PL205318B1 - Nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny - Google Patents

Nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny

Info

Publication number
PL205318B1
PL205318B1 PL351317A PL35131700A PL205318B1 PL 205318 B1 PL205318 B1 PL 205318B1 PL 351317 A PL351317 A PL 351317A PL 35131700 A PL35131700 A PL 35131700A PL 205318 B1 PL205318 B1 PL 205318B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
mixture
acid
methyl
Prior art date
Application number
PL351317A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351317A1 (en
Inventor
Jean Philippe Ducoux
Xavier Emonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of PL351317A1 publication Critical patent/PL351317A1/xx
Publication of PL205318B1 publication Critical patent/PL205318B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny.
W szczególnoś ci wynalazek dotyczy nowych pochodnych morfoliny do stosowania terapeutycznego w patologicznych stanach związanych z układem tachykinin, takich jak, ale nie wyłącznie: ból (L. Urban i inni, TINS, 1994, 17, 432-438; L. Seguin i inni, Pain, 1995, 61, 325-343; S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), alergia i zapalenie (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), zaburzenia układu żołądkowo-jelitowego (P. Holzer i U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 i 219-263), zaburzenia oddychania (J. Mizrahi i inni, Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier i in., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier i X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), zaburzenia układu moczowego (S. H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey; C. A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), zaburzenia neurologiczne i zaburzenia neuropsychiatryczne (C. A. Maggi i inni, J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka i K. Yoshioka, Physiol. Rev. 1993, 73, 229-308).
W ostatnich latach przeprowadzono wiele badań naukowych nad tachykininami i ich receptorami. Tachykininy znajdują się zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym, jak i w obwodowym układzie nerwowym. Receptory tachykinin rozpoznano i sklasyfikowano w trzy grupy: NK1, NK2 i NK3. Substancja P (SP) jest endogennym ligandem receptorów NK1, neurokinina A (NKA) jest ligandem receptorów NK2, a neurokinina B (NKB) jest ligandem receptorów NK3.
Wykazano występowanie receptorów NK1, NK2 i NK3 w różnych gatunkach.
W przeglą dzie C. A. Maggi i innych (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) i przeglą dzie D. Regoli i innych (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) omówiono receptory tachykinin i ich antagonistów oraz przedstawiono badania farmakologiczne i zastosowanie w leczeniu ludzi.
Związki aktywne wobec receptorów tachykinin opisano w wielu opisach patentowych i zgłoszeniach patentowych. Tak więc publikacja międzynarodowego zgłoszenia WO 96/23787 dotyczy związków o wzorze:
w którym, w szczególności:
A mogą oznaczać dwuwartościową grupę -O-CH2-CH2-;
Am, m, Ar1 i T mają różne znaczenie.
Zgłoszenie patentowe EP-A-0 776 893 dotyczy związków o wzorze:
w którym, w szczególności:
D-E mogą oznaczać dwuwartościową grupę -O-CH2-CH2-;
L, G, E, A, B, Ra i Rb mają różne znaczenie.
Zgłoszenie JP 11 043435A dotyczy nasyconych związków heterocyklicznych, które są antagonistami zarówno receptorów substancji P, jak i receptorów neurokininy A.
Obecnie odkryto nowe związki, które wykazują bardzo silne powinowactwo i dużą selektywność względem ludzkich receptorów NK1 substancji P oraz są antagonistami tych receptorów.
Ponadto związki według wynalazku wykazują dobrą biodostępność przy podawaniu doustnie. Związki te można stosować do wytwarzania produktów leczniczych użytecznych w leczeniu dowolnych stanów patologicznych, które są związane z substancją P i receptorami NK1, a zwłaszcza w leczeniu stanów patologicznych układu oddechowego, żołądkowo-jelitowego, moczowego, immunologicznego, sercowo-naczyniowego i ośrodkowego układu nerwowego, jak również w leczeniu bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów oraz chorób skóry.
Tak więc wynalazek dotyczy nowych pochodnych morfoliny o ogólnym wzorze (I)
PL 205 318 B1
w którym
Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca;
Z Z
R-N R3-CH
X oznacza grupę lub grupę ;
R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl;
R2 oznacza (C3-C6)cykloalkil lub grupę -CR4R5CONR6R7;
R3 oznacza grupę -CR4R5CONR6R7;
R4 i R5 oznaczają metyl;
albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil; każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil;
a także ich soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydratów.
Związki o wzorze (I) według wynalazku stanowią zarówno optycznie czyste izomery, jak i ich mieszaniny w dowolnym stosunku.
Można wytwarzać sole związków o wzorze (I). Do soli tych należą zarówno sole z kwasami nieorganicznymi, jak i z kwasami organicznymi, umożliwiającymi odpowiednie rozdzielanie lub krystalizację związków o wzorze (I), takimi jak kwas pikrynowy lub kwas szczawiowy, albo z kwasami optycznie czynnymi, np. z kwasem migdałowym lub kwasem kamforosulfonowym, oraz z tymi, które tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, fumaran, bursztynian, 2-naftalenosulfonian, glukonian, cytrynian, izetionian, benzenosulfonian lub p-toluenosulfonian.
Określenie „atom chlorowca oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
W opisie grupy alkilowe są proste lub rozgałęzione.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze (I), w którym Ar oznacza 3,4dichlorofenyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I) są te, w których podstawniki R1 oznaczają atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I) są te,
Z
R.-N w których X oznacza grupę, , w której R2 oznacza (C3-C6)cykloalkil. Szczególnie korzystne są te związki, w których R2 oznacza cyklopentyl lub cykloheksyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I)
Z
R.-N są te, w których X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę -CR4R5CONR6R7.
W tym przypadku korzystne są te związki, w których każdy z R4 i R5 oznacza metyl, albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl.
Ponadto szczególnie korzystne są te związki, w których R6 i R7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl.
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami o wzorze (I) są te, w których X oznacza grupę
Z
R3-N , w której R3 oznacza grupę -CR4R5CONR6R7.
W tym przypadku korzystne są te związki, w których każdy z R4 i R5 oznacza metyl, albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl. Szczególnie korzystnymi związkami są również te, w których R6 i R7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl.
PL 205 318 B1
Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami są te o wzorze:
w którym
R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
R'2 oznacza cyklopentyl lub cykloheksyl;
a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty. Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi związkami są te o wzorze:
Cl w którym
R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
każdy z R'4 i R'5 oznacza metyl, albo R'4 i R'5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl;
R'6 i R'7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są te związki o wzorze:
w którym
R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
każdy R'4 i R'5 oznacza metyl, albo R'4 i R'5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl;
R'6 i R'7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
Zgodnie z wynalazkiem korzystne są związki o wzorze (I), (I'), (I'') lub (I''') w optycznie czystej postaci.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci hydratu dichlorowodorku.
PL 205 318 B1
Innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 2-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci chlorowodorku.
Jeszcze innym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, w postaci hydratu dichlorowodorku.
Dalszym szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci hydratu chlorowodorku.
Ponadto korzystne są poniższe związki:
2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfolina, izomer (+);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-N,N-dimetylokarbamoilo-1-metyloetylopiperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilocyklopropylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfolina, izomer (+);
2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-diizopropylofenylo)acetylo]morfolina, izomer (-); a takż e ich sole oraz ich hydraty.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o wzorze (I), ich soli oraz ich hydratów, polegającego na tym, że:
w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu kwasu o wzorze:
PL 205 318 B1 w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), lub alternatywnie bezwodnika, mieszanego bezwodnika, chlorku kwasowego lub zaktywowanego estru kwasu o wzorze (III), z wytworzeniem związku o wzorze:
2a) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, usuwa się ją drogą hydrolizy kwasowej lub hydrolizy w środowisku zasadowym, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
3a) alkohol o wzorze (IV, E=H), otrzymany w etapie 1a) lub w etapie 2a), poddaje się działaniu chlorku sulfonylu o wzorze:
Y-SO2-Cl (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze:
4a) związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), w oboję tnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady;
5a) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Gdy E oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu, wówczas ta grupa jest wybrana spośród grup zabezpieczających atom tlenu, które są dobrze znane fachowcom, takich jak np. 2-tetrahydropiranyl, benzoil lub (C1-C4)alkilokarbonyl.
W etapie 1a) stosowaną funkcyjną pochodną kwasu (III) stanowi sam kwas lub jedna z funkcyjnych pochodnych, które reagują z aminami, np. bezwodnik, mieszany bezwodnik, chlorek kwasowy lub zaktywowany ester, taki jak ester p-nitrofenylowy.
Gdy stosuje się sam kwas o wzorze (III), wówczas reakcję prowadzi się w obecności środka sprzęgającego stosowanego w chemii peptydów, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid lub heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej.
Gdy stosuje się chlorek kwasowy, wówczas reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub benzen, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, i w temperaturze od -60°C do temperatury pokojowej.
PL 205 318 B1
Tak otrzymany związek o wzorze (IV) ewentualnie odbezpiecza się w etapie 2a) sposobami znanymi fachowcom. Przykładowo gdy E oznacza 2-tetrahydropiranyl, wówczas odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy kwasowej z użyciem kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, takim jak eter, metanol lub mieszanina tych rozpuszczalników, albo stosując p-toluenosulfonian pirydyniowy w rozpuszczalniku, takim jak metanol, względnie stosując ż ywicę Amberlyst® w rozpuszczalniku, takim jak metanol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Gdy E oznacza benzoil lub (C1-C4)alkilokarbonyl, wówczas odbezpieczenie prowadzi się drogą hydrolizy w środowisku zasadowym z użyciem np. wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
W etapie 3a) reakcję alkoholu o wzorze (IV, E = H) z chlorkiem sulfonylu o wzorze (V) prowadzi się w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, benzen lub toluen, w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.
Tak otrzymany związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji w etapie 4a) ze związkiem o wzorze (VII). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, chlorek metylenu, toluen lub izopropanol oraz ewentualnie w obecności zasady. Gdy stosuje się zasadę, to wówczas wybiera się ją spośród zasad organicznych, takich jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina albo węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. W przypadku gdy nie stosuje się zasady, reakcję prowadzi się z użyciem nadmiaru związku o wzorze (VII) i w obecności jodku metalu alkalicznego, takiego jak jodek potasu lub jodek sodu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury pokojowej do 100°C.
Ponadto wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powyżej określonych związków o wzorze (I), ich soli oraz ich hydratów, polegającego na tym, że:
w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), lub alternatywnie bezwodnika, mieszanego bezwodnika, chlorku kwasowego lub zaktywowanego estru kwasu o wzorze (III), z wytworzeniem związku o wzorze:
ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, usuwa się ją drogą hydrolizy kwasowej lub hydrolizy w środowisku zasadowym, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
PL 205 318 B1
2b) na tak otrzymany związek o wzorze (IV, E = H) działa się chlorkiem oksalilu, dimetylosulfotlenkiem i trietyloaminą, w celu utlenienia, z wytworzeniem związku o wzorze:
3b) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), w obecności kwasu, z wytworzeniem pośredniej soli iminiowej, którą następnie redukuje się in situ z użyciem związku borowodorkowego jako środka redukującego lub katalitycznie z użyciem wodoru i katalizatora, z wytworzeniem związku o wzorze (I);
4b) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Zgodnie z wariantem sposobu, w etapie 2b) alkohol o wzorze (IV, E = H) poddaje się utlenianiu, z wytworzeniem aldehydu o wzorze (VIII). Jak podano powyżej, reakcję utleniania prowadzi się z użyciem np. chlorku oksalilu, dimetylosulfotlenku i trietyloaminy, w rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, i w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej.
Następnie w etapie 3b) związek o wzorze (VII) poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze (VIII), w obecności kwasu, takiego jak kwas octowy, w oboję tnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub dichlorometan, z wytworzeniem in situ iminowego związku pośredniego, który redukuje się chemicznie z uż yciem, np. cyjanoborowodorku sodu lub triacetoksyborowodorku sodu, albo redukuje się katalitycznie z użyciem wodoru i katalizatora, takiego jak pallad na węglu drzewnym lub nikiel Raneya®.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej określony związek o wzorze (I) lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów.
Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o wzorze (I) lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, do wytwarzania produktów leczniczych do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, żołądkowo-jelitowego, moczowego, immunologicznego lub naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów, chorób skórnych.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej określonego związku o wzorze (I) lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, do wytwarzania produktów leczniczych do leczenia czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji, lęku i padaczki.
Zgodnie z innym wariantem sposobu:
1c) atom azotu w związku o wzorze (II) zabezpiecza się grupą zabezpieczającą atom azotu, z wytworzeniem związku o wzorze:
PL 205 318 B1
w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I), E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, a Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu;
2c) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, wówczas usuwa się ją poprzez działanie kwasem lub zasadą, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
3c) alkohol o wzorze (XXXV, E = H), otrzymany w etapie 1c) lub w etapie 2c), poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
Y-SO2-CI (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, z wytworzeniem zwią zku o wzorze:
4c) związek o wzorze (XXXVI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I), z wytworzeniem związku o wzorze:
5c) grupę zabezpieczającą atom azotu w związku o wzorze (XXXVII) usuwa się, z wytworzeniem związku o wzorze:
6c) związek o wzorze (XXXVIII) poddaje się działaniu funkcjonalnej pochodnej kwasu o wzorze:
w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I);
7c) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
Gdy Pr oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, wówczas ta grupa jest wybrana spośród znanych grup zabezpieczających atom azotu, które są dobrze znane fachowcom, takich jak np.
t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, trityl lub benzyl.
PL 205 318 B1
Ostatecznie otrzymuje się związki o wzorze (I) według wynalazku.
Tak otrzymane związki o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci wolnej zasady lub w postaci soli, zgodnie ze znanymi sposobami.
Gdy otrzymuje się związki o wzorze (I) w postaci wolnej zasady, wówczas reakcję tworzenia soli prowadzi się działając wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku podziałania na wolną zasadę, rozpuszczoną np. w eterze, takim jak eter dietylowy, lub w alkoholu, takim jak 2-propanol, lub w acetonie lub w dichlorometanie lub w octanie etylu, roztworem wybranego kwasu w jednym z wyżej wymienionych rozpuszczalników, otrzymuje się odpowiednią sól, którą wyodrębnia się znanymi sposobami.
Tak wytwarza się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleinian, bursztynian, fumaran, 2-naftalenosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian, glukonian, cytrynian lub izetionian.
Po zakończeniu reakcji związki o wzorze (I) można wyodrębnić w postaci jednej z ich soli, np. chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku, w razie potrzeby, wolną zasadę można wytworzyć drogą zobojętniania soli zasadą nieorganiczną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina albo węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego, taki jak węglan lub wodorowęglan sodu lub potasu.
Związki o wzorze (II), w którym E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, wytwarza się zgodnie z poniższymi schematami 1 i 2, na których Pr1 i Pr2 oznaczają grupę zabezpieczającą atom tlenu, zdefiniowaną powyżej jako E, korzystniej Pr1 oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu, która ulega hydrolizie w środowisku kwaśnym, a Pr2 oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu, która ulega hydrolizie w środowisku zasadowym.
Schemat 1 Η. //0 ę (χχχιχ)
Ar al
HO-CH-CN (χχχχ) Ar bl ▼
Pr,—O-CH-CN (IX) 1 i
Ar cl
0-Prj
Pr—O—(CH2)2—C-CN (x)
Ar dl
PL 205 318 B1
Schemat 1 cd.
PL 205 318 B1
Schemat 2
a2
XV : Ε = H, Prj lub Pr2
CH.
/ ·
(II) : Ε = Η, Pr, lub Pr2
W etapie a1 na schemacie 1, reakcję wytwarzania cyjanohydryny o wzorze (XXXX) z aldehydu o wzorze (XXXIX) prowadzi się sposobami dobrze znanymi fachowcom, takimi jak np. te opisane w Organic Syntheses; Wiley, New York, 1932; Collect, tom 1, str. 336, albo zmodyfikowanym sposobem, z użyciem pirosiarczynu sodu i cyjanku potasu w roztworze wodnym.
W etapie b1 grupę hydroksylową w związku o wzorze (XXXX) zabezpiecza się sposobami znanymi fachowcom.
Tak otrzymany związek o wzorze (IX) poddaje się w etapie c1 działaniu mocnej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litu, t-butanolan potasu lub wodorek sodu, z wytworzeniem karboanionu, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-(CH2)2-O-Pr2, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub chloru, z wytworzeniem związku o wzorze (X). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan) lub amid (np. N,N-dimetyloformamid) lub węglowodór aromatyczny (np. toluen lub ksylen) w temperaturze od -70 do +60°C.
Pochodną nitrylową o wzorze (X) redukuje się w etapie d1, z wytworzeniem pierwszorzędowej aminy o wzorze (XI). Tę redukcję można prowadzić z użyciem wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak nikiel Raneya®, w etanolu zmieszanym z wodą amoniakalną, albo z użyciem środka redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, wodorek diizobutyloglinowy, borowodór w THF, w rozpuszczalniku, takim jak toluen, heksan, eter naftowy, ksylen lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0 - 70°C.
W etapie e1 związek o wzorze (XI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CO-CH2-Hal, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru lub bromu, w obecnoś ci zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina (np. trietyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna), z wytworzeniem związku o wzorze (XII). Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowany rozpuszczalnik (np. dichlorometan, dichloroetan lub chloroform), eter (np. tetrahydrofuran lub dioksan) lub amid (np. N,N-dimetyloformamid) w temperaturze od -70°C do temperatury pokojowej.
W etapie f1 grupę zabezpieczającą atom tlenu Pr1 usuwa się ze związku o wzorze (XII) drogą hydrolizy kwasowej wcześniej opisanymi sposobami.
Alternatywnie w etapie g1 grupę zabezpieczającą atom tlenu Pr1 usuwa się ze związku o wzorze (XI) drogą hydrolizy kwasowej, a następnie tak otrzymany związek o wzorze (XIII) w etapie h1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze Hal-CO-CH2-Hal sposobami opisanymi powyżej w etapie e1.
Tak otrzymany związek o wzorze (XIV) poddaje się cyklizacji w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze (XV). Gdy jest pożądane wytworzenie związku o wzorze (XV), w którym E oznacza grupę zabezpieczającą Pr2, stosuje się zasadę, taką jak węglan metalu alkalicznego (np. węglan potasu) lub wodorek metalu alkalicznego (np. wodorek sodu) lub t-butanolan potasu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór aromatyczny (np. ksylen lub toluen) albo amid (np. N,N-dimetyloformamid) względnie eter (np. tetrahydrofuran), w temperaturze od -30°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap i1). Gdy jest pożądane wytworzenie związku o wzorze (XV), w którym E oznacza atom wodoru, stosuje się zasadę, taką jak wodorotlePL 205 318 B1 nek metalu alkalicznego (np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu) w stężonym wodnym roztworze w rozpuszczalniku, takim jak alkanol (np. 2-propanol) lub amid (np. N,N-dimetyloformamid) albo mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin (etap j1).
Ewentualnie związek o wzorze (XV), w którym E oznacza grupę zabezpieczającą atom tlenu Pr1, wytwarza się w etapie k1 sposobami znanymi fachowcom.
W etapie a2 na schemacie 2 redukuje się otrzymany zgodnie ze schematem 1 związek o wzorze (XV), w którym E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu. Redukcję prowadzi się z użyciem środka redukującego, takiego jak wodorek litowo-glinowy, wodorek diizobutyloglinowy, borowodorek sodu, borowodór w THF, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,2-dimetoksyetan lub toluen, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin. Tak otrzymuje się żądany związek o wzorze (II). W szczególności, gdy w związku o wzorze (XV) E oznacza benzoil, wówczas w wyniku redukcji otrzymuje się mieszaninę związku o wzorze (II), w którym E = H, i związku o wzorze (II), w którym E = benzoil. Te związki rozdziela się znanymi sposobami, np. drogą chromatografii.
Związki o wzorze (III) są dostępne w handlu albo można je wytworzyć znanymi sposobami.
Tak więc np. związki o wzorze (III) wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 3.
Schemat 3
Etapy a3 i b3 na schemacie 3 prowadzi się sposobami opisanymi w J. Am. Chem. Soc, 1941, 63, 3280-3282.
W etapie c3 ester o wzorze (XIX) wytwarza się z kwasu o wzorze (XVIII) sposobami znanymi fachowcom.
Tak otrzymany ester o wzorze (XIX) redukuje się w etapie d3 do alkoholu o wzorze (XX) sposobami znanymi fachowcom.
Etapy e3 i f3 prowadzi się sposobami opisanymi w J. Med. Chem., 1973, 16, 684-687.
Tak otrzymane pochodne fenyloacetonitrylowe o wzorze (XXII) poddaje się hydrolizie do związków o wzorze (III) sposobami opisanymi w J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 lub w EP-A-0714891.
PL 205 318 B1
Bromopochodne o wzorze (XVI) są znane albo wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te opisane w J. Org. Chem., 1971,36(1), 193-196, lub w J. Am. Chem. Soc, 1941,63, 3280-3282.
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza (C1-C6)cykloalkil, są dostępne w handlu albo wytwarza się je znanymi sposobami, takimi jak te opisane w J. Org. Chem. 1957, 22, 713 lub J. Med. Chem., 1992, 35, 2688-2696.
Z r2-n
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę
-CR4R5CONR6R7, wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 4.
W etapie a4 na schemacie 4 związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z ketonem o wzorze (XXIII) w obecności 2-hydroksyizobutyronitrylu sposobem opisanym w Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.
Tak otrzymaną pochodną nitrylową o wzorze (XXIV) hydrolizuje się w etapie b4 sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem pochodnej kwasowej o wzorze (XXV).
Kwas o wzorze (XXV) poddaje się reakcji w etapie c4 z aminą o wzorze (XXVI) znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem pochodnej o wzorze (XXVIII).
Alternatywnie w etapie d4 pochodną nitrylową o wzorze (XXIV) poddaje się hydrolizie znanymi sposobami, z wytworzeniem pochodnej karboksyamidowej o wzorze (XXVII), którą ewentualnie odbezpiecza się w etapie e4 znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (VII), w którym R6 = R7 = H.
PL 205 318 B1
W etapie f4 w wyniku reakcji związku o wzorze (XXVII), w obecności mocnej zasady, odpowiednio z halogenkiem (C1-C3)alkilu, lub kolejno z dwoma halogenkami (C1-C3)alkilu, albo z dihalogenkami o wzorze Hal-R6-R7-Hal, zgodnie ze znanymi sposobami alkilowania, wytwarza się związek o wzorze (XXVIII), w którym odpowiednio R6 oznacza (C1-C3)alkil, a R7 = H, albo każ dy z R6 i R7 niezależnie oznacza (C1-C3)alkil.
Tak otrzymany związek o wzorze (XXVIII) odbezpiecza się w etapie g4 znanymi sposobami, z wytworzeniem żądanego zwią zku o wzorze (VII).
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę
wytwarza się zgodnie z poniższym schematem 5.
Schemat 5
W etapie a5 na schemacie 5 w wyniku reakcji zwią zku o wzorze 2, w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu lub amidek sodu, odpowiednio z liniowym halogenkiem (C1-C4)alkilu, lub z dihalogenkiem o wzorze Hal(CH2)m-Hal, w którym m = 2 - 5, a Hal oznacza atom chlorowca, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid lub dichlorometan, i w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, znanymi sposobami alkilowania otrzymuje się związek o wzorze (XXIX), w którym odpowiednio każdy R4 i R5 oznacza liniowy (C1-C4)alkil, albo razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil.
Tak otrzymaną pochodną nitrylową o wzorze (XXIX) w etapie b5 poddaje się hydrolizie sposobami znanymi fachowcom, z wytworzeniem pochodnej karboksyamidowej o wzorze (XXX). Ewentualnie w etapie c5 pierścień pirydynowy poddaje się uwodornianiu, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny znanymi sposobami, z wytworzeniem związku o wzorze (VII), w którym R6 i R7 = H.
W etapie d5 w wyniku alkilowania, wcześ niej opisanymi znanymi sposobami, zwią zku o wzorze (XXX), a następnie redukcji tak otrzymanego związku o wzorze (XXXI) z użyciem znanych katalizatorów uwodorniania, otrzymuje się związek o wzorze (VII), w którym R6 i/lub R7 ψ H.
PL 205 318 B1 — CH—CR^CONR^
Związki o wzorze (VII), w którym X oznacza grupę o wzorze można również otrzymać zgodnie z poniższym schematem 6.
Schemat 6
W etapie a6 na schemacie 6 w reakcji związku o wzorze 3 z odpowiednią pochodną organiczną litu lub pochodną organiczną magnezu, taką jak np. metylolit, chlorek etylomagnezu, chlorek propylomagnezu lub pentano-1,5-di(chlorek magnezu), sposobami opisanymi w EP-A-0 625 509, otrzymuje się alkohol o wzorze (XXXII).
Tak otrzymany w etapie b6 alkohol o wzorze (XXXII) utlenia się do kwasu o wzorze (XXXIII) sposobami opisanymi w Helvetica Chimica Acta, 1972, 55(7), 2439.
W etapie c6 kwas o wzorze (XXXIII) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (XXVI) znanymi sposobami sprzęgania peptydów, z wytworzeniem związku o wzorze (XXXIV).
W etapie d6 związek o wzorze (XXXIV) odbezpiecza się znanymi sposobami, z wytworzeniem żądanego związku o wzorze (VII).
Związek o wzorze 3 wytwarza się drogą reakcji izonipekotanianu etylu z bromkiem benzylu, w obecności zasady znanymi sposobami alkilowania.
W czasie któregokolwiek z etapów wytwarzania związków o wzorze (I) lub związków pośrednich o wzorze (II), (III) lub (VII), może być konieczne i/lub pożądane zabezpieczanie reaktywnych lub wrażliwych grup funkcyjnych, takich jak grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, występujących w którejkolwiek z cząsteczek. Etap zabezpieczania można przeprowadzić z zastosowaniem znanych grup zabezpieczających, takich jak te opisane w Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, wyd. Plenum Press, 1973, w Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene
PL 205 318 B1 et P. G. M. Wutts, wyd. John Wiley and Sons, 1991 lub w Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag. Reakcję usuwania grup zabezpieczających można przeprowadzić w kolejnym odpowiednim etapie, sposobami znanymi fachowcom, które nie wpływają na resztę cząsteczki.
Związki o wzorze (IV) w enancjomerycznie czystej postaci lub w postaci racemicznej są nowe.
Korzystne są związki o wzorze (IV), w którym E oznacza atom wodoru.
Związki o wzorze (IV) w etapie 1a) wytwarza się sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze (VI) w enancjomerycznie czystej postaci lub w postaci racemicznej są nowe.
Związki o wzorze (VI) w etapie 3a) wytwarza się sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze (VIII) w enancjomerycznie czystej postaci lub w postaci racemicznej są nowe.
Związki o wzorze (VIII) w etapie 2b) wytwarza się różnymi sposobami według wynalazku.
W wyniku rozdzielenia mieszanin racemicznych zwią zków o wzorze (I) mo żna wyodrę bnić enancjomery.
Jednakże korzystne jest rozdzielenie mieszaniny racemicznej związku o wzorze (II: E = H), który jest użyteczny do wytwarzania związku o wzorze (I), albo związku pośredniego, który jest użyteczny do wytwarzania związku o wzorze (II). W szczególności prowadzi się rozdzielanie mieszaniny racemicznej związku o wzorze:
Pr-O-(CH2)2-C-CH-NH2 (XIII)
Ar
Gdy prowadzi się rozdzielanie racematów związków pośrednich o wzorze (XIII) lub (II) (E=H), wówczas można prowadzić je znanymi sposobami tworzenia soli z optycznie czynnymi kwasami, np. z kwasem (+)- lub (-)-winowym albo z kwasem (+)- lub (-)-10-kamforosulfonowym. Diastereoizomery następnie rozdziela się znanymi sposobami, takimi jak krystalizacja lub chromatografia, a potem, po uwolnieniu zasady, otrzymuje się optycznie czyste enancjomery.
Do powyższych związków o wzorze (I) należą również te, w których jeden lub większa liczba atomów wodoru lub atomów węgla została zastąpiona ich izotopami radioaktywnymi, np. trytem lub węglem-14. Takie znakowane związki są użyteczne w badaniach naukowych metabolizmu lub farmakokinetyki, w testach biochemicznych jako ligandy receptorów.
Związki według wynalazku poddano testom biochemicznym.
Powinowactwo związków do receptorów tachykinin oceniono in vitro na podstawie kilku testów biochemicznych z zastosowaniem ligandów radioaktywnych:
125
1) Wiązanie [125I] BH-SP (substancji P znakowanej jodem-125 z użyciem odczynnika Boltona-Huntera) z receptorami NK1 ludzkich limfoblastów (D.G. Payan i inni, J. Immunol., 1984, 133, 32603265).
125
2) Wiązanie [125I] His-NKA z klonowanymi ludzkimi receptorami NK2 eksprymowanymi przez komórki CHO (Y. Takeda i inni, J. Neurochem., 1992, 59, 740-745).
125 7
3) Wiązanie [125I] His [MePhe7] NKB z receptorami NK3 kory mózgowej szczura, kory mózgowej świnki morskiej i kory mózgowej gerbila, jak również z klonowanymi ludzkimi receptorami NK3 eksprymowanymi przez komórki CHO (Buell i inni, FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Testy przeprowadzono według X. Emonds-Alt'a i innych, (Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Związki według wynalazku silnie hamują wiązanie substancji P z receptorami NK1 ludzkich limfo-11 blastów IM9. Stała hamowania Ki w odniesieniu do receptorów ludzkich limfoblastów jest rzędu 10-11M.
Stałe hamowania Ki dla sklonowanych ludzkich receptorów NK2 są rzędu 10-8M, a stałe hamowania Ki dla sklonowanych ludzkich receptorów NK3 są wyższe niż 10-7M.
Związki o wzorze (I) są silnymi i selektywnymi antagonistami substancji P w odniesieniu do ludzkich receptorów NK1.
Zatem związki o wzorze (I) oceniono również in vivo na modelach zwierzęcych.
W prążkowiu świnki morskiej miejscowe podanie agonisty specyficznego względem receptorów NK1, np. [Sar9, Met(O2)11]substancji P, wzmaga uwalnianie acetylocholiny. Uwalnianie to jest hamowane poprzez doustne lub dootrzewnowe podawanie związków według wynalazku. Ten test przystosowano w oparciu o sposób, który opisali R. Steinberg i inni, J. Neurochemistry, 1995, 65, 2543-2548.
PL 205 318 B1
Wyniki te wykazują, że związki o wzorze (I) są aktywne przy podawaniu doustnie, przechodzą przez barierę krew-mózg oraz że są one zdolne do blokowania działania specyficznego dla receptorów NK1 w ośrodkowym układzie nerwowym.
Związki o wzorze (I) oceniono w teście zwężenia oskrzeli u świnki morskiej, zgodnie ze sposobem opisanym przez X. Emonds-Alt'a i innych, European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Związki o wzorze (I), podawane dożylnie, silnie antagonizują zwężenie oskrzeli wywołane przez dożylne podanie septydu świnkom morskim w tych warunkach eksperymentalnych.
Aktywność farmakologiczną in vivo związków o wzorze (I) oceniono również na modelach psów z podciśnieniem, zgodnie ze sposobem opisanym przez X. Emonds-Alt'a i innych, J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413. Związki o wzorze (I), podawane dożylnie, silnie hamują podciśnienie wywołane podaniem dożylnie [Sar9, Met(O2)11]substancji P znieczulonym psom w warunkach eksperymentalnych.
Wyniki te wykazują, że związki o wzorze (I) blokują działanie specyficzne dla receptorów NK1 w obwodowym układzie nerwowym.
Związki według wynalazku są, w szczególności, substancjami czynnymi środków farmaceutycznych, których toksyczność jest odpowiednia do ich stosowania jako produktów leczniczych.
Związki o powyższym wzorze (I) można stosować w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg/kg wagi ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych 0,1 - 50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może korzystnie wynosić 0,1 - 4000 mg na dzień, korzystniej 0,5 - 1000 mg, w zależności od wieku indywidualnego leczonego pacjenta lub typu leczenia, to jest zastosowania profilaktycznego lub leczniczego.
Związki o wzorze (I) stosowane jako produkty lecznicze zazwyczaj podaje się w jednostkowych postaciach dawkowanych. Te jednostkowe postacie dawkowane korzystnie formułuje się w środki farmaceutyczne, w których substancja czynna jest zmieszana z jedną lub większą liczbą farmaceutycznych zaróbek.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, wziewnego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskórnego, miejscowego lub doodbytniczego, substancje czynne można podawać zwierzętom i ludziom w jednostkowych postaciach do podawania, jako mieszaninę ze znanymi farmaceutycznymi nośnikami. Odpowiednimi jednostkowymi postaciami do podawania doustnego są tabletki, kapsułki żelowe, proszki, granulaty i roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, postacie do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, aerozole, postacie do stosowania miejscowego, wszczepy, postacie do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub śródocznego oraz postacie do podawania doodbytniczego.
Gdy wytwarza się stały środek w postaci tabletek lub kapsułek żelowych, do mikronizowanej lub niemikronizowanej substancji czynnej dodaje się mieszaninę farmaceutycznych zaróbek, w której skład mogą wchodzić rozcieńczalniki, takie jak, np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, fosforan diwapniowy, środki wiążące, takie jak np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, środki ułatwiające rozpad, takie jak usieciowany poliwinylopirolidon, usieciowana karboksymetyloceluloza, środki poślizgowe, takie jak krzemionka lub talk, środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, kwas stearynowy, tribehenian glicerylu lub stearylofumaran sodu.
Do preparatu można dodać środki zwilżające lub środki powierzchniowo czynne, takie jak laurylosiarczan sodu, polysorbate 80 lub poloxamer 188.
Tabletki można wytwarzać różnymi sposobami: bezpośredniego tabletkowania, granulowania na sucho, granulowania na mokro, tłoczenia na gorąco.
Tabletki mogą być niepowlekane lub z powłoczką cukrową (np. z sacharozy) lub powlekane różnymi polimerami albo innymi odpowiednimi substancjami.
Tabletki mogą umożliwiać natychmiastowe, opóźnione lub przedłużone uwalnianie w wyniku wytworzenia polimerowych matryc lub zastosowania określonych polimerów błonotwórczych.
Kapsułki żelowe mogą być miękkie lub twarde, oraz można je powlekać błoną lub innymi powłoczkami, tak że mogą umożliwiać natychmiastowe, przedłużone lub opóźnione uwalnianie (np. poprzez powłoczkę jelitową).
Mogą one zawierać nie tylko stałą kompozycję sformułowaną jak powyżej w przypadku tabletek, ale mogą również zawierać kompozycję ciekłą lub półstałą.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać substancję czynną razem ze środkiem słodzącym, korzystnie słodzikiem bezkalorycznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako
PL 205 318 B1 środkami antyseptycznymi, jak również środkiem smakowo-zapachowym i odpowiednim środkiem barwiącym.
Proszki lub granulaty dyspergowalne w wodzie mogą zawierać substancję czynną w postaci mieszaniny ze środkami dyspergującymi, zwilżającymi lub suspendującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, jak również środkami słodzącymi lub środkami wzmacniającymi smak i zapach.
W przypadku podawania doodbytniczego stosuje się czopki wytworzone z użyciem środków wiążących, które topią się w temperaturze odbytu, np. masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Zawiesiny wodne, izotoniczne roztwory soli lub jałowe roztwory do iniekcji, zawierające farmaceutycznie zgodne środki dyspergujące i/lub środki solubilizujące, np. glikol propylenowy, stosuje się do podawania pozajelitowego, donosowego lub śródocznego.
Tak więc w celu wytworzenia roztworu wodnego, który można wstrzykiwać dożylnie, można stosować współrozpuszczalnik, taki jak np. alkohol, taki jak etanol lub glikol, taki jak glikol polietylenowy lub glikol propylenowy, oraz hydrofilowy środek powierzchniowo czynny, taki jak polysorbate 80 lub poloxamer 188. Dla wytworzenia olejowego roztworu do iniekcji do podawania domięśniowego, substancję czynną można rozpuszczać z użyciem triglicerydów lub estru gliceryny.
Kremy, maści, żele, krople do oczu i spreje można stosować do podawania miejscowego.
Plastry wielowarstwowe lub typu zbiorniczkowego, w których substancja czynna może być w roztworze alkoholowym, i spreje można stosować do podawania przezskórnego.
Aerozol zawierający np. trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak również trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan, substytuty freonu lub dowolny inny biologicznie zgodny propelent w postaci gazu stosuje się do podawania poprzez inhalację; można również stosować układ w postaci proszku zawierającego substancję czynną, samą lub razem z zaróbką.
Substancja czynna może również być w postaci kompleksu z cyklodekstryną, np. α-, β- lub γ-cyklodekstryną, lub z 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryną.
Substancję czynną można również formułować w postać mikrokapsułek lub mikrosfer, ewentualnie z jednym lub większą liczbą nośników lub dodatków.
Możliwe jest stosowanie wszczepów obejmujących postacie o przedłużonym uwalnianiu, użytecznych w przypadku leczenia przewlekłego. Można je wytworzyć w postaci zawiesiny w oleju lub w postaci zawiesiny mikrosfer w izotonicznym ośrodku.
W każdej jednostce dawkowanej substancja czynna o wzorze (I) występuje w ilości odpowiadającej zalecanej dziennej dawce. Ogólnie każda jednostka dawkowana jest odpowiednio dostosowana, zgodnie z dawkowaniem i rodzajem podawanego preparatu, np. tabletek, kapsułek żelowych itp., saszetek, ampułek, syropów itp., lub kropli, tak że jednostka dawkowana zawiera od 0,1 do 1000 mg substancji czynnej, korzystnie 0,5 - 250 mg, co wymaga podawania 1-4 razy dziennie.
Jakkolwiek dawki te dotyczą przykładowych przeciętnych przypadków, mogą zaistnieć specjalne przypadki, w których odpowiednie są wyższe lub niższe dawki, przy czym takie dawki również są objęte zakresem niniejszego wynalazku. Zgodnie ze zwykłą praktyką odpowiednie dawkowanie w przypadku każdego pacjenta jest określone przez lekarza w zależności od sposobu podawania, jak również wieku, wagi i odpowiedzi tego pacjenta.
Przykładowo i w nieograniczający sposób związki o wzorze (I) są użyteczne:
- jako środki przeciwbólowe, w szczególności w leczeniu bólów urazowych, takich jak ból pooperacyjny; nerwobólu splotu ramieniowego; przewlekłego bólu, takiego jak ból związany z zapaleniem stawu wywołany zapaleniem kości i stawów, reumatoidalnym zapaleniem stawów lub artropatią łuszczycową; bólów neuropatycznych, takich jak nerwoból poopryszczkowy, nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból segmentowy lub międzyżebrowy, fibromialgia, ból piekący, neuropatia obwodowa, neuropatia cukrzycowa, neuropatie wywołane przez chemioterapię, neuropatie związane z AIDS, nerwoból nerwu potylicznego, nerwoból zwoju kolanka lub nerwoból nerwu językowo-gardłowego; bólów fantomowych po amputacji; różnych postaci bólów głowy, takich jak przewlekła lub ostra migrena, ból skroniowo-żuchwowy, ból szczękowo-zatokowy, nerwoból nerwu trójdzielnego lub ból zęba; ból doświadczany przez osoby chore na raka; ból pochodzenia trzewnego; ból żołądkowo-jelitowy; ból wywołany przez ucisk nerwu, ból wywołany przez intensywną aktywność sportową; bolesne miesiączkowanie; ból menstruacyjny; ból spowodowany zapaleniem opon mózgowych lub zapaleniem pajęczynówki; ból mięśniowo-szkieletowy; ból w krzyżu spowodowany zwężeniem kanału kręgowego, wypadnięcie dysku lub rwa kulszowa; ból doświadczany przez osoby chore na dusznicę; ból wywołany przez zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa; ból związany ze skazą moczanową; ból związany z oparzeniami, bliznowaceniem lub świerzbiączkowym zapaleniem skóry; ból wzgórzowy;
PL 205 318 B1
- jako środki przeciwzapalne, w szczególności do leczenia zapaleń związanych z dychawicą, grypą, przewlekłym zapaleniem oskrzeli (w szczególności przewlekłego czopującego zapalenia oskrzeli i COPD (przewlekłej czopującej choroby płuc)), kaszlu, alergii, skurczu oskrzeli i reumatoidalnego zapalenia stawów; chorób zapalnych układu żołądkowo-jelitowego, np. choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, zapalenia trzustki, zapalenia żołądka, zapalenia jelit, zaburzeń wywołanych przez niesteroidowe środki przeciwzapalne, skutków zapalnych i wydzielniczych wywołanych przez infekcje bakteryjne, np. wywołane przez Clostridium difficile; chorób zapalnych skóry, np. opryszczki i egzemy; chorób zapalnych pęcherza, takich jak zapalenie pęcherza i nietrzymanie moczu; zapalenia ocznego, takiego jak zapalenie spojówek i retynopatia ciała szklistego; zapalenia uzębienia, takiego jak zapalenie dziąseł i zapalenie ozębnej;
- w leczeniu chorób alergicznych, w szczególnoś ci skóry, takich jak pokrzywka, kontaktowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry i chorób układu oddechowego, takich jak zapalenie śluzówki nosa;
- w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności psychoz, takich jak schizofrenia, mania i demencja; zaburzeń poznawczych, takich jak choroba Alzheimera, lęk, demencja związana z AIDS, neuropatii cukrzycowych; depresji; choroby Parkinsona; uzależnienia od leków; nadużywania substancji; zaburzeń świadomości, zaburzenia snu, zaburzenia procesów fizjologicznych, zaburzenia nastroju i epilepsji; zespołu Downa; pląsawicy Huntingtona; zaburzeń somatycznych związanych ze stresem; chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Picka lub choroba Creutzfeldta-Jacoba; zaburzeń związanych z paniką, fobią lub stresem;
- w leczeniu modyfikacji przepuszczalnoś ci bariery krew-mózg w zapalnych i autoimmunologicznych procesach ośrodkowego układu nerwowego, np. podczas infekcji związanych z AIDS;
- jako ś rodek zwiotczający mięśnie i przeciwspazmatyczny;
- w leczeniu ostrych lub opóź nionych i spodziewanych nudnoś ci i wymiotów, np. nudnoś ci i wymiotów wywołanych lekami, takimi jak środki stosowane w chemioterapii w przypadku raka; w radioterapii podczas naświetlania klatki piersiowej lub brzucha w leczeniu raka lub zrakowacenia; przez spożycie trucizny; przez toksyny powstałe z zaburzenia metabolizmu lub infekcji, takich jak zapalenie żołądka, lub wydzielone podczas bakteryjnego lub wirusowego zakażenia żołądkowo-jelitowego;
w trakcie ciąży; w zaburzeniach przedsionka błędnika, takich jak choroba lokomocyjna, zawroty gł owy lub choroba Meniere'a; w chorobach pooperacyjnych; nudności i wymioty wywołane dializą lub przez prostaglandyny; przez niedrożność żołądkowo-jelitową; przy zmniejszonej ruchliwości żołądkowo-jelitowej; w bólach trzewnych wywołanych przez zawał mięśnia sercowego lub zapalenie otrzewnej; w migrenie; w chorobie wysokościowej; po spożyciu opiatowych leków przeciwbólowych, takich jak morfina; w zapaleniu przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej; w zgadze lub po nadmiernym spożyciu pokarmu lub napoju, w kwasocie żołądkowej lub przejedzeniu, zwracaniu pokarmu i zgadze, np. epizodycznej lub nocnej zgadze lub zgadze wywołanej jedzeniem i niestrawnością;
- w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, takich jak zespół nadwrażliwego jelita, wrzody żołądka i dwunastnicy, wrzody przełyku, biegunka, nadmierne wydzielanie, chłoniaki, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, nietrzymanie kału i choroba Hirschsprunga;
- w leczeniu chorób skórnych, takich jak łuszczyca, świerzb i oparzenia, w szczególności oparzenia słoneczne;
- w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, takich jak nadciśnienie, naczyniowe aspekty migreny, obrzęk, zakrzepica, dusznica bolesna, skurcze naczyń, choroby krążenia wywołane przez zwężenie naczyń, choroba Raynauda, zwłóknienie, kolagenozy i miażdżyca tętnic;
- w leczeniu drobnokomórkowego raka płuc; raka sutka; nowotworów mózgu i gruczolakoraków obszaru moczowo-płciowego; w leczeniu pomocniczym w celu zapobiegania przerzutom;
- w chorobach demielinacyjnych, takich jak stwardnienie rozsiane lub stwardnienie zanikowe boczne;
- w leczeniu chorób układu immunologicznego, związanych z zahamowaniem lub stymulacją działania komórek odpornościowych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, choroba Crohna, cukrzyce, toczeń i reakcja odrzucenia po przeszczepie;
- w leczeniu zaburzeń oddawania moczu, w szczególności częstomoczu;
- w leczeniu siatkowicy histiocytowej, np. w tkankach limfatycznych;
- jako środek znoszący łaknienie;
- w leczeniu rozedmy płuc; choroby Reitera; hemoroidów;
- w leczeniu chorób oczu, takich jak jaskra, nadciśnienie oczne, zwężenie źrenicy i nadmierne łzawienie;
PL 205 318 B1
- w leczeniu lub profilaktyce napadu padaczkowego, urazu czaszkowego, urazu rdzenia kręgowego, zmian chorobowych organicznych przy niedokrwieniu mózgu wywołanym przez atak naczyniowy lub zatkanie naczyń;
- w leczeniu zaburzeń częstości akcji serca i rytmu serca, w szczególności tych związanych z bólem lub stresem;
- w leczeniu wrażliwej skóry i profilaktyki lub zwalczeniu podrażnienia skóry lub błony śluzowej, łupieżu, rumienia lub świądu;
- w leczeniu neurologicznych zaburzeń skórnych, takich jak liszaj, świerzbiączka, toksykodermia świądowa lub silne swędzenie pochodzenia neurogennego;
- w leczeniu owrzodzeń i wszystkich chorób wywołanych przez Helicobacter pylori lub gramoujemne bakterie ureazo-dodatnie;
- w leczeniu chorób wywołanych przez angiogenezę lub których objawem jest angiogeneza;
- w leczeniu bólu ocznego i/lub powiekowego i/lub ocznej i/lub powiekowej dyzestezji;
- jako środek hamujący pocenie.
Te dolegliwości leczy się podając powyżej wskazane dawki.
Środki farmaceutyczne według wynalazku mogą również zawierać inne substancje czynne użyteczne do leczenia chorób lub zaburzeń wskazanych powyżej, np. środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe, środki przeciwhistaminowe, środki przeciwzapalne, środki przeciwwymiotne i środki chemioterapeutyczne.
W przepisach i w przykładach stosowano następujące skróty.
DMF: dimetyloformamid
DMSO: dimetylosulfotlenek
DCM: dichlorometan
THF: tetrahydrofuran chlorowodór w eterze: nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym
BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowy
t.t.: temperatura topnienia
t. wrz.: temperatura wrzenia
RT: temperatura pokojowa krzemionka H: 60H żel krzemionkowy nabyty z Merck (Darmstadt).
Widma protonowego jądrowego rezonansu magnetycznego (1H NMR) rejestrowano przy 200 MHz w DMSO-d6 w odniesieniu do piku DMSO-d6 jako wzorca. Przesunięcia chemiczne δ wskazano w częściach na milion (ppm). Zarejestrowane sygnały wyrażono następująco: s: singlet; se: szeroki singlet; t: triplet; qd: kwartet; m: multiplet.
Przepis 1.1 i 1.2
2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, izomer (-) (przepis 1.1) i 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, izomer (-) (przepis 1.2).
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-hydroksyacetonitryl
Mieszaninę 70 g 3,4-dichlorobenzaldehydu, 90 g Na2S2O5 w 300 ml wody mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 52 g KCN w 100 ml wody i mieszaninę poddawano mieszaniu, przy czym pozwolono, by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 76 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)acetonitryl
PL 205 318 B1
Roztwór 76 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,25 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego w 300 ml DCM ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 39 g 3,4-dihydro-2H-piranu w 50 ml DCM i mieszaninę poddawano mieszaniu, przy czym pozwolono, by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji w 0°C z pentanu otrzymano 33 g żądanego produktu, t.t.= 61°C.
C) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)butanonitryl ml 2M roztworu diizopropyloamidku litu w THF ochłodzono do -60°C, wkroplono roztwór 32 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w -60°C. Następnie wkroplono roztwór 25,4 g benzoesanu 2-bromoetylu w 50 ml THF w -60°C i mieszaninę poddawano mieszaniu, przy czym pozwolono, by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforu o pH = 4, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce, z elucją mieszaniną toluen/AcOEt (100/5; obj./obj.). Otrzymano 34 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
D) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(tetrahydropiran-2-yloksy)butyloamina
Mieszaninę 34 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 10 g niklu Raney'a® w 400 ml
EtOH i 40 ml stężonego roztworu wodnego amoniaku poddano uwodornianiu w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w wodzie, wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (100/1; obj./obj.) do (100/3; obj./obj.). Otrzymano 16 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
E) Chlorowodorek 4-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloaminy
Do roztworu 12 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml MeOH dodano w temperaturze pokojowej chlorowodoru w eterze do pH = 1 i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w DCM, powstały osad odsączono i przemyto eterem. Po rekrystalizacji z 2-propanolu otrzymano 3,4 g żądanego produktu, t.t. = 200-204°C.
F) 4-(Benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, izomer (-)
Roztwór 56,2 g kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego w 660 ml 2-propanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a następnie dodano w pojedynczej porcji roztworu 78 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w postaci wolnej zasady, w 660 ml 2-propanol i mieszaninę mieszano przez całą noc, przy czym pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Powstałe kryształy odsączono, po czym przemyto 2-propanolem, następnie eterem i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 115 g soli kwasu kamforosulfonowego. Tak otrzymaną sól poddano rekrystalizacji z 3000 ml 2-propanolu i po mieszaniu przez całą noc w temperaturze pokojowej, odsączeniu, przemyciu i wysuszeniu wytworzonych kryształów otrzymano 100 g soli kwasu kamforosulfonowego. Tak otrzymaną sól ponownie poddano rekrystalizacji z 3000 ml EtOH i po odsączeniu, przemyciu i wysuszeniu powstałych kryształów otrzymano 100 i 32 g soli kwasu kamforosulfonowego.
a20D = -17,3° (c = 1; MeOH).
g tak otrzymanej soli roztworzono w 10% roztworze Na2CO3, wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą do obojętnego pH, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po wysuszeniu pod próżnią w 60°C otrzymano 17,72 g żądanego produktu, t.t. = 101°C.
a20D = -49,1° (C = 1; MeOH).
G) N-(2-Chloroacetylo)-4-(benzoiloksy)-2-(3,4-dichlorofenylo)-2-hydroksybutyloamina, izomer (-)
Roztwór 11,76 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 3,33 g trietyloaminy w 150 ml
DCM ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 3,75 g chlorku chloroacetylu i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym pH = 2, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z mieszaniny eteru i izopentanu otrzymano 14 g żądanego produktu, t.t. = 72-74°C.
a20D = -28° (c = 1; MeOH).
H) 6-[2-(Benzoiloksy)etylo]-6-(3,4-dichlorofenylo)morfolin-3-on, izomer (-)
Roztwór 13,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 400 ml THF ochłodzono do -30°C, dodano 7,02 g t-butanolanu potasu w pojedynczej porcji i mieszaninę mieszano przez 20 minut
PL 205 318 B1 w -30°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią w stanie ochłodzonym, pozostałość wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto roztworem buforowym o pH = 2, wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Po krystalizacji z mieszaniny eteru i izopentanu otrzymano 11,87 g żądanego produktu, t.t. = 134-137°C.
a20D = -4,9° (c = 1; MeOH).
I) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)morfolina, izomer (-) (przepis 1.1) i 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, izomer (-) (przepis 1.2).
Do 250 ml 1M roztworu boranu w THF wkroplono roztwór 19,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml THF, w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Następnie wkroplono 120 ml wrzącego MeOH i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 50 ml roztworu chlorowodoru w eterze i mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w 10% roztworze Na2CO3, mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (100/3; obj./obj.) do (100/5; obj./obj.). Wyodrębniono dwa związki:
- mniej polarny: związek z przepisu 1.1, m = 10,4 g, w postaci oleju. a20D = -17° (c = 0,5; MeOH).
- bardziej polarny: związek z przepisu 1.2, m = 5,3 g, w postaci oleju. a20D = -20° (c = 0,5; MeOH).
Przepis 2.1
Kwas 3,5-dichlorofenylooctowy (III): R1 = Cl.
A) Chlorek 3,5-dichlorobenzylu
Do roztworu 14,5 g alkoholu 3,5-dichlorobenzylowego w 150 ml chloroformu wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 12,5 g chlorku tionylu w 20 ml chloroformu, po czym mieszaninę ogrzewano w 40-50°C przez 8 godzin a następnie mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatężono pod próżnią i otrzymano 16 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
B) 3,5-Dichlorofenyloacetonitryl
Do roztworu 16 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu 6,5 g cyjanku potasu w 50 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce H, z elucją mieszaniną heptan/toluen (50/50; obj./obj.), a następnie toluenem. Otrzymano 7 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
C) Kwas 3,5-dichlorofenylooctowy
Do roztworu 7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu 8,4 g KOH w 10 ml wody, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, fazę wodną przemyto eterem, fazę wodną zakwaszono do pH = 1 dodawszy stężonego HCl i mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Powstały krystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w 60°C. Otrzymano 7 g żądanego produktu, t.t. = 112-114,5°C.
Przepis 2.2
Kwas 3,5-dietylofenylooctowy (III): R1 = CH2CH3
A) 3,5-Dietylobromobenzen
Mieszaninę 20 g 4-bromo-2,6-dietyloaniliny, 160 ml kwasu octowego, 100 ml stężonego roztworu HCl, 30 ml wody i 100 ml EtOH ochłodzono do -5°C, wkroplono roztwór 6,6 g azotynu sodu w 25 ml wody i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 170 ml 50% H3PO2 ochłodzonego do 0°C, po czym całość mieszano przez 2 godziny w 0°C, a następnie przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH, wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją cykloheksanem. Otrzymano 18 g żądanego produktu.
PL 205 318 B1
B) 3,5-Dietylobenzonitryl
Mieszaninę 24,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 12 g cyjanku miedzi(I) w 70 ml DMF ogrzewano przez 15 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 50 ml wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej aż do wytworzenia się żywicy. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 150 ml etylenodiaminy i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną cykloheksan/AcOEt (95/5; obj./obj.). Otrzymano 12 g żądanego produktu.
C) Kwas 3,5-dietylobenzoesowy
Do roztworu 12 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml EtOH dodano roztworu 22 g KOH w 15 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano wodą, fazę wodną przemyto eterem, fazę wodną zakwaszono do pH = 2 dodawszy stężonego HCl, powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 13 g żądanego produktu.
D) Ester metylowy kwasu 3,5-dietylobenzoesowego
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 90 ml MeOH i 10 kropli H2SO4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę zobojętniono dodawszy 10% roztworu NaHCO3, wyekstrahowano wodą, fazę organiczną przemyto 10% roztworem NaHCO3, wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 12 g żądanego produktu.
E) Alkohol 3,5-dietylobenzylowy
Zawiesinę 2,5 g wodorku litowo-glinowego w 50 ml THF ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 12 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie dodawszy 2,5 ml wody, 2,5 ml 4N NaOH i 7,5 ml wody. Sole mineralne odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 10,9 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
F) Metanosulfonian 3,5-dietylobenzylu
Do roztworu 10,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 7,4 g trietyloaminy w 100 ml DCM wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 8,4 g chlorku metanosulfonylu w 50 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próż nią . Otrzymano 16 g żądanego produktu i zastosowano go jako taki.
G) 3,5-Dietylofenyloacetonitryl
Do roztworu 16 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml DMF dodano roztworu 5,15 g cyjanku potasu w 20 ml wody i mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM. Otrzymano 3 g żądanego produktu.
H) Kwas 3,5-dietylofenylooctowy
Do roztworu 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu 7,8 g KOH w 10 ml wody, a następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, fazę wodną przemyto eterem, fazę wodną zakwaszono do pH = 1 dodawszy stężonego HCl i mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Powstały krystaliczny produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 2,5 g żądanego produktu.
1H NMR: δ (ppm): 1,1: t: 6H; 2,4: qd: 4H; 3,4: s: 2H; 6,8: m: 3H; 12,2: se: 1H.
PL 205 318 B1
Przepis 2.3
Kwas 3,5-diizopropylofenylooctowy (III)
A) 4-Bromo-2,6-diizopropyloamina
Roztwór 17,7 g 2,6-diizopropyloaminy w 50 ml MeOH i 10 ml kwasu octowego ochłodzono na łaźni lodowej, wkroplono roztwór 16 g bromu w 50 ml kwasu octowego, utrzymując temperaturę poniżej 15°C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 25 g żądanego produktu.
B) 3,5-Diizopropylobromobenzen
Mieszaninę 25 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 180 ml kwasu octowego, 120 ml wody i 35 ml stężonego roztworu HCl ochłodzono do 0°C, wkroplono roztwór 7,6 g azotynu sodu w 30 ml wody, utrzymując temperaturę poniżej 5°C i mieszaninę mieszano przez 30 minut w -5°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do 75 ml 50% H3PO2 ochłodzonego do 0°C i mieszaninę mieszano przez całą noc, przy czym pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją cykloheksanem. Otrzymano 16,2 g żądanego produktu.
C) 3,5-Diizopropylobenzonitryl
Mieszaninę 16,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 6,95 g cyjanku miedzi(I) w 50 ml DMF ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do 150 ml wody i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 150 ml etylenodiaminy i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną cykloheksan/AcOEt (100/5; obj./obj.). Otrzymano 5,5 g żądanego produktu.
D) Kwas 3,5-diizopropylobenzoesowy
Do roztworu 5,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml EtOH dodano roztworu
6,7 g KOH 10 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, fazę wodną przemyto eterem, fazę wodną zakwaszono do pH = 1 dodawszy stężonego HCl, powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 5,4 g żądanego produktu.
E) Ester etylowy kwasu 3,5-diizopropylobenzoesowego
Mieszaninę 5,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml EtOH i 10 kropli H2SO4 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę zobojętniono dodawszy 10% roztworu NaHSO4, wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 6 g żądanego produktu.
F) Alkohol 3,5-diizopropylobenzylowy
Do zawiesiny 1 g wodorku litowo-glinowego w 25 ml THF wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml THF i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano hydrolizie dodawszy 1 ml wody, 1 ml 4N NaOH, a następnie 3 ml wody. Sole mineralne odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną cykloheksan/AcOEt (100/5; obj./obj.). Otrzymano 4,4 g żądanego produktu.
G) Metanosulfonian 3,5-diizopropylobenzylu
Do roztworu 4,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 2,5 g trietyloaminy w 50 ml DCM wkroplono w temperaturze pokojowej roztwór 2,88 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml DCM i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, fazę organiczną wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 6,2 g żądanego produktu.
PL 205 318 B1
H) 3,5-Diizopropylofenyloacetonitryl
Do roztworu 6,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml EtOH dodano roztworu
1.8 g cyjanku potasu w 10 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną cykloheksan/AcOEt (100/5; obj./obj.). Otrzymano 2,2 g żądanego produktu.
I) Kwas 3,5-diizopropylofenylooctowy
Do roztworu 2,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml EtOH dodano roztworu
3.8 g KOH w 10 ml wody i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, fazę wodną przemyto eterem, fazę wodną zakwaszono do pH = 1 dodawszy stężonego HCl, wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2 g żądanego produktu.
Przepis 3.1
Chlorowodorek 2-(piperydyn-4-ylo)izobutyroamidu (VII), HCl : X = — CH-C(CH3)2-CONH2 I
A) 2-Metylo-2-(pirydyn-4-ylo)propionitryl
Mieszaninę 3 g chlorowodorku pirydyn-4-yloacetonitrylu w 50 ml DMF ochłodzono do 0°C, dodano 2,6 g 60% wodorku sodu w oleju w małych porcjach i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, wkroplono 6 g jodku metylu i mieszaninę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody i lodu, całość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Otrzymano 2,39 g żądanego produktu w postaci oleju, który wykrystalizował.
B) Chlorowodorek 2-(pirydyn-4-ylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 2,39 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 10 ml stężonego roztworu Na2SO4 ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 50 g lodu, mieszaninę zalkalizowano do pH = 14 dodawszy stężonego roztworu NaOH, sole mineralne odsączono, przesącz wyekstrahowano AcOEt, a następnie DCM, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią (t.t. = 134°C, zasada). Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, roztwór zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze i powstały osad odsączono. Otrzymano 2,9 g żądanego produktu.
C) Chlorowodorek 2-(piperydyn-4-ylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 2,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1 g PtO2 i 50 ml MeOH poddawano uwodornianiu w ciągu 3 dni, w 60°C, pod ciśnieniem 6 MPa. Katalizator odsączono na Celite®, a przesącz przemyto MeOH i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonitrylu, powstały osad odsączono, przemyto acetonitrylem, a następnie eterem. Otrzymano 2,5 g żądanego produktu, t.t.
>260°C.
Przepis 3.2
Dichlorowodorek 2-(piperazyn-1-ylo)izobutyroamidu (VII), 2HCl : X = -N-C(CH3)2-CONH2 I 3 2 2
A) 2-(4-Benzylopiperazyn-1-ylo)-2-metylopropionitryl
Zmieszano 4,5 ml acetonu, 20 g suchego MgSO4, 10 g N,N-dimetyloacetamidu, 10 g 1-benzylopiperazyny i 9,5 ml 2-hydroksyizobutyronitrylu i mieszaninę ogrzewano w 45°C przez 48 godzin w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 13 g żądanego produktu.
B) Dichlorowodorek 2-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)izobutyroamidu
PL 205 318 B1
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 130 ml 90% roztworu Na2SO4 szybko ogrzano do 110°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na lód, zalkalizowano do pH = 10 dodawszy stężonego roztworu NH4OH i powstały krystaliczny produkt odsączono. Produkt rozpuszczono w DCM, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Produkt roztworzono w chlorowodorze w eterze i powstały osad odsączono. Otrzymano 9,5 g żądanego produktu.
C) Dichlorowodorek 2-(piperazyn-1-ylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 1,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,18 g 10% palladu na węglu drzewnym w 30 ml 95% EtOH poddawano uwodornianiu przez całą noc w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,6 g żądanego produktu.
Przepis 3.3
Dichlorowodorek 1-(piperazyn-1-ylo)cykloheksanokarboksamidu (VII), 2HC1: X = CONH2
A) 1-(4-Benzylopiperazyn-1-ylo)cykloheksanokarbonitryl
Zmieszano 5,7 g cykloheksanonu, 20 g suchego MgSO4, 10 g N,N-dimetyloacetamidu, 10 g 1-benzylopiperazyny i 9,5 ml 2-hydroksyizobutyronitrylu i mieszaninę ogrzewano w 45°C przez 48 godzin w trakcie intensywnego mieszania. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto kilka razy wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 15 g żądanego produktu.
B) Dichlorowodorek 1-(4-benzylopiperazyn-1-ylo)cykloheksanokarboksamidu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przepisu 3.2, z 15 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 50 ml 90% roztworu H2SO4. Otrzymano 5,5 g żądanego produktu.
C) Dichlorowodorek 1-(piperazyn-1-ylo)cykloheksanokarboksamidu
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie C przepisu 3.2 z 2,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,3 g 10% palladu na węglu drzewnym w 30 ml 95% EtOH. Otrzymano 1,6 g żądanego produktu.
Przepis 3.4
Dimrówczan N,N-dimetylo-2-(piperazyn-1-ylo)izobutyroamidu (VII), 2HCO2H : X = -N-C(CH3)2-CON(CH3)2
A) N,N-Dimetylo-2-(4-benyzlopiperazyn-1-ylo)izobutyroamid
Do mieszaniny 2,6 g związku otrzymanego w etapie B przepisu 3.2 (wolna zasada) w 50 ml bezwodnego THF dodano porcjami 1,44 g 60% wodorku sodu w oleju. Następnie wkroplono 1,3 ml jodku metylu i mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano eterem, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,8 g żądanego produktu.
B) Dimrówczan N,N-dimetylo-2-(piperazyn-1-ylo)izobutyroamidu
Do roztworu 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml MeOH dodano 2 g mrówczanu amonu i 0,5 g 5% palladu na węglu drzewnym i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono na Celite®i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w AcOEt, otrzymany przesącz odsączono, przemyto AcOEt i wysuszono. Otrzymano 1,2 g żądanego produktu.
Przepis 3.5
Chlorowodorek 1-(piperydyn-4-ylo)cykloheksanokarboksamidu (VII), HC1: X = ^CH CONH2
PL 205 318 B1
A) 1-(Pirydyn-4-ylo)cykloheksanokarbonitryl
Mieszaninę 3 g chlorowodorku pirydyn-4-yloacetonitrylu w 50 ml DMF ochłodzono do 0°C, dodano w małych porcjach 2,6 g 60% wodorku sodu w oleju i całość mieszano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, wkroplono 2,7 ml 1,5-dibromopentanu i mieszaninę mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4CI, mieszaninę wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (98/2; obj./obj.). Otrzymano 2,5 g żądanego produktu, t.t. = 79°C.
B) Chlorowodorek 1-(pirydyn-4-ylo)cykloheksanokarboksamidu
Mieszaninę 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 15 ml stężonego roztworu H2SO4 ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w temperaturze pokojowej, wylano na lód, zalkalizowano do pH = 14 dodawszy stężonego roztworu NaOH, powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, roztwór zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze, mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i powstał y osad odsączono. Otrzymano 3 g żądanego produktu, t.t. = 224°C (rozkł ad).
C) Chlorowodorek 1-(piperydyn-4-ylo)cykloheksanokarboksamidu
Mieszaninę 2,9 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,5 g PtO2 i 50 ml MeOH poddawano uwodornianiu w ciągu 3 dni, w 60°C, pod ciśnieniem 8 MPa. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonitrylu, całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i powstały osad odsączono. Otrzymano 2,7 g żądanego produktu, t.t. = 235°C.
Przepis 3.6
Chlorowodorek 1-(piperydyn-4-ylo)cyklopropanokarboksamidu (VH), HCl: X = /CH CONH2
A) 1-(Pirydyn-4-ylo)cyklopropanokarbonitryl
Do mieszaniny 2,5 g amidku sodu w 80 ml DCM dodano 3,5 g pirydyn-4-yloacetonitrylu, a nastę pnie dodano 2,6 ml 1,2-dibromoetanu i cał o ść mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH od (99/1; obj./obj.) do (95/5; obj./obj.). Otrzymano 2,5 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek 1-(pirydyn-4-ylo)cyklopropanokarboksamidu
Mieszaninę 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 20 ml 96% roztworu H2SO4 szybko ogrzano do 100°C i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano na lód, zobojętniono do pH = 7 dodawszy 20% roztworu NH4OH, powstały osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono. Osad rozpuszczono w DCM, mieszaninę zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze i powstały osad odsączono. Otrzymano 1,8 g żądanego produktu.
C) Chlorowodorek 1-(piperydyn-4-ylo)cyklopropanokarboksamidu
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,6 g PtO2 w 50 ml MeOH poddawano uwodornianiu w ciągu 15 godzin w 80°C i pod ciśnieniem 10 MPa. Katalizator odsączono na Celite®, przesącz zatężono pod próżnią do objętości 5 ml i dodano acetonitrylu aż do zapoczątkowania krystalizacji. Po odsączeniu, a następnie wysuszeniu otrzymano 1,7 g żądanego produktu.
Przepis 3.7
Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(piperydyn-4-ylo)izobutyroamidu (VII), HCl : X = - CH-C(CH3)2-CON(CH3)2
A) Ester etylowy kwasu 1-benzylopiperydyno-4-karboksylowego
Do mieszaniny 25 g izonipekotanianu etylu i 25 g K2CO3 w 125 ml DMF wkroplono 30 g bromku benzylu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 25 - 30°C, po czym mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do 1 litra lodowatej wody, wyekstrahowano dwukrotnie eterem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4
PL 205 318 B1 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany olej poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 29,2 g żądanego produktu, t. wrz. = 120-122°C przy 2,7 Pa.
B) 2-(1-Benzylopiperydyn-4-ylo)propan-2-ol
Do 200 ml 1,5M roztworu metylolitu w postaci kompleksu bromku litu w eterze wkroplono roztwór 24,73 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 100 ml benzenu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej 25 - 30°C, po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, a następnie wlano do 400 ml nasyconego roztworu NH4CI w wodzie, uprzednio ochłodzonego na łaźni lodowej. Mieszaninę wyekstrahowano trzykrotnie eterem, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml acetonu, roztwór ochłodzono do 10°C, zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze i powstały osad odsączono i przemyto mieszaniną aceton/eter (50/50; obj./obj.). Otrzymano 24,5 g żądanego produktu w postaci chlorowodorku, t.t. = 204°C. Dla uwolnienia zasady, chlorowodorek roztworzono w stężonym roztworze NaOH, mieszaninę wyekstrahowano eterem, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 21 g żądanego produktu, t.t. = 66°C.
C) Kwas 2-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-2-metylopropionowy
Mieszaninę 5,98 g 95% kwasu siarkowego i 4,42 g 30% dymiącego kwasu siarkowego w SO3 ochłodzono do 3°C i wkroplono roztwór 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 1,55 g 100% kwasu mrówkowego, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w 3-5°C, a następnie pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej i mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano na lód, doprowadzono do pH = 6,5 dodawszy stężonego roztworu NaOH i dodawszy stężonego roztworu NH4OH, wyekstrahowano trzykrotnie DCM, połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono pod próżnią. Pozostałość roztworzono w acetonie, osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 1,22 g żądanego produktu, t.t. = 195°C.
D) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,8 ml trietyloaminy, 2,8 ml 2M roztworu dimetyloaminy w THF i 2,5 g BOP w 20 ml DCM mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w eterze, fazę organiczną przemyto wodą, 1N roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (99/1; obj./obj.) do (95/5; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie, mieszaninę zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze, powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,8 g żądanego produktu, t.t. = 229°C.
E) Chlorowodorek N,N-dimetylo-2-(piperydyn-4-ylo)izobutyroamidu
Mieszaninę 0,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,2 g 10% palladu na węglu drzewnym w 20 ml MeOH poddawano uwodornianiu przez noc pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, dodano eteru, a powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,51 g żądanego produktu, t.t. = 258°C.
Przepis 3.8
Chlorowodorek 2-metylo-1-(morfolin-4-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)propan-1-onu
A) Chlorowodorek 2-(1-benzylopiperydyn-4-ylo)-2-metylo-1-(morfolin-4-ylo)propan-1-onu Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w etapie C przepisu 3.7 i 1,2 ml chlorku tionylu w 20 ml
1,2-dichloroetanu ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, tak otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w 20 ml DCM, po czym ten roztwór dodano do mieszaniny 0,7 g morfoliny, 1,6 ml trietyloaminy w 20 ml DCM, uprzednio ochłodzonej do 0°C i całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto 1N roztworem NaOH, wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie,
PL 205 318 B1 roztwór zakwaszono do pH = 1 dodawszy chlorowodoru w eterze, a powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,7 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek 2-metylo-1-(morfolin-4-ylo)-2-(piperydyn-4-ylo)propan-1-onu
Mieszaninę 0,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,7 g mrówczanu amonu i 0,2 g
10% palladu na węglu drzewnym w 10 ml MeOH mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono na Celite® i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu, dodano eteru, a powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,46 g żądanego produktu, t.t. = 225°C.
P r z y k ł a d 1
Monohydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Mieszaninę 2,2 g związku otrzymanego w przepisie 1.1, 1,48 g trietyloaminy i 0,96 g kwasu 3,5-dimetylofenylooctowego w 40 ml DCM ochłodzono na łaźni lodowej, dodano 2,85 g BOP i całość mieszano przez 3 godziny, przy czym pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, 10% roztworem Na2CO3, wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (100/0,5; obj./obj.). Otrzymano 2,4 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Mieszaninę 2,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,7 ml 30% wodnego roztworu NaOH, w 30 ml MeOH, mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,92 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Roztwór 1,92 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,94 ml trietyloaminy w 30 ml DCM ochłodzono na łaźni lodowej, wkroplono roztwór 0,57 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml DCM i całość mieszano przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość roztworzono w wodzie, mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,22 g żądanego produktu w postaci oleju.
D) Monohydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
Mieszaninę 1,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,56 g 1-cykloheksylopiperazyny i 0,61 g K2CO3 w 2 ml DMF ogrzewano w 80°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano lodowatej wody, mieszaninę wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH (100/3; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodano chlorowodoru w eterze do uzyskania wartości pH = 1 i mieszaninę zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,51 g żądanego produktu po roztarciu w mieszaninie DCM/pentan.
a20D = -28,7° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,7 do 2,45: m: 18H; 2,5 do 4,65: 1 m: 19H; 6,4 do 7,8: m: 6H; 11,8: s: 2H.
PL 205 318 B1
P r z y k ł a d 2
Hemihydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (+)
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 1, z 1,92 g związku otrzymanego w przepisie 1.1, 1,27 g trietyloaminy, 1,04 g kwasu 3,5-dichlorofenylooctowego, 35 ml DCM i 2,46 g BOP. Otrzymano 2,2 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 1, z 2,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,5 ml 30% wodnego roztworu NaOH i 30 ml MeOH. Otrzymano 1,8 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie C przykładu 1, z 1,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,59 g trietyloaminy, 30 ml DCM i 0,49 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml w DCM. Otrzymano 2 g żądanego produktu w postaci oleju.
D) Hemihydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (+)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie D przykładu 1, z 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,45 g 1-cykloheksylopiperazyny, 0,51 g K2CO3 i 2 ml DMF. Otrzymano
0,54 g żądanego produktu.
a20D = +1,2° (c = 1; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 2,5: m: 12H; 2,55 do 4,4: m: 19H; 7,0 do 8,0: m: 6H; 11,6: s: 2H.
P r z y k ł a d 3
Hemihydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+)
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 1, z 2,23 g związku otrzymanego w przepisie 1.1, 1,48 g trietyloaminy, 1,59 g kwasu 3,5-bis(trifluorometylo)fenylooctowego, 40 ml DCM i 2,85 g BOP. Otrzymano 2,4 g żądanego produktu w postaci oleju.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]-2-(2-hydroksyetylo)morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 1, z 2,4 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 1,4 ml 30% wodnego roztworu NaOH i 30 ml MeOH. Otrzymano 2 g żądanego produktu w postaci oleju.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]-2-[2-(metanosulfonyloksy)etylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie C przykładu 1, z 2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,57 g trietyloaminy, 30 ml DCM i 0,47 g chlorku metanosulfonylu w 10 ml DCM. Otrzymano 2,29 g żądanego produktu w postaci oleju.
PL 205 318 B1
D) Hemihydrat dichlorowodorku 2-[2-(4-cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfoliny, izomer (+)
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 0,29 g 1-cykloheksylopiperazyny i 0,71 g K2CO3 w 3 ml DMF ogrzewano w 80-100°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do wody, wyekstrahowano AcOEt, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (100/2; obj./obj.) do (100/5; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodano chlorowodoru w eterze do pH = 1 i mieszaninę zatężono pod próżnią. Otrzymano 0,6 g żądanego produktu po roztarciu w mieszaninie DCM/pentan.
a20D = +23,4° (c = 0,5; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 2,6: m: 12H; 2,6 do 4,3: m: 19H; 7,1 do 8,0: m: 6H; 11,8: m: 2H.
P r z y k ł a d 4
Seskwihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(formylometylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Roztwór 0,63 ml chlorku oksalilu w 20 ml DCM ochłodzono do -60°C w atmosferze azotu, wkroplono roztwór 1,3 ml DMSO w 20 ml DCM, a następnie roztwór 2,55 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 1 i 1,84 ml DMSO w 20 ml DCM. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w -60°C, pozwolono by temperatura wzrosła do -50°C, dodano 5,2 ml trietyloaminy i całość poddawano mieszaniu, przy czym pozwolono by temperatura wzrosła do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 2N roztworem HCl, wodą, nasyconym roztworem NaHCO3, wodą, fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,38 g żądanego produktu.
B) Seskwihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dimetylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
Do roztworu 0,64 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 30 ml DCM w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu dodano 0,26 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada), a następnie 0,74 g triacetoksyborowodorku sodu i 8 kropli kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH = 8 dodawszy nasyconego roztworu NaHCO3, wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (100/1; obj./obj.) do (100/5; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w DCM, dodano chlorowodoru w eterze do pH = 1, powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,631 g żądanego produktu.
a20D = -23,8° (c = 0,5; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 1,2: se: 6H; 1,2 do 2,0: m: 6H; 2,0 do 4,8: m: 21H; 6,6 do 8,8: m: 8H; 10,2: se: 1H.
P r z y k ł a d 5
Hemihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
A) 2-[2-(Benzoiloksy)etylo)-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Roztwór 2,27 g związku otrzymanego w przepisie 1.1 w 25 ml DCM ochłodzono do 0°C, 1,15 g związku otrzymanego w przepisie 2.2, dodano 0,72 g trietyloaminy, a następnie 3,17 g BOP i mieszaPL 205 318 B1 ninę mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym pH = 2, wodą, 10% roztworem Na2CO3, wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (100/1; obj./obj.). Otrzymano 3,1 g żądanego produktu.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Mieszaninę 3,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,5 ml 30% wodnego roztworu NaOH w 130 ml MeOH mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano mieszaniną AcOEt/eter (50/50; obj./obj.), fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (100/2; obj./obj.). Otrzymano 2 g żądanego produktu.
C) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(formylometylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 4, z 0,67 g chlorku oksalilu w 20 ml DCM, 1,0 g DMSO w 10 ml DCM, 2,0 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1,44 g DMSO w 20 ml DCM i 2,9 g trietyloaminy. Otrzymano 1,95 g żądanego produktu.
D) Hemihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dietylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, z 0,58 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM, 0,23 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 10 (wolna zasada), 0,58 g triacetoksyborowodorku sodu i 8 kropli kwasu octowego. Otrzymano 0,4 g żądanego produktu.
a20D = -23,4° (c = 0,5; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 1,8: m: 18H; 1,8 do 4,8: m: 19H; 6,4 do 8,0: m: 8H; 9,8 do 10,2: se: 1H.
P r z y k ł a d 6
Chlorowodorek 2-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfoliny, izomer (+)
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(formylometylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo)morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 4, z 0,62 ml chlorku oksalilu w 15 ml DCM, 1,26 ml DMSO w 15 ml DCM, 3,15 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 3 i 1,81 ml DMSO w 15 ml DCM i 5,12 ml trietyloaminy. Otrzymano 3,13 g żądanego produktu.
B) Chlorowodorek 2-[2-[4-(1-karbamoilocykloheksylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis-(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfoliny, izomer (+)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, z 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM, 0,198 g związku otrzymanego w przepisie 3.5 (wolna zasada), 0,46 g triacetoksyborowodorku sodu i 7 kropli kwasu octowego. Otrzymano 0,467 g żądanego produktu.
a20D = +28,8° (c = 0,5; MeOH).
1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 1,9: m: 12H; 1,9 do 4,5: m: 18H; 6,8 do 8,2: m: 8H; 9,8 do 10,4: 2s: 2H.
Zgodnie ze sposobami opisanymi w poprzednich przykładach wytworzono według wynalazku związki przedstawione w poniższej tabeli I.
PL 205 318 B1
T a b e l a I
Cl
Przykłady X ri Sól, hydrat NMR a20D (c=0,5; MeOH)
7 (a) ch3\ ch3 h2nco—c-nC ch3 2HC1,1,5 H2O NMR -27°
8 (b) 2 \ -ch3 2HC1,1 H2O NMR -24,6°
9 (c) cha ch, h2nco—c-nC -CH2CH3 2HC1,0,75 H2O NMR -24,2°
10 (d) CH., CH, CH / ^nco-c-nC CH/ -ch2ch3 2HC1, 0,5 H2O NMR -23,6°
11 (e) -CH2CH3 2HC1, 0,5 H2O NMR -25,2° (c = 0,25)
12 (f) V INNCCT CH 2 \ -ch3 HCl, 2 H2O NMR -24,4°
13 (g) CH,, CH, 3\ / 3 h2nco—c-nC cf3 2HC1, 2 H2O NMR +27,6°
(a) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 4 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady.
(b) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 4 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.3 w postaci wolnej zasady.
(c) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie D przykładu 5, ze związku otrzymanego w etapie C przykładu 5 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady.
(d) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie D przykładu 5, ze związku otrzymanego w etapie C przykładu 5 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.4 w postaci wolnej zasady.
(e) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie D przykładu 5, ze związku otrzymanego w etapie C przykładu 5 i z 1-cykloheksylopiperazyny.
(f) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 4 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.6 w postaci wolnej zasady.
PL 205 318 B1 (g) Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, ze związku otrzymanego w etapie A przykładu 6 i ze związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady.
P r z y k ł a d 7: 1H NMR: δ (ppm): 1,6: se: 6H; 2,0 do 2,4: m: 8H; 2,5 do 5,0: m: 18H; 6,6 do 8,0: m: 10H.
P r z y k ł a d 8: 1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 2,4: m: 18H; 2,6 do 4,8: m: 18H; 6,4 do 8,2: m: 8H.
P r z y k ł a d 9: 1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 1,2: 2t: 6H; 1,4: se: 6H; 2,0 do 5,0: m: 24H; 6,4 do
8,0: m: 6H.
P r z y k ł a d 10: 1H NMR: δ (ppm): 0,6 do 1,8: m: 12H; 2,0 do 4,8: m: 32H; 6,4 do 8,0: m: 6H;
10,6 do 11: se: 2H.
P r z y k ł a d 11: 1H NMR: δ (ppm): 0,9 do 2,7: m: 22H; 2,7 do 4,8: m: 19H; 6,4 do 7,8: m: 6H; 11,75: s: 1H.
P r z y k ł a d 12: 1H NMR: δ (ppm): 0,4 do 1,0: 2mt: 4H; 1,3 do 2,5: m: 13H; 2,55 do 4,5: m: 14H; 6,4 do 7,8: m: 8H; 10,1: s: 1H.
P r z y k ł a d 13: 1H NMR: δ (ppm): 1,4: se: 6H; 2,15 do 4,4: m: 20H; 7,2 do 8,2: m: 8H.
P r z y k ł a d 14
Hemihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (+).
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(formylometylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 4, z 0,715 g chlorku oksalilu w 15 ml DCM, 1,08 g DMSO w 15 ml DCM, 2,14 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 2 i 1,55 g DMSO w 15 ml DCM i 2,89 g trietyloaminy. Otrzymano 2,13 g żądanego produktu.
B) Hemihydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-dichlorofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (+)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, z 0,47 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 20 ml DCM, 0,21 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 (wolna zasada), 0,5 g triacetoksyborowodorku sodu i 8 kropli kwasu octowego. Otrzymano 0,428 g żądanego produktu.
a20D = +4,8° (c = 0,5; MeOH) 1H NMR: δ (ppm): 0,9: s: 6H; 1,3 do 2,5: m: 7H; 2,5 do 4,2: m: 14H; 6,6 do 7,8: m: 8H; 10,1: 2s: 1H.
P r z y k ł a d 15
Monohydrat chlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfoliny, izomer (+)
Mieszaninę 0,3 g związku otrzymanego w przepisie 3.1 i 0,6 g K2CO3 w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Nierozpuszczalną substancję odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Produkt z przepisu 3.1 rozpuszczono w postaci tak otrzymanej wolnej zasady w 20 ml DCM, dodano 0,77 g związku otrzymanego w etapie A przykładu 6, a następnie 0,62 g triacetoksyborowodorku sodu i 8 kropli kwasu octowego i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano do pH = 8 dodawszy 10% roztworu Na2CO3, wyekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 3 razy wodą, nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją DCM, a następnie mieszaniną DCM/MeOH (95/5; obj./obj.). Otrzymany produkt rozpuszczono w AcOEt, dodano chlorowodoru w eterze do pH = 1, powstały osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 0,5 g żądanego produktu.
PL 205 318 B1 a20D = +29° (C = 0,5; MeOH) 1H NMR: δ (ppm): 1,0: s: 6H; 1,4 do 2,5: m: 6H; 2,5 do 4,4: m: 15H; 6,8 do 7,2: 2s: 2H; 7,3 do 8,1: m: 6H; 9,7 do 10,15: 2s: 1H.
P r z y k ł a d 16
Monohydrat dichlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-diizopropylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
A) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(2-hydroksyetylo)-4-[2-(3,5-diizopropylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Mieszaninę 1,78 g związku otrzymanego w przepisie 1.2, 0,8 g trietyloaminy i 1,4 g kwasu 3,5-diizopropylofenylooctowego w 40 ml DCM ochłodzono do 0°C, dodano 2,85 g BOP i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość wyekstrahowano eterem, fazę organiczną przemyto wodą, roztworem buforowym pH = 2, wodą, 1N roztworem NaOH, wodą, wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym H, z elucją mieszaniną DCM/MeOH z gradientem od (100/1; obj./obj.) do (100/3; obj./obj.). Otrzymano 1,2 g żądanego produktu.
B) 2-(3,4-Dichlorofenylo)-2-(formylometylo)-4-[2-(3,5-diizopropylofenylo)acetylo]morfolina, pojedynczy izomer
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie A przykładu 4, z 0,4 g chlorku oksalilu w 20 ml DCM, 0,6 g DMSO w 10 ml DCM, 1,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,8 g DMSO w 20 ml DCM i 1,64 g trietyloaminy. Otrzymano 1,1 g żądanego produktu.
C) Monohydrat dichlorowodorku 2-[2-[4-(1-karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-(3,5-diizopropylofenylo)acetylo]morfoliny, izomer (-)
Związek ten wytworzono sposobem opisanym w etapie B przykładu 4, z 0,45 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 50 ml DCM, 0,2 g związku otrzymanego w przepisie 3.2 w postaci wolnej zasady, 0,4 g triacetoksyborowodorku sodu i 8 kropli kwasu octowego. Otrzymano 0,3 g żądanego produktu.
a20D = -18,4° (c = 0,25; MeOH) 1H NMR: δ (ppm): 0,8 do 1,7: m: 18H; 2,2: mt : 2H; 2,5 do 4,7: m: 18H; 6,4 do 8,0: m: 8H.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne morfoliny o ogólnym wzorze (I) w którym
    Ar oznacza fenyl podstawiony dwoma atomami chlorowca;
    Z Z
    R-N R3-CH
    X oznacza grupę lub grupę ;
    R1 oznacza atom chloru, (C1-C3)alkil lub trifluorometyl;
    R2 oznacza (C3-C6)cykloalkil lub grupę -CR4R5CONR6R7;
    R3 oznacza grupę -CR4R5CONR6R7;
    R4 i R5 oznaczają metyl;
    albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą (C3-C6)cykloalkil;
    PL 205 318 B1 każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza atom wodoru lub (C1-C3)alkil; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza 3,4-dichlorofenyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki R1 oznaczają atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl.
    Z
    RrN
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza (C3-C6)cykloalkil.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, w którym R2 oznacza cyklopentyl lub cykloheksyl.
    Z
    RrN
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę , w której R2 oznacza grupę
    -CR4R5CONR6R7.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym każdy z R4 i R5 oznacza metyl, albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl.
  8. 8. Związek według zastrz. 6, w którym R6 i R7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl.
    Z r3-ch
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza grupę , w której R3 oznacza grupę
    -CR4R5CONR6R7.
  10. 10. Związek według zastrz. 9, w którym każdy z R4 i R5 oznacza metyl, albo R4 i R5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl.
  11. 11. Związek według zastrz. 9, w którym R6 i R7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl.
    w którym
    R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
    R'2 oznacza cyklopentyl lub cykloheksyl;
    a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty. 13. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
    w którym
    R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
    każdy z R'4 i R'5 oznacza metyl, albo R'4 i R'5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl;
    R'6 i R'7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl; a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
    PL 205 318 B1
  12. 14. Związek według zastrz. 1 o wzorze:
    w którym
    R'1 oznacza atom chloru, metyl, etyl, izopropyl lub trifluorometyl;
    każdy z R'4 i R'5 oznacza metyl, albo R'4 i R'5 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą cykloheksyl lub cyklopropyl;
    R'6 i R'7 są takie same i każdy oznacza atom wodoru lub metyl;
    a także ich sole z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi oraz ich hydraty.
  13. 15. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14 o wzorze (I), (I'), (I) lub (I') w optycznie czystej postaci.
  14. 16. 2-[2-(4-Cykloheksylopiperazyn-1-ylo)etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci hydratu dichlorowodorku.
  15. 17. 2-[2-[4-(1-Karbamoilocykloheksylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci chlorowodorku.
  16. 18. 2-[2-[4-(1-Karbamoilo-1-metyloetylo)piperazyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, w postaci hydratu dichlorowodorku.
  17. 19. 2-[2-[4-(1-Karbamoilo-1-metyloetylo)piperydyn-1-ylo]etylo]-2-(3,4-dichlorofenylo)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometylo)fenylo]acetylo]morfolina, izomer (+), w postaci hydratu chlorowodorku.
  18. 20. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
    w którym Ar ma znaczenie podane dla zwią zku o wzorze (I) w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu kwasu o wzorze:
    w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, lub alternatywnie bezwodnika, mieszanego bezwodnika, chlorku kwasowego lub zaktywowanego estru kwasu o wzorze (III), z wytworzeniem związku o wzorze:
    PL 205 318 B1
    2a) ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, usuwa się ją drogą hydrolizy kwasowej lub hydrolizy w środowisku zasadowym, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
    3a) alkohol o wzorze (IV, E=H), otrzymany w etapie 1a) lub w etapie 2a), poddaje się działaniu chlorku sulfonylu o wzorze:
    Y-SO2CI (V) w którym Y oznacza metyl, fenyl, tolil lub trifluorometyl, w obecności zasady i w obojętnym rozpuszczalniku, z wytworzeniem związku o wzorze:
    4a) związek o wzorze (VI) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
    w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności zasady;
    5a) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
  19. 21. Sposób wytwarzania związków o wzorze (I) określonych w zastrz. 1, ich soli oraz ich hydratów, znamienny tym, że:
    w którym Ar ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, a E oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom tlenu, poddaje się działaniu kwasu o wzorze:
    w którym R1 ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, lub alternatywnie bezwodnika, mieszanego bezwodnika, chlorku kwasowego lub zaktywowanego estru kwasu o wzorze (III), z wytworzeniem związku o wzorze:
    PL 205 318 B1 ewentualnie, gdy E oznacza grupę zabezpieczającą, usuwa się ją drogą hydrolizy kwasowej lub hydrolizy w środowisku zasadowym, z wytworzeniem alkoholu o wzorze:
    2b) na tak otrzymany związek o wzorze (IV, E=H) działa się chlorkiem oksalilu, dimetylosulfotlenkiem i trietyloaminą, w celu utlenienia, z wytworzeniem związku o wzorze:
    3b) związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze:
    w którym X ma znaczenie podane dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1, w obecności kwasu, z wytworzeniem pośredniej soli iminiowej, którą następnie redukuje się in situ z użyciem związku borowodorkowego lub katalitycznie z użyciem wodoru i katalizatora, z wytworzeniem związku o wzorze (I);
    4b) oraz ewentualnie tak otrzymany związek przeprowadza się w jedną z jego soli z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
  20. 22. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i co najmniej jedną farmaceutyczną zaróbkę, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1 lub jedną z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów.
  21. 23. Środek farmaceutyczny według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera 0,1 - 1000 mg substancji czynnej, w jednostkowej postaci dawkowanej.
  22. 24. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jednej z substancji należących do jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, do wytwarzania produktów leczniczych do leczenia stanów patologicznych układu oddechowego, żołądkowo-jelitowego, moczowego, immunologicznego lub naczyniowo-sercowego albo ośrodkowego układu nerwowego, jak również bólu, migreny, zapaleń, nudności i wymiotów, chorób skórnych.
  23. 25. Zastosowanie według zastrz. 24 do wytwarzania produktów leczniczych do leczenia czopującego zapalenia oskrzeli, astmy, nietrzymania moczu, zespołu nadwrażliwości jelita grubego, choroby Crohna, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, depresji, lęku i padaczki.
PL351317A 1999-03-25 2000-03-21 Nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny PL205318B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/000695 WO2000058292A1 (fr) 1999-03-25 2000-03-21 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351317A1 PL351317A1 (en) 2003-04-07
PL205318B1 true PL205318B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351317A PL205318B1 (pl) 1999-03-25 2000-03-21 Nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (pl)
EP (1) EP1165528B1 (pl)
JP (1) JP3853155B2 (pl)
KR (1) KR100696340B1 (pl)
CN (1) CN100422160C (pl)
AR (1) AR023139A1 (pl)
AT (1) ATE275136T1 (pl)
AU (1) AU756855B2 (pl)
BG (1) BG64623B1 (pl)
BR (1) BR0009281B1 (pl)
CA (1) CA2366829C (pl)
CO (1) CO5160340A1 (pl)
CZ (1) CZ300911B6 (pl)
DE (1) DE60013418T2 (pl)
DK (1) DK1165528T3 (pl)
EE (1) EE04525B1 (pl)
ES (1) ES2226794T3 (pl)
FR (1) FR2791346B3 (pl)
HK (1) HK1042092B (pl)
HR (1) HRP20010704B1 (pl)
HU (1) HUP0201863A3 (pl)
ID (1) ID29871A (pl)
IL (2) IL145041A0 (pl)
IS (1) IS2338B (pl)
ME (2) ME00057B (pl)
MX (1) MXPA01009643A (pl)
NO (1) NO321576B1 (pl)
NZ (1) NZ513674A (pl)
PE (1) PE20001596A1 (pl)
PL (1) PL205318B1 (pl)
PT (1) PT1165528E (pl)
RS (1) RS50085B (pl)
RU (1) RU2222537C2 (pl)
SI (1) SI1165528T1 (pl)
SK (1) SK286977B6 (pl)
TR (1) TR200102639T2 (pl)
TW (1) TW534906B (pl)
UA (1) UA73931C2 (pl)
UY (1) UY26079A1 (pl)
WO (1) WO2000058292A1 (pl)
ZA (1) ZA200106981B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1353918B1 (en) * 2000-11-28 2005-01-12 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
AU2003300911A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic compounds as ccr5 antagonists
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
BRPI0417950A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Schering Corp composições farmacêuticas
FR2873373B1 (fr) 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
BR9815348A (pt) * 1997-12-04 2000-10-17 Sankyo Co " composto, uso deste ou de um sal farmacologicamente aceitável, éster ou outro derivado do mesmo, medicamento, agentes preventivos ou terapêuticos para asma e/ou bronquite, para rinite, para doença alérgica, e para incontinência urinária, e, processos de prevenção ou tratamento de asma e/ou bronquite, de rinite, de doença alérgica, e de incontinência urinária. "

Also Published As

Publication number Publication date
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
ID29871A (id) 2001-10-18
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
IS6063A (is) 2001-08-24
CN100422160C (zh) 2008-10-01
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
CN1353698A (zh) 2002-06-12
UA73931C2 (en) 2005-10-17
AR023139A1 (es) 2002-09-04
IL145041A0 (en) 2002-06-30
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
IL145041A (en) 2010-11-30
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
YU68201A (sh) 2004-03-12
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30
ME00057B (me) 2010-10-10
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
BG105923A (en) 2002-05-31
CZ300911B6 (cs) 2009-09-09
BR0009281A (pt) 2002-01-22
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
NO20014632L (no) 2001-11-26
NZ513674A (en) 2003-05-30
EE200100499A (et) 2002-12-16
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
CA2366829C (fr) 2007-05-15
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
TW534906B (en) 2003-06-01
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
RS50085B (sr) 2009-01-22
US6506750B1 (en) 2003-01-14
IS2338B (is) 2008-02-15
AU756855B2 (en) 2003-01-23
UY26079A1 (es) 2000-10-31
NO20014632D0 (no) 2001-09-24
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
AU3301600A (en) 2000-10-16
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
NO321576B1 (no) 2006-06-06
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
PL351317A1 (en) 2003-04-07
BG64623B1 (bg) 2005-09-30
HK1042092B (zh) 2005-04-22
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
SI1165528T1 (en) 2005-02-28
ZA200106981B (en) 2002-10-24
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
MEP12008A (en) 2010-06-10
EE04525B1 (et) 2005-08-15
PT1165528E (pt) 2005-01-31
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205318B1 (pl) Nowe pochodne morfoliny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie nowych pochodnych morfoliny
JP4648544B2 (ja) （１−フェナシル−３−フェニル−３−ピペリジルエチル）ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP2004529968A (ja) 新規なピペリジンカルボキシアミド誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130321