SK281532B6 - Použitie benzodiazepínov, benzodiazepínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom - Google Patents

Použitie benzodiazepínov, benzodiazepínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK281532B6
SK281532B6 SK650-96A SK65096A SK281532B6 SK 281532 B6 SK281532 B6 SK 281532B6 SK 65096 A SK65096 A SK 65096A SK 281532 B6 SK281532 B6 SK 281532B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
dihydro
methyl
benzodiazepin
mmol
Prior art date
Application number
SK650-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK65096A3 (en
Inventor
John J. Baldwin
David A. Claremon
Jason M. Elliott
Nigel Liverton
David C. Remy
Harold G. Selnick
Original Assignee
Merck & Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co., Inc. filed Critical Merck & Co., Inc.
Publication of SK65096A3 publication Critical patent/SK65096A3/sk
Publication of SK281532B6 publication Critical patent/SK281532B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Benzo-(1,5)-diazepínové deriváty s amidovou alebo močovinovou funkciou v polohe 3 sú vhodné na liečenie arytmie. Zlúčeniny majú štruktúrny vzorec (I) a (II).ŕ

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu použitia bcnzodiazepínov na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu arytmie podaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických formulácií jednej alebo viacerých nových zlúčenín ako účinného činidla, buď samotných alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými antiarytmickými činidlami z triedy I, triedy II alebo triedy IV.
Doterajší stav techniky
Arytmie sa často vyskytujú ako komplikácie srdcových chorôb, ako je infarkt myokardu a srdcové zlyhanie. V ťažkých prípadoch zvyšujú arytmie ventrikulámu fibriláciu a môžu spôsobiť náhlu smrť.
Aj napriek tomu, že teraz sú dostupné rôzne antiarytmické činidlá na trhu, tie, ktoré majú zaručený účinok aj vysokú bezpečnosť, napríklad antiarytmické činidlá triedy I podľa triedenia Vaughana-Williamsa, ktoré spôsobujú selektívnu inhibíciu maximálnej rýchlosti zvýšenia akčného potenciálu (VmaK) sú najadekvátnejšími na prevenciu ventrikulámej fibrilácie. Ďalej sú tú problémy, týkajúce sa bezpečnosti, a to tej, že dochádza k depresii myokardiálnej kontaktility a majú sklon vyvolávať arytmie vďaka inhibícii impulzovej kondukcie. Beta-adrenoceptorové blokátory a kalciové antagonisty, ktoré patria do triedy II a IV, majú tú chybu, že ich účinky sú obmedzené na určité typy arytmie alebo sú kontraindikované pre svoje srdcové depresantné vlastnosti u určitých pacientov s kardiovaskulárnou chorobou. Ich bezpečnosť je vyššia než bezpečnosť antiarytmických činidiel triedy 1.
Antiarytmické činidlá triedy III sú liečivá, ktoré spôsobujú selektívnu prolognáciu trvania akčného potenciálu bez významného potlačenia Vmax. Liečivá tejto triedy sú limitované. Príklady činidiel, ako je Sotalol a amiodaron boli zistené ako majúce vlastnosti triedy III. Sotalol má tiež účinky triedy II, ktoré môžu spôsobovať srdcovú depresiu a byť kontraindikované u určitých citlivých pacientov. Tiež amiodaron je prísne obmedzený vedľajšími účinkami. Pri liečivách tejto triedy sa predpokladá, že sú účinné pri prevencii ventrikulámych fibrilácií. Čisté činidlá triedy III, podľa definície, nie sú považované za vyvolávajúce myokardiálnu depresiu alebo indikáciu arytmie vďaka inhibícii akčnej potenciálnej kondukcie, ako je to pri antiarytmických činidlách triedy I.
Podstata vynálezu
Použitie benzodiazepínov štruktúrneho vzorca (I)
(D alebo ich jednotlivých diastereomérov, enantiomérov a ich zmesi alebo ich farmaceutický prijateľných soli, kde A znamená
1. tienoskupinu,
2. pyridoskupinu alebo
3. benzoskupinu buď nesubstituovanú alebo substituovanú -NH2, NHSO2(C|.3alkyl), C].3alkyl alebo C|.3alkoxy,
X znamená
1. =0,
2.=S,
3. =N-NH2,
4. =N-0H alebo
5.=H
Y znamená
L =0,
2. =N-CN alebo
3.=H
Z znamená
1. C1.6alkylén, buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom a buď nesubstituovaný alebo substituovaný fenylom alebo spiropiperidínom,
2. C^alkenylén, buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
3. -(CH2)m-W-(CH2)n-, kde m a n sú nezávisle O, 1, 2, 3 alebo 4 a W je -0-, -S- alebo -NH,
4. je 4-(5-metylizoxazol-3-yl),
5. C3.6cykloalkylén alebo
6. jednoduchá väzba, p znamená O alebo 1,
R1 znamená
1. fenyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z
a)-N0
b) -Cl, Br, F alebo I,
c)-CF
d) -Ct.3alkyl,
e) -Ci_3alkoxy,
f)-CN,
g) -metyléndioxy,
2. C5_7cykloalkyl,
3.
—/% N-CO2t-Bu,
4. mono- alebo bicyklický heterocyklyl s 5 až 10 členmi, z ktorých jeden alebo dva sú sira, dusík alebo kyslík, zvyšné sú uhlík, ako je 2-tienyl, 2-furanyl, 2-indolyl, 2-chinoxolinyl alebo 2-(2,3-dihydrobenzofuranyl),
5. C,.3alkyl alebo
6. ittdan-5-yl,
R2 znamená
1. fenyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný C].3alkoxy alebo 4,4-dimetyloxazolin-2-yl,
SK 281532 Β6
2. Ci^alkyl. buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom a buď nesubstituovaný alebo substituovaný C|.3alkoxy alebo Cualkoxy-Cijalkoxy,
3. C5.7cykloalkyl,
4. 2- alebo 3-furyl,
5. l-metylpiperidin-2-yl alebo
6. ak R2 je fenyl, môže byť 2-poloha fenylu pripojená k polohe 4 diazepínového kruhu cez karbonylovú skupinu a dvojitá väzba medzi 4-dusíkom a 5-uhlíkom je jednoduchá väzba,
R3 znamená
1. vodík alebo
2. Cualkyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný -N(CH3)2, -OH, -CF3 alebo
3. -CF3,
R4 znamená
1. vodík,
2. C|.6alkyl, ktorého reťazec uhlíkových atómov môže byť prerušený jedným alebo dvoma nesusediacimi atómami kyslíka a ktorý je buď nesubstituovaný alebo je substituovaný Ci_3alkoxykarbonylom, -OH alebo
alebo
3. tetrazol-5-yl,
R5 znamená vodík alebo kyslík, alebo je pripojený k R2 za vzniku parciálnej štruktúry:
a väzba *·***· znamená
1. dvojitú väzbu, ak je p nula alebo ak p je 1 a R5 je kyslík alebo
2. jednoduchá väzba, ak R5 je vodík alebo je R5 pripojený k R2 za vzniku parciálnej štruktúry:
Farmaceutický prijateľné soli podľa predloženého vynálezu môžu byť syntetizované zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú bázickú alebo kyslú skupinu, bežnými chemickými metódami. Všeobecne sa soli pripravia reakciou voľnej bázy alebo kyseliny so stechiometrickými množstvami alebo s prebytkom požadovanej solitvornej anorganickej alebo organickej kyseliny, alebo bázy vo vhodnom rozpúšťadle, alebo v rôznych kombináciách rozpúšťadiel.
Jedným uskutočnením predloženého vynálezu sú nové zlúčeniny vhodné na použitie na výrobu liečiva na liečenie arytmie podľa predloženého vynálezu, kde: A znamená benzoskupinu, X a Y znamenajú kyslík, R3 znamená metyl, R4 znamená vodík a R2 znamená Cj^alkyl,
Špecifické nové zlúčeniny predstavujúce toto uskutočnenie sú tie, ktoré majú nasledujúci vzorec a sú špecifikované v tabuľke I:
R1 R4
2,4-diCIPh -ch3
2,4-dlCIPh -CjHs
2,4-diCIPh +BU
4-CFjPh Í-C3H7
cyklohexyl FC3H7
2.4-diCIPh FCsHt
'S—
Ďalšie uskutočnenie zlúčenín vhodných na použitie podľa predloženého vynálezu sú tie, kde:
A znamená
na výrobu liečiva na liečenie arytmie.
Tento vynález zahrnuje jednotlivé diastereoméry a ich zmesi, enantioméry a zmesi enantiomérov.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú bežné netoxické soli alebo kvartérne amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), napríklad z netoxických anorganických alebo organických kyselín. Napríklad takéto bežné netoxické soli zahrnujú tie, ktoré sú odvodené od anorganických kyselín, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfámová, fosforečná, dusičná a podobne, a soli pripravené z organických kyselín, ako je kyselina octová, propiónová, jantárová, glykolová, stearová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleínová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, šťaveľová, izetionová a podobne.
X a Y znamenajú kyslík,
R3 znamená metyl,
R4 znamená vodík a
R2 znamená fenyl.
Trieda nových zlúčenín v tomto uskutočnení je tá, ktorá má štruktúrny vzorec:
SK 281532 Β6 kde Z je C^alkylén alebo väzba a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3 alebo R1 je cyklohexyl.
Špecifické nové zlúčeniny predstavujúce túto triedu sú tie, ktoré sú znázornené v nasledujúcej tabuľke II:
Tabuľka II
Tabuľka IV
A R' -----F? R' Y
benzo 3-CH3Ph Ph VY OH 0
benzo 2,4-diCIPh Ph -ch3 0
z R1----- Z R’
-ÍCHjIt 2,4-diCIPh - cyklohexyl
-(CH^ 4-CIPh -(CHzh- cyklohexyl
-(CHjjj· 2,4-diCIPh -CHr cyklohexyl
-{CHjIt 2-CIPh -(CHiJä- Ph
-(CHzJr 4-CF3Ph -CHr Ph
-CHr 4-CFaPh -(CH,),- 4-CNPh
-(CH2)r 3-CF3Ptl -(CH2)r 3ÍIPh
-(CHjJr 2-CFjPh -(CHĺh- Ph
-<CH2)r cyklohexyl -(CHjV 3-CNPh
-tCH2)r 2-tienyl
Iná trieda nových zlúčenín v tomto uskutočnení sú tie, ktoré majú štruktúrny vzorec:
kde Z je CMalkylén a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3, C^alkylom, C^alkoxy, nitro alebo metyléndioxy.
Špecifické nové zlúčeniny predstavujúce túto triedu sú tie, ktoré sú znázornené v nasledujúcej tabuľke III:
Tabuľka III
Z R1 Z R'
-CH=CH- 4-NOjPh -CH=CH- 4-BfPh
-CH=CH- 2,4-diÔPti -C=CH- Ph
-CH=CH- 3-CIPh -CH=CH- Ph*
-ČH=ch- 2-CIPh -CH=ČI+ 3,4-dCIPh
-CH=CH- 2,4-diFPti -CH=GH- 4-CHsPh
•CHeCH- 2,6-dCIPh -CH=CH- 4-CHjOPh
-CH=CH- 4-CFjPh -CH«CH- 4,3-metvléndtoxyPh
-CH=CH- SBrffi -ch=cH- ŠirPh
“CH=CH- 44 ph
* Táto zlúčenina je známa z US patentu 4820834.
Tretie uskutočnenie zlúčenín použiteľných na prípravu liečiva na liečenie podľa tohto vynálezu predstavujú tie, kde:
Z znamená -NH.
Zlúčeniny predstavujúce toto uskutočnenie sú tie, ktoré sú opísané v nasledujúcej tabuľke IV.
benzo N 0
benzo CHjcyklohexyl F>h -čhj 5EČR
benzo S^HjPh Ph -CHj Ô
benzo 5-lndenyl Ph OH 0
ôr 3-CHaPh Ph -CHj 0
Iné špecifické zlúčeniny zahrnuté v najširšom rozsahu, ale nezahrnuté v jednom zo skôr opísaných uskutočnení, sú uvedené v tabuľke V.
R2
Tabuľka V
A Z R’ r· ť R4 X Y
a -(CFV 2A-4OR» Ph CH» H 0 0
„.a •(CHJr 2.4-dOPh Ph CH, H 0 0
.-a 4ÍH)r ϊΛβΟΛ Ph CH, H 0 0
a -(CHar eyWchwyt Pb Ch H Q 0
bema -CHjQ- 4-NQŕh Ph CH, <e> 0 9, 1¼
benzo -ChO- 4-NOjPtl Ph CH, H 0 h
b«K0 40ΗΛ- 2-ChOph Ph CH, CH. 0 H,
benzo -CH-CH- 4-OPh Ph CH, H 0 h
benzo fCH,^ ♦Oh Bi Ch H 0 h
benzo n MFl Ph Ch H 0 0
benzo - -CO Bi Ch H 0 0
benzo Y Ph Ph CH, H 0 0
benoo A,·-, z-OPh Ph CH, H 0 0
benzo <o. Ph Ch H 0 0
benzo Ph Ph Ch H 0 0
benzo - Ph Ph Ch H 0 0
benzo V'e- Ht Ph Ch H 0 0
benzo 1-^- Ph Ph Ch H 0 0
benzo 2.44aPh Pb Ch H 0 0
benzo R) Ph CH, H 0 0
bvuu Ph Ph -ch H o o
benzo Ph B> -Ch H 8 o
-ÍCHA- -CH, Ph -Ch — OT/xcky, o 0
hento •CH, Pb -Ch -fCHAOH o 0
bno hcha- Ch Ph •Ch H o 0
Mm •PWr •Ch Ph -Ch H 0 0
hen» -(CHth- -CH. Ph -Ch H 0 0
ΜΠ20 4Ch)r -CJHCHJ, Ph Ch H 0 0
benzo eytiohexyl Pb Ch 0 0
-(CHtlr cyUtfwxY Ph H H OH / Wí o
SK 281532 Β6
banzo -(CH*- L H 0 0
bOflZO -<ch*8- -CH, Ph CH. H 0 0
banzo •(CH*- Cyktohaxyl Ph CH, H s 0
banzo •(CH*- cytWwxyl Ph CH, H H. 0
δ Ph flt CHi H 0 0
bon» - Ht CH, H 0 0
b«l20 (CH*· -9 R> CH. H 0 0
baňu -(CH*- 24-dGPh -O-w CH, H 0 0
bonn •(CH*· cyMohrayl ó CH, H 0 0
banzo -(CH*- 4-CF»Ph Ó CH, H 0 0
banzo -(CH*- SAdORi Ó CH, H 0 D
banzo Rl cyMohMyl 01¼ H 0 o
banzo Ph Ph CH, H 0 0
bann 23-aORi Ph CH, H D 0
baran — X /COŕtaPtl CH, H 0 0
benzo KW Ph CH, H 0 0
banzo Ph Ph CH, H o 0
bno Ph Ph CH, H o 0
banzo žAMVh Rl H o 0
banzo cytictagl Ph H H 8 0
baHZO cyticfayl Ph CH, 0 0
Reprezentačnou zlúčeninou, kde väzba--------predstavuje jednoduchú väzbu a R5 je pripojený k R2, je zlúčenina štruktúrneho vzorca:
Ďalším uskutočnením podľa vynálezu je skupina zlúčenín použitých na výrobu liečiva podľa tohto vynálezu, ktoré sú nové per se. Tieto nové zlúčeniny sú znázornené v nasledujúcej tabuľke VI.
baran •(CH*- CH, Ph CH, 0 0
CC (CH*- ZA-MOPh Ph CH, H O 0
óc •(CH*- cyktohaxyt Ph CM, H 0 0
banzo (CH*. cytiofwqrf n H H 0
baran rayr cyfcJotMOtyl Ph CH, (totanm-ŽylHnatyl 0 0
baňu -(CH*- 4CF^h ά CH, H 0 0
baran -(CH*· cykWwxy! cykHwxyt CH, H o 0
oc -(CH*- +Cf¥*h Ph CH, H 0 0
baran -(CH*· cykHwotyl 34urý CH, H 0 0
baran -(CH*- cyWohwyt Ph CH, CH^Che 0 0
banzo (CH*· CH, Ph CH, CH^OjEl 0 0
banzo -(CH*- CH, Ph CH, -CH#H 0 0
Reprezentačnou zlúčeninou, kde p je 1, je zlúčenina štruktúrneho vzorca:
Reprezentačnou zlúčeninou, kde väzba medzi polohami a 5 je jednoduchá väzba, je zlúčenina štruktúrneho vzorca:
Tabuľka VI
Prfld.č. A R4 X Y W
44 baran H 0 0 <X>r a·
55 baran H 0 0 'Xi
3 banm H o 0
56 banzo H o 0 'Ά
35 baran H o 0
β baran H o 0
48 banzo H 0 0 XD,
22 banzo H 0 0
80 oc H 0 o 'Xk
77 CC H Ô 0
78 a H 0 0
«2 % H.
«3 bmuu H 0 H,
64 benzo H O Hž σα
70 benzo H “N (E) O
70 benzo H OH O
Zlúčeniny vhodné v novej triede liečenia podľa predloženého vynálezu majú farmakologické vlastnosti vyžadované pre antiarytmické činidlá triedy III, a to prolongáciu myokardiálneho akčného potenciálu in vitro, bez významnej depresie Vraax a prolongácie QTc-intervalu pri anestetizovaných psoch.
Tieto zlúčeniny sú účinné pri použití na výrobu liečiva na liečenie a prevenciu všetkých typov arytmií, zahrnujúcich ventrikuláme a atriálne (supraventrikuláme) arytmie. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú zvlášť vhodné na kontrolu znova nastupujúcich arytmií a na zabránenie náhlej smrti spôsobenej ventrikulárnou fibriláciou. Tieto zlúčeniny sú tiež účinné pri liečení a prevencii zhoršených funkcií srdcovej pumpy.
Na liečenie arytmie môže byť podaná jedna zo zlúčenín alebo ich farmaceutický prijateľných solí v množstve v rozmedzí od asi 0,0001 do asi 20 mg na kg telesnej hmotnosti na deň, výhodne od asi 0,001 do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti na deň v jedinej dávke alebo v 2 až 4 rozdelených dávkach.
Tieto zlúčeniny môžu byť podávané ako samotné účinné zložky alebo v kombinácii s inými antiarytmickými činidlami alebo inými kardiovaskulárnymi činidlami.
Tieto zlúčeniny alebo ich farmaceutický prijateľne soli, v opísaných dávkach, môžu byť podávané orálne, intraperitoneálne, subkutánne, intramuskuláme, transdermálne, sublinguálne alebo intravenózne. Výhodne sa podávajú intravenózne alebo orálne, napríklad vo forme tabliet, trochejov, kapsúl, elixírov, suspenzií, sirupov, oblátok, žuvačky alebo podobných foriem pripravených v danej oblasti techniky známymi postupmi. Množstvo účinnej zlúčeniny v takýchto terapeuticky vhodných kompozíciách alebo prípravkoch je také, že sa získa vhodná dávka.
Aktivita zlúčenín opísaných tu ako antiarytmické činidlá sa meria ich schopnosťou IKs a IKr podľa nasledujúceho protokolu testu.
Telesné draslíkové prúdy sa merajú pri jednotlivých ventrikulámych myocytoch morčiat s použitím techniky celobunkovej napäťovej svorky opísanej podrobne inde (Sanguinetti a Jurkewicz, 1990. Two components od cardiac delayed actifier K+ eurrent; differential sensitivity to block by Class III antiarythmic agens. J. Gen. Physiol. 86: 195 až 215). Myocyty sú izolované enzymatickým (kolagenáza a proteáza) štiepením langandorf perfúndovaných sŕdc. Jednotlivé bunky sú potom vodivo spojené s použitím pipiet s 1 mm2 otvormi naplnenými 0,5 M Kglukonátom, 25 mM KC1, 5 mM K(2)ATP. Bunky sa umiestnia do kúpeľa roztoku obsahujúceho v nM: 132 NaCl, 4 KC1, 1,2 MgCl2, 10 HEPES, 10 glukóza: pH 7,2, teplota 35 °C.
Každá bunka sa udržuje na udržiavacom potenciáli -50 mV. Testové depolarizácie sa aplikujú ako napäťové rampy od -85 do -50 mV a ako stupne k -10 mV (0,5 s) a +50 mV (1,0 s). I[KI] sa meria ako pík vystupujúci z krivky počas napäťovej rampy. I[Kr] sa meria ako koncové prúdy po repolarizácii z 10 mV na -50 mV. I[Ks] je meraná ako na čase závislý prúd počas pulzu na +50 mV. Prúdy sa merajú počas kontroly, potom sa vystavia liečivu v dvoch rôznych koncentráciách.
Použitím tohto testu majú tu opísané zlúčeniny IC50 menšie než 1000 nM podľa bloku IKs a/alebo IKr.
Zlúčeniny vhodné v novej metóde liečenia podľa tohto vynálezu sú buď známe v danej oblasti techniky alebo sú štruktúrne podobné zlúčeninám známym v danej oblasti techniky a známych ako majúce CCK-B antagonistickú aktivitu. Pozri napríklad US patenty 4820834 a 5004741 Evansa a spol. Spôsoby prípravy uvedených zlúčenín sú odborníkom v danej oblasti techniky známe. Typické schémy použité pri výrobe zlúčenín sú uvedené ďalej.
Schéma 1
Z-R1 (Z)
O
Br
H2NR1
Schéma 3
2. tíci3
3. chromatografía
CHaSOaCI
Schéma 8 r’nco
EDC, HOBT
Schéma 9
oc a. σ
Schéma 6
2. H2NNH2
3. AcOH
Schéma 10
Schéma 7
''N''
CC - oc
SK 281532 Β6
Schéma 12
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
X = Br, Cl
ECC. HOBT.TEA R'-Z-COOH
90%
R2
1}etylizckyanát, THF 2) 10% Pd/C MeOH alebo
NagSiO^HF/HaO
R’
(E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazcpin-3-yl]-3-fenyl-2-propénamid
Roztok (E)-3-fenyl-2-propenoylchloridu (367 mg, 2,2 mmol) v metylénchloride (1 ml) sa pridá k roztoku 3(R)-amino-1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (531 mg, 2,0 mmol) a trietylamínu (307 μΐ, 225 mg, 2,2 mmol) v metylénchloride (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 25 minút a rozpúšťadlo sa odparí sa zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli elúciou CH2Cl2/Et2O (95 : 5) a zvyšok sa trituruje s Et2O. Oddelí sa tuhá látka a sušením vo vákuu pri 70 °C sa získa (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-fenyl-2-propénamid ako tuhá látka (170 mg, 21 %), 1.1.140 až 142 °C, [a]D +86,7 (c = 0,173, CH2C12).
Elementárna analýza pre C25H21N3O2.0,15 (C2H5)2O: vypočítané 75,63 % C, 5,58 % H, 10,33 %N, nájdené 75,29% C, 5,57% H, 10,33 %N.
Použitím v podstate rovnakého postupu, ako je opísaný, ale nahradením vhodným chloridom kyseliny za (E)-3-fenyl-2-propenoylchlorid sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 2
Schéma 14
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzo-diazepin-3-yl]-benzamid
1.1.224 °C až 225 °C, [a]D +89,2 (c = 0,141, CH2C12).
5h (CDClj) 8,04 (IH, d, J 8,1 Hz), 7,64 - 7,36 (10H, m), 7,27 (2H, t, J 7,6 Hz), 5,74 (IH, d, J 7,8 Hz), a 3,51 (3H, s). Elementárna analýza pre C23H19N3O2.0,20H20: vypočítané 74,06 % C, 5,24% H, 11,26% N, nájdené 74,13% C, 5,12% H, 11,16% N.
SK 281532 Β6
Príklad 3
Prvý eluovaný diastereomér (-)-N-[(3R)-2,3-Dihydro- l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-yl]-(trans-2-fenyl-l-cyklopropán)karboxamid
1.1.180 až 181 °C, [a]D -155,8 (c = 0,434, CH2C12).
5h (CDC13) 7,62 - 7,09 (15H, m), 5,59 (1H, d, J 8,1 Hz),
3,47 (3H, s), 2,52 - 2,45 (1H, m), 1,90 - 1,84 (1H, m),
1,69 - 1,56 (1H, m), a 1,38 - 1,32 (1H, m).
Elementárna analýza pre CMH23N3O2.0,25H2O: vypočítané 75,43 % C, 5,72 % H, 10,15 % N, nájdené 75,38% C, 5,64% H, 9,94% N.
Druhý eluovaný diastereomér (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-(trans-2-fenyl-l-cyklopropán)karboxamid (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-heptánamid
1.1.45 až 54 °C, [<x]D +69,5 (c = 1,000, MeOH). Elementárna analýza pre C23H27N3O2.0,4H2O vypočítané 71,81 % C, 7,28% H, 10,82% N, nájdené 71,90% C, 7,09% H, 10,85% N.
Príklad 6
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyí-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 -yl] -hexánamid [a]D +72,6 (c = 0,920, MeOH).
Elementárna analýza pre C22H25N3O2 vypočítané 72,70 % C, 6,93 % H, 11,56 % N, nájdené 72,44% C, 6,75% H, 11,25% N.
Príklad 7
1.1.104 až 107 °C, [a]D +328,2 (c = 0,098, CH2C12).
5h (CDClj) 7,62 - 7,13 (15H, m), 5,60 (1H, d, J 8,3 Hz),
3,48 (3H, s), 2,59 - 2,54 (1H, m), 1,93 - 1,87 (1H, m), 1,62 - 1,56 (1H, m, presahy s vodou), a 1,33 - 1,25 (1H, m). Elementárna analýza pre C26H23N3O2.0,50H20.0,45PhCH3 vypočítané 76,13 % C, 5,95% H, 9,14% N, nájdené 76,10% C, 5,94% H, 9,17% N.
Príklad 4
CH3
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-pentánamid [alD+68,2 (c =1,310, MeOH).
Elementárna analýza pre C2]H23N3O2.0,25CHCl3 vypočítané 68,21 % C, 6,26 % H, 11,26 % N, nájdené 68,10%C, 6,29%H, 11,17%N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-lH-indol-2-karboxamid
1.1.167 až 177 °C, [a]D +113 (c = 1,103, CH2C12). δΗ (CDClj) 9,15 (1H, br s), 8,10 (1 H, d, J 9,0 Hz), 7,75 - 7,10 (14H, m), 5,75 (1H, d, J 9,0 Hz), a 3,50 (3H, s). Elementárna analýza pre C25H20N4O2 vypočítané 73,51 % C, 4,94 % H, 13,72 % N, nájdené 73,31% C, 4,80% H, 13,62% N.
Príklad 5
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-fenylpropánamid
Oxalylchlorid (158 μί, 230 mg, 1,81 mmol) sa pridá k zmesi kyseliny 3-fenylpropánovej (249 mg, 1,66 mmol) a DMF (1 kvapka) v THF (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 40 minút. Pridá sa 3(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (400 mg, 1,51 mmol) a trietylamín
SK 281532 Β6 (252 μί, 183 mg, 1,81 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa naleje do nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické frakcie sa sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie CH2Cl2/Et2O (95 : 5) a zvyšok sa rekryštalizuje z toluénu/hexánu za získania (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-fenylpropánamidu ako bezfarebnej tuhej látky (380 mg, 63 %),
1.1. 179 °C, [a]D+100,4 (c = 0,225, CH2C12).
5h (CDClj) 7,62 - 7,57 (2H, m), 7,47 - 7,21 (13H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,03 (2H, t, J 7,8 Hz), a 2,73 - 2,67 (2H, m).
Elementárna analýza pre C25H23N3O2.0,15H2O, vypočítané 75,04 % C, 5,87 % H, 10,50 % N nájdené 75,06% C, 5,78% H, 10,55% N.
Použitím postupu v podstate zhodného s opísaným postupom, ale nahradením vhodnej karboxylovej kyseliny za 3-fenylpropánovú kyselinu sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -yl] -3 -(2,4-dichlórfeny l)-2-propénamid
1.1. 137 až 139 °C, [a]D +66,0 (c = 0,144, CH2C12).
δΗ (CDClj) 8,02 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,73 - 7,26 (13H, m),
6,66 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,81 (1H, d, J 8,8 Hz), a 3,53 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H|9Cl2NjO2 vypočítané 64,67 % C, nájdené 64,28 % C,
4,12% H, 9,08% N,
4,24% H, 8,83% N.
Príklad 12
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3,4-dichlórfenyl)-2-propénamid
1.1. 145 až 147 °C, [a]D +77,8 (c = 0,126, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,64 - 7,25 (14H, m), 6,61 (1H, d, J 15,6 Hz),
5,65 (1H, d,J 8,0 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H19NjO2Cl2 vypočítané 64,67 % C, 4,12 % H, 9,05 % N, nájdené 64,57 % C, 4,25 % H, 9,01% N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4'benzodiazepin-3-yl]-3-(4-metylfcnyl)-2-propénamid
1.1.133 až 135 °C, [a]D +90,4 (c = 0,125, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,68 - 7,19 (15H, m), 6,59 (1H, d, J 15,6 Hz),
5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,50 (3H, s), a 2,38 (3H, s). Elementárna analýza pre C261I23N3O2
5,66% H, 10,26% N,
5,82% H, 10,10 %N.
vypočítané 76,26 % C, nájdené 75,93% C,
Príklad 13
Príklad 10
E-(+)-N-[(3R)-2,3 -Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-nitrofenyl)-2-propénamid
1.1. 165 až 166 °C, [a]D +80,5 (c = 0,126, CH2C12).
δΗ (CDC13) 8,26 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,74 - 7,28 (13H, m), 6,76 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,0 Hz), a 3,51 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H|9N4O4 vypočítané 68,17% C, 4,58% H, 12,72 %N, nájdené 68,25% C, 4,65% H, 12,57% N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 -y 1] -3 -(4-metoxyfenyl)-2-propénamid
1.1.129 až 133 °C, [a]D +89,9 (c = 0,188, CH2C12).
Ôh (CDClj) 7,65 - 7,24 (14H, m), 6,92 (1H, d, J 8,8 Hz),
6,50 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,84 (3H, s), a3,50(3H, s).
Elementárna analýza pre C26H23N3O3.0,30H20 vypočítané 72,48 % C, 5,52% H, 9,75% N, nájdené 72,75% C, 5,60% H, 9,36% N.
SK 281532 Β6
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)-2-propánamid
1.1. 92 až 95 ’C, [a]D +90,5 (c = 0,196, CH2C12).
Óh (CDClj) 7,62 - 7,15 (13H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz),
3,47 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7,6 Hz), a 2,68 (2H, dd, J 7,6;
2,8 Hz).
Elementárna analýza pre C25H21C12N3O2.0,20H20 vypočítané 63,89% C, 4,59% H, 8,94% N, nájdené 63,86% C, 4,62% H, 8,86% N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepm-3-yl]-3-(2,4-difluórfenyl)-2-propénamid
1.1 121 až 123 °C, [a]D +76,8 (c = 0,111, CH2C12).
ó„ (CDClj) 7,71 (1H, d, J 15,9 Hz), 7,64 - 7,24 (11H, m), 6,92 - 6,84 (2H, m), 6,69 (1H, d, J 15,9 Hz), 5,67 (1H, d, J
8.1 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H|9F2N3O2.0,10H2O vypočítané 69,31% C, 4,47% H, 9,70% N, nájdené 64,28% C, 4,57% H, 9,31% N.
Príklad 18
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-chlórfenyl)-2-propénamid
1.1. 229 až 231 ’C, [u]D +86,2 (c = 0,225, CH2C12).
óh (CDClj) 7,64 - 7,26 (15H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H2oC1N302 vypočítané 69,85% C, 4,69% H, 9,77% N, nájdené 70,20% C, 4,83% H, 9,41 % N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-.. -benzodiazepin-3-yl]-3-(4-chlórfenyl)-2-propánamid
1.1.203 až 205 ’C, [a]D +99,2 (c = 0,300, CH2C12).
óh (CDClj) 7,62 - 7,16 (14H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz),
3,47 (3H, s), 2,99 (2H, t, J 7,7 Hz), a 2,67 (2H, t, J 7,7 Hz). Elementárna analýza pre C25H22C1NjO2 vypočítané 69,52% C, 5,13% H, 9,73% N, nájdené 69,50% C, 5,15% H, 9,72% N.
Príklad 19
E-(+)-N-[(3R)-2,3 -Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5 -fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2-chlórfenyl)-2-propénamid
1.1. 128 až 131 °C, [a]D +61,7 (c = 0,196, CH2C12).
óh (CDC13) 8,06 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,65 - 7,28 (14H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,3 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H2oC1N302.0,20H20 vypočítané 69,27% C, 4,74% H, 9,69% N, nájdené 69,21% C, 4,68% H, 9,45% N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,6-dichlórfenyl)-2-propénamid
1.1. 121 až 124 ’C, [a]D +69,0 (c = 0,342, CH2Cl2).
óh (CDClj) 7,79 (1H, d, J 16,1 Hz), 7,64 - 7,15 (13H, m), 6,78 (1H, d, J 15,8 Hz), 5,69 (1H, d, J 8,1 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H22C1N3O2.0,14PhCH3 vypočítané 65,44% C, 4,23% H, 8,79% N, nájdené 65,40% C, 4,38% H, 8,85% N.
Príklad 20
Príklad 23
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[4-(trifluórmetyl)-fenyl]-2-propénamid
1.1. 133 až 137 °C, fa]D +68,7 (c = 0,115, CH2C12).
í>h (CDClj) 7,72 - 7,25 (15H, m), 6,71 (1H, d, J 15,6 Hz),
5,67 (1H, d, J 8,1 Hz), a 3,51 (3H, s).
Elementárna analýza pre C26H2oF3Nj02 vypočítané 67,38% C, 4,35% H, 9,07% N, nájdené 67,38% C, 4,45% H, 8,95% N.
Príklad 21
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-difluórfenyl)-2-propénamid
1.1. 79 až 81 °C, [o]D +92,9 (c = 0,342, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,62 - 7,56 (3H, m), 7,50 - 7,19 (8H, m), 6,82 - 6,76 (2H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,01 (2H, t, J 7,6 Hz), a 2,69 (2H, m).
Elementárna analýza pre C25H2IF2N3O2 vypočítané 69,27% C, 4,88 nájdené 68,96 % C, 4,99
Príklad 24 %H, 9,69% N, %H, 9,47% N.
(+)-5-Chlór-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepm-3-yl]-indol-2-karboxamid (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-fenyletánamid
1.1. 160 až 164 °C, [a]D +103,8 (c = 0,160, CH2C12). δΗ (CDClj) 9,71 (1H, br s), 8,13 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,68 - 7,09 (13H, m), 5,75 (1H, d, J 7,8 Hz), a 3,53 (3H, s). Elementárna analýza pre C25H25Nj02.0,25H20.0,15PhCH3 vypočítané 67,84 % C, 4,49 % H, 12,15 % N, nájdené 67,80% C, 4,41% H, 12,07% N.
1.1. 241 až 242 °C, [a]D +85,5 (c = 0,159, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,59 - 7,55 (3H, m), 7,46 - 7,22 (12H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,72 (2H, s), a 3,44 (3H, s).
Elementárna analýza pre C24H21N3O2.0,55H2O vypočítané 73,28 % C, 5,66 % H, 10,68 % N, nájdené 73,25% C, 5,38% H, 10,47% N.
Príklad 22
Príklad 25
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,2-difenyletánamid
1.1.200 až 201 °C, [a]D +97,0 (c = 0,168, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,60 - 7,22 (20H, m), 5,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,08 (1H, s), a 3,44 (3H, s).
Elementárna analýza pre C3oH25Nj02.0,15PhCH3 vypočítané 78,79 % C, 5,55% H, 8,88% N, nájdené 78,81% C, 5,63% H, 9,07% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2-chlórfenyl)-propánamid
1.1. 158,5 až 159,5 °C, [ot]D +95,8 (c = 0,224, CH2C12). δ„ (CDClj) 7,62 - 7,57 (3H, m), 7,47 - 7,16 (11H, m), 5,55 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,14 (2H, t, J 7,9 Hz), a 2,75 - 2,69 (2H, m).
Elementárna analýza pre C25H22C1N3O2.0,15H2O vypočítané 69,09 % C, 5,17% H, 9,67% N, nájdené 69,05% C, 5,12% H, 9,63% N.
SK 281532 Β6
Príklad 26
Príklad 29
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[4-(trifluórmetyl)fenyl]-propánamid
1.1.175 až 176 °C, [a]D +86,5 (c = 0,141, CH2C12).
δκ (CDClj) 7,62 - 7,54 (5H, m), 7,47 - 7,22 (9H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, m), 3,08 (2H, t, J 7,6 Hz), a
2,72 (2H, m).
Elementárna analýza pre C26H22F3N3O2.0,80H20 vypočítané 65,08% C, 4,93% H, 8,76% N, nájdené 65,03% C, 4,63% H, 8,72% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-[4-(trifluórmetyl)fenyl]etánamid
1.1.224 až 226 °C, [a]D +68,0 (c = 0,153, CH2C12).
δπ (CDClj) 7,63 - 7,55 (4H, m), 7,51 - 7,33 (8H, m), 7,26 - 7,23 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,77 (2H, s), a 3,46 (3H,s).
Elementárna analýza pre C25H2oFjNj02 vypočítané 66,51 % C, 4,47 % H, 9,31 % N, nájdené 66,46%C, 4,36%H, 9,10%N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[3-(trifluórmetyl)fenyl]propánamid
1.1.135 až 136 °C, [a]0 +78,8 (c = 0,134, CH2C12).
δ„ (CDClj) 7,62 - 7,56 (3H, m), 7,49 - 7,22 (11H, m), 5,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,3 Hz), a 2,72 (2H, m).
Elementárna analýza pre C26H22F3N3O2 vypočítané 67,09 % C, 4,76 % H, 9,03 % N, nájdené 67,03% C, 4,73% H, 9,13% N.
(+)-3-Cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-feny 1-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -y ljpropánamid
1.1. 144,5 až 145,5 °C, [a]D +83,1 (c = 0,116, CH2C12). δΗ (CDClj) 7,62 - 7,56 (3H, m), 7,46 - 7,21 (7H, m), 5,55 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,48 (3H, s), 2,41 - 2,36 (2H, m), 1,777 -1,58 (7H, m), 1,31 -1,16 (4H, m), a0,98 - 0,90 (2H, m). Elementárna analýza pre C25H29N3O2 vypočítané 74,41 % C, 7,24% H, 10,41 % N, nájdené 74,46% C, 7,27% H, 10,58% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-yl]-3-[2-(trifluórmetyl)fenyljpropánamid
1.1.110 až 113 °C, [a]D +79,2 (c = 0,376, CH2C12).
Ôh (CDClj) 7,65 - 7,57 (4H, m), 7,50 - 7,22 (10H, m), 5,55 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,20 (2H, t, J 7,9 Hz), a 2,70 (2H,dt, J 7,9; 3,3 Hz).
Elementárna analýza pre C26H22F3N3O2 vypočítané 67,09% C, 4,76% H, 9,03% N, nájdené 66,97% C, 4,76% H, 8,93% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-kyanofenyl)propánamid
1.1. 81 až 85 °C, [a]D +91,0 (c = 0,111, CH2C12).
Óh (CDC13) 7,64 - 7,55 (4H, m), 7,48 - 7,16 (10H, m), 5,50 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,6 Hz), a 2,74-2,69 (2H, m).
Elementárna analýza pre C26H22N4O2.0,5OPhCH3 vypočítané 73,93 % C, 5,62 % H, 11,69 % N, nájdené 73,98% C, 5,61% H, 11,71% N.
Príklad 32
Príklad 35
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-chlórfenyl)-2-propánamid
1.1. 157 až 159 °C, [a]D +90,7 (c = 0,134, CH2C12).
Ôh (CDClj) 7,62 - 7,57 (3H, m), 7,47 - 7,12 (1 IH, m), 5,53 (IH, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,00 (2H, t, J 7,3 Hz), a
2,71 -2,66(2H, m).
Elementárna analýza pre C26H22C1N3O2. 0,55H2O vypočítané 67,96 % C, 5,27% H, 9,51% N, nájdené 67,99%C, 5,18%H, 9,26%N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-jódfenyl)-2-propénamid
1.1. 137 až 140 °C, [a]D +67,9 (c = 0,268, CH2C12).
óh (CDC13) 7,75 - 7,72 (2H, m), 7,64 - 7,36 (8H, m), 7,29 - 7,16 (5H, m), 6,63 (IH, d, J 15,6 Hz), 5,66 (IH, d, J 8,1 Hz), a 3,50 (3H, m).
Elementárna analýza pre C25Hj0INjO2.0,30PhCHj vypočítané 59,29% C, 4,06% H, 7,65% N, nájdené 59,29% C, 3,90% H, 7,40% N.
Príklad 36
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2-brómfenyl)-2-propénamid
1.1.113 až 116 °C, [a]D +44,2 (c = 0,113, CH2C12).
δΗ (CDClj) 8,03 (IH, d, J 15,6 Hz), 7,64 - 7,16 (14H, m), 6,57 (IH, d, J 15,6 Hz), 5,68 (IH, d, J 8,1 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre
C25H20BrN3O2.0,60H20.0,30PhCH3 vypočítané 63,48% C, 4,58% H, 8,19% N, nájdené 63,49% C, 4,38% H, 8,19% N.
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-brómfenyl)-2-propénamid
1.1. 121 až 124 °C, [a]D +75,6 (c = 0,201, CH2C12).
SH (CDClj) 7,64 - 7,57 (3H, m), 7,55 - 7,35 (11H, m), 7,28 - 7,24 (III, m), 6,62 (IH, d, J 15,6 Hz), 5,66 (IH, d, J 8,1 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C25H2t)BrN3O2 vypočítané 63,30 % C, 4,25% H, 8,86% N, nájdené 63,50% C, 4,20% H, 8,78% N.
Príklad 37
E-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-brómfenyl)-2-propénamid
1.1. 221 až 223 °C, [a]D +65,5 (c = 0,206, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,69 (IH, br s), 7,64 - 7,57 (4H, m), 7,51 - 7,37 (6H, m), 7,2 - 7,19 (4H, m), 6,62 (IH, d, J 15,6 Hz), 5,66 (IH, d, J 8,1 Hz) a3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre
C25H20BrNjO2.0,35H2O . 0,20PhCH3 vypočítané 63,54 % C, 4,46 % H, 8,42 % N, nájdené 63,50% C, 4,39% H, 8,42% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-4-fenylbutánamid
1.1. 65 až 74 °C, [a]D +77,4 (c = 0,155, CH2C12).
δΗ (CDClj) 7,62 - 7,56 (3H, m), 7,46 - 7,19 (12H, m), 5,55 (IH, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,42 - 2,37 (2H, m), a 2,09 - 2,01 (2H, m).
Elementárna analýza pre C26H25NjO2.0,30H20 vypočítané 74,91 % C, 6,19 % H, 10,08 % N, nájdené 74,93% C, 6,05% H, 10,07% N.
SK 281532 Β6
Príklad 38
Príklad 41
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karboxamid
1.1.123 až 126 °C, [u]D +122,0 (c = 0,199, CH2C12).
Ôh (CDC13) 7,79 - 7,76 (2H, m), 7,62 - 7,32 (11H, m),
7,26 - 7,21 (2H, m), 5,61 (IH, d, J 7,9 Hz), 3,42 (3H, s), a 2,76 (3H, s).
Elementárna analýza pre C27H22N4O3.0,40H20 vypočítané 70,85 % C, 5,02 % H, 12,24 % N, nájdené 70,84% C, 4,91% H, 11,92% N.
Príklad 39
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3-kyanofenyl)propánamid
1.1.110 až 112 °C, [<x]D +69,0 (c = 0,202, CH2C12).
8h (CDC13) 7,63 - 7,22 (14H, m), 5,51 (IH, d, J 8,1 Hz),
3,47 (3H, s), 3,06 (2H, t, J 7,8 Hz), a 2,74 - 2,68 (2H, m). Elementárna analýza pre CkH22N4O2.0,50H20 vypočítané 72,37 % C, 5,37 % H, 12,98 % N, nájdené 72,52% C, 5,12% H, 12,59 %N.
Príklad 40
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro- l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-cyklohexánmetánamid
1.1.144 až 146 °C, [a]D +72,1 (c = 1,000, MeOH). Elementárna analýza pre C^H^NjC^. 0,20H20 vypočítané 73,33 % C, 7,03 % H, 10,69 % N, nájdené 73,27% C, 7,02% H, 10,76% N.
(+)-4-Cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]butánamid [a]D +57,7 (c = 0,440, MeOH).
Elementárna analýza pre C20H31N3O2 vypočítané 74,79 % C, 7,48 % H, 10,06 % N, nájdené 74,80% C, 7,78% H, 10,05% N.
Príklad 42
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-4-metylpentánamid
1.1.133 až 125 °C, [a]D +66,8 (c = 0,500, MeOH). Elementárna analýza pre C22H2sN3O2.0,45H2O vypočítané 71,12% C, 7,03% H, 11,31%N, nájdené 71,08% C, 6,81% H, 11,42%N.
Príklad 43
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2,3-dihydrobenzofúrán-2-karboxamid
Diizopropyletylamín (0,3 ml, 223 mg, 1,72 mmol) sa pridá k miešanému, chladenému (0 °C) roztoku (3R)-1,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (400 mg,
1,5 mmol), 2,3-dihydrobenzofúrán-2-karbodiimid-hydrochloridu (583 mg, 3, 0 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (479 mg, 3,1 mmol) v DMF (4,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín, naleje sa do vodnej kyseliny chlorovodíkovej (3 M, 12 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3 x 20 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (20 ml) a soľankou (20 ml), sušia sa (MgSO4) a odparia za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z 2-chlór-2-metylpropán/hexánu za získania (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -y 1] -2,3 -dihydrobenzofurán-2-karboxamidu ako bezfarebnej tuhej látky (156 mg, 25 %).
SK 281532 Β6
1.1. 141 až 180 °C, [a]D +127,1 (c = 0,425, CHCI,).
δπ (CDC13) (3 : 1 zmes diastereomérov) 8,44 (1H, m), 7,65 - 6,91 (13H, m), 5,52 (1H, m), 5,28 (III, m), a 3,70 - 3,40 (5H, m).
Elementárna analýza pre C25H21N3O3.0,25hexán vypočítané 73,50% C, 5,70% H, 9,71% N, nájdené 74,12% C, 5,57% H, 9,71% N.
Príklad 44 (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-1 '-(1,1 -dimetyletoxykarbonyljspiro(cyklohexán-4,4'-piperidín)-1 -karboxamid
Stupeň A:
dietyl-1 -benzylpiperidín-4,4-diacetát
Etanol (120 ml) sa ochladí na ľade a amoniak sa ním prebubláva do získania nasýteného roztoku. Pridá sa 1-benzyl-4-piperidón (40,0 g, 211 mmol) a etylkyanoacetát (47, 8 g, 423 mmol), reakčná nádoba sa uzavrie a mieša sa pri 0 °C cez noc. Tuhá látka sa oddelí, premyje sa etanolom a éterom a suší sa vo vákuu za získania žltej tuhej látky (68,86 g). Tuhá látka (58,86 g) sa rozpustí v zmesi kyseliny sírovej (70 ml, 98 %) a vody (60 ml) a zohrieva sa pod refluxom tri dni, zmes sa potom ochladí a väčšina vody sa odparí. Zvyšok sa azeotropicky oddestiluje s etanolom (4 x x 750 ml), pridá sa ďalší etanol (500 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom 20 h, ochladí sa na ľade a pomaly sa za intenzívneho miešania pridá uhličitan sodný (100 g). Etanol sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa voda (800 ml) a zmes sa extrahuje metylénchloridom (3 x 400 ml). Spojené organické extrakty sa sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za získania dietyl-l-benzylpiperidín-4,4-diacetátu (37,51 g). Jeho malý podiel sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou.
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7,2 - 7,4 (m, 5H), 4,11 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Stupeň B:
-benzylpiperidín-4,4-dietanol
Roztok diesteru (12,5 g, 35 mmol) v éteri (25 ml) sa pridá k ochladenej (-30 °C) a miešanej suspenzii LiAlH4 (2,1 g, 55 mmol) v éteri (400 ml) pod argónom. Pridá sa THF (60 ml) a reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Po znovuochladení na 0 °C sa pridá voda (2,2 ml), 1 M NaOH (4,4 ml) a voda (5 ml), reakčná zmes sa intenzívne mieša 30 minút a tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa dobre éterom. Spojené filtráty sa odparia za získania bielej tuhej látky, ktorá sa trituruje s éterom za získania 8 g l-benzylpiperidin-4,4-dietanolu.
T. t. 75 až 78 °C
NMR (300 MHz, CDC13) Ó: 7,2 - 7,4 (m, 5H), 3,7 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,7 (brs, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,66 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 1,5 (m, 4H).
Stupeň C:
l-terc.-butoxykarbonylpiperidín-4,4-dietanol
Benzylamín (2,07 g, 7,9 mmol) sa rozpustí v metanole (60 ml), pridá sa BOCO2 (1,72 g, 7,9 mmol) a zmes sa hydrogenuje pri 350 kPa nad 10 % hydroxidom paládia na aktívnom uhlí (200 mg) 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje cez celit, premyje sa metanolom a odparením filtrátu sa získa terc.-butoxykarbonylpiperidín-4,4-dietanol (2,0 g).
Stupeň D:
-terc.-butoxykarbonylpiperidín-4,4-dietanol, bis(metánsulfonát)
Diol (2,41 g, 8,9 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml), roztok sa ochladí na -20 °C pod argónom pred prídavkom trietylamínu (3,7 ml, 26 mmol) a metánsulfonylchloridu (1,6 ml, 20 mmol). Po 30 minútach sa reakčná zmes naleje na ľadovo chladnú 10 % kyselinu citrónovú a extrahuje sa éterom (3x). Spojené extrakty sa premyjú vodou, nasýteným NaHCO3 a soľankou, sušia (MgSO4) a odparením rozpúšťadla sa získa 1-terc.butoxykarbonylpiperidín-4,4-dietanol-bis(metánsulfonát) (3,2 g).
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4,32 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,04 (s, 6H), 1,89 (t, J = 7,1 Hz, 4H).
Stupeň E:
dietyl-3-terc.-butyloxykarbonyl-3-azaspiro[5.5]undekán-9,9-dikarboxylát
K suspenzii 60 % NaH (2,04 g, 0,51 mol) v toluéne (160 ml) pod argónom sa pomaly pridá dietylmalonát (3,2 ml, 24,3 mmol). Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa bis-mesylát 1 (7,0 g, 16,3 mmol) ako tuhá látka a zmes sa zohrieva pod refluxom 18 hodín. Reakcia sa naleje do 10 % kyseliny citrónovej (100 ml) a produkt sa extrahuje CH2C12 (2 x 150 ml). Extrakty sa sušia (Na2SO4), zahustia sa na olej a chromatografujú sa na silikagéli za získania 3,83 g (60 %) dietyl-3-terc.-butoxykarbonyl-3-azaspiro[5.5]undekán-9,9-dikarboxylátu.
'H NMR (CDClj) Ô: 1,22 (t, 6H), 1,4 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 4,2 (q, 4H).
Stupeň F:
COOH
BOC kyselina 3-terc.-butyloxykarbonyl-3-azaspiro[5.5]undekán-9-karboxylová
K roztoku diesteru 2 (3,69 g, 0,0093 mmol) v THF (50 ml) sa pridá 1 M LiOH (47 ml). Reakčná zmes sa mieša 3 dni pri 25 °C, zriedi sa vodou (50 ml) a pH sa upraví na
2,2 pomocou KHSO4. Produkt sa extrahuje do etylacetátu (2 x 75 ml), suší sa (Na2SO4) a zahustí sa na penu (3,5 g). Tuhá látka sa taví v banke pri 140 °C 2 hodiny, ochladí sa a olej sa rozpustí v THF (15 ml), pridá sa 1 M LiOH (10 ml) a zmes sa mieša cez noc pri 30 °C. Reakčná zmes sa zahustí na odstránenie THF, zriedi sa vodou (20 ml) a premyje sa dietyléterom (10 ml), pH sa upraví na 2,5 KHSO4 a produkt sa extrahuje (3 x 50 ml) etylacetátom. Extrakty sa sušia (Na2SO4), filtrujú a zahustením sa získa kyselina 3-terc.-butyloxykarbonyl-3-azaspiro-[5.5]undekán-9-karboxylová ako pena (2,48 g, 90 %).
'H NMR (CDClj,parcial) δ: 1,47 (s, 9H), 3,4 (m, 4H).
Použitím postupu v podstate tak, ako je opísaný v príklade 43, ale nahradením vhodnou kyselinou za 2,3-dihydrobenzofurán-2-karboxylovú kyselinu, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 -yl]-1 '-(1,1 -dimetyletoxykarbonyl)spiro(cyklohexán-4,4'-piperidín)-1 -karboxamid
1.1. 135 až 138 “C, [a]D +58,8 (c = 0,925, CHCI,).
δ„ (CDClj) 7,61 - 7,23 (10H, m), 5,54 (IH, d, J 9,0 Hz),
3,47 (3H, s), 3,37 (4H, m), 2,28 (IH, m), a 1,81 - 1,18 (21 H, s).
Elementárna analýza pre C32H40N4O4 vypočítané 70,56% C, 7,40% H, 10,29% N, nájdené 70,21% C, 7,40% H, 10,16% N.
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepm-3-yl]-3-(furan-2-yl)-propánamid
1.1. 115 až 118 °C, [a]D +65,8 (c = 0,801, CHClj).
Ôh (CDClj) 7,62 - 7,26 (1 IH, m), 6,28 (IH, dd, J 3,2; 2,0 Hz), 6,08 (IH, dd, J 3,2; 0,7 Hz), 5,58 (IH, d, J 8,1 Hz),
3,48 (3H, s), 3,04 (2H, t, J 7,6 Hz), a 2,75 (2H, m).
Elementárna analýza pre C23H2iNjOj . 0,3hexán vypočítané 72,07 % C, 6,15% H, 10,17% N, nájdené 71,78% C, 6,30% H, 8,77% N.
(+)-N- [(3R)-2,3 -Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-4-(2-tienyl)-butánamid :
1.1. 170 až 180 °C, [a]D +63,5 (c = 1,000, MeOH).
Elementárna analýza pre C24H23NjO2S . 0,95H2O vypočítané 66,32% C, 5,77% H, 9,67% N, nájdené 66,32% C, 5,34% H, 9,40% N.
Príklad 47
(+)-N- [(3 R)-2,3 -Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-feny 1-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -y 1] -cyklohexylkarboxamid
1.1. 213 až 214 °C, [<x]D +62,4 (c = 1,000, MeOH).
Elementárna analýza pre C2jH24NjO2 vypočítané 73,77 % C, 6,46 % H, 11,22 % N, nájdené 73,86% C, 6,81% H, 11,15% N.
SK 281532 Β6
Príklad 48
(E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfcnyl)-2-propénamid
1.1.143 až 145 °C, [ct]D +62,3 (c = 0,960, MeOH).
Elementárna analýza pre C25H21NjO4.0,10H20,0,20Et20 vypočítané 69,78 % C, 5,27% H, 9,46% N, nájdené 69,78% C, 4,98% H, 9,28% N.
Príklad 49
(+)-N - [(3R)-2,3 -Dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-chinoxalínkarboxamid [a]D+85,8 (c = 0,360, MeOH).
Elementárna analýza pre C2sHi9N5O2 vypočítané 69,96 % C, 4,90 % H, 15,33 % N, nájdené 69,95% C, 4,72% H, 15,25% N.
Príklad 50 (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(fenylamino)acetamid
N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-brómacetamid
Brómacetamid (165 μί, 383 mg, 1,9 mmol) sa pridá k ľadovo studenému roztoku (3R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3229) (500 mg, 1,88 mmol) a trietylamínu (264 μί, 192 mg, 1,9 mmol) v metylénchloride (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa premyje vodou (3 x 10 ml), suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa saN-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-brómacetamid ako bezfarebná pena (760 mg, 100 %).
5ji (CDClj) 8,24 (1H, d, J 7,8 Hz), 7,64 - 7,24 (9H, m), 5,48 (1H, d, J 7,8 Hz), 4,00 (2H, m), a 3,50 (3H, s).
(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(fenylamino)acetamid
Anilín (297 μί, 304 mg, 3,26 mmol) sa pridá k roztoku N-[(3R)-2,3-dihydro-l -metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-brómacetamidu (600 mg, 1,55 mmol) v etanole (25 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom 24 hodín. Zmes sa ochladí a tuhá látka sa oddelí a rekryštalizuje z etanolu (20 ml) a získa sa (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(fenylamino)acetamid ako bezfarebná tuhá látka (500 mg, 81 %),
1.1. 245 až 246 °C, [a]D +119 (c = 0,850, CHCI,).
(CDClj) 8,26 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,63 - 7,20 (12H, m), 6,81 (1H, t, J 7,3 Hz), 6,27 (2H, d, J 7,6 Hz), 5,56 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,95 (2H, d, J 1,5 Hz), a 3,45 (3H, s). Elementárna analýza pre C24H22N4O2 vypočítané 72,34% C, 5,57% H, 14,06% N, nájdené 72,37% C, 5,59% H, 14,32 %N.
Použitie v podstate rovnakého postupu, ako je opísaný, ale nahradením 2-chlóranilínu alebo 4-(trifluórmetyl)anilínu za anilín, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 51
CH3 ' O M
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepm-3-yl]-2-(2-chlórfenylamino)acetamid
1.1. 222 až 224 °C, [a]D +111 (c = 0,973, CHClj).
δΗ (CDClj) 8,15 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,60 - 7,16 (12H, m),
6,71 (2H, m), 5,57 (1H, d, J 8,3 Hz), 4,01 (2H, d, J 2,7 Hz), a 3,45 (2H, s).
Elementárna analýza pre C24H21C1N4O2 vypočítané 66,59% C, 4,89% H, 12,94% N, nájdené 66,40% C, 4,94% H, 12,92% N.
SK 281532 Β6
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-[4-(trifluórmetyl)fenylamino]acetamid
1.1. 218 až 219 °C, [a]D +91,9 (c - 0,360, CHC13). δΗ (CDC13) 7,62 - 7,26 (11H, m), 6,28 (1H, dd, J 3,2; 2,0 Hz), 6,08 (1H, dd, J 3,2; 0,7 Hz), 5,58 (1H, d, J 8,1 Hz),
3,48 (3H, s), 3,04 (2H, t, J 7,6 Hz), a 2,75 (2H, m). Elementárna analýza pre C25H2iF3N4O2.0,7H2O vypočítané 62,68 % C, 4,71 % H, 11,69 % N, nájdené 62,47% C, 4,32% H, 11,44% N.
Príklad 53
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-fenoxyacetamid
Fenol (104 mg, 1,1 mmol) sa pridá k suspenzii hydridu sodného (60 % disperzia v minerálnom oleji, 44 mg,
1,1 mmol) v toluéne (10 ml). Po ukončení vývoja vodíka sa pridá N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-brómacetamid (400 mg, 1,04 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa premyje vodou (3 x 15 ml), suší (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje 2-propanolom a tuhý podiel sa oddelí a rekryštalizuje z
2-propanolu (5 ml) za získania (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-2-fenoxyacetamidu ako bezfarebnej tuhej látky (112 mg, 2 %), 1.1.126 až 128 °C, [a]D +81,6 (c = 0,692, CHC13).
δΗ (CDC13) 8,49 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,64 - 7,01 (14H, m),
5,61 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,65 (1H, d, J 14,6 Hz), 4,58 (1H, d, J 14,6 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C24H21N3O3 vypočítané 72,17%C, 5,30%H, 10,52 %N, nájdené 71,84% C, 5,25% H, 10,41 % N.
Použitím v podstate rovnakého postupu, ako je opísaný, ale nahradením 2,4-ditiofenolu, tiofenolu alebo 2,4-dichlórtiofenolu za fenol, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 54
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(2,4-dichlórfenoxy)acetamid
1.1.206 °C, (a]D +31,1 (c = 0,289, CHC13).
δ„ (CDClj) 8,75 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,65 - 7,20 (11H, m),
6,90 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J 9,0 Hz), 4,65 (2H, m), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C24HI5C12N3O3.0,3H2O vypočítané 60,85% C, 4,17% H, 8,87% N, nájdené 60,80% C, 4,04% H, 8,87% N.
(+)-N- [(3 R)-2,3 -Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(fenyltio)acetamid [a]D +104,9 (c = 0,316, CHC13).
8h (CDC13) 8,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,60 - 7,20 (14H, m),
5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,75 (2H, m), a 3,45 (3H, s). Elementárna analýza pre C24H21N3O2S vypočítané 69,37 % C, 5,10% H, 10,11% N, nájdené 68,98% C, 5,06% H, 9,67% N.
Príklad 56
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(2,4-dichlórfenyltio)acetamid [a]D+97,4 (c = 0,286, CHC13).
δ„ (CDC13) 8,35 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,70 - 7,20 (12H, m),
5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,70 (2H, m), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C24H19C12N3O2S vypočítané 59,51% C, 3,95% H, 8,67% N, nájdené 59,32% C, 3,95% H, 8,65% N.
Príklad 57
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(fenylamino)propánamid
3-Brómpropionylchlorid (2,01 ml, 3,428 g, 20 mmol) sa pridá k ľadovo studenému roztoku (3R)-l,3-dihydro-l
-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (5,0 g, 18,8 mmol) a trietylamínu (2,79 ml, 2,02 mg, 20 mmol) v metylénchloride (85 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (85 ml), vodou (2 x 85 ml) a soľankou (85 ml), suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Vzorka (0,5 g, 1,25 mmol) sa rozpustí v etanole (25 ml), pridá sa anilín (230 μί, 233 mg, 2,5 mmol) a zmes sa zohrieva pod reíluxom 70 hodín. Zmes sa ochladí a tuhá látka sa oddelí a rekryštalizuje z etanolu. Získa sa (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(fenylamino)propánamid ako bezfarebná tuhá látka,
1.1. 218 až 221 °C, [a]D +58,2 (c = 0,585, CHClj).
δΗ (CDClj) 7,60 - 6,71 (16H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,45 (2H, t, J 6,1 Hz), 3,52 (3H, s), a 2,70 (2H, m).
Elementárna analýza pre C^H^MO,. 0,5EtOH vypočítané 71,70 % C, 6,25 % H, 12,87 % N, nájdené 71,42% C, 5,98% H, 12,84% N.
(+)-l-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)močovina
2,4-Dichlórfenylizokyanát (188 mg, 1,0 mmol) sa pridá k roztoku (3R)-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (265 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie CH2Cl2/MeOH (99,5 : 0,5) a zvyšok sa rekryštalizuje z CH2Cl2/hexánu a získa sa (+)-l-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)močovina ako bezfarebná tuhá látka,
1.1. 215 až 216,5 °C, [ct]D +76,2 (c = 0,261, CHClj). δ„ (CDClj) 8,10 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,65 - 6,95 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), a 3,50 (3H, s).
Elementárna analýza pre C23H18C12N4O2.0,3H2O vypočítané 60,22% C, 4,09% H, 12,21 % N, nájdené 60,28% C, 3,89% H, 12,10% N.
Príklad 59
-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-propánamidu (0,60 g, 1,5 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Pridá sa ďalšia kyselina 3-chlórperoxybenzoová (80 %, 0,1 g, 0,5 mmol) a zmes sa mieša 24 hodín. Zmes sa premyje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (4 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a soľankou (25 ml), suší sa (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z toluénu/hexánu (65 : 35) a získa sa (-)-3-cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-oxido-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -yl] propánamid ako bezfarebné hranoly,
1.1. 222 až 224 °C, [a]D -80,7 (c = 1,15, CHClj).
δΗ (CDClj) 7,71 - 7,23 (10H, m), 6,01 (1H, d, J 9,3 Hz), 3,54 (3H, s), 2,48 (2H, m), a 1,76 - 0,89 (13H, m). Elementárna analýza pre C25H29NjOj . 0,5H2O vypočítané 70,06% C, 7,06% H, 9,81% N, nájdené 70,10% C, 6,80% H, 9,79% N.
Príklad 60
N-[2,3-Dihydro-1 -(2-dimetylaminoetyl)-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
Stupeň A:
CH3s^ /CH3 N
2,3-dihydro-1 -(2-dimetylaminoetyl)-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón
2,3 -Dihydro-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón (1,00 g, 4,23 mmol) sa pridá k hexánom premytému hydridu sodnému (60 % disperzia v minerálnom oleji, 186 mg, 4,65 mmol) v DMF (5 ml). Pridá sa ďalší DMF (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti. Pridá sa 2-(dimetylamino)etylchlorid-hydrochlorid (0,73 g, 5 mmol) k hexánom premytému hydridu sodnému (60 % disperzia v minerálnom oleji, 200 mg, 5,0 mmol) v DMF (5 ml) a zmesi sa spoja. Pridá sa jodid draselný (1 kryštál) a zmes sa mieša pri 110 °C 30 minút. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa voda a zmes sa extrahuje s etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú vodou (2x), sušia (MgSO4) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a získa sa 2,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ón (1,21 g, 93 %).
δ„ (CDClj) 7,63 - 7,16 (9H, m), 4,77 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,41 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,78 (1H, d, J 10,6 Hz), 2,49 (2H, m), a 2,13 (6H, s).
(-)-3-Cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-4-oxido-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propánamid
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (80 %, 0,32 g, 1,5 mmol) sa pridá k roztoku (+)-3-cyklohexyl-N-[(3R)20
SK 281532 Β6
Stupeň B:
2,3-dihydro-1 -(2-dimetylaminoetyl)-3-hydroxyimino-5-fenyl-ΙΗ-1,4-benzodiazepin-2-ón
2,3 -Dihydro-1 -(2-dimety laminoety l)-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón (1,21 g, 3,9 mmol) sa rozpusti v toluéne (20 ml). Zmes sa ochladí na -78 °C a pridá sa terc.butoxid draselný (1,0 M roztok v terc.butanole,
4,72 ml, 4,72 mmol). Zmes sa mieša pri -78 °C 20 minút, potom sa pridá izoamylnitrit (0,63 ml, 0,55 g, 4,72 mmol). Zmes sa mieša pri -78 °C 90 minút, nechá sa zohriať na teplotu miestnosti a naleje sa do vodnej kyseliny citrónovej (1 M, 10 ml), pH sa upraví na 5,0 vodným roztokom hydroxidu sodného a potom na 7,0 nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným. Zmes sa extrahuje etylacetátom (50 ml) a organická vrstva sa ponechá starnúť pri teplote miestnosti. Vytvorená tuhá látka sa oddelí a sušením vo vákuu sa získa 2,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-3-hydroxyimino-5-fenyl-lH-í,4-benzodiazepin-2-ón (0,876 g, 66 %) ako tuhá látka,
1.1. 232 až 234 °C.
ó„ (d6-DMSO) 10,90 (1H, s), 7,72 - 7,25 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 2,50 (2H, m), a 1,85 (6H, s).
Stupeň C:
CH3\n/CH3
3-amino-2,3-dihydro-1 -(2-dimetylaminoetyl)-5-feny 1-1H-1,4-benzodiazepin-2-ón
Etylizokyanát (320 μΐ, 287 mg, 4,0 mmol) sa pridá k zmesi 2,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-3-hydroxyimino-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ónu (0,91 g, 2,7 ml) a trietylamínu (0,56 ml, 0,41 g, 4,0 mmol) v THF (30 ml). Zmes sa zohrieva pod refluxom 7 hodín, pridá sa ďalší izokyanát (167 μΐ, 150 mg, 2,1 mmol) a zmes sa zohrieva pod refluxom 12 hodín. Zmes sa ochladí, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a pridá sa etylacetát (75 ml) a voda (25 ml). Organická fáza sa premyje vodou (4 x 25 ml), suší sa (MgSOrí a odparí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v etanole (100 ml), pridá sa paládium na uhlí (10 %, 100 mg) a zmes sa trepe pod vodíkom (350 kPa) 4,5 hodín. Pridá sa ďalšie paládium na uhlí (10 %, 100 mg) a zmes sa trepe pod vodíkom (350 kPa) 1,5 hodinu. Zmes sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli elúciou
CH2Cl2/MeOH a získa sa 3-amino-2,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-5-fény 1-1 H-l,4-benzodiazepin-2-ón (180 mg, 17 %).
óh (CDC13) 7,75 - 7,17 (9H, m), 4,45 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,82 (1H, m), 2,47 (4H, m), a 2,08 (6H, s).
Stupeň D;
N- [2,3 -dihydro-1 -(2-dimctylaminoety l)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3 -(2,4-dichlórfenyl)propánamid
Trietylamín sa pridá k zmesi 3-amino-2,3-dihydro-l-(2-dimetylaminoetyl)-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ónu (180 mg, 0,6 mmol), kyselina 3-(2,4-dichlórfenyl)propánová (131 mg, 0,6 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (115 mg, 0,6 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (81 mg, 0,6 mmol) v DMF (15 ml) do pH 9,0. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 72 hodín. ,
Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a pridá sa etyla-j cetát. Zmes sa premyje vodou, nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a vodou, suší sa (MgSO4) a odparí« za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s acetónom a re-3 kryštalizuje z izo-PrOH/MeOH a získa sa N-[2,3-dihydro-1 -(2-dimetylaminoetyl)-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid ako tuhá látka, 1.1. 199 až 201 °C.
óh (CDClj) 7,60 - 7,15 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,10 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,40 (2H, m), a 2,05 (6H, s).
Elementárna analýza pre C28H28C12N4O2 vypočítané 64,25 % C, 5,39 % H, 10,70 % N, nájdené 64,23% C, 5,40% H, 10,61% N.
(+)-3(R)-{N-[3-(4-Chlórfenyl)prop-l-en-3-yl]amino}-l,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid
Zmes (3R)-1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ónu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (265 mg, 1 mmol), E-l-chlór-4-(3-chlór-l-propenyl)benzénu (281 mg, 1,5 mmol), uhličitanu draselného (276 mg, 2 mmol) a jodidu draselného (25 mg, 0,15 mmol) v acetonitrile (2 ml) sa zohrieva pod refluxom 4 hodiny. Zmes sa ochladí a naleje do etylacetátu (10 ml) a vody (5 ml). Vrst vy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (5 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie EtOAc/hexánom (65 : 35 zvýšenie na 100 : : 0). Prvá eluovaná zlúčenina sa suspenduje v etanole (1 ml) a pridá sa etanolická HC1 (6 M, 0,11 ml). Zmes sa mieša, potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s éterom a tuhá látka sa oddelí a suší vo vákuu a získa sa (+)-3(R)-{N,N-bis[l-(4-chlórfenyl)-propen-3-yl] amino}-1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid (235 mg, 39 %) ako hrdzavá tuhá látka,
1.1. 138 až 145 °C, [a]D +9,2 (c = 0,500, MeOH).
5h (d6-DMSO) 11,2 (IH, br s), 7,77 - 7,31 (17H, m), 6,85 (2H, br m), 6,54 (2H, m), 5,20 (IH, br s), 4,60 - 4,00 (4H, m), a 3,46 (3H, s).
Elementárna analýza pre C34H29C12N3O . HC1.0,lEtOH vypočítané 67,60% C, 5,08% H, 6,92% N, nájdené 67,60% C, 5,30% H, 7,03% N.
Druhá eluovaná zlúčenina sa suspenduje v etanole (0,5 ml) a pridá sa etanolická HC1 (6 M, 0,35 ml). Zmes sa mieša, potom sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s éterom a tuhá látka sa oddelí a sušením vo vákuu sa získa (+)-3(R)-{N-[3-(4-chlórfenyl)propen-3-yl]amino}-1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-l ,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid (56 mg, 12 %) ako žltá tuhá látka,
1.1.156 až 162 °C, [a]D +35 (c = 0,100, MeOH).
δΗ (d^-DMSO) 10,3 (IH, br s), 10,0 (IH, br s), 7,79 - 7,34 (13H, m), 6,78 (IH, d, J 15,9 Hz), 6,40 (IH, dt, Jd 15,9, Jt 9,0 Hz), 5,13 (IH, s), 4,00 (2H, m), a 3,46 (3H, s). Elementárna analýza pre C2SH22C1N3O.0,1 EtOH. 0,40H20 vypočítané 65,20% C, 5,30% H, 9,05% N, nájdené 65,14%C, 5,09%H, 9,33 %N.
Použitím v podstate rovnakého postupu, ako je opísaný, ale nahradením l-(2-brómetoxy)-4-nitrobenzénu alebo 4'-chlórbenzénpropanol-metánsulfonátu za E-l-chlór-4-(3-chlór-l-propenyl)benzén, sa získajú nasledujúce zlúčeninyPríklad 62
(+)-3(S)-{N,N-bis[2-(4-Nitrofenoxy)etyl]amino}-l,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid
1.1. 126 až 145 °C, [a]D +5,0 (c = 0,100, CHC13).
δπ (ds-DMSO) 8,20 (4H, d, J 9,2 Hz), 7,75 - 7,36 (9H, m), 7,08 (4H, d, J 9,2 Hz), 4,90 (IH, br s), 4,50 (4H, br s), 4,3 - 3,60 (5H, br m), a 3,34 (3H, s).
Elementárna analýza pre C32H29N5O7. HC1.0,15EtOH vypočítané 60,71 % C, 4,87% H, 10,96% N, nájdené 60,70% C, 4,87% H, 10,70% N.
Príklad 63
CH3
(+)-3(R)-{N-[3-(4-Nitrofenoxy)etyl]amino)-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid
1.1.154 až 160 °C, [a]D +84,6 (c = 0,500, MeOH).
óh (d6-DMSO) 10,2 (IH, br s), 8,25 (2H, d, J 9,0 Hz), 7,83 - 7,41 (9H, m), 7,09 (2H, d, J 9,0 Hz), 5,21 (IH, s), 4,57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,47 (311, s), a 3,40 (IH, m). Elementárna analýza pre
C24H22N4O4. HC1.0,15EtOH . 0,20H20 vypočítané 61,13%C, 5,13 %H, 11,74%N, nájdené 61,12% C, 4,92% H, 11,64% N.
(+)-3 (R)- {N- [3 -(4-Chlórfeny l)prop-1 -yl] amino} -1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-2-ón-hydrochlorid
1.1. 167 až 168 °C, [a]D +20,8 (c = 0,500, MeOH).
óh (d6-DMSO) 9,9 (2H, br m), 7,78 - 7,26 (13H, m), 5,08 (IH, s), 3,45 (3H, s), 3,20 (IH, m), 3,00 (IH, m), 2,70 (2H, t, J 7,4 Hz), a 2,05 (2H, m).
Elementárna analýza pre C25H24C1N3O . HC1 vypočítané 66,08 % C, 5,55 % H, 9,25 % N, nájdené 65,81% C, 5,49% H, 9,30% N.
(+)-Fenylmetyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát
Zmes (+)-fenylmetyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-karbamátu (4,0 g, 10 mmol) a 2,4-bis(4-metoxyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfoetán-2,4-disulfidu (4,5 g, 11 mmol) v toluéne (100 ml) sa zohrieva pod refluxom 75 minút. Zmes sa ochladí a objem sa redukuje na 30 ml odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie EtOAc/hexánom (75 : 25) a získa sa (+)-fenylmetyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát ako tuhá látka,
SK 281532 Β6
1.1. 128 až 131 °C, [a]D +22,5 (c = 0,656, CHC13).
Ôh (d6-DMSO) 7,65 - 7,26 (15H, m), 5,50 (IH, d, J 8,8 Hz),
5,14 (2H, s), a 3,86 (3H, s).
Elementárna analýza pre C24H21N3O2S . 0,25H2O vypočítané 68,63 % C, 5,16 % H, 10,01 % N, nájdené 68,28% C, 5,21% H, 10,06% N.
Použitím v podstate rovnakého postupu ako je opísaný, ale nahradením fenylmetyl-N-[2,3-dihydro-5-fenyl-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-karbamátu za (+)-fenylmetyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-2-oxo-1 H-1,4-benzodiaze-pin-3-yljkarbamát, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
1.1. 219 až 221 °C.
Ôh (CDClj) 7,95 (1 H, br d, J 8,6 Hz), 7,65 - 7,30 (9H, m),
5,72 (IH, d, J 8,6 Hz), 3,87 (3H, s), 2,41 (2H, t, J 7,6 Hz), a 1,80-0,85 (13H, m).
Elementárna analýza pre C2sH29N3OS . 0,25H2O vypočítané 70,81 % C, 7,01% H, 9,91% N, nájdené 70,80% C, 6,91% H, 9,95% N.
Použitím v podstate rovnakého postupu, ako je opísaný, ale nahradením fenylmetyl-N-[2,3-dihydro-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu za (+)-fenylmetyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-2-tioxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát a vhodnej kyseliny za kyselinu cyklohexánpropiónovú, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 68
H S n
Fenylmetyl-N-[2,3-dihydro-5-fenyl-2-tioxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát 8h (de-DMSO) 10,85 (IH, s), 8,42 (IH, d, J 8,6 Hz), 7,65 - 7,10 (14H, m), 5,10 (2H, s), a 5,05 (IH, d, J 8,6 Hz).
3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]propánamid
Bromovodík sa prebubláva pri teplote miestnosti roztokom (+)-fenylmetyl-N-[2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu (0,9 g,
2,1 mmol), kyseliny octovej (5 ml) a dichlórmetánu (5 ml). Po 2 hodinách sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku, pridá sa éter a tuhá látka sa oddelí vo vákuu. Vzorka (0,58 g, 1,8 mmol) sa suspenduje v THF (10 minút), pridá sa trietylamín (0,24 ml, 0,18 g, 1,8 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. V oddelenej banke sa pridá oxalylchlorid (0,20 ml, 0,29 g, 2,3 mmol) k roztoku kyseliny cyklohexánpropiónovej (0,33 ml, 0,30 g, 1,9 mmol) a DMF (+ kvapka) v THF (10 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Dve zmesi sa spoja, pridá sa trietylamín (0,32 ml, 0,23 g, 2,3 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2x) a soľankou, sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje pomocou CH2Cl2/MeOH (99,5 : 0,5) a zvyšok sa rekryštalizuje z EtOAc/hexánu za získania 3-cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]propánamidu ako tuhej látky,
3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazcpin-3-yl]propánamid
1.1.113 až 119 °C.
δΗ (CDC13) 9,8 (IH, br s), 7,75 - 7,25 (10H, m), 5,75 (IH, d, J 8,1 Hz), 2,41 (2H, m), a 1,80 - 0,85 (13H, m).
Elementárna analýza pre C24H27N3OS . O,8CH2C12 vypočítané 62,91% C, 6,09% H, 8,87% N, nájdené 62,88%C, 5,70%H, 9,12%N.
Príklad 69
3-Cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-3-hydrazono-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid
Hydrazín (53 μΐ, 56 mg, 1,8 mmol) sa pridá k roztoku 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamidu (120 mg, 0,25 mmol) v metanole (3 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje vodou a soľankou, suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odpar! za zníženého tlaku. Zvyšok sa čisti chromatografiou na silikagéli za elúcie CH2Cl2/MeOH (99,5 : 0,5 za zvýšenia na 98 : 2) a získa sa 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-3-hydrazono-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-propánamid ako pena.
δ„ (CDClj) 7,55 - 7,00 (11H, m), 5,75 (IH, d, J 7,6 Hz),
3,50 (2H, br s), 2,37 (2H, t, J 8,0 Hz), a 1,80 - 0,85 (13H, m).
Elementárna analýza pre C24H29N5O. O,8CH2C12 vypočítané 67,82 % C, 7,41 % H, 15,85 % N, nájdené 67,79% C, 7,45% H, 16,05% N.
(E)- a (Z)-3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid
Zmes 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamidu (740 mg, 1,83 mmol), hydroxylamín-hydrochloridu (140 mg, 2 mmol) a trietylamínu (280 μΐ, 203 mg, 2 mmol) v metanole (15 ml)/THF (15 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli za elúcie CH2Cl2/MeOH (98 : 2). Zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu a získa sa (E)-3-cyklohexyl-N-(2,3-di-hydro-3-hydroxyimino-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid ako tuhá látka,
1.1. 196 °C.
Ôh (d6-DMSO) 12,20 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,70 - 7,30 (10H, m), 5,45 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,30 (2H, m), a 1,80 0,75 (13H, m).
Druhý vykryštalizovaný izomér sa rekryštalizuje z metanolu a poskytne (Z)-3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-3-hydroxyimino-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid ako tuhú látku, 1.1. 219 °C.
δκ (d6-DMSO) 9,95 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,75 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,50 - 7,00 (9H, m), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,25 (2H, m), a 1,75 - 0,75 (13H, m).
Elementárna analýza pre C24H28N4O2 vypočítané 71,26% C, 6,98% H, 13,85% N, nájdené 70,89% C, 6,99% H, 13,55% N.
3-Cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid
Čerstvo pripravený Raneyho nikel (400 mg) sa pridá k roztoku 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2-tioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamidu (200 mg, 0,5 mmol) v etanole (20 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny. Zmes sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie CH2Cl2/MeOH (99,75 : 9,25), za získania 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)propánamidu ako peny.
§h (CDClj) 7,60 - 6,80 (9H, m), 6,37 (1H, br d, J 6,6 Hz), 5,53 (1H, m), 3,60 (2H, m), 2,77 (3H, s), 2,21 (2H, t, J 8,0 Hz), a 1,85 - 0,80 (13H, m).
Elementárna analýza pre C25H3|N3O . O,2CH2C12 vypočítané 74,45 % C, 7,79 % H, 10,34 % N, nájdené 74,68% C, 7,87% H, 10,23% N.
Príklad 72 l-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1H-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)-3-(3-metylfenyl)močovina
Stupeň A:
(2-amino-3 -tieny l)feny lmetanón
Trietylamín (6,8 ml, 4,94 g, 49 mmol) sa pridá k zohriatej (33 °C) zmesi A-oxobenzénpropánnitrilu (18,6 g, 128 mmol) a zmes sa mieša pri 50 °C 18 hodín. Zmes sa ochladi a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa dichlórmetán, zmes sa premyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5 M), vodným hydroxidom sodným (1 M) a soľankou, suší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu (150 ml) a získa sa (2-amino-3-tienyl)fenylmetanón ako oranžovátuhá látka (5,7 g, 44 %).
óh (CDC13) 7,70 - 7,35 (5H, m), 6,95 (2H, br s), 6,90 (1H, d, J 6,3 Hz), a 6,15 (1H, d, 6,3 Hz).
Stupeň B:
2,3-dihydro-5-fenyl- lH-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ón
Roztok l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetylchloridu (8,6 g, 38 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pridá pomaly k ochladenej (0 °C) zmesi (2-amino-3-tienyl)fenylmetanónu (6,8 g, 33 mmol), pyridínu (6,34 ml, 6,20 g, 78 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,79 g, 6,5 mmol) v dichlórmetáne (130 ml). Zmes sa mieša pri 0 °C 30 minút. Zriedi sa dichlórmetánom (80 ml) a premyje sa vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1 M), nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Zmes sa súši (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s etanolom a tuhá látka sa oddelí a sušením vo vákuu sa získa N-(3-benzoyltien-2-yl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetamid ako tuhá látka (9,8 g, 76 %).
Zmes N-(3-benzoyltien-2-yl)-l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-acetamidu (10,9 g, 28 mmol) a hydrazínu (1,9 ml, 1,94 g, 60 mmol) v THF (500 ml) sa zohrieva pod refluxom 4 hodiny. Zmes sa ochladí, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa nasýtený hydrogenuhličitan sodný a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa kyselina
SK 281532 Β6 octová (300 ml) a zmes sa zohrieva pod refluxom 15 minút. Zmes sa ochladí a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia sa (Ňa2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 2,3-dihydro-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón ako pena (3,5 g, 52%).
δΗ (CDC1,) 9,75 (1H, br s), 7,9 - 7,30 (5H, m), 6,87 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,82 (1H, d, J 6,0 Hz), a 4,45 (2H, s).
Stupeň C:
2.3- dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón
Hydrid sodný (60 % disperzia v minerálnom oleji, 757 mg, 11,3 mmol) sa pridá k ochladenému (0 °C) roztoku
2.3- dihydro-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ónu (2,61 g, 10,8 mmol) v DMF (7 ml). Pridá sa ďalší DMF (10 ml) a zmes sa 30 minút mieša. Pridá sa roztok jódmetánu (0,67 ml, 1,53 g, 10,8 mmol) v éteri (20 ml) a zmes sa 1 hodinu mieša. Zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia (Na2SO4) a odparia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli s použitím CH2Cl2/MeOH (95 : 5) a ziska sa 2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (1,5 g, 54 %).
δ„ (CDClj) 7,67 - 7,35 (5H, m), 7,00 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,45 (2H, br s), a 3,50 (3H, s).
Stupeň D:
3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón
2,3-Dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-tieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-ón (1,5 g, 5,8 mmol) sa rozpustí v toluéne (30 ml). Zmes sa ochladí na -10 °C a pridá sa terc.-butoxid draselný. Zmes sa mieša pri -10 °C 15 minúť potom sa pridá izoamylnitrit (1,0 ml, 0,87 g, 7,4 mmol). Zmes sa mieša pri -10 °C 1 hodinu, potom sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a naleje sa do vody (50 ml) a kyseliny octovej (3 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom a spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpco vou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa EtOAc/hexánom za získania 2,3-dihydro-l-metyl-3-hydroxyimmo-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-onu (0,80 g, 48 %).
2,3 -Dihydro-1 -metyl-3 -hydroxy imino-5-feny 1-1H-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (0,80 g, 2,8 mmol) sa rozpustí v etanole (40 ml) a pridá sa Raneyho nikel (2 g). Zmes sa trepe pod vodíkom (350 kPa) 5 dni, pridá sa po častiach ďalší Raneyho nikel (10 g). Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím CH2Cl2/MeOH a získa sa 3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (248 mg, 33 %). ÔH (CDClj) 7,50 - 7,30 (5H, m), 7,05 (1H, d, J 6,0 Hz), 6,85 (1H, d, J 6,0 Hz), 4,57 (1H, s), 3,55 (3H,s), a 1,70 (2H, br s).
Stupeň E:
l-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)-3-(3-metylfenyl)močovina
3-Metylfenylizokyanát (60 μί, 62 mg, 0,46 mmol) sa pridá k roztoku 3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ónu (124 mg, 0,46 mmol), v tetrahydrofuráne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 2 hodiny a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z EtOAc (4 ml) za získania 1-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)-3-(3-metylfenyl)močoviny ako tuhej látky (94 mg, 50 %), 1.1.128 až 130 °C.
5h (CDClj) 8,70 (1H, s), 7,65 - 7,75 (12H, m), 5,55 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,55 (3H, s), a 2,30 (3H, s).
Elementárna analýza pre C22H2oN402S . 0,25H2O vypočítané 64,62 % C, 4,99 % H, 13,70 %N, nájdené 64,68% C, 4,96% H, 13,70% N.
Príklad 73
3-Cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-tieno-[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)propánamid
Trietylamín (75 μί, 54 mmol) sa pridá k zmesi 3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-ónu (82 mg, 0,3 mmol), kyseliny cyklohexánpropánovej (52 μί, 47 mg, 0,3 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridu (58 mg, 0,3 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (42 mg, 0,3 mmol) v DMF (1,5 ml). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín a pridá sa etylacetát (60 ml). Zmes sa premyje vodnou kyselinou citró
SK 281532 Β6 novou (10 %), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa EtOAc/hexánom a získa sa 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-tieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)propánamid ako tuhá látka (56 mg, 46 %), 1.1.189 až 190 “C.
8h (CDCls) 7,65 - 6,85 (8H, m), 5,65 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,55 (3H, s), 2,40 (2H, t, J 7,0 Hz), a 1,80 - 0,85 (13H, m). Elementárna analýza pre C23H27N3O2S . 0,5H2O vypočítané 66,00 % C, 6,74% H, 10,04% N, nájdené 66,25 % C, 6,76% H, 9,83% N.
Príklad 74
3-Cyklohexyl-N-(5-cyklohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid
Fenylmetyl-N-[5-cyklohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát (150 mg, 0,38 mmol) sa rozpustí v bromovodíku v kyseline octovej (30 %, 0,5 ml). Po 2 hodinách sa pridá éter a tuhá látka sa oddelí a suší vo vákuu. Pridá sa THF (3 ml) a trietylamín (0,45 μί, 33 mg, 0,32 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. V oddelenej fľaši sa pridá oxalylchlorid (38 μί, 56 mg, 0,44 mmol) k roztoku kyseliny cyklohexánpropiónovej (61 μί, 56 mg, 0,36 mmol) a DMF (1 kvapka) v THF (2 ml) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Dve zmesi sa spoja, pridá sa trietylamín (61 μί, 44 mg, 0,44 mmol) a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a pridá sa etylacetát. Zmes sa premyje vodou (2 x), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou, suší sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z i-PrOH a získa sa 3-cyklohexyl-N-(5-cyklohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl)-propánamid ako tuhá látka, 1.1. 133 až 138 °C.
δπ (CDClj) 7,85 (1H, br s), 7,62 - 7,95 (5H, m), 5,40 (1H, d, J 8,7 Hz), 2,77 (1H, m), 2,34 (2H, m), a 2,05 - 0,75 (23H, m).
Elementárna analýza pre C24H33N3O2.0,7CH3OH vypočítané 71,64% C, 8,89% H, 9,60% N, nájdené 71,28% C, 8,70% H, 9,82% N.
Príklad 75
(+)-N-[(3R)-7-Amino-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
Stupeň A:
K zmesi 3(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232 až 3239) (3,98 g, 15,0 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (15 ml) ochladenej na ľadovom kúpeli sa prikvapká roztok dusičnanu draselného (2,12 g, 2,10 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (6 ml). Zmes sa mieša za chladenia počas 2 hodín, potom sa mieša pri teplote okolia 1,5 hodiny. Pridá sa ľad (80 g) a zmes sa zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym na pH 9. Výsledná zmes sa extrahuje etylacetátom (3 x 229 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia sa (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie chloroformom/etanolom (97 : 3). Materiál, ktorý sa eluuje, sa čistí ďalej rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetátom/metanolom (95 : 5). Materiál sa eluuje, mieša pod n-butylchloridom (30 ml) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa neoddeliteľná zmes 3 (R)-amino-1,3 -dihydro-1 -metyl-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-ónu a 3(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-nitrofenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ónu (3,81 g) v pomere 3 : 1 ako žltá tuhá látka.
δΗ (CDC13) (mononitrozlúčenina) 8,43 (1H, dd, J 9,3 Hz), 8,23 (1H, d, J 3 Hz), 7,59 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,44 (2H, m), 4,47 (1H, s), 3,53 (3H, s), a 2,42 (2H, br s); (dinitrozlúčenina) 8,49 (lHdd, J 9,3), 8,42 (1H, m), 8,18 (1H, d, J 3 Hz), 8,01 (1H, m), 7,67 (1H, t, J 6 Hz), 7,6 - 7,4 (2H, m),
4,52 (1H, s), 3,56 (3H, s), a 2,42 (2H, br s).
Stupeň B:
Roztok 3-(2,4-dichlórfenyl)propiónovej kyseliny (482 mg, 2,2 mmol), DMF (0,017 ml, 0,22 mmol) a tionylchloridu (0,24 ml, 3,3 mmol) v chloroforme (2,5 ml) sa zohrieva pod refluxom 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 3-(2,4-dichlórfenyl)propioynylchlorid (520 mg, 100 %). K roztoku zmesového 3(R)-amino-1,3 -dihydro-1 -mety l-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-ónu a 3(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-5-(2-nitrofenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónu (3 : 1) (621 mg, 2 mmol) a trietylamínu (0,305 ml, 2,2 mmol) v metylénchloride (10 ml) sa pridá roztok 3-(2,4-dichlórfenyl)propionylchloridu (520 mg, 2,2 mmol) v metylénchloride (1,5 ml). Zmes sa mieša 30 minút, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí za zníženého tlaku a reakčná zmes sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa metylénchloridom/éterom (90 : 10) za získania zmesi (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metyl-7-nitro-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidu a (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-2-oxo-5-(2-nitrofenyl)-1 H- l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidu (850 mg, 84 %) v pomere 3 : 1 ako tuhá biela pena.
δΗ (CDC13) (mononitrozlúčenina) 8,45 (1H, dd, J9, 3Hz), 8,25 (lHd J 3Hz), 7,54 (3H, m), 7,54 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,38 (lH,d J 2 Hz), 7,26 - 7,18 (4H, m), 5,50 (1H, d, J 8 Hz), 3,52 (3H, s), 3,1 (2H, m) a 2,70 (2H, m); (dinitrozlúčenina) 8,51 (1H, dd, J 9,3 Hz), 8,40 (1H, m), 8,21(1H, d, J 3 Hz) 7,98 (1H, m), 7,68 (1H, t J 6 Hz), 7,6 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,26 - 7,15 (4H, m), 5,52 (lH,d, J 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,10 (2H, m) a 2,70 (2H, m).
Stupeň C:
K roztoku zmesového N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidu a (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-7-nitro-2-oxo-5 -(2-nitrofeny 1)-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -yl]-3-(2,4-dichlórfenyl) propánamidu (3:1) (770 mg,
1,5 mmol) v octovej kyseline (6 ml) sa prikvapká po častiach v priebehu 1,5 hodiny roztok 15 % chloridu titanitého v 20 až 30 % kyseline chlorovodíkovej (7,8 ml, 9,0 mmol). Výsledný roztok sa 30 minút mieša, zalkalizuje sa 20 % roztokom hydroxidu sodného (pH 9), zriedi sa vodou (80 ml)a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou, sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na silikagéli, eluuje sa etylacetátom/hexánom (75 : 25, zvýšený na 100 : 0). Prvá eluovaná zlúčenina sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid (413 mg, 57 %) ako svetložltá tuhá látka, t. t. 179 až 180 °C, [<x]D +60,2 (c = 0,500, CHClj).
óh (CDClj) 7,60 (2H, d, J 7 Hz), 7,49 - 736 (5H, m), 7,24 (1H, d J 9 Hz), 7,17 (2H, m), 6,99 (lH,dd J 9,3 Hz), 6,64 (1H, d, J 3 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 4,80 - 3,50 (2H, br s), 3,39 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) a 2,68 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Elementárna analýza pre C25H22C12N4O2 vypočítané 62,3 8 % C, 4,61 % H, 11,64 % N, nájdené 62,58% C, 4,68% H, 11,65% N.
Druhá eluovaná zlúčenina sa kryštalizuje z etylacetátu a získa sa (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-(2-aminofenyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlófenyljpropánamid (114 mg, 15 %) ako svetložltá tuhá látka,
1.1.188 až 189 °C, [a]D +50,2 (c = 0,100, MeOH).
Óh (CDClj) 7,36 (2H, m), 7,25 (lH,d J 9 Hz), 7,15 (3H, m), 7,00 (1H, m), 6,68 (2H, m), 6,79 (1H, m), 6,60 (1H, bs),
5,52 (1H, d, J 8 Hz), 4,10 - 2,8 (4H, br s), 3,40 (3H, m), 3,09 (2H, t J 8 Hz) a 2,69 (2H, m).
Elementárna analýza pre C25H2JCI2N5O2.0,05EtOAc vypočítané 60,43 % C, 4,71 % H, 13,99 %N, nájdené 60,98% C, 4,48% H, 13,83% N.
Príklad 76
CH3SO2NH
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-7-metánsulfón-amido-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)-propánamid
Metylsulfonylchlorid (0,040 ml, 0,52 mmol) sa pridá k roztoku (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-1 -metyl-2-οχο-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidu (193 mg, 0,40 mmol) a pyridínu (0,065 ml, 0,80 mmol) v metylénchloride (1,6 ml). Výsledný roztok sa 2 hodiny mieša. Roztok sa zriedi etylacetátom (12 ml), premyje sa 1 M HCl, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou (vždy 3 ml), suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvy šok sa rozpustí v teplom toluéne, spracuje sa s aktívnym uhlím a filtruje sa. Filtrát sa zriedi hexánom, zmes sa ochladí a výsledná zrazenina sa oddelí a sušením vo vákuu sa získa (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-7-metánsulfónamido-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyljpropánamid (152 mg, 69 %) ako biela tuhá látka,
1.1.130 až 148 °C, [a]D +111,6 (c = 0,500, CHClj).
ÓH (CDClj) 7,55 - 7,32 (9H, m), 7,24 (2H, dd, J 10,2 Hz),
7,17 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,05 (lH,d J 3 Hz), 5,49 (1H, d, J 8 Hz), 3,41 (3H, s), 3,08 (2H, ζ J 8 Hz), 2,97 (3H, s) a 2,71 (2H,dtJd3, Jt8Hz).
Elementárna analýza pre C26H24C12N4O4S vypočítané 55,82 % C, 4,32 % H, 10,01 % N, nájdené 56,12% C, 4,47% H, 9,89% N.
Príklad 77
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidhydrochlorid
Stupeň A:
K roztoku 2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[4.s3-e]-l,4-diazepin-2-ónu (J. Med. Chem. 1965, 8, 722 až 724) (1,63 g, 6,5 mmol) v toluéne (32 ml) pod argónom ochladenému na 20 °C (kúpeľ ľad/metanol) sa pridá terc.butoxid draselný (1,83 g, 16,3 mmol). Výsledná purpurová suspenzia sa 15 minút mieša pri -20 °C a pridá sa izoamylnitrit (1,05 ml, 7,8 mmol). Zmes sa mieša pri -20 °C, potom sa naleje do zmesi vody (50 ml), kyseliny octovej (3 ml) a etylacetátu (65 ml). Zmes sa mieša do rozpustenia všetkých tuhých látok a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (65 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou (vždy 20 ml), suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje so studeným toluénom a tuhá látka sa oddelí a sušením vo vákuu sa získa 2,3-dihydro-3-hydroxyimino-1 -metyl-5-fenyl-1 H-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (1,22 g, 67 %) ako žltá tuhá látka, 1.1.123 až 224 °C.
óh (CDClj) 8,92 (1H, bs), 8,73 (1H, d, J 7 Hz), 8,62 (1H, s), 7,80 (2H, dd, J 7,1Hz), 7,59 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,26 (1H, d, J 7 Hz) a 3,50 (3H, s).
Stupeň B:
Zmes 2,3 -dihydro-3 -hydroxy imino-1 -mety 1-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (1,77 g, 6,3 mmol) a čerstvo pripraveného Raneyho niklu (3,2 g) v 1 : 1 etanole/metanole (190 ml) sa trepe na Parrovom hydrogenačnom aparáte pod vodíkom (350 kPa) 4 hodiny. Zmes sa filtruje cez filtračné zariadenie a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie činidlom metanol/chloroform/kyselina octová (5 :95 :1 zvýšenie na 10 :90 :1). Materiál, ktotý sa eluuje, sa mieša pod chloroformom (30 ml) s uhličitanom
SK 281532 Β6 draselným (0,3 g) a vodou (0,2 ml) 5 minút Zmes sa suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a získa sa 3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-2-ón (276 mg, 16 %) ako žltá tuhá látka, 1.1.109 až 123 °C.
Vysoko citlivé hmotnostné spektrum: teoretická hmotnosť pre Ci5H14N4O (M+l): 267,124586. Nameraná hmotnosť (M+l): 267,123654.
Stupeň C:
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (87 mg, 0,42 mmol) v metylénchloride (0,17 ml) sa pridá k roztoku 3-amino-2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-pyrido[4,3-e]-1,4-diazepin-2-ónu (93 mg, 0,35 mmol) a kyselina 3-(2,4-dichlórfenyl)propiónová (83 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuráne (0,5 ml) pod argónom. Výsledná zmes sa mieša 5 hodín, filtruje sa a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou doštičkovou chromatografiou na silikagéli za elúcie metanolom/chloroformom/kyselinou octovou (5 : 95 : 1). Čistený materiál sa mieša pod chloroformom (5 ml) s uhličitanom draselným (0,1 g) a vodou (2 kvapky) 5 minút. Zmes sa suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v etanole (2 ml) a pridá sa etanolický HCI (6,8 M, 0,147 ml). Zmes sa mieša, výsledná zrazenina sa zhromaždí a suší vo vákuu za získania N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid-hydrochloridu (32 mg, 18 %) ako bielej tuhej látky, 1.1. 218 až 219 °C.
δκ (d6-DSMO) 9,38 (1H, d, J 8 Hz), 8,86 (1H, bs), 8,59 (1H, bs), 7,79 (1H, d, J 6 Hz), 7,56 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,16 (1H, m), 5,37 (1H, d, J 8 Hz), 3,44 (3H, s) 2,94 (2H,t, J 7 Hz) a 2,64 (2H, t, J 7 Hz). Elementárna analýza pre C24H20Cl2N4O2. HCI vypočítané 57,22%C, 4,20%H, 11,12%N, nájdené 56,87%C, 4,18%H, ll,09%N.
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-pyrido[4,3-e]-l,4-diazepin-3-yl]-3-(cyklohexyl)propánamid
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (87 mg, 0,42 mmol) v metylénchloride (0,17 ml) sa pridá k roztoku 3-amino-2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-pyrido[4,3-e]-1,4-diazepin-2-ónu (93 mg, 0,35 mmol) a kyseliny cyklohexánpropánovej (0,065 ml, 0,38 mmol) v tetrahydrofiiráne (0,5 ml) pod argónom. Výsledná zmes sa 5 hodín mieša, filtruje sa a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí preparatívnou doskovou chromatografiou na silikagéli za elúcie metanolom/chloroformom/kyselinou octovou (5 : 95 : 1). Čistený materiál sa mieša pod chloroformom (5 ml) s uhličitanom draselným (0,1 g) a vodou (2 kvapky) 5 minút. Zmes sa suší (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa kryštalizuje z toluénu a získa sa N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-e]-l,4-dia zepin-3-yl]-3-cyklo-hexyl)propánamid (47 mg, 33 %) ako biela kryštalická tuhá látka, 1.1. 170 až 173 °C.
Ôh (CDClj) 8,75 (1H, d, J 6 Hz), 8,61 (1H, s), 7,58 (2H, m),
7,52 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,31 (1H, d J 6 Hz), 7,21 (1H, d, J 8 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 3,51 (3H, s), 2,39 (2H, m), 1,73 (4H, m), 1,63 (3H, m), 1,85 -1,12 (4H, m) a0,94 (2H, m).
Elementárna analýza pre C24H28N4O2.0,10PhCHj vypočítané 71,70% C, 7,02% H, 13,54% N, nájdené 71,78% C, 7,01% H, 13,57% N.
Použitím postupu v podstate tak, ako je opísaný, ale nahradením kyseliny 3-(4-trifluórmetylfenyl)propiónovej za kyselinu cyklohexánpropiónovú, sa pripraví nasledujúca zlúčenina.
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-pyrido[4,3-e]-1,4-diazepin-3 -yl]-3-(4-trifluórmetylfenyl)propánamid
T. t. 191 až 192 °C δΗ (CDClj) 8,76 (1H, d, J 6 Hz), 8,61 (1H, s), 7,56 (4H, m),
7,52 (1H, m), 7,42 (2H, d, J 7 Hz), 7,38 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 6 Hz), 7,22 (1H, d, J 8 Hz), 5,51 (1H, d, J 8 Hz), 3,50 (3H, s) 3,09 (2H, t, J 8 Hz) a 2,73 (2H, t, J 8 Hz). Elementárna analýza pre C25H2iFjN4O2.0,20PhCH3 vypočítané 65,39 % C, 4,70 % H, 11,56 % N, nájdené 65,69% C, 4,64% H, 11,95% N.
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-1,4-diazepin-3-yl]-3-(2,4-dichtórfenyl)propánamid
Stupeň A:
K roztoku 2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-l,4-diazepin-2-ónu (Can. J. Chem. 1987, 65, 1158 až 1161) (1,43 g, 5,7 mmol) v toluéne (28 ml) pod argónom ochladenom na -20 °C (kúpeľ ľad/metanol) sa pridá terc.butoxid draselný (1,59 g, 14,2 mmol). Výsledná purpurová suspenzia sa mieša 15 minút pri -20 °C a pridá sa izoamylnitrit (0,92 ml, 6,8 mmol). Zmes sa mieša pri -20 °C 30 minút, potom sa naleje do zmesi vody (25 ml), kyseliny octovej (2,5 ml) a etylacetátu (55 ml). Zmes sa mieša do rozpustenia všetkých tuhých látok a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2 x 55 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou (každý 20 ml), sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa trituruje s hexánom a tuhé látky sa oddelia a sušením vo vákuu sa získa 2,3-dihydro-3-hydroxyimino-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-l,4-diazepin-2-ón (1,60 g, 100 %) ako hrdzavohnedá pena.
δ„ (CDClj) 8,77 (1H, s), 8,50 (1H, d J 4 Hz), 7,81 (2H, dd, J 8,1 Hz), 7,60 (1H, m), 7,49 (3H, m), 7,32 (lH,d J 5 Hz) a
3,55 (3H, s).
Stupeň B:
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (3,72 g,
16.5 mmol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (11 ml) sa prikvapká k 2,3-dihydro-3-hydroxyimino-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-l,4-diazepin-2-ónu (1,54 g,
5.5 mmol), ochladenému na ľadovom kúpeli. Výsledný roztok sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny. Roztok sa zriedi vodou (20 ml), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidom amónnym (18 ml) a extrahuje éterom (4 x 75 ml). Spojené organické frakcie sa premyjú soľankou (30 ml), sušia (Na2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí rýchlou chromatografiou na stĺpci silikagélu za elúcie metanolom/chloroformom/kyselinou octovou (5 : : 95 : 1, zvýšenie na 10 : 90 : 1). Materiál, ktorý sa eluuje, sa mieša pod chloroformom (20 ml) s uhličitanom draselným (0,3 g) a vodou (2 kvapky) 5 minút. Zmes sa suší (Ňa2SO4) a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa mieša pod hexánom a výsledná tuhá látka sa oddelí a získa sa 3-amino-2,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-l,4-diazepin-2-ón (241 mg, 16 %) ako žltá tuhá látka,!. t. 94 až 118 °C.
δΗ (CDC13) 8,79 (1H, s), 8,48 (1H, d J 5 Hz), 7,62 (2H, dd, J 8, 1 Hz), 7,51 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,24 (1H, dd J 5 Hz), 4,47 (1H, s), 3,55 (3H, s) a 2,2 (2H, bs). Elementárna analýza pre C|5H14N4O.0,25(C2Hs)2O vypočítané 67,46 % C, 5,84 % H, 19,67 % N, nájdené 67,28% C, 5,66% H, 19,53% N.
Vysoko rozlišovacie hmotnostné spektrum: teoretická hmotnosť pre C1SH14N4O (M+l): 267,124586. Nameraná hmotnosť (M+l): 267,123093.
Stupeň C:
Roztok oxalylchloridu (0,023 ml, 0,26 mmol) v metylénchloride (0,2 ml) sa prikvapká k roztoku kyseliny 3-(2,4-dichlórfenyl)propiónovej (48 mg, 0,22 mmol) a DMF (1 kvapka) v metylénchloride (0,5 ml) ochladenej na ľadovom kúpeli. Výsledný roztok sa 1 hodinu mieša za chladenia. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a ziska sa 3-(2,4-dichlórfenyl)propionylchlorid (52 mg, 100 %). K roztoku 3-amino-2,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-1 H-pyrido-[3,4-e]-l,4-diazepin-2-ónu (53 mg, 0,20 mmol) a pyridínu (0,021 ml, 0,22 mmol) v metylénchloride (3 ml), sa pridá roztok 3-(2,4-dichlórfenyl)propionylchloridu (52 mg, 0,22 mmol) v metylénchloride (0,5 ml). Zmes sa 1 hodinu mieša, rozpúšťadlo sa čiastočne odparí za zníženého tlaku a reakčná zmes sa čistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za elúcie metanolom/éterom (5 : 95, zvýšenie na
7.5 : 92,5). Materiál, ktorý sa eluuje, sa kryštalizuje z toluénu/hexánu a získa sa N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e]-l,4-diazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid (38 mg, 38 %) ako biela kryštalická tuhá látka, 1.1.220 až 221 °C.
δΗ (CDClj) 8,81 (1H, s), 8,52 (1H, d J 5 Hz), 7,56 (2H, dd, J 7, 2 Hz), 7,51 (1H, m), 7,44 (2H, d, J 6 Hz), 7,40 (1H, m),
7,27 (2H, m), 7,18 (2H, dd J 8,2 Hz), 5,48 (1H, d, J 8 Hz),
3,55 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7 Hz) a 2,71 (2H, dt, Jd 2 Jt 8 Hz).
Elementárna analýza pre C24H20Cl2N4O2.0,25PhCH3 vypočítané 63,06 % C, 4,52 % H, 11,43 % N, nájdené 63,03 % C, 4,48% H, 11,25% N.
Príklad 81
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-izopropyl-lH-l,4-benzo-diazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
Stupeň A:
(BOCyh NaH THF
BOC
K roztoku benzodiazepínu (1,0 g, 5,3 mmol) v THF (20 ml) pri -78 °C sa pridá 60 % NaH (2,52 g, 6,3 mmol) Boe anhydridu (1,27 g, 5,8 mmol) a zmes sa mieša pri -78 “C 1/2 hodiny. Reakčná zmes sa potom nechá zohriať na 25 °C a mieša sa 2 hodiny pred naliatím do studeného vodného NH4C1 (10 %) a extrahuje sa produkt do etylacetátu (3 x 50 ml). Zahustením sušených (Na2SO4) extraktov sa získa olej, ktorý sa nechá prejsť cez oxid kremičitý (EtOAc/hexán) a získa sa 1,35 g produktu (89 %).
‘H NMR (CDC13) 8: 1,60 (s, 9H), 3,40 (s, 3H), 3,95 (brd, 1H), 4,80 (brd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (q, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,92 (d, 1H).
K roztoku BOC-benzodiazepínu (4,0 g, 13,8 mmol) v THF (80 ml) pod argónom sa rýchlo pridá roztok izopropylmagnéziumchloridu (2,0 M) v THF (7,66 ml,
15,3 mmol). Reakcia sa mieša 1/2 hodiny, naleje do vodného NH4C1 (50 ml) a extrahuje sa etylacetátom (2 x 200 ml). Organické extrakty sa zahustia a chromatografújú na oxide kremičitom (1 : 1, EtOAc/hexán) a získa sa 1,55 g (34 %) produktu.
‘H NMR (CDClj) δ: 1,14 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,2 - 3,8 (m, 3H), 5,45 (brs, 1H) 7,28 (dť 1H), 7,48 (dt, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,72 (dd, 1H).
Stupeň C:
1) HCI, EtOAc
2) LiOH, H2O
K 0 °C teplému roztoku izopropylfenónu (1,55 g) v etylacetáte sa pridáva bezvodý plynný HCI počas 90 minút. Reakcia sa potom zahustí vo vákuu a získa sa tuhá látka, ktorá sa rozpustí v H2O (40 ml) a pH sa upraví na 11,0 1 M LiOH. Po 30 minútach pri pH 11,0 sa pH upraví na 7,0 1 M HCI a produkt sa extrahuje v etylacetáte. Organické extrak
SK 281532 Β6 ty sa sušia (Na2SO4), filtrujú sa a zahustením sa získa tuhá látka 1,22 g, 100 %.
‘H NMR (CDClj) δ: 0,95 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 3,16 (septet, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,45 - 7,55 (m, 2H).
Stupeň D:
Benzodiazepín získaný v stupni C sa premení na oxím, ako je opísané v príklade 80 stupeň A.
Stupeň E:
Oxím (2 g) sa rozpustí v kyseline octovej (150 ml) a pridá sa 10 % Pd/C (1 g). Zmes sa rýchlo mieša pod atmosférou vodíka 90 minút alebo do úplného prebehnutia reakcie podľa HPLC. Reakčná zmes sa odfiltruje, katalyzátor sa premyje metylénchloridom (200 ml) a filtrát sa zahustí vo vákuu na olej. Olej sa rozpustí v nasýtenom vodnom hydrogcnuhličitanc sodnom (100 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (3 x 150 ml). Zahustením sušených (Na2SO4) extraktov sa získa 2,60 g (97 %).
Stupeň F:
Anín sa kopuluje s kyselinou 3-(2,4-dichlórfenyl)propiónovou, ako je opísané v príklade 14, za získania N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-izopropyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 -y 1] -3 -(2,4-dichlórfenyl)propánamidu.
Ή NMR (CDClj) δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (SepT, 1H), 3,40 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,0 - 7,6 (m, 8H).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené podobným spôsobom, ako je opísané v príklade 81, s použitím vhodného Grignardovho činidla namiesto izopropylmagnéziumchloridu.
Príklad 82
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-izopropyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -y 1] -3 -cyklopropánamid
1.1.164 až 165 °C
CHN elementárna analýza pre C22H3iNjO2 vypočítané 71,51 % C, 8,46 % H, 11,37 % N, nájdené 71,72% C, 8,39% H, 11,32% N.
Príklad 83
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-izopropyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-trifluór-metylfenyl)propánamid
1.1. 187 až 188 °C 'H NMR (CDClj) δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,66 (dt, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,15 (SepT, 1H), 3,40 (S, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,14 (bŕd, 1H), 7,25 - 7,6 (m, 8H).
Použitím v podstate rovnakých metód, ako sú opísané v príklade 80, ale nahradením stupňa 3E redukčnou metódou opísanou ďalej, sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
(2) (D
K roztoku oxímu 1 (1,28 g, 0,0048 mol) v H2O (130 ml) a THF (65 ml) sa pridá ditioničitan sodný (Na2S2O4) (13,0 g, 0,075 mol). Zmes sa mieša 2 hodiny, potom sa zriedi nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x x 150 ml). Organické extrakty sa spoja, sušia nad Na2SO4, filtrujú a zahustením sa získa olej (asi 1,0 g). Olej sa chromatografoje na oxide kremičitom s použitím etylacetátu a potom 10 % metanolu/metylénchloridu za získania čistého amínu 0,778 g (64 %).
'H NMR (CDClj) δ: 3,32 (s, 3H), 4,30 (s, 1H), 6,64 (d, d, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,35 (dt, 1H), 7,58 - 7,74 (m, 3H), 7,88 (m, 1H).
Príklad 84
N-(2,3 -Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-(2-furany 1)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamid
1.1. 168 až 169 °C
CHN elementárna analýza pre C23H27N3O3 vypočítané 70,21 % C, 6,92 % H, 10,68 % N, nájdené 70,15% C, 6,67% H, 10,64% N.
Príklad 85
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-(2-íuranyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(4-trifluórmetylfenyl)propánamid
1.1. 155 až 157 °C
CHN elementárna analýza pre C24H2oN303F3 vypočítané 63,29 % C, 4,432 % H, 9,23 % N, nájdené 63,22% C, 4,44% H, 9,07% N.
Príklad 86
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5 -(2-íurany 1)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamid
1.1. 132 až 133 °C
CHN elementárna analýza pre C23HI9N3O3C12 vypočítané 60,54% C, 4,20% H, 9,21 % N, nájdené 60,62% C, 4,07% H, 9,07% N.
Príklad 87
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-(3-furanyl)-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamid
1.1. 199 až 200 °C 'H NMR (CDC13) δ: 0,9 -1,8 (brm, 3H), 2,38 (t, 2H), 3,42 (S, 3H), 5,55 (brd, 1H), 6,90 (S, 1H), 7,2 - 7,77 (m, 7H).
Príklad 88
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-(3-furanyl)-1 H-1,4-bcnzodíazepin-3-yl]-3-(4-trifluórmetylfenyl)propánamid
1.1.213 až 214 °C
Ή NMR (CDC13) δ: 2,71 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,42 (S, 3H), 5,72 (d, 1H), 6,82 (brS, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 11H).
Príklad 89
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-[2'-(4,4-dimetyl-2-oxazolinyl)fenyl]-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
SK 281532 Β6
Zlúčenina bola pripravená v podstate tak, ako je opísané v príklade 81.
1.1.194 až 195 °C
CHN elementárna analýza pre C3oH28N4OjC12 vypočítané 63,95% C, 5,01% H, 9,94% N, nájdené 63,70% C, 5,01% H, 9,96% N.
Príklad 90
N-(2,3,4,5-Tetrahydro-1 -metyl-2-oxo-5-izopropyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamid
10%Pd/C
MeOH
Roztok N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-izopropyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamidu (50 mg) v metanole (10 ml), obsahujúci 10 % Pd/C (50 mg), sa mieša pod atmosférou vodíka 18 hodín. Reakčná zmes sa odfiltruje a kryštalizáciou z dietyléteru poskytne 21 mg N-(2,3,4,5-tetrahydro-l-metyl-2-oxo-5-izopropyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-cyklohexylpropánamid. CHN elementárna analýza pre C22H33N3O2 vypočítané 71,12 % C, 8,95 % H, 11,31 %N, nájdené 70,98% C, 8,97% H, 11,15% N.
T.t. 114ažll5°C.
Príklad 91
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-metyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
Stupeň A:
Stupeň B:
CHj \ o
ch3
CBZ-amín-N-metylamid (190 mg) sa spracováva s 30 % HBr/AcOH (0,8 ml) počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do éteru (10 ml) pri 0 °C a tuhé látky sa odfiltrujú. Tuhé látky sa rozpustia v 10 % vodnom NaOH (5 ml) a CH2C12 (10 ml) a organická vrstva sa oddelí, suší (Na2SO4), filtruje sa a zahustí na olej (172 mg, 110 %).
‘H NMR (CDClj) δ: 2,42 (s, 3H), 3,05 (brs, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 4H).
Stupeň C:
N-(2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-metyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid sa pripraví podobným spôsobom, ako bol opísaný skôr v príklade 43. T.t. 194 až 195 °C
CHN elementárna analýza pre C20H19N3O2Cl2 vypočítané 59,42% C, 4,74% H, 10,39% N, nájdené 59,50 % C, 4,74 % H, 10,44 % N. .
‘H NMR (CDClj) δ: 2,49 (brs, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 5,35 (d, 1H), 7,1 - 7,6 (m, 8H).
Príklad 92
N-(2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-[4,5-a]-(l-oxo-l,3-dihydro-2H-izoindol)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
K CBZ-benzodiazepínu (250 mg, 0,76 mmol) v toluéne (25 ml) pod refluxom sa prikvapká roztok DMF dimetylacetálu (1,09 ml) v toluéne (10 ml). Reakcia sa refluxuje 5 hodín, ochladí sa a zahustí na olej. Olej sa trituruje s éterom a získa sa biela tuhá látka (124 mg).
’H NMR (CDClj) δ: 2,50 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,12 - 5,20 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,25 - 6,4 (m, 7H), 7,5 - 7,6 (m, 2H).
SK 281532 Β6
K roztoku N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-[2'-(4,4-dimetyl-2-oxazolinyl)fenyl]-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamidu (100 mg, 0,178 mmol) v metylénchloride sa pomaly pridá metyltrifluórmetánsulfonát (22 ml, 0,198 mmol). Po 5 minútach miešania sa pridá borohydrid sodný (7,6 mg, 0,20 mmol) v absolútnom etanole (0,5 ml) a reakcia sa mieša 30 minút. Produkt sa extrahuje do etylacetátu a čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (60 % etylacctát/hexán) a získa sa 30 mg N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-[4,5-a]-(l-oxo-l,3-dihydro-2H-izoindol)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyljpropánamidu.
'H NMR (CDClj) δ: 2,70 (m, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,68 (s, IH), 5,90 (d, IH), 6,85 (dd, IH), 7,05 (brd, IH), 7,1 - 7,5 (m, 9H), 7,85 (d, IH).
MS M+1-494
3R-(+)-3-(Fenyltio)-N-(2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -y l)propánamid
K miešanému roztoku kyseliny 3-brómpropiónovej (1,0 g, 6,5 mmol) v DMF (20 ml) sa pridá K2CO3 (1,8 g, 13 mmol) a tiofenol (0,72 g, 6,5 mmol). Zohrieva sa na 50 °C 1 hodinu. Zmes sa potom zriedi 200 ml vody a extrahuje sa 2 x 100 ml EtOAc. Spojené organické podiely sa premyjú 100 ml vody a sušia sa pomocou Na2SO4. Odparením sa získa 1,52 g bezfarebného oleja, 1,18 g po korekcii na zvyškový DMF podľa NMR.
Uvedený sa vyberie do 30 ml DMF a pridá sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (2,45 g, 12,8 mmol) a 1-hydroxybenztriazol-hydrát (1,73 g, 12,8 mmol). Mieša sa 5 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (0,66 g, 2,6 mmol) a reakcia sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml vody a extrahuje sa 2 x 150 ml EtOAc. Spojené organické podiely sa premyjú 1 x 100 ml vody, sušia sa Na2SO4 a odparia. Zvyšok sa chromatografuje cez silikagél za elúcie 2 % MeOH : CHC13. Spojené frakcie sa odparia. Odparením z dietyléteru sa získa 770 mg bielej peny. Elementárna analýza pre C25H2jN3O2S . 0,5hexán vypočítané 70,04 % C, 5,51% H, 9,69% N, nájdené 69,91% C, 5,40% H, 9,78% N.
O
A^.s ,ch3
3R-(+)-5-(Metyltio)-N-(2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)propánamid
K vodnému roztoku K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol) sa pridá kyselina 5-brómpentánová a tiometoxid sodný. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa zriedi 50 ml vody a okyslí sa na pH 0 6 M HC1. Extrahuje sa 2 x 50 ml EtOAc. Suší sa nad Na2SO4, odparením sa získa 0,55 g žltého oleja.
Uvedený olej sa vyberie do 10 ml DMF a pridá sa l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydrochlorid (1,30 g, 6,8 mmol) a 1-hydroxybenztriazol-hydrát (0,92 g, 6,8 mmol). Potom sa pridá 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (0,85 g, 3,4 mmol) a reakcia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Reakcia sa zriedi 100 ml vody a extrahuje sa 2 x 50 ml EtOAc. Spojené organické podiely sa sušia so soľankou a Na2SO4 a odparením sa získa žltý olej. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za elúcie 50 : 50 EtOAc : hexán až 100 % EtOAc. Čisté frakcie sa spoja a získa sa 1,33 g bezfarebného oleja, z ktorého sa 0,4 g chromatografuje na silikagéli za elúcie 2 % MeOH : CH2C12. Čisté frakcie sa spoja a odparia z etyléteru : hexánu, získa sa biely prášok s 1.1. 61 až65°C.
Elementárna analýza pre C22H25N3O2S . 0,35H2O vypočítané 65,76 % C, 6,45 % H, 10,46 % N, nájdené 65,81% C, 6,21% H, 19,57% N.
N-Kyano-N'-cyklohexylmetyl-N-( 1,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-3-yl)guanidín
Roztok 3-(R)-amino-1,3-dihydro-1 -mety 1-5-fény 1-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónu (1 g, 3,7 mmol) v acetonitrile (20 ml) sa spracováva s difenylkyanokarbonimidátom (0,9 g, 3,7 mmol) a mieša sa pri teplote miestnosti tridsať minút. Potom sa pridá cyklohexylmetylamín (0,84 g, 7,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti dve hodiny. Reakčná zmes sa naleje do 100 ml 0,1 M HC1 a extrahuje sa 3 x 100 ml podielmi etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú sa raz nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml), sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za elúcie 50 % etylacetátu/hexánu a získa sa 0,875 g produktu. Analytická vzorka sa rekryštalizuje z etylacetátu.
T. t. 158 až 161 °C.
Elementárna analýza pre C25H2gN6O2 vypočítané 70,07 % C, 6,59 % H, 19,61 % N, nájdené 70,05% C, 6,59% H, 19,64% N.
Príklad 96
N-(l,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-3-yl)-4-(4-chlórbenzyl)-4-piperidínkarboxamid-dihydrochlorid
Stupeň A: Príprava kyseliny N-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-chlórbenzyl)-4- piperidínkarboxylovej
Roztok N-Boc-etylizonipekotátu (51,4 g, 200 mmol) v THF (1 1) pri -60 °C sa spracuje s roztokom lítiumbistrimetylsilylamidu (220 ml 1 N roztok v THF, 220 mmol). Po miešaní pri -60 °C počas 5 minút sa pridá roztok 4-chlórbenzylchloridu (33,8 g, 210 mmol) v THF (200 ml) a reakcia sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Väčšina THF (asi 800 ml) sa odstráni odparením za zníženého tlaku. Zvyšok sa naleje do 1 1 1 M HCI a extrahuje sa dvoma 800 ml podielmi etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a premyjú sa raz nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (500 ml), sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli za elúcie 10 % až 20 % etylacetátom/hexánom a získa sa ester produktu, ktorý sa použije priamo. Takto získaný materiál sa rozpustí v THF (100 ml) a IPA (100 ml) a spracuje sa s 350 ml 10 M NaOH. Zmes sa zohrieva pod refluxom 30 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na zmes rozdrveného ľadu (2 1), 6 M HCI (500 ml) a nasýteného hydrogensiranu draselného (1 1). Zmes sa extrahuje dvoma 1 1 podielmi etylacetátu. Organické vrstvy sa spoja a sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustením za zníženého tlaku sa získa 52 g produktu.
T. t. 179 až 180 °C.
’H NMR (CDClj) 8: 7,26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,0 - 2,8 (m, 2H), 2,84 (s, 2H),
2,10 - 2,00 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Stupeň B: Príprava dihydrochloridu N-(l,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-4-(4-chlórbenzyl)-4-piperidínkarboxamidu
Zmes obsahujúca kyselinu N-terc.butyloxykarbonyl-4-(4-chlórbenzyl)-4-piperidínkarboxylovú (1,48 g,
4,18 mmol), 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (1 g, 3,7 mmol), hydroxybenzotriazol (1,17 g, 8,66 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,49 g, 7,70 mmol), diizopropyletylamín (0,53 g, 4,13 mmol) a DMF (10 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Reakčná zmes sa naleje do 1 M HCI a extrahuje sa etylacetátom (4 x 50 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú sa raz nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml), raz nasýteným chloridom sodným (50 ml), sušia sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtrujú sa a zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografiije na silikagéli za elúcie 25 % až 50 % etylacetátom/hexánom a získa sa 2,34 g produktu - amidu, ktorý sa priamo použije. Takto získaný materiál sa rozpustí v etylacetáte (50 ml) a HCI (g) sa prebubláva reakčnou zmesou 5 minút. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z etylacetátu za získania 1,13 g produktu ako svetložltej tuhej látky.
T. t. 190 až 195 °C.
Elementárna analýza pre C29H29C1N4O2.2HC1 vypočítané 60,68% C, 5,44% H, 9,76% N, nájdené 60,47% C, 5,50% H, 9,42% N.
Použitím v podstate rovnakých postupov, ako je opísané, s tým rozdielom, že sa N-Boc-etylnipekonát nahradí za N-Boc-etylizonipekonát, sa získajú nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 97
N-( 1,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-3-(4-chlórbenzyl)-3-piperidínkarboxamid-dihydrochlorid A + B izoméry
Izomér A
T. t. 205 až 210 °C
Elementárna analýza pre
C29H2gClN4O2. HCI. 0,5CH3CH2OH. 0,8H2O vypočítané 62,67 % C, 6,07% H, 9,75% N, nájdené 62,69% C, 5,94% H, 9,42% N.
Izomér B
T. t. 200 až 205 °C
Elementárna analýza pre
C29H28C1N4O2. HCI. 0,1CH3CH2OCOCH3. 1,6H2O vypočítané 61,39 % C, 5,96% H, 9,74 %N, nájdené 61,39% C, 5,66% H, 9,56 %N.
Príklad 98
(+)-3-Cyklopropyl-N-(2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- IH-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N-(etoxykarbonylmetyl)propánamid
3-(R)-Amino-1,3-dihydro-1 -metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-όπ (5,0 g, 18,8 mmol) v acetonitrile (100 ml) sa zmiešajú s etylbrómacetátom (2,1 ml, 18,8 mmol) a hydrogenuhličitanom sodným (4,0 g) suspendovaným v zmesi. Zmes sa mieša a zohrieva pod refluxom 2 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 150 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografiije cez silikagél v 3 : 1 etylacetáte : hexáne a získa sa monoalkylový produkt (2,58 g, 30 %), ako aj východiskový l,4-benzodiazepin-2-ón a bis alkylovaný materiál. K roztoku kyseliny 3-cyklohexylpropiónovej (1,0 g, 6,40 mmol) v metylénchloride (30 ml) sa pridá oxalylchlorid (0,56 ml, 6,40 mmol) a katalytický
SK 281532 Β6 účinný (N,N)-dimetylformamid (2 kvapky). Po 0,5 hodine sa pridá roztok octanu (2,56 g, 6,40 mmol) v metylénchloridc (10 ml) a reakcia sa mieša 0,25 hodín. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom (150 ml) a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (150 ml). Vodný podiel sa extrahuje opäť metylénchloridom (2 x 100 ml) a organické podiely sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél 1 : 1 etylacetátom : : hexánom, získa sa pena, ktorá sa kryštalizuje s éterom a získa sa 2,0 g (64 %) produktu.
T. 1.120 až 122 °C, [a]D +0,63 (c = 0,79, MeOH). Elementárna analýza pre C29H35N3O4 vypočítané 71,14% C, 7,21% H, 8,58% N, nájdené 71,13 %C, 7,13 %H, 8,75 %N.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom, ako je opísaný, a to nahradením etylbrómbutyrátu za etylbrómacetát.
3-Cyklopropyl-N-(2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-l H-l,4-benzodiazepin-3-yl)-N-(etoxykarbonylmetyl)propánamid
T. t. 103 až 1 % 5 °C, [u]D +0,00 (c = 0,85, MeOH). Elementárna analýza pre C3tH39N3O4.0,40 mol H2O vypočítané 70,94% C, 7,64% H, 8,01 % N, nájdené 70,91% C, 7,44% H, 8,12% N.
Príklad 100
N-(2,3 -Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5 -fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]hexánamid
-(R)-Amino-1,3 -dihydro-1 -metyl-5-feny 1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ón (1,33 g, 5,0 mmol) v N,N-dimetylformamide (30 ml) sa zmieša s l-bróm-2-(2-metoxyetoxy)etánom (1,35 ml, 5,0 mmol) a trietylamínom (1,0 ml). Zmes sa mieša a zohrieva pod refluxom 4 hodiny. Po tomto čase sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 150 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné sa filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél v 1 : 1 etylacetáte/hexáne a získa sa monoalkylový produkt 1,2 g, 65 %), ako aj východiskový l,4-benzodiazepin-2-ón a bis-alkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovaného materiálu (1,2 g, 3,27 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridá hexanoylchlorid (0,96 ml, 3,27 mmol) a reakčná zmes sa mieša 0,25 hodín. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom (150 ml) a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (150 ml). Vodný podiel sa opäť extrahuje metylénchloridom (2 x 100 ml) a organické podiely sa spoja, sušia nad síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél s 1 : 1 etylacetátom/hexánom, získa sa olej, poskytujúci 580 mg (38 %) produktu.
[a]D +0,00 (c = 0,27, MeOH).
Elementárna analýza pre C27H35N3O4.0,80 mol H2O vypočítané 67,56% C, 7,69% H, 8,75% N, nájdené 67,56% C, 7,39% H, 8,85% N.
Príklad 101
(+)-N-[2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -yl]-N-(5-hydroxypenty ljhexánamid
-(R)-Amino-1,3 -dihydro-1 -mety 1-5 -fény 1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ón (1,33 g, 5,0 mmol) v acetonitrile (40 ml) sa zmieša s 5-chlórpentan-l-olom (0,61 g, 5,0 mmol) a v zmesi sa suspenduje hydrogenuhličitan sodný (2,0 g). Zmes sa mieša a zohrieva pod refluxom 12 hodín. Po tomto čase sa reakcia ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 75 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél 1 : 49 metanolom : : chloroformom a získa sa monoalkylovaný produkt (1,1 g, 62 %) ako aj východiskový l,4-benzodiazepin-2-ón a bis-alkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovaného materiálu (0,50 g, 1,42 mmol) v metylénchloride (30 ml) sa pri
SK 281532 Β6 dá hexanoylchlorid (0,20 ml, 1,42 mmol) a reakcia sa mieša 0,25 hodín. Reakcia sa potom zriedi metylénchloridom (100 ml) a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Vodný podiel sa extrahuje metylénchloridom (2 x 75 ml) a organické podiely sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné sa filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél 1 :1 etylacetát: hexán a získa sa pena poskytujúca 360 mg (64 %) produktu.
Pena, [n]D +8,36 (c = 0,61, MeOH).
Elementárna analýza pre C27H35N3O2. 0,25H2O vypočítané 71,42% C, 7,88% H, 9,25% N, nájdené 71,47% C, 7,89% H, 9,12% N.
Príklad 102
(+)-N-[2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(etoxykarbonylpentyl)hexánamid
3-(R)-Amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ón (1,33 g, 5,0 mmol) v acetonitrile (40 ml) sa zmieša s etyl-6-brómhexanoátom (0,89 ml, 5,0 mmol) a v zmesi sa suspenduje hydrogenuhličitan sodný (2,0 g). Zmes sa mieša a zohrieva pod refluxom 10 hodín. Po tomto čase sa reakcia extrahuje na teplotu miestnosti, zriedi sa 100 ml vody a extrahuje sa etylacetátom (3 x 75 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné sa filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje v 1 : 49 metanole : chloroforme a získa sa monoalkylovaný produkt (0,56 g, 28 %), ako aj východiskový l,4-benzodiazepin-2-ón a bis-alkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovaného materiálu (0,56 g, 1,37 mmol) v metylénchloride (20 ml) sa pridá hexanoylchlorid (0,19 ml, 1,37 mmol) a reakcia sa mieša 0,25 hodín. Reakcia sa potom zriedi metylénchloridom (100 ml) a pridá sa nasýtený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Vodný podiel sa extrahuje opäť metylénchloridom (2 x 75 ml) a organické podiely sa spoja, sušia síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél s 1 : 1 etylacetátom : hexánom, získa sa pena, poskytujúca 0,40 g (58 %) produktu.
T. t. 59 až 65 °C, [a]D +52,7 (c = 0,48, MeOH). Elementárna analýza pre C30H39N3O2. 0,20 mol CH2C12 vypočítané 69,40 % C, 7,60% H, 8,04% N, nájdené 69,44% C, 7,68% H, 7,71% N.
(+)-N-[2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(etoxykarbonylmetyl)hexánamid
Pena, [a]D +2,04 (c = 0,98, MeOH).
Elementárna analýza pre C26H31N3O4 vypočítané 69,47% C, 6,95% H, 9,35%N, nájdené 69,41% C, 7,03% H, 9,26% N.
Príklad 104
(+)-3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(hydroxymetyl)propánamid (+)-3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-bcnzodiazepin-3-yl]propánamid (2,0 g, 5,0 mmol) sa rozpusti v tetrahydrofúráne (30 ml), ochladí sa na 0 “C a pridá sa metylmagnéziumchlorid (3 M, 2,0 ml). Po 0,25 hodine sa pridá paraformaldehyd (0,15 g, 10 mmol) a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakcia sa potom zriedi etylacetátom (150 ml) a pridá sa nasýtený hydrogenuhličitan sodný (150 ml). Vodný podiel sa extrahuje opäť etylacetátom (2 x 100 ml) a organické podiely sa spoja, sušia síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez silikagél s 1 : 1 etylacetátom : hexánom a získa sa pena (0,80 g, 37 %). Pena, [a]D +124 (c = 0,69, MeOH). Elementárna analýza pre C26H31N3O3 vypočítané 72,03% C, 7,21% H, 9,69% N, nájdené 71,66% C, 7,08% H, 9,78% N.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví v podstate rovnakým, spôsobom, ako je opísané, a vychádza sa z (+)-N-(2,3-dihydro-1 -mety l-2-oxo-5-feny 1-1 H-1,4-benzodiazepin-3 -yl)hexánamidu.
Príklad 105
SK 281532 Β6 (+)-N-[2,3-Dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl- 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(hydroxymetyl)hexánamid
T. t. 154 až 156 °C, [a]D +190,8 (c = 0,24, MeOH). Elementárna analýza pre C23H27N3O3.0,30 mol H2O vypočítané 69,26 % C, 6,97% H, 10,53% N, nájdené 69,29% C, 6,81% H, 10,60% N.
(+)-3-Cyklohexyl-N-[2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(tetrazolylmetyl)propánamid (+)-N-[2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N-(hydroxymctyl)hexánamid (0,67 g, 1,56 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (100 ml) spolu s tetrazolom 0,33 g, 4,7 mmol) a potom N,N-diizopropyldibenzyl-fosforamiditom (1,07 g, 3,1 mmol). Po 2 hodinách sa zmes zriedi metylénchloridom (150 ml) a extrahuje sa nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (3 x x 100 ml). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné filtrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšný olej sa chromatografuje dvakrát cez oxid kremičitý s použitím 1 : 1 etylacetátu : hexánu, získajú sa dva podstatné izoméry A (65 mg, 9 %) a B (56 mg, 7,5 %).
Izomér A:
T. t. 96 až 98 °C, [u]D +188,9 (c = 0,19, MeOH). Elementárna analýza pre C27H31N7O2 - 0,30 mol TFA vypočítané 63,78 % C, 6,07 % H, 18,86 % N, nájdené 63,77%C, 6,12%H, 18,76%N.
Izomér B:
T. t. 92 až 95 °C, [a]D +81,3 (c = 0,31, MeOH). Elementárna analýza pre C27H31N7O2.0,35 mol TFA vypočítané 63,31 % C, 6,01% H, 18,66% N, nájdené 63,35% C, 6,02% H, 18,74% N.
Príklad 107
v metylénchloride (45 ml) pri 0 °C sa pridá benzylchlórformiát (1,2 ml, 8,3 mmol) a reakcia sa nechá zohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi metylénchloridom (150 ml) a extrahuje nasýteným vodným hydrogenuhličitanom sodným (150 ml). Vodný podiel sa extrahuje metylénchloridom (2 x 100 ml) a organické podiely sa spoja, sušia sa síranom horečnatým, gravitačné prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Výsledný olej sa chromatografuje cez oxid kremičitý s 1 : 1 etylacetátom : hexánom a získa sa biela pena (3,0 g, 99,7 %) [a]D+57,5 (c =1,17, MeOH).
Elementárna analýza pre C24H2()N3O3.0,70 mol CHC13 vypočítané 67,62 % C, 5,06% H, 9,80% N, nájdené 67,60% C, 5,02% H, 9,75% N.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené v podstate, ako je opísané v príklade 81.
Príklad 108
N-[2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-etyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 -y 1] -3 -(2,4-dichlórfenyl)propánamid
T. t. 156 až 158 °C
Elementárna analýza pre C24H2)C12N3O2.0,50 mol H2O vypočítané 59,02% C, 5,19% H, 9,83% N, nájdené 58,99% C, 4,89% H, 9,88% N.
Príklad 109
N-[2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-terc.butyl-ÍH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
T. t. 170 až 171 °C
CHN: elementárna analýza pre C23H25C12N3O2.0,70H20 vypočítané 60,18% C, 5,80% H, 9,16% N, nájdené 60,17%C, 5,30%H, 9,30%N.
Príklad 110
N-[2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-[4'-(4,4-dimctyl-2-oxazolinyl)-fenyl]-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
T. t. 188 až 190 °C
CHN: elementárna analýza pre C23H28N4O3C12 vypočítané 63,95 % C, 5,01 % H, 9,94 % N, nájdené 63,96% C, 5,02% H, 10,08 %N.
Príkladlll
N-[2,3-Dihydro-l-metyl-2-oxo-5-(4-metoxyfenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlórfenyl)propánamid
T. 1.188 až 189 °C
CHN: elementárna analýza pre
C26H23C12N3O3.0,45H2O vypočítané 62,91% C, 4,67% H, 8,47% N, nájdené 61,89% C, 4,78% H, 8,33% N.
3R-(+)-3-(Benzyloxykarbonylamino)-2,3-dihydro-1 -metyl-2-oxo-5-fenyl-1 H-1,4-benzodiazepin
K miešanému roztoku 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-ónu (2,0 g, 7,5 mmol)

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie benzodiazepínov všeobecného vzorca (I) alebo ich jednotlivých diastereomérov, enantiomérov a ich zmesi alebo ich farmaceutický prijateľných solí, kde A znamená
    1. tienoskupinu,
  2. 2. pyridoskupinu alebo
  3. 3. benzoskupinu buď nesubstituovanú alebo substituovanú -NH2, NHSO2(C|.3alkyl), C|.3alkyl alebo Ci.3alkoxy,
    X znamená
    1. =0,
    Ϊ S-NH,.
  4. 4. =N-0H alebo
  5. 5. =H2,
    Y znamená
    1. =0,
    2. =N-CN alebo
    3. =H2,
    Z znamená
    1. Cwalkylén, buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom a buď nesubstituovaný alebo substituovaný fenylom alebo spiropiperidínom,
    2. Cwalkenylén, buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom,
    3. -(CH2)m-W-(CH2)n-, kde m a n sú nezávisle O, 1, 2, 3 alebo 4 a W je -0-, -S- alebo -NH,
    4. je 4-(5-metylizoxazol-3-yl),
    5. C3_6cykloalkylén alebo
  6. 6. jednoduchá väzba, p znamená O alebo 1,
    R1 znamená
    1. fenyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými z
    a)-N0
    b) -Cl, Br, F alebo I,
    c)-CF
    d) -C^alkyl,
    e) -Ci.3alkoxy,
    f)-CN,
    g) -metyléndioxy,
    2. C5_7cykloalkyl,
    3.
    4. mono- alebo bicyklický heterocyklyl s 5 až 10 členmi, z ktorých jeden alebo dva sú síra, dusík alebo kyslík, zvyšné sú uhlík, ako je 2-tienyl, 2-furanyl, 2-indolyl, 2-chinoxolinyl alebo 2-(2, 3-dihydrobenzofuranyl),
    5. C|.3alkyl alebo
    6. indan-5-yl,
    R2 znamená
    1. fenyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný C|.3alkoxy alebo 4,4-dimetyloxazolin-2-yl,
    2. C|.6alkyl, buď s priamym alebo rozvetveným reťazcom a buď nesubstituovaný alebo substituovaný C μ3alkoxy alebo Ci.3alkoxy-Ci_3alkoxy,
    3. C5.7cykloalkyl,
    4. 2- alebo 3-fitryl,
    5. l-metylpiperidin-2-yl alebo
    6. ak R2 je fenyl, môže byť 2-poloha fenylu pripojená k polohe 4 diazepínového kruhu cez karbonylovú skupinu a dvojitá väzba medzi 4-dusíkom a 5-uhlíkom je jednoduchá väzba,
    R3 znamená
    1. vodík alebo
    2. C|.3alkyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný -N(CH3)2, -OH, -CF3 alebo
    3. -CF3,
    R4 znamená
    1. vodík,
    2. C|.6alkyl, ktorého reťazec uhlíkových atómov môže byť prerušený jedným alebo dvoma nesusediacimi atómami kyslíka a ktorý je buď nesubstituovaný alebo je substituovaný Cualkoxykarbonylom, -OH alebo alebo
    3. tetrazol-5-yl,
    R5 6 znamená vodík alebo kyslík, alebo je pripojený k R2 za vzniku parciálnej štruktúry:
    a väzba--------znamená
    1. dvojitú väzbu, ak je p nula alebo ak p je 1 a R5 je kyslík, alebo
    2. jednoduchá väzba, ak R5 je vodík alebo je R5 pripojený k R2 za vzniku parciálnej štruktúry:
    na výrobu liečiva na liečenie arytmie.
    2. Použitie podľa nároku 1, kde A znamená benzoskupinu,
    X a Y znamenajú kyslík, R3 znamená metyl, R4 znamená vodík a R2 znamená C^alkyl.
    3. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca:
    kde
    R1 znamená 2,4-diClPh,
    R2 znamená -CH3i alebo -C2H5 alebo -t-Bu, alebo
    SK 281532 Β6
    R1 znamená 4-CF3Ph alebo cyklohexyl, alebo 2,4-di CIPh, R2 znamená i-C3H7.
    4. Použitie podľa nároku 1, kde
    A znamená benzoskupinu,
    X a Y znamenajú kyslík,
    R3 znamená metyl,
    R4 znamená vodík a
    R2 znamená fenyl.
    5. Použitie podľa nároku 4, kde zlúčeninou je kde Z je C^alkylén alebo väzba a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3, alebo R1 je cyklohexyl.
    6. Použitie podľa nároku 5, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín, kde
    Z znamená -(CH2)2-,
    R1 znamená 2,4-diClPh alebo 4-ClPh, alebo 2,4-di FPh, alebo 2-ClPh, alebo 4-CF3Ph, alebo 3-CF3Ph, alebo 2-CF3Ph, alebo cyklohexyl, alebo Ph, alebo 4-NCPh, alebo 3-ClPh, alebo 3-NCPh, alebo 2-tienyl, alebo
    Z znamená -(CH2)3-,
    R1 znamená cyklohexyl, alebo Ph, alebo
    Z znamená -CH2-,
    R1 znamená 4-CF3Ph, alebo cyklohexyl, alebo Ph, alebo
    R1 znamená cyklohexyl.
  7. 7. Použitie podľa nároku 4, kde zlúčenina má štruk-
    R1 znamená Ph.
    9. Použitie podľa nároku 1, kde Zje -NH-.
    10. Použitie podľa nároku 9, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín uvedených v nasledujúcej tabuľke:
    R3
    R2
    A R1 R1 R1 R4 Y benzo 3-CHjPh Ph \ZY OH H O benzo 2,4-diClPh Ph -ch3 H 0 benzo 3-CHaPh vO λ 1 n-CjM? H 0
    benzo -CHacjMotaryt Ph -CHa H «N-CN benzo 3-CHjPh Ph -CH, H 0 benzo 5-indanyi Ph \Ύ OH H 0 ôc 3-CHjPh Ph -CHj H 0
    11. Benzodiazepínové deriváty vybrané zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca:
    kde
    A znamená benzo, R4 znamená H,
    X a Y znamená O, -Z-R1 znamená kde Z je C2^alkylén a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3 Ci.3alkylom, Ci_3alkoxy alebo metyléndioxy.
  8. 8. Použitie podľa nároku 7, kde zlúčenina je vybraná zo skupiny zlúčenín, kde
    Z znamená -CH=CH-,
    R1 znamená 4-NO2Ph alebo 2,4-diClPh, alebo 3-ClPh, alebo 2-ClPh, alebo 2,4-diFPh, alebo 2,6-diClPh, alebo 4-CF3Ph, alebo 2-BrPh, alebo 4-Iph, alebo 4-BrPh, alebo Ph, alebo 3,4-diClPh, alebo 4-CH3Ph, alebo 4-CH3OPh, alebo
    3,4-metyléndioxy Ph, alebo 3-BrPh, alebo
    Z znamená
    -OCH- ,
    I
    CH3
    SK 281532 Β6
    R4 znamená H, alebo alebo
    A znamená benzo, R4 znamená H,
    X znamená O,
    Y znamená H2, -Z-R1 znamená alebo kde Zje Cwalkylén alebo väzba a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3 alebo R1 je cyklohexyl.
    13. Benzodiazepínový derivát podľa nároku 12, kde:
    Z znamená -(CH2)2-,
    R1 znamená 2,4-diClPh alebo 4-ClPh, alebo 2,4-di FPh, alebo 2-CIPh, alebo 4-CF3Ph, alebo 3-CF3Ph, alebo 2-CF3Ph, alebo cyklohexyl, alebo Ph, alebo 4-NCPh, alebo 3-ClPh, alebo 3-NCPh, alebo 2-tienyl, alebo
    Z znamená -(CH2)3-,
    R1 znamená cyklohexyl, alebo Ph, alebo
    Z znamená -CH2-,
    R1 znamená 4-CF3Ph alebo cyklohexyl, alebo Ph, alebo
    Z R1 znamená cyklohexyl.
    14. Benzodiazepínový derivát podľa nároku 13 štruktúrneho vzorca (II) alebo
    A znamená benzo, R4 znamená
    X znamená O,
    Y znamená H2, -Z-R1 znamená
    15. Benzodiazepínový derivát štruktúrneho vzorca alebo
    A znamená benzo, R4 znamená H,
    X znamená z0H =N (E) alebo
    Y znamená O, -Z-R1 znamená
  9. 12. Benzodiazepínový derivát štruktúrneho vzorca kde Z je C2.4alkylén a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, Br, -I, -F alebo -CF3 C].3alkylom, Cwalkoxy, nitro alebo metyléndioxy.
  10. 16. Benzodiazepínový derivát podľa nároku 15, kde
    Z znamená -CH=CH-,
    R1 znamená 4-NO2Ph alebo 2,4-diClPh, alebo 3-ClPh, alebo 2-CIPh, alebo 2,4-diFPh, alebo 2,6-diClPh, alebo 4-CF3Ph, alebo 2-BrPh, alebo 4-Iph, alebo 4-BrPh, alebo 3,4-diClPh, alebo 4-CH3Ph, alebo 4-CHjOPh, alebo 3,4-metyléndioxy Ph, alebo 3-BrPh, alebo
    Z znamená
    SK 281532 Β6 —C—C Η-,
    I ch3
    R1 znamená Ph.
  11. 17. Benzodiazepínový derivát podľa nároku 16 štruktúrneho vzorca
  12. 18. Benzodiazepínový derivát podľa nároku 16 štruktúrneho vzorca alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde
    R1 znamená
    1. fenyl, buď nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi z
    a) -NO2,
    b) -Cl, -Br, -F alebo -I,
    c) -CF3,
    d) -Ci.3alkyl
    e) -Ci_3alkoxy,
    f) -CN a
    g) -metyléndioxy alebo
    2. C5.7cykloalkyl a
    R2 znamená Ci_6alkyl.
  13. 20; Benzodiazepínový derivát podľa nároku 19, kde
    R1 znamená 2,4-diClPh,
    R2 znamená -CH3 alebo -C2H5 alebo -t-Bu, alebo
    R1 znamená 4-CF3Ph alebo cyklohexyl, alebo 2,4-di CIPh, R2 znamená i-C3H7.
  14. 21. Farmaceutický prípravok na liečbu arytmie, v y značujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a účinné množstvo benzodiazepinového derivátu podľa nároku 11.
SK650-96A 1993-11-22 1994-11-21 Použitie benzodiazepínov, benzodiazepínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom SK281532B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,331 US5426185A (en) 1993-11-22 1993-11-22 Antiarrhythmic benzodiazepines
PCT/US1994/013414 WO1995014471A1 (en) 1993-11-22 1994-11-21 Antiarrhythmic benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK65096A3 SK65096A3 (en) 1997-03-05
SK281532B6 true SK281532B6 (sk) 2001-04-09

Family

ID=22559120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK650-96A SK281532B6 (sk) 1993-11-22 1994-11-21 Použitie benzodiazepínov, benzodiazepínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5426185A (sk)
EP (1) EP0730454A4 (sk)
JP (1) JP3216136B2 (sk)
CN (1) CN1074926C (sk)
AU (1) AU695159B2 (sk)
BG (1) BG62555B1 (sk)
BR (1) BR9408148A (sk)
CA (1) CA2176015A1 (sk)
CZ (1) CZ147796A3 (sk)
FI (1) FI962141A (sk)
LV (1) LV11526B (sk)
NO (1) NO962059L (sk)
NZ (1) NZ276649A (sk)
PL (1) PL177810B1 (sk)
RU (1) RU2155587C2 (sk)
SK (1) SK281532B6 (sk)
WO (1) WO1995014471A1 (sk)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
DE69626981T2 (de) * 1995-06-07 2003-12-18 Merck & Co Inc N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997049690A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A method for treating meniere's disease
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
WO1998000406A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
US5922906A (en) * 1997-09-05 1999-07-13 Merck & Company, Inc. Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
WO1999020281A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
BR0110051A (pt) * 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20070293482A1 (en) * 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
MX2008003369A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazepina para tratar infeccion de hepatitis c.
PT2001849E (pt) 2006-03-29 2015-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR970002640B1 (ko) * 1991-09-30 1997-03-07 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
AU2759692A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
EP0549039B1 (en) * 1991-12-20 1995-08-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinones and their use as cholecystokinin or gastrin antagonists
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07504908A (ja) * 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
RU2155587C2 (ru) 2000-09-10
FI962141A0 (fi) 1996-05-21
CN1074926C (zh) 2001-11-21
CN1142184A (zh) 1997-02-05
PL177810B1 (pl) 2000-01-31
BR9408148A (pt) 1997-08-12
NO962059D0 (no) 1996-05-21
LV11526A (lv) 1996-10-20
EP0730454A4 (en) 2003-06-04
FI962141A (fi) 1996-05-21
BG62555B1 (bg) 2000-02-29
SK65096A3 (en) 1997-03-05
AU695159B2 (en) 1998-08-06
LV11526B (en) 1997-02-20
JP3216136B2 (ja) 2001-10-09
CA2176015A1 (en) 1995-06-01
JPH09505598A (ja) 1997-06-03
US5426185A (en) 1995-06-20
WO1995014471A1 (en) 1995-06-01
PL314592A1 (en) 1996-09-16
BG100607A (bg) 1996-11-29
NO962059L (no) 1996-07-19
AU1100595A (en) 1995-06-13
NZ276649A (en) 1998-07-28
CZ147796A3 (en) 1996-11-13
US5595990A (en) 1997-01-21
EP0730454A1 (en) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281532B6 (sk) Použitie benzodiazepínov, benzodiazepínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US5726171A (en) N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
EP1326849B1 (en) Benzodiazepine derivatives as inhibitors of gamma secretase
US5428031A (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
US6239131B1 (en) 1,5 Benzodiazepine derivatives
US7105509B2 (en) Benzodiazepine derivatives as APP modulators
US5360802A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5679672A (en) Benzodiazepines
CA2373921A1 (en) Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
AU703665B2 (en) Novel N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 yl)-3-amides
US5817658A (en) Method for treating Meniere&#39;s disease
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere&#39;s disease
HUT74740A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them
NZ328938A (en) Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives
JP4154541B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体