基胺(DIPEA)、DIC和4-二甲基胺吡啶。搅拌该混合物并除去挥发物。获得式I-1化合物。
方案3，尤其是在实施例19-27中描述了式I-3和I-4化合物的制备。按照方案3，将式I-1化合物，例如
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮、(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮或者(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮溶于二甲基甲酰胺，然后在室温下加入氢化钠的矿物油悬浮液。形成透明溶液后，加入二(二甲基氨基)膦酰氯(IV)。搅拌该反应混合物，然后加入相应的式VI的肼，得到式I-4化合物。另一种获得式I-4化合物的方法是，将式I-1化合物与Lawesson试剂反应。通过柱色谱分离所得的二硫代酰胺并如上所述加入相应的酰肼，得到所需的式I-4化合物。
此外，按照方案3，通过将式IV化合物与式V的胺衍生物反应获得式I-3化合物。式V中的R6是-(CH2)nCH3或者基团-(CH2)nN(R)2，其中R是低级烷基或氢并且n是0-3。该反应在约50℃下进行。
按照反应方案4获得式I-5化合物。实施例28-36详细地描述了该方法步骤。将式XXI化合物，例如9-芴甲氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸悬浮于二氯甲烷、NMM和BOP-Cl的溶液中。然后，加入式X化合物，例如3-(3，5-二-三氟甲基苄基氨基)-丙酸叔丁酯，得到式XXII化合物。在三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，往式XXII化合物的1，2-二氯乙烷溶液中加入相应的醛，得到式VII化合物，然后将其用TFA、NMM、EDC和HOBT环合为相应的式I-5化合物。
按照本领域已知的和本领域专业技术人员熟悉的方法，在室温下形成盐。可考虑与无机酸形成的盐，也可考虑与有机酸形成的盐。这类盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
如前面所述，式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。现在发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
根据下面给出的试验对化合物进行了研究。
以用人NK1受体感染(使用Semliki病毒表达系统)并用[3H]P物质(终浓度0.6nM)放射标记的CHO细胞中的人NK1受体评价试验化合物对NK1受体的亲和性。在包含BSA(0.04％)、亮肽素(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)的HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合试验。结合试验由250μl膜悬浮液(1.25×105个细胞/测定管)、0.125μl置换试剂缓冲液和125μl[3H]P物质组成。用至少7种浓度的化合物确定置换曲线。将分析试管在室温下培养60分钟后，在真空下，将试管内容物快速滤过预先用PEI(0.3％)浸泡60分钟的GF/C滤器，并用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数法测定滤器上保留的放射性。所有分析都在至少2次独立的实验中一式三份地进行。
以pKi形式给出的优选化合物的NK-1受体亲和性为8.00-9.00。
下表显示了某些优选化合物的比活性数据：
    实施例序号     PKi
    26     8.15
    24     8.25
    17     8.27
    23     8.36
    21     8.41
    16     8.42
    15     8.49
    20     8.61
    19     8.76
式I化合物及其可药用酸加成盐可例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或者混悬液形式经口服给药。但也可例如以栓剂形式通过直肠给药，或者以注射液形式非胃肠给药。
式I化合物及其可药用酸加成盐可用药物惰性的、无机或有机赋形剂加工制备片剂、包衣片、糖锭剂和硬明胶胶囊。作为这类赋形剂，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，用于制备片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
软明胶胶囊的适宜赋形剂是，例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的适宜赋形剂是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜赋形剂是，例如水、醇类、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜赋形剂是，例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或者液体多元醇等。
此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或者抗氧剂。它们还可包含其它治疗学上有益的物质。
剂量可在较宽的限度内变化，但是在每个特定病例中，当然应适合于个体需求。在口服给药的情况下，每日剂量一般宜为约10-1000mg式I化合物/人，但当需要时，剂量也可超过上限。
下列实施例用来说明本发明而非限制本发明。所有的温度均以摄氏度给出。
实施例1
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
a)3-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-丙酸叔丁酯
往641mg(5mmol)丙烯酸叔丁酯的乙醇溶液中加入1.22g(5mmol)二-3，5-三氟甲基-苄胺。将该溶液在70℃搅拌24小时后，蒸发溶剂，残余物经快速色谱纯化(SiO2，石油醚/乙醚＝1∶1)，得到1.255g(67.5％)无色液体状的标题化合物。
MS m/e(％)：372.2(M+H+，50)，316.2(M-C4H7)。
b)S-3-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙酰基)-氨基]-丙酸叔丁酯
往335mg(1mmol)叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸在5ml二氯甲烷中的溶液中加入202mg(2mmol)N-甲基吗啉和255mg(1mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，并在氩气氛下将该混合物搅拌15分钟。然后加入371mg(1mmol)3-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-丙酸叔丁酯并将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(5ml)，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。残余物经柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙醚＝1∶1)，得到454mg(66％)标题化合物。
MS m/e(％)：688(M+H+，100)，690(M+H+，40)。
c)(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
往344mg(0.5mmol)S-3-[(3，5-二-三氟甲基-苄基)-(2-叔丁氧羰基氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙酰基)-氨基]-丙酸叔丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液中加入2ml三氟乙酸并将该混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂和三氟乙酸。真空干燥后，将残余物溶于3ml二氯甲烷，并加入177mg(1.75mmol)N-甲基吗啉，96mg(0.5mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和67mg(0.5mmol)1-羟基苯并三唑。将该混合物在室温搅拌过夜。往该反应混合物中加入水(3ml)，分离两相，有机层经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到80mg(43％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：554.1(M+CH3CN+H+，100)，556.2(M+CH3CN+H+，60)。
实施例2
(3S)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
a)3-[(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯
往0.559g(3mmol)2-甲氧基萘甲醛和0.436g(3mmol)3-氨基丙酸叔丁酯在6ml二氯甲烷中的溶液中加入硫酸镁，并将该混合物在室温下振摇18小时。从反应混合物中分离出硫酸镁并用二氯甲烷洗涤两次。蒸发合并的有机层后，将残余物再溶于甲醇中。往搅拌和冷却(0℃)的该溶液中每次少量地加入227mg(6mmol)硼氢化钠。继续在0℃搅拌1小时。蒸发甲醇，加入水(50ml)并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙醚＝1∶1)，得到297mg(31％)标题化合物。
MS m/e(％)：316.3(M+H+，100)。
b)S-3-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[(2-叔丁氧羰基-乙基)-(2-甲氧基萘1-基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯
往404mg(1mmol)N，1-二(叔丁氧羰基)-L-色氨酸在5ml二氯甲烷中的溶液中加入202mg(2mmol)N-甲基吗啉和255mg(1mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯，并将该混合物在氩气氛和室温下搅拌15分钟。然后加入315mg(1mmol)3-[(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯，并将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(5ml)，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发。残余物经柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙醚＝1∶1)，得到454mg(66％)标题化合物。
MS m/e(％)：702.4(M+H，100)。
c)(3S)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
往351mg(0.5mmol)S-3-{2-叔丁氧羰基氨基-2-[(2-叔丁氧羰基-乙基)-(2-甲氧基萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-吲哚-1-甲酸叔丁酯在1ml二氯甲烷中的溶液中加入1ml三氟乙酸并将该混合物在室温搅拌2小时。减压并在40℃的浴温下蒸发溶剂和三氟乙酸。真空干燥后，将残余物溶于3ml二氯甲烷，并加入177mg(1.75mmol)N-甲基吗啉、96mg(0.5mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和67mg(0.5mmol)1-羟基苯并三唑。将该混合物在室温搅拌过夜。往该反应混合物中加入水(3ml)，分离两相，有机层经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到50mg(46％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：428.6(M+H+，100)，450.4(M+Na+，60)。
实施例3
(3S)-1-(2，8-二-三氟甲基-喹啉-4-基-甲基)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例2描述的方法，在步骤a)中使用2，8-二(三氟甲基)-4-喹啉甲醛代替2-甲氧基萘甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：535.3(M+H+，100)。
实施例4
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：427.4(M+H+，100)，429.4(M+H+，50)。
实施例5
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例4描述的方法，在步骤b)中使用叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
使用CHIRALPAK AS 180柱并使用外消旋的(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮(参见实施例4)作为标准，通过手性HPLC测得该化合物为对映异构体纯的(＞99％)。
MS m/e(％)：427.4(M+H+，100)，429.4(M+H+，60)。
实施例6
(3S)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
将1.73g(2mmol，负载量0.86g)β-丙氨酸-NH2-WANG树脂在50ml二氯甲烷中的浆料用2.5g(16mmol)1-萘甲醛和3.4g(16mmol)三乙酰氧基硼氢化钠处理。该混合物在室温振摇18小时后，将树脂依次用四氢呋喃、水、10％碳酸氢钠水溶液、水、四氢呋喃、二氯甲烷洗涤并干燥，得到1.91g浅黄色树脂。
使该树脂在45ml二氯甲烷和15ml二甲基甲酰胺的混合液中的浆料溶胀30分钟。然后加入0.82g(6mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑、0.76g(6mmol)二异丙基碳二亚胺、2.3g(6mmol)N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-色氨酸和1.5g(12mmol)二异丙基乙基胺。振摇24小时后，树脂用二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇、乙醚洗涤并干燥。为除去N-保护基，室温下将树脂在40％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(70ml)中搅拌。树脂用二甲基甲酰胺、甲醇、乙醚洗涤并干燥，得到1.75g灰白色树脂。
室温下，该将该树脂在10ml三氟乙酸和10ml二氯甲烷的混合物中搅拌30分钟。将树脂与溶液分离并用二氯甲烷洗涤三次。将合并的有机层减压浓缩。残余物与甲苯共沸干燥，得到0.36g(45％)泡沫状产物。
往50mg(0.12mmol)该残余物、0.042ml(0.24mmol)二异丙基乙基胺的溶液中加入0.038ml(0.24mmol)二异丙基碳二亚胺和2mg 4-二甲基氨基吡啶。将该混合物在室温搅拌18小时后，除去挥发物，加入15％氯化铵水溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到43mg(90％)灰白色固体。
MS m/e(％)：398.4(M+H+，100)。
实施例7
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例6描述的方法，使用二-3，5-三氟甲基-苄基醛代替1-萘甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：484.4(M+H+，100)。
实施例8
(3S)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-(4-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例2描述的方法，在步骤a)中使用4-甲氧基萘甲醛代替2-甲氧基萘甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：428.5(M+H+，100)，450.4(M+Na+，50)。
实施例9
(3S)-3-苯并[b]噻吩-3-基-甲基-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-L-3-苯并噻吩基丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：415.3(M+H+，100)，437.4(M+Na+，70)。
实施例10
(3S)-3-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-L-4-氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：393.2(M+H+，100)，395.2(M+H+，60)。
实施例11
(3S)-3-(3-氯-苄基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-L-3-氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：393.2(M+H+，100)，395.2(M+H+，50)。
实施例12
(3S)-1-(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用4-氯-3-(三氟甲基)-苄胺代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用N，1-二(叔丁氧羰基)-L-色氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相同产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：450.3(M+H+，100)，452.2(M+H+，30)。
实施例13
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-甲基-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
在室温和氩气氛下，往214mg(0.5mmol)(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮在3ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入26mg(0.6mmol)55％氢化钠在矿物油中的悬浮液。形成透明溶液后(约20分钟内)，加入106mg(0.75mmol)碘甲烷。将氩气氛下，将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空蒸发溶剂后，加入水(5ml)并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯)，得到129mg(58.5％)白色结晶状的标题化合物。
MS m/e(％)：441.3(M+H+，100)，443.3(M+H+，50)。
实施例14
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐
按照实施例13描述的方法，使用4-(2-氯乙基)-吗啉和催化量的碘化钾代替碘甲烷，然后形成盐酸盐，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：540.3(M+H+，100)，542.3(M+H+，70)。
实施例15
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基-2-甲氧基-萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：457.4(M+H+，100)。
实施例16
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基-2-甲基-萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：441.4(M+H+，100)。
实施例17
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-乙氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用1-氨基甲基-2-乙氧基-萘代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：470.2(M+H+，100)。
实施例18
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(2，4，5-三氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤b)中使用叔丁氧羰基-DL-2，4，5-三氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：547.1(M+H+，100)。
实施例19
(4S)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
在室温和氩气氛下，往107mg(0.25mmol)(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮在2ml二甲基甲酰胺的悬浮液中加入20mg(0.5mmol)55％氢化钠在矿物油中的悬浮液。形成透明溶液后(约20分钟内)，加入85mg(0.5mmol)二(二甲基氨基)膦酰氯。在氩气氛下，将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入甲酰肼(60mg，1mmol)并在130℃继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂后，加入碳酸氢钠溶液(5ml)，该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇)，得到50mg(44.2％)白色结晶状标题化合物。
MS m/e(％)：481.3(M+H+，100)。
实施例20
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
按照实施例19描述的方法，使用(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮代替(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：535.9(M+H+，100)。
实施例21
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
a)(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-硫代-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮
往2.56g(5mmol)(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮在20ml甲苯中的悬浮液中加入1.01g(0.25mmol)Lawesson试剂并将该混合物在120℃搅拌2小时。
加入水(20ml)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到白色固体。该物质经柱色谱纯化并与二硫代酰胺分离(SiO2，己烷/乙酸乙酯)，得到1.09g(41％)标题化合物。MS m/e(％)：527.1(M-H，100)。
b)(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
往106mg(0.2mmol)(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-硫代-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮在1ml丁-1-醇的溶液中加入42mg(0.24mmol)3-吗啉-4-基-丙酰肼。该反应混合物在130℃搅拌过夜。真空蒸发溶剂后，加入水(5ml)并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到77mg(59.2％)浅黄色固体状标题化合物。MS m/e(％)：650.0(M+H+，100)。
实施例22
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-哌啶-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
按照实施例21描述的方法，在步骤b)中使用哌啶-1-基-乙酰肼代替3-吗啉-4-基-丙酰肼，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：634.1(M+H+，100)。
实施例23
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
按照实施例21描述的方法，在步骤b)中使用2-(二甲基氨基)乙酰肼代替3-吗啉-4-基-丙酰肼，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：594.1(M+H+，100)。
实施例24
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(1-甲基-哌啶-2-基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
按照实施例21描述的方法，在步骤b)中使用1-甲基-哌啶-2-甲酰肼代替3-吗啉-4-基-丙酰肼，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：634.1(M+H+，100)。
实施例25
(RS)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-萘-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮
按照实施例19描述的方法，使用(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮代替(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：451.3(M+H+，100)。
实施例26
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-丙基亚氨基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮盐酸盐
在室温和氩气氛下，往160mg(0.31mmol)(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-硫代-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮在2ml二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入25mg(0.6mmol)55％氢化钠在矿物油中的悬浮液。形成透明溶液后(约20分钟内)，加入106mg(0.62mmol)二(二甲基氨基)膦酰氯。在氩气氛下，将该反应混合物在室温搅拌3小时。加入丙胺(91mg，1.25mmol)并在50℃继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂后，加入碳酸氢钠溶液(5ml)并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物经柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)并使用HCl的乙醇液将其转化为盐酸盐，得到56mg(30％)白色结晶状标题化合物。
MS m/e(％)：554.1(M+H+，100)。
实施例27
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-(2-二甲基氨基-乙基亚氨基)-1-萘-1-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮
按照实施例26描述的方法，使用2-二甲基氨基-乙胺代替丙胺，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：497.2(M+H+，100)。
实施例28
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-吡啶-4-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
a)S-3-[[2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酸叔丁酯
往4.56g(10mmol)9-芴基甲氧基羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸在50ml二氯甲烷中的溶液中加入2.02g(20mmol)N-甲基吗啉和2.55g(10mmol)二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯并将该混合物在氩气氛下在室温搅拌15分钟。然后加入3.71g(10mmol)3-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-丙酸叔丁酯(参见实施例1步骤a)并将该混合物在室温搅拌2小时。加入水(50ml)，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥并蒸发，残余物经柱色谱纯化(SiO2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)。往二甲基甲酰胺中，加入10ml二乙胺并将该混合物在室温搅拌3小时。真空蒸发二甲基甲酰胺和二乙胺，残余物经柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/氨＝99.5∶0.5)，得到4.82g(82％)无色油状标题化合物。
MS m/e(％)：588.4(M+H+，100)。
b)(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-吡啶-4-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
往393mg(0.67mmol)S-3-[[2-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-氨基]-丙酸叔丁酯的1，2-二氯乙烷溶液中加入71.7mg(0.67mmol)4-吡啶甲醛、80.4mg(1.34mmol)乙酸和198mg(0.94mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将该混合物在室温搅拌过夜。加入碳酸氢钠溶液(5ml)，该混合物用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到370mg黄色的油，将其溶于二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)的混合液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时。减压蒸发溶剂和三氟乙酸。真空干燥后，将残余物溶于5ml二氯甲烷并加入220mg(2.18mmol)N-甲基吗啉、105mg(0.55mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和74mg(0.55mmol)1-羟基苯并三唑。将该混合物在室温搅拌过夜。往该反应混合物中加入水(5ml)，分离两相，有机层经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残余物经柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/甲醇＝95∶5)，得到158mg(48％)白色固体状标题化合物。
MS m/e(％)：603.9(M+H+，100)。
实施例29
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-4-吡啶-3-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤a)中使用9-芴基甲氧基羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替9-芴基甲氧基羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸并且使用3-[(2-甲氧基-萘-1-基甲基)-氨基]-丙酸叔丁酯代替3-(3，5-二-三氟甲基-苄基氨基)-丙酸叔丁酯，在步骤b)中使用3-吡啶甲醛代替4-吡啶甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：548.1(M+H+，100)。
实施例30
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤a)中使用9-芴基甲氧基羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替9-芴基甲氧基羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸并且在步骤b)中使用1-甲基-4-哌啶酮代替4-吡啶甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：610.0(M+H+，100)。
实施例31
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-吡啶-2-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤b)中使用2-吡啶甲醛代替4-吡啶甲醛，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：603.9(M+H+，100)。
实施例32
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-吡啶-4-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤a)中使用9-芴基甲氧基羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替9-芴基甲氧基羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：603.9(M+H+，100)。
实施例33
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-吡啶-3-基-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤a)中使用9-芴基甲氧基羰基-DL-3，4-二氯苯-丙氨酸代替9-芴基甲氧基羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸并且在步骤b)中使用3-吡啶甲醛代替4-吡啶甲醛，以相当的产率制得标题化合物。MS m/e(％)：603.9(M+H+，100)。
实施例34
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-(1H-吡唑-3-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例28描述的方法，在步骤b)中使用吡唑-3-甲醛代替4-吡啶甲醛，以相当的产率制得标题化合物。MS m/e(％)：593.0(M+H+，100)。
实施例35
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-4-(2-二甲基氨基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮；盐酸盐
按照实施例28描述的方法，在步骤b)中使用2-二甲基氨基乙醛代替4-吡啶甲醛并随后使用HCl的乙醇溶液形成盐酸盐，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：584.1(M+H+，100)。
实施例36
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮
按照实施例1描述的方法，在步骤a)中使用3，4，5-三甲氧基-苄胺代替二-3，5-三氟甲基-苄胺并且在步骤b)中使用叔丁氧羰基-DL-3，4-二氯苯丙氨酸代替叔丁氧羰基-L-3，4-二氯苯丙氨酸，以相当的产率制得标题化合物。
MS m/e(％)：466.1(M+H+，15)，181.1(100)。
                             实施例A
以常规方式制备下列组成的片剂：
                                        mg/片
活性物质                                5
乳糖                                    45
玉米淀粉                                15
微晶纤维素                              34
硬脂酸镁                                1
                                    片重100
                        实施例B
制备下列组成的胶囊：
                                    mg/粒
活性物质                            10
乳糖                                155
玉米淀粉                            30
滑石                                5
                        胶囊填充重量200
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在搅拌机中混合，然后再在粉碎机中混合。使该混合物再回到搅拌机中，加入滑石并充分搅拌。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
                         实施例C
制备下列组成的栓剂：
                                     mg/枚
活性物质                             15
栓剂基质                             1285
                                 总计1300
在玻璃或者钢容器中熔融栓剂基质，将其充分搅拌并冷却到45℃。此时，往其中加入细粉状活性物质并搅拌直至其完全分散。将该混合物倾入适宜尺寸的栓剂模具中，使之冷却，然后从模具中取出栓剂并以蜡纸或金属箔独立包装。

Claims (13)

1.通式I的化合物及其可药用酸加成盐和对映异构体形式，
Figure C018099330002C1
其中
R1，R2各自独立地是苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基或吡唑基，这些基团可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地是卤素、CF3、C1-7烷氧基或C1-7烷基；
R3是氢、C1-7烷基、-(CH2)nN(R)2、-CH2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吗啉基或哌啶基，所述吡啶基、吡唑基、吗啉基和哌啶基可任选地被卤素、CF3、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代；
R4是＝O、＝N(CH2)nCH3或＝N(CH2)nN(R)2；
R3和R4与和它们相连的N和C原子一起可以形成基团-CR5＝N-N＝；
R5是氢、-(CH2)nN(R)2、-(CH2)2-吗啉基或-(CH2)1或2-哌啶基，所述吗啉基和哌啶基可任选地被卤素、CF3、C1-7烷氧基或C1-7烷基取代；
R是氢或C1-7烷基；
n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R4是氧代基团。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2都是选自苯基和萘基的芳基。
4.权利要求3的化合物，其中该化合物是
(3S)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(3S)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-乙氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮，
(RS)-1-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-3-(3，4-二氯-苄基)-5-丙基亚氨基-[1，4]二氮杂环庚烷-2-酮，和
(RS)-3-(3，4-二氯-苄基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-4-吡啶-3-基甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
5.权利要求2的化合物，其中R1和R2中有一个是选自苯基和萘基的芳基，另一个是选自吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基和吡唑基的杂芳基。
6.权利要求5的化合物，所述化合物是(3S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
7.权利要求2的化合物，其中R1和R2都是选自吡啶基、喹啉基、吲哚基、苯并噻吩基和吡唑基的杂芳基。
8.权利要求7的化合物，所述化合物是(3S)-1-(2，8-二-三氟甲基-喹啉-4-基-甲基)-3-(1H-吲哚-3-基-甲基)-[1，4]二氮杂环庚烷-2，5-二酮。
9.权利要求1的化合物，其中R3和R4与和它们相连的N和C原子一起是基团-CR5＝N-N＝并且R5具有权利要求1所述的含义。
10.权利要求9的化合物，所述化合物是
(4S)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-(2-甲氧基-萘-1-基-甲基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-哌啶-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-二甲基氨基甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，
(RS)-6-(3，5-二-三氟甲基-苄基)-4-(3，4-二氯-苄基)-3-(1-甲基-哌啶-2-基)-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮，和
(RS)-4-(3，4-二氯-苄基)-6-萘-1-基-甲基-7，8-二氢-6H-1，2，3a，6-四氮杂-甘菊环-5-酮。
11.一种用于治疗偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠疾病、呕吐、帕金森氏病、疼痛、头痛、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、吗啡戒断症状的缓解、心血管变化、水肿、鼻炎、节段性回肠炎、眼部损伤、焦虑、抑郁症、精神病、尿失禁、晕动病和治疗诱发性呕吐的药物，其包含一种或多种权利要求1-10任一项所述的式I化合物和可药用赋形剂。
12.一种制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)环合式XIV的化合物
Figure C018099330004C1
得到式I-1的化合物
Figure C018099330004C2
其中R1和R2具有权利要求1中给出的含义，或者
b)将式I-1化合物
Figure C018099330004C3
与式II化合物反应
                      R3-X    II
得到式I-2化合物
Figure C018099330005C1
其中R1-R3具有权利要求1中给出的含义并且X是卤素；
或者
c)环合式III的化合物
其中 表示树脂，
得到式I-1化合物
Figure C018099330005C4
其中R1和R2具有权利要求1中给出的含义，或者
d)将式IV化合物
Figure C018099330005C5
与式V化合物反应
                 R6-NH2    V
得到式I-3化合物
Figure C018099330005C6
其中R6是-(CH2)nCH3或者-(CH2)nN(R)2并且R1、R2、n和R具有权利要求1中给出的含义，或者
e)将式IV或XX的化合物
Figure C018099330006C1
或 与式VI化合物反应
                     R5-CON-NH2      VI
得到式I-4化合物
Figure C018099330006C3
其中取代基的定义如权利要求1所述，或者
f)环合式VII的化合物
得到式I-5化合物
Figure C018099330006C5
其中R3′是C1-7烷基、-(CH2)n-1N(R)2、吡啶基、吡唑基、-CH2-吗啉基，其中的吡啶基、吡唑基、吗啉基可任选地被卤素、CF3、C1-7烷氧基或者C1-7烷基取代；并且R1和R2如权利要求1所述，并且如果需要，在上面给出的定义范围内，改变一个或多个取代基R1-R3，并且如果需要，将所得化合物转化为可药用酸加成盐或者转化为其对映异构体形式。
13.权利要求1-10任一项所述的式I化合物在制备用于治疗与NK-1受体有关之疾病的药物中的用途。
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