PL177810B1 - Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny - Google Patents

Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny

Info

Publication number
PL177810B1
PL177810B1 PL94314592A PL31459294A PL177810B1 PL 177810 B1 PL177810 B1 PL 177810B1 PL 94314592 A PL94314592 A PL 94314592A PL 31459294 A PL31459294 A PL 31459294A PL 177810 B1 PL177810 B1 PL 177810B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
methyl
group
mmol
benzo
Prior art date
Application number
PL94314592A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314592A1 (en
Inventor
John J. Baldwin
David A. Claremon
Jason M. Elliott
Nigel Liverton
David C. Remy
Harold G. Selnick
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL314592A1 publication Critical patent/PL314592A1/xx
Publication of PL177810B1 publication Critical patent/PL177810B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 . Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny o ogólnym wzorze I ich poszczególne diastereomery, enancjomery i ich mieszaniny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym A oznacza 1) grupe pirydo, albo 2) grupe benzo niepodstawiona albo podstawiona przez grupe -NH2 lub -NHSO 2 (C1 - 3-alkilowa), X oznacza 1) =O albo 2) =N-OH, Y oznacza 1) =O albo 2) =H2, Z oznacza 1) grupe C 1-6alkilenowa, prosta lub rozgaleziona, i ewentualnie podstawiona przez grupe fenylowa, 2) grupe C2-4alkenylenowa, prosta lub rozgaleziona, 3) grupe -(CH2)m -W-(CH2)n, w której m.in . niezaleznie oznaczaja 0, 1, 2, 3 albo 4, a W oznacza -O-, -S- albo -NH, 4) grupe 4-(5-metyloizoksazol-3-ilowa), 5) grupe C3-6-cykloalkilenowa, albo 6) pojedyncze wiazanie, R 1 oznacza 1) grupe fenylowa, niepodstawiona albo podstawi ona przez jeden lub dwa podstawniki wybrane sposród nastepujacych a) -NO2, b) -Cl, Br, F albo I, c) -CF3, d) grupa -C1 -3 -alkilowa, e) grupa -C1 - 3-alkoksylowa, f) -CN, g) grupa metylenodioksy, 2) grupe C5-7-cykloalkilowa, 3) grupe o wzorze 4) 2-tienyl, 5) 2-chinoksalinyl, albo 6) grupe metylowa, R2 oznacza 1) grupe fenylowa, niepodstawiona albo podstawiona przez grupe C1 - 3-alkoksylowa, 2 ) grupe C1-6alkilowa, prosta lub rozgaleziona, PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne, skondensowane pochodne 1,4-diazepiny o ogólnym wzorze I:
I ich poszczególne diastereomery, enancjomery i ich mieszaniny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym
A oznacza:
1) grupę pirydyno, albo
2) grupę benzo niepodstawionaalbo podstawionąprzez grupę -NH2 lub -NHSO2 (C^-alkilową),
X oznacza: 1) =O albo 2) =N-OH;
V oznacza: 1) =O albo 2) Nb;
Z oznacza:
1) grupę CM)-alkilenową, prostą lub rozgałęzioną, ewentualnie podstawionąprzez grupę fenylową,
2) grupę C2_4-alkenylenową, prostą lub rozgałęzioną,
3) grupę -(CH2)m-W-(CH2)n, w której m i n niezależnie oznaczają 0, 1,2, 3 albo 4, a W oznacza -O-, -S- albo -Nh,
4) grupę 4-(5-metyloizoksazol-3-ilową),
5) grupę C3_6-cykloalkilenową, albo
6) pojedyncze wiązanie;
177 810
R1 oznacza:
1) grupę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących:
a) -NO2, b) -Cl, Br, F albo I, c) -CF3, d) grupa -C1_3-alkilowa, e) grupa -C^-alkoksylowa, f) -CN, g) grupa metylenodioksy,
2) grupę C5.7-cykloalkilową,
3) grupę o wzorze:
-( X N~ CO2t-Bu,
4) 2-tienyl;
5) 2-chinoksalinyl; albo
6) grupę metylową;
R2 oznacza:
1) grupę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną przez grupę C---alkoksylową;
2) grupę C1_6-alkilową, prostą lub rozgałęzioną,
3) grupę C5_7-cykloalkilową
R3 oznacza:
1) atom wodoru, albo
2) grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez -N(CH3)2 ,
R4 oznacza.
1) atom wodoru,
2) grupę C---alkilową, w której łańcuch atomów węgla może być przerwany przez jeden lub dwa nie sąsiadujące ze sobą atomy tlenu i która jest niepodstawiona albo podstawiona przez grupę C^-alkoksykarbonylową -OH albo grupę o wzorze:
-o-/ V-no2
Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I obejmują konwencjonalne nietoksyczne sole albo czwartorzędowe sole amoniowe związków o wzorze I utworzone np. z nietoksycznych kwasów nieorganicznych lub organicznych. Na przykład takie konwencjonalne nietoksyczne sole obejmują sole pochodzące od kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, amidosulfonowy, fosforowy, azotowy i tym podobne; oraz sole kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, propionowy', bursztynowy, glikolowy, stearynowy, mlekowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, pamonowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, fenylooctowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, sulfanilowy, 2-acetoksybenzoesowy, fumarowy, toluenosulfonowy, metanosulfonowy, etanodisulfonowy. szczawiowy, izetionowy i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku można wytwarzać ze związków o wzorze I zawierających grupę zasadową lub kwasową za pomocą konwencjonalnych metod chemicznych. Na ogół sole wytwarza się drogą reakcji wolnej zasady lub kwasu ze stechiometryczną ilością albo z nadmiarem żądanych tworzących sól nieorganicznych lub organicznych kwasów lub zasad w odpowiednim rozpuszczalniku albo w różnych kombinacjach rozpuszczalników.
Korzystną grupą związków według wynalazku są związki o powyższym wzorze strukturalnym I, w których to związkach A oznacza grupę benzo lub pirydo; X i Y oznaczają atomy tlenu; R3 oznacza grupę metylową; R4 oznacza atom wodoru; a R2 oznacza grupę (---alkilową.
177 810
Specyficznymi nowymi związkami reprezentatywnymi dla wynalazku są związki o następującym wzorze:
wybrane ze związków zebranych w tabeli I:
Tabela I
R4 X Y
-Z-R1
Pr z. 4 4 benzo
Prz. 55 benzo
Prz. 3 benzo Prz. 56 benzo
Prz. 38 benzo
Prz. 6 benzo
Prz. 49 benzo
Prz. 22 benzo
H O O
H O O
H O O
H O O
H O O
H O O
H O O
H O O
C-t-Bu
II
O
177 810
Prz. 77
Cl
Cl
Prz. 78 Prz. 62 benzo
Prz. 63 benzo H
Cl
Prz. 64 benzo
H O H2
Prz. 70 benzo /0H =N (E)
Prz. 7o benzo
H =N (Z) 0 XOH
177 810
Inna klasąkorzystnych nowych związków według wynalazku sązwiązki o wzorze ogólnym:
w którym Z oznacza grupę Ci^-alkiienowąalbo wiązanie, a R1 oznacza grupę fenylową, grupę fenylowąpodstawionąprzez -Cl, -Br, -I, -F albo -CF3, albo R1 oznacza grupę cykloheksylową.
Specyficznymi nowymi związkami z tej korzystniej klasy są związki zebrane w następującej tabeli II:
Tabela II
Z R Przykład nr
-(CH2)2- 2,4-diClPh Przykład 13
-(CH2)2- 4-ClPh Przykład 17
-(CH2)2- 2,4-diFPh Przykład 21
.-(CH2)2- 2-ClPh Przykład 23
-(CH2)2- 4-CF3Ph Przykład 24
-CH2- 4-CF3Ph Przykład 25
-(CH2)2- 3-CF3Ph Przykład 26
-(CH2)2- 2-CF3Ph Przykład 28
-(CH)2- cykloheksyl Przykład 27
- cykloheksyl Przykład 43
-(CH2)3- cykloheksyl Przykład 39
-CH2- cykloheksyl Przykład 38
-(CH2)2- Ph Przykład 8
-CH2- Ph Przykład 22
-(CH2)2- 4-NCPh Przykład 29
-(CH2)2- 3-ClPh Przykład 30
-(CH2)3- Ph Przykład 35
-(CH2)2- 3-NCPh Przykład 37
Szczególnie korzystnym związkiem z tej klasy jest związek o wzorze:
Cl
177 810 (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)propanoamid (przykład 13).
Inną klasą nowych związków są związki o wzorze, ogólnym·:
w którym Z oznacza grupę C2.4-alkenylenową, a R1 oznacza grupę fenylową albo grupę fenylową podstawioną przez -Cl, -Br, -F, -I, -CF3, grupę C^-alkilową, C^-alkoksylową albo metylenodioksylową.
Specyficznymi nowymi związkami reprezentatywnymi dla tej klasy są związki zebrane w następującej tabeli III:
Tabela III
Z R1 Przykład nr
-CH=CH- 3,4-diClPh 8
-CH=CH- 4-NO2Ph 9
-CH=CH- 2,4'-diClPh 10
-CH=CH- 4-CH3Ph 11
-CH=CH- 4-CH3OPh 12
-CH=CH- 3-ClPh 14
-CH=CH- 2-ClPh 15
-CH=CH- 2,4-diFPh 16
-CH=CH- 2,6-diClPh 18
-CH=CH- 4-CFjPh 19
-CH=CH- 2-BrPh 31
-CH=CH- 3-BrPh 32
-CH=CH- 4-IPh 33
-CH=CH- 4-BrPh 34
-CH=CH- 3,4-metylenodioksy-Ph 44
Korzystnym związkiem z tej podklasy jest związek o wzorze:
177 810
E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-2-propenoamid (przykład 10)
Innym korzystnym związkiem z tej podklasy jest związek o wzorze:
CF3
E-(+)-N - [(3R)-2,3 -dihydro-1 -metydo-d-okso-S-feriydo-1 Η-1 .d-benzodiazepiroS-ydo^S -[4-(trifuoromety'lo)-fenylo]-2-propenoamid (przykład 19).
Następną podklasą korzystnych związków według wynalazku są związki o wzorze:
R1 w którym:
R1 oznacza:
1) grupę fenylową, niepodstawionąalbo podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących:
a) -NO2, b) -Cl, -Br, -F albo -I, c) -CF3, d) grupa C1_3-alkilowa, e) grupa C^-alkoksylowa, f) -CN i g) grupa metylenodioksy, albo
2) grupę C5_7-cykloalkilową;
a R2 oznacza grupę C^-alkilową.
Korzystnymi związkami w tej podklasie sązwiązki, w których i R2 mająznaczenia podane w następującej tabeli:
R1 R2 Przykład nr
2,4-diClPh -ch3 70
2,4-diClPh -C2H5 71
2,4-diClPh -t-Bu 73
4-CF3Ph i-C3H7 85
cykloheksyl i-C3H7 86
2,4-diClPh i-C3H7 69
Związki według wynalazku wykazują właściwości farmakologiczne wymagane dla środków przeciwarytmicznych klasy III, a mianowicie przedłużanie potencjału czynnościowego mięśnia sercowego in vitro bez znaczącego obniżania Vmax oraz przedłużanie wewnętrznego QTc u uśpionych psów.
Związki te są skuteczne w leczeniu i zapobieganiu w przypadku wszystkich typów arytmii włącznie z arytmią komorową i przedsionkową (nadkomorową). Związki według wynalazku nadajasię. zwłaszcza do hamowania arytmii powrotnych i zapobiegają przypadkom nagłej śmierci
177 810 wskutek migotania komór. Związki te sąrównież skuteczne w leczeniu i zapobieganiu w przypadku upośledzenia funkcji pompujących serca.
W leczeniu arytmii związek według wynalazku albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól podaje się w ilości w zakresie od około 0,0001 do około 20 mg na kg wagi ciała dziennie, korzystnie od około 0,001 do około 10 mg na kg wagi ciała dziennie w dawce pojedynczej albo w 2-4 dawkach częściowych.
Związki te można podawać jako jedyną substancję czynną albo w zestawieniu z innymi środkami przeciwdziałającymi arytmii lub innymi środkami sercowonaczyniowymi.
Związki te albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, w opisanych dawkach, podaje się doustnie, śródotrzewnowo. podskórnie, domięśniowo, poprzezskórnie, podjęzykowo albo dożylnie. Korzystnie podaje się je dożylnie albo doustnie, na przykład w postaci tabletek. pastylek. kapsułek. eliksirów, zawiesin. syropów, opłatków, gumy do żucia i tym podobne. przy czym wytwarza sięje wznany sposób. Ilość substancji czynnej w takich kompozycjach lub preparatach o zastosowaniu leczniczym jest taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę.
Aktywność opisanych tu związków jako środków przeciwarytmicznych mierzy się przez ich zdolność do blokowania IKs i IKr, jak oznaczono w następującym teście.
W poszczególnych włóknach mięśniowych komór świnki morskiej mierzy się zewnętrzny prąd potasowy z zastosowaniem techniki zacisków napięciowych opisanej szczegółowo w publikacji (Sanguinetti i Jurkiewicz, 1990: Dwa składniki sercowego opóźnionego czynnika prądu K+: zróżnicowana wrażliwość wobec blokowania przez środki przeciw arytmii klasy III, J. Gen Physiol. 96: 195-215). Włókna mięśniowe wyodrę'bnia się drogąenzymatycznego trawienia (kolagenaza i proteazą) serc perfundowanych metodą. Langandorfa. Poszczególne komórki poddaje się następnie zaciskaniu napięciowemu. stosując 1 mm kwadratowo-kalibrowane pipety napełnione za pomocą0,5 M glukonianu potasu. 25 mM KCl. 5 mM K(2)ATP. Komórki umieszcza się w kąpieli z roztworem zawierającym w mN: 132 NaCl. 4 KCl, 1,2 MgCty 10 HEPES, 10 glukozy: pH 7,2 temperatura 35°C.
Każdą komórkę utrzymuje się przy potencjale podtrzymującym -50 mV. Testowe depolaryzacje stosuje się jako napięcie liniowe od -85 do -50 mV i jako stopnie -10 mV (0.5 s) i +50 mV (1,0 s). Wartości I[KI] mierzy się jako pik prądu zewnętrznego w czasie napięcia liniowego. Wartości I[KR] mierzy się jako prąd szczątkowy przy repolaryzacji od -10 mV do -50 mV. Wartości I[KS] mierzy się jako zależny od czasu prąd w czasie impulsu do +50 mV. Prąd mierzy się dla próby kontrolnej. a następnie po podaniu leku w dwóch różnych stężeniach.
Przy zastosowaniu tego testu opisane związki wykazują IC50 o wartości mniejszej niż 1000 nM jako blokery OKs i/lub IKr.
Typowe schematy syntezy stosowane do wytwarzania tych związków według wynalazku oraz przykłady wytwarzania reprezentatywnych związków są przedstawione poniżej
SCHEMAT 1
HO Z-R
Ph
1, (COCI)2 r
2. (2), Et3N albo ' (2)
Et3N EDC HOBT
177 810
SCHEMAT 2
2. TiCI3 chromatografia
10.
177 810
SCHEMAT 4
SCHEMAT 5
albo
177 810
SCHEMAT 6
NaH, Mel
ΚΟ’Βιι
CgHnONO
Ph ( A )=NOH
Ph
H2, Ra-Ni albo
SnCI2 «>
1. ·
Ph
NH,
0% ,N
SCHEMAT 7 \ O ,N—
0-l·
Ph
NH,
R1NCO albo
R1-ZCOCI albo r1-z-co2h
EDC, HOBT
%'
N
N
177 810
SCHEMAT 8
177 810
SCHEMAT 9
1/ KOtSu/azotyn izoatnylu
NH2
SCHEMAT 10
ch2ci2, o°c
177 810
SCHEMAT 11
177 810
SCHEMAT 12
THF
EDC, HOBT, TEA R1-Z-COOH
90%
177 810
SCHEMAT 13
ch3
i. .0 O
I Λ-U ZR1
Przykład 1. (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-dihiydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-ben zodiazepin-3-ylo]-3-fenylo-2-propenoamid
(3R)
177 810
Roztwór chlorku (E)-3-lenylo-2-^propenoilu (367 mg, 2,2 mmoli) w chlorku metylenu (1 ml) wprowadza się do roztworu 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (531 mg, 2,0 mmole) i trietyloaminy (307 μΐ, 225 mg, 2,2 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 25 minut i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując zapomocąCH2Cl2/Et2O (95:5), a pozostałość rozciera się z Et2O. Osad odsącza się i suszy w próżni w temperaturze 70°C, otrzymując (E)-(+)-N-[(R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H- -1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-fenylo-2-propenoamid w postaci bezbarwnej substancji stałej (170 mg, 21%) o temperaturze topnienia 140-142°C, [ot]D + 86,7° (c = 0,173, CH2 Cl2). δΗ (CDCla) 7,70-8,26 (16H, m), 6,63 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,3 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H21N3O2 · 0,15 (C^H^O:
obliczono: C 75,63 H 5,58 N 10,33 znaleziono: C 75,29 H 5,57 N 10,33%
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz zastępując odpowiednim chlorkiem kwasowym chlorek (E)-3-fenylo-2-propenoilu, otrzymuje się następujące związki:
Przykład 2. (+)-N-[(R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3 -ylo] -benzamid
Temperatura topnienia 224-225°C, [aD +86,2° (c - 0,141, CH2 Cl2); δΗ (CDCy 8,04 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,96 (2H, d, J 6,8 Hz), 7,64-7,36 (10H, m), 7,27 (2H, t, J
7,6 Hz), 5,74 (1H, d, J 7,8 Hz) i 3,51 (3H, s).
Analiza dla C23 H19N 3 O2 · 0,20 H2O:
obliczono: C 74,06 H 5,24 N 11,26 znaleziono: C 74,13 H5,12 N 11.16%
Przykład 3.
Pierwszy eluowany diastereoiz.omer:
(-)-N- [(3 R)-2,3 -dihydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo- 1H-1,4-benzodiazepin-3 -ylo] (ttrans-2-fenylo-1 -cy koapropanoj-karboksamid
Temperatura topnienia 180-181°C, [a]D -155,8° (c = 0,434, CH2 Cty);
δΗ (CDCla) 7,62-7,09 (15H, m), 5,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,54-2,45 (1H, m),
1,90-1,84 (1H, m), 1,69-1,56 (1H, m) i 1,38-1,32 (1H, m).
177 810
Analiza dla C2(,H(2.3O3O2 0,25 H2O:
obliczono C 75,43 H 5,72 N 10.15 znaleziono: C 75,38 H 5,64 N 9,94%
Drugi eluowany diastereoizomer:
(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1HI-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-(trans-2-fenylo-1-cyklopropano)-karboksamid
Temperatura topnienia 104-107°C, [a]D +328,2° (c = 0,098, CH2Cl2);
δΗ (CDC^) 7,62-7,13 (15H, m), 5,60 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,48 (3H, s), 2,59-2,54 (1H, m),
1,93-1,87 (1H, m), 1,62-1,56 (1H, m, nakłada się z wodą) i 1,33-1,25 (1H, m)
Analiza dla · 0,50 H2O · 0,45 PhC^:
obliczono: C 76,13 H 5,95 N 9,44 znaleziono: C 76,10 H5,94 N9,17%
Przykład 4. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-heptanoamid
Temperatura topnienia 49-54°C, [aD +69,5° (c = 1,000, MeOH).
Analiza dla C23H27N3O2 · 0,40 H2O:
obliczono: C 71,81 H 7,28 N 10,90 znaleziono: C 71,90 H 7,09 N 11,,5%
Przykład 5. (+)-N-|'(3R^)-2^3^dihydro-1-me^;^4i^^^2-ok:s(^^^5^fein^^l(^o-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo] -heksanoamid
[aD +72,6° (c = 0,920, MeOH).
Analiza dla C22H25N3O2 obliczono: C 72,70 H 6,93 NN ,11 znaleziono: C 72,44 H 6,75 N 11,25%
Przykład 6. ( + )-N-[(3R)-2,3^dihydro-1-mett^d(^^;2-ok:^(^-^.5-l'ein^4i^^1H-1,4-benzodia zepin-3-ylo]-pentanoamid
O
H
177 810 [a]D +68,2° (c = 1,310, MeOH).
Analiza dla C21H23N3O2 · 0,25 CHC^:
obliczono: C 68,21 H 6,26 ΝΠ,26 znaleziono: C 68,2 H 6,29 N 11,17%
Przykład 7. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydrO-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodia-
Chlorek oksalilu (158 μΐ, 230 mg, 1,81 mmoli) wprowadza się do mieszaniny kwasu 3-fenylopropanowego (249 mg, 1,66 mmoli) i DMF (1 kropla) w THF (10 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 40 minut. Dodaje się 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-on(J. Org. Chem. 1987,52,3232-3239) (400 mg, 1,51 mmoli) i trietyloaminę (252 μ!, 183 mg, 1,81 mmoli) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę wprowadza się do nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu (20 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone frakcje organiczne suszy się (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się droga szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą CH2Cl2/Et2O (95:5) i pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu/heksanu, otrzymując (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-fenylopropanoamid w postaci bezbarwnej substancji stałej (380 mg, 63%)
Temperatura topnienia 179°C, [a]D +100,4° (c = 0,225, CH2Cl2);
δΗ (CDCI3) 7,62-7,57 (2H, m), 7,47-7,21 (13H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s),
3,03 (2H, t, J 7,8 Hz) i 2,73-2,67 (2H, m).
Analiza dla C^H^Oj · 0,15 H2O:
obliczono: C 75,04 H 5,87 N 10,50 znaleziono: C 75,06 H 5,78 N 10,55%
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz zastępując odpowiednim kwasem karboksylowym kwas 3-fenylo-propanowy. otrzymuje się następujące związki:
Przykład 8. 10(^-^13^-2,3^11,0^3-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1 A-benzodiazepm-3-ylo]-3-(3,4-dichlorofenylo)-2-propenoamid
Temperatura topnienia 145-147°C, [a]D +77,8° (c = 0,126, CH2CD;
δΗ (CDCD 7,64-7,25 (14H, m), 6,61 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,65 (1H, d, J 8,0 Hz) i 3,50 (3H, s) Analiza dla C25H19N3O2Cl2:
obliczono: C 64,67 H4,12 N 9,05 znaleziono: C 64,57 H4,25 N 9,01%
177 810
Przykład 9. K-(+)-N^(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodićizepin-3-ylo]-3-(4-nitrofenylo)-2-propenoamid
Temperatura topnienia 165-166°C, [a]D +80,5° (c = 0,126, CH2Cl2);
ÓH (CDCl3) 8,26 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,74-7,28 (13H, m), 6,76 (1H, d, J15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J
8,0 Hz) i 3,51 (3H, s).
Analiza dla C23H19N4O4;
obliczono: C 68,17 H4,58 NN,72 znaleziono: C 68,25 H4,65 N 11,57%
Przykład 10. E-(+)-N-[(3R^)^2:^^^c^i^h^ydro-1-me^l^<^^^-^^k^^-5-^:fen^lo-1H- 1,4-benzodiazepinG-ylojG-^d-dicłdorofenyloj-l-propenoamid
Temperatura topnienia 137-139°C, [a]D +66,0° (c = 0,144, CH2O2);
ÓH (CDCl3) 8,02 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,73-7,26 (13H, m), 6,66 (1H, d, J15,6 Hz), 5,81 (1H, d,
J 8,8 Hz) i 3,53 (3H, s).
Analiza dla C25 H19 C22N3O2:
obliczono: C 64,67 H 442 N 9,05 znaleziono: C 64,28 H42>4 N 8,833%
Przykład 11. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-7-metylo-2-okso-5-fenylo-7H-7,4-berιzodiazepirnó-yloj^-^-metylofenyloj-l-propenoamid
Temperatura topnienia 133-135°C, [a]D +90,4° (c = 0,125, CH2O2);
ÓH (CDO3) 7,68-7,19 (15H, m), 6,59 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,50 (3H, s)
2,38 (3H, s).
177 810
Analiza dla C26H23 N3O2:
obliczono: C 76,26 H 5,66 NN ,20 znaleziono: C 7^,^i3 H 5,82 N 10,10%
Przykład 12. E-(+)-N- [(3R)-2,3-dihydro- 1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H- 1.4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(4-metoksyfenylo)-2-propenoamid
OCH,
Temperatura topnienia 129-133°C, [a]D +89,9° (c = 0,188, C^C^);
ÓH (CDCh,) 7,65-7,24 (14H, m), 6,92 (1H, d, J 8,8 Hz), 6,50 (1H, d, J15,6 Hz), 5,69 (1H, d, J
8,0 Hz), 3,84 (3H, s) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C26H23N3O3 · 0,30 H2O:
obliczono: C 72,48 H 5,52 N 9,75 znaleziono: C 72,75 H 5,60 N 9,36%
Przykład 13. (+)-N-[(3R)-2.3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propenoamid
Temperatura topnienia 92-95°C, [aD 90,5° (c = 0,196, C^C^;
ÓH (CDCl3) 7,62-7,15 (13H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7,6 Hz) i
2,68 (2H, dd, J 7,6, 2,8 Hz).
Analiza dla C25H21C12 N3O2 · 0,20 H2,O:
obliczono: C 63,89 H459 N 8,94 znaleziono: C 63,86 H 4,62 N 8,87%
Przykład 14. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1.4-benzodiazepin-3-yloj-3-(3-chlorofenylo)-2-propenoamid
177 810
Temperatura topnienia 229-231°C, [a]D +86,2° (c = 0,125, CH2O2);
δΗ (CDCl3) 7,64-7,26 (15H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25 H20 ClN 3 O2:
obliczono: C 69,85 H 4,69 N 9,79 znaleziono: C 70,20 H 4,83 N 9,41%
Przykład 15. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2-chkr)-teny)o-22-plυpenoamid
Temperatura topnienia 128-131°C, [aD +61,7° (c = 0,196, CH2O2);
δΗ (CDC3 8,06 (1H, d, J 15,6 Hz), 7,65-7,28 (14H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d, J 8,3 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H20 C1N3O2 · 0,20 H2O:
obliczono: C 69,27 H 4,74 N 9,69 znaleziono: C 69,21 H4,68 N 945%
Przykład 16. E-(+)-N- [(3R.)-2,3-dihy dro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiaztpin-3-ylo]-3-(2,4-d-fluorofenyło)-2-propenoamid
Temperatura topnienia 121-123°C, [aD +76,8° (c = 0,111, CH2CD);
δΗ (CDCl3) 7,71 (1H, d, J 15,9 Hz), 7,64-7,24 (11H, m), 6,92-6,84 (2H, m), 6,69 (1H, d. J
15,9 Hz), 5,67 (1H, d, J 8,1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H19F2N3O2 · 0,10 H2O:
obliczono: C 69,31 H4,47 N 9,70 znaleziono: C 69,28 H4,57 N9,31%
Przykład 17. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(4-chlorofenylo)-propanoamid
177 810
Temperatura topnienia 203-205°C, [a]D +99,2° (c = 0,300, C^C^);
δΗ (CDCI3) 7,62-7,16 (14H. m), 5,52 (1H. d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H. s), 2,99 (2H, t, J 7,7 Hz) i
2.67 (2H. t. J 7,7 Hz).
Analiza dla C25 H22 C1N 3O2.
obliczono: C 69,52 H5,13 N 9,73 znaleziono: C 69,50 H5J5 N 9,72%
Przykład 18. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,6-dichlorofeny'lo)-2-propenoamid
Temperatura topnienia 121-124°C, [a]D +69,0° (c = 0,342, CH2Cl2);
δΗ (CDCl3) 7,79 (1H, d, J16,1Hz), 7,64-7,15 (13H, m), 6,78 (1H. d. J 15.8 Hz), 5,69 (1H, d.
J 8.1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H 19Cl2N 3O2 · >1 5 PhHH3:
obliczono: C 65,44 H4,23 N !,79 znaleziono: C 65,40 H 4,38 N 8,85%
Przykład 19. E-(+)-N-[(3R.)-2,3-diPyd.ro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-5.4-benzodiazepin-3-ylo]-3-[4-(trifluorometylo)-fenylo]-2-propenoamid
Temperatura topnienia 133-137°Ό, [a]D +68,7° (c = 0,115, C^ClJ;
δΗ (CDCl3) 7,72-7.25 (15H, m), 6,71 (1H, d. J 15,6 Hz), 5,67 (1H, d. J 8.1 Hz) i 3,51 (3H, s). Analiza dla C26H20F 3N3O2:
obliczono: C 67,38 H4,35 N 9,09 znaleziono: C 67,38 H 4,45 N 8,95%
Przykład 20. (+)-N-[(3R)-2,3-diPydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-5H-5,4-benzodia-
m 810
Temperatura topnienia 200-201°C, [aD +97,0° (c = 0,168, C^C^);
δΗ (CDC3 7,60-7,22 (20H, m), 5,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 5,08 (1H, s) i 3,43 (3H, s).
Analiza dla -0,15 PhCIU,:
obliczono. C Ί?,,Ί9 H 5,55 N 8,88 znaleziono: C 78,85 H 5,63 N 9,07%
Przykład 21. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydto-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodlazepin-3-ylo]-3-('2,4^-^diniKaio)ienyk)-p^i^(ap^a^noamid
Temperatura topnienia 79-81°C, [o]d +92,9° (c = 0,105, C^C^);
δΗ (CDCla) 7,62-7,56 (3H, m), 7,50-7,19 (8H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1
Hz), 3,47 (3H, s), 3,01 (2H, t, J 7,6 Hz) i 2,69 (2H, m).
Analiza dla C25H4|F4N3O2:
obliczono: C 69,27 H4,88 N 9,69 znaleziono: C 68,96 H4,99 N 9,47%
Przykład 22. (+)-N-[(3R.)-2,3-dihydtk-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1(4-benzodiazepin-3-ylo]-2-fenyloetanoamid
Temperatura topnienia 241-242^ (rozkład), [o]d +85,5° (c = 0,159, C^C^; δΗ (CDCy 7,59-7,55 (3H, m), 7,46-7,22 (12H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,72 (2H, s) i
3,44 (3H, s).
Analiza dla C44H4lN3O4 · 0,55 ^O:
obliczono: C 73,28 H5,66 N10,18 znaleziono: C 73,25 H 5,38 N 10,47%
Przykład 23. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1(4-benzodia-
177 810
Temperatura topnienia 158,5-159,5°C, [a]D +95,8° (c - 0,224, CH2O2);
ÓH (CDCI3) 7,62-7,57 (3H, m), 7,47-7,16 (11H, m), 5,55 (1H, d, J 8, 1 Hz), 3,47 (3H, s),
3,14 (2H, t, J 7,9 Hz) i 2,75-2,69 (2H, m).
Analiza dla C25 H22 ClN 3 O2 · 0,15 H 2O:
obliczono: C 69,09 H5,17 N 9,69 znaleziono: C 66,05 H 5J2 N 9,63%
Przykład 24. (+)-N-[(3R)-2,3-dih.ydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-[4-(trifluorometylo)-feny(o]-proparoamid
Temperatura topnienia 175-176°C, [a]D +86,5° (c = 0,141, Ο^Ο^);
ÓH (CDCI3) 7,62-7,54 (5H, m), 7,47-7,22 (9H, m), 5,52 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, m), 3,08 (2H, t, J 7,6 Hz) i 2,72 (2H, m).
Analiza dla C26H22F3N 3 O2 · 0,80 H2O:
obliczono: C 65,08 H 4,93 N 8,78 znaleziono: C 65,03 H 4,63 N 8572*%
Przykład 25. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-7-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm-3-ylo]-2-[4-(trifluorometylo)-feny(o]-etanoίmiCd
Temperatura topnienia 224-226°C, [a]D +68,0° (c = 0,153, CH2O2);
ÓH (CDCI3) 7,63-7,55 (4H, m), 7,51-7,33 (8H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1
Hz), 3,77 (2H, s) i 3,46 (3H, s).
Analiza dla C25 H20 F3N 3O2:
obliczono: C 66,51 H4,47 N9,31 znalezione C16646 I t 4.3f> N 940%
Przykład 26. (+)-^^(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-ferylo-1l·I-k4-berzodiazepm^-yloj^-P-CtrifluorometyloFfenyool-propanioamid
,,„n
H
O
177 810
Temperatura topnienia 135-136°C, [aD +78,8° (c = 0,134, CH2Cl2);
δΗ (CDCI3) 7,62-7,56 (3H, m), 7,49-7,22 (11H, m), 5,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,3 Hz) i 2,72 (2H, m).
Analiza dla C26H22F3N3O2:
obliczono: C 67,09 H4,76 N N,03 znaleziono: C 67,03 H 41,73 N 9,13%
Przykład 27. (• )-3-Cykloheksylo-N-|(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3 -ylo]-propanoamid
Temperatura topnienia 144,5-145,5°C, [aD +83,1° (c = 0,996, C^C^);
δΗ (CDCl3) 7,62-7,56 (3H, m), 7,46-7,21 (7H, m), 5,55 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,48 (3H, s),
2,41-2,36 (2H, m), 1,77-1,58 (7H, m), 1,31-1,16 (4H, m) i 0,98-0,90 (2H, m).
Analiza dla C25H29N3O2:
obliczono: C 74,41 H7,24 NN ,41 znaleziono: C 74,46 H 7,27 N 10,58%
Przykład 28. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ykiJ-3v(triiluorometylo)-leniylobpropanoamid
Temperatura topnienia 110-993°C, [aD+79,2° (c = 0,376, CH2Cl2);
δH (CDCI3) 7,65-7,57 (4H, m), 7,50-7,22 (10H, m), 5,55 (1H, d, J 8,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,20 (2H, t, J 7,9 Hz) i 2,70 (2H, dt, J 7,9, 3,3, Hz).
Analiza dla C26H22F3N3O2:
obliczono: C 67,09 H 4,76 N 9,09 znaleziono: C 66,97 H4,76 N 8,93%
Przykład 29. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylor2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3 -ylo]-3 -(4-cyj anofenylo)-propanoamid
177 810
Temperatura topnienia 81 - 85°C, [<x]d +91,0° (c = 0,111, C^C^);
ÓH (CDC13) 7,64-7,55 (4H, m), 7,48-7,16 (10H, m), 5,50 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,47 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 7,6 Hz) i 2,74-2,69 (2H, m).
Analiza dla C26H22N4 O2 · 0,60 H2O · 0,50 PhC^:
obliczono: C 73,93 H 5,62 N 11,69 znaleziono: C 73,98 H 5,61 N 11,71%
Przykład 30. (+)-N-[(3R)-2.3-^dihydro-1-metylo-2-oksi^o-5-fen;^-lo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(3 -chlorofeny lo)-proparnoamid
Temperatura topnienia 157-159°C, [aD +90,7° (c = 0,134, CH2G2);
ÓH (CDC13) 7,62-7,57 (3H, m), 7,47-7,12 (11H, m), 5,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 300 (2H, t, J 7,3 Hz) i 2,71-2,66 (2H, m).
Analiza dla C25H22ClN3O2 0,55 H2O:
obliczono: C 67,96 H 5,27 N9.51 znaleziono: C 67,99 H 5,18 N 9,26%
Przykład 31. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm-3-ylo]-3-(2-bromofenylo)-2-propenoamid
Temperatura topnienia 113-116°C, [aD +44,2° (c = 0,113, CH2CD);
ÓH (CDC13) 8,03 (1H, d, J15,6 Hz), 7,64-7,16 (14H, m), 6,57 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,68 (1H, d,
J 9,1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25^BrN3O2 · 0,60 H2O · 0,30 PhCH3: obliczono: C 66/4 H4,58 N8,19 znaleziono: C 66/19 H 4,38 Nf,1l9%
Przykład 32. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dibydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(3-bromofenylo)-2-propenoamid
177 810
Temperatura topnienia 221-223°C, [aD +65,5° (c = 0,206, C^C^);
δΗ (CDC13) 7,69 (1H, szeroki s), 7,64-7,57 (4H, m), 7,51-7,37 (6H, m), 7,29-7,19 (4H, m),
6,62 (1H, d, J 15,6 Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H2eBrN3O2 · 0,35 H2O · 0,20 PhCH3: obliczono: C 63,54 H 4,46 N 8,42 znaleziono: C 63,50 H 4,39 N 8,42%
Przykład 33. E-(+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(4-jodof'enyo))-2-properioamid
Temperatura topnienia 137-140°C, [aD +67,9° (c = 0,268, 0^02^ δΗ (CDCl3) 7,75-7,72 (2H, m), 7,64-7,36 (8H, m), 7,29-7,16 (5H, m), 6,63 (1H, d, J 15,6
Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) i 3,50 (3H, m).
Analiza dla C25H20JN3O2 · 0,30 PhCH3:
obliczono: C 59,29 H 4,06 N 7,65 znaleziono: C 59,29 H 3,90 N 7,40%
Przykład 34. E-(+)-N- [(3R)-2,3-dihydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H- 1,4-benzod.iazeplr-3-ylo]-3-(4-bromofenylo)-2-properoamid
Temperatura topnienia 121-124°C, [aD +75,6° (c = 0,201, CH2Cl2);
δΗ (CDCl3) 7,64-7,57 (3H, m), 7,55-7,35 (11H, m), 7,28-7,24 (1H, m), 6,62 (1H, d, J 15,6
Hz), 5,66 (1H, d, J 8,1 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25H20BrN3O2 obliczono: C 63,30 H4,22 NN 86 znaleziono: C 63,50 H ^14^2) N 8,78%
Przykład 35. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3 -ylo] -4-fenylobutanoamid
N
H
177 810
Temperatura topnienia 65-74°C, [ąD +77,4° (c = 0,155, CH2CI);
δΗ (CDC13) 7,62-7,56 (3H, m), 7,46-7,19 (12H, m), 5,55 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 2,71 (2H, t, J 7,6 Hz), 2,42-2,37 (2H, m) i 2,09-2,01 (2H, m).
Analiza dla C26H25N3O2 · 0,30 H2O:
obliczono: C 74,91 H6,19 N 10,08 znaleziono: C 74,93 H 6,05 N 10,07%
Przykład 36. (+)-Π-[(3R)-8,3-dihydao-1-mctylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-bcnz:odiazepin-3-ylo]-5 -metylo-3 f fenyloizokaazolo-4-karbokamiid
Temperatura topnienia 123-126°C, [ąD +122,0° (c = 0,199, CH2CI);
δΗ (CDCl3) 7,79-7,76 (2H, m), 7,62-7,32 (11H, m), 7,26-7,21 (2H, m), 5,61 (1H, d, J 7,9
Hz), 3,42 (3H, s) i 2,76 (3H, s).
Analiza dla C27H22N4O3 · 0,40 H2O:
obliczono: C 70,85 H 5,02 N 12,24 znaleziono: C 70,84 N 11,92%
Przykład 37. (+)-N-[(3R)o8,3-dihydao-1-mctylo-2-okso-5-fenylo-1H-1.4-benzod1azepin-3-ylo]-3-(3-cyj anoieny]o)-propanoamid
Temperatura topnienia 110-112°C, [aD +84,2° (c = 0,202, C^C^);
δΗ (CDCy 7,63-7,22 (14H, m), 5,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,47 (3H, s), 3,06 (2H, t, J 7,8 Hz) i
2,74-2,68 (2H, m).
Analiza dla C26H22N 4 O2 · 0,50 H2 O:
obliczono: C 72,37 H 5,37 N 12 ,18 znaleziono: C 72,52 H 5,12 N H,59%
Przykład 38. (+)-Π-[(3R)o2,3-dihydao-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-bcnzod1azepin-3-ylo]-cykloheksanoetanoamid
rn 810
Temperatura topnienia 144-146°C, [a]D +72,1° (c = 1.000, MeOH);
Analiza dla C24H27N3O2 · 0.20 H2O:
obliczono: C 73,33 H 7,03 N W,69 znaleziono: C 73.27 H 7,02 N 10,76%
Przykład 39. (+)-4-Cykloheksylo-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-feny lo-1 H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-butanoamid
[a]D +57,7° (c = 1,440. MeOH);
Analiza dla C26H3]N3O2:
obliczono: C 74,79 H 7,48 NIN ,10 znaleziono: C 74,80 H 7,78 N 71,05%
Przykład 40. (+)-N-[(3R)-2,3-dihy'-dro-1-mety.lo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodia· zepin-3-ylo]-4-metylopentanoamid
Temperatura topnienia 123-125°^ [aD +66,8° (c = 0l500l MeOH);
Analiza dla C22H25N3O7 · 0,45 H2O:
obliczono: C 71,12 H7,03 N N ,11 znaleziono: C 71,08 H6,81 311/42%
Przykład 41. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-met;^'lo-2-()ks(>-5-f'ern^31o-1H-1.4-benzodia zepin-3-ylo]- r-(1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-spiro-(cykloheksano-4,4'-pipeiydyno)-1 -kar boksamid
Etap A: 1-benzylopiperydyno-4.4-dioctatn dietylowy EtO2C CO2Et
177 810
Etanol (120 ml) chłodzi się w lodzie i przepuszcza gazowy amoniak do uzyskania nasyconego roztworu. Dodaje się l-benzy.lo-4-pipetydkn (40,0 g, 211 mmoli) i cyjanooctan etylu (47,8 g, 423 mmoli), naczynie reakcyjne zamyka się i utrzymuje przez noc w temperaturze 0°C. Osad odsącza się, przemywa etanolem i eterem i suszy w próżni, otrzymując żółtą substancję stałą (68,86 g). Tę substancję stałą (58,86 g) rozpuszcza się w mieszaninie kwasu siarkowego (70 ml, 98%) i wody (60 ml) i ogrzewa pod chłodnicą zwrotnąw ciągu 3 dni, po czym mieszaninę chłodzi się i odparowuje większość wody. Pozostałość poddaje się destylacji azeotropowej z etanolem (4 x 750 ml), po czym dodaje znów etanol (500 ml) i mieszaninę ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin, chłodzi w lodzie i powoli dodaje węglan sodu (100 g), energicznie mieszając. Etanol odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, dodaje wodę (800 ml) i mieszaninę ekstrahuje chlorkiem metylenu (3 x 400 ml). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4) i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując 1-benzylopipetydyno-4(4-dioctan dietylowy (37,51 g). Małą porcję tego związku oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,2-7,4 (m, 5H), 4,11 (q, >7,3 Hz, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,7 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,3 Hz, 6H).
Etap B: 1-benzylopiperydyno-4,4-dietanol
Roztwór diestru (12,2 g, 35 mmoli) w eterze (25 ml) wprowadza się do ochłodzonej (-30°C) i mieszanej zawiesiny LiAlH4 (2,1 g, 55 mmoli) w eterze (400 ml) w atmosferze argonu. Dodaje się THF (60 ml) i mieszaninę reakcyjnąpozkstawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Po ponownym ochłodzeniu do 0°C dodaje się wodę (2,2 ml), 1M NaOH (4,4 ml) i wodę (5 ml), mieszaninę reakcyjną energicznie miesza w ciągu 30 minut i osad odsącza się i przemywa dobrze eterem. Połączone przesącze odparowuje się, otrzymując białą substancję stałą, którąrozciera się z eterem, otrzymując 8 g 1-benzylopiperydyno-4,4-dietanolu, temperatura topnienia 75-78°C;
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7,2-7,4 (m, 5H), 3,7 (t, J=6,8 Hz, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,7 (brs, 2H), 2,43 (m, 4H), 1,66 (t, J=6,8 Hz, 4H), 1,5 (m, 4H).
Benzyloaminę (2,07 g, 7,9 mmoli) rozpuszcza się w metanolu (60 ml), dodaje BOC2O (1,72 g, 7,9 mmoli) i mieszaninę uwodornia się przy 50psi około 345 kPana 10% wodorotlenku palladu na węglu drzewnym (200 mg) w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez celit, przemywa metanolem i przesącz odparowuje, otrzymując 1-t-butoksykarbonylopiperydyno-4,4-dietanol (2,0 g).
NMR(300 MHz, CDCI3) δ: 3,7 (m, 4H), d 3,3 (m, 6H), 1,65 (t, J=6,8 Hz, 4H), 1,41 (s, 9H).
Etap D: bis-(metanosulfonian) 1-t-butoksykarbonylopiperydyno-4,4-dietanolu
177 810
Diol (2,41 g, 8,9 mmoli) rozpuszcza się w dichlorometenie (50 ml), roztwór chłodzi do temperatury -20°C w atmosferze argonu, po czym dodaje trietyloaminę (3,7 ml, 26 mmoli) i chlorek metanosulfonylu (1,6 ml, 20 mmoli). Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjnąwprowadza się do lodowato zimnego 10% kwasu cytrynowego i ekstrahuje eterem (x 3). Połączone ekstrakty przemywa się wodą, nasyconym NaHCO3 i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując bis-(metanosulfonian) 1-t-butoksvkarbonylopiperydyno-4,4-dietanolu (3,2 g).
NMR (300 MHz, CDCI3): δ: 4,32 (t, J=7,1 Hz, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,04 (s, 6H), 1,89 (t, J=7,1 Hz, 4H).
Etap E: 3-t-butyloksykarbonylo-3-azaspiro[5.5]undekano-9,9-dikarboksylan dietylowy
Do zawiesiny 60% NaH (2,04 g, 0,51 mola) w toluenie (160 ml) w atmosferze argonu dodaje się powoli malonian dietylowy (3,72 ml, 24,3 mmoli). Mieszaninę chłodzi się do 0°C i dodaje bis-mesylan 1 (7,0 g, 16,3 mmoli) w postaci stałej i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Mieszaninę wprowadza się do 10% kwasu cytrynowego (100 ml) i produkt ekstrahuje CH2O2 (2 x 150 ml). Ekstrakty suszy się (Na2SO4), zatęża do oleju i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymując 3,83 g (60%) 3-t-butyloksykarbonylo-3-azaspiro[5.5]undekano-9,9-dikarboksylanu dietylowego.
Ή NMR (CDCl3) δ: 1,22 (t, 6H), 1,4 (s, 9H), 2,0 (m, 4H), 3,35 (m, 4H), 4,2 (q, 4H).
Etap F: kwas 3-t-butyloksykarbonylo-3-azaspiro[5.5]undekano-9-karboksylowy
COOH
BOC
Do roztworu diestru 2 (3,69 g, 0,0093 m) w THF (50 ml) wprowadza się 1N LiOH (47 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze 25°C, rozcieńcza wodą(50 ml) i wartość pH doprowadza do 2,2 za pomocąKHSO4. Produkt ekstrahuje się octanem etylu (2 x 75 ml), suszy (Na2SO4) i zatęża, otrzymując pianę (3,5 g). Substancję stałą stapia się w kolbie w temperaturze 140°C w ciągu 2 godzin, chłodzi i olej rozpuszcza w THF (15 ml), dodaj e 1N LiOH (10 ml) i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze 30°C. Mieszaninę zatęża się w celu usunięcia THF, roz40
177 810 cieńcza wodą(20 ml) i przemywa eterem dietylowym (10 ml). Wartość pH doprowadza się do 2,5 za pomocą KHSO4 i produkt ekstrahuje (3 x 50 ml) za pomocą octanu etylu. Ekstrakty suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża, otrzymując kwas 3-t-butyloksykarbonylo-3-azaspiro[5.5]undekano-9-karboksylowy w postaci piany (2,48 g, 90%).
‘HNmR <cDc13, częściowo) δ: 1,45 (s, 9H), 3,4 (m, 4H).
Postępując zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 43, lecz zastępując odpowiednim kwasem kwas 2,3-dlhydro-benzofιlraro-2-karboksylowy, otrzymuje się następujące związki:
Etap G: (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-1-(1,1 -dimetyloetoksykarborylo)-spiro-(cykloheksano-4,4'-plperydyno)-1 -karboksamid
Temperatura topnienia 135-138°C, [aD +58,8° (c=0,925, CHCl3) δΗ (CDCl3) 7,61-7,23 (10H, m), 5,54 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,37 (4H, m), 2,28 (1H,
m) i 1,81-1,18 (21H, s).
Analiza dla C32H40N 4O4:
obliczono: C 70,56 H7,40 N N,29 znaleziono: C 70,21 H7,40 N 10,16%
Przykład 42. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm-3-ylo]-4-(2-tlenylo)-butaroamid
Temperatura topnienia 170-180°C, [aD +63,5° (c=1,000, MeOH);
Analiza dla C24H23N3O2S · 0,95 H2O:
obliczono: C 66,32 H 5,77 N 9,69 znaleziono: C 66,32 H 5,34 N 9,40%
Przykład 43. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-cykloheksylokarboksamid
177 810
Temperatura toprieria 213-214°C, [a]D +62,4° (c= 1,000, MeOH)
Analiza dla C23H24N3O2:
obliczono: C Ί2,7Ί H 6,46 NN ,11 znaleziono: C 73,86 H6,81 N 11450%
Przykład 44. (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-dlhydro-1-metylo-2-okso-5-ferylo-1H-7,4-benzodiazepm-3-ylo]-3 -(3,4-me tyl e no dioksy fenyto)---]ro pe noam id
Temperatura topnienia 143-145°C, [a]D +62,3° (c=0,960, MeOH)
Analiza dla €25¾ N 3O4 · 0,10 hO · 0,20 Et2O: obliczono: C 69,78 H 5,27 N 9,46 znaleziono: C 69,78 H 4,98 N 9,28%o
Przykład 45. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-7,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-chmoksalinokarboksamid
[a]D +85,8° (c=0,360, MeOH)
Analiza dla C-5Hl9N5O2:
obliczono: C 69,96 H4,90 NN ,15 znaleziono: C 69,95 H4,72 N 15,25%
Przykład 46. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-2-metylo-2-okso-5-fenylo-7H-1,4-benzodlazepin-3-ylo]-2-(fenyloamino)-acetamid
Etap A: N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm-3-ylo]-
Bromek bromoacetylu (165 pl, 383 mg, 1,9 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem. 1987,52,3232-3239) (500 mg, 1,88 mmoli) i trietyloaminy (264 pl, 192 mg, 1,9 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny.
177 810
Mieszaninę przemywa się wodą(3 x 10 ml), suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. otrzymując N-[(3R)-2,3-diPydro-5-metylo-4-okso-5-fenylo-5H-5.4-benzodiazepin-3-ylo]-2-bromoacetamid w postaci bezbarwnej piany (760 mg, 100%).
δΗ (CDCh) 8.24 (1H, d. J 7,8 Hz), 7,64-7,24 (9H, m). 5,48 (1H, d, J 7.8 Hz). 4,00 (2H, m) i
3,50 (3H, s).
Etap B: (+)-N-[(3R)-2,3-d ihydro^ 1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-(fenyloamino)-acetamid
Anilinę (297 pl, 304 mg, 3,26 mmoli) wprowadza się do roztworu N-j/jR^d-dilwdiOl-metylo-2-okso-5-fenylo-5H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-bromoacetamidu (600 mg, 1,55 mmoli) w etanolu (25 ml) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. Mieszaninę chłodzi się i osad odsącza się i przekrystalizowuje z etanolu (20 ml). otrzymując (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-(fenyloamino)-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej (500 mg, 81%), temperatura topnienia 245-2460C, [oc]d +119° (c=0,850, CHC^).
5H (CDCl3) 8,26 (1H, d. J 8,3 Hz), 7.63-7,20 (12H, m), 6,81 (1H, t, J 7.3 Hz), 6.72 (2H, d. J
7.6 Hz). 5.56 (1H, d, J 8,3 Hz), 3,95 (2H, d, J 1,5 Hz) i 3,45 (3H, s).
Analiza dla C24H22N4 O2:
obliczono: C 72,.4 H 5,57 Ν N,14( znaleziono: C 72,!7 H 5,59 Ν14,32%
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz zastępując anilinę 2-chloroanilinąlub 4-(trifluon^rm^tt^4o)-^:^aulimą otrzymuje się nastęujące związki:
Przykład 47. (+)-N-|'(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-ben/.odiazepin-3-ylo]-2-(2-chlorofenyloamino)-acetamid
CH3 ' η h
Temperatura topnienia 222-224°^ [a]D +111° (0=0,973, CHC^) δΗ (CDCl3) 8.15 (1H, d, J 8,3 Hz), 7.60-7,16 (12H. m), 6.71 (2H, m), 5,57 (1H, d, J 8,3 Hz),
4,01 (2H, d. J 2,7 Hz) i 3,45 (3H, s).
Analiza dla C24H21C1N 4O2:
obliczono: C 66,59 H4,89 NN ,14 znaleziono. C 66,40 H 4,94 N 11,92%
Przykład 48. (+)-N-[(3R)-2,3-diPydro-5-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-5,4-benzodlazepind-ylo^-UJtrifluorometykO-fenyloaminohacetamid
177 810
Temperatura topnienia 218-2190C, [aD +98,90 (c=0,419, CHG3)
ÓH (CDCI3) 8,13 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,70-7,25 (12H, m), 6,72 (2H, d, J 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J
9,0 Hz), 4,05 (2H, m) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C25 H21F3N4 O2 · 0,7 H2 O:
obliczono: C 62,68 H 4„71 Nil znaleziono: C 62,47 H 4,32 ΝΠ^44’%
Przykład 49. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodia-
Fenol (104 mg, 1,1 mmoli) wprowadza się do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 44 mg, 1,1 mmoli) w toluenie (10 ml). Po zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-bromoacetamid (400 mg, 1,04 mmoli) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przemywa się wodą (3 x 15 ml), suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z 2-propanolem i osad odsącza się i przekrystalizowuje z 2-propanolu (5 ml), otrzymując (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-(fenoksy)-acetamid w postaci bezbarwnej substancji stałej (112 mg, 27%), temperatura topnienia 126-128°C, [aD +81,6 (c=0,692, CHG3);
ÓH (CDCI3) 8,49 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,64-7,01 (14H, m), 5,61 (1H, d, J 8,2 Hz), 4,65 (1H, d, J
14,6 Hz), 4,58 (1H, d, J 14,6 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C24 H 21N 3 O3:
obliczono: C 72,17 H 5,30 ΝΠ)^^ znaleziono: H 5,25 N 10,41%
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz zastępując fenol 2,4-dichlorofenolem, tiofenolem lub 2,4-dichlorotiofenolem, otrzymuje się następujące związki.
Przykład 50. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-(2,4-dichlorofenoksy)-acetamid
H
177 810
Temperatura topnienia 206°C, [aD +31,1° (c=0,289, CHCl3);
δH (CDC13) 8,75 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,65-7,20 (11H, m), 6,90 (1H, d, J 8,7 Hz), 5,60 (1H, d, J 9,0 Ηζ\ 4,^^ m) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C2-H15Cl2Π3O3 · 0,3 H2O:
obliczono: C 60,85 H 4-,17 N N,87 znaleziono: C 60,80 H4,04 N 8,87%
Przykład 51. (+)-Π-[(3R)o2,3-dihydao-1-mctylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-bcnzodiazcpin-3-ylo]o8-(ίenylotio)-acc'tamid
[aD +104,9° (c=0,316, CHCl3) δH (CDCl3) 8,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,60-7,20 (14H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,75 (2H, m) i
3,45 33H 1 s).
Analiza dla CDlNiNiCIS:
obliczono: C 619,137 H5,10 NI 0,11 znaleziono: C 68,98 H 5,06 N 9,76%
Przykład 52. (+)-Π-[(3R)-2,3-dihydao-1-mctylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,--bcnLzodiazcpin-3-ylo]-2o(2.4-d1chloao{'enylotio)oacetam1d
[aD +97,4° (c=0.276, CHCl3) δH (CDC13) 8,35 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,70o7.20 (12H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz), 3,70 (2H, m) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C2-H15C12N3O2S:
obliczono: C19,51 H1195 NN 67 znaleziono: C 59,32 H 3395 N 8,(55%
Przykład 53. (+)-Π-[(3R)-8.,3-dihydro-1-metyło-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-bcnzodiaz.epin-3-ydo]-3-f Cenyloamino'--pIΌpanoamid
CHo
-O
177 810
Chlorek 3-bromopropionylu (2,01 ml, 3,428 g, 20 mmoli) wprowadza się do chłodzonego lodem roztworu 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (5,0 g, 18,8 mmoli) i trietyloaminy (2,79 ml, 2,02 mg, 20 mmoli) w chlorku metylenu (85 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę przemywa się nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (85 ml), wodą (2x85 ml)isolanką(85 ml), suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Próbkę (0,5 g, 1,25 mmoli) rozpuszcza się w etanolu (25 ml), dodaje anilinę (230 μΐ, 233 mg, 2,5 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 70 godzin. Mieszaninę chłodzi się i osad odsącza się i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymując (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-9H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(fenyloamino)-propanoamid w postaci bezbarwnej substancji stałej, temperatura topnienia 218-221°C, [aD +58,2° (c=0,585, CHCl3);
δH (CDCl3) 7,60-6,71 (16H, m), 5,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 3,54 (2H, t, J 6,1 Hz), 3,52 (3H, s) i 2,70 (2H, m).
Analiza dla C25 H24N 4O2 · 0,5 EtOH:
obliczono: C 71,70 H6,25 N 12,87 znaleziono: C 71,42 H5,98 N 12,84%
Przykład 54. (+)-1-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-mocznik
2,4-Dichlorofen_vloizocyjanian (188 mg, 1,0 mmol) wprowadza się do roztworu 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2H-9,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem. 1987.52,3232-3239) (265 mg, 1,0 mmol) w tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą CH2 Clj/MeOH (99,5:0,5), a pozostałość krystalizuje z CH2 C^/heksanu, otrzymując (+)-1-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-n-yloj- -3-(2,4-dichlorofenylo)-mocznik w postaci bezbarwnej substancji stałej, temperatura topnienia 215-216,5°C, [u]d +76,2° (c=0,261, CHCl3);
δH (CDCl3) 8,10 (1H, d, J 9,0 Hz), 7,65-6,95 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 9,0 Hz) i 3,50 (3H, s).
Analiza dla C23 H u O2 -0,3 H2 O:
obliczono: C 60,22 H 4,09 N 1N,21 znaleziono: C 60,28 H3,89 Ν ^łOO
Przykład 55. (-)-3-Cykloheksylo-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-4-tleno5-fen^'lo-1H.-1,4-benzodiazepin-3^yo:]JprOp^anoamid
177 810
Kwas 3-chlotonacltlenoben.zoesowy (80%, 0,32 g, 1,5 mmoli) wprowadza się do roztworu (+)-3-cykloheksylk-N-[(3R)-4,3-dihydtk-1-metylo-2-kkso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm3-yloj-propanamidu (0,60 g, 1,5 mmoli) w dichlorometanie (25 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie dodaje się kwas 3-chlorknadtlenobenzoesowy (80%, 0,1 g, 0,5 mmola) i mieszaninę miesza w ciągu 24 godzin. Mieszaninę przemywa się nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (4 x 25 ml), wodą(2 x 25 ml) i solanką (25 ml), suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowuje się z toluenu/heksanu (65:35), otrzymując (-)-3-cykloheksylo-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-4-tleno-5-fenylo-1H-1,4-benzodia/epin-.3-yk)]-piOpanoamid w postaci bezbarwnych pryzmatów, temperatura topnienia 242-2440C, [α] -80,7° (c-1,15, CHC^);
δΗ (CDCI3) (10H, m), 6,01 (1H, d, J 9,3 Hz), 3,54 (3H, s), 2,48 (2H, m), i
1,76-0,89 (13H, m).
Analiza dla (%5Η29\: 3 O3 · 0,5 H2 O:
obliczono: C 70,06 H 7,06 N 9,81 znaleziono: C 7010 H 6,80 N!),7!^%
Przykład 56. N-[2,3-dihydro-1-(2-dimetyloaninoetylo)-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichloiOfenylo--propanoamid
Etap A: 4,3-dihydto-1-(2-dimetyloaminoetylo)-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-on
2(3-DihydlΌ-5-f.enylo-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (1,00 g, 4,23 mmoli) wprowadza się do przemytego heksanem wodorku sodowego (60% dyspersja w oleju mineralnym, 186 mg, 4,65 mmoli) w DMF (5 ml). Dodaje się dalsząilość DMF (10 ml) i mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej. Chlorowodorek chlkrku4-(dlmetyloammo)-etylowego (0,73 g, 5 mmoli) dodaje się do przemytego heksanem wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 200 mg, 5,0 mmoli) w DMF (5 ml) i mieszaniny łączy się. Dodaje się jodek potasu (1 kryształek) i mieszaninę miesza się w temperaturze 110°C w ciągu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, dodaje wodę i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Połączone frakcje organiczne przemywa się woda(x 2), suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 4,3-dihydtk-1-(2-dimetyloaminoetylo)-5-fenylo-lH-1(4-benzkdlazepin^-on (1,21 g, 93%).
δΗ (CDCl3) 7,63-7,16 (9H, m), 4,77 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,41 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,78 (1H, d, J 10,6 Hz), 2,49 (2H, m) i 2,13 (6H, s).
Etap B: 4(3-dihydto-1 -(2-dimetyloaminoetylo--3-hydtoksyimino-5-fenylo-1H-1 A-benzodiazepin-2-on
177 810
2,3-Dihydro-1 -(2-dimetyloaminoetylo)-5-fenylo-1H- 1,4-benzodiazepin-2-on (1,21 g,
3,9 mmoli) rozpuszcza się w toluenie (20 ml). Mieszaninę chłodzi się do -78C i dodaje t-butanolan potasu (1,0 M roztwór w t-butanolu, 4,72 ml, 4,72 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 20 minut, po czym dodaje azotyn izoamylu (0,63 ml, 0,55 g, 4,72 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 90 minut, po czym pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej i wprowadza do wodnego kwasu cytrynowego (1M, 10 ml). Wartość pH doprowadza się do 5,0 za pomocą wodnego wodorotlenku sodu i następnie do 7,0 za pomocą nasyconego wodnego wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (50 ml) i warstwę organiczną przetrzymuje w temperaturze pokojowej. Utworzony osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 2,3-dihydro-1-(2-dimetyloaminoetylo)-3-hydroksyimino-5-fenylo-1H- -1,4-benzodiazepm-2-on (0,876 g, 66%) w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 232-234°C.
δΗ (d6-DMSO) 10,90 (1H, s), 7,72-7,25 (9H, m), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 2,50 (2H, m) i 1,85 (6H, s).
Etap C: 3-amino-2.3-dihydro-1 -(2-dimetyloaminoe1ty-o)-5-fenylo-lH-1,4-benzodiazepin-2-on
Izocyjanian etylowy (320 μΐ, 287 mg, 4,0 mmoli) wprowadza się do mieszaniny 2,3-dihydro-1-(2-dlmetyloaminoetylo)-3-hydlΌksyimiro-5-ferylo-1H-1,4-btrzodlazepm-2-oru (0,91 g,
2,7 mmoli) i trietyloaminy (0,56 ml, 0,41 g, 4,0 mmoli) w THF (30 ml). Mieszaninę ogrzewa się podchłodnicązwrotnąwciągu7 godzin, po czym dodaje izocyjanian etylu (167 μΐ, 150 mg, 2,1 mmoli) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Mieszaninę chłodzi się, rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem i dodaje octan etylu (75 ml) i wodę (25 ml). Fazę organicznąprzemywa się wodą(4 x 25 ml), suszy (MgSO,) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu (100 ml), dodaje pallad na węglu (10%, 100 mg) i mieszaninę wytrząsaw atmosferze wodoru(50p.s.i., czyli około 345 kPa) w ciągu 4,5 godzin. Dodaje się dalszą ilość palladu na węglu (10%, 100 mg) i mieszaninę wytrząsa w atmosferze wodoru (50 p.s.i., czyli około 345 kPa) w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę sączy się, a rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na
177 810 żelu krzemionkowym, eluując za pomocą CH2Cl2/MeOH i otrzymuje 3-amino-2.3-dibydro-8-(2-dimetyloaminoetylo)-5-ffnylo-8H-1,4-bfnzodiazfpin-2-on (180 mg, 17%).
ÓH (CDCl3) 7,75-7,17 (9H, m), 4,45 (1H, s), 4,40 (1H, m), 3,82 (1H, m), 2,47 (4H, m) i 2,08 (6H, s).
Etap E: N-[2,3 -dihydro-1 -(2-dimetyloaminoetylo)-2-okso-5-fenylo- 1H-1,4-berzodiaze;pm3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanoamid
Trietyloaminę dodaje się do mieszaniny 3-amino-2,3-dibydro-1-(2-dimetyloaminoetylo)-5-fenylo-1H-8,4-benzodiazepin-2-onu (180 mg, 0,6 mmola), kwasu 3-(2,4-dichlorofenylo)-propanowego (131 mg, 0,6 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (115 mg, 0,6 mmola) i 1-bydroksybflrzotrlazolu (81 mg, 0,6 mmola) w DMF (15 ml) aż do uzyskania pH 9,0. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i dodaje octan etylu. Mieszaninę przemywa się wodą, nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu i wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z acetonem i przekrystalizowuje z i-PrOH/MeOH, otrzymując N-[2,3-dihydro-1-(2-dimetyloaminoetylo)~2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanoamid w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia m^ODC.
ÓH (CDC13) 7,60-7,15 (13H, m), 5,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,40 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,10 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,70 (2H, t, J 7,5 Hz), 2,40 (2H, m) i 2,05 (6H, s).
Analiza dla C28 H 28 CRN 4 O,:
obliczono: C 64,25 H 5,39 N H),^0 znaleziono: C 64,23 H 5,40 N 10,61%
Przykład 57. Chlorowodorek (+)-3(R)-{N-[3-(4-chlorofenylo)-prop-1-en-3-ylo]-amino}-1,3-dihydro-1 -metylo-5-feny lo-2H-1,4-bemzodiazepm-2-onu
Mieszaninę 3(R)-amino-1.3-dihydro-8-metylo-5-ffnylo-2H-1,4-benzodiazfpin-2-onu (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (265 mg, 1 mmol), E-1-chloro-4-(3-cbloro-1-propfnylo)-bfnzenu(281 mg, 1,5 mmoli), węglanu potasu (276 mg, 2 mmole) i jodku potasu (25 mg, 0,15 mmola) w acetonitrylu (2 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Mieszaninę rn 810 chłodzi się i wprowadza do octanu etylu (10 ml) i wody (5 ml). Warstwy rozdziela się i warstwę wodną ekstrahuje octanem etylu (5 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się solanką, suszy (Na2 SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą EtOAc/heksanu (65:35 wzrastająco do 100:0). Pierwszy eluowany związek zawiesza się w etanolu (1 ml) i dodaje etanolowy HCl (6 M, 0,11 ml). Mieszaninę miesza się, po czym rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z eterem i osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując chlorowodorek (+)-3(R)-{N,N-bis-[1-(4-chlorofenylo)-propen-3-ylo]-amino}-1,3-dihydro-1 -metylo-:)-f^n\lk)-2^H·^ 1A-benzodaazepink-onu 223 5 mg 139%1 w pottac i brunatnej substancji stałej o temperaturze topnienia 138-145°C, [a]D +9,2° (c-0,500, MeOH);
ÓH (d6-DMSO) 11,2 (1H, br s), 7,77-7,31 (17H, m), 6,85 (2H, br m), 6,54 (2H, m), 5,20 (1H, br s), 4,60-4,00 (4H, m) i 3,46 (3H, s).
Analiza dla C34 H29 C^^O · 0,10 EtOH:
obliczono: C 67,60 H 5500! N N96 znaleziono: C 67,60 H 55()3 N 7,03%
Drugi eluowany związek zawiesza się w etanolu (0,5 ml) i dodaje etanolowy Hcl (6 M, 0,035 ml). Mieszaninę miesza się, po czym rozpuszczalnik odpaowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z eterem i osad odsącza się i suszy w' próżni, otrzymując chlorowodorek (+)-3(R)-{N-[3-(4-chlorofenylo)-propen-3-ylo]-aminoι}-1,3-dihydro-7-metylo-5-ferylo-2Il-1,4)benzodiazepin-2-onu (56mg, 12%) w postaci ż.ółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 156-162°C, [aD +35° (c=0,100, MeOH);
ÓH (d6-DMSO) 10,3 (1H, br s), 10,0 (1H, br s), 7,79-7,34 (13H, m), 6,78 (1H, d, J15,9 Hz),
6,40 (1H, dt, Jc 15,9, Jt 9,0 Hz), 5,13 (1H, s), 4,00 (2H, m) i 3,46 (3H, s).
Analiza dla C25H22C1N3O · Hel · 0,10 EtOH · 0,40 H2O: obliczono: C 65,20 H 5,30 N N05 znaleziono: C 65,14 H 5,09 N 9,33%
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz stosując 1-(2-bromoetoksy)-4-nitrobenzen albo metanosulfonian 4)Chlor(-berzeropIΌparolu zamiast E-1-chloro-4-(3-chloro-1propenylo)-benzenu, otrzymuje się następujące związki:
Przykład 58. Chlorowodorek (+))3(S)-{N,N-blS)[2-(4-nitroferoksy)-etylo]-amlro}-7,3)dihydro-7-metylo-5-fenylo-2H-1,4-berzodiazepm-2)Oru
NO2
Temperatura topnienia 126-145°^ [a]D +5,0° (0,100, CHClj)
ÓH (d6-DMSO): 8,20 (4H, d, J 9,2 Hz), 7,75-7,36 (9H, m), 7,08 (4H, d, J 9,2 Hz), 4,90 (1H, br s), 4,50 (4H, br s), 4,30-3,60 (5H, br m) i 3,34 (3H, s).
Analiza dla C32 H 29N 5 O 7 · HCl · 0,15 EtOH:
obliczono: C 60,71 Hz^4^7 N 10,96znaleziono: C 60,70 H4,,7 N 10,70%
177 810
Przykład 59. Chlorowodorek (+)-3(R)-{N-[3-(4-nitrofenoksy)-etylo]-amino}-1,3-diPydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu
Temperatura topnienia 154-160°^ [a]D +84,6° (0,500, MeOH);
δΗ (d6-DMSO): 10,2 (1H, br s), 8,25 (2H, d, J 9,0 Hz). 7,83-7,41 (9H, m). 7.09 (2H, d, J 9,0
Hz), 5,21 (1H. s), 4.57 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,47 (3H, s) i 3,40 (1H, m).
Analiza dla C^^^O, · HCl · 0,15 EtOH · 0,20 H2O: obliczono: C 61,13 H5,D NN ,11 znaleziono: C 65.14 H4,92 3 71.,64%
Przykład 60. Chlorowodorek (+)-3(R)-{N-[3-(4-chlorofenylo)-prop-1-ylo]-amino-1,3-diPydro-1-metylo-5-fenylo-2H- 5l4-benzodiazepin-4-onu
Temperatura topnienia 167-1680h, [oc]d +20,8° (c=0,500, MeOH);
δΗ (d6-DMSO): 9.9 (2H, brm), 7,78-7,26 (13H, m). 5,08 (1H, s), 3.45 (3H. s). 3,20 (1H. m),
3.00 (1H, m), 2.70 (2H, t, J 7,4 Hz) i 2,05 (2H, m).
Analiza dla C25H24ClN3O · HCl:
obliczono: C 66,08 H 5,55 N 9,25 znaleziono: C 65,81 H 5,49 3 9,,500%
Przykład 61. (E)- i (Z)-3-cykloPeksylo-N-(2,3-dPydro-4-hydroksyimino-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo)-propanoamid
Mieszaninę 3-cykloheksylo-N-(2,3-dihydro-1-metylo-5-fenylo-2-tiokso-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo)-propanoamidu (740 mg, 1,83 mmoli). chlorowodorku hydroksyloaminy (140 mg. 2 mmole) i trietyloaminy (280 pl, 203 mg, 2 mmole) w metanolu (15 ml)/THF (15 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. a pozostałość oczyszcza drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionm 810 kowym, eluując za pomocą CH2 C^/MeOH (98:2). Pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu. Pierwszy krystalizujący izomer przekrystalizowuje się z octanu etylu, otrzymując (E)-3 -cykloheksylo-N-(8,3-dihydao-2-hyd.aoksyirmno-5-fenylo-1H-1,4obcnzodikzcpin-3-ylo)-propanoamid w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 196°C;
δH (d6-DMSO) 12,20 (1H, s), 9,00 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,70-7,30 (10H, m), 5,45 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,30 (2H, m) i 1,70o0,75 (13H, m).
Drugi krystalizujący izomer przekrystalizowuje się z metanolu, otrzymując (Z)-3-cyklohek)ylo-Π-(2,3-ilihydao-2-hydroksyimino-5-fcnylo-1H-1,4-bcnLZodikzcpin-3-ylo)-prc)panoamld w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 219°^ δH (d6-DMSO) 5,55 (1H, s), (1H, s), 8,75 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,50-7,00 (9H, m), 5,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 2,25 (2H, m) i 1,75-0,75 (13H, m).
Analiza dla C2-H27N4O2:
obliczono: C 71,26 H 6,98 N 13,85 znaleziono: C 70,89 H 6,99 N 13,55%
Przykład 62. 3-Cykloheksylo-Π-(9-cykloheksylo-2,3-dihydro-2-okso-1H-1.4-benzodiazepin-3-vlo)-pi'opanoamid
N-[^-cykloheksylo^^-dihydro^-okso- 1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-karbaminian fenylometylowy (150 mg, 0,38 mmola) rozpuszcza się w bromowodorze w kwasie octowym (30%, 0,5 ml). Po upływie 2 godzin dodaje się eter i osad odsącza się i suszy w próżni. Dodaje się THF (3 ml) i trietyloaminę (0,45 gl, 33 mg, 0,32 mmola) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 3 godzin. W oddzielnej kolbie chlorekoksalilu (38 μ1, 56 mg, 0,44 mmola) dodaje się do roztworu kwasu cykloheksanopropionowego (61 gl, 56 mg, 0,36 mmola) i DMF (1 kropla) w THF (2 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Te dwie mieszaniny łączy się, dodaje fietyloaminę (61 gl, 44 mg, 0,44 mmola) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i dodaje octan etylu. Mieszaninę przemywa się wodą(2x), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu, wodąi solanką suszy (Na2SO^) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przekrysltailzowuje się z i-PrOH, otrzymują: 3-cykloheksylo-Π-(5-cyklohcksylo-8,3-dihydro-2-okso-1I-I-1,4-benzodiazepirl-3-ylo)-ptΌpanokmid w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 133-137oC:
δH (CDCI3) 7,85 (1H, br s), 7,68-6,55 (5H, m), 5,40 (1H, d, J 8,7 Hz), 2,77 (1H, m), 2,34 (2H, m) i 2.05-0,75 (23H, m).
Analiza dla C24 O2 · 0,7 C3 H 7 OH:
obliczono: C 71,64 H 8,89 N N60 znaleziono: C 71228 H 8,70 N 9,82%
Przykład 63. (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dlhydro-1-metylo-2-okso-5ofenylo-1H-1.4-benzodlazepm-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo0-prop^moamid
177 810
Etap A: Do mieszaniny 3(R)-ammo-1,3-dihvdro-1-metylo-5-fenylo-2H-9,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem. 1987, 52,3232-3239) (3,98 g, 15,0 mmoli) w stężonym kwasie siarkowym (15 ml), ochłodzonej w kąpieli lodowej, wkrapla się roztwór azotynu potasu (2,12 g, 21,0 mmobi w sit^onym kwasie siarkowym (6 ml). Mieszaninę miesza się, chłodnąc, w cćągu 2 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Dodaje się lód (80 g) i mieszaninę alkalizuje się stężonym wodorotlenkiem amonu do pH 9. Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (3 x 220 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się solanką, suszy (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą chloroformu/metanolu (97:3). Eluowany produkt oczyszcza się dalej drogąszybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/metanolem (95:5). Eluowany produkt miesza się z chlorkiem n-butylowym (30 ml) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując nie dającą się rozdzielić mieszaninę 3(R)-amino-1,3-dihydro-9-metylo-7-nitro-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepm-2-onu i
3(R)-amino-1,3-dihvdro-1-metylo-7-nitro-5-(2-nitrofenylo)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (3,81 g) w stosunku 3:1 jako żółtą substancję stałą.
δH (CDC^) (związek mononitrowy) 8,43 (1H, dd, J 9,3 Hz), 8,23 (1H, d, J 3 Hz), 7,59 (2H, m), 7,52 (2H, m), 7,44 (2H, m), 4,47 (1H, s), 3,53 (3H, s) i 2,42 (2H, br s): (związek dinitrowy) 8,49 (1H, dd, J 9,3), 8,42 (1H, m), 8,18 (1H, d, J 3 Hz), 8,01 (1H, m), 7,67 (1H, t, J 6 Hz), 7,6-7,4 (2H, m), 4,52 (1H, s), 3,56 (3H, s) i 2,42 (2H, br s).
Etap B: Roztwór kwasu 3-(2,4-dich)orofenvlo)-propionowego (482 mg, 2,2 mmoli), DMF (0,0,17 ml, 0,22 mmola) i chlorku tionylu (0,24 ml, 3,3 mmoli) w chloroformie (2,5 ml) ogrzewa się pod chłodmcązwrotnąw ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i otrzymuje chlorek 3-(2,4-dich)orofenvlo)-propionylu (520 mg, 100%). Do roztworu mieszaniny 3(R)-amino-1,3-dihydro-9-metylo-7-nitro-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu i 3 (R)-amino-1,3-dihydro-1-metylOl7-ntrro-5-(2-nitrofenylo)-2H-l,4-benzodiazepnn22-onu (3:1) (621 mg, 2 mmole) i trietyloaminy (0,305 ml, 2,2 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) wprowadza się roztwór chlorku 3-(2,4-dich)orofenvlo)-propionvlu (520 mg, 2,2 mmoli) w chlorku metylenu (1,5 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, rozpuszczalnik częściowo odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogąszybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą chlorku metylenu/eteru (90:10) i otrzymuje mieszaninę (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-7-nitro-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanormidu i (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-7-nitro-2-okso-5-(2-nitrofenylo)-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofe nylo^propanoamidu (850 mg, 84%) w stosunku 3:1 w postaci stałej białej piany.
δH (CDC13) (związek mononitrowy) 8,45 (1H, dd, J 9,3 Hz), 8,25 (1H, d J 3 Hz), 7,54 (3H, m), 7,45 (2H, m), 7,38 (1H, d, J 2 Hz), 7,26-7,18 (4H, m), 5,50 (1H, d, J 8 Hz), 3,52 (3H, s), 3,10 (2H, m) i 2,70 (2H, m); (związek dinitrowy) 8,51 (1H, dd, J9,3 Hz), 8,40 (1H, m), 8,21 (1H, d, J 3 Hz), 7,98 (1H, m), 7,68 (1H, t, J 6 Hz), 7,60 (1H, m), 7,44 (1H, m), 7,26-7,15 (4H, m), 5,52 (1H, d, J 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,10 (2H, m) i 2,70 (2H, m).
177 810
Etap C: Do roztworu mieszaniny N-[(3R)-2,3-dihydro-1-metylo-7-nitro-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepm-3-ylo]-3-(2,4-dichO)rofenylo)-propanoa.midu i (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -metylo-7-nltro-2-okso-5-(2-nitro-erylo)-1H-1,4-benz:odiazepin-3 -y lo] - 3-(2,4-dichlorofe nylo)-propanoamidu (3:1) (770 mg, 1,5 mmoli) w kwasie octowym (6 ml) wkrapla się porcjami w ciągu 1,5 godziny roztwór 15% chlorku tytanu (III) w 20-30% kwasie solnym (7,8 ml, 9,0 mmoli). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut, alkalizuje za pomocą 20% roztworu wodorotlenku sodu (pH 9), rozcieńcza wodą (80 ml) i ekstrahuje octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się solanką, suszy (Na 2 SO,) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą octanu etylu/heksanu (75:25 wzrastająco do 100:0). Pierwszy eluowany związek krystalizuje się z octanu etylu, otrzymując (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichloroferylo)-propanoamid(413 mg, 57%) w postaci blado żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia ł79-180°C: [aD +60,2° (c=0,500, CHCI3);
δΗ (CDCI3) 7,60 (2H, d, J 7 Hz), 7,49-7,36 (5H, m), 7,24 (1H, d, J 9 Hz), 7,17 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J 9,3 Hz), 6,64 (1H, d, J 3 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 4,80-3,50 (2H, br s), 3,39 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) i 2,68 (2H, dt, Jd3, Jt 8 Hz).
Analiza dla C25 H22 Cl2N 4 Oy obliczono: C 66238 H4,61 N 11,64 znaleziono: C 66258 H 4,68 N 11,65%
Drugi eluowany związek krystalizuje się z octanu etylu, otrzymując (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-8-(2-aminofenylo)-1H-ł,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanoamid (114 mg, 15%) w postaci blado żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 188-189°0, [a]D +50,0 (c=0,100, MeOH);
δΗ (CDCy 7,36 (2H, m), 7,25 (1H, d, J 9 Hz), 7,15 (3H, m), 7,00 (1H, m), 6,88 (2H, m), 6,79 (1H, m), 3,30 (1H, bs), 5,52 (1H, d, J 8 Hz), 4,10-2,80 (4H, br s), 3,40 (3H, m), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) i 2,69 (2H, m).
Analiza dla C25 H23 CEN 5 O2 · 9,95 EtOAc:
obliczono: C 60,43 H4,71 N 13,99 znaleziono: C 60,79 H 4,74 N 13,83%
Przykład 64. (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-ł-metylo-2-okso-8-fenylo-7-metanosulforamido-1H-ł.4-benzodiazepin-3-yk)]-3-(2,4-dich)oro-erlylo)-pr))paroamid
Chlorek metanosulfonylu (0,040 ml, 0,52 mmola) wprowadza się do roztworu (+)-N-[(8R)-7-amino-2,8-dihydro-1-metylo-2-okso-8--enylo-łH-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichloroferylo)-propanoamidu (193 mg, 0,40 mmola) i pirydyny (0,065 ml, 0,80 mmola) w chlorku metylenu (1,6 ml). Otrzymany roztwór rozcieńcza się octanem etylu (12 ml), przemywa 1N HCl, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodąi solanką (każde po 3 ml), suszy (Na2 SO,) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w ciepłym toluenie, traktuje węglem drzewnym i sączy. Przesącz rozcieńcza się heksanem, mieszaninę chłodzi się i otrzymany osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując
177 810 (+)-N-[(3R--4,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-7-metanosulfonamido-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylk]-3-(4,4-dichlorofeny)o)-prkpanoamidu (152 mg, 68%) w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 130-148°C, [o]d +111,6° (c=0,500, CHC^);
δΗ (CDCl3) 7,55-7,32 (9H, m), 7,24 (2H, dd, J10,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J 9,2 Hz), 7,05 (1H, d,
J 3 Hz), 5,49 (1H, d, J 8 Hz), 3,41 (3H, s), 3,08 (2H, t, J 8 Hz), 2,97 (3H, s) i 2,71 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Analiza dla C26 H24 CĘN 4 O4 S:
obliczono: C 55,82 H4,32 NI 0,01 znaleziono: C 56,12 H4,47 N 9,89%
Przykład 65. Chlorowodorek N-(4l3-dlhydto-1-metyΊo-2-okso-5-ίenyk)-1H-pirydo[4,3-e]-1,4-diazepin-3-ylo)-^ -hloro fenyloj-propanoamidu
♦HCl
Etap A: Do roztworu 4,3-dihydrk-1-metylo-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1,4-diazepin-4-onu (J. Med. Chem. 1965,8,722-724) (1,63 g, 6,5 mmoli) w toluenie (32 ml) w atmosferze argonu po ochłodzeniu do temperatury -20°C (kąpiel lód/metanol) dodaje się t-butanolan potasu (1,83 g,
16,3 mmoli). Otrzymaną purpurową zawiesinę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze -20°C i dodaje azotyn izoamylu (1,05 ml, 7,8 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut, po czym wprowadza do mieszaniny wody (50 ml), kwasu octowego (3 ml) i octanu etylu (65 ml). Mieszaninę miesza się do rozpuszczenia wszystkich stałych składników i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (65 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką (każde po 20 ml), suszy (Na2 SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z zimnym toluenem i osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 2,3-dihydro-3-hydroksyimino-1-metylo-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1,4-diazepin-4-on (1,44 g, 67%) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 223-224°% δΗ (CDCI3) 8,92 (1H, bs), 8,73 (1H, d, J 7 Hz), 8,62 (1H, s), 7,80 (2H, dd, J 7,1 Hz), 7,59 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,26 (1H, d, J 7 Hz) i 3,50 (3H, s).
Etap B: Mieszaninę 4,3-dlhydro-3-hydroksyimink-1-metylo-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1,4-diazepin-2-onu (1,77 g, 6,3 mmoli) i świeżo przygotowanego niklu Raneya (3,2 g) w 1:1 etanolu/metanolu (190 ml) wytrząsa się w urządzeniu do uwodorniania Parra w atmosferze wodoru (50 psi, czyli około 345 kPa) w ciągu 4 godzin. Mieszaninę sączy się przez wkładkę filtracyjną i przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą metanolu/chloroformu/kwasu octowego (5:95:1 wzrastająco do 10:90:1). Eluowany produkt miesza się w chloroformie (30 ml) z węglanem potasu (0,3 g) i wodą (0,2 ml) w ciągu 5 minut. Mieszaninę suszy się (Na2SOJ i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 3-amino-2,3-dihydro-1-metyło-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1,4-diazepin-4-on (276 mg, 16%) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 109-123°C;
δΗ (CDCl3) 8,72 (1H, d, J 6 Hz), 8,58 (1H, s), 7,61 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,43 (2H, m), 7,26 (1H, m), 4,47 (1H, s), 3,50 (3H, s) i 2,1 (2H, bs).
Widmo masowe o dużej rozdzielczości: masa teoretyczna dla C15H14N4O (M+1): 267.124586; masa zmierzona (M+1): 267.123654.
177 810
Etap C: Roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (87 mg, 0,42 mmola) w chlorku metylenu (0,17 ml) wprowadza się do roztworu 3-amino-2,3-diPydro-1-metylo-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1.4-diazepin-4-onu (93 mg, 0.35 mmola) i kwasu 3-(4.4-dicPlorofenylo)propionowego (83 mg, 0,38 mmola) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin, sączy. a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą preparatywnej chromatografii płytkowej na żelu krzemionkowym. eluując za pomocą metanolu/chloroformu/kwasu octowego (5:95:1). Oczyszczony produkt miesza się w chloroformie (5 ml) z węglanem potasu (0,1 g) i wodą (2 krople) w ciągu 5 minut. Mieszaninę suszy się (Na2 SO,) i rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość zawiesza się w etanolu (2 ml) i dodaje etanolowy HCl (6,8 M, 0,147 ml). Mieszaninę miesza się, otrzymany osad odsącza się i suszy w próżni. otrzymując chlorowodorek N-(4.3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-e]-1.4-diazepin-3-ylo)-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanoamidu (32 mg, 18%) w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 418-419°h;
δΗ (d6-DMSO) 9,38 (1H, d, J 8 Hz), 8,86 (1H, bs), 8,59 (1H, bs). 7,79 (1H, d, J 6 Hz), 7,56 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,16 (1H, m), 5,37 (1H, d, J 8 Hz), 3,44 (3H, s). 2.94 (2H, t. J 7 Hz) i 2.64 (2H, t. J 7 Hz).
Analiza dla C24 H 20 C^N 4 O2 · Hel:
obliczono: C 57.44 H4,20 N 11,12 znaleziono: C 56,87 H4,18 N 11,09%
Przykład 66. N-(2,3-diPydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-plrydo[4,3-e]-1,4-diazepin- 3-y lo)- 3-(cyko oheksytoj-prop^ioamid
Roztwór dlcykloPeksylokarbodiimidu (87 mg, 0,42 mmola) w chlorku metylenu (0,17 ml) wprowadza się do roztworu 3-anυno-2.3-dl.hydro-1-meΐylo--5-lenylo-1H-pirydo)4.,3-ej-1.4-diazepin-2-onu (93 mg, 0,35 mmola) i kwasu cyklrPeksanopropionowego (0,065 ml, 0,38 mmola) w tetrahydrofuranie (0,5 ml) w atmosferze argonu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin, sączy. a przesącz odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą preparatywnej chromatografii płytkowej na żelu krzemionkowym, eluując metanolem/ePlorofoπuem/kwasem octowym (5:95: 1). Oczyszczony produkt miesza się pod chloroformem (5 ml) z węglanem potasu (0,1 g) i wodą(2 krople) w ciągu 5 minut. Mieszaninę suszy się (Na2 SO,) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z toluenu, otrzymując N-(2,3-diPydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-pipydo[4,3-e]-1.4-dlazepin-3-ylo)-3-(cykloheksylo)-propanoamid (47 mg, 33%) w postaci białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 170-173°^ δΗ (CDCy 8.75 (1H, d, J 6 Hz). 8,61 (1H, s), 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,31 (1H. d. J 6 Hz), 7.21 (1H. d. J 8 Hz), 5,54 (1H, d, J 8 Hz), 3,51 (3H, s), 2,39 (2H,m), 1,73 (4H, m).
1,63 (3H, m), 1,85-1,12 (4H, m) i 0,94 (2H, m).
Analiza dla C24 H28N 4 O2 · 0.10 PhC^:
obliczono: C 71,70 H 7,02 N N3,54 znaleziono: C 71,78 H7,O7 N 13,57%
177 810
Postępując zasadniczo w sposób wyżej opisany, lecz stosując kwas 3-(4-trifluorometylofenylo)-prcpionowy zamiast kwasu cyklobfksanopropionowego, otrzymuje się następujący związek:
Przykład 67. N-(2,3-dibydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-pirydo[4,3-f]-1,4-diazfpin-3-ylo)-3-(4-tr-fluorometylofeny-o)-propanoamid
CF3
Temperatura topnienia 191-192°C;
ÓH (CDC13) 8,76 (1H, d, J 6 Hz), 8,61 (1H, s), 7,56 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,42 (2H, d, J 7 Hz), 7,38 (2H, m), 7,30 (1H, d, J 6 Hz), 7,22 (1H, d, J 8 Hz), 5,51 (1H, d, J 8 Hz), 3,50 (3H, s), 3,09 (2H, t, J 8 Hz) i 2,73 (2H, t, J 8 Hz).
Analiza dla C25H21F3N4O2 · 0,20 PhCH3:
obliczono: C 65,39 H4,70 N lfH znaleziono: C 65,69 H4,64 N 11,95%
Przykład 68. N-(2,3-dibydro-1-mftylo-2-okso-5-fenylo-1H-pirydo[3,4-e]-1,4-diazepinG-ylo^-^^-dichlorofenyloj-propanoamid
Etap A: Do roztworu 2,3-dibydro-8-metylo-5-ffnylo-1H-pirydo[3,4-f]-1,4-diazfpin-2-onu (Can. J. Chem. 1987,65,1158-1161) (1,43 g, 5,7 mmoli) w toluenie (28 ml) w atmosferze argonu po ochłodzeniu do temperatury -20°C (kąpiel lód/metanol) dodaje się t-butanolanpotasu (1,59 g,
14,2 mmoli). Uzyskanąpurp’ιurowązawifsinę miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze -20°C i dodaje azotyn izoamylowy (0,92 ml, 6,8 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut, a następnie wprowadza do mieszaniny wody (25 ml), kwasu octowego (2,5 ml) i octanu etylu (55 ml). Mieszaninę miesza się do rozpuszczenia wszystkich stałych składników i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (2 x 55 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką (każde po 20 ml), suszy (Na,SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozciera się z heksanem i osad odsącza się i suszy w próżni, otrzymując 2,3-dihydro-3-hydroksyimino-1-metylo-5-fenylo-1H-pirydo[3,4-f]-1,4-diazfpin-2-on (1,60 g, 100%) w postaci brunatnej piany.
ÓH (CDCl3) 8,77 (1H, s), 8,50 (1H, d, J4 Hz), 7,81 (2H, dd, J 8,1 Hz), 7,60 (1H, m), 7,49 (3H, m), 7,32 (1H, d, J 5 Hz) i 3,55 (3H, s).
177 810
Etap B: Roztwór dihydratu chlorku cynawego (3,72 g, 16,5 mmoli) w stężonym kwasie solnym (11 ml) wkrapla się do 2,3-dihydro-3-hydroksyimino-1-metylo-5-ferylo-1H-pirydo[3,4-e]-7,4)diazepin)2-onu (1,54 g, 5,5 mmoli) ochłodzonego w kąpieli lodowej. Otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Roztwór rozcieńcza się wodą (20 ml), alkalizuj e stężonym wodorotlenkiem amonu (18 ml) i ekstrahuje eterem (4x75 ml). Połączone frakcje organiczne przemywa się solanką(30 ml), suszy (Na2 SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluując za pomocąmetanolu/chloroformu/kwasu octowego (5:95:1 wzrastająco do 10:90:1). Eluowany produkt miesza się pod chloroformem (20 ml) z węglanem potasu (0,3 g) i wodą(2 krople) w ciągu 5 minut. Mieszaninę suszy się (Na2 SO4) i rozpuszczalnik odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość miesza się z heksanem i otrzymany osad odsącza się, otrzymując 3-amiro-2,3-dihydro-1)metylo-5-fenylo-1H-pily- do[3,4-e]-1,4-diazepm-2-on (241 mg, 16%) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 94-118°C.
ÓH (CDCI3) 8,79 (1H, s), 8,48 (1H, d, J 5 Hz), 7,62 (2H, dd, J 8, 1 Hz), 7,51 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 4,47 (1H, s), 3,55 (3H, s) i 2,2 (2H, bs).
Analiza dla C15 H14N4O · 0,25 (C2 H 5 )2 O:
obliczono: C 67,46 H 5,84 N19,17 znaleziono: C 67,28 H5,66 N ^,,,^
Widmo masowe o wysokiej rozdzielczości: masa teoretyczna dla C15H14N4O (M+1)·. 267-124586, masa zmierzona (M+1): 267.123093.
Etap C: Roztwór chlorku oksalilu (0,023 ml, 0,26 mmola) w chlorku metylenu (0,2 ml) wkrapla się do roztworu kwasu 3-(2,4-dlchloroferylo)-propiorowego (48 mg, 0,22 mmola) i DMF (1 kropla) w chlorku metylenu (0,5 ml) ochłodzonego w kąpieli lodowej. (Otrzymany roztwór miesza się, chłodząc, w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując chlorek 3)(2,4-dichlorofenylo)-propiorylu (52 mg, 100%). Do roztworu
3)amino-2,3-dlhydro-1-metylo-5-fenylo-7H-piΓydo[3,4-e]-1,4-diazepm-2-onu (53 mg, 0,20 mmola) i pirydyny (0,021 ml, 0,22 mmola) w chlorku metylenu (3 ml) wprowadza się roztwór chlorku 3-(2,4)dichlorofenylo)-propionylu (52 mg, 0,22 mmola) w chlorku metylenu (0,5 ml). Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, rozpuszczalnik częściowo odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym, eluując za pomocą metanolu/eteru (5:95 wzrastająco do 7,5:92,5). Eluowany produkt krystalizuje się z toluenu/heksanu, otrzymując N-(2,3-dlhydro-1) metyk(-2-okso-5-ίerylo-1H)pirydo[3.4)e])1,4-diazepm-3-γlo)-3)(2,4-dichloro[enylo)-proparoamid (38 mg, 38%) w postaci białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 220-221°C.
ÓH (CDCl3) 8,81 (1H, s), 8,52 (1H, d, J 5 Hz), 7,56 (2H, dd, J 7,2 Hz), 7,51 (1H, m), 7,44 (2H, d, J 6 Hz), 7,40 (1H, m), 7,27 (2H, m), 7,18 (2H, dd, J 8,2 Hz), 5,48 (1H, d, J 8 Hz), 3,55 (3H, s), 3,10 (2H, t, J 7 Hz) i 2,71 (2H, dt, Jc2 Jt 8 Hz).
Analiza dla C24H20 O2 · 0,25 PhC^:
obliczono: C 63,06 H4,52 NN ,11 znaleziono: C 63,03 H4,48 N 11,25%
Przykład 69. N-[2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-izopropylo-1H-1,4-benzodiazepm3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenylo)-propanoamid
Etap A:
N
H (BOC)2O
NaH
THF
BOC
177 810
Do roztworu benzodiazepiny (1,0 g, 5,3 mmoli) w THF (20 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze argonu wprowadza się 60% (NaH, 2,52 g, 6,3 mmoli) Boc bezwodnik (1,27 g,
5,8 mmoli) i mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1/2 godziny. Następnie mieszaninę pozostawia się do ogrzania do 25°C i miesza w ciągu 2 godzin, po czym wprowadza do zimnego wodnego NH4O (10%) i ekstrahuje produkt octanem etylu (3 x 50 ml). Osuszone (Na2SO4) ekstrakty zatęza się, otrzymując olej, który przepuszcza się przez krzemionkę (EtOAc/heksan) i otrzymuje 1,35 g produktu (89%).
3HNMR (CDC13) δ: 1,60 (s, 9H), 3,40 (s, 3H), 3,95 (brd, 1H), 4,80 (brd, 1H), 7,20 (d, 1H),
Do roztworu BOC-benzodiazepiny (4,0 g, 13,8 mmoli) w THF (80 ml) w atmosferze argonu dodaje się szybko roztwór chlorku izopropylomagnezowego (2,0 M) w THF (7,66 ml, 15,3 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1/2 godziny, wprowadza do wodnego 'NH.,Cl (50 ml) i ekstrahuje octanem etylu (2 x 200 ml). Ekstrakty organiczne, zatęża się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym ΟΝ, EtOAc/heksan), otrzymując 1,55 g (34%) produktu.
'HNMR (CDCl3) δ: 1,14 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 3,13 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 3H),
5,45 (brs, 1H), 7,28 (dt, 1H), 7,48 (dt, 1H), 7,56 (dt, 1H), 7,72 (dd, 1H).
Do ochłodzonego do 0°C roztworu izopropylofenonu (1,55 g) w octanie etylu wprowadza się bezwodny gazowy HCl w ciągu 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni, otrzymując substancję stałą, którą rozpuszcza się w wodzie (40 ml) i wartość pH doprowadza do 11,0 za pomocą 1N LiOH. Po upływie 30 minut przy pH = 11,0 wartość pH doprowadza się do 7,0 za pomocą 1N HCl i produkt ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4), sączy i zatęża, otrzymując 1,22 g (100%) substancji stałej.
'HNMR (CDCla)δ: 0,95 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 3,16 (septet, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,60 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 2H).
Etap D: Benzodiazepinę otrzymaną w etapie C przeprowadza się w oksym, jak opisano w przykładzie 68 etap A.
Etap E: Oksym (2 g) rozpuszcza się w kwasie octowym (150 ml) i dodaje 10% Pd/C (1 g). Mieszaninę miesza się szybko w atmosferze wodoru w ciągu 90 minut, albo gdy stwierdzono zakończenie reakcji za pomocą HPLC. Mieszaninę reakcyjną sączy się, katalizator przemywa chlorkiem metylenu (200 ml), a przesącz zatęża w próżni, otrzymując olej. Olej ten rozpuszcza się w nasyconym wodnym wodorowęglanie sodu (100 ml) i produkt ekstrahuje octanem etylu (3 x 150 ml). Osuszone (Na2SO4) ekstrakty zatęża się, otrzymując 2,60 g (97%) produktu.
177 810
Etap F: Aminę sprzęga się z kwasem 3-(2,4-dichlorofenylo)-propionowym w obecności chlorowodorku 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-3-eΐyl0karbodiimidu i 1 -hy droksybenzoorriazolu w
DMF, otrzymując po zakwaszeniu 3M kwasem solnym i obróbce przez ekstrakcję octanem etylu
Π-(8.3-dihydI(l-1omctylo-2-okso-5oizopropylo~1II-1,4-beInzodiazepίn-3-ylo)o3-(2.4odichlorofenylo)-propanoamid.
'HNMR(CDCl3)δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,15 (septet, 1H),
3,40 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,0-7,6 (m, 8H).
Następujące związki wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 69, stosując odpowiedni odczynnik Grignarda zamiast chlorku izopropylomagnezowego.
Przykład 70. No[2,3-dihydao-1omctylo-2-ok)Oo5oizopaopylo-1H-1,4obenzodiazcpin3 -ylolk-cykloheksylopropanoamid
Temperatura topnienia 164-165°C.
Analiza dla C22H3]N3O2:
obliczono: C 71,51 H 8,46 N 1137 znaleziono: C 71,72 H 8,39 N
Przykład 71. Π-[2,3-dihydro-1ometylo-8-okso-5olzopropylo-1H-1,4-benzodiazepin3-ylo|-3-(4-tπίluorΌnletylofenylo)-propanoamid
Temperatura topnienia l77-l87°C.
*H NMR (CDCl3) δ: 0,92 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 2,66 (dt, 2H), 3,04 (t, 2H), 3,15 (septet, 1H),
3,40 (s, 3H), 5,38 (d, 1H), 7,14 (brd, 1H), 7,25o7,6 (m, 8H).
Przykład 72. Π-[2,3,4,5ttetrahydro-1omctylo-2-okso-5-izopropylo-1H-14obcnLZodlazepin-3-ylo|-3-cykloheksylopropanoamid
Roztwór N[2,3-dihydro-1 -metylo-2-ok)Oo5-izopropylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-cykloheksylopropanoamidu (50 mg) w metanolu (10 ml), zawierający 10% Pd/C (50 mg) miesza się pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru w ciągu 18 godzin. Mieszaninę sączy się, zatęża i krystalizuje z eteru dietylowego, otrzymując 21 mg N-[2,3,4,5-te1akhydro-l-metylo-8ook)o-5-izopropylo-lH-1.4-bcnzodiazepln-3 -ylo]-3-cykloheksylopropknoimlidu.
177 810
Analiza dla C22 H33N 3 O2:
obliczono: C 7112 znaleziono: C 70,98
Temperatura topnienia 114-Π5°0. Przykład 73 N-[2,3-dihydro-13-ylo]-3-(2,4-dich)orofeny)o)-propanoamid Etap A:
H8,95 N1131
Η 8,97 N U1I5 metylo-2-okso-5-metylo-1 H-1,4-benzodiazepinch3 och3 \ /
OBZ
N.CBZ
H
Do CBZ-benzodiazepiny (250 mg, 0,776 mmola) w toluenie (25 ml) w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrtonąwkrapla się roztwór dimetyloacetalu DMF (1,09 ml) w toluenie (10 ml). Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin, chłodzi i zatęża, otrzymując olej. Olej ten rozciera się z eterem, otrzymując biały osad (124 mg).
!HNMR(CDCl3) δ: 2,50 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 5,12-8,20 (m, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,25-6,4 (m, 7H), 7,5-7,6 (m, 2H).
Etap B:
CBZ-amino-N-metylo-amid (190 mg) traktuje się 30% HBr/AcOH (0,8 ml) w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąwprowadza się do eteru (10 ml) w temperaturze 0°C i odsącza osad. Osad ten rozpuszcza się w 10% wodnym NaOH (5 ml) i CH2CI2 (10 ml) i oddziela warstwę organiczną, suszy (Na2SO,), sączy i zatęża, otrzymując olej (172 mg, 110%).
'HNMR (CDCI3) δ: 2,42 (s, 3H), 3,05 (brs, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,40 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 4H).
Etap C:
177 810
N-[4,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichlorofenykO-propanoamid wytwarza się w sposób analogiczny do opisanego wyżej w przykładzie 69.
Temperatura topnienia 194-195°C.
Analiza dla C4lH,9N3O4Cl4:
obliczono: C 59,42 H5 4,74 N 10,39 znaleziono: C 59,50 HI 4J4 N 10,44
Ή NMR (CDCl3) δ: 2,49 (brs, 3H), 2,65 (dt, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 5,35 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 8H).
Przykład 74.3R-(+)-3-(fenylotik)-N-[2,3-dihydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-ben-
Do mieszanego roztworu kwasu 3-bromopropionowego (1,0 g, 6,5 mmoli) w DMF (20 ml) wprowadza się K?CO?,( 1,8 g, 13 mmoli) i tiofenol (0,72 g, 6,5 mmoli). Mieszaninę ogrzewa się do 50°C w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się za pomoca^H) ml wody i ekstrahuje 2 x 100 ml EtOAc. Połączone frakcje organiczne przemywa się 100 ml wody i suszy za pomocą Na2SO4. Po odparowaniu otrzymuje się 1,52 g bezbarwnego oleju, 1,18 g z korektą na resztkowy DMF za pomocą NMR.
Olej ten roztwarza się w 30 ml DMF i dodaje chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo--3-etylokarbodiimidu (2,45 g, 12,8 mmoli) i wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (1,73 g, 12,8 mmoli). Mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 3-(R--amink-1,3-dihydrk-1-metylk-5-fenylo-4H-1,4-benzodiazepin-2-on (0,66 g, 2,6 mmoli) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się 200 ml wody i ekstrahuje 2 x 150 ml EtOAc. Połączone warstwy organiczne przemywa się 1 x 100 ml wody, susz nadNa2SO4 i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując 2% MeOH:CHCl3. Zebrane czyste frakcje odparowuje się. Po odparowaniu eteru dietyłowego otrzymuje się 770 mg białej piany.
Analiza dla C25H23N3O2S · 0,05 heksan:
obliczono: C 70,04 H5,55 N 9,69 znaleziono· C 69,91 H 5,40 N 9,78
Przykład 75.3R-(+--5-(metyk)tio--N-[2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-propanoamid
177 810
Do wodnego roztworu K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmoli) wprowadza się kwas 5-bromopentanowy i tiometanolan sodu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokoj owej przez noc. Mieszaninę rozcieńcza się 50 ml wody i zakwasza do pH=0 za pomocą6N HCl. Ekstrahuje się za pomocą2 x 50 ml EtOAc. Suszy się nad Na,SO4 i odparowuje, otrzymując 0,55 g żółtego oleju.
Olej ten roztwarza się w 10 ml DMF i dodaje chlorowodorek 1-(3-dimetylo-aminopropylo)-3-ftylokarbodiimidu (1,30 g, 6,8 mmoli) i wodzian 1-bydroksybfnzotriazolu (0,92 g, 6,8 mmoli). Następnie dodaje się 3-(R)-amino-1,3-dibydro-1-metylo-5-ffnylo-2H-1,4-henzodiazepin-2-on (0,85 g, 3,4 mmoli) i mieszaninę miesza się przez, noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńcza się 100 ml wody i ekstrahuje za pomocą2 x 50 ml EtOAc. Połączone fazy organiczne suszy się za pomocą solanki i Na,SO4 i odparowuje, otrzymując żółty olej. Pozostałość poddaje się chromatografii nazelukrzemionkowym, eluując zapomocą50:50 EtOAc:heksando 100% EtOAc. Zbiera się czyste frakcje, otrzymując 1,33 g bezbarwnego oleju, z którego 0,4 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą 2% MeOH:CH2Cl,. Czyste frakcje zbiera się i odparowuje z eteru etylowego heksanu, otrzymując biały proszek o temperaturze topnienia 61-65°C.
Analiza dla C22H25N3O2S · 0,35 H2O:
obliczono: C 65,76 H 6,45 N 10,46 znaleziono: C 65,81 H 6,211 N 10,57
Przykład 76. (+)-3-Cyklobeksylo-N-[2,3-dibydro-1-mftylo-2-okso-5--eIrylo-1H-1.4-benzodiazepin-3-ylo]-N-(etoksykarbonylometydo)-propanoamid
177 810
3-(R)-Amino-1,3-dlPydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1l4-benzodiazepin-2-on (5,0 g. 18,8 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) miesza się z bromooctanem etylu (2,1 ml. 18,8 mmoli) i w mieszaninie zawiesza się wodorowęglan sodu (4,0 g). Mieszaninę miesza się i ogrzewa pod chlodn^^iązwrot^^w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza, 150 ml wody i ekstrahuje octanem etylu (3x100 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 3:1 octanu etylu:PeksanUl otrzymując produkt mono-alkilowany (2,58 g, 39%) oraz wyjściowy 1,4-benzodiazepin-4-on i produkt bis-alkilowany. Do roztworu kwasu 3-cykloheksylopropionowego (1,0 g, 6,40 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) dodaje się chlorek oksalilu (0,56 ml, 6,40 mmoli) i katalityczną ilość N,N-dimetylofopmamidu (2 krople). Po upływie 0,5 godziny dodaje się roztwór octanu (2,25 g, 6,40 mmoli) w chlorku metylenu (10 ml) i mieszaninę miesza się w ciągu 0,25 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (150 ml) i dodaje nasycony wodny wodorowęglan sodu (150 ml). Fazę wodną ekstrahuje się znów chlorkiem metylenu (2 x 100 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1:1 octanu etylu:heksanu, otrzymując pianę, która krystalizuje z eteru, przy czym otrzymuje się 2,0 g (64%) produktu o temperaturze topnienia 120-144°h, [o]d +0,63° (c=0.79; MeOH).
Analiza dla C29H35N3O4:
obliczono: C 71,14 H 7,27 N N78 znaleziono: C71,13 17 747 N 8,75%
Następujący związek wytwarza się w sposób zasadniczo analogiczny do wyżej opisanego, z tym, ze stosuje się bromomaślan etylowy zamiast bromooctanu etylowego.
Przykład 77.3 -Cykloheksylo-N-[2,3-diPydro-1 -metylo-2-okso-5-fenylo- 1H-1.4-benzodlazepin-3-ylo]-N-(e)oksykarbony)opropylo)-propanoamld
Temperatura topnienia 103-105°C. [o]d 0,00°; c=0,85; MeOH.
Analiza dla C3i H39N3O4 · 0,40 mola H2 O:
obliczono: C 70.94 H7,64 N N01 znaleziono: C 70.91 H 7,44 N 8,12%
Przkła d 78 N-[4,3-dlhydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-N-P-^-metoksyetoksyFetyloJ-hekstmoamid
177 810
3(Κ))Ληίηο- - 3 -cbhychO-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (1,33 g, 5,0 mmoli) w N,N-^d^im^tyloli)rmamidzie (30 ml) miesza się z 1lbromo-2-(2-meto0syeto0.sy)-stanem (1,35 ml, 5,0 (mnoH) (trietyloaminο(ll2 mil) Miesiermnο mie^ssu sśi (oogzewa pod (hłodrOcązewz-nąw ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 150 ml wody i ekstrahuje octanem etylu (3 x 100 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1:1 octanu stvlu:hekianu, otrzymując produkt mono-alkilowany (1,2 g, 65%) oraz wyjściowy 1,4lbeοeodirzspm-2-on i produkt bis-alkilowany. Do roztworu produktu mono-alkilowanego (1,2 g, 3,27 mmoli) w chlorku metylenu (20 ml) wprowadza się chlorek heksanomu (0,96 ml, 3,27 mmoli) i m)sszrο)οę m)ssea się w ciągu 0,25 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (150 ml) i dodaje nasycony wodny wodorowęglan sodu (150 ml). Fazę wodną ekstrahuje się znów chlorkiem metylenu (2 x 100 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu 0rzemion0owym za pomocą 1:1 octanu etv)u·:heOsaοu, otrzymując olej, z .którego otrzymuje się 580 mg (38%) produktu.
[aD 0,00°; c=0,27; MeOH.
Analiza dla C27H35N3O4 · 0,80 mola H2O:
obliczono: C 67,56 H 7,69 N 8,75 znaleziono: C 67,56 H 7,39 N 8,85%
177 810
Przykład 79. (+)-N-[2,3-dihydro-ł-metylo-2-okso-5-fenylo-łH-1,4-benzodiazepin8-yk)]-N-(5-hydr))ksypentylo)-heksan))amld
3-(R)-Amino-ł,3-dihydro-1 -metylo-8-fenylo-2H-1,4-berzodiazepin-2-on (1,33 g, 5,0 mmoli) w acetonitrylu (40 ml) miesza się z 8-chloropentan-1-olem (0,61 g, 5,0 mmoli) i wodorowęglan sodu (2,0 g) zawiesza się w mieszaninie. Mieszaninę miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 100 ml wody i ekstrahuje octanem etylu (3 x 75 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1:49 metanolu:chloroformu, otrzymując produkt mono-alkilowany (1,1 g, 62%) oraz wyjściowy 1,4-benzodiazepin-2-on i produkt bis-alkilowany. Do roztworu produktu monoalkilowanego (0,50 g, 1,42 mmoli) w chlorku metylenu (30 ml) dodaje się chlorek heksanoilu (0,20 ml, 1,42 mmoli) i mieszaninę miesza się w ciągu 0,25 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (100 ml) i dodaje nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml). Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 75 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1:1 octanu etylu:heksanu, otrzymując pianę, z której otrzymuje się 360 mg (64%) produktu; [aD +8,36° (c=0,61, MeOH).
Analiza dla C27H35N 3 O 2 · 0,25 mola H2O:
obliczono: C 71,42 H7,88 N 9,25 znaleziono: C 71,47 H 7,89 N 9,12%
177 810
Przykład 80. (+)-N-[2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-14-benzodiazepir3 -y lo] -N-(etoksykabonylopenty 10)-114(:8^10^10
3-(R))Amino- ^(diih^<thx)-1 -metylo-5-fenylo-2H-1,4-be^odiazepin-2-on (1,33 g, 5,0 mmoli) w acetonitrylu (40 ml) miesza się z estrem etylowym kwasu 6-bromoheksanowego (0,89 ml, 5,0 mmoli) i w mieszaninie zawiesza się wodorowęglan sodu (2,0 g). Mieszaninę miesza się i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, rozcieńcza 100 ml wody i ekstrahuje octanem etylu (3x75 ml). Warstwy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii za pomocą 1:49 metanolu:chloroformu, otrzymując produkt mono-alkilowany (0,56 g, 28%) oraz wyjściowy 7,4-benzodlazepir-2-or i produkt bis-alkilowany. Do roztworu produktu mono-alkilowanego (0,56 g, 1,37 mmoli) w chlorku metylenu (20 ml) wprowadza się chlorek heksanoilu (0,19 ml, 1,37 mmoli) i mieszaninę miesza się w ciągu 0,25 godziny. Następnie mieszaninę rozcieńcza się chlorkiem metylenu (100 ml) i dodaje nasycony wodny wodorowęglan sodu (100 ml). Fazę wodną ekstrahuje się znów chlorkiem metylenu (2 x 75 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1:1 octanu etylu:heksanu, uzyskując pianę, przy czym otrzymuje się 0,40 g (58%) produktu o temperaturze topnienia 59-65°C, [a]D (+) 52,7° (c=0,48, MeOH).
Analiza dla C30H39N 3 O4 · 0,20 mola CH-Cl2:
obliczono: C5 694 H 7,6 N N,04 znaleziono: C5 6944 H 7,68 N7,71%
177 810
Następujący związek wytwarza się zasadniczo w sposób wyżej opisany, z tym, że stosuje się bromooctan etylu zamiast estru etylowego kwasu 6-bromoheksanowego.
Przykład 81. (+)-N-[2,3-dihydro-1-mety to-k-okso-ó-feny lo-1H-1,4-benzodiazepin3-ylo] -N- (etoksy karb))nylometylo--heksanoamid
Piana, [aD +2,04° (c=0,98; MeOH).
Analiza dla C26 H3i N 3 O4:
obliczono: C 69,47 H6,95 N9,35 znaleziono: C 69,41 H 7,05 N 9,26%
Przykład 82. (+--3-Cykloheksylo-N-[2,3-dlhydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin-3-ylk]-N-(hydroksymetylo)-prkpanoamid
(+)-3-Cykloheksylo-N-[2,3-dihydrk-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin3-ylo]-propanoamid (2,0 g, 5,0 mmoli) rozpuszcza się w tereahydrofuranie (30 ml), chłodzi do 0°C i dodaje chlorek metylo-magnezowy (3M, 2,0 ml). Po upływie 0,25 godziny dodaje się paraformaldehyd (0,15 g, 10 mmoli) i mieszaninę pozostawia do ogrzania do temperatury pokoj owej. Mieszaninę rozcieńcza się następnie octanem etylu (150 ml) i dodaje nasycony wodny wodorowęglan sodu (150 ml). Fazę wodną ekstrahuje się znów octanem etylu (2 x 100 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaj e się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1: 1 octanu etylu:heksanu, otrzymując pianę (0,80 g, 37%).
Piana, [oD +124° (c=0,69, MeOH).
Analiza dla C26H31N3 O3:
obliczono: C 72,03 H7,25 N9,69 znaleziono: C 71,66 H 7,08 N 9/78%
Następujący związek wytwarza się zasadniczo w sposób wyżej opisany, wychodząc z (+--N-[2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepln-3-ylo]-heksanoami-łu.
Przykład 83. (+)-N-[2,3-dihydro-1-metylo-2-okso-5-fenylo-1H-1,4-benzodiazepin3-y lo] -N- (hydroksy o)-heks ^10 amid
177 810
Temperatura topnienia 154-156°C, [aD +190,8° (c=0,24, MeOH).
Analiza dla C23H27N3O3 · 0,30 mola H,O:
obliczono: C 69,26 H 6,97 FU 0,53 znaleziono: C 69,29 H6,81 ΝΑΜ
Przykład 84. 3R-(+)-3-(Benzyloksykarbonyloamino)-2,3-dibydro-8-mftylo-2-okso-5-fenylo- 8H-8 A-benzodiazepina
Do mieszanego roztworu 3-(R)-amino-1,3-dibydro-1-metylo-5-fenylo-2H-1,4-bfnzodiazepinA-onu (2,0 g, 7,5 mmoli) w chlorku metylenu (45 ml) w temperaturze 0°C wprowadza się cbloromrówczan benzylowy (1,2 ml, 8,3 mmoli) i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się chlorkiem metylenu (150 ml) i ekstrahuje nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (150 ml). Fazę wodnąfkstrahuje się chlorkiem metylenu (2 x 100 ml) i fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu, sączy grawitacyjnie i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Otrzymany olej poddaje się chromatografii na zelu krzemionkowym za pomocą 1:1 octanu ^^heksanu, uzyskując białą pianę (3,0 g, 99,7%), [u]d +57,5° (c=1,17; MeOH).
Analiza dla C24H20N3O3 · 0,70 mola H, · 0,15 mola CHCl3: obliczono: C 67,62 H 5,06 N 9,8 znaleziono: C 67,6 H 5,02 N 9,75%
Następujące związki wytwarza się zasadniczo w sposób opisany w przykładzie 69. Przykład 85. N-[2,3-Dibydro-8-metylo-2-okso-5-etylo-1H-1,4-benzodiazfpm-3-ylo]-3-(2.4-dicblorofenyΊo)-propanoamid
Temperatura topnienia 156-158°C.
Analiza dla C21H21G2N3O2 · 0,5 H,O:
obliczono: C 59,02 H5,19 N 9,83 znaleziono: C 58,99 H 4,89 N 9,88
Przykład 86.N-[2,3-Dbydro-8-mftylo-2-okso-5-t-butylo-8H-1A-benzodiazepin-3-ylo]-3-(2,4-dichloroffnyΊo)-propanoamid
Temperatura topnienia 170-171 °C.
177 810
Analiza dla C23 H2S Cl2N3 O2 · 0,7 H2O:
obliczono: C 60,18 H5,80 N 9,16 znaleziono: C 60,17 H5,30 N 9,30
Przykład 87. Π-[8,3oDihydao-1omctylo-2-okso-5-(4ometoksyfenylo)-1H-1,4obcnzodiazepm-3oylo]-3-(2.4-dichloIO>fenylo)-pIΌpanokmid
Temperatura topnienia 1
Analiza dla C26H23Cl8Π3O3 · 0,45 H2O:
obliczono: C 62,91 H4,67 N 8,47 znaleziono: C 61,75 H 4,78 N 1,,3 rn 810
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny o ogólnym wzorze I:
    ich poszczególne diastereomery, enancjomery i ich mieszaniny, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym
    A oznacza:
    1) grupę pirydo, albo
  2. 2) grupę benzo niepodstawioną albo podstawioną przez grupę -NH2 lub -NHSO2 (C^-alkilową);
    X oznacza: 1) =O albo 2) =N-OH;
    Y oznacza: 1) =O albo 2) =H2;
    Z oznacza:
    1) grupę C|i.--alkilenową prostą lub rozgałęzioną, i ewentualnie podstawioną przez grupę fenylową
    2) grupę C2_4-alkenylenową prostą lub rozgałęzioną,
  3. 3) grupę -(CH2)m-W-(CH2)n, w której m i n niezależnie oznaczają 0,12,3 albo 4, a W oznacza -O-, -S- albo -Nh,
  4. 4) grupę 4-(5-metyloizoksazol-3-ilową),
  5. 5) grupę C;.--cykloalkilenową, albo
  6. 6) pojedyncze wiązanie;
    R1 oznacza:
    1) grupę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących:
    a) -NO2, b) -Cl, Br, F albo I, c) -CF3, d) grupa -C^-alkilowa, e) grupa -C^-alkoksylowa, f) -CN, g) grupa metylenodioksy,
    2) grupę C5.7-cykloalkilową
    3) grupę o wzorze: _ _
    4) 2-tienyl;
    5) 2-chinoksalinyl; albo
    6) grupę metylową
    R2 oznacza:
    1) grupę fenylową niepodstawioną albo podstawioną przez grupę C^-alkoksylową
    2) grupę C,.--alkilową, prostą lub rozgałęzioną,
    3) grupę Cj^-cykloalkilową
    R3 oznacza:
    1) atom wodoru, albo
    2) grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną przez -MCItyty
    177 810
    R4 oznacza:
    1) atom wodoru,
    2) grupę C^-alkilową, w której łańcuch atomów węgla może być przerwany przez jeden lub dwa nie sąsiadujące ze sobą atomy tlenu i która jest niepodstawiona albo podstawiona przez grupę C13-alkoksykarbonylową, -OH albo grupę o wzorze —o—V- no2
    2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę pirydo lub benzo; X i Y oznaczają atomy tlenu; R3 oznacza grupę metylową; R4 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę C j ^-alkilową.
    3. Związek według zastrz. 1, o wzorze strukturalnym:
    wybrany z grupy obejmującej związki zebrane w następującej tabeli:
    R4
    -Z-R1 benzo h O O
    C-t-Bu
    O benzo h O O benzo h O O benzo h O O benzo h O O
    177 810 benzo benzo benzo benzo
    R4 X y -z-r1 benzo H benzo H benzo benzo /0H =N (E)
    H =N (Z) O XOH
    177 810
    4. Związek według zastrz. 1, o ogólnym wzorze:
    w którym Z oznacza grupę C^-alkilenowąalbo wiązanie, a Rl oznacza grupę fenylową, grupę fenylowąpodstawionąprzez -Cl, -Br, -I, -CN albo -CF3, albo R1 oznacza grupę cykloheksylową.
    5. Związek według zastrz. 4, który jest wybrany spośród związków zebranych w następującej tabeli:
    z R -(CH2)2- 2,4-diClPh -(CH2)2- 4-ClPh -(CH2)2- 2,4-diFPh -(CH2)2- 2-ClPh -(CH2)2- 4-CF3Ph -CH2- 4-CFjPh -(CH2)2- 3-CF3Ph -(CH2)2- 2-CF3Ph -(CH2)2- cykloheksyl - cykloheksyl -(CH2)3- cykloheksyl -ch2- cykloheksyl -(CH2)2- Ph -CH2- Ph -(CH2)2- 4-NCPh -(CH2)2- 3-ClPh -(CH2)s- Ph -(CH2)2- 3-NCPh
    6. Związek według zastrz. 5, o wzorze:
    CH3
    Cl
    177 810
    7. Związek według zastrz. 1, o ogólnym wzorze:
    w którym Z oznacza grupę C2_4-alkenylenową, a R1 oznacza grupę fenylową albo grupę fenylowąpodstawionąprzez -Cl, -Br, -F, -I, -CF3, grupę C^-alkilową, C^-alkoksylową, nitrową albo metylenodioksy.
    8. Związek według zastrz. 7, wybrany spośród związków zebranych w następującej tabeli:
    Z Ri -CH=CH- 3,4-diClPh -CH=CH- 4-NO2Ph -CH=CH- 2,4'-diClPh -CH=CH- 4-CH3Ph -CH=CH- 4-CH3OPh -CH=CH- 3-ClPh -CH=CH- 2-ClPh -CH=CH- 2,4-diFPh -CH=CH- 2,6-diClPh -CH=CH- 4-CF3Ph -CH=CH- 2-BrPh -CH=CH- 3-BrPh -CH=CH- 4-IPh -CH=CH- 4-BrPh -CH=CH- 1 3,4-metylenodioksy-Ph
    9. Związek według zastrz. 8, o wzorze strukturalnym:
    177 810
    10. Związek według zastrz. 8, o wzorze strukturalnym:
    O
    11. Związek według zastrz. 2, o wzorze strukturalnym:
    oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym:
    R1 oznacza:
    1) grupę fenylową, niepodstawioną albo podstawioną przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród następujących:
    a) -NO2, b) -Cl, -Br, -F albo -I, c) -CF3, d) grupa C1.3-alkilowa, e) grupa Cb3-alkoksylowa, f) -CN i g) grupa metylenodioksy, albo
    2) grupę C3.7-cykloalkilową;
    a R2 oznacza grupę C,_6-alkilową.
    12. Związek według zastrz. 11, w którym podstawniki R1 i R2 mająznaczenia podane w następującej tabeli:
    R1 R2 2,4-diClPh -ch3 2,4-diClPh -c2h5 2,4-diClPh -t-Bu 4-CFjPh i-C3H, cykloheksyl i-C3H7 2,4-diClPh i-C3Hv
    Wynalazek dotyczy nowych związków chemicznych, skondensowanych pochodnych
    1,4-diazepiny, znajdujących zastosowanie w medycynie jako środki przeciwarytmiczne.
    Arytmie występują często jako komplikacje w chorobach serca, takich jak zawał mięśnia sercowego i niewydolność serca. W poważnych przypadkach arytmie wywołują migotanie komór i mogą być przyczyną nagłej śmierci.
    Chociaż na rynku dostępne sąobecnie różne środki przeciw arytmii, nie uzyskano jeszcze środków wykazujących zarówno zadowalające działanie jak i wysoki stopień bezpieczeństwa.
    177 810
    Na przykład środki przeciw arytmii klasy I według klasyfikacji Vaughan-Williams, które powodują selektywne hamowanie maksimum szybkości wznoszenia się krzywej potencjału czynnościowego (Vmax), są nieodpowiednie do zapobiegania migotaniu komór. Dodatkowo w tym przypadku występująproblemy dotyczące bezpieczeństwa, a mianowicie powodująone obniżenie kurczliwości mięśnia sercowego i majątendencję do wywoływania arytmii w związku z hamowaniem przewodzenia impulsów. Blokery beta-adrenoreceptorów i substancje antagonistyczne wobec wapnia, które należą odpowiednio do klasy II i IV, mają tę wadę, ze albo ich działanie ogranicza się do określonego typu arytmii albo są one przeciwwskazane ze względu na właściwości tłumiące czynność serca u niektórych pacjentów z chorobąsercowo-naczyniową. Ich stopień bezpieczeństwa jest jednakże wyższy niż stopień bezpieczeństwa środków przeciw arytmii klasy I.
    Środki przeciw arytmii klasy III są lekami, które powodują selektywne przedłużanie trwania potencjału czynnościowego bez znaczącego obniżania Vmax. Zastosowanie leków tej klasy jest ograniczone. Stwierdzono, ze przykłady takie jak Sotalol i amiodarone wykazują właściwości klasy III. Sotalol wykazuje również działanie klasy II, które może powodować depresję sercową i może być przeciwwskazane w przypadku niektórych wrażliwych pacjentów. Także stosowanie amiodarone jest poważnie ograniczone wskutek działań ubocznych. Oczekuje się, że leki tej klasy będą skuteczne w zapobieganiu migotaniu komór. Nie uważa się, aby czyste środki klasy III, z definicji, powodowały depresję mięśnia sercowego lub wywoływały arytmię w związku z hamowaniem przewodzenia potencjału czynnościowego, jak to widać w przypadku środków przeciw arytmii klasy I.
PL94314592A 1993-11-22 1994-11-21 Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny PL177810B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,331 US5426185A (en) 1993-11-22 1993-11-22 Antiarrhythmic benzodiazepines
PCT/US1994/013414 WO1995014471A1 (en) 1993-11-22 1994-11-21 Antiarrhythmic benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314592A1 PL314592A1 (en) 1996-09-16
PL177810B1 true PL177810B1 (pl) 2000-01-31

Family

ID=22559120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314592A PL177810B1 (pl) 1993-11-22 1994-11-21 Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5426185A (pl)
EP (1) EP0730454A4 (pl)
JP (1) JP3216136B2 (pl)
CN (1) CN1074926C (pl)
AU (1) AU695159B2 (pl)
BG (1) BG62555B1 (pl)
BR (1) BR9408148A (pl)
CA (1) CA2176015A1 (pl)
CZ (1) CZ147796A3 (pl)
FI (1) FI962141A (pl)
LV (1) LV11526B (pl)
NO (1) NO962059L (pl)
NZ (1) NZ276649A (pl)
PL (1) PL177810B1 (pl)
RU (1) RU2155587C2 (pl)
SK (1) SK281532B6 (pl)
WO (1) WO1995014471A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
DE69626981T2 (de) * 1995-06-07 2003-12-18 Merck & Co Inc N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997049690A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A method for treating meniere's disease
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
WO1998000406A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
US5922906A (en) * 1997-09-05 1999-07-13 Merck & Company, Inc. Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
WO1999020281A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
BR0110051A (pt) * 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20070293482A1 (en) * 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
MX2008003369A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazepina para tratar infeccion de hepatitis c.
PT2001849E (pt) 2006-03-29 2015-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR970002640B1 (ko) * 1991-09-30 1997-03-07 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
AU2759692A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
EP0549039B1 (en) * 1991-12-20 1995-08-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinones and their use as cholecystokinin or gastrin antagonists
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07504908A (ja) * 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
RU2155587C2 (ru) 2000-09-10
FI962141A0 (fi) 1996-05-21
CN1074926C (zh) 2001-11-21
CN1142184A (zh) 1997-02-05
BR9408148A (pt) 1997-08-12
NO962059D0 (no) 1996-05-21
LV11526A (lv) 1996-10-20
EP0730454A4 (en) 2003-06-04
FI962141A (fi) 1996-05-21
BG62555B1 (bg) 2000-02-29
SK281532B6 (sk) 2001-04-09
SK65096A3 (en) 1997-03-05
AU695159B2 (en) 1998-08-06
LV11526B (en) 1997-02-20
JP3216136B2 (ja) 2001-10-09
CA2176015A1 (en) 1995-06-01
JPH09505598A (ja) 1997-06-03
US5426185A (en) 1995-06-20
WO1995014471A1 (en) 1995-06-01
PL314592A1 (en) 1996-09-16
BG100607A (bg) 1996-11-29
NO962059L (no) 1996-07-19
AU1100595A (en) 1995-06-13
NZ276649A (en) 1998-07-28
CZ147796A3 (en) 1996-11-13
US5595990A (en) 1997-01-21
EP0730454A1 (en) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177810B1 (pl) Skondensowane pochodne 1,4-diazepiny
US5428031A (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
JP3081172B2 (ja) 含窒素複素環化合物
EP1548011A1 (en) Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
PT830350E (pt) Novas n-(1-alquil-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1hbenzo¬b|¬1,4|diazepin-3-il)-acetimidas
AU672390B2 (en) Benzodiazepin derivatives useful as CCK-receptor antagonists
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
AU682562B2 (en) 3-acylaminobenzodiazepines
AU1100995A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines
HUT74740A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them
NZ328938A (en) Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere&#39;s disease
US6214823B1 (en) Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US5453424A (en) Furanodiazepines
WO2001010216A1 (en) Antiarrhythmic compounds
AU1082799A (en) Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents