JP3216136B2 - 抗不整脈ベンゾジアゼピン類 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は一般構造式: で示される化合物を投与することにより不整脈を治療す
る新規方法に関するものである。
る新規方法に関するものである。
本発明は、また、活性成分として前記新規化合物の一
種またはそれ以上を、単独でまたはクラスI、クラスII
もしくはクラスIV抗不整脈薬の一種またはそれ以上と組
み合わせて含んでなる医薬組成物にも関するものであ
る。
種またはそれ以上を、単独でまたはクラスI、クラスII
もしくはクラスIV抗不整脈薬の一種またはそれ以上と組
み合わせて含んでなる医薬組成物にも関するものであ
る。
発明の背景 不整脈は、しばしば、心筋梗塞および心不全のような
心臓病への合併症として起こる。重症の場合、不整脈は
心室細動を生じさせ突然死を起こし得る。
心臓病への合併症として起こる。重症の場合、不整脈は
心室細動を生じさせ突然死を起こし得る。
種々の抗不整脈薬が現在市販されているが、満足ゆく
効果と高い安全性の両方を有するものは得られていな
い。例えば、活動電位(Vmax)の上昇の最高速度を選択
的に抑制するボーン・ウィリアムス(Vaughan−William
s)の分類によるクラスIの抗不整脈薬は、心室細動の
防止には不適当である。さらに、それは安全性に関する
問題を有し、インパルス伝導の抑制故に心筋の収縮性を
抑制し不整脈を誘導する傾向がある。それぞれクラスII
およびIVに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬および
カルシウム拮抗薬は、心臓血管の病気を有する特定の患
者での心臓抑制特性の故に、それらの効果が特定の種類
の不整脈に限定されるまたは禁忌をもたらすという欠点
を有する。もっとも、それらの安全性はクラスIの抗不
整脈薬よりは高い。
効果と高い安全性の両方を有するものは得られていな
い。例えば、活動電位(Vmax)の上昇の最高速度を選択
的に抑制するボーン・ウィリアムス(Vaughan−William
s)の分類によるクラスIの抗不整脈薬は、心室細動の
防止には不適当である。さらに、それは安全性に関する
問題を有し、インパルス伝導の抑制故に心筋の収縮性を
抑制し不整脈を誘導する傾向がある。それぞれクラスII
およびIVに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬および
カルシウム拮抗薬は、心臓血管の病気を有する特定の患
者での心臓抑制特性の故に、それらの効果が特定の種類
の不整脈に限定されるまたは禁忌をもたらすという欠点
を有する。もっとも、それらの安全性はクラスIの抗不
整脈薬よりは高い。
クラスIIIの抗不整脈薬は、Vmaxを大きく抑制するこ
となく活動電位の持続時間を選択的に延長する薬剤であ
る。この部類の薬剤は多くない。ソタロールやアミオダ
ロンのような例は、クラスIII特性を有することが示さ
れている。しかし、ソタロールは、心臓を抑制し特定の
敏感な患者においては忌避が示され得るクラスII特性も
有している。またアミオダロンも副作用により厳しく制
限される。この部類の薬剤は、心室細動の防止において
有効であることが期待される。純粋なクラスIII薬剤
は、定義によれば、クラスIの抗不整脈薬について見ら
れる活動電位の伝達の抑制により心筋を抑制するまたは
不整脈を誘発することはない。
となく活動電位の持続時間を選択的に延長する薬剤であ
る。この部類の薬剤は多くない。ソタロールやアミオダ
ロンのような例は、クラスIII特性を有することが示さ
れている。しかし、ソタロールは、心臓を抑制し特定の
敏感な患者においては忌避が示され得るクラスII特性も
有している。またアミオダロンも副作用により厳しく制
限される。この部類の薬剤は、心室細動の防止において
有効であることが期待される。純粋なクラスIII薬剤
は、定義によれば、クラスIの抗不整脈薬について見ら
れる活動電位の伝達の抑制により心筋を抑制するまたは
不整脈を誘発することはない。
発明の詳細な説明 本発明の新規治療方法において有用な化合物は、構造
式: 〔式中、 Aは、 1)チエノ、 2)ピリド、または 3)−NH2、−NHSO2(C1-3アルキル)、C1-3アルキルも
しくはC1-3アルコキシで置換されたまたは置換されてい
ないベンゾ、 Xは、 1)=O、 2)=S、 3)=N−NH2、 4)=N−OH、または 5)=H2、 Yは、 1)=O、 2)=N−CN、または 3)=H2、 Zは、 1)フェニルもしくはスピロピペリジンで置換されたま
たは置換されていない直鎖状または分岐鎖状のC1-6アル
キレン、 2)直鎖状または分岐鎖状のC2-4アルケニレン、 3)−(CH2)m−W−(CH2)n−(ここで、mおよび
nは独立して0、1、2、3または4、およびWは−O
−、−S−または−NHである。)、 4)4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)、 5)C3-6シクロアルキレン、または 6)単結合、 pは、0または1、 R1は、 1)a)−NO2、 b)−Cl、Br、FまたはI、 c)CF3、 d)−C1-3アルキル、 e)−C1-3アルコキシ、 f)−CN、および g)−メチレンジオキシ から選択される一個または二個の置換基により置換され
たまたは置換されていないフェニル、 2)C5-7シクロアルキル、 3) 4)2−チエニル、2−フラニル、2−インドリル、2
−キノキソリニルまたは2−(2,3−ジヒドロベンゾフ
ラニル)のような、5〜10員の一つまたは二つが硫黄、
窒素または酸素からなり残りが炭素からなる単環式また
は二環式ヘテロサイクル、 5)C1-3アルキル、または 6)インダン−5−イル、 R2は、 1)C1-3アルコキシまたは4,4−ジメチロキサゾリン−
2−イルにより置換されたまたは置換されていないフェ
ニル、 2)C1-3アルコキシまたはC1-3アルコキシ−C1-3アルコ
キシにより置換されたまたは置換されていない直鎖状ま
たは分岐鎖状のC1-6アルキル、 3)C5-7シクロアルキル、 4)2−または3−フリル、 5)1−メチルピペリジン−2−イル、または 6)R2がフェニルの場合、フェニルの2位が炭素基によ
りジアゼピン環の4位窒素に結合し得、4位窒素と5位
炭素との間の二重結合が単結合になっているもの、 R3は、 1)水素、 2)−N(CH3)2、−OHもしくは−CF3で置換されたま
たは置換されていないC1-3アルキル、または 3)−CF3、 R4は、 1)水素、 2)一つまたは二つの非隣接の酸素原子が炭素原子鎖を
遮断し得、C1-3アルコキシカルボニル、−OHもしくは により置換されたまたは置換されていないC1-6アルキ
ル、または 3)テトラゾール−5−イル、 R5は、水素または酸素、あるいはR2と一緒になって部
分構造: を形成するもの、および で示される結合は、 1)pが0またはpが1かつR5が酸素である場合、二重
結合、 2)R5が水素であるか、またはR5がR2と一緒になって部
分構造: を形成する場合、単結合、 を表す。〕 で示される化合物、または医薬的に許容できるそれらの
塩である。
式: 〔式中、 Aは、 1)チエノ、 2)ピリド、または 3)−NH2、−NHSO2(C1-3アルキル)、C1-3アルキルも
しくはC1-3アルコキシで置換されたまたは置換されてい
ないベンゾ、 Xは、 1)=O、 2)=S、 3)=N−NH2、 4)=N−OH、または 5)=H2、 Yは、 1)=O、 2)=N−CN、または 3)=H2、 Zは、 1)フェニルもしくはスピロピペリジンで置換されたま
たは置換されていない直鎖状または分岐鎖状のC1-6アル
キレン、 2)直鎖状または分岐鎖状のC2-4アルケニレン、 3)−(CH2)m−W−(CH2)n−(ここで、mおよび
nは独立して0、1、2、3または4、およびWは−O
−、−S−または−NHである。)、 4)4−(5−メチルイソキサゾール−3−イル)、 5)C3-6シクロアルキレン、または 6)単結合、 pは、0または1、 R1は、 1)a)−NO2、 b)−Cl、Br、FまたはI、 c)CF3、 d)−C1-3アルキル、 e)−C1-3アルコキシ、 f)−CN、および g)−メチレンジオキシ から選択される一個または二個の置換基により置換され
たまたは置換されていないフェニル、 2)C5-7シクロアルキル、 3) 4)2−チエニル、2−フラニル、2−インドリル、2
−キノキソリニルまたは2−(2,3−ジヒドロベンゾフ
ラニル)のような、5〜10員の一つまたは二つが硫黄、
窒素または酸素からなり残りが炭素からなる単環式また
は二環式ヘテロサイクル、 5)C1-3アルキル、または 6)インダン−5−イル、 R2は、 1)C1-3アルコキシまたは4,4−ジメチロキサゾリン−
2−イルにより置換されたまたは置換されていないフェ
ニル、 2)C1-3アルコキシまたはC1-3アルコキシ−C1-3アルコ
キシにより置換されたまたは置換されていない直鎖状ま
たは分岐鎖状のC1-6アルキル、 3)C5-7シクロアルキル、 4)2−または3−フリル、 5)1−メチルピペリジン−2−イル、または 6)R2がフェニルの場合、フェニルの2位が炭素基によ
りジアゼピン環の4位窒素に結合し得、4位窒素と5位
炭素との間の二重結合が単結合になっているもの、 R3は、 1)水素、 2)−N(CH3)2、−OHもしくは−CF3で置換されたま
たは置換されていないC1-3アルキル、または 3)−CF3、 R4は、 1)水素、 2)一つまたは二つの非隣接の酸素原子が炭素原子鎖を
遮断し得、C1-3アルコキシカルボニル、−OHもしくは により置換されたまたは置換されていないC1-6アルキ
ル、または 3)テトラゾール−5−イル、 R5は、水素または酸素、あるいはR2と一緒になって部
分構造: を形成するもの、および で示される結合は、 1)pが0またはpが1かつR5が酸素である場合、二重
結合、 2)R5が水素であるか、またはR5がR2と一緒になって部
分構造: を形成する場合、単結合、 を表す。〕 で示される化合物、または医薬的に許容できるそれらの
塩である。
本発明は、存在する場合には、個々のジアステレオマ
ーおよびそれらの混合物ならびに鏡像異性体および鏡像
異性体の混合物を含むことを意図している。
ーおよびそれらの混合物ならびに鏡像異性体および鏡像
異性体の混合物を含むことを意図している。
式Iの化合物の医薬的に許容できる塩は、例えば非毒
性無機または有機酸から形成される式Iの化合物の第4
級アンモニウム塩または慣用の非毒性塩を含む。例え
ば、そのような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等のような無
機酸から誘導される塩、および、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およ
びイセチオン酸のような有機酸から調製される塩を含
む。
性無機または有機酸から形成される式Iの化合物の第4
級アンモニウム塩または慣用の非毒性塩を含む。例え
ば、そのような慣用の非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸等のような無
機酸から誘導される塩、および、酢酸、プロピオン酸、
コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレ
イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−
アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およ
びイセチオン酸のような有機酸から調製される塩を含
む。
本発明の医薬的に許容できる塩は、塩基性または酸性
部分を含む式Iの化合物から慣用の化学的方法により合
成することができる。通常、その塩は、遊離塩基または
酸と、化学量論量または過剰の所望の塩形成性の無機も
しくは有機酸または塩基とを、適当な溶媒または種々に
組み合わせた溶媒中で反応させることにより調製され
る。
部分を含む式Iの化合物から慣用の化学的方法により合
成することができる。通常、その塩は、遊離塩基または
酸と、化学量論量または過剰の所望の塩形成性の無機も
しくは有機酸または塩基とを、適当な溶媒または種々に
組み合わせた溶媒中で反応させることにより調製され
る。
本発明の一つの態様は、本発明の新規治療方法におい
て有用であり、Aはベンゾ、XおよびYは酸素、R3はメ
チル、R4は水素、およびR2はC1-6アルキルを表す新規化
合物である。
て有用であり、Aはベンゾ、XおよびYは酸素、R3はメ
チル、R4は水素、およびR2はC1-6アルキルを表す新規化
合物である。
この態様の特定の新規化合物の代表例は、次の表I中
に特定される構造を有する化合物である: 本発明の新規治療方法において有用な化合物のもう一
つの態様は、Aは XおよびYは酸素、R3はメチル、R4は水素、およびR2は
フェニルを表す化合物である。
に特定される構造を有する化合物である: 本発明の新規治療方法において有用な化合物のもう一
つの態様は、Aは XおよびYは酸素、R3はメチル、R4は水素、およびR2は
フェニルを表す化合物である。
この態様に含まれる部類の新規化合物は、構造式: 〔式中、ZはC1-6アルキレンまたは結合、およびR1はフ
ェニル、または−Cl、−Br、−I、−Fもしくは−CF3
で置換されたフェニル、あるいはR1はシクロヘキシルを
表す。〕 で示される化合物である。
ェニル、または−Cl、−Br、−I、−Fもしくは−CF3
で置換されたフェニル、あるいはR1はシクロヘキシルを
表す。〕 で示される化合物である。
この部類の特定の新規化合物の代表例は、次の表II中
に示される化合物である: この態様に含まれるもう一つの部類の新規化合物は、
構造式: 〔式中、ZはC2-4アルケニレン、およびR1はフェニル、
または−Cl、−Br、−F、−I、−CF3、C1-3アルキ
ル、C1-3アルコキシもしくはメチレンジオキシで置換さ
れたフェニルを表す。〕 で示される化合物である。
に示される化合物である: この態様に含まれるもう一つの部類の新規化合物は、
構造式: 〔式中、ZはC2-4アルケニレン、およびR1はフェニル、
または−Cl、−Br、−F、−I、−CF3、C1-3アルキ
ル、C1-3アルコキシもしくはメチレンジオキシで置換さ
れたフェニルを表す。〕 で示される化合物である。
この部類の特定の新規化合物の代表例は次の表IIIに
示される化合物である: 本発明の新規治療方法において有用な化合物の第3の
態様は、Zが−NH−である化合物である。
示される化合物である: 本発明の新規治療方法において有用な化合物の第3の
態様は、Zが−NH−である化合物である。
この態様を代表する化合物は次の表IVに開示されてい
る化合物である: 最も広い部類に含まれるが前述したいずれの態様にも
含まれない他の特定の化合物が表Vに示される。
る化合物である: 最も広い部類に含まれるが前述したいずれの態様にも
含まれない他の特定の化合物が表Vに示される。
pが1である化合物の代表例は、構造式: で示される化合物である。
4位と5位との間の結合が一重結合である化合物の代
表例は、構造式: で示される化合物である。
表例は、構造式: で示される化合物である。
結合 が一重結合を表しR5がR2と一緒になっている化合物の代
表例は、構造式: で示される化合物である。
表例は、構造式: で示される化合物である。
本発明のもう一つの態様は、本発明の新規治療方法に
おいて活性があり、それ自体新規化合物である一群の化
合物である。これら新規化合物は次の表VIに示される。
おいて活性があり、それ自体新規化合物である一群の化
合物である。これら新規化合物は次の表VIに示される。
本発明の新規治療方法において有用な化合物は、クラ
スIIIの抗不整脈薬に要求される薬理的特性を有する、
すなわち、Vmaxを大きく抑制することなく生体外心筋活
動電位を延長し、麻酔した犬のQTc間隔を延長する。
スIIIの抗不整脈薬に要求される薬理的特性を有する、
すなわち、Vmaxを大きく抑制することなく生体外心筋活
動電位を延長し、麻酔した犬のQTc間隔を延長する。
これらの化合物は、心室および心房(上室)不整脈を
含む全ての種類の不整脈の治療および予防において有効
である。本発明の化合物は、凹不整脈(reentrant arr
hythmias)の制御および心室細動による突然死の予防に
特に有用である。これらの化合物は、損傷した心臓ポン
プ機能の治療および予防にも有効である。
含む全ての種類の不整脈の治療および予防において有効
である。本発明の化合物は、凹不整脈(reentrant arr
hythmias)の制御および心室細動による突然死の予防に
特に有用である。これらの化合物は、損傷した心臓ポン
プ機能の治療および予防にも有効である。
本発明の新規不整脈治療方法において、前記化合物ま
たはそれらの医薬的に許容できる塩の一種を、一日当た
り体重1kgに対して約0.0001〜約20mg、好ましくは一日
当たり体重1kgに対して約0.001〜約10mgの範囲の量で、
一回の服用でまたは2〜4回に分けて投与する。
たはそれらの医薬的に許容できる塩の一種を、一日当た
り体重1kgに対して約0.0001〜約20mg、好ましくは一日
当たり体重1kgに対して約0.001〜約10mgの範囲の量で、
一回の服用でまたは2〜4回に分けて投与する。
これらの化合物は、単一の活性成分として、または別
の抗不整脈薬または別の心臓血管薬と組み合わせて投与
することができる。
の抗不整脈薬または別の心臓血管薬と組み合わせて投与
することができる。
これらの化合物またはそれらの医薬的に許容できる塩
は前記投与量で、経口的に、腹腔内に、皮下に、筋肉内
に、経皮的に、舌下に、または静脈内に投与される。そ
れらは好ましくは、静脈内に、または、例えば当分野で
慣用される手順により調製された錠剤、トローチ剤、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チ
ューインガム等の形状で経口的に投与される。そのよう
な治療に有用な組成物または製剤中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られる量である。
は前記投与量で、経口的に、腹腔内に、皮下に、筋肉内
に、経皮的に、舌下に、または静脈内に投与される。そ
れらは好ましくは、静脈内に、または、例えば当分野で
慣用される手順により調製された錠剤、トローチ剤、カ
プセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハー、チ
ューインガム等の形状で経口的に投与される。そのよう
な治療に有用な組成物または製剤中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られる量である。
抗不整脈薬としてここに記載された化合物の活性は、
次の試験手順により決められるIKsおよびIKrの遮断能に
より評価される。
次の試験手順により決められるIKsおよびIKrの遮断能に
より評価される。
文献(SanguinettiおよびJurkiewicz,1990.Two comp
onents of cardiac delayed actifier K+ curren
t:differential sensitivity to block by Class
III antiarrhythmic agents,J.Gen Physiol.96:19
5〜215)に詳細に記載された全細胞電圧クランプ法(wh
ole−cell voltage clamp)を用いて、単一のテンジ
クネズミ豚の心室筋細胞において外向カリウム流が測定
される。筋細胞は、ランガンドルフ(Langandorf)灌流
心臓の酵素的(コラーゲナーゼおよびプロテアーゼ)消
化により単離される。次に単一細胞を、0.5Mのグルコン
酸カリウム、25mMのKCl、5mMのK(2)ATPで満たされ
た1mm正方腔ピペットを用いて電圧クランプする。細胞
を、mM単位でNaCl132、KCl4、MgCl2 1.2、HEPES10、グ
ルコース10を含むpH7.2、温度35℃の溶液に浸す。
onents of cardiac delayed actifier K+ curren
t:differential sensitivity to block by Class
III antiarrhythmic agents,J.Gen Physiol.96:19
5〜215)に詳細に記載された全細胞電圧クランプ法(wh
ole−cell voltage clamp)を用いて、単一のテンジ
クネズミ豚の心室筋細胞において外向カリウム流が測定
される。筋細胞は、ランガンドルフ(Langandorf)灌流
心臓の酵素的(コラーゲナーゼおよびプロテアーゼ)消
化により単離される。次に単一細胞を、0.5Mのグルコン
酸カリウム、25mMのKCl、5mMのK(2)ATPで満たされ
た1mm正方腔ピペットを用いて電圧クランプする。細胞
を、mM単位でNaCl132、KCl4、MgCl2 1.2、HEPES10、グ
ルコース10を含むpH7.2、温度35℃の溶液に浸す。
各細胞を−50mVの保持電圧に維持する。−85から−50
mVへの電圧傾斜および−10mV(0.5s)と+50mV(1.0s)
へのステップとして試験減極を適用する。I[KI]は、
電圧傾斜中のピーク外向電流として測定される。I[K
r]は、−10mVから−50mVへの電圧傾斜においてテール
電流として測定される。I[Ks]は、+50mVへのパルス
中に時間に依存する電流として測定される。電流は対照
期間中、および二つの異なる濃度において薬剤にさらし
た後に測定される。
mVへの電圧傾斜および−10mV(0.5s)と+50mV(1.0s)
へのステップとして試験減極を適用する。I[KI]は、
電圧傾斜中のピーク外向電流として測定される。I[K
r]は、−10mVから−50mVへの電圧傾斜においてテール
電流として測定される。I[Ks]は、+50mVへのパルス
中に時間に依存する電流として測定される。電流は対照
期間中、および二つの異なる濃度において薬剤にさらし
た後に測定される。
この試験を用いると、ここで取り上げている化合物の
IKsおよび/またはIKrの遮断薬としてのIC50は、1000nM
未満になる。
IKsおよび/またはIKrの遮断薬としてのIC50は、1000nM
未満になる。
本発明の新規治療方法において有用な化合物は当分野
において知られている、または当分野において知られ、
CCK−B拮抗活性を有するとされている化合物に構造的
に類似している。例えば、Evansらの米国特許第4,820,8
34号および第5,004,741号を参照されたい。従って、前
記化合物を調製する方法は当業者に明白である。ここで
その化合物の製造に用いられる典型的反応図式を次に示
す。
において知られている、または当分野において知られ、
CCK−B拮抗活性を有するとされている化合物に構造的
に類似している。例えば、Evansらの米国特許第4,820,8
34号および第5,004,741号を参照されたい。従って、前
記化合物を調製する方法は当業者に明白である。ここで
その化合物の製造に用いられる典型的反応図式を次に示
す。
実施例1 (E)−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−
メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−2−プロペン
アミド (E)−3−フェニル−2−プロペノイルクロライド
(367mg,2.2mmol)の塩化メチレン(1mL)中溶液を、3
(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(J.Or
g.Chem.1987,52,3232〜3239)(531mg,2.0mmol)とトリ
エチルアミン(307μL,225mg,2.2mmol)との塩化メチレ
ン(10mL)中溶液に添加した。混合物を室温で25分間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルに
よるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2C
l2/Et2O(95:5)で溶離して精製し、残渣をEt2Oと研和
した。固形分を収集し、70℃で減圧下に乾燥して、
(E)−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−
メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−2−プロペン
アミドを無色固体(170mg,21%)(融点140〜142℃、
[α]D+86.7゜(c=0.173,CH2Cl2))として得た。
メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−2−プロペン
アミド (E)−3−フェニル−2−プロペノイルクロライド
(367mg,2.2mmol)の塩化メチレン(1mL)中溶液を、3
(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(J.Or
g.Chem.1987,52,3232〜3239)(531mg,2.0mmol)とトリ
エチルアミン(307μL,225mg,2.2mmol)との塩化メチレ
ン(10mL)中溶液に添加した。混合物を室温で25分間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルに
よるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2C
l2/Et2O(95:5)で溶離して精製し、残渣をEt2Oと研和
した。固形分を収集し、70℃で減圧下に乾燥して、
(E)−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−
メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−フェニル−2−プロペン
アミドを無色固体(170mg,21%)(融点140〜142℃、
[α]D+86.7゜(c=0.173,CH2Cl2))として得た。
δH(CDCl3)7.70〜7.26(16H,m),6.63(1H,d,J15.
6Hz),5.68(1H,d,J8.3Hz)および3.50(3H,s). C25H21N3O2・0.15(C2H5)2Oについて計算した分析値: C,75.63;H,5.58;N,10.33 実測値:C,75.29;H,5.57;N,10.33% (E)−3−フェニル−2−プロペノイルクロライド
を適当な酸塩化物に代える以外は実質的に前述の手順を
用いて以下の化合物を調製した。
6Hz),5.68(1H,d,J8.3Hz)および3.50(3H,s). C25H21N3O2・0.15(C2H5)2Oについて計算した分析値: C,75.63;H,5.58;N,10.33 実測値:C,75.29;H,5.57;N,10.33% (E)−3−フェニル−2−プロペノイルクロライド
を適当な酸塩化物に代える以外は実質的に前述の手順を
用いて以下の化合物を調製した。
実施例2 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ベンズアミド 融点224〜225℃,[α]D+89.2゜(c=0.141,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.04(1H,d,J8.1Hz),7.96(2H,d,J6.8
Hz),7.64〜7.36(10H,m),7.27(2H,t,J7.6Hz),5.74
(1H,d,J7.8Hz)および3.51(3H,s) C23H19N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,74.06;H,5.24;N,11.26 実測値:C,74.13;H,5.12;N,11.16% 実施例3 最初に溶離されるジアステレオ異性体 (−)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル](トランス−2−フェニル−1−シクロ
プロパン)カルボキサミド 融点180〜181℃,[α]D−155.8゜(c=0.434,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.62〜7.09(15H,m),5.59(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),2.52〜2.45(1H,m),1.90〜1.84(1
H,m),1.69〜1.56(1H,m)および1.38〜1.32(1H,m) C26H23N3O2・0.25H2Oについて計算した分析値: C,75.43;H,5.72;N,10.15 実測値:C,75.38;H,5.64;N,9.94% 次に溶離されるジアステレオ異性体 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル](トランス−2−フェニル−1−シクロ
プロパン)カルボキサミド 融点104〜107℃,[α]D+328.2゜(c=0.098,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.62〜7.13(15H,m),5.60(1H,d,J8.3
Hz),3.48(3H,s),2.59〜2.54(1H,m),1.93〜1.87(1
H,m),1.62〜1.56(1H,m,水とオーバーラップ)および
1.33〜1.25(1H,m) C26H23N3O2・0.50H2O・0.45PhCH3について計算した分析
値: C,76.13;H,5.95;N,9.14 実測値:C,76.10;H,5.94;N,9.17% 実施例4 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド 融点167〜177℃,[α]D+113゜(c=1.103,CH2C
l2) δH(CDCl3)9.15(1H,br s),8.10(1H,d,J9.0H
z),7.75〜7.10(14H,m),5.75(1H,d,J9.0Hz)および
3.50(3H,s) C25H20N4O2について計算した分析値: C,73.51;H,4.94;N,13.72 実測値:C,75.31;H,4.80;N,13.62% 実施例5 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ヘプタンアミド 融点49〜54℃,[α]D+69.5゜(c=1.000,MeOH) C23H27N3O2・0.40H2Oについて計算した分析値: C,71.81;H,7.28;N,10.92 実測値:C,71.90;H,7.09;N,10.85% 実施例6 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ヘキサンアミド [α]D+72.6゜(c=0.920,MeOH) C22H25N3O2について計算した分析値: C,72.70;H,6.93;N,11.56 実測値:C,72.44;H,6.75;N,11.25% 実施例7 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ペンタンアミド [α]D+68.2゜(c=1.310,MeOH) C21H23N3O2・0.25CHCl3について計算した分析値: C,68.21;H,6.26;N,11.26 実測値:C,68.2;H,6.29;N,11.17% 実施例8 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド 塩化オキサリル(158μL,230mg,1.81mmol)を、3−
フェニルプロパン酸(249mg,1.66mmol)とDMF(1滴)
とのTHF(10mL)中混合物に添加し、その混合物を室温
で40分間攪拌した。3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ
−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−2−オン(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(4
00mg,1.51mmol)およびトリエチルアミン(252μL,183m
g,1.81mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し
た。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(20mL)中に
注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。併せた有機
フラクションを脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより、CH2Cl2/Et2O(95:5)で溶離し
て精製し、残渣をトルエン/ヘキサンから再結晶して
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミドを無色固
体(380mg,63%)(融点179℃、[α]D+100.4゜(c
=0.225,CH2Cl2))として得た。
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ベンズアミド 融点224〜225℃,[α]D+89.2゜(c=0.141,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.04(1H,d,J8.1Hz),7.96(2H,d,J6.8
Hz),7.64〜7.36(10H,m),7.27(2H,t,J7.6Hz),5.74
(1H,d,J7.8Hz)および3.51(3H,s) C23H19N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,74.06;H,5.24;N,11.26 実測値:C,74.13;H,5.12;N,11.16% 実施例3 最初に溶離されるジアステレオ異性体 (−)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル](トランス−2−フェニル−1−シクロ
プロパン)カルボキサミド 融点180〜181℃,[α]D−155.8゜(c=0.434,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.62〜7.09(15H,m),5.59(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),2.52〜2.45(1H,m),1.90〜1.84(1
H,m),1.69〜1.56(1H,m)および1.38〜1.32(1H,m) C26H23N3O2・0.25H2Oについて計算した分析値: C,75.43;H,5.72;N,10.15 実測値:C,75.38;H,5.64;N,9.94% 次に溶離されるジアステレオ異性体 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル](トランス−2−フェニル−1−シクロ
プロパン)カルボキサミド 融点104〜107℃,[α]D+328.2゜(c=0.098,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.62〜7.13(15H,m),5.60(1H,d,J8.3
Hz),3.48(3H,s),2.59〜2.54(1H,m),1.93〜1.87(1
H,m),1.62〜1.56(1H,m,水とオーバーラップ)および
1.33〜1.25(1H,m) C26H23N3O2・0.50H2O・0.45PhCH3について計算した分析
値: C,76.13;H,5.95;N,9.14 実測値:C,76.10;H,5.94;N,9.17% 実施例4 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1H−インドール−2−カルボキサミド 融点167〜177℃,[α]D+113゜(c=1.103,CH2C
l2) δH(CDCl3)9.15(1H,br s),8.10(1H,d,J9.0H
z),7.75〜7.10(14H,m),5.75(1H,d,J9.0Hz)および
3.50(3H,s) C25H20N4O2について計算した分析値: C,73.51;H,4.94;N,13.72 実測値:C,75.31;H,4.80;N,13.62% 実施例5 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ヘプタンアミド 融点49〜54℃,[α]D+69.5゜(c=1.000,MeOH) C23H27N3O2・0.40H2Oについて計算した分析値: C,71.81;H,7.28;N,10.92 実測値:C,71.90;H,7.09;N,10.85% 実施例6 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ヘキサンアミド [α]D+72.6゜(c=0.920,MeOH) C22H25N3O2について計算した分析値: C,72.70;H,6.93;N,11.56 実測値:C,72.44;H,6.75;N,11.25% 実施例7 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]ペンタンアミド [α]D+68.2゜(c=1.310,MeOH) C21H23N3O2・0.25CHCl3について計算した分析値: C,68.21;H,6.26;N,11.26 実測値:C,68.2;H,6.29;N,11.17% 実施例8 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミド 塩化オキサリル(158μL,230mg,1.81mmol)を、3−
フェニルプロパン酸(249mg,1.66mmol)とDMF(1滴)
とのTHF(10mL)中混合物に添加し、その混合物を室温
で40分間攪拌した。3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ
−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−2−オン(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(4
00mg,1.51mmol)およびトリエチルアミン(252μL,183m
g,1.81mmol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌し
た。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム(20mL)中に
注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。併せた有機
フラクションを脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより、CH2Cl2/Et2O(95:5)で溶離し
て精製し、残渣をトルエン/ヘキサンから再結晶して
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−フェニルプロパンアミドを無色固
体(380mg,63%)(融点179℃、[α]D+100.4゜(c
=0.225,CH2Cl2))として得た。
δH(CDCl3)7.62〜7.57(2H,m),7.47〜7.21(13H,
m),5.54(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.03(2H,t,J
7.8Hz)および2.73〜2.67(2H,m). C25H23N3O2・0.15H2Oについて計算した分析値: C,75.04;H,5.87;N,10.50 実測値:C,75.06;H,5.78;N,10.55% 3−フェニルプロパン酸を適当なカルボン酸に代える
以外は実質的に前述の手順を用いて以下の化合物を調製
した。
m),5.54(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.03(2H,t,J
7.8Hz)および2.73〜2.67(2H,m). C25H23N3O2・0.15H2Oについて計算した分析値: C,75.04;H,5.87;N,10.50 実測値:C,75.06;H,5.78;N,10.55% 3−フェニルプロパン酸を適当なカルボン酸に代える
以外は実質的に前述の手順を用いて以下の化合物を調製
した。
実施例9 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点145〜147℃,[α]D+77.8゜(c=0.126,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.25(14H,m),6.61(1H,d,J15.
6Hz),5.65(1H,d,J8.0Hz)および3.50(3H,s). C25H19N3O2Cl2について計算した分析値: C,64.67;H,4.12;N,9.05 実測値:C,64,57;H,4.25;N,9.01% 実施例10 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ニトロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点165〜166℃,[α]D+80.5゜(c=0.126,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.26(1H,d,J8.8Hz),7.74〜7.28(13
H,m),6.76(1H,d,J15.6Hz),5.66(1H,d,J8.0Hz)およ
び3.51(3H,s). C25H19N4O4について計算した分析値: C,68.17;H,4.58;N,12.72 実測値:C,68.25;H,4.65;N,12.57% 実施例11 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点137〜139℃,[α]D+66.0゜(c=0.144,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.02(1H,d,J15.6Hz),7.73〜7.26(13
H,m),6.66(1H,d,J15.6Hz),5.81(1H,d,J8.8Hz)およ
び3.53(3H,s). C25H19Cl2N3O2について計算した分析値: C,64.67;H,4.12;N,9.05 実測値:C,64.28;H,4.24;N,8.83% 実施例12 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−メチルフェニル)−2
−プロペンアミド 融点133〜135℃,[α]D+90.4゜(c=0.125,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.68〜7.19(15H,m),6.59(1H,d,J15.
6Hz),5.70(1H,d,J8.0Hz),3.50(3H,s)および2.38
(3H,s). C26H23N3O2について計算した分析値: C,76.26;H,5.66;N,10.26 実測値:C,75.93;H,5.82;N,10.10% 実施例13 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−メトキシフェニル)−
2−プロペンアミド 融点129〜133℃,[α]D+89.9゜(c=0.188,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.65〜7.24(14H,m),6.92(1H,d,J8.8
Hz),6.50(1H,d,J15.6Hz),5.69(1H,d,J8.0Hz),3.84
(3H,s)および3.50(3H,s). C26H23N3O3・0.30H2Oについて計算した分析値: C,72.48;H,5.52;N,9.75 実測値:C,72.75;H,5.60;N,9.36% 実施例14 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミド 融点92〜95℃,[α]D90.5゜(c=0.196,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.15(13H,m),5.52(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),3.10(2H,t,J7.6Hz)および2.68(2
H,dd,J7.6,2.8Hz). C25H21Cl2N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,63.89;H,4.59;N,8.94 実測値:C,63.86;H,4.62;N,8.87% 実施例15 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3−クロロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点229〜231℃,[α]D+86.2゜(c=0.225,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.26(15H,m),6.62(1H,d,J15.
6Hz),5.66(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s). C25H20ClN3O2について計算した分析値: C,69.85;H,4.69;N,9.77 実測値:C,70.20;H,4.83;N,9.41% 実施例16 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2−クロロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点128〜131℃,[α]D+61.7゜(c=0.196,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.06(1H,d,J15.6Hz),7.65〜7.28(14
H,m),6.62(1H,d,J15.6Hz),5.68(1H,d,J8.3Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H20ClN3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,69.27;H,4.74;N,9.69 実測値:C,69.21;H,4.68;N,9.45% 実施例17 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−2−プロペンアミド 融点121〜123℃,[α]D+76.8゜(c=0.111,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.71(1H,d,J15.9Hz),7.64〜7.24(11
H,m),6.92〜6.84(2H,m),6.69(1H,d,J15.9Hz),5.67
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s) C25H19F2N3O2・0.10H2Oについて計算した分析値: C,69.31;H,4.47;N,9.70 実測値:C,69.28;H,4.57;N,9.31% 実施例18 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(4−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点203〜205℃,[α]D+99.2゜(c=0.300,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.16(14H,m),5.52(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),2.99(2H,t,J7.7Hz)および2.67(2
H,t,J7.7Hz) C25H22ClN3O2について計算した分析値: C,69.52;H,5.13;N,9.73 実測値:C,69.50;H,5.15;N,9.72% 実施例19 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,6−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点121〜124℃,[α]D+69.0゜(c=0.342,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.79(1H,d,J16.1Hz),7.64〜7.15(13
H,m),6.78(1H,d,J15.8Hz),5.69(1H,d,J8.1Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H19Cl2N3O2・0.15PhCH3について計算した分析値: C,65.44;H,4.23;N,8.79 実測値:C,65.40;H,4.38;N,8.85% 実施例20 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2−プロペンアミド 融点133〜137℃,[α]D+68.7゜(c=0.115,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.72〜7.25(15H,m),6.71(1H,d,J15.
6Hz),5.67(1H,d,J8.1Hz)および3.51(3H,s) C26H20F3N3O2について計算した分析値: C,67.38;H,4.35;N,9.07 実測値:C,67.38;H,4.45;N,8.95% 実施例21 (+)−5−クロロ−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]インドール−2−カルボキ
サミド 融点160〜164℃,[α]D+103.8゜(c=0.160,CH2Cl
2) δH(CDCl3)9.71(1H,br s),8.13(1H,d,J7.8H
z),7.68〜7.09(13H,m),5.75(1H,d,J7.8Hz)および
3.53(3H,s) C25H19ClN4O2・0.25H2O・0.15PhCH3について計算した分
析値: C,67.84;H,4.49;N,12.15 実測値:C,67.80;H,4.41;N,12.07% 実施例22 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,2−ジフェニルエタンアミド 融点200〜201℃,[α]D+97.0゜(c=0.168,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.60〜7.22(20H,m),5.58(1H,d,J8.1
Hz),5.08(1H,s)および3.44(3H,s) C30H25N3O2・0.15PhCH3について計算した分析値: C,78.79;H,5.55;N,8.88 実測値:C,78.81;H,5.63;N,9.07% 実施例23 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プ
ロパンアミド 融点79〜81℃,[α]D+92.9゜(c=0.105,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.50〜7.19(8H,
m),6.82〜6.76(2H,m),5.52(1H,d,J8.1Hz),3.47(3
H,s),3.01(2H,t,J7.6Hz)および2.69(2H,m) C25H21F2N3O2について計算した分析値: C,69.27;H,4.88;N,9.69 実測値:C,68.96;H,4.99;N,9.47% 実施例24 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−フェニルエタンアミド 融点241〜242℃(分解),[α]D+85.5゜(c=0.15
9,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.59〜7.55(3H,m),7.46〜7.22(12H,
m),5.51(1H,d,J8.1Hz),3.72(2H,s)および3.44(3
H,s) C24H21N3O2・0.55H2Oについて計算した分析値: C,73.28;H,5.66;N,10.68 実測値:C,73.25;H,5.38;N,10.47% 実施例25 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点158.5〜159.5℃,[α]D+95.8゜(c=0.224,CH
2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.57(3H,m),7.47〜7.16(11H,
m),5.55(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.14(2H,t,J
7.9Hz)および2.75〜2.69(2H,m) C25H22ClN3O2・0.15H2Oについて計算した分析値: C,69.09;H,5.17;N,9.67 実測値:C,69.05;H,5.12;N,9.63% 実施例26 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点175〜176℃,[α]D+86.5゜(c=0.141,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.54(5H,m),7.47〜7.22(9H,
m),5.52(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,m),3.08(2H,t,J
7.6Hz)および2.72(2H,m) C26H22F3N3O2・0.80H2Oについて計算した分析値: C,65.08;H,4.93;N,8.76 実測値:C,65.03;H,4.63;N,8.72% 実施例27 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]エタンアミド 融点224〜226℃,[α]D+68.0゜(c=0.153,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.63〜7.55(4H,m),7.51〜7.33(8H,
m),7.26〜7.23(2H,m),5.51(1H,d,J8.1Hz),3.77(2
H,s)および3.46(3H,s) C25H20F3N3O2について計算した分析値: C,66.51;H,4.47;N,9.31 実測値:C,66.46;H,4.36;N,9.10% 実施例28 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点135〜136℃,[α]D+78.8゜(c=0.134,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.49〜7.22(11H,
m),5.53(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.08(2H,t,J
7.3Hz)および2.72(2H,m) C26H22F3N3O2について計算した分析値: C,67.09;H,4.76;N,9.03 実測値:C,67.03;H,4.73;N,9.13% 実施例29 (+)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド 融点144.5〜145.5℃,[α]D+83.1゜(c=0.116,CH
2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.46〜7.21(7H,
m),5.55(1H,d,J8.3Hz),3.48(3H,s),2.41〜2.36(2
H,m),1.77〜1.58(7H,m),1.31〜1.16(4H,m)および
0.98〜0.90(2H,m) C25H29N3O2について計算した分析値: C,74.41;H,7.24;N,10.41 実測値:C,74.46;H,7.27;N,10.58% 実施例30 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点110〜113℃,[α]D+79.2゜(c=0.376,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.65〜7.57(4H,m),7.50〜7.22(10H,
m),5.55(1H,d,J8.0Hz),3.47(3H,s),3.20(2H,t,J
7.9Hz)および2.70(2H,dt,J7.9,3.3Hz) C26H22F3N3O2について計算した分析値: C,67.09;H,4.76;N,9.03 実測値:C,66.97;H,4.76;N,8.93% 実施例31 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(4−シアノフェニル)プロパン
アミド 融点81〜85℃,[α]D+91.0゜(c=0.111,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.64〜7.55(4H,m),7.48〜7.16(10H,
m),5.50(1H,d,J8.3Hz),3.47(3H,s),3.08(2H,t,J
7.6Hz)および2.74〜2.69(2H,m) C26H22N4O2・0.60H2O・0.50PhCH3について計算した分析
値: C,73.93;H,5.62;N,11.69 実測値:C,73.98;H,5.61;N,11.71% 実施例32 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(3−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点157〜159℃,[α]D+90.7゜(c=0.134,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.57(3H,m),7.47〜7.12(11H,
m),5.53(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.00(2H,t,J
7.3Hz)および2.71〜2.66(2H,m) C25H22ClN3O2・0.55H2Oについて計算した分析値: C,67.96;H,5.27;N,9.51 実測値:C,67.99;H,5.18;N,9.26% 実施例33 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点113〜116℃,[α]D+44.2゜(c=0.113,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.03(1H,d,J15.6Hz),7.64〜7.16(14
H,m),6.57(1H,d,J15.6Hz),5.68(1H,d,J8.1Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H20BrN3O2・0.60H2O・0.30PhCH3について計算した分
析値: C,63.48;H,4.58;N,8.19 実測値:C,63.49;H,4.38;N,8.19% 実施例34 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点221〜223℃(分解),[α]D+65.5゜(c=0.20
6,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.69(1H,br s),7.64〜7.57(4H,
m),7.51〜7.37(6H,m),7.29〜7.19(4H,m),6.62(1
H,d,J15.6Hz),5.66(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,
s) C25H20BrN3O2・0.35H2O・0.20PhCH3について計算した分
析値: C,63.54;H,4.46:N,8.42 実測値:C,63.50;H,4.39;N,8.42% 実施例35 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ヨードフェニル)−2
−プロペンアミド 融点137〜140℃,[α]D+67.9゜(c=0.268,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.75〜7.72(2H,m),7.64〜7.36(8H,
m),7.29〜7.16(5H,m),6.63(1H,d,J15.6Hz),5.66
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,m) C25H20IN3O2・0.30PhCH3について計算した分析値: C,59.29;H,4.06;N,7.65 実測値:C,59.29;H,3.90;N,7.40% 実施例36 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点121〜124℃,[α]D+75.6゜(c=0.201,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.57(3H,m),7.55〜7.35(11H,
m),7.28〜7.24(1H,m),6.62(1H,d,J15.6Hz),5.66
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s) C25H20BrN3O2について計算した分析値: C,63.30;H,4.25;N,8.86 実測値:C,63.50;H,4.20;N,8.78% 実施例37 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−フェニルブタンアミド 融点65〜74℃,[α]D+77.4゜(c=0.155,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.46〜7.19(12H,
m),5.55(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),2.71(2H,t,J
7.6Hz),2.42〜2.37(2H,m)および2.09〜2.01(2H,m) C26H25N3O2・0.30H2Oについて計算した分析値: C,74.91;H,6.19;N,10.08 実測値:C,74.93;H,6.05;N,10.07% 実施例38 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−5−メチル−3−フェニルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミド 融点123〜126℃,[α]D+122.0゜(c=0.199,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.79〜7.76(2H,m),7.62〜7.32(11H,
m),7.26〜7.21(2H,m),5.61(1H,d,J7.9Hz),3.42(3
H,s)および2.76(3H,s) C27H22N4O3・0.40H2Oについて計算した分析値: C,70.85;H,5.02;N,12.24 実測値:C,70.84;H,4.91;N,11.92% 実施例39 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(3−シアノフェニル)プロパン
アミド 融点110〜112℃,[α]D+84.2゜(c=0.202,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.63〜7.22(14H,m),5.51(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),3.06(2H,t,J7.8Hz)および2.74〜
2.68(2H,m) C26H22N4O2・0.50H2Oについて計算した分析値: C,72.37;H,5.37;N,12.98 実測値:C,72.52;H,5.12;N,12.59% 実施例40 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]シクロヘキサンエタンアミド 融点144〜146℃,[α]D+72.1゜(c=1.000,MeOH) C24H27N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,73.33;H,7.03;N,10.69 実測値:C,73.27;H,7.02;N,10.76% 実施例41 (+)−4−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ブタンアミド [α]D+57.7゜(c=0.440,MeOH) C26H31N3O2について計算した分析値: C,74.79;H,7.48;N,10.06 実測値:C,74.80;H,7.78;N,10.05% 実施例42 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−メチルペンタンアミド 融点123〜125℃,[α]D+66.8゜(c=0.500,MeOH) C22H25N3O2・0.45H2Oについて計算した分析値: C,71.12;H,7.03;N,11.31 実測値:C,71.08;H,6.81;N,11.42% 実施例43 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カ
ルボキサミド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(400mg,1.5mmol)
と2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸(274m
g,1.7mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩(583mg,3.0mmol)と
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(479mg,3.1mmol)
とをDMF(4.5mL)中に含む冷却(0℃)された溶液に、
攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL,223mg,1.
72mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、水
性塩酸(3M,12mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で
抽出した。併せた有機フラクションを飽和水性炭酸水素
ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗い、脱
水(MgSO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣を2−クロ
ロ−2−メチルプロパン/ヘキサンから再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カ
ルボキサミドを無色固体(156mg,25%)として得た。
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点145〜147℃,[α]D+77.8゜(c=0.126,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.25(14H,m),6.61(1H,d,J15.
6Hz),5.65(1H,d,J8.0Hz)および3.50(3H,s). C25H19N3O2Cl2について計算した分析値: C,64.67;H,4.12;N,9.05 実測値:C,64,57;H,4.25;N,9.01% 実施例10 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ニトロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点165〜166℃,[α]D+80.5゜(c=0.126,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.26(1H,d,J8.8Hz),7.74〜7.28(13
H,m),6.76(1H,d,J15.6Hz),5.66(1H,d,J8.0Hz)およ
び3.51(3H,s). C25H19N4O4について計算した分析値: C,68.17;H,4.58;N,12.72 実測値:C,68.25;H,4.65;N,12.57% 実施例11 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点137〜139℃,[α]D+66.0゜(c=0.144,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.02(1H,d,J15.6Hz),7.73〜7.26(13
H,m),6.66(1H,d,J15.6Hz),5.81(1H,d,J8.8Hz)およ
び3.53(3H,s). C25H19Cl2N3O2について計算した分析値: C,64.67;H,4.12;N,9.05 実測値:C,64.28;H,4.24;N,8.83% 実施例12 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−メチルフェニル)−2
−プロペンアミド 融点133〜135℃,[α]D+90.4゜(c=0.125,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.68〜7.19(15H,m),6.59(1H,d,J15.
6Hz),5.70(1H,d,J8.0Hz),3.50(3H,s)および2.38
(3H,s). C26H23N3O2について計算した分析値: C,76.26;H,5.66;N,10.26 実測値:C,75.93;H,5.82;N,10.10% 実施例13 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−メトキシフェニル)−
2−プロペンアミド 融点129〜133℃,[α]D+89.9゜(c=0.188,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.65〜7.24(14H,m),6.92(1H,d,J8.8
Hz),6.50(1H,d,J15.6Hz),5.69(1H,d,J8.0Hz),3.84
(3H,s)および3.50(3H,s). C26H23N3O3・0.30H2Oについて計算した分析値: C,72.48;H,5.52;N,9.75 実測値:C,72.75;H,5.60;N,9.36% 実施例14 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミド 融点92〜95℃,[α]D90.5゜(c=0.196,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.15(13H,m),5.52(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),3.10(2H,t,J7.6Hz)および2.68(2
H,dd,J7.6,2.8Hz). C25H21Cl2N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,63.89;H,4.59;N,8.94 実測値:C,63.86;H,4.62;N,8.87% 実施例15 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3−クロロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点229〜231℃,[α]D+86.2゜(c=0.225,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.26(15H,m),6.62(1H,d,J15.
6Hz),5.66(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s). C25H20ClN3O2について計算した分析値: C,69.85;H,4.69;N,9.77 実測値:C,70.20;H,4.83;N,9.41% 実施例16 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2−クロロフェニル)−2
−プロペンアミド 融点128〜131℃,[α]D+61.7゜(c=0.196,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.06(1H,d,J15.6Hz),7.65〜7.28(14
H,m),6.62(1H,d,J15.6Hz),5.68(1H,d,J8.3Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H20ClN3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,69.27;H,4.74;N,9.69 実測値:C,69.21;H,4.68;N,9.45% 実施例17 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロフェニ
ル)−2−プロペンアミド 融点121〜123℃,[α]D+76.8゜(c=0.111,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.71(1H,d,J15.9Hz),7.64〜7.24(11
H,m),6.92〜6.84(2H,m),6.69(1H,d,J15.9Hz),5.67
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s) C25H19F2N3O2・0.10H2Oについて計算した分析値: C,69.31;H,4.47;N,9.70 実測値:C,69.28;H,4.57;N,9.31% 実施例18 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(4−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点203〜205℃,[α]D+99.2゜(c=0.300,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.16(14H,m),5.52(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),2.99(2H,t,J7.7Hz)および2.67(2
H,t,J7.7Hz) C25H22ClN3O2について計算した分析値: C,69.52;H,5.13;N,9.73 実測値:C,69.50;H,5.15;N,9.72% 実施例19 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2,6−ジクロロフェニル)
−2−プロペンアミド 融点121〜124℃,[α]D+69.0゜(c=0.342,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.79(1H,d,J16.1Hz),7.64〜7.15(13
H,m),6.78(1H,d,J15.8Hz),5.69(1H,d,J8.1Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H19Cl2N3O2・0.15PhCH3について計算した分析値: C,65.44;H,4.23;N,8.79 実測値:C,65.40;H,4.38;N,8.85% 実施例20 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−[4−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−2−プロペンアミド 融点133〜137℃,[α]D+68.7゜(c=0.115,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.72〜7.25(15H,m),6.71(1H,d,J15.
6Hz),5.67(1H,d,J8.1Hz)および3.51(3H,s) C26H20F3N3O2について計算した分析値: C,67.38;H,4.35;N,9.07 実測値:C,67.38;H,4.45;N,8.95% 実施例21 (+)−5−クロロ−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]インドール−2−カルボキ
サミド 融点160〜164℃,[α]D+103.8゜(c=0.160,CH2Cl
2) δH(CDCl3)9.71(1H,br s),8.13(1H,d,J7.8H
z),7.68〜7.09(13H,m),5.75(1H,d,J7.8Hz)および
3.53(3H,s) C25H19ClN4O2・0.25H2O・0.15PhCH3について計算した分
析値: C,67.84;H,4.49;N,12.15 実測値:C,67.80;H,4.41;N,12.07% 実施例22 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,2−ジフェニルエタンアミド 融点200〜201℃,[α]D+97.0゜(c=0.168,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.60〜7.22(20H,m),5.58(1H,d,J8.1
Hz),5.08(1H,s)および3.44(3H,s) C30H25N3O2・0.15PhCH3について計算した分析値: C,78.79;H,5.55;N,8.88 実測値:C,78.81;H,5.63;N,9.07% 実施例23 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジフルオロフェニル)プ
ロパンアミド 融点79〜81℃,[α]D+92.9゜(c=0.105,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.50〜7.19(8H,
m),6.82〜6.76(2H,m),5.52(1H,d,J8.1Hz),3.47(3
H,s),3.01(2H,t,J7.6Hz)および2.69(2H,m) C25H21F2N3O2について計算した分析値: C,69.27;H,4.88;N,9.69 実測値:C,68.96;H,4.99;N,9.47% 実施例24 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−フェニルエタンアミド 融点241〜242℃(分解),[α]D+85.5゜(c=0.15
9,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.59〜7.55(3H,m),7.46〜7.22(12H,
m),5.51(1H,d,J8.1Hz),3.72(2H,s)および3.44(3
H,s) C24H21N3O2・0.55H2Oについて計算した分析値: C,73.28;H,5.66;N,10.68 実測値:C,73.25;H,5.38;N,10.47% 実施例25 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点158.5〜159.5℃,[α]D+95.8゜(c=0.224,CH
2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.57(3H,m),7.47〜7.16(11H,
m),5.55(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.14(2H,t,J
7.9Hz)および2.75〜2.69(2H,m) C25H22ClN3O2・0.15H2Oについて計算した分析値: C,69.09;H,5.17;N,9.67 実測値:C,69.05;H,5.12;N,9.63% 実施例26 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点175〜176℃,[α]D+86.5゜(c=0.141,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.54(5H,m),7.47〜7.22(9H,
m),5.52(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,m),3.08(2H,t,J
7.6Hz)および2.72(2H,m) C26H22F3N3O2・0.80H2Oについて計算した分析値: C,65.08;H,4.93;N,8.76 実測値:C,65.03;H,4.63;N,8.72% 実施例27 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]エタンアミド 融点224〜226℃,[α]D+68.0゜(c=0.153,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.63〜7.55(4H,m),7.51〜7.33(8H,
m),7.26〜7.23(2H,m),5.51(1H,d,J8.1Hz),3.77(2
H,s)および3.46(3H,s) C25H20F3N3O2について計算した分析値: C,66.51;H,4.47;N,9.31 実測値:C,66.46;H,4.36;N,9.10% 実施例28 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点135〜136℃,[α]D+78.8゜(c=0.134,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.49〜7.22(11H,
m),5.53(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.08(2H,t,J
7.3Hz)および2.72(2H,m) C26H22F3N3O2について計算した分析値: C,67.09;H,4.76;N,9.03 実測値:C,67.03;H,4.73;N,9.13% 実施例29 (+)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド 融点144.5〜145.5℃,[α]D+83.1゜(c=0.116,CH
2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.46〜7.21(7H,
m),5.55(1H,d,J8.3Hz),3.48(3H,s),2.41〜2.36(2
H,m),1.77〜1.58(7H,m),1.31〜1.16(4H,m)および
0.98〜0.90(2H,m) C25H29N3O2について計算した分析値: C,74.41;H,7.24;N,10.41 実測値:C,74.46;H,7.27;N,10.58% 実施例30 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−[2−(トリフルオロメチル)フ
ェニル]プロパンアミド 融点110〜113℃,[α]D+79.2゜(c=0.376,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.65〜7.57(4H,m),7.50〜7.22(10H,
m),5.55(1H,d,J8.0Hz),3.47(3H,s),3.20(2H,t,J
7.9Hz)および2.70(2H,dt,J7.9,3.3Hz) C26H22F3N3O2について計算した分析値: C,67.09;H,4.76;N,9.03 実測値:C,66.97;H,4.76;N,8.93% 実施例31 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(4−シアノフェニル)プロパン
アミド 融点81〜85℃,[α]D+91.0゜(c=0.111,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.64〜7.55(4H,m),7.48〜7.16(10H,
m),5.50(1H,d,J8.3Hz),3.47(3H,s),3.08(2H,t,J
7.6Hz)および2.74〜2.69(2H,m) C26H22N4O2・0.60H2O・0.50PhCH3について計算した分析
値: C,73.93;H,5.62;N,11.69 実測値:C,73.98;H,5.61;N,11.71% 実施例32 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(3−クロロフェニル)プロパン
アミド 融点157〜159℃,[α]D+90.7゜(c=0.134,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.62〜7.57(3H,m),7.47〜7.12(11H,
m),5.53(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),3.00(2H,t,J
7.3Hz)および2.71〜2.66(2H,m) C25H22ClN3O2・0.55H2Oについて計算した分析値: C,67.96;H,5.27;N,9.51 実測値:C,67.99;H,5.18;N,9.26% 実施例33 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(2−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点113〜116℃,[α]D+44.2゜(c=0.113,CH2C
l2) δH(CDCl3)8.03(1H,d,J15.6Hz),7.64〜7.16(14
H,m),6.57(1H,d,J15.6Hz),5.68(1H,d,J8.1Hz)およ
び3.50(3H,s) C25H20BrN3O2・0.60H2O・0.30PhCH3について計算した分
析値: C,63.48;H,4.58;N,8.19 実測値:C,63.49;H,4.38;N,8.19% 実施例34 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点221〜223℃(分解),[α]D+65.5゜(c=0.20
6,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.69(1H,br s),7.64〜7.57(4H,
m),7.51〜7.37(6H,m),7.29〜7.19(4H,m),6.62(1
H,d,J15.6Hz),5.66(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,
s) C25H20BrN3O2・0.35H2O・0.20PhCH3について計算した分
析値: C,63.54;H,4.46:N,8.42 実測値:C,63.50;H,4.39;N,8.42% 実施例35 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ヨードフェニル)−2
−プロペンアミド 融点137〜140℃,[α]D+67.9゜(c=0.268,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.75〜7.72(2H,m),7.64〜7.36(8H,
m),7.29〜7.16(5H,m),6.63(1H,d,J15.6Hz),5.66
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,m) C25H20IN3O2・0.30PhCH3について計算した分析値: C,59.29;H,4.06;N,7.65 実測値:C,59.29;H,3.90;N,7.40% 実施例36 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(4−ブロモフェニル)−2
−プロペンアミド 融点121〜124℃,[α]D+75.6゜(c=0.201,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.64〜7.57(3H,m),7.55〜7.35(11H,
m),7.28〜7.24(1H,m),6.62(1H,d,J15.6Hz),5.66
(1H,d,J8.1Hz)および3.50(3H,s) C25H20BrN3O2について計算した分析値: C,63.30;H,4.25;N,8.86 実測値:C,63.50;H,4.20;N,8.78% 実施例37 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−フェニルブタンアミド 融点65〜74℃,[α]D+77.4゜(c=0.155,CH2Cl2) δH(CDCl3)7.62〜7.56(3H,m),7.46〜7.19(12H,
m),5.55(1H,d,J8.1Hz),3.47(3H,s),2.71(2H,t,J
7.6Hz),2.42〜2.37(2H,m)および2.09〜2.01(2H,m) C26H25N3O2・0.30H2Oについて計算した分析値: C,74.91;H,6.19;N,10.08 実測値:C,74.93;H,6.05;N,10.07% 実施例38 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−5−メチル−3−フェニルイソキサゾ
ール−4−カルボキサミド 融点123〜126℃,[α]D+122.0゜(c=0.199,CH2Cl
2) δH(CDCl3)7.79〜7.76(2H,m),7.62〜7.32(11H,
m),7.26〜7.21(2H,m),5.61(1H,d,J7.9Hz),3.42(3
H,s)および2.76(3H,s) C27H22N4O3・0.40H2Oについて計算した分析値: C,70.85;H,5.02;N,12.24 実測値:C,70.84;H,4.91;N,11.92% 実施例39 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(3−シアノフェニル)プロパン
アミド 融点110〜112℃,[α]D+84.2゜(c=0.202,CH2C
l2) δH(CDCl3)7.63〜7.22(14H,m),5.51(1H,d,J8.1
Hz),3.47(3H,s),3.06(2H,t,J7.8Hz)および2.74〜
2.68(2H,m) C26H22N4O2・0.50H2Oについて計算した分析値: C,72.37;H,5.37;N,12.98 実測値:C,72.52;H,5.12;N,12.59% 実施例40 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]シクロヘキサンエタンアミド 融点144〜146℃,[α]D+72.1゜(c=1.000,MeOH) C24H27N3O2・0.20H2Oについて計算した分析値: C,73.33;H,7.03;N,10.69 実測値:C,73.27;H,7.02;N,10.76% 実施例41 (+)−4−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]ブタンアミド [α]D+57.7゜(c=0.440,MeOH) C26H31N3O2について計算した分析値: C,74.79;H,7.48;N,10.06 実測値:C,74.80;H,7.78;N,10.05% 実施例42 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−メチルペンタンアミド 融点123〜125℃,[α]D+66.8゜(c=0.500,MeOH) C22H25N3O2・0.45H2Oについて計算した分析値: C,71.12;H,7.03;N,11.31 実測値:C,71.08;H,6.81;N,11.42% 実施例43 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カ
ルボキサミド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(400mg,1.5mmol)
と2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸(274m
g,1.7mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)−
3−エチルカルボジイミド塩酸塩(583mg,3.0mmol)と
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(479mg,3.1mmol)
とをDMF(4.5mL)中に含む冷却(0℃)された溶液に、
攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL,223mg,1.
72mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、水
性塩酸(3M,12mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で
抽出した。併せた有機フラクションを飽和水性炭酸水素
ナトリウム(20mL)およびブライン(20mL)で洗い、脱
水(MgSO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣を2−クロ
ロ−2−メチルプロパン/ヘキサンから再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カ
ルボキサミドを無色固体(156mg,25%)として得た。
融点141〜180℃,[α]D+127.1゜(c=0.425,CHC
l3) δH(CDCl3)(ジアステレオ異性体の3:1混合物)8.
44(1H,m),7.65〜6.91(13H,m),5.52(1H,m),5.28
(1H,m)および3.70〜3.40(5H,m) C25H21N3O3・0.25ヘキサンについて計算した分析値: C,73.50;H,5.70;N,9.71 実測値:C,74.12;H,5.57;N,9.71% 実施例44 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1′−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル)スピロ(シクロヘキサン−4,4′−ピペリジ
ン)−1−カルボキサミド 工程A: 1−ベンジルピペリジン−4,4−二酢酸ジエチル エタノール(120ml)を氷冷し、アンモニアを吹き込
み飽和溶液を得た。1−ベンジル−4−ピペリドン(4
0.0g,211mmol)およびシアノ酢酸エチル(47.8g,423mmo
l)を添加し、反応容器に栓をして0℃で一晩貯蔵し
た。固形分を収集し、エタノールおよびエーテルで洗
い、減圧下に乾燥して黄色固体(68.86g)を得た。この
固体(58.86g)を、硫酸(70mL,98%)と水(60mL)と
の混合物に溶解し、3日間加熱還流し、混合物を冷却
し、大部分の水を蒸発させた。残渣をエタノール(4×
750mL)と共沸させ、さらなるエタノール(500mL)を添
加し、混合物を20時間加熱還流し、氷冷し、激しい攪拌
下に炭酸ナトリウム(100g)をゆっくり添加した。エタ
ノールを減圧下に蒸発させ、水(800mL)を添加し、混
合物を塩化メチレン(3×400mL)で抽出した。併せた
有機抽出物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて1−
ベンジルピペリジン−4,4−二酢酸ジエチル(37.51g)
を得た。この少量をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
l3) δH(CDCl3)(ジアステレオ異性体の3:1混合物)8.
44(1H,m),7.65〜6.91(13H,m),5.52(1H,m),5.28
(1H,m)および3.70〜3.40(5H,m) C25H21N3O3・0.25ヘキサンについて計算した分析値: C,73.50;H,5.70;N,9.71 実測値:C,74.12;H,5.57;N,9.71% 実施例44 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1′−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル)スピロ(シクロヘキサン−4,4′−ピペリジ
ン)−1−カルボキサミド 工程A: 1−ベンジルピペリジン−4,4−二酢酸ジエチル エタノール(120ml)を氷冷し、アンモニアを吹き込
み飽和溶液を得た。1−ベンジル−4−ピペリドン(4
0.0g,211mmol)およびシアノ酢酸エチル(47.8g,423mmo
l)を添加し、反応容器に栓をして0℃で一晩貯蔵し
た。固形分を収集し、エタノールおよびエーテルで洗
い、減圧下に乾燥して黄色固体(68.86g)を得た。この
固体(58.86g)を、硫酸(70mL,98%)と水(60mL)と
の混合物に溶解し、3日間加熱還流し、混合物を冷却
し、大部分の水を蒸発させた。残渣をエタノール(4×
750mL)と共沸させ、さらなるエタノール(500mL)を添
加し、混合物を20時間加熱還流し、氷冷し、激しい攪拌
下に炭酸ナトリウム(100g)をゆっくり添加した。エタ
ノールを減圧下に蒸発させ、水(800mL)を添加し、混
合物を塩化メチレン(3×400mL)で抽出した。併せた
有機抽出物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を蒸発させて1−
ベンジルピペリジン−4,4−二酢酸ジエチル(37.51g)
を得た。この少量をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。
NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.2〜7.4(m,5H),4.11(q,J=
7.3Hz,4H),3.50(s,2H),2.56(s,4H),2.4(m,4H),
1.7(m,4H),1.24(t,J=7.3Hz,6H) 工程B: 1−ベンジルピペリジン−4,4−ジエタノール ジエステル(12.2g,35mmol)のエーテル(25mL)中溶
液を、アルゴン雰囲気中において、冷却(−30℃)され
たLiAlH4(2.1g,55mmol)のエーテル(400mL)中の撹拌
懸濁液に添加した。THF(60ml)を添加し、反応混合物
を室温まで温めた。0℃に再度冷却した後、水(2.2m
L)、1M NaOH(4.4mL)および水(5mL)を添加し、反
応混合物を激しく30分間攪拌し、固形分を濾取し、エー
テルで良く洗った。併せた濾液を蒸発させて白色固体を
得、それをエーテルと研和して8gの1−ベンジルピペリ
ジン−4,4−ジエタノールを得た。
7.3Hz,4H),3.50(s,2H),2.56(s,4H),2.4(m,4H),
1.7(m,4H),1.24(t,J=7.3Hz,6H) 工程B: 1−ベンジルピペリジン−4,4−ジエタノール ジエステル(12.2g,35mmol)のエーテル(25mL)中溶
液を、アルゴン雰囲気中において、冷却(−30℃)され
たLiAlH4(2.1g,55mmol)のエーテル(400mL)中の撹拌
懸濁液に添加した。THF(60ml)を添加し、反応混合物
を室温まで温めた。0℃に再度冷却した後、水(2.2m
L)、1M NaOH(4.4mL)および水(5mL)を添加し、反
応混合物を激しく30分間攪拌し、固形分を濾取し、エー
テルで良く洗った。併せた濾液を蒸発させて白色固体を
得、それをエーテルと研和して8gの1−ベンジルピペリ
ジン−4,4−ジエタノールを得た。
融点75〜78℃, NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.2〜7.4(m,5H),3.7(t,J=
6.8Hz,4H),3.52(s,2H),2.7(brs,2H),2.43(m,4
H),1.66(t,J=6.8Hz,4H),1.5(m,4H) 工程C: 1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタ
ノール ベンジルアミン(2.07g,7.9mmol)をメタノール(60m
L)に溶解し、BOC2O(1.72g,7.9mmol)を添加し、混合
物を炭素担持10%水酸化パラジウム(200mg)により50p
siで18時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し、メタノールで洗い、濾液を蒸発させて1−t−ブト
キシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタノール(2.0
g)を得た。
6.8Hz,4H),3.52(s,2H),2.7(brs,2H),2.43(m,4
H),1.66(t,J=6.8Hz,4H),1.5(m,4H) 工程C: 1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタ
ノール ベンジルアミン(2.07g,7.9mmol)をメタノール(60m
L)に溶解し、BOC2O(1.72g,7.9mmol)を添加し、混合
物を炭素担持10%水酸化パラジウム(200mg)により50p
siで18時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過
し、メタノールで洗い、濾液を蒸発させて1−t−ブト
キシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタノール(2.0
g)を得た。
NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.7(m,4H),3.3(m,6H),1.65
(t,J=6.8Hz,4H),1.41(s,9H) 工程D: 1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタ
ノール,ビス(メタンスルホネート) ジオール(2.41g,8.9mmol)をジクロロメタン(50m
L)に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下、−20℃に冷却
し、次にトリエチルアミン(3.7mL,26mmol)およびメタ
ンスルホニルクロライド(1.6mL,20mmol)を添加した。
30分後、反応混合物を氷冷10%クエン酸に注ぎ、エーテ
ル(×3)で抽出した。併せた抽出物を水、飽和NaHCO3
およびブラインで洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を蒸発
させて1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−
ジエタノール,ビス(メタンスルホネート)(3.2g)を
得た。
(t,J=6.8Hz,4H),1.41(s,9H) 工程D: 1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−ジエタ
ノール,ビス(メタンスルホネート) ジオール(2.41g,8.9mmol)をジクロロメタン(50m
L)に溶解し、溶液をアルゴン雰囲気下、−20℃に冷却
し、次にトリエチルアミン(3.7mL,26mmol)およびメタ
ンスルホニルクロライド(1.6mL,20mmol)を添加した。
30分後、反応混合物を氷冷10%クエン酸に注ぎ、エーテ
ル(×3)で抽出した。併せた抽出物を水、飽和NaHCO3
およびブラインで洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を蒸発
させて1−t−ブトキシカルボニルピペリジン−4,4−
ジエタノール,ビス(メタンスルホネート)(3.2g)を
得た。
NMR(300MHz,CDCl3)δ:4.32(t,J=7.1Hz,4H),3.4
(m,4H),3.04(s,6H),1.89(t,J=7.1,4H) 工程E: 3−t−ブチロキシカルボニル−3−アザスピロ[5,
5]ウンデカン−9,9−ジカルボン酸ジエチル トルエン(160mL)中に60%NaH(2.04g,0.51mol)を
含むスラリーに、マロン酸ジエチル(3.72mL,24.3mmo
l)をゆっくり添加した。混合物を0℃に冷却し、ビス
−メシレート1(7.0g,16.3mmol)を固体として添加
し、混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を10%ク
エン酸(100mL)に注いで停止し、生成物をCH2Cl2(2
×150mL)で抽出した。抽出物を脱水(Na2SO4)し、濃
縮して油状物とし、シリカによるクロマトグラフィーに
かけて3.83g(60%)の3−t−ブチロキシカルボニル
−3−アザスピロ[5,5]ウンデカン−9,9−ジカルボン
酸ジエチルを得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.22(t,6H),1.4(s,9H),2.0
(m,4H),3.35(m,4H),4.2(q,4H) 工程F: 3−t−ブチロキシカルボニル−3−アザスピロ[5,
5]ウンデカン−9−カルボン酸 ジエステル2(3.69g,9.3mmol)のTHF(50mL)中溶液
に、1N LiOH(47mL)を添加した。反応混合物を25℃で
3日間攪拌し、水(50mL)で希釈し、KHSO4でpHを2.2に
調整した。生成物を酢酸エチル(2×75mL)中に抽出
し、脱水(Na2SO4)し、濃縮して泡状物(3.5g)を得
た。固形分をフラスコ中、140℃で2時間溶融し、冷却
し、油状物をTHF(15mL)に溶解し、1N LiOH(10mL)
を添加し、混合物を30℃で一晩攪拌した。反応混合物を
濃縮してTHFを除去し、水(20mL)で希釈し、ジエチル
エーテル(10mL)で洗った。KHSO4でpHを2.5に調整し、
生成物を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)した。抽出物
を脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して3−t−ブチロ
キシカルボニル−3−アザスピロ[5,5]ウンデカン−
9−カルボン酸を泡状物(2.48g,90%)として得た。1 H NMR(CDCl3,部分的)δ:1.45(s,9H),3.4(m,4H) 工程G: (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1′−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル)スピロ(シクロヘキサン−4,4′−ピペリジ
ン)−1−カルボキサミド 融点135〜138℃,[α]D+58.8゜(c=0.925,CHC
l3) δH(CDCl3)7.61〜7.23(10H,m),5.54(1H,d,J9.0
Hz),3.47(3H,s),3.37(4H,m),2.28(1H,m)および
1.81〜1.18(21H,s) C32H40N4O4について計算した分析値: C,70.56;H,7.40;N,10.29 実測値:C,70.21;H,7.40;N,10.16% 2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸を適当
な酸に代えた以外は実質的に実施例43に記載の手順を用
いて以下の化合物を調製した。
(m,4H),3.04(s,6H),1.89(t,J=7.1,4H) 工程E: 3−t−ブチロキシカルボニル−3−アザスピロ[5,
5]ウンデカン−9,9−ジカルボン酸ジエチル トルエン(160mL)中に60%NaH(2.04g,0.51mol)を
含むスラリーに、マロン酸ジエチル(3.72mL,24.3mmo
l)をゆっくり添加した。混合物を0℃に冷却し、ビス
−メシレート1(7.0g,16.3mmol)を固体として添加
し、混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を10%ク
エン酸(100mL)に注いで停止し、生成物をCH2Cl2(2
×150mL)で抽出した。抽出物を脱水(Na2SO4)し、濃
縮して油状物とし、シリカによるクロマトグラフィーに
かけて3.83g(60%)の3−t−ブチロキシカルボニル
−3−アザスピロ[5,5]ウンデカン−9,9−ジカルボン
酸ジエチルを得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.22(t,6H),1.4(s,9H),2.0
(m,4H),3.35(m,4H),4.2(q,4H) 工程F: 3−t−ブチロキシカルボニル−3−アザスピロ[5,
5]ウンデカン−9−カルボン酸 ジエステル2(3.69g,9.3mmol)のTHF(50mL)中溶液
に、1N LiOH(47mL)を添加した。反応混合物を25℃で
3日間攪拌し、水(50mL)で希釈し、KHSO4でpHを2.2に
調整した。生成物を酢酸エチル(2×75mL)中に抽出
し、脱水(Na2SO4)し、濃縮して泡状物(3.5g)を得
た。固形分をフラスコ中、140℃で2時間溶融し、冷却
し、油状物をTHF(15mL)に溶解し、1N LiOH(10mL)
を添加し、混合物を30℃で一晩攪拌した。反応混合物を
濃縮してTHFを除去し、水(20mL)で希釈し、ジエチル
エーテル(10mL)で洗った。KHSO4でpHを2.5に調整し、
生成物を酢酸エチルで抽出し(3×50mL)した。抽出物
を脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮して3−t−ブチロ
キシカルボニル−3−アザスピロ[5,5]ウンデカン−
9−カルボン酸を泡状物(2.48g,90%)として得た。1 H NMR(CDCl3,部分的)δ:1.45(s,9H),3.4(m,4H) 工程G: (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−1′−(1,1−ジメチルエトキシカル
ボニル)スピロ(シクロヘキサン−4,4′−ピペリジ
ン)−1−カルボキサミド 融点135〜138℃,[α]D+58.8゜(c=0.925,CHC
l3) δH(CDCl3)7.61〜7.23(10H,m),5.54(1H,d,J9.0
Hz),3.47(3H,s),3.37(4H,m),2.28(1H,m)および
1.81〜1.18(21H,s) C32H40N4O4について計算した分析値: C,70.56;H,7.40;N,10.29 実測値:C,70.21;H,7.40;N,10.16% 2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−カルボン酸を適当
な酸に代えた以外は実質的に実施例43に記載の手順を用
いて以下の化合物を調製した。
実施例45 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フラン−3−イル)プロパンア
ミド 融点115〜118℃,[α]D+65.8゜(c=0.800,CHC
l3) δH(CDCl3)7.62〜7.26(11H,m),6.28(1H,dd,J3.
2,2.0Hz),6.08(1H,dd,J3.2,0.7Hz),5.58(1H,d,J8.1
Hz),3.48(3H,s),3.04(2H,t,J7.6Hz)および2.75(2
H,m) C23H21N3O3・0.3ヘキサンについて計算した分析値: C,72.07;H,6.15;N,10.17 実測値:C,71.78;H,6.30;N,9.77% 実施例46 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−(2−チエニル)ブタンアミド 融点170〜180℃,[α]D+63.5゜(c=1.000,MeOH) C24H23N3O2S・0.95H2Oについて計算した分析値: C,66.32;H,5.77;N,9.67 実測値:C,66.32;H,5.34;N,9.40% 実施例47 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]シクロヘキシルカルボキサミド 融点213〜214℃,[α]D+62.4゜(c=1.000,MeOH) C23H24N3O2について計算した分析値: C,73.77;H,6.46;N,11.22 実測値:C,73.86;H,6.81;N,11.15% 実施例48 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)−2−プロペンアミド 融点143〜145℃,[α]D+62.3゜(c=0.960,MeOH) C25H21N3O4・0.10H2O・0.20Et2Oについて計算した分析
値: C,69.78;H,5.27;N,9.46 実測値:C,69.78;H,4.98;N,9.28% 実施例49 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−キノキサリンカルボキサミド [α]D+85.8゜(c=0.360,MeOH) C25H19N5O2について計算した分析値: C,69.96;H,4.90;N,15.33 実測値:C,69.95;H,4.72;N,15.25% 実施例50 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルアミノ)アセトアミド 工程A: N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−2−ブロモアセトアミド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(500mg,1.88mmo
l)とトリエチルアミン(264μL,192mg,1.9mmol)とを
塩化メチレン(10mL)中に含む氷冷溶液に、ブロモアセ
チルブロミド(165μL,383mg,1.9mmol)を添加し、混合
物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(3×10mL)で
洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させてN
−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−2−ブロモアセトアミドを無色泡状物(760mg,10
0%)として得た。
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フラン−3−イル)プロパンア
ミド 融点115〜118℃,[α]D+65.8゜(c=0.800,CHC
l3) δH(CDCl3)7.62〜7.26(11H,m),6.28(1H,dd,J3.
2,2.0Hz),6.08(1H,dd,J3.2,0.7Hz),5.58(1H,d,J8.1
Hz),3.48(3H,s),3.04(2H,t,J7.6Hz)および2.75(2
H,m) C23H21N3O3・0.3ヘキサンについて計算した分析値: C,72.07;H,6.15;N,10.17 実測値:C,71.78;H,6.30;N,9.77% 実施例46 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−4−(2−チエニル)ブタンアミド 融点170〜180℃,[α]D+63.5゜(c=1.000,MeOH) C24H23N3O2S・0.95H2Oについて計算した分析値: C,66.32;H,5.77;N,9.67 実測値:C,66.32;H,5.34;N,9.40% 実施例47 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]シクロヘキシルカルボキサミド 融点213〜214℃,[α]D+62.4゜(c=1.000,MeOH) C23H24N3O2について計算した分析値: C,73.77;H,6.46;N,11.22 実測値:C,73.86;H,6.81;N,11.15% 実施例48 E−(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)−2−プロペンアミド 融点143〜145℃,[α]D+62.3゜(c=0.960,MeOH) C25H21N3O4・0.10H2O・0.20Et2Oについて計算した分析
値: C,69.78;H,5.27;N,9.46 実測値:C,69.78;H,4.98;N,9.28% 実施例49 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−キノキサリンカルボキサミド [α]D+85.8゜(c=0.360,MeOH) C25H19N5O2について計算した分析値: C,69.96;H,4.90;N,15.33 実測値:C,69.95;H,4.72;N,15.25% 実施例50 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルアミノ)アセトアミド 工程A: N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−2−ブロモアセトアミド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(500mg,1.88mmo
l)とトリエチルアミン(264μL,192mg,1.9mmol)とを
塩化メチレン(10mL)中に含む氷冷溶液に、ブロモアセ
チルブロミド(165μL,383mg,1.9mmol)を添加し、混合
物を室温で1時間攪拌した。混合物を水(3×10mL)で
洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させてN
−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−2−ブロモアセトアミドを無色泡状物(760mg,10
0%)として得た。
δH(CDCl3)8.24(1H,d,J7.8Hz),7.64〜7.24(9H,
m),5.48(1H,d,J7.8Hz),4.00(2H,m)および3.50(3
H,s) 工程B: (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルアミノ)アセトアミド N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オ
キソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル]−2−ブロモアセトアミド(600mg,1.55mmol)
のエタノール(25mL)中溶液にアニリン(297μL,304m
g,3.26mmol)を添加し、混合物を24時間加熱還流した。
混合物を冷却し、固形分を収集し、エタノール(20mL)
から再結晶させて(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(フェニルアミ
ノ)アセトアミドを無色固体(500mg,81%)(融点245
〜246℃,[α]D+119゜(c=0.850,CHCl3))とし
て得た。
m),5.48(1H,d,J7.8Hz),4.00(2H,m)および3.50(3
H,s) 工程B: (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルアミノ)アセトアミド N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オ
キソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル]−2−ブロモアセトアミド(600mg,1.55mmol)
のエタノール(25mL)中溶液にアニリン(297μL,304m
g,3.26mmol)を添加し、混合物を24時間加熱還流した。
混合物を冷却し、固形分を収集し、エタノール(20mL)
から再結晶させて(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3−イル]−2−(フェニルアミ
ノ)アセトアミドを無色固体(500mg,81%)(融点245
〜246℃,[α]D+119゜(c=0.850,CHCl3))とし
て得た。
δH(CDCl3)8.26(1H,d,J8.3Hz),7.63〜7.20(12
H,m),6.81(1H,t,J7.3Hz),6.72(2H,d,J7.6Hz),5.56
(1H,d,J8.3Hz),3.95(2H,d,J1.5Hz)および3.45(3H,
s) C24H22N4O2について計算した分析値: C,72.34;H,5.57;N,14.06 実測値:C,72.37;H,5.59;N,14.32% アニリンを2−クロロアニリンまたは4−(トリフル
オロメチル)アニリンに代えた以外は実質的に前述の手
順を用いて、以下の化合物を調製した。
H,m),6.81(1H,t,J7.3Hz),6.72(2H,d,J7.6Hz),5.56
(1H,d,J8.3Hz),3.95(2H,d,J1.5Hz)および3.45(3H,
s) C24H22N4O2について計算した分析値: C,72.34;H,5.57;N,14.06 実測値:C,72.37;H,5.59;N,14.32% アニリンを2−クロロアニリンまたは4−(トリフル
オロメチル)アニリンに代えた以外は実質的に前述の手
順を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例51 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2−クロロフェニルアミノ)ア
セトアミド 融点222〜224℃,[α]D+111゜(c=0.973,CHCl3) δH(CDCl3)8.15(1H,d,J8.3Hz),7.60〜7.16(12
H,m),6.71(2H,m),5.57(1H,d,J8.3Hz),4.01(2H,d,
J2.7Hz)および3.45(3H,s) C24H21ClN4O2について計算した分析値: C,66.59;H,4.89;N,12.94 実測値:C,66.40;H,4.94;N,12.92% 実施例52 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニルアミノ]アセトアミド 融点218〜219℃,[α]D+91.9゜(c=0.419,CHC
l3) δH(CDCl3)8.13(1H,d,J9.0Hz),7.70〜7.25(12
H,m),6.72(2H,d,J8.7Hz),5.60(1H,d,J9.0Hz),4.05
(2H,m)および3.50(3H,s) C25H21F3N4O2・0.7H2Oについて計算した分析値: C,62.68;H,4.71;N,11.69 実測値:C,62.47;H,4.32;N,11.44% 実施例53 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェノキシ)アセトアミド 水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,44mg,1.1mmo
l)のトルエン(10mL)中懸濁液に、フェノール(104m
g,1.1mmol)を添加した。水素発生が停止したとき、N
−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−2−ブロモアセトアミド(400mg,1.04mmol)を添
加し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水(3
×15mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣を2−プロパノールと研和し、固形分を
収集し、2−プロパノール(5mL)から再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェノキシ)アセトアミドを無
色固体(112mg,27%)(融点126〜128℃,[α]D+8
1.6゜(c=0.692,CHCl3))として得た。
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2−クロロフェニルアミノ)ア
セトアミド 融点222〜224℃,[α]D+111゜(c=0.973,CHCl3) δH(CDCl3)8.15(1H,d,J8.3Hz),7.60〜7.16(12
H,m),6.71(2H,m),5.57(1H,d,J8.3Hz),4.01(2H,d,
J2.7Hz)および3.45(3H,s) C24H21ClN4O2について計算した分析値: C,66.59;H,4.89;N,12.94 実測値:C,66.40;H,4.94;N,12.92% 実施例52 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フ
ェニルアミノ]アセトアミド 融点218〜219℃,[α]D+91.9゜(c=0.419,CHC
l3) δH(CDCl3)8.13(1H,d,J9.0Hz),7.70〜7.25(12
H,m),6.72(2H,d,J8.7Hz),5.60(1H,d,J9.0Hz),4.05
(2H,m)および3.50(3H,s) C25H21F3N4O2・0.7H2Oについて計算した分析値: C,62.68;H,4.71;N,11.69 実測値:C,62.47;H,4.32;N,11.44% 実施例53 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェノキシ)アセトアミド 水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,44mg,1.1mmo
l)のトルエン(10mL)中懸濁液に、フェノール(104m
g,1.1mmol)を添加した。水素発生が停止したとき、N
−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−2−ブロモアセトアミド(400mg,1.04mmol)を添
加し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を水(3
×15mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣を2−プロパノールと研和し、固形分を
収集し、2−プロパノール(5mL)から再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェノキシ)アセトアミドを無
色固体(112mg,27%)(融点126〜128℃,[α]D+8
1.6゜(c=0.692,CHCl3))として得た。
δH(CDCl3)8.49(1H,d,J8.2Hz),7.64〜7.01(14
H,m),5.61(1H,d,J8.2Hz),4.65(1H,d,J14.6Hz),4.5
8(1H,d,J14.6Hz)および3.50(3H,s) C24H21N3O3について計算した分析値: C,72.17;H,5.30;N,10.52 実測値:C,71.84;H,5.25;N,10.41% フェノールを2,4−ジクロロフェノール、チオフェノ
ールまたは2,4−ジクロロチオフェノールに代えた以外
は実質的に前述の手順を用いて、以下の化合物を調製し
た。
H,m),5.61(1H,d,J8.2Hz),4.65(1H,d,J14.6Hz),4.5
8(1H,d,J14.6Hz)および3.50(3H,s) C24H21N3O3について計算した分析値: C,72.17;H,5.30;N,10.52 実測値:C,71.84;H,5.25;N,10.41% フェノールを2,4−ジクロロフェノール、チオフェノ
ールまたは2,4−ジクロロチオフェノールに代えた以外
は実質的に前述の手順を用いて、以下の化合物を調製し
た。
実施例54 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セトアミド 融点206℃,[α]D+31.1゜(c=0.289,CHCl3) δH(CDCl3)8.75(1H,d,J9.0Hz),7.65〜7.20(11
H,m),6.90(1H,d,J8.7Hz),5.60(1H,d,J9.0Hz),4.65
(2H,m)および3.50(3H,s) C24H19Cl2N3O3・0.3H2Oについて計算した分析値: C,60.85;H,4.17;N,8.87 実測値:C,60.80;H,4.04;N,8.87% 実施例55 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルチオ)アセトアミド [α]D+104.9゜(c=0.316,CHCl3) δH(CDCl3)8.50(1H,d,J9.0Hz),7.60〜7.20(14
H,m),5.50(1H,d,J9.0Hz),3.75(2H,m)および3.45
(3H,s) C24H21N3O2Sについて計算した分析値: C,69.37;H,5.10;N,10.11 実測値:C,68.98;H,5.06;N,9.76% 実施例56 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2,4−ジクロロフェニルチオ)
アセトアミド [α]D+97.4゜(c=0.286,CHCl3) δH(CDCl3)8.35(1H,d,J9.0Hz),7.70〜7.20(12
H,m),5.50(1H,d,J=9.0Hz),3.70(2H,m)および3.50
(3H,s) C24H19Cl2N3O2Sについて計算した分析値: C,59.51;H,3.95;N,8.67 実測値:C,59.32;H,3.95;N,8.65% 実施例57 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)プロパンアミ
ド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(5.0g,18.8mmol)
とトリエチルアミン(2.79mL,2.02g,20mmol)とを塩化
メチレン(85mL)中に含む氷冷溶液に、3−ブロモプロ
ピオニルクロライド(2.01mL,3.428g,20mmol)を添加
し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を飽和水性
炭酸水素ナトリウム(85mL)、水(2×85mL)およびブ
ライン(85mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧
下に蒸発させた。試料(0.5g,1.25mmol)をエタノール
(25mL)に溶解し、アニリン(230μL,233mg,2.5mmol)
を添加し、混合物を70時間加熱還流した。混合物を冷却
し、固形分を収集し、エタノールから再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)プロパンアミ
ドを無色固体(融点218〜221℃,[α]D+58.2゜(c
=0.585,CHCl3))として得た。
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)ア
セトアミド 融点206℃,[α]D+31.1゜(c=0.289,CHCl3) δH(CDCl3)8.75(1H,d,J9.0Hz),7.65〜7.20(11
H,m),6.90(1H,d,J8.7Hz),5.60(1H,d,J9.0Hz),4.65
(2H,m)および3.50(3H,s) C24H19Cl2N3O3・0.3H2Oについて計算した分析値: C,60.85;H,4.17;N,8.87 実測値:C,60.80;H,4.04;N,8.87% 実施例55 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(フェニルチオ)アセトアミド [α]D+104.9゜(c=0.316,CHCl3) δH(CDCl3)8.50(1H,d,J9.0Hz),7.60〜7.20(14
H,m),5.50(1H,d,J9.0Hz),3.75(2H,m)および3.45
(3H,s) C24H21N3O2Sについて計算した分析値: C,69.37;H,5.10;N,10.11 実測値:C,68.98;H,5.06;N,9.76% 実施例56 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−2−(2,4−ジクロロフェニルチオ)
アセトアミド [α]D+97.4゜(c=0.286,CHCl3) δH(CDCl3)8.35(1H,d,J9.0Hz),7.70〜7.20(12
H,m),5.50(1H,d,J=9.0Hz),3.70(2H,m)および3.50
(3H,s) C24H19Cl2N3O2Sについて計算した分析値: C,59.51;H,3.95;N,8.67 実測値:C,59.32;H,3.95;N,8.65% 実施例57 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)プロパンアミ
ド 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(5.0g,18.8mmol)
とトリエチルアミン(2.79mL,2.02g,20mmol)とを塩化
メチレン(85mL)中に含む氷冷溶液に、3−ブロモプロ
ピオニルクロライド(2.01mL,3.428g,20mmol)を添加
し、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を飽和水性
炭酸水素ナトリウム(85mL)、水(2×85mL)およびブ
ライン(85mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶媒を減圧
下に蒸発させた。試料(0.5g,1.25mmol)をエタノール
(25mL)に溶解し、アニリン(230μL,233mg,2.5mmol)
を添加し、混合物を70時間加熱還流した。混合物を冷却
し、固形分を収集し、エタノールから再結晶させて
(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(フェニルアミノ)プロパンアミ
ドを無色固体(融点218〜221℃,[α]D+58.2゜(c
=0.585,CHCl3))として得た。
δH(CDCl3)7.60〜6.71(16H,m),5.54(1H,d,J8.1
Hz),3.54(2H,t,J6.1Hz),3.52(3H,s)および2.70(2
H,m) C25H24N4O2・0.5EtOHについて計算した分析値: C,71.70;H,6.25;N,12.87 実測値:C,71.42;H,5.98;N,12.84% 実施例58 (+)−1−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿素 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(265mg,1.0mmol)
のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、2,4−ジクロ
ロフェニルイソシアネート(188mg,1.0mmol)を添加し
た。混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより、CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)で溶
離いて精製し、残渣をCH2Cl2/ヘキサンから結晶化させ
て(+)−1−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿
素を無色固体(融点215〜216.5℃,[α]D+76.2゜
(c=0.261,CHCl3))として得た。
Hz),3.54(2H,t,J6.1Hz),3.52(3H,s)および2.70(2
H,m) C25H24N4O2・0.5EtOHについて計算した分析値: C,71.70;H,6.25;N,12.87 実測値:C,71.42;H,5.98;N,12.84% 実施例58 (+)−1−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿素 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,52,3232〜3239)(265mg,1.0mmol)
のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液に、2,4−ジクロ
ロフェニルイソシアネート(188mg,1.0mmol)を添加し
た。混合物を室温で18時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロ
マトグラフィーにより、CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)で溶
離いて精製し、残渣をCH2Cl2/ヘキサンから結晶化させ
て(+)−1−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)尿
素を無色固体(融点215〜216.5℃,[α]D+76.2゜
(c=0.261,CHCl3))として得た。
δH(CDCl3)8.10(1H,d,J9.0Hz),7.65〜6.95(13
H,m),5.50(1H,d,J9.0Hz)および3.50(3H,s) C23H18Cl2N4O2・0.3H2Oについて計算した分析値: C,60.22;H,4.09;N,12.21 実測値:C,60.28;H,3.89;N,12.10% 実施例59 (−)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−オキシド−5−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プ
ロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−
ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド
(0.60g,1.5mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液
に、3−クロロペルオキシ安息香酸(80%,0.32g,1.5mm
ol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。さらな
る3−クロロペルオキシ安息香酸(80%,0.1g,0.5mmo
l)を添加し、混合物を24時間攪拌した。混合物を飽和
水性炭酸水素ナトリウム(4×25mL)、水(2×25mL)
およびブライン(25mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶
媒を減圧下に蒸発させた。残渣をトルエン/ヘキサン
(65:35)から再結晶化させて(−)−3−シクロヘキ
シル−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−4−オキシド−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミドを無色角柱
(融点222〜224℃,[α]D−80.7゜(c=1.15,CHC
l3))として得た。
H,m),5.50(1H,d,J9.0Hz)および3.50(3H,s) C23H18Cl2N4O2・0.3H2Oについて計算した分析値: C,60.22;H,4.09;N,12.21 実測値:C,60.28;H,3.89;N,12.10% 実施例59 (−)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4−オキシド−5−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プ
ロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[(3R)−2,3−
ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド
(0.60g,1.5mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液
に、3−クロロペルオキシ安息香酸(80%,0.32g,1.5mm
ol)を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。さらな
る3−クロロペルオキシ安息香酸(80%,0.1g,0.5mmo
l)を添加し、混合物を24時間攪拌した。混合物を飽和
水性炭酸水素ナトリウム(4×25mL)、水(2×25mL)
およびブライン(25mL)で洗い、脱水(MgSO4)し、溶
媒を減圧下に蒸発させた。残渣をトルエン/ヘキサン
(65:35)から再結晶化させて(−)−3−シクロヘキ
シル−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−4−オキシド−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミドを無色角柱
(融点222〜224℃,[α]D−80.7゜(c=1.15,CHC
l3))として得た。
δH(CDCl3)7.71〜7.23(10H,m),6.01(1H,d,J9.3
Hz),3.54(3H,s),2.48(2H,m)および1.76〜0.89(13
H,m) C25H29N3O3・0.5H2Oについて計算した分析値: C,70.06;H,7.06;N,9.81 実測値:C,70.10;H,6.80;N,9.79% 実施例60 N−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−
5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン ヘキサンで洗った水素化ナトリウム(鉱油中60%分散
液,186mg,4.65mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2,3−ジヒ
ドロ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2
−オン(1.00g,4.23mmol)を添加した。さらなるDMF(1
0mL)を添加し、混合物を室温で攪拌した。ヘキサンで
洗った水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,200mg,5.0
mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2−(ジメチルアミノ)
エチルクロライド塩酸塩(0.73g,5mmol)を添加し、二
つの混合物を併せた。ヨウ化カリウム(1結晶)を添加
し、混合物を110℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に
蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。
併せた有機フラクションを水(2×)で洗い、脱水(Mg
SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて2,3−ジヒドロ−1
−(2−ジメチルアミノエチル)−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(1.21g,93%)を得
た。
Hz),3.54(3H,s),2.48(2H,m)および1.76〜0.89(13
H,m) C25H29N3O3・0.5H2Oについて計算した分析値: C,70.06;H,7.06;N,9.81 実測値:C,70.10;H,6.80;N,9.79% 実施例60 N−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−
5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン ヘキサンで洗った水素化ナトリウム(鉱油中60%分散
液,186mg,4.65mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2,3−ジヒ
ドロ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2
−オン(1.00g,4.23mmol)を添加した。さらなるDMF(1
0mL)を添加し、混合物を室温で攪拌した。ヘキサンで
洗った水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液,200mg,5.0
mmol)のDMF(5mL)中溶液に、2−(ジメチルアミノ)
エチルクロライド塩酸塩(0.73g,5mmol)を添加し、二
つの混合物を併せた。ヨウ化カリウム(1結晶)を添加
し、混合物を110℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に
蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。
併せた有機フラクションを水(2×)で洗い、脱水(Mg
SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて2,3−ジヒドロ−1
−(2−ジメチルアミノエチル)−5−フェニル−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(1.21g,93%)を得
た。
δH(CDCl3)7.63〜7.16(9H,m),4.77(1H,d,J10.6
Hz),4.41(1H,m),3.80(1H,m),3.78(1H,d,J10.6H
z),2.49(2H,m)および2.13(6H,s) 工程B: 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−
3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2−オン 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−オン
(1.21g,3.9mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。混
合物を−78℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(t−
ブタノール中1.0M溶液,4.72mL,4.72mmol)を添加した。
混合物を−78℃で20分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(0.
63mL,0.55g,4.72mmol)を添加した。混合物を−78℃で9
0分間攪拌し、室温まで温め、水性クエン酸(1M,10mL)
中に注いだ。pHを水性水酸化ナトリウムで5.0に調整
し、次に飽和水性炭酸水素ナトリウムで7.0に調整し
た。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を室
温で熟成させた。形成された固形分を収集し、減圧下に
乾燥して2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.876g,66%)を固体
(融点232〜234℃)として得た。
Hz),4.41(1H,m),3.80(1H,m),3.78(1H,d,J10.6H
z),2.49(2H,m)および2.13(6H,s) 工程B: 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)−
3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−2−オン 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)
−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−オン
(1.21g,3.9mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。混
合物を−78℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(t−
ブタノール中1.0M溶液,4.72mL,4.72mmol)を添加した。
混合物を−78℃で20分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(0.
63mL,0.55g,4.72mmol)を添加した。混合物を−78℃で9
0分間攪拌し、室温まで温め、水性クエン酸(1M,10mL)
中に注いだ。pHを水性水酸化ナトリウムで5.0に調整
し、次に飽和水性炭酸水素ナトリウムで7.0に調整し
た。混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機層を室
温で熟成させた。形成された固形分を収集し、減圧下に
乾燥して2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエ
チル)−3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.876g,66%)を固体
(融点232〜234℃)として得た。
δH(d6−DMSO)10.90(1H,s),7.72〜7.25(9H,
m),4.40(1H,m),3.80(1H,m),2.50(2H,m)および1.
85(6H,s) 工程C: 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)
−3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−オン(0.91g,2.7mmol)とトリエ
チルアミン(0.56mL,0.41g,4.0mmol)とのTHF(30mL)
中混合物に、エチルイソシアネート(320μL,287mg,4.0
mmol)を添加した。混合物を7時間加熱還流し、さらな
るエチルイソシアネート(167μL,150mg,2.1mmol)を添
加し、混合物を12時間加熱還流した。混合物を冷却し、
溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(75mL)および水
(25mL)を添加した。有機相を水(4×25mL)で洗い、
脱水(MgSO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣をエタノ
ール(100mL)中に溶解し、炭素担持パラジウム(10%,
100mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(50p.s.i.)下
に4.5時間振盪した。さらなる炭素担持パラジウム(10
%,100mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(50p.s.i.)
下に1.5時間振盪した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOHで溶離して
3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン(180mg,17%)を得た。
m),4.40(1H,m),3.80(1H,m),2.50(2H,m)および1.
85(6H,s) 工程C: 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン 2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチル)
−3−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−2−オン(0.91g,2.7mmol)とトリエ
チルアミン(0.56mL,0.41g,4.0mmol)とのTHF(30mL)
中混合物に、エチルイソシアネート(320μL,287mg,4.0
mmol)を添加した。混合物を7時間加熱還流し、さらな
るエチルイソシアネート(167μL,150mg,2.1mmol)を添
加し、混合物を12時間加熱還流した。混合物を冷却し、
溶媒を減圧下に蒸発させ、酢酸エチル(75mL)および水
(25mL)を添加した。有機相を水(4×25mL)で洗い、
脱水(MgSO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣をエタノ
ール(100mL)中に溶解し、炭素担持パラジウム(10%,
100mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(50p.s.i.)下
に4.5時間振盪した。さらなる炭素担持パラジウム(10
%,100mg)を添加し、混合物を水素雰囲気(50p.s.i.)
下に1.5時間振盪した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下
に蒸発させた。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2/MeOHで溶離して
3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミ
ノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン(180mg,17%)を得た。
δH(CDCl3)7.75〜7.17(9H,m),4.45(1H,s),4.4
0(1H,m),3.82(1H,m),2.47(4H,m)および2.08(6H,
s) 工程E: N−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルア
ミノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−2−オン(180mg,0.6mmol)と3−(2,4−ジクロ
ロフェニル)プロパン酸(131mg,0.6mmol)と1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(115mg,0.6mmol)と1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(81mg,0.6mmol)とのDMF(15mL)中混合物
に、pHが9.0になるまでトリエチルアミンを添加した。
混合物を室温で72時間攪拌した。溶媒をを減圧下に蒸発
させ酢酸エチルを添加した。混合物を水、飽和水性炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗い、脱水(MgSO4)し減圧
下に蒸発させた。残渣をアセトンと研和しi−PrOH/MeO
Hから再結晶させてN−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジ
メチルアミノエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロパンアミドを固体(融点199〜201
℃)として得た。
0(1H,m),3.82(1H,m),2.47(4H,m)および2.08(6H,
s) 工程E: N−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルアミノエチ
ル)−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−(2−ジメチルア
ミノエチル)−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−2−オン(180mg,0.6mmol)と3−(2,4−ジクロ
ロフェニル)プロパン酸(131mg,0.6mmol)と1−(3
−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩(115mg,0.6mmol)と1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(81mg,0.6mmol)とのDMF(15mL)中混合物
に、pHが9.0になるまでトリエチルアミンを添加した。
混合物を室温で72時間攪拌した。溶媒をを減圧下に蒸発
させ酢酸エチルを添加した。混合物を水、飽和水性炭酸
水素ナトリウムおよび水で洗い、脱水(MgSO4)し減圧
下に蒸発させた。残渣をアセトンと研和しi−PrOH/MeO
Hから再結晶させてN−[2,3−ジヒドロ−1−(2−ジ
メチルアミノエチル)−2−オキソ−5−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロパンアミドを固体(融点199〜201
℃)として得た。
δH(CDCl3)7.60〜7.15(13H,m),5.50(1H,d,J8.0
Hz),4.40(1H,m),3.80(1H,m),3.10(2H,t,J7.5H
z),2.70(2H,t,J7.5Hz),2.40(2H,m)および2.05(6
H,s) C28H28Cl2N4O2について計算した分析値: C,64.25;H,5.39;N,10.70 実測値:C,64.23;H,5.40;N,10.61% 実施例61 (+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロプ−1−エン−3−イル]アミノ}−1,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オン塩酸塩 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,3232〜3239)(265mg,1mmol)とE
−1−クロロ−4−(3−クロロ−1−プロペニル)ベ
ンゼン(281mg,1.5mmol)と炭酸カリウム(276mg,2mmo
l)とヨウ化カリウム(25mg,0.15mmol)とのアセトニト
リル(2mL)中混合物を4時間加熱還流した。混合物を
冷却し、酢酸エチル(10mL)と水(5mL)との混合物に
注入した。層を分離し、水層を酢酸エチル(5mL)で抽
出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、脱
水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシ
リカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりEtOAc/ヘキサン(65:35から100:0に増加)で溶離し
た。最初に溶離される化合物をエタノール(1mL)中に
懸濁させ、エタノール性HCl(6M,0.11mL)を添加した。
混合物を攪拌し、次に溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣
をエーテルと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥し
て(+)−3(R)−{N,N−ビス[1−(4−クロロ
フェニル)プロペン−3−イル]アミノ}−1,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−2−オン塩酸塩(235mg,39%)を淡褐色固体
(融点138〜145℃,[α]D+9.2(c=0.500,MeO
H))として得た。
Hz),4.40(1H,m),3.80(1H,m),3.10(2H,t,J7.5H
z),2.70(2H,t,J7.5Hz),2.40(2H,m)および2.05(6
H,s) C28H28Cl2N4O2について計算した分析値: C,64.25;H,5.39;N,10.70 実測値:C,64.23;H,5.40;N,10.61% 実施例61 (+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロプ−1−エン−3−イル]アミノ}−1,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オン塩酸塩 3(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5
−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(J.Org.Chem.1987,3232〜3239)(265mg,1mmol)とE
−1−クロロ−4−(3−クロロ−1−プロペニル)ベ
ンゼン(281mg,1.5mmol)と炭酸カリウム(276mg,2mmo
l)とヨウ化カリウム(25mg,0.15mmol)とのアセトニト
リル(2mL)中混合物を4時間加熱還流した。混合物を
冷却し、酢酸エチル(10mL)と水(5mL)との混合物に
注入した。層を分離し、水層を酢酸エチル(5mL)で抽
出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、脱
水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシ
リカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーに
よりEtOAc/ヘキサン(65:35から100:0に増加)で溶離し
た。最初に溶離される化合物をエタノール(1mL)中に
懸濁させ、エタノール性HCl(6M,0.11mL)を添加した。
混合物を攪拌し、次に溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣
をエーテルと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥し
て(+)−3(R)−{N,N−ビス[1−(4−クロロ
フェニル)プロペン−3−イル]アミノ}−1,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−2−オン塩酸塩(235mg,39%)を淡褐色固体
(融点138〜145℃,[α]D+9.2(c=0.500,MeO
H))として得た。
δH(d6−DMSO)11.2(1H,br s),7.77〜7.31(17
H,m),6.85(2H,br m),6.54(2H,m),5.20(1H,br
s),4.60〜4.00(4H,m)および3.46(3H,s) C34H29Cl2N3O・HCl・0.10EtOHについて計算した分析
値: C,67.60;H,5.08;N,6.92 実測値:C,67.60;H,5.03;N,7.03% 次に溶離される化合物をエタノール(0.5mL)中に懸
濁させ、エタノール性HCl(6M,0.035mL)を添加した。
混合物を攪拌し、次に溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣
をエーテルと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥し
て(+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロペン−3−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−
1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン塩酸塩(56mg,12%)を黄色固体(融点156
〜162℃、[α]D+35゜(c=0.100,MeOH))として
得た。
H,m),6.85(2H,br m),6.54(2H,m),5.20(1H,br
s),4.60〜4.00(4H,m)および3.46(3H,s) C34H29Cl2N3O・HCl・0.10EtOHについて計算した分析
値: C,67.60;H,5.08;N,6.92 実測値:C,67.60;H,5.03;N,7.03% 次に溶離される化合物をエタノール(0.5mL)中に懸
濁させ、エタノール性HCl(6M,0.035mL)を添加した。
混合物を攪拌し、次に溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣
をエーテルと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥し
て(+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロペン−3−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−
1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オン塩酸塩(56mg,12%)を黄色固体(融点156
〜162℃、[α]D+35゜(c=0.100,MeOH))として
得た。
δH(d6−DMSO)10.3(1H,br s),10.0(1H,br
s),7.79〜7.34(13H,m),6.78(1H,d,J15.9Hz),6.40
(1H,dt,Jd15.9,Jt9.0Hz),5.13(1H,s),4.00(2H,m)
および3.46(3H,s) C25H22ClN3・HCl・0.10EtOH・0.40H2Oについて計算した
分析値: C,65.20;H,5.30;N,9.05 実測値:C,65.14;H,5.09;N,9.33% E−1−クロロ−4−(3−クロロ−1−プロペニ
ル)ベンゼンの代わりに1−(2−ブロモエトキシ)−
4−ニトロベンゼンまたは4−クロロベンゼンプロパノ
ールメタンスルホネートを用いる以外は実質的に前述の
手順を用いて、以下の化合物を調製した。
s),7.79〜7.34(13H,m),6.78(1H,d,J15.9Hz),6.40
(1H,dt,Jd15.9,Jt9.0Hz),5.13(1H,s),4.00(2H,m)
および3.46(3H,s) C25H22ClN3・HCl・0.10EtOH・0.40H2Oについて計算した
分析値: C,65.20;H,5.30;N,9.05 実測値:C,65.14;H,5.09;N,9.33% E−1−クロロ−4−(3−クロロ−1−プロペニ
ル)ベンゼンの代わりに1−(2−ブロモエトキシ)−
4−ニトロベンゼンまたは4−クロロベンゼンプロパノ
ールメタンスルホネートを用いる以外は実質的に前述の
手順を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例62 (+)−3−(S)−{N,N−ビス[2−(4−ニトロ
フェノキシ)エチル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1−
メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2−オン塩酸塩 融点126〜145℃,[α]D+5.0゜(c=0.100,CHCl3) δH(d6−DMSO)8.20(4H,d,J9.2Hz),7.75〜7.36
(9H,m),7.08(4H,d,J9.2Hz),4.90(1H,br s),4.5
0(4H,br s),4.30〜3.60(5H,br m)および3.34
(3H,s) C32H29N5O7・HCl・0.15EtOHについて計算した分析値: C,60.71;H,4.87;N,10.96 実測値:C,60.70;H,4.87;N,10.70% 実施例63 (+)−3(R)−{N−[3−(4−ニトロフェノキ
シ)エチル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
塩酸塩 融点154〜160℃,[α]D+84.6゜(c=0.500,MeOH) δH(d6−DMSO)10.2(1H,br s),8.25(2H,d,J9.
0Hz),7.83〜7.41(9H,m),7.09(2H,d,J9.0Hz),5.21
(1H,s),4.57(2H,m),3.70(2H,m),3.47(3H,s)お
よび3.40(1H,m) C24H22N4O4・HCl・0.15EtOH・0.20H2Oについて計算した
分析値: C,61.13;H,5.13;N,11.74 実測値:C,61.12;H,4.92;N,11.64% 実施例64 (+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロプ−1−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1
−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−2−オン塩酸塩 融点167〜168℃,[α]D+20.8゜(c=0.500,MeOH) δH(d6−DMSO)9.9(2H,br m),7.78〜7.26(13
H,m),5.08(1H,s),3.45(3H,s),3.20(1H,m),3.00
(1H,m),2.70(2H,t,J7.4Hz)および2.05(2H,m) C25H24ClN3O・HClについて計算した分析値: C,66.08;H,5.55;N,9.25 実測値:C,65.81;H,5.49;N,9.30% 実施例65 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチル (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルエチル(4.0g,1
0mmol)と2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−
ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(4.
5g,11mmol)とのトルエン(100mL)中混合物を75分間加
熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に蒸発させること
により体積を30mLに減少させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/
ヘキサン(75:25)で溶離して(+)−N−[(3R)−
2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−2−チオ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバ
ミン酸フェニルエチルを固体(融点128〜131℃,[α]
D+22.5゜(c=0.656,CHCl3))として得た。
フェノキシ)エチル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1−
メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−
2−オン塩酸塩 融点126〜145℃,[α]D+5.0゜(c=0.100,CHCl3) δH(d6−DMSO)8.20(4H,d,J9.2Hz),7.75〜7.36
(9H,m),7.08(4H,d,J9.2Hz),4.90(1H,br s),4.5
0(4H,br s),4.30〜3.60(5H,br m)および3.34
(3H,s) C32H29N5O7・HCl・0.15EtOHについて計算した分析値: C,60.71;H,4.87;N,10.96 実測値:C,60.70;H,4.87;N,10.70% 実施例63 (+)−3(R)−{N−[3−(4−ニトロフェノキ
シ)エチル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
塩酸塩 融点154〜160℃,[α]D+84.6゜(c=0.500,MeOH) δH(d6−DMSO)10.2(1H,br s),8.25(2H,d,J9.
0Hz),7.83〜7.41(9H,m),7.09(2H,d,J9.0Hz),5.21
(1H,s),4.57(2H,m),3.70(2H,m),3.47(3H,s)お
よび3.40(1H,m) C24H22N4O4・HCl・0.15EtOH・0.20H2Oについて計算した
分析値: C,61.13;H,5.13;N,11.74 実測値:C,61.12;H,4.92;N,11.64% 実施例64 (+)−3(R)−{N−[3−(4−クロロフェニ
ル)プロプ−1−イル]アミノ}−1,3−ジヒドロ−1
−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン
−2−オン塩酸塩 融点167〜168℃,[α]D+20.8゜(c=0.500,MeOH) δH(d6−DMSO)9.9(2H,br m),7.78〜7.26(13
H,m),5.08(1H,s),3.45(3H,s),3.20(1H,m),3.00
(1H,m),2.70(2H,t,J7.4Hz)および2.05(2H,m) C25H24ClN3O・HClについて計算した分析値: C,66.08;H,5.55;N,9.25 実測値:C,65.81;H,5.49;N,9.30% 実施例65 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチル (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルエチル(4.0g,1
0mmol)と2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−
ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(4.
5g,11mmol)とのトルエン(100mL)中混合物を75分間加
熱還流した。混合物を冷却し、減圧下に蒸発させること
により体積を30mLに減少させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、EtOAc/
ヘキサン(75:25)で溶離して(+)−N−[(3R)−
2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−2−チオ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバ
ミン酸フェニルエチルを固体(融点128〜131℃,[α]
D+22.5゜(c=0.656,CHCl3))として得た。
δH(CDCl3)7.65〜7.26(15H,m),5.50(1H,d,J8.8
Hz),5.14(2H,s)および3.86(3H,s) C24H21N3O2S・0.25H2Oについて計算した分析値: C,68.63;H,5.16;N,10.01 実測値:C,68.28;H,5.21;N,10.06% (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルエチルの代わり
にN−[2,3−ジヒドロ−5−フェニル−2−オキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミン酸フ
ェニルエチルを用いる以外は実質的に前述の手順を用い
て、以下の化合物を調製した。
Hz),5.14(2H,s)および3.86(3H,s) C24H21N3O2S・0.25H2Oについて計算した分析値: C,68.63;H,5.16;N,10.01 実測値:C,68.28;H,5.21;N,10.06% (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]カルバミン酸フェニルエチルの代わり
にN−[2,3−ジヒドロ−5−フェニル−2−オキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミン酸フ
ェニルエチルを用いる以外は実質的に前述の手順を用い
て、以下の化合物を調製した。
実施例66 N−[2,3−ジヒドロ−5−フェニル−2−チオキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミン酸フ
ェニルエチル δH(d6−DMSO)10.85(1H,s),8.42(1H,d,J8.6H
z),7.65〜7.10(14H,m),5.10(2H,s)および5.05(1
H,d,J8.6Hz) 実施例67 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル)プロパンアミド (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチル(0.9
g,2.1mmol)と酢酸(5mL)とジクロロメタン(5mL)と
からなる溶液に、室温で臭化水素を吹き込んだ。2時間
後、溶媒を減圧下に蒸発させ、エーテルを加え、固形分
を収集し、減圧下に乾燥した。試料(0.58g,1.8mmol)
をTHF(10mL)中に懸濁させ、トリエチルアミン(0.24m
L,0.18g,1.8mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪
拌した。別のフラスコにおいて、シクロヘキサンプロピ
オン酸(0.33mL,0.30g,1.9mmol)とDMF(一滴)とのTHF
(10mL)中溶液に塩化オキサリル(0.20mL,0.29g,2.3mm
ol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。二つの
混合物を併せ、トリエチルアミン(0.32mL,0.23g,2.3mm
ol)を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。溶媒
を減圧下に蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。併せた有機フラクションを水、飽和水性炭
酸水素ナトリウム、水(2×)およびブラインで洗い、
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により、CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)で溶離して精製し、
残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶させて3−シクロヘキ
シル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニ
ル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル)プロパンアミドを固体(融点219〜221℃)として
得た。
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミン酸フ
ェニルエチル δH(d6−DMSO)10.85(1H,s),8.42(1H,d,J8.6H
z),7.65〜7.10(14H,m),5.10(2H,s)および5.05(1
H,d,J8.6Hz) 実施例67 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル)プロパンアミド (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチル(0.9
g,2.1mmol)と酢酸(5mL)とジクロロメタン(5mL)と
からなる溶液に、室温で臭化水素を吹き込んだ。2時間
後、溶媒を減圧下に蒸発させ、エーテルを加え、固形分
を収集し、減圧下に乾燥した。試料(0.58g,1.8mmol)
をTHF(10mL)中に懸濁させ、トリエチルアミン(0.24m
L,0.18g,1.8mmol)を添加し、混合物を室温で3時間攪
拌した。別のフラスコにおいて、シクロヘキサンプロピ
オン酸(0.33mL,0.30g,1.9mmol)とDMF(一滴)とのTHF
(10mL)中溶液に塩化オキサリル(0.20mL,0.29g,2.3mm
ol)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。二つの
混合物を併せ、トリエチルアミン(0.32mL,0.23g,2.3mm
ol)を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。溶媒
を減圧下に蒸発させ、水を添加し、混合物を酢酸エチル
で抽出した。併せた有機フラクションを水、飽和水性炭
酸水素ナトリウム、水(2×)およびブラインで洗い、
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー
により、CH2Cl2/MeOH(99.5:0.5)で溶離して精製し、
残渣をEtOAc/ヘキサンから再結晶させて3−シクロヘキ
シル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニ
ル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル)プロパンアミドを固体(融点219〜221℃)として
得た。
δH(CDCl3)7.95(1H,br d,J8.6Hz),7.65〜7.30
(9H,m),5.72(1H,d,J8.6Hz),3.87(3H,s),2.41(2
H,t,J7.6Hz)および1.80〜0.85(13H,m) C25H29N3OS・0.25H2Oについて計算した分析値: C,70.81;H,7.01;N,9.91 実測値:C,70.80;H,6.91;N,9.95% (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチルの代わ
りにN−[2,3−ジヒドロ−5−フェニル−2−チオキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミ
ン酸フェニルメチルを用いシクロヘキサンプロピオン酸
の代わりに適当な酸を用いる以外は実質的に前述の手順
を用いて、以下の化合物を調製した。
(9H,m),5.72(1H,d,J8.6Hz),3.87(3H,s),2.41(2
H,t,J7.6Hz)および1.80〜0.85(13H,m) C25H29N3OS・0.25H2Oについて計算した分析値: C,70.81;H,7.01;N,9.91 実測値:C,70.80;H,6.91;N,9.95% (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]カルバミン酸フェニルメチルの代わ
りにN−[2,3−ジヒドロ−5−フェニル−2−チオキ
ソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバミ
ン酸フェニルメチルを用いシクロヘキサンプロピオン酸
の代わりに適当な酸を用いる以外は実質的に前述の手順
を用いて、以下の化合物を調製した。
実施例68 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−5−フェ
ニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル)プロパンアミド 融点113〜119℃ δH(CDCl3)9.8(1H,br s),7.75〜7.25(10H,
m),5.75(1H,d,J8.1Hz),2.41(2H,m)および1.80〜0.
85(13H,m) C24H27N3OS・0.8CH2Cl2について計算した分析値: C,62.91;H,6.09;N,8.87 実測値:C,62.88;H,5.70;N,9.12% 実施例69 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒド
ラゾノ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(120mg,0.25mm
ol)のメタノール(3mL)中溶液に、ヒドラジン(53μ
L,56mg,1.8mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。酢酸エチルを添加
し、混合物を水およびブラインで洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2
/MeOH(99.5:0.5から98:2に増加)で溶離して精製して
3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒド
ラゾノ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル)プロパンアミドを泡状物として得た。
ニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル)プロパンアミド 融点113〜119℃ δH(CDCl3)9.8(1H,br s),7.75〜7.25(10H,
m),5.75(1H,d,J8.1Hz),2.41(2H,m)および1.80〜0.
85(13H,m) C24H27N3OS・0.8CH2Cl2について計算した分析値: C,62.91;H,6.09;N,8.87 実測値:C,62.88;H,5.70;N,9.12% 実施例69 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒド
ラゾノ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(120mg,0.25mm
ol)のメタノール(3mL)中溶液に、ヒドラジン(53μ
L,56mg,1.8mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。酢酸エチルを添加
し、混合物を水およびブラインで洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2
/MeOH(99.5:0.5から98:2に増加)で溶離して精製して
3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−2−ヒド
ラゾノ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル)プロパンアミドを泡状物として得た。
δH(CDCl3)7.55〜7.00(11H,m),5.75(1H,d,J7.6
Hz),3.50(2H,br s),2.37(2H,t,J8.0Hz)および1.
80〜0.85(13H,m) C24H29N5O・0.8CH3OH・0.15CH2Cl2について計算した分
析値: C,67.82;H,7.41;N,15.85 実測値:C,67.79;H,7.46;N,16.05% 実施例70 (E)−および(Z)−3−シクロヘキシル−N−(2,
3−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(740mg,1.83mm
ol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(140mg,2mmol)とト
リエチルアミン(280μL,203mg,2mmol)とのメタノール
(15mL)/THF(15mL)中混合物を室温で3時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルによる
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/M
eOH(98:2)で溶離して精製した。残渣を酢酸エチルか
ら再結晶させた。最初に結晶化する異性体を酢酸エチル
から再結晶させて(E)−3−シクロヘキシル−N−
(2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノ−5−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパン
アミドを固体(融点196℃)として得た。
Hz),3.50(2H,br s),2.37(2H,t,J8.0Hz)および1.
80〜0.85(13H,m) C24H29N5O・0.8CH3OH・0.15CH2Cl2について計算した分
析値: C,67.82;H,7.41;N,15.85 実測値:C,67.79;H,7.46;N,16.05% 実施例70 (E)−および(Z)−3−シクロヘキシル−N−(2,
3−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(740mg,1.83mm
ol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(140mg,2mmol)とト
リエチルアミン(280μL,203mg,2mmol)とのメタノール
(15mL)/THF(15mL)中混合物を室温で3時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルによる
フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/M
eOH(98:2)で溶離して精製した。残渣を酢酸エチルか
ら再結晶させた。最初に結晶化する異性体を酢酸エチル
から再結晶させて(E)−3−シクロヘキシル−N−
(2,3−ジヒドロ−2−ヒドロキシイミノ−5−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパン
アミドを固体(融点196℃)として得た。
δH(d6−DMSO)12.20(1H,s),9.00(1H,d,J8.0H
z),7.70〜7.30(10H,m),5.45(1H,d,J8.0Hz),2.30
(2H,m)および1.80〜0.75(13H,m) 次に結晶化する異性体をメタノールから再結晶させて
(Z)−3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−
2−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3−イル)プロパンアミドを固体(融点
219℃)として得た。
z),7.70〜7.30(10H,m),5.45(1H,d,J8.0Hz),2.30
(2H,m)および1.80〜0.75(13H,m) 次に結晶化する異性体をメタノールから再結晶させて
(Z)−3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−
2−ヒドロキシイミノ−5−フェニル−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−3−イル)プロパンアミドを固体(融点
219℃)として得た。
δH(d6−DMSO)9.95(1H,s),8.95(1H,s),8.75(1
H,d,J8.0Hz),7.50〜7.00(9H,m),5.70(1H,d,J8.0H
z),2.25(2H,m)および1.75〜0.75(13H,m) C24H28N4O2について計算した分析値: C,71.26;H,6.98;N,13.85 実測値:C,70.89;H,6.99;N,13.55% 実施例71 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(200mg,0.5mmo
l)のエタノール(20mL)中溶液に、新しく調製したラ
ネーニッケル(400mg)を添加し、混合物を室温で2時
間攪拌した。混合物を濾過し溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、CH2Cl2/MeOH(99.75:0.25)で溶離
して精製し、3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル)プロパンアミドを泡状物として得
た。
H,d,J8.0Hz),7.50〜7.00(9H,m),5.70(1H,d,J8.0H
z),2.25(2H,m)および1.75〜0.75(13H,m) C24H28N4O2について計算した分析値: C,71.26;H,6.98;N,13.85 実測値:C,70.89;H,6.99;N,13.55% 実施例71 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル)プロパンアミド 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メ
チル−5−フェニル−2−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド(200mg,0.5mmo
l)のエタノール(20mL)中溶液に、新しく調製したラ
ネーニッケル(400mg)を添加し、混合物を室温で2時
間攪拌した。混合物を濾過し溶媒を減圧下に蒸発させ
た。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、CH2Cl2/MeOH(99.75:0.25)で溶離
して精製し、3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル)プロパンアミドを泡状物として得
た。
δH(CDCl3)7.60〜6.80(9H,m),6.37(1H,br d,J
6.6Hz),5.53(1H,m),3.60(2H,m),2.77(3H,s),2.2
1(2H,t,J8.0Hz)および1.80〜0.80(13H,m) C25H31N3O・0.2CH2Cl2について計算した分析値: C,74.45;H,7.79;N,10.34 実測値:C,74.68;H,7.87;N,10.23% 実施例72 1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジアゼピン
−3−イル)−3−(3−メチルフェニル)尿素 工程A: (2−アミノ−3−チエニル)フェニルメタノン β−オキソベンゼンプロパンニトリル(18.6g,128mmo
l)と1,2−ジチアン−2,5−ジオール(9.8g,64mmol)と
をエタノール(120mL)中に含む加熱された(33℃)混
合物に、トリエチルアミン(6.8mL,4.94g,49mmol)を添
加し、混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物を冷却
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。ジクロロメタンを添加
し、混合物を水性塩酸(0.5M)、水性水酸化ナトリウム
(1M)およびブラインで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル(150m
L)から再結晶させ(2−アミノ−3−チエニル)フェ
ニルメタノンをオレンジ色の固体(5.7g,44%)として
得た。
6.6Hz),5.53(1H,m),3.60(2H,m),2.77(3H,s),2.2
1(2H,t,J8.0Hz)および1.80〜0.80(13H,m) C25H31N3O・0.2CH2Cl2について計算した分析値: C,74.45;H,7.79;N,10.34 実測値:C,74.68;H,7.87;N,10.23% 実施例72 1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジアゼピン
−3−イル)−3−(3−メチルフェニル)尿素 工程A: (2−アミノ−3−チエニル)フェニルメタノン β−オキソベンゼンプロパンニトリル(18.6g,128mmo
l)と1,2−ジチアン−2,5−ジオール(9.8g,64mmol)と
をエタノール(120mL)中に含む加熱された(33℃)混
合物に、トリエチルアミン(6.8mL,4.94g,49mmol)を添
加し、混合物を50℃で18時間攪拌した。混合物を冷却
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。ジクロロメタンを添加
し、混合物を水性塩酸(0.5M)、水性水酸化ナトリウム
(1M)およびブラインで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル(150m
L)から再結晶させ(2−アミノ−3−チエニル)フェ
ニルメタノンをオレンジ色の固体(5.7g,44%)として
得た。
δH(CDCl3)7.70〜7.35(5H,m),6.95(2H,br
s),6.90(1H,d,J6.3Hz)および6.15(1H,d,J6.3Hz) 工程B: 2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−2−オン 1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−2−アセチルクロライド(8.6g,38mmol)のジクロロ
メタン(20mL)中溶液を、(2−アミノ−3−チエニ
ル)フェニルメタノン(6.8g,33mmol)とピリジン(6.3
4mL,6.20g,78mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.
79g,6.5mmol)とをジクロロメタン(130mL)中に含む冷
却(0℃)された混合物にゆっくり添加した。混合物を
0℃で30分間攪拌し、ジクロロメタン(80mL)で希釈
し、水性塩酸(1M)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよ
びブラインで洗った。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールと研和し、固
形分を収集し、減圧下に乾燥してN−(3−ベンゾイル
チエン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−
2H−インドール−2−アセトアミドを固体(9.8g,76
%)として得た。
s),6.90(1H,d,J6.3Hz)および6.15(1H,d,J6.3Hz) 工程B: 2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−2−オン 1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−2−アセチルクロライド(8.6g,38mmol)のジクロロ
メタン(20mL)中溶液を、(2−アミノ−3−チエニ
ル)フェニルメタノン(6.8g,33mmol)とピリジン(6.3
4mL,6.20g,78mmol)と4−ジメチルアミノピリジン(0.
79g,6.5mmol)とをジクロロメタン(130mL)中に含む冷
却(0℃)された混合物にゆっくり添加した。混合物を
0℃で30分間攪拌し、ジクロロメタン(80mL)で希釈
し、水性塩酸(1M)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよ
びブラインで洗った。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒
を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノールと研和し、固
形分を収集し、減圧下に乾燥してN−(3−ベンゾイル
チエン−2−イル)−1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−
2H−インドール−2−アセトアミドを固体(9.8g,76
%)として得た。
N−(3−ベンゾイルチエン−2−イル)−1,3−ジ
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−ア
セトアミド(10.9g,28mmol)とヒドラジン(1.9mL,1.94
g,60mmol)とのTHF(500mL)中混合物を4時間加熱還流
した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションをブラ
インで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。酢酸(300mL)を添加し、混合物を15分間加熱還
流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。併せた有機フラクションをブラインで
洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて2,
3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−2−オンを泡状物(3.5g,52%)と
して得た。
ヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−ア
セトアミド(10.9g,28mmol)とヒドラジン(1.9mL,1.94
g,60mmol)とのTHF(500mL)中混合物を4時間加熱還流
した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を
酢酸エチルで抽出した。併せた有機フラクションをブラ
インで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。酢酸(300mL)を添加し、混合物を15分間加熱還
流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。
飽和水性炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エ
チルで抽出した。併せた有機フラクションをブラインで
洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて2,
3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−2−オンを泡状物(3.5g,52%)と
して得た。
δH(CDCl3)9.75(1H,br s),7.90〜7.30(5H,
m),6.87(1H,d,J6.0Hz),6.82(1H,d,J6.0Hz)および
4.45(2H,s) 工程C: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエ
ノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン 2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−
e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(2.61g,10.8mmol)
をDMF(7mL)中に含む冷却(0℃)された溶液に、水素
化ナトリウム(鉱油中60%分散液,757mg,11.3mmol)を
添加した。さらなるDMF(10mL)を添加し、混合物を30
分間攪拌した。ヨードメタン(0.67mL,1.53g,10.8mmo
l)のエーテル(20mL)中溶液を添加し、混合物を1時
間攪拌した。混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで
抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、
脱水(Na2SO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、CH2Cl2/MeOH(95:5)で溶離して精製し、2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3
−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.5g,54%)を得
た。
m),6.87(1H,d,J6.0Hz),6.82(1H,d,J6.0Hz)および
4.45(2H,s) 工程C: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエ
ノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン 2,3−ジヒドロ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−
e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(2.61g,10.8mmol)
をDMF(7mL)中に含む冷却(0℃)された溶液に、水素
化ナトリウム(鉱油中60%分散液,757mg,11.3mmol)を
添加した。さらなるDMF(10mL)を添加し、混合物を30
分間攪拌した。ヨードメタン(0.67mL,1.53g,10.8mmo
l)のエーテル(20mL)中溶液を添加し、混合物を1時
間攪拌した。混合物を水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで
抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗い、
脱水(Na2SO4)し、減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、CH2Cl2/MeOH(95:5)で溶離して精製し、2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3
−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.5g,54%)を得
た。
δH(CDCl3)7.67〜7.35(5H,m),7.00(1H,d,J6.0H
z),6.85(1H,d,J6.0Hz),4.45(2H,br s)および3.5
0(3H,s) 工程D: 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニ
ル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オ
ン 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チ
エノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.5g,
5.8mmol)をトルエン(30mL)中に溶解した。混合物を
−10℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(1.7g,15.1m
mol)を添加した。混合物を−10℃で15分間攪拌し、次
に亜硝酸イソアミル(1.0mL,0.87g,7.4mmol)を添加し
た。混合物を−10℃で1時間攪拌し、次に室温まで温
め、水(50mL)および酢酸(3mL)中に注いだ。混合物
を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラクションをブラ
インで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンで溶離して精製
し、2,3−ジヒドロ−1−メチル−3−ヒドロキシイミ
ノ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジ
アゼピン−2−オン(0.80g,48%)を得た。
z),6.85(1H,d,J6.0Hz),4.45(2H,br s)および3.5
0(3H,s) 工程D: 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニ
ル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オ
ン 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チ
エノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.5g,
5.8mmol)をトルエン(30mL)中に溶解した。混合物を
−10℃に冷却し、カリウムt−ブトキシド(1.7g,15.1m
mol)を添加した。混合物を−10℃で15分間攪拌し、次
に亜硝酸イソアミル(1.0mL,0.87g,7.4mmol)を添加し
た。混合物を−10℃で1時間攪拌し、次に室温まで温
め、水(50mL)および酢酸(3mL)中に注いだ。混合物
を酢酸エチルで抽出し、併せた有機フラクションをブラ
インで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンで溶離して精製
し、2,3−ジヒドロ−1−メチル−3−ヒドロキシイミ
ノ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジ
アゼピン−2−オン(0.80g,48%)を得た。
2,3−ジヒドロ−1−メチル−3−ヒドロキシイミノ
−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジア
ゼピン−2−オン(0.80g,2.8mmol)をエタノール(40m
L)中に溶解し、ラネーニッケル(2g)を添加した。混
合物を水素雰囲気(50p.s.i.)下、さらなるラネーニッ
ケル(10g)を少しずつ加えながら5日間振盪した。混
合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリ
カゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、CH2Cl2/MeOHで溶離して精製し、3−アミノ−2,3−
ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエノ−
[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(248mg,33
%)を得た。
−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]−1,4−ジア
ゼピン−2−オン(0.80g,2.8mmol)をエタノール(40m
L)中に溶解し、ラネーニッケル(2g)を添加した。混
合物を水素雰囲気(50p.s.i.)下、さらなるラネーニッ
ケル(10g)を少しずつ加えながら5日間振盪した。混
合物を濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリ
カゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーによ
り、CH2Cl2/MeOHで溶離して精製し、3−アミノ−2,3−
ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−チエノ−
[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(248mg,33
%)を得た。
δH(CDCl3)7.50〜7.30(5H,m),7.05(1H,d,J6.0H
z),6.85(1H,d,J6.0Hz),4.57(1H,s),3.55(3H,s)
および1.70(2H,br s) 工程E: 1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(3−メチルフェニル)尿素 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(124mg,0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)
中溶液に、3−メチルフェニルイソシアネート(60μL,
62mg,0.46mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc(4mL)
から再結晶させて1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−(3−メチルフ
ェニル)尿素を固体(94mg,50%)として得た。
z),6.85(1H,d,J6.0Hz),4.57(1H,s),3.55(3H,s)
および1.70(2H,br s) 工程E: 1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(3−メチルフェニル)尿素 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(124mg,0.46mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)
中溶液に、3−メチルフェニルイソシアネート(60μL,
62mg,0.46mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をEtOAc(4mL)
から再結晶させて1−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ−[2,3−e]
−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−(3−メチルフ
ェニル)尿素を固体(94mg,50%)として得た。
融点128〜130℃ δH(CDCl3)8.70(1H,s),7.65〜6.75(12H,m),5.
55(1H,d,J9.0Hz),3.55(3H,s)および2.30(3H,s) C22H20N4O2S・0.25H2Oについて計算した分析値: C,64.62;H,4.99;N,13.70 実測値:C,64.68;H,4.96;N,13.70% 実施例73 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−
e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(82mg,0.3mmol)とシクロヘキサンプロパン酸(52
μL,47mg,0.3mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg,0.3mmo
l)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg,0.3mmo
l)とのDMF(1.5mL)中混合物に、トリエチルアミン(7
5μL,54mg,0.54mmol)を添加した。混合物を室温で18時
間攪拌し、酢酸エチル(60mL)を添加した。混合物を水
性クエン酸(10%)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよ
びブラインで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンで溶離して
精製し、3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ
[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)プロパンア
ミドを固体(56mg,46%)として得た。
55(1H,d,J9.0Hz),3.55(3H,s)および2.30(3H,s) C22H20N4O2S・0.25H2Oについて計算した分析値: C,64.62;H,4.99;N,13.70 実測値:C,64.68;H,4.96;N,13.70% 実施例73 3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ[2,3−
e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)プロパンアミド 3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−チエノ[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(82mg,0.3mmol)とシクロヘキサンプロパン酸(52
μL,47mg,0.3mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg,0.3mmo
l)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(42mg,0.3mmo
l)とのDMF(1.5mL)中混合物に、トリエチルアミン(7
5μL,54mg,0.54mmol)を添加した。混合物を室温で18時
間攪拌し、酢酸エチル(60mL)を添加した。混合物を水
性クエン酸(10%)、飽和水性炭酸水素ナトリウムおよ
びブラインで洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をシリカゲルによるフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより、EtOAc/ヘキサンで溶離して
精製し、3−シクロヘキシル−N−(2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−チエノ
[2,3−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)プロパンア
ミドを固体(56mg,46%)として得た。
融点189〜190℃ δH(CDCl3)7.65〜6.85(8H,m),5.65(1H,d,J8.0H
z),3.55(3H,s),2.40(2H,t,J7.0Hz)および1.80〜0.
85(13H,m) C23H27N3O2S・0.5H2Oについて計算した分析値: C,66.00;H,6.74;N,10.04 実測値:C,66.25;H,6.76;N,9.83% 実施例74 3−シクロヘキシル−N−(5−シクロヘキシル−2,3
−ジヒドロ−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル)プロパンアミド N−[5−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−2−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバ
ミン酸フェニルメチル(150mg,0.38mmol)を、酢酸中臭
化水素(30%,0.5mL)に溶解した。2時間後、エーテル
を添加し、固形分を収集し、減圧下に乾燥した。THF(3
mL)およびトリエチルアミン(0.45μL,33mg,0.32mmo
l)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。別のフ
ラスコにおいて、シクロヘキサンプロピオン酸(61μL,
56mg,0.36mmol)とDMF(一滴)とのTHF(2mL)中溶液
に、塩化オキサリル(38μL,56mg,0.44mmol)を添加
し、混合物を室温で3時間攪拌した。二つの混合物を併
せ、トリエチルアミン(61μL,44mg,0.44mmol)を添加
し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸
発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を水(2×)、
飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をi−PrOHから再結晶させて3−シクロヘキシル−N
−(5−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパンア
ミドを固体(融点133〜138℃)として得た。
z),3.55(3H,s),2.40(2H,t,J7.0Hz)および1.80〜0.
85(13H,m) C23H27N3O2S・0.5H2Oについて計算した分析値: C,66.00;H,6.74;N,10.04 実測値:C,66.25;H,6.76;N,9.83% 実施例74 3−シクロヘキシル−N−(5−シクロヘキシル−2,3
−ジヒドロ−2−オキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル)プロパンアミド N−[5−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−2−オ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]カルバ
ミン酸フェニルメチル(150mg,0.38mmol)を、酢酸中臭
化水素(30%,0.5mL)に溶解した。2時間後、エーテル
を添加し、固形分を収集し、減圧下に乾燥した。THF(3
mL)およびトリエチルアミン(0.45μL,33mg,0.32mmo
l)を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。別のフ
ラスコにおいて、シクロヘキサンプロピオン酸(61μL,
56mg,0.36mmol)とDMF(一滴)とのTHF(2mL)中溶液
に、塩化オキサリル(38μL,56mg,0.44mmol)を添加
し、混合物を室温で3時間攪拌した。二つの混合物を併
せ、トリエチルアミン(61μL,44mg,0.44mmol)を添加
し、混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸
発させ、酢酸エチルを添加した。混合物を水(2×)、
飽和水性炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をi−PrOHから再結晶させて3−シクロヘキシル−N
−(5−シクロヘキシル−2,3−ジヒドロ−2−オキソ
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)プロパンア
ミドを固体(融点133〜138℃)として得た。
δH(CDCl3)7.85(1H,br s),7.62〜6.95(5H,
m),5.40(1H,d,J8.7Hz),2.77(1H,m),2.34(2H,m)
および2.05〜0.75(23H,m) C24H33N3O2・0.7C3H7OHについて計算した分析値: C,71.64;H,8.89;N,9.60 実測値:C,71.28;H,8.70;N,9.82% 実施例75 (+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフ
ェニル)プロパンアミド 工程A: (3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(J.O
rg.Chem.1987,52,3232〜3239)(3.98g,15.0mmol)を濃
硫酸(15mL)中に含み氷浴中で冷却された混合物に、硝
酸カリウム(2.12g,21.0mmol)の濃硫酸(6mL)溶液を
滴下して加えた。混合物を冷却しつつ2時間攪拌し、次
に室温で1.5時間攪拌した。氷(80g)を添加し、混合物
を濃水酸化アンモニウムでpH9に塩基性化した。得られ
る混合物を酢酸エチル(3×220mL)で抽出した。併せ
た有機フラクションをブラインで洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、クロロ
ホルム/メタノール(97:3)で溶離して精製した。溶離
された物質をさらに、シリカゲルによるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノール
(95:5)で溶離して精製した。溶離された物質を塩化n
−ブチルを(30mL)中で攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せて、(3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オンと(3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−
メチル−7−ニトロ−5−(2−ニトロフェニル)−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンとの分離できない
混合物(3.81g)(比3:1)を黄色固体として得た。
m),5.40(1H,d,J8.7Hz),2.77(1H,m),2.34(2H,m)
および2.05〜0.75(23H,m) C24H33N3O2・0.7C3H7OHについて計算した分析値: C,71.64;H,8.89;N,9.60 実測値:C,71.28;H,8.70;N,9.82% 実施例75 (+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフ
ェニル)プロパンアミド 工程A: (3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(J.O
rg.Chem.1987,52,3232〜3239)(3.98g,15.0mmol)を濃
硫酸(15mL)中に含み氷浴中で冷却された混合物に、硝
酸カリウム(2.12g,21.0mmol)の濃硫酸(6mL)溶液を
滴下して加えた。混合物を冷却しつつ2時間攪拌し、次
に室温で1.5時間攪拌した。氷(80g)を添加し、混合物
を濃水酸化アンモニウムでpH9に塩基性化した。得られ
る混合物を酢酸エチル(3×220mL)で抽出した。併せ
た有機フラクションをブラインで洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルによ
るフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、クロロ
ホルム/メタノール(97:3)で溶離して精製した。溶離
された物質をさらに、シリカゲルによるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/メタノール
(95:5)で溶離して精製した。溶離された物質を塩化n
−ブチルを(30mL)中で攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せて、(3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2−オンと(3R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−
メチル−7−ニトロ−5−(2−ニトロフェニル)−2H
−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンとの分離できない
混合物(3.81g)(比3:1)を黄色固体として得た。
δH(CDCl3)(モノニトロ化合物)8.43(1H,dd,J9.
3Hz),8.23(1H,d,J3Hz),7.59(2H,m),7.52(2H,m),
7.44(2H,m),4.47(1H,s),3.53(3H,s)および2.42
(2H,br s);(ジニトロ化合物)8.49(1H,dd,J9.3H
z),8.42(1H,m),8.18(1H,d,J3Hz),8.01(1H,m),7.
67(1H,t,J6Hz),7.6〜7.4(2H,m),4.52(1H,s),3.56
(3H,s)および2.42(2H,br s) 工程B: 3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオン酸(482m
g,2.2mmol)とDMF(0.017mL,0.22mmol)と塩化チオニル
(0.24mL,3.3mmol)とのクロロホルム(2.5mmol)中溶
液を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に蒸発させて3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニルクロライド
(520mg,100%)を得た。(3R)−アミノ−1,3−ジヒド
ロ−1−メチル−7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−オンと(3R)−アミノ−1,3
−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−5−(2−ニト
ロフェニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
との混合物(3:1)(621mg,2mmol)とトリエチルアミン
(0.305mL,2.2mmol)との塩化メチレン(10mL)中溶液
に、3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニルクロ
ライド(520mg,2.2mmol)の塩化メチレン(1.5mL)中溶
液を添加した。混合物を30分間攪拌し、溶媒の一部を減
圧下に蒸発させ、反応混合物をシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/
エーテル(90:10)で溶離して精製し、(+)−N−
[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミドと(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−7−ニトロ−2−オキソ−5−(2−ニト
ロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド
との(3:1)混合物(850mg,84%)を白色泡状固形物と
して得た。
3Hz),8.23(1H,d,J3Hz),7.59(2H,m),7.52(2H,m),
7.44(2H,m),4.47(1H,s),3.53(3H,s)および2.42
(2H,br s);(ジニトロ化合物)8.49(1H,dd,J9.3H
z),8.42(1H,m),8.18(1H,d,J3Hz),8.01(1H,m),7.
67(1H,t,J6Hz),7.6〜7.4(2H,m),4.52(1H,s),3.56
(3H,s)および2.42(2H,br s) 工程B: 3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオン酸(482m
g,2.2mmol)とDMF(0.017mL,0.22mmol)と塩化チオニル
(0.24mL,3.3mmol)とのクロロホルム(2.5mmol)中溶
液を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下に蒸発させて3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニルクロライド
(520mg,100%)を得た。(3R)−アミノ−1,3−ジヒド
ロ−1−メチル−7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4
−ベンゾジアゼピン−2−オンと(3R)−アミノ−1,3
−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−5−(2−ニト
ロフェニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
との混合物(3:1)(621mg,2mmol)とトリエチルアミン
(0.305mL,2.2mmol)との塩化メチレン(10mL)中溶液
に、3−(2,4−ジクロロフェニル)プロピオニルクロ
ライド(520mg,2.2mmol)の塩化メチレン(1.5mL)中溶
液を添加した。混合物を30分間攪拌し、溶媒の一部を減
圧下に蒸発させ、反応混合物をシリカゲルによるフラッ
シュカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン/
エーテル(90:10)で溶離して精製し、(+)−N−
[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−
2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミドと(+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−7−ニトロ−2−オキソ−5−(2−ニト
ロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド
との(3:1)混合物(850mg,84%)を白色泡状固形物と
して得た。
δH(CDCl3)(モノニトロ化合物)8.45(1H,dd,J9.
3Hz),8.25(1H,d,J3Hz),7.54(3H,m),7.45(2H,m),
7.38(1H,d,J2Hz),7.26〜7.18(4H,m),5.50(1H,d,J8
Hz),3.52(3H,s),3.10(2H,m)および2.70(2H,m);
(ジニトロ化合物)8.51(1H,dd,J9.3Hz),8.40(1H,
m),8.21(1H,d,J3Hz),7.98(1H,m),7.68(1H,t,J6H
z),7.60(1H,m),7.44(1H,m),7.26〜7.15(4H,m),
5.52(1H,d,J8Hz),3.55(3H,s),3.10(2H,m)および
2.70(2H,m) 工程C: N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−7−ニ
トロ−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミドと(+)−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−2−オキソ−5−
(2−ニトロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパ
ンアミドとの(3:1)混合物(770mg,1.5mmol)を酢酸
(6mL)中に含む溶液に、20〜30%塩酸中に15%の塩化
チタン(III)を含む溶液(7.8mL,9.0mmol)を1.5時間
かかって少しずつ滴下して加えた。得られた溶液を30分
間攪拌し、20%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化(pH
9)し、水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)
で抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、酢酸エチル/ヘキサン(75:25から100:0に
増加)で溶離して精製した。最初に溶離される化合物を
酢酸エチルから再結晶させ(+)−N−[(3R)−7−
アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]
−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(413
mg,57%)を淡黄色固体(融点179〜180℃)として得
た。[α]D+60.2゜(c=0.500,CHCl3) δH(CDCl3)7.60(2H,d,J7Hz),7.49〜7.36(5H,
m),7.24(1H,d,J9Hz),7.17(2H,m),6.99(1H,dd,J9.
3Hz),6.64(1H,d,J3Hz),5.54(1H,d,J8Hz),4.80〜3.
50(2H,br s),3.39(3H,s),3.09(2H,t,J8Hz)およ
び2.68(2H,dt,Jd3,Jt8Hz) C25H22Cl2N4O2について計算した分析値: C,62.38;H,4.61;N,11.64 実測値:C,62.58;H,4.68;N,11.65% 次に溶離される化合物を酢酸エチルから結晶させ、
(+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−(2−アミノフェニル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド(114mg,15%)を
淡黄色固体(融点188〜189℃)として得た。
3Hz),8.25(1H,d,J3Hz),7.54(3H,m),7.45(2H,m),
7.38(1H,d,J2Hz),7.26〜7.18(4H,m),5.50(1H,d,J8
Hz),3.52(3H,s),3.10(2H,m)および2.70(2H,m);
(ジニトロ化合物)8.51(1H,dd,J9.3Hz),8.40(1H,
m),8.21(1H,d,J3Hz),7.98(1H,m),7.68(1H,t,J6H
z),7.60(1H,m),7.44(1H,m),7.26〜7.15(4H,m),
5.52(1H,d,J8Hz),3.55(3H,s),3.10(2H,m)および
2.70(2H,m) 工程C: N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−7−ニ
トロ−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミドと(+)−N−[(3R)−2,3−ジ
ヒドロ−1−メチル−7−ニトロ−2−オキソ−5−
(2−ニトロフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパ
ンアミドとの(3:1)混合物(770mg,1.5mmol)を酢酸
(6mL)中に含む溶液に、20〜30%塩酸中に15%の塩化
チタン(III)を含む溶液(7.8mL,9.0mmol)を1.5時間
かかって少しずつ滴下して加えた。得られた溶液を30分
間攪拌し、20%水酸化ナトリウム溶液で塩基性化(pH
9)し、水(80mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)
で抽出した。併せた有機フラクションをブラインで洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーにより、酢酸エチル/ヘキサン(75:25から100:0に
増加)で溶離して精製した。最初に溶離される化合物を
酢酸エチルから再結晶させ(+)−N−[(3R)−7−
アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]
−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(413
mg,57%)を淡黄色固体(融点179〜180℃)として得
た。[α]D+60.2゜(c=0.500,CHCl3) δH(CDCl3)7.60(2H,d,J7Hz),7.49〜7.36(5H,
m),7.24(1H,d,J9Hz),7.17(2H,m),6.99(1H,dd,J9.
3Hz),6.64(1H,d,J3Hz),5.54(1H,d,J8Hz),4.80〜3.
50(2H,br s),3.39(3H,s),3.09(2H,t,J8Hz)およ
び2.68(2H,dt,Jd3,Jt8Hz) C25H22Cl2N4O2について計算した分析値: C,62.38;H,4.61;N,11.64 実測値:C,62.58;H,4.68;N,11.65% 次に溶離される化合物を酢酸エチルから結晶させ、
(+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−(2−アミノフェニル)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド(114mg,15%)を
淡黄色固体(融点188〜189℃)として得た。
[α]D+50.0゜(c=0.100,MeOH) δH(CDCl3)7.36(2H,m),7.25(1H,d,J9Hz),7.15
(3H,m),7.00(1H,m),6.88(2H,m),6.79(1H,m),6.
60(1H,bs),5.52(1H,d,J8Hz),4.10〜2.80(4H,br
s),3.40(3H,m),3.09(2H,t,J8Hz)および2.69(2H,
m) C25H23Cl2N5O2・0.05EtOAcについて計算した分析値: C,60.43;H,4.71;N,13.99 実測値:C,60.79;H,4.74;N,13.83% 実施例76 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−7−メタンスルホンアミド
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド (+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ
フェニル)プロパンアミド(193mg,0.40mmol)とピリジ
ン(0.065mL,0.80mmol)との塩化メチレン(1.6mL)中
溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.040mL,0.52mm
ol)を添加した。得られる溶液を2時間攪拌した。溶液
を酢酸エチル(12mL)で希釈し、1N HCl、水、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水およびブライン(各3mL)で洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣を温かいトルエンに溶解し、木炭で処理し、濾過し
た。濾液をヘキサンで希釈し、混合物を冷却し、得られ
る沈殿を収集し、減圧下に乾燥して(+)−N−[(3
R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フ
ェニル−7−メタンスルホンアミド−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド(152mg,68%)を白色固体(融点13
0〜148℃,[α]D+111.6゜(c=0.500,CHCl3))と
して得た。
(3H,m),7.00(1H,m),6.88(2H,m),6.79(1H,m),6.
60(1H,bs),5.52(1H,d,J8Hz),4.10〜2.80(4H,br
s),3.40(3H,m),3.09(2H,t,J8Hz)および2.69(2H,
m) C25H23Cl2N5O2・0.05EtOAcについて計算した分析値: C,60.43;H,4.71;N,13.99 実測値:C,60.79;H,4.74;N,13.83% 実施例76 (+)−N−[(3R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−
2−オキソ−5−フェニル−7−メタンスルホンアミド
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド (+)−N−[(3R)−7−アミノ−2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロ
フェニル)プロパンアミド(193mg,0.40mmol)とピリジ
ン(0.065mL,0.80mmol)との塩化メチレン(1.6mL)中
溶液に、メタンスルホニルクロライド(0.040mL,0.52mm
ol)を添加した。得られる溶液を2時間攪拌した。溶液
を酢酸エチル(12mL)で希釈し、1N HCl、水、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、水およびブライン(各3mL)で洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣を温かいトルエンに溶解し、木炭で処理し、濾過し
た。濾液をヘキサンで希釈し、混合物を冷却し、得られ
る沈殿を収集し、減圧下に乾燥して(+)−N−[(3
R)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フ
ェニル−7−メタンスルホンアミド−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロパンアミド(152mg,68%)を白色固体(融点13
0〜148℃,[α]D+111.6゜(c=0.500,CHCl3))と
して得た。
δH(CDCl3)7.55〜7.32(9H,m),7.24(2H,dd,J10.
2Hz),7.17(1H,dd,J9.2Hz),7.05(1H,d,J3Hz),5.49
(1H,d,J8Hz),3.41(3H,s),3.08(2H,t,J8Hz),2.97
(3H,s)および2.71(2H,dt,Jd3,Jt8Hz) C26H24Cl2N4O4Sについて計算した分析値: C,55.82;H,4.32;N,10.01 実測値:C,56.12;H,4.47;N,9.89% 実施例77 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパン
アミド 塩酸塩 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(J.Med.
Chem.1965,8,722〜724)(1.63g,6.5mmol)をトルエン
(32mL)中に含む−20℃に冷却(氷/メタノール浴)さ
れた溶液に、アルゴン雰囲気下にカリウムt−ブトキシ
ド(1.83g,16.3mmol)を添加した。得られる紫色の懸濁
液を−20℃で15分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(1.05m
L,7.8mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、水(50mL)と酢酸(3mL)と酢酸エチル(65mL)と
の混合物に注いだ。混合物を攪拌して全ての固形分を溶
解し、層を分離した。水層を酢酸エチル(65mL)で抽出
した。併せた有機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム
溶液およびブライン(各20mL)で洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を冷たいトルエン
と研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥して2,3−ジ
ヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(1.22g,67%)を黄色固体(融点223〜224℃)とし
て得た。
2Hz),7.17(1H,dd,J9.2Hz),7.05(1H,d,J3Hz),5.49
(1H,d,J8Hz),3.41(3H,s),3.08(2H,t,J8Hz),2.97
(3H,s)および2.71(2H,dt,Jd3,Jt8Hz) C26H24Cl2N4O4Sについて計算した分析値: C,55.82;H,4.32;N,10.01 実測値:C,56.12;H,4.47;N,9.89% 実施例77 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパン
アミド 塩酸塩 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(J.Med.
Chem.1965,8,722〜724)(1.63g,6.5mmol)をトルエン
(32mL)中に含む−20℃に冷却(氷/メタノール浴)さ
れた溶液に、アルゴン雰囲気下にカリウムt−ブトキシ
ド(1.83g,16.3mmol)を添加した。得られる紫色の懸濁
液を−20℃で15分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(1.05m
L,7.8mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、水(50mL)と酢酸(3mL)と酢酸エチル(65mL)と
の混合物に注いだ。混合物を攪拌して全ての固形分を溶
解し、層を分離した。水層を酢酸エチル(65mL)で抽出
した。併せた有機フラクションを飽和重炭酸ナトリウム
溶液およびブライン(各20mL)で洗い、脱水(Na2SO4)
し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を冷たいトルエン
と研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥して2,3−ジ
ヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチル−5−フェ
ニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−
オン(1.22g,67%)を黄色固体(融点223〜224℃)とし
て得た。
δH(CDCl3)8.92(1H,bs),8.73(1H,d,J7Hz),8.6
2(1H,s),7.80(2H,dd,J7.1Hz),7.59(1H,m),7.48
(2H,m),7.26(1H,d,J7Hz)および3.50(3H,s) 工程B: 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチル
−5−フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼ
ピン−2−オン(1.77g,6.3mmol)と新しく調製したラ
ネーニッケル(3.2g)との1:1エタノール/メタノール
(190ml)中混合物をパール(Parr)水素化装置におい
て水素雰囲気(50psi)下に4時間振盪した。混合物を
濾過助剤を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。
残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより、メタノール/クロロホルム/酢酸(5:9
5:1から10:90:1に増加)で溶離して精製した。溶離され
る物質をクロロホルム(30mL)中、炭酸カリウム(0.3
g)および水(0.2mL)と共に5分間攪拌した。混合物を
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて、3−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H
−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(27
6mg,16%)を黄色固体(融点109〜123℃)として得た。
2(1H,s),7.80(2H,dd,J7.1Hz),7.59(1H,m),7.48
(2H,m),7.26(1H,d,J7Hz)および3.50(3H,s) 工程B: 2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチル
−5−フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼ
ピン−2−オン(1.77g,6.3mmol)と新しく調製したラ
ネーニッケル(3.2g)との1:1エタノール/メタノール
(190ml)中混合物をパール(Parr)水素化装置におい
て水素雰囲気(50psi)下に4時間振盪した。混合物を
濾過助剤を通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。
残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより、メタノール/クロロホルム/酢酸(5:9
5:1から10:90:1に増加)で溶離して精製した。溶離され
る物質をクロロホルム(30mL)中、炭酸カリウム(0.3
g)および水(0.2mL)と共に5分間攪拌した。混合物を
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させて、3−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H
−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(27
6mg,16%)を黄色固体(融点109〜123℃)として得た。
δH(CDCl3)8.72(1H,d,J6Hz),8.58(1H,s),7.61
(2H,m),7.51(1H,m),7.43(2H,m),7.26(1H,m),4.
47(1H,s),3.50(3H,s)および2.1(2H,bs) 高分解能質量分析: C15H14N4O(M+1)についての理論質量:267.124586 実測質量(M+1):267.123654 工程C: ジシクロヘキシルカルボジイミド(87mg,0.42mmol)
の塩化メチレン(0.17mL)中溶液を、アルゴン雰囲気
下、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(93mg,0.35mmol)と3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロピオン酸(83mg,0.38mmol)とのテトラヒドロ
フラン(0.5mL)中溶液に添加した。得られる混合物を
5時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残
渣をシリカゲルによる分取プレートクロマトグラフィー
により、メタノール/クロロホルム/酢酸(5:95:1)で
溶離して精製した。精製した物質をクロロホルム(5m
L)中、炭酸カリウム(0.1g)および水(二滴)と共に
5分間攪拌した。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を減
圧下に蒸発させた。残渣をエタノール(2mL)中に懸濁
させ、エタノール性HCl(6.8M,0.147mL)を添加した。
混合物を攪拌し、得られる沈殿物を収集し、減圧下に乾
燥してN−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼ
ピン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プ
ロパンアミド塩酸塩(32mg,18%)を白色固体(融点218
〜219℃)として得た。
(2H,m),7.51(1H,m),7.43(2H,m),7.26(1H,m),4.
47(1H,s),3.50(3H,s)および2.1(2H,bs) 高分解能質量分析: C15H14N4O(M+1)についての理論質量:267.124586 実測質量(M+1):267.123654 工程C: ジシクロヘキシルカルボジイミド(87mg,0.42mmol)
の塩化メチレン(0.17mL)中溶液を、アルゴン雰囲気
下、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(93mg,0.35mmol)と3−(2,4−ジクロロフェニ
ル)プロピオン酸(83mg,0.38mmol)とのテトラヒドロ
フラン(0.5mL)中溶液に添加した。得られる混合物を
5時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残
渣をシリカゲルによる分取プレートクロマトグラフィー
により、メタノール/クロロホルム/酢酸(5:95:1)で
溶離して精製した。精製した物質をクロロホルム(5m
L)中、炭酸カリウム(0.1g)および水(二滴)と共に
5分間攪拌した。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を減
圧下に蒸発させた。残渣をエタノール(2mL)中に懸濁
させ、エタノール性HCl(6.8M,0.147mL)を添加した。
混合物を攪拌し、得られる沈殿物を収集し、減圧下に乾
燥してN−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ
−5−フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼ
ピン−3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プ
ロパンアミド塩酸塩(32mg,18%)を白色固体(融点218
〜219℃)として得た。
δH(d6−DMSO)9.38(1H,d,J8Hz),8.86(1H,bs),
8.59(1H,bs),7.79(1H,d,J6Hz),7.56(3H,m),7.51
(2H,m),7.39(2H,m),7.25(1H,m),7.16(1H,m),5.
37(1H,d,J8Hz),3.44(3H,s),2.94(2H,t,J7Hz)およ
び2.64(2H,t,J7Hz) C24H20Cl2N4O2・HClについて計算した分析値: C,57.22;H,4.20;N,11.12 実測値:C,56.87;H,4.18;N,11.09% 実施例78 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(シクロヘキシル)プロパンアミド ジシクロヘキシルカルボジイミド(87mg,0.42mmol)
の塩化メチレン(0.17mL)中溶液を、アルゴン雰囲気
下、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(93mg,0.35mmol)とシクロヘキサンプロピオン
酸(0.065mL,0.38mmol)とのテトラヒドロフラン(0.5m
L)中溶液に添加した。得られる混合物を5時間攪拌
し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルによる分取プレートクロマトグラフィーにより、メ
タノール/クロロホルム/酢酸(5:95:1)で溶離して精
製した。精製した物質をクロロホルム(5mL)中、炭酸
カリウム(0.1g)および水(二滴)と共に5分間攪拌し
た。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。残渣をトルエンから結晶させてN−(2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−ピ
リド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−
(シクロヘキシル)プロパンアミド(47mg,33%)を白
色結晶性固体(融点170〜173℃)として得た。
8.59(1H,bs),7.79(1H,d,J6Hz),7.56(3H,m),7.51
(2H,m),7.39(2H,m),7.25(1H,m),7.16(1H,m),5.
37(1H,d,J8Hz),3.44(3H,s),2.94(2H,t,J7Hz)およ
び2.64(2H,t,J7Hz) C24H20Cl2N4O2・HClについて計算した分析値: C,57.22;H,4.20;N,11.12 実測値:C,56.87;H,4.18;N,11.09% 実施例78 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(シクロヘキシル)プロパンアミド ジシクロヘキシルカルボジイミド(87mg,0.42mmol)
の塩化メチレン(0.17mL)中溶液を、アルゴン雰囲気
下、3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(93mg,0.35mmol)とシクロヘキサンプロピオン
酸(0.065mL,0.38mmol)とのテトラヒドロフラン(0.5m
L)中溶液に添加した。得られる混合物を5時間攪拌
し、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルによる分取プレートクロマトグラフィーにより、メ
タノール/クロロホルム/酢酸(5:95:1)で溶離して精
製した。精製した物質をクロロホルム(5mL)中、炭酸
カリウム(0.1g)および水(二滴)と共に5分間攪拌し
た。混合物を脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せた。残渣をトルエンから結晶させてN−(2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−ピ
リド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−
(シクロヘキシル)プロパンアミド(47mg,33%)を白
色結晶性固体(融点170〜173℃)として得た。
δH(CDCl3)8.75(1H,d,J6Hz),8.61(1H,s),7.58
(2H,m),7.52(1H,m),7.45(2H,m),7.31(1H,d,J6H
z),7.21(1H,d,J8Hz),5.54(1H,d,J8Hz),3.51(3H,
s),2.39(2H,m),1.73(4H,m),1.63(3H,m),1.85〜
1.12(4H,m)および0.94(2H,m) C24H28N4O2・0.10PhCH3について計算した分析値: C,71.70;H,7.02;N,13.54 実測値:C,71.78;H,7.01;N,13.57% シクロヘキサンプロピオン酸を3−(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)プロピオン酸に代えた以外は実質的
に前述の手順を用いて以下の化合物を調製した。
(2H,m),7.52(1H,m),7.45(2H,m),7.31(1H,d,J6H
z),7.21(1H,d,J8Hz),5.54(1H,d,J8Hz),3.51(3H,
s),2.39(2H,m),1.73(4H,m),1.63(3H,m),1.85〜
1.12(4H,m)および0.94(2H,m) C24H28N4O2・0.10PhCH3について計算した分析値: C,71.70;H,7.02;N,13.54 実測値:C,71.78;H,7.01;N,13.57% シクロヘキサンプロピオン酸を3−(4−トリフルオ
ロメチルフェニル)プロピオン酸に代えた以外は実質的
に前述の手順を用いて以下の化合物を調製した。
実施例79 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)
プロパンアミド 融点191〜192℃ δH(CDCl3)8.76(1H,d,J6Hz),8.61(1H,s),7.56
(4H,m),7.52(1H,m),7.42(2H,d,J7Hz),7.38(2H,
m),7.30(1H,d,J6Hz),7.22(1H,d,J8Hz),5.51(1H,
d,J8Hz),3.50(3H,s),3.09(2H,t,J8Hz)および2.73
(2H,t,J8Hz) C25H21F3N4O2・0.20PhCH3について計算した分析値: C,65.39;H,4.70;N,11.56 実測値:C,65.69;H,4.64;N,11.95% 実施例80 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパン
アミド 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(Can.J.
Chem.1987,65,1158〜1161)(1.43g,5.7mmol)をトルエ
ン(28mL)中に含む−20℃に冷却(氷/メタノール浴)
された溶液に、アルゴン雰囲気下、カリウムt−ブトキ
シド(1.59g,14.2mmol)を添加した。得られた紫色の懸
濁液を−20℃で15分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(0.92
mL,6.8mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、次に水(25mL)と酢酸(2.5mL)と酢酸エチル(55m
L)との混合物に注いだ。混合物を全ての固形分が溶解
するように攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(2×55ml)で抽出した。併せた有機フラクションを飽
和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン(各20mL)で洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をヘキサンと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥
して2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチ
ル−5−フェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジア
ゼピン−2−オン(1.60g,100%)を淡褐色の泡状物と
して得た。
フェニル−1H−ピリド[4,3−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)
プロパンアミド 融点191〜192℃ δH(CDCl3)8.76(1H,d,J6Hz),8.61(1H,s),7.56
(4H,m),7.52(1H,m),7.42(2H,d,J7Hz),7.38(2H,
m),7.30(1H,d,J6Hz),7.22(1H,d,J8Hz),5.51(1H,
d,J8Hz),3.50(3H,s),3.09(2H,t,J8Hz)および2.73
(2H,t,J8Hz) C25H21F3N4O2・0.20PhCH3について計算した分析値: C,65.39;H,4.70;N,11.56 実測値:C,65.69;H,4.64;N,11.95% 実施例80 N−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−
3−イル)−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパン
アミド 工程A: 2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(Can.J.
Chem.1987,65,1158〜1161)(1.43g,5.7mmol)をトルエ
ン(28mL)中に含む−20℃に冷却(氷/メタノール浴)
された溶液に、アルゴン雰囲気下、カリウムt−ブトキ
シド(1.59g,14.2mmol)を添加した。得られた紫色の懸
濁液を−20℃で15分間攪拌し、亜硝酸イソアミル(0.92
mL,6.8mmol)を添加した。混合物を−20℃で30分間攪拌
し、次に水(25mL)と酢酸(2.5mL)と酢酸エチル(55m
L)との混合物に注いだ。混合物を全ての固形分が溶解
するように攪拌し、層を分離した。水層を酢酸エチル
(2×55ml)で抽出した。併せた有機フラクションを飽
和重炭酸ナトリウム溶液およびブライン(各20mL)で洗
い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残
渣をヘキサンと研和し、固形分を収集し、減圧下に乾燥
して2,3−ジヒドロ−3−ヒドロキシイミノ−1−メチ
ル−5−フェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジア
ゼピン−2−オン(1.60g,100%)を淡褐色の泡状物と
して得た。
δH(CDCl3)8.77(1H,s),8.50(1H,d,J4Hz),7.81
(2H,dd,J8,1Hz),7.60(1H,m),7.49(3H,m),7.32(1
H,d,J5Hz)および3.55(3H,s) 工程B: 塩化第一錫二水和物(3.72g,16.5mmol)の濃塩酸(11
mL)中溶液を、氷浴中で冷却した2,3−ジヒドロ−3−
ヒドロキシイミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.54g,
5.5mmol)に滴下して加えた。得られた溶液を室温で3
時間攪拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、濃水酸化ア
ンモニウム(18mL)で塩基性化し、エーテル(4×75m
L)で抽出した。併せた有機フラクションをブライン(3
0mL)で洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによる分取プレートクロマト
グラフィーによりメタノール/クロロホルム/酢酸(5:
95:1から10:90:1に増加)で溶離して精製した。溶離さ
れた物質をクロロホルム(20mL)中、炭酸カリウム(0.
3g)および水(二滴)と共に5分間攪拌した。混合物を
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
ヘキサン中で攪拌し、得られる固形分を収集して3−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H
−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(24
1mg,16%)を黄色固体(融点94〜118℃)として得た。
(2H,dd,J8,1Hz),7.60(1H,m),7.49(3H,m),7.32(1
H,d,J5Hz)および3.55(3H,s) 工程B: 塩化第一錫二水和物(3.72g,16.5mmol)の濃塩酸(11
mL)中溶液を、氷浴中で冷却した2,3−ジヒドロ−3−
ヒドロキシイミノ−1−メチル−5−フェニル−1H−ピ
リド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(1.54g,
5.5mmol)に滴下して加えた。得られた溶液を室温で3
時間攪拌した。溶液を水(20mL)で希釈し、濃水酸化ア
ンモニウム(18mL)で塩基性化し、エーテル(4×75m
L)で抽出した。併せた有機フラクションをブライン(3
0mL)で洗い、脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発
させた。残渣をシリカゲルによる分取プレートクロマト
グラフィーによりメタノール/クロロホルム/酢酸(5:
95:1から10:90:1に増加)で溶離して精製した。溶離さ
れた物質をクロロホルム(20mL)中、炭酸カリウム(0.
3g)および水(二滴)と共に5分間攪拌した。混合物を
脱水(Na2SO4)し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を
ヘキサン中で攪拌し、得られる固形分を収集して3−ア
ミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フェニル−1H
−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2−オン(24
1mg,16%)を黄色固体(融点94〜118℃)として得た。
δH(CDCl3)8.79(1H,s),8.48(1H,d,J5Hz),7.62
(2H,dd,J8,1Hz),7.51(1H,m),7.45(2H,m),7.24(1
H,dd,J5,1Hz),4.47(1H,s),3.55(3H,s)および2.2
(2H,bs) C15H14N4O・0.25(C2H5)2Oについて計算した分析値: C,67.46;H,5.84;N,19.67 実測値:C,67.28;H,5.66;N,19.53% 高分解能質量分析: C15H14N4O(M+1)についての理論質量:267.124586 測定質量:267.123093 工程C: 塩化オキサリル(0.023mL,0.26mmol)の塩化メチレン
(0.2mL)中溶液を、3−(2,4−ジクロロフェニル)プ
ロピオン酸(48mg,0.22mmol)とDMF(一滴)とを塩化メ
チレン(0.5mL)中に含み氷浴で冷却された溶液に滴下
して加えた。得られる溶液を冷却しつつ1時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に蒸発させて3−(2,4−ジクロロフ
ェニル)プロピオニルクロライド(52mg,100%)を得
た。3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(53mg,0.20mmol)とピリジン(0.021mL,0.22mmo
l)との塩化メチレン(3mL)中溶液に、3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロピオニルクロライド(52mg,0.22m
mol)の塩化メチレン(0.5mL)中溶液を添加した。混合
物を1時間攪拌し、溶媒の一部を減圧下に蒸発させ、反
応混合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、メタノール/エーテル(5:95から7.
5:92.5に増加)で溶離して精製した。溶離された物質を
トルエン/ヘキサンから結晶させてN−(2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−ピリ
ド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−
(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(38mg,38
%)を白色結晶性固体(融点220〜221℃)として得た。
(2H,dd,J8,1Hz),7.51(1H,m),7.45(2H,m),7.24(1
H,dd,J5,1Hz),4.47(1H,s),3.55(3H,s)および2.2
(2H,bs) C15H14N4O・0.25(C2H5)2Oについて計算した分析値: C,67.46;H,5.84;N,19.67 実測値:C,67.28;H,5.66;N,19.53% 高分解能質量分析: C15H14N4O(M+1)についての理論質量:267.124586 測定質量:267.123093 工程C: 塩化オキサリル(0.023mL,0.26mmol)の塩化メチレン
(0.2mL)中溶液を、3−(2,4−ジクロロフェニル)プ
ロピオン酸(48mg,0.22mmol)とDMF(一滴)とを塩化メ
チレン(0.5mL)中に含み氷浴で冷却された溶液に滴下
して加えた。得られる溶液を冷却しつつ1時間攪拌し
た。溶媒を減圧下に蒸発させて3−(2,4−ジクロロフ
ェニル)プロピオニルクロライド(52mg,100%)を得
た。3−アミノ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−1H−ピリド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−2
−オン(53mg,0.20mmol)とピリジン(0.021mL,0.22mmo
l)との塩化メチレン(3mL)中溶液に、3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロピオニルクロライド(52mg,0.22m
mol)の塩化メチレン(0.5mL)中溶液を添加した。混合
物を1時間攪拌し、溶媒の一部を減圧下に蒸発させ、反
応混合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、メタノール/エーテル(5:95から7.
5:92.5に増加)で溶離して精製した。溶離された物質を
トルエン/ヘキサンから結晶させてN−(2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−ピリ
ド[3,4−e]−1,4−ジアゼピン−3−イル)−3−
(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(38mg,38
%)を白色結晶性固体(融点220〜221℃)として得た。
δH(CDCl3)8.81(1H,s),8.52(1H,d,J5Hz),7.56
(2H,dd,J7,2Hz),7.51(1H,m),7.44(2H,d,J6Hz),7.
40(1H,m),7.27(2H,m),7.18(2H,dd,J8,2Hz),5.48
(1H,d,J8Hz),3.55(3H,s),3.10(2H,t,J7Hz)および
2.71(2H,dt,Jd2,Jt8Hz) C24H20Cl2N4O2・0.25PhCH3について計算した分析値: C,63.06;H,4.52;N,11.43 実測値:C,63.03;H,4.48;N,11.25% 実施例81 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 工程A: ベンゾジアゼピン(1.0g,5.3mmol)のTHF(20mL)中
溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃で、60%NaH(2.52g,
6.3mmol)、Boc無水物(1.27g,5.8mmol)を添加し、混
合物を−78℃で1/2時間攪拌した。次に反応混合物を25
℃まで温め2時間攪拌してから、冷たい水性NH4Cl(10
%)に注いで停止し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)
中に抽出した。脱水(Na2SO4)した抽出物を濃縮して油
状物を得、それをシリカを通し(EtOAc/ヘキサン)て1.
35gの生成物(89%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.60(s,9H),3.40(s,3H),3.95
(brd,1H),4.80(brd,1H),7.20(d,1H),7.30(q,1
H),7.60(t,1H),7.92(d,1H) 工程B: BOC−ベンゾジアゼピン(4.0g,13.8mmol)のTHF(80m
L)中溶液に、アルゴン雰囲気下、イソプロピルマグネ
シウムクロライド(2.0M)のTHF中溶液(7.66mL,15.3mm
ol)を迅速に添加した。反応混合物を1/2時間攪拌し、N
H4Cl(50mL)中に注いで停止し、酢酸エチル(2×200m
L)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカによるク
ロマトグラフィーにかけ(1:1,EtOAc/ヘキサン)、1.55
g(34%)の生成物を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.14(d,3H),1.19(d,3H),1.40
(s,9H),3.13(s,3H),3.2〜3.8(m,3H),5.45(brs,1
H),7.28(dt,1H),7.48(dt,1H),7.56(dt,1H),7.72
(dd,1H) 工程C: イソプロピルフェノン(1.55g)を酢酸エチル溶液に
含む0℃の溶液に、無水HClガスを90分間添加した。反
応混合物を減圧下に濃縮して固体を得、それを水(40m
L)に溶解し、1N LiOHでpHを11.0に調整した。pH=11.
0で30分後、1N HClでpHを7.0に調整し、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。有機抽出物を脱水(Na2SO4)し、
濾過し、濃縮して固体1.22g(100%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:0.95(d,3H),1.30(d,3H),3.16
(七重線,1H),3.36(s,3H),3.60(d,1H),4.60(d,1
H),7.2〜7.3(m,2H),7.45〜7.55(m,2H) 工程D: 工程Cで得られたベンゾアゼピンを実施例80の工程A
に記載の方法によりオキシムに転化した。
(2H,dd,J7,2Hz),7.51(1H,m),7.44(2H,d,J6Hz),7.
40(1H,m),7.27(2H,m),7.18(2H,dd,J8,2Hz),5.48
(1H,d,J8Hz),3.55(3H,s),3.10(2H,t,J7Hz)および
2.71(2H,dt,Jd2,Jt8Hz) C24H20Cl2N4O2・0.25PhCH3について計算した分析値: C,63.06;H,4.52;N,11.43 実測値:C,63.03;H,4.48;N,11.25% 実施例81 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 工程A: ベンゾジアゼピン(1.0g,5.3mmol)のTHF(20mL)中
溶液に、アルゴン雰囲気下−78℃で、60%NaH(2.52g,
6.3mmol)、Boc無水物(1.27g,5.8mmol)を添加し、混
合物を−78℃で1/2時間攪拌した。次に反応混合物を25
℃まで温め2時間攪拌してから、冷たい水性NH4Cl(10
%)に注いで停止し、生成物を酢酸エチル(3×50mL)
中に抽出した。脱水(Na2SO4)した抽出物を濃縮して油
状物を得、それをシリカを通し(EtOAc/ヘキサン)て1.
35gの生成物(89%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.60(s,9H),3.40(s,3H),3.95
(brd,1H),4.80(brd,1H),7.20(d,1H),7.30(q,1
H),7.60(t,1H),7.92(d,1H) 工程B: BOC−ベンゾジアゼピン(4.0g,13.8mmol)のTHF(80m
L)中溶液に、アルゴン雰囲気下、イソプロピルマグネ
シウムクロライド(2.0M)のTHF中溶液(7.66mL,15.3mm
ol)を迅速に添加した。反応混合物を1/2時間攪拌し、N
H4Cl(50mL)中に注いで停止し、酢酸エチル(2×200m
L)で抽出した。有機抽出物を濃縮し、シリカによるク
ロマトグラフィーにかけ(1:1,EtOAc/ヘキサン)、1.55
g(34%)の生成物を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:1.14(d,3H),1.19(d,3H),1.40
(s,9H),3.13(s,3H),3.2〜3.8(m,3H),5.45(brs,1
H),7.28(dt,1H),7.48(dt,1H),7.56(dt,1H),7.72
(dd,1H) 工程C: イソプロピルフェノン(1.55g)を酢酸エチル溶液に
含む0℃の溶液に、無水HClガスを90分間添加した。反
応混合物を減圧下に濃縮して固体を得、それを水(40m
L)に溶解し、1N LiOHでpHを11.0に調整した。pH=11.
0で30分後、1N HClでpHを7.0に調整し、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。有機抽出物を脱水(Na2SO4)し、
濾過し、濃縮して固体1.22g(100%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:0.95(d,3H),1.30(d,3H),3.16
(七重線,1H),3.36(s,3H),3.60(d,1H),4.60(d,1
H),7.2〜7.3(m,2H),7.45〜7.55(m,2H) 工程D: 工程Cで得られたベンゾアゼピンを実施例80の工程A
に記載の方法によりオキシムに転化した。
工程E: このオキシム(2g)を酢酸(150mL)に溶解し、10%P
d/C(1g)を添加した。混合物を水素雰囲気下に90分
間、またはHPLCにより反応完結が示されるまで迅速に攪
拌した。反応物を濾過し、触媒を塩化メチレン(200m
L)で洗い、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。こ
の油状物を飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)に溶解
し、生成物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。脱
水(Na2SO4)した抽出物を濃縮して2.60g(97%)を得
た。
d/C(1g)を添加した。混合物を水素雰囲気下に90分
間、またはHPLCにより反応完結が示されるまで迅速に攪
拌した。反応物を濾過し、触媒を塩化メチレン(200m
L)で洗い、濾液を減圧下に濃縮して油状物を得た。こ
の油状物を飽和水性重炭酸ナトリウム(100mL)に溶解
し、生成物を酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。脱
水(Na2SO4)した抽出物を濃縮して2.60g(97%)を得
た。
工程F: 実施例43に記載のようにアミンを3−(2,4−ジクロ
ロフェニル)プロピオン酸とカップリングさせてN−
(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−イソ
プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミドを得
た。1 H NMR(CDCl3)δ:0.92(d,3H),1.25(d,3H),2.65
(dt,2H),3.05(t,2H),3.15(七重線,1H),3.40(s,3
H),5.38(d,1H),7.0〜7.6(m,8H) イソプロピルマグネシウムクロライドの代わりに適当
なグリニヤル試薬を用いて実施例81と同様の方法により
以下の化合物を調製した。
ロフェニル)プロピオン酸とカップリングさせてN−
(2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−イソ
プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミドを得
た。1 H NMR(CDCl3)δ:0.92(d,3H),1.25(d,3H),2.65
(dt,2H),3.05(t,2H),3.15(七重線,1H),3.40(s,3
H),5.38(d,1H),7.0〜7.6(m,8H) イソプロピルマグネシウムクロライドの代わりに適当
なグリニヤル試薬を用いて実施例81と同様の方法により
以下の化合物を調製した。
実施例82 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点164〜165℃ CHN:C22H31N3O2について計算した分析値: C,71.51;H,8.46;N,11.37 実測値:C,71.72;H,8.39;N,11.32% 実施例83 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロパ
ンアミド 融点187〜188℃1 H NMR(CDCl3)δ:0.92(d,3H),1.25(d,3H),2.66
(dt,2H),3.04(t,2H),3.15(七重線,1H),3.40(s,3
H),5.38(d,1H),7.14(brd,1H),7.25〜7.6(m,8H) 工程Eを以下に記載の還元方法に置き換える以外は実
施例80と実質的に同様の方法を用いて以下の化合物を調
製した。
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点164〜165℃ CHN:C22H31N3O2について計算した分析値: C,71.51;H,8.46;N,11.37 実測値:C,71.72;H,8.39;N,11.32% 実施例83 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロパ
ンアミド 融点187〜188℃1 H NMR(CDCl3)δ:0.92(d,3H),1.25(d,3H),2.66
(dt,2H),3.04(t,2H),3.15(七重線,1H),3.40(s,3
H),5.38(d,1H),7.14(brd,1H),7.25〜7.6(m,8H) 工程Eを以下に記載の還元方法に置き換える以外は実
施例80と実質的に同様の方法を用いて以下の化合物を調
製した。
オキシム1(1.28g,4.8mmol)の水(130mL)およびTH
F(65mL)中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S
2O4)(13.0g,75mmol)を添加した。混合物を2時間攪
拌し、次に飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈
し、生成物を酢酸エチル(2×150mL)中に抽出した。
有機抽出物を併せ、脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し
て油状物(1.0g)を得た。この油状物をシリカによる
クロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用い、次に10
%メタノール/塩化メチレンを用いて純粋なアミン0.77
8g(64%)を得た。1 H NMR(DMSO)δ:3.32(s,3H),4.30(s,1H),6.44
(dd,1H),6.76(d,1H),7.35(dt,1H),7.58〜7.74
(m,3H),7.88(m,1H) 実施例84 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点168〜169℃ CHN:C23H27N3O3について計算した分析値: C,70.21;H,6.92;N,10.68 実測値:C,70.15;H,6.67;N,10.64% 実施例85 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロ
パンアミド 融点155〜157℃ CHN:C24H20N3O3F3について計算した分析値: C,63.29;H,4.432;N,9.23 実測値:C,63.22;H,4.44;N,9.07% 実施例86 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミ
ド 融点132〜133℃ CHN:C23H19N3O3Cl2について計算した分析値: C,60.54;H,4.20;N,9.21 実測値:C,60.62;H,4.07;N,9.07% 実施例87 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(3−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点199〜200℃1 H NMR(CDCl3)δ:0.9〜1.8(brm,3H),2.38(t,2
H),3.42(s,3H),5.55(brd,1H),6.90(s,1H),7.2〜
7.77(m,7H) 実施例88 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(3−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロ
パンアミド 融点213〜214℃1 H NMR(CDCl3)δ:2.71(dt,2H),3.05(t,2H),3.42
(s,3H),5.72(d,1H),6.82(brs,1H),7.2〜7.7(m,1
1H) 実施例89 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
[2′−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェ
ニル]−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 表記化合物を実施例81と実質的に同様にして調製し
た。
F(65mL)中溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム(Na2S
2O4)(13.0g,75mmol)を添加した。混合物を2時間攪
拌し、次に飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)で希釈
し、生成物を酢酸エチル(2×150mL)中に抽出した。
有機抽出物を併せ、脱水(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し
て油状物(1.0g)を得た。この油状物をシリカによる
クロマトグラフィーにより、酢酸エチルを用い、次に10
%メタノール/塩化メチレンを用いて純粋なアミン0.77
8g(64%)を得た。1 H NMR(DMSO)δ:3.32(s,3H),4.30(s,1H),6.44
(dd,1H),6.76(d,1H),7.35(dt,1H),7.58〜7.74
(m,3H),7.88(m,1H) 実施例84 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点168〜169℃ CHN:C23H27N3O3について計算した分析値: C,70.21;H,6.92;N,10.68 実測値:C,70.15;H,6.67;N,10.64% 実施例85 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロ
パンアミド 融点155〜157℃ CHN:C24H20N3O3F3について計算した分析値: C,63.29;H,4.432;N,9.23 実測値:C,63.22;H,4.44;N,9.07% 実施例86 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(2−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミ
ド 融点132〜133℃ CHN:C23H19N3O3Cl2について計算した分析値: C,60.54;H,4.20;N,9.21 実測値:C,60.62;H,4.07;N,9.07% 実施例87 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(3−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド 融点199〜200℃1 H NMR(CDCl3)δ:0.9〜1.8(brm,3H),2.38(t,2
H),3.42(s,3H),5.55(brd,1H),6.90(s,1H),7.2〜
7.77(m,7H) 実施例88 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(3−フラニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)プロ
パンアミド 融点213〜214℃1 H NMR(CDCl3)δ:2.71(dt,2H),3.05(t,2H),3.42
(s,3H),5.72(d,1H),6.82(brs,1H),7.2〜7.7(m,1
1H) 実施例89 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
[2′−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェ
ニル]−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 表記化合物を実施例81と実質的に同様にして調製し
た。
融点194〜195℃ CHN:C30H28N4O3Cl2について計算した分析値: C,63.95;H,5.01;N,9.94 実測値:C,63.70;H,5.01;N,9.96% 実施例90 N−[2,3,4,5−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド(50mg)をメ
タノール(10mL)中に含み、10%Pd/C(50mg)を含む溶
液を1気圧の水素雰囲気下に18時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶させて
21mgのN−[2,3,4,5−テトラヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−5−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド
を得た。
ソ−5−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
3−イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イ
ル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド(50mg)をメ
タノール(10mL)中に含み、10%Pd/C(50mg)を含む溶
液を1気圧の水素雰囲気下に18時間攪拌した。反応混合
物を濾過し、濃縮し、ジエチルエーテルから結晶させて
21mgのN−[2,3,4,5−テトラヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−5−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼ
ピン−3−イル]−3−シクロヘキシルプロパンアミド
を得た。
CHN:C22H33N3O2について計算した分析値: C,71.12;H,8.95;N,11.31 実測値:C,70.98;H,8.97;N,11.15% 4融点114〜115℃ 実施例91 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 工程A: CBZ−ベンゾジアゼピン(250mg,0.776mmol)のトルエ
ン(25mL)中溶液に還流下、DMFジメチルアセタール
(1.09mL)のトルエン(10mL)中溶液を滴下して加え
た。反応混合物を5時間還流し、冷却し、濃縮して油状
物を得た。この油状物をエーテルと研和して白色固体
(124mg)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.50(s,3H),3.42(s,3H),5.12
〜5.20(m,3H),6.62(d,1H),7.25〜7.4(m,7H),7.5
〜7.6(m,2H) 工程B: CBZ−アミン−N−メチルアミド(190mg)を室温にて
30%HBr/AcOH(0.8mL)で1時間処理した。反応混合物
を0℃でエーテル(10mL)中に注ぎ、固形分を濾過し
た。固形分を10%水性NaOH(5mL)およびCH2Cl2(10m
L)に溶解し、有機層を分離し、脱水(Na2SO4)し、濾
過し、濃縮して油状物(172mg,110%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.42(s,3H),3.05(brs,2H),3.4
0(s,3H),4.40(s,1H),7.2〜7.6(m,4H) 工程C: 実施例43に既述したのと同様の方法によりN−[2,3
−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−メチル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロパンアミドを調製した。
メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 工程A: CBZ−ベンゾジアゼピン(250mg,0.776mmol)のトルエ
ン(25mL)中溶液に還流下、DMFジメチルアセタール
(1.09mL)のトルエン(10mL)中溶液を滴下して加え
た。反応混合物を5時間還流し、冷却し、濃縮して油状
物を得た。この油状物をエーテルと研和して白色固体
(124mg)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.50(s,3H),3.42(s,3H),5.12
〜5.20(m,3H),6.62(d,1H),7.25〜7.4(m,7H),7.5
〜7.6(m,2H) 工程B: CBZ−アミン−N−メチルアミド(190mg)を室温にて
30%HBr/AcOH(0.8mL)で1時間処理した。反応混合物
を0℃でエーテル(10mL)中に注ぎ、固形分を濾過し
た。固形分を10%水性NaOH(5mL)およびCH2Cl2(10m
L)に溶解し、有機層を分離し、脱水(Na2SO4)し、濾
過し、濃縮して油状物(172mg,110%)を得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.42(s,3H),3.05(brs,2H),3.4
0(s,3H),4.40(s,1H),7.2〜7.6(m,4H) 工程C: 実施例43に既述したのと同様の方法によりN−[2,3
−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−メチル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4−ジ
クロロフェニル)プロパンアミドを調製した。
融点194〜195℃ CHN:C20H19N3O2Cl2について計算した分析値: C,59.42;H,4.74;N,10.39 実測値:C,59.50;H,4.74;N,10.44%1 H NMR(CDCl3)δ:2.49(brs,3H),2.65(dt,2H),3.
05(t,2H),3.42(s,3H),5.35(t,1H),7.1〜7.6(m,8
H) 実施例92 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−[4,5
−a]−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソイン
ドール)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−
3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−[2′−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)フェ
ニル]−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(100mg,
0.178mmol)の塩化メチレン中溶液に、メチルトリフル
オロメタンスルホネート(22mL,0.198mmol)をゆっくり
添加した。5分間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム
(7.6mg,0.20mmol)の無水エタノール(0.5mL)中溶液
を添加し、反応混合物を30分間攪拌し、生成物を酢酸エ
チル中に抽出し、シリカによるカラムクロマトグラフィ
ー(60%酢酸エチル/ヘキサン)により30mgのN−[2,
3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−[4,5−a]−
(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミドを得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.70(m,2H),3.12(t,2H),3.35
(s,3H),5.68(s,1H),5.90(d,1H),6.85(dd,1H),
7.05(brd,1H),7.1〜7.5(m,9H),7.85(d,1H) MS M+1494 実施例93 3R−(+)−3−(フェニルチオ)−N−[2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド 3−ブロモプロピオン酸(1.0g,6.5mmol)のDMF(20m
L)中溶液に攪拌下、K2CO3(1.8g,13mmol)およびチオ
フェノール(0.72g,6.5mmol)を添加した。これを50℃
に1時間加熱した。次に混合物を200mLの水で希釈し、E
tOAc(2×100mL)で抽出した。併せた有機分を100mLの
水で洗い、脱水(Na2SO4)した。これを蒸発させて1.52
gの無色油状物を得、残留DMFの故にNMRによって1.18gと
補正された。
05(t,2H),3.42(s,3H),5.35(t,1H),7.1〜7.6(m,8
H) 実施例92 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−[4,5
−a]−(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソイン
ドール)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−
3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5
−[2′−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)フェ
ニル]−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド(100mg,
0.178mmol)の塩化メチレン中溶液に、メチルトリフル
オロメタンスルホネート(22mL,0.198mmol)をゆっくり
添加した。5分間攪拌した後、ホウ水素化ナトリウム
(7.6mg,0.20mmol)の無水エタノール(0.5mL)中溶液
を添加し、反応混合物を30分間攪拌し、生成物を酢酸エ
チル中に抽出し、シリカによるカラムクロマトグラフィ
ー(60%酢酸エチル/ヘキサン)により30mgのN−[2,
3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−[4,5−a]−
(1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール)
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミドを得た。1 H NMR(CDCl3)δ:2.70(m,2H),3.12(t,2H),3.35
(s,3H),5.68(s,1H),5.90(d,1H),6.85(dd,1H),
7.05(brd,1H),7.1〜7.5(m,9H),7.85(d,1H) MS M+1494 実施例93 3R−(+)−3−(フェニルチオ)−N−[2,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,
4−ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド 3−ブロモプロピオン酸(1.0g,6.5mmol)のDMF(20m
L)中溶液に攪拌下、K2CO3(1.8g,13mmol)およびチオ
フェノール(0.72g,6.5mmol)を添加した。これを50℃
に1時間加熱した。次に混合物を200mLの水で希釈し、E
tOAc(2×100mL)で抽出した。併せた有機分を100mLの
水で洗い、脱水(Na2SO4)した。これを蒸発させて1.52
gの無色油状物を得、残留DMFの故にNMRによって1.18gと
補正された。
この油状物を30mLのDMFに溶かし、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(2.45g,12.8mmol)および1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール水和物(1.73g,12.8mmol)を添加した。これを室
温で5分間攪拌した。3−(R)−アミノ−1,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピ−2−オン(0.66g,2.6mmol)を添加し、反応混
合物を一晩攪拌した。反応混合物を200mLの水で希釈
し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。併せた有機分を1
×100mLの水で洗い、脱水(Na2SO4)し、蒸発させた。
残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけ2%MeO
H:CHCl3で溶離した。集めた純粋なフラクションを蒸発
させた。ジエチルエーテルから蒸発させて770mgの白色
泡状物を得た。
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(2.45g,12.8mmol)および1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール水和物(1.73g,12.8mmol)を添加した。これを室
温で5分間攪拌した。3−(R)−アミノ−1,3−ジヒ
ドロ−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ
アゼピ−2−オン(0.66g,2.6mmol)を添加し、反応混
合物を一晩攪拌した。反応混合物を200mLの水で希釈
し、EtOAc(2×150mL)で抽出した。併せた有機分を1
×100mLの水で洗い、脱水(Na2SO4)し、蒸発させた。
残渣をシリカによるクロマトグラフィーにかけ2%MeO
H:CHCl3で溶離した。集めた純粋なフラクションを蒸発
させた。ジエチルエーテルから蒸発させて770mgの白色
泡状物を得た。
C25H23N3O2S・0.05ヘキサンについて計算した分析値: C,70.04;H,5.51;N,9.69 実測値:C,69.91;H,5.40;N,9.78% 実施例94 3R−(+)−5−(メチルチオ)−N−[2,3−ジヒド
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(フラン−3−
イル)ペンタンアミド K2CO3(0.76g,5.5mmol)の水溶液に5−ブロモペンタ
ン酸およびナトリウムチオメトキシドを添加した。これ
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mLの水で希釈
し、6N HClでpH=0に酸性化した。EtOAc(2×50mL)
で抽出した。脱水(Na2SO4)し、蒸発させて0.55gの黄
色油状物を得た。
ロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4
−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(フラン−3−
イル)ペンタンアミド K2CO3(0.76g,5.5mmol)の水溶液に5−ブロモペンタ
ン酸およびナトリウムチオメトキシドを添加した。これ
を室温で一晩攪拌した。反応混合物を50mLの水で希釈
し、6N HClでpH=0に酸性化した。EtOAc(2×50mL)
で抽出した。脱水(Na2SO4)し、蒸発させて0.55gの黄
色油状物を得た。
この油状物を10mLのDMFに溶解し、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(1.30g,6.8mmol)および1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール水和物(0.92g,6.8mmol)を添加した。3−
(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.85
g,3.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(2×50m
L)で抽出した。併せた有機分をブラインおよびNa2SO4
で脱水し、蒸発させて黄色油状物を得た。残渣をシリカ
によるクロマトグラフィーにかけ、溶離(50:50EtOAc:
ヘキサン→100%EtOAc)した。純粋なフラクションを収
集して1.33gの無色油状物を得、その0.4gをシリカによ
るクロマトグラフィーにかけ、溶離(2%メタノール:C
H2Cl2)した。純粋なフラクションを収集して、エチル
エーテル:ヘキサンから蒸発させて白色粉末(融点61〜
65℃)を得た。
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
(1.30g,6.8mmol)および1−ヒドロキシベンズトリア
ゾール水和物(0.92g,6.8mmol)を添加した。3−
(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−5−フ
ェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(0.85
g,3.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を100mLの水で希釈し、EtOAc(2×50m
L)で抽出した。併せた有機分をブラインおよびNa2SO4
で脱水し、蒸発させて黄色油状物を得た。残渣をシリカ
によるクロマトグラフィーにかけ、溶離(50:50EtOAc:
ヘキサン→100%EtOAc)した。純粋なフラクションを収
集して1.33gの無色油状物を得、その0.4gをシリカによ
るクロマトグラフィーにかけ、溶離(2%メタノール:C
H2Cl2)した。純粋なフラクションを収集して、エチル
エーテル:ヘキサンから蒸発させて白色粉末(融点61〜
65℃)を得た。
C22H25N3O2S・0.35H2Oについて計算した分析値: C,65.76;H,6.45;N,10.46 実測値:C,65.81;H,6.21;N,10.57% 実施例95 N−シアノ−N′−シクロヘキシルメチル−N″−(1,
3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)グアニジン 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1g,3.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液をジフ
ェニルシアノカルボンイミデート(0.9g,3.7mmol)で処
理し、室温で30分間攪拌した。シクロヘキシルメチルア
ミン(0.84g,7.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で
2時間攪拌した。反応混合物を、100mLの0.1N HCl中に
注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を
併せ、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で1回洗い、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにか
け、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して0.875gの生成
物を得た。酢酸エチルから分析用の試料を結晶化した。
3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル
−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)グアニジン 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1g,3.7mmol)のアセトニトリル(20mL)中溶液をジフ
ェニルシアノカルボンイミデート(0.9g,3.7mmol)で処
理し、室温で30分間攪拌した。シクロヘキシルメチルア
ミン(0.84g,7.4mmol)を添加し、反応混合物を室温で
2時間攪拌した。反応混合物を、100mLの0.1N HCl中に
注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機層を
併せ、飽和重炭酸ナトリウム(50mL)で1回洗い、無水
硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにか
け、50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して0.875gの生成
物を得た。酢酸エチルから分析用の試料を結晶化した。
融点158〜161℃ C25H28N6Oについて計算した分析値: C,70.07;H,6.59;N,19.61 実測値:C,70.05;H,6.59;N,19.64% 実施例96 N−(1,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
4−(4−クロロベンジル)−4−ピペリジンカルボキ
サミド二塩酸塩 工程A: N−t−ブチロキシカルボニル−4−(4−クロロベン
ジル)−4−ピペリジンカルボン酸の調製 N−Boc−エチルイソニペコテート(51.4g,200mmol)
のTHF(1L)中溶液を−60℃で、リチウムビストリメチ
ルシリルアミド(THF中1N溶液220mL,220mmol)の溶液で
処理した。−60℃で5分間攪拌後、4−クロロベンジル
クロライド(33.8g,210mmol)のTHF(200mL)中溶液を
添加し、反応混合物を室温まで温めた。THFの大部分
(約800mL)を減圧下に蒸発させて除去した。残渣を、1
Lの1N HCl中に注ぎ、酢酸エチル(2×800mL)で抽出
した。有機層を併せ、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)
で一回洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにかけ、10→20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
して、直接使用される生成物エステルを得た。このよう
にして得られた物質をTHF(100mL)およびIPA(100mL)
に溶解し、350mLの10N NaOHで処理した。混合物を30時
間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷
(2L)と6N HCl(500mL)と飽和硫酸水素カリウム(1
L)との混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×1
L)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して52gの生成物を得
た。
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
4−(4−クロロベンジル)−4−ピペリジンカルボキ
サミド二塩酸塩 工程A: N−t−ブチロキシカルボニル−4−(4−クロロベン
ジル)−4−ピペリジンカルボン酸の調製 N−Boc−エチルイソニペコテート(51.4g,200mmol)
のTHF(1L)中溶液を−60℃で、リチウムビストリメチ
ルシリルアミド(THF中1N溶液220mL,220mmol)の溶液で
処理した。−60℃で5分間攪拌後、4−クロロベンジル
クロライド(33.8g,210mmol)のTHF(200mL)中溶液を
添加し、反応混合物を室温まで温めた。THFの大部分
(約800mL)を減圧下に蒸発させて除去した。残渣を、1
Lの1N HCl中に注ぎ、酢酸エチル(2×800mL)で抽出
した。有機層を併せ、飽和重炭酸ナトリウム(500mL)
で一回洗い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグ
ラフィーにかけ、10→20%酢酸エチル/ヘキサンで溶離
して、直接使用される生成物エステルを得た。このよう
にして得られた物質をTHF(100mL)およびIPA(100mL)
に溶解し、350mLの10N NaOHで処理した。混合物を30時
間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、粉砕氷
(2L)と6N HCl(500mL)と飽和硫酸水素カリウム(1
L)との混合物に注いだ。混合物を酢酸エチル(2×1
L)で抽出した。有機層を併せ、無水硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して52gの生成物を得
た。
融点179〜180℃1 H NMR(CDCl3)δ:7.26(d,J=8Hz,2H),7.03(d,J=
8Hz,2H),3.98(m,2H),3.02〜2.8(m,2H),2.84(s,2
H),2.10〜2.00(m,2H),1.55〜1.40(m,2H),1.45(s,
9H) 工程B: N−(1,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
4−(4−クロロベンジル)−4−ピペリジンカルボキ
サミド二塩酸塩の調製 N−t−ブチロキシカルボニル−4−(4−クロロベ
ンジル)−4−ピペリジンカルボン酸(1.48g,4.18mmo
l)と3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オ
ン(1g,3.7mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(1.
17g,8.66mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g,7.70mmol)
とジイソプロピルエチルアミン(0.53g,4.13mmol)とDM
F(10mL)とからなる混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を1N HClに注ぎ、酢酸エチル(4×50mL)
で抽出した。有機層を併せ、飽和重炭酸ナトリウム(50
mL)で一回洗い、飽和塩化ナトリウム(50mL)で一回洗
い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー
にかけ、25→50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、直
接使用される生成物アミド2.34gを得た。このように得
られた物質を酢酸エチル(50mL)に溶解し、反応混合物
にHCl(g)を5分間吹き込んだ。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて1.13gの
生成物を淡黄色固体として得た。
8Hz,2H),3.98(m,2H),3.02〜2.8(m,2H),2.84(s,2
H),2.10〜2.00(m,2H),1.55〜1.40(m,2H),1.45(s,
9H) 工程B: N−(1,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
4−(4−クロロベンジル)−4−ピペリジンカルボキ
サミド二塩酸塩の調製 N−t−ブチロキシカルボニル−4−(4−クロロベ
ンジル)−4−ピペリジンカルボン酸(1.48g,4.18mmo
l)と3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル
−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オ
ン(1g,3.7mmol)とヒドロキシベンゾトリアゾール(1.
17g,8.66mmol)と1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.49g,7.70mmol)
とジイソプロピルエチルアミン(0.53g,4.13mmol)とDM
F(10mL)とからなる混合物を室温で18時間攪拌した。
反応混合物を1N HClに注ぎ、酢酸エチル(4×50mL)
で抽出した。有機層を併せ、飽和重炭酸ナトリウム(50
mL)で一回洗い、飽和塩化ナトリウム(50mL)で一回洗
い、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー
にかけ、25→50%酢酸エチル/ヘキサンで溶離して、直
接使用される生成物アミド2.34gを得た。このように得
られた物質を酢酸エチル(50mL)に溶解し、反応混合物
にHCl(g)を5分間吹き込んだ。反応混合物を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させて1.13gの
生成物を淡黄色固体として得た。
融点190〜195℃ C29H29ClN4O2・2HClについて計算した分析値: C,60.68;H,5.44;N,9.76 実測値:C,60.47;H,5.5;N,9.42% N−Boc−エチルイソニペコテートの代わりにN−Boc
−エチルニペコテートを用いる以外は実質的に前述の手
順を用いて以下の化合物を得た。
−エチルニペコテートを用いる以外は実質的に前述の手
順を用いて以下の化合物を得た。
実施例97 N−(1,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
3−(4−クロロベンジル)−3−ピペリジンカルボキ
サミド塩酸塩、A+B異性体 異性体A 融点205〜210℃ C29H28ClN4O2・HCl・0.5CH3CH2OH・0.8H2Oについて計算
した分析値: C,62.67;H,6.07;N,9.75 実測値:C,62.69;H,5.94;N,9.42% 異性体B 融点200〜205℃ C29H28ClN4O2・HCl・0.1EtOAc・1.6H2Oについて計算し
た分析値: C,61.39;H,5.96;N,9.74 実測値:C,61.39;H,5.66;N,9.56% 実施例98 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(エトキシカルボニ
ルメチル)プロパンアミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(5.0g,18.8mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液
を、ブロモ酢酸エチル(2.1mL,18.8mmol)と混合し、混
合物中に炭酸水素ナトリウム(4.0g)を懸濁させた。混
合物を攪拌し2時間加熱還流した。その時間後、反応混
合物を室温まで冷却し、150mLの水で希釈し、酢酸エチ
ル(3×100mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。残りの油状物を3:1酢酸エチル:ヘキサンを
用いるシリカによるクロマトグラフィーにかけて、出発
物質である1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンおよびビ
ス−アルキル化物質をも含有する、モノアルキル化生成
物(2.58g,39%)を得た。3−シクロヘキシルプロピオ
ン酸(1.0g,6.40mmol)の塩化メチレン(30mL)中溶液
に、塩化オキサリル(0.56mL,6.40mmol)および触媒の
(N,N)−ジメチルホルムアミド(二滴)を添加した。
0.5時間後、酢酸塩(2.25g,6.40mmol)の塩化メチレン
(10mL)中溶液を添加し、反応混合物を0.25時間攪拌し
た。次に反応混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈
し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)を添加し
た。水性部分を、再度、塩化メチレン(2×100mL)で
抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重
力により濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油
状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いたシリカによる
クロマトグラフィーにかけて泡状物を得、それをエーテ
ルで再結晶させて、2.0g(64%)の生成物を得た。
フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル)−
3−(4−クロロベンジル)−3−ピペリジンカルボキ
サミド塩酸塩、A+B異性体 異性体A 融点205〜210℃ C29H28ClN4O2・HCl・0.5CH3CH2OH・0.8H2Oについて計算
した分析値: C,62.67;H,6.07;N,9.75 実測値:C,62.69;H,5.94;N,9.42% 異性体B 融点200〜205℃ C29H28ClN4O2・HCl・0.1EtOAc・1.6H2Oについて計算し
た分析値: C,61.39;H,5.96;N,9.74 実測値:C,61.39;H,5.66;N,9.56% 実施例98 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(エトキシカルボニ
ルメチル)プロパンアミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(5.0g,18.8mmol)のアセトニトリル(100mL)中溶液
を、ブロモ酢酸エチル(2.1mL,18.8mmol)と混合し、混
合物中に炭酸水素ナトリウム(4.0g)を懸濁させた。混
合物を攪拌し2時間加熱還流した。その時間後、反応混
合物を室温まで冷却し、150mLの水で希釈し、酢酸エチ
ル(3×100mL)で抽出した。有機層を併せ、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。残りの油状物を3:1酢酸エチル:ヘキサンを
用いるシリカによるクロマトグラフィーにかけて、出発
物質である1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンおよびビ
ス−アルキル化物質をも含有する、モノアルキル化生成
物(2.58g,39%)を得た。3−シクロヘキシルプロピオ
ン酸(1.0g,6.40mmol)の塩化メチレン(30mL)中溶液
に、塩化オキサリル(0.56mL,6.40mmol)および触媒の
(N,N)−ジメチルホルムアミド(二滴)を添加した。
0.5時間後、酢酸塩(2.25g,6.40mmol)の塩化メチレン
(10mL)中溶液を添加し、反応混合物を0.25時間攪拌し
た。次に反応混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈
し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(150mL)を添加し
た。水性部分を、再度、塩化メチレン(2×100mL)で
抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重
力により濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油
状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いたシリカによる
クロマトグラフィーにかけて泡状物を得、それをエーテ
ルで再結晶させて、2.0g(64%)の生成物を得た。
融点121〜122℃,[α]D+0.63゜(c=0.79;MeOH) C29H35N3O4について計算した分析値: C,71.14;H,7.21;N,8.58 実測値:C,71.13;H,7.13;N,8.75% ブロモ酢酸エチルの代わりにブロモ酪酸エチルを用い
る以外は実質的に前述の方法により以下の化合物を調製
した。
る以外は実質的に前述の方法により以下の化合物を調製
した。
実施例99 3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチ
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−N−(エトキシカルボニルプロピ
ル)プロパンアミド 融点103〜105℃,[α]D0.00゜(c=0.85;MeOH) C31H39N3O4・0.40H2Oについて計算した分析値: C,70.94;H,7.64;N,8.01 実測値:C,70.91;H,7.44;N,8.12% 実施例100 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−
N−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ヘキサン
アミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30m
L)中溶液を、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキ
シ)エタン(1.35mL,5.0mmol)およびトリエチルアミン
(1.0mL)と混合した。混合物を4時間加熱還流した。
その時間後、反応混合物を室温まで冷却し、150mLの水
で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機
層を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過し、
溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エ
チル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィ
ーにかけて、出発物質である1,4−ベンゾジアゼピン−
2−オンおよびビスアルキル化物質をも含有する、モノ
アルキル化生成物(1.2g,65%)を得た。モノアルキル
化物質(1.2g,3.27mmol)の塩化メチレン(20mL)中溶
液に、塩化ヘキサノイル(0.96mL,3.27mmol)を加え、
反応混合物を0.25時間攪拌した。反応混合物を塩化メチ
レン(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム
(150mL)を添加した。水性部分を、再度、塩化メチレ
ン(2×100mL)で抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネ
シウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に除
去した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを
用いたシリカによるクロマトグラフィーにかけて、生成
物580mg(38%)を油状物として得た。
ル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジア
ゼピン−3−イル]−N−(エトキシカルボニルプロピ
ル)プロパンアミド 融点103〜105℃,[α]D0.00゜(c=0.85;MeOH) C31H39N3O4・0.40H2Oについて計算した分析値: C,70.94;H,7.64;N,8.01 実測値:C,70.91;H,7.44;N,8.12% 実施例100 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−
N−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]ヘキサン
アミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(30m
L)中溶液を、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキ
シ)エタン(1.35mL,5.0mmol)およびトリエチルアミン
(1.0mL)と混合した。混合物を4時間加熱還流した。
その時間後、反応混合物を室温まで冷却し、150mLの水
で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機
層を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過し、
溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エ
チル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィ
ーにかけて、出発物質である1,4−ベンゾジアゼピン−
2−オンおよびビスアルキル化物質をも含有する、モノ
アルキル化生成物(1.2g,65%)を得た。モノアルキル
化物質(1.2g,3.27mmol)の塩化メチレン(20mL)中溶
液に、塩化ヘキサノイル(0.96mL,3.27mmol)を加え、
反応混合物を0.25時間攪拌した。反応混合物を塩化メチ
レン(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム
(150mL)を添加した。水性部分を、再度、塩化メチレ
ン(2×100mL)で抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネ
シウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に除
去した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを
用いたシリカによるクロマトグラフィーにかけて、生成
物580mg(38%)を油状物として得た。
[α]D0.00%(c=0.27;MeOH) C27H35N3O4.0.80H2Oについて計算した分析値: C,67.56;H,7.69;N,8.75 実測値:C,67.56;H,7.39;N,8.85% 実施例101 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(5−ヒドロキシペンチル)ヘキサンアミ
ド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液
を、5−クロロペンタン−1−オール(0.61g,5.0mmo
l)と混合し、この混合物中に炭酸水素ナトリウム(2.0
g)を懸濁させた。混合物を攪拌し12時間加熱還流し
た。その時間後、反応混合物を室温まで冷却し、100mL
の水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有
機層を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過
し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:49メ
タノール:クロロホルムを用いたシリカによるクロマト
グラフィーにかけて、出発物質である1,4−ベンゾジア
ゼピン−2−オンおよびビスアルキル化物質をも含有す
る、モノアルキル化生成物(1.1g,62%)を得た。モノ
アルキル化物質(0.50g,1.42mmol)の塩化メチレン(30
mL)中溶液に、塩化ヘキサノイル(0.20mL,1.42mmol)
を加え、反応混合物を0.25時間攪拌した。反応混合物を
塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナ
トリウム(100mL)を添加した。水性部分を塩化メチレ
ン(2×75mL)で抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に除去
した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用
いたシリカによるクロマトグラフィーにかけて、生成物
360mg(64%)を泡状物として得た。
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(5−ヒドロキシペンチル)ヘキサンアミ
ド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液
を、5−クロロペンタン−1−オール(0.61g,5.0mmo
l)と混合し、この混合物中に炭酸水素ナトリウム(2.0
g)を懸濁させた。混合物を攪拌し12時間加熱還流し
た。その時間後、反応混合物を室温まで冷却し、100mL
の水で希釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有
機層を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過
し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:49メ
タノール:クロロホルムを用いたシリカによるクロマト
グラフィーにかけて、出発物質である1,4−ベンゾジア
ゼピン−2−オンおよびビスアルキル化物質をも含有す
る、モノアルキル化生成物(1.1g,62%)を得た。モノ
アルキル化物質(0.50g,1.42mmol)の塩化メチレン(30
mL)中溶液に、塩化ヘキサノイル(0.20mL,1.42mmol)
を加え、反応混合物を0.25時間攪拌した。反応混合物を
塩化メチレン(100mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナ
トリウム(100mL)を添加した。水性部分を塩化メチレ
ン(2×75mL)で抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシ
ウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を減圧下に除去
した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用
いたシリカによるクロマトグラフィーにかけて、生成物
360mg(64%)を泡状物として得た。
[α]D+8.36゜(c=0.61;MeOH) C27H35N3O2・0.25H2Oについて計算した分析値: C,71.42;H,7.88;N,9.25 実測値:C,71.47;H,7.89;N,9.12% 実施例102 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(エトキシカルボニルペンチル)ヘキサン
アミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液
を、6−ブロモヘキサン酸エチル(0.89mL,5.0mmol)と
混合し、この混合物中に炭酸水素ナトリウム(2.0g)を
懸濁させた。混合物を攪拌し10時間加熱還流した。その
時間後、反応混合物を室温まで冷却し、100mLの水で希
釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた油状物を1:49メタノール:
クロロホルムを用いたクロマトグラフィーにかけて、出
発物質である1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンおよび
ビスアルキル化物質をも含有する、モノアルキル化生成
物(0.56g,28%)を得た。モノアルキル化物質(0.56g,
1.37mmol)の塩化メチレン(20mL)中溶液に、塩化ヘキ
サノイル(0.19mL,1.37mmol)を加え、反応混合物を0.2
5時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で
希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加
した。水性部分を、再度、塩化メチレン(2×75mL)で
抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重
力により濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油
状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いたシリカによる
クロマトグラフィーにかけて、生成物0.40g(58%)を
泡状物として得た。
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(エトキシカルボニルペンチル)ヘキサン
アミド 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(1.33g,5.0mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液
を、6−ブロモヘキサン酸エチル(0.89mL,5.0mmol)と
混合し、この混合物中に炭酸水素ナトリウム(2.0g)を
懸濁させた。混合物を攪拌し10時間加熱還流した。その
時間後、反応混合物を室温まで冷却し、100mLの水で希
釈し、酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。有機層を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力で濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた油状物を1:49メタノール:
クロロホルムを用いたクロマトグラフィーにかけて、出
発物質である1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンおよび
ビスアルキル化物質をも含有する、モノアルキル化生成
物(0.56g,28%)を得た。モノアルキル化物質(0.56g,
1.37mmol)の塩化メチレン(20mL)中溶液に、塩化ヘキ
サノイル(0.19mL,1.37mmol)を加え、反応混合物を0.2
5時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレン(100mL)で
希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(100mL)を添加
した。水性部分を、再度、塩化メチレン(2×75mL)で
抽出し、有機分を併せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重
力により濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた油
状物を1:1酢酸エチル:ヘキサンを用いたシリカによる
クロマトグラフィーにかけて、生成物0.40g(58%)を
泡状物として得た。
融点59〜65℃,[α]D(+)52.7゜(c=0.48;MeO
H) C30H39N3O4・0.20CH2Cl2について計算した分析値: C,69.4;H,7.6;N,8.04 実測値:C,69.44;H,7.68;N,7.71% 6−ブロモヘキサン酸エチルの代わりにブロモ酢酸エ
チルを用いる以外は実質的に前述の方法により以下の化
合物を調製した。
H) C30H39N3O4・0.20CH2Cl2について計算した分析値: C,69.4;H,7.6;N,8.04 実測値:C,69.44;H,7.68;N,7.71% 6−ブロモヘキサン酸エチルの代わりにブロモ酢酸エ
チルを用いる以外は実質的に前述の方法により以下の化
合物を調製した。
実施例103 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(エトキシカルボニルメチル)ヘキサンア
ミド 泡状物,[α]D+2.04゜(c=0.98;MeOH) C26H31N3O4について計算した分析値: C,69.47;H,6.95;N,9.35 実測値:C,69.41;H,7.03;N,9.26% 実施例104 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(ヒドロキシメチ
ル)プロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(2.0g,
5.0mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、
0℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム(3M,2.0mL)を
添加した。0.25時間後、パラホルムアルデヒド(0.15g,
10mmol)を添加し、混合物を室温まで温めた。次に反応
混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸
水素ナトリウム(150mL)を添加した。水性部分を、再
度、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機分を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチ
ル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィー
にかけて、泡状物(0.80g,37%)を得た。
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(エトキシカルボニルメチル)ヘキサンア
ミド 泡状物,[α]D+2.04゜(c=0.98;MeOH) C26H31N3O4について計算した分析値: C,69.47;H,6.95;N,9.35 実測値:C,69.41;H,7.03;N,9.26% 実施例104 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(ヒドロキシメチ
ル)プロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]プロパンアミド(2.0g,
5.0mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に溶解し、
0℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム(3M,2.0mL)を
添加した。0.25時間後、パラホルムアルデヒド(0.15g,
10mmol)を添加し、混合物を室温まで温めた。次に反応
混合物を酢酸エチル(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸
水素ナトリウム(150mL)を添加した。水性部分を、再
度、酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、有機分を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチ
ル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィー
にかけて、泡状物(0.80g,37%)を得た。
泡状物,[α]D+124゜(c=0.69;MeOH) C26H31N3O3について計算した分析値: C,72.03;H,7.21;N,9.69 実測値:C,71.66;H,7.08;N,9.78% (+)−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オ
キソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル]ヘキサンアミドから出発して実質的に前述の方
法により以下の化合物を調製した。
キソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3
−イル]ヘキサンアミドから出発して実質的に前述の方
法により以下の化合物を調製した。
実施例105 (+)−N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(ヒドロキシメチル)ヘキサンアミド 融点154〜156℃,[α]D+190.8゜(c=0.24;MeOH) C23H27N3O3・0.30H2Oについて計算した分析値: C,69.26;H,6.97;N,10.53 実測値:C,69.29;H,6.81;N,10.6% 実施例106 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(テトラゾリルメチ
ル)プロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]−N−(ヒドロキシメチ
ル)プロパンアミド(0.67g,1.56mmol)をテトラゾール
(0.33g,4.7mmol)と共に塩化メチレン(100mL)中に溶
解し、次にN,N−ジイソプロピルジベンジルホスホルア
ミダイト(1.07g,3.1mmol)を加えた。2時間後、混合
物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸水
素ナトリウム(2×100mL)で抽出した。有機分を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチ
ル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィー
に二回かけて、二つの構成異性体(A:65mg,9%,B:56mg,
7.5%)を得た。
ソ−5−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−
イル]−N−(ヒドロキシメチル)ヘキサンアミド 融点154〜156℃,[α]D+190.8゜(c=0.24;MeOH) C23H27N3O3・0.30H2Oについて計算した分析値: C,69.26;H,6.97;N,10.53 実測値:C,69.29;H,6.81;N,10.6% 実施例106 (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ−
1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−3−イル]−N−(テトラゾリルメチ
ル)プロパンアミド (+)−3−シクロヘキシル−N−[2,3−ジヒドロ
−1−メチル−2−オキソ−5−フェニル−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−3−イル]−N−(ヒドロキシメチ
ル)プロパンアミド(0.67g,1.56mmol)をテトラゾール
(0.33g,4.7mmol)と共に塩化メチレン(100mL)中に溶
解し、次にN,N−ジイソプロピルジベンジルホスホルア
ミダイト(1.07g,3.1mmol)を加えた。2時間後、混合
物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和水性炭酸水
素ナトリウム(2×100mL)で抽出した。有機分を併
せ、硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶
媒を減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチ
ル:ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィー
に二回かけて、二つの構成異性体(A:65mg,9%,B:56mg,
7.5%)を得た。
異性体A: 融点96〜98℃,[α]D+188.9゜(c=0.19;MeOH) C27H31N7O2・0.30TFAについて計算した分析値: C,63.78;H,6.07;N,18.86 実測値:C,63.7;H,6.12;N,18.76% 異性体B: 融点92〜95℃,[α]D+81.3゜(c=0.31;MeOH) C27H31N7O2・0.35TFAについて計算した分析値: C,63.31;H,6.01;N,18.66 実測値:C,63.35;H,6.02;N,18.74% 実施例107 3R−(+)−3−(ベンジロキシカルボニルアミノ)−
2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(2.0g,7.5mmol)を塩化メチレン(45mL)中に含む0℃
の溶液に、攪拌下、ベンジルクロロホルメート(1.2mL,
8.3mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温めた。反
応混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和水性
炭酸水素ナトリウム(150mL)で抽出した。水性部分を
塩化メチレン(2×100mL)で抽出し、有機分を併せ、
硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:
ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィーにか
けて、白色泡状物(3.0g,99.7%)を得た。
2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン 3−(R)−アミノ−1,3−ジヒドロ−1−メチル−
5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
(2.0g,7.5mmol)を塩化メチレン(45mL)中に含む0℃
の溶液に、攪拌下、ベンジルクロロホルメート(1.2mL,
8.3mmol)を添加し、反応混合物を室温まで温めた。反
応混合物を塩化メチレン(150mL)で希釈し、飽和水性
炭酸水素ナトリウム(150mL)で抽出した。水性部分を
塩化メチレン(2×100mL)で抽出し、有機分を併せ、
硫酸マグネシウムで脱水し、重力により濾過し、溶媒を
減圧下に除去した。得られた油状物を1:1酢酸エチル:
ヘキサンを用いたシリカによるクロマトグラフィーにか
けて、白色泡状物(3.0g,99.7%)を得た。
[α]D+57.5゜(c=1.17;MeOH) C24H20N3O3・0.70H2O・0.15CHCl3について計算した分析
値: C,67.62;H,5.06;N,9.8 実測値:C,67.6;H,5.02;N,9.75% 実質的に実施例81に記載の方法により以下の化合物を
調製した。
値: C,67.62;H,5.06;N,9.8 実測値:C,67.6;H,5.02;N,9.75% 実質的に実施例81に記載の方法により以下の化合物を
調製した。
実施例108 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
エチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点156〜158℃ CHN:C21H21Cl2N3O2・0.5H2Oについて計算した分析値: C,59.02;H,5.19;N,9.83 実測値:C,58.99;H,5.89;N,9.88% 実施例109 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
t−ブチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]
−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点170〜171℃ CHN:C23H25Cl2N3O2・0.7H2Oについて計算した分析値: C,60.18;H,5.80;N,9.16 実測値:C,60.17;H,5.30;N,9.30% 実施例110 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ[4′
−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェニル]
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点188〜190℃ CHN:C30H28N4O3Cl2について計算した分析値: C,63.95;H,5.01;N,9.94 実測値:C,63.96;H,5.02;N,10.08% 実施例111 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミド 融点188〜189℃ CHN:C26H23Cl2N3O3・0.45H2Oについて計算した分析値: C,62.91;H,4.67;N,8.47 実測値:C,61.89;H,4.78;N,8.33%
エチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3
−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点156〜158℃ CHN:C21H21Cl2N3O2・0.5H2Oについて計算した分析値: C,59.02;H,5.19;N,9.83 実測値:C,58.99;H,5.89;N,9.88% 実施例109 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
t−ブチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]
−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点170〜171℃ CHN:C23H25Cl2N3O2・0.7H2Oについて計算した分析値: C,60.18;H,5.80;N,9.16 実測値:C,60.17;H,5.30;N,9.30% 実施例110 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ[4′
−(4,4−ジメチル−2−オキサゾリニル)フェニル]
−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−3−イル]−3−(2,4
−ジクロロフェニル)プロパンアミド 融点188〜190℃ CHN:C30H28N4O3Cl2について計算した分析値: C,63.95;H,5.01;N,9.94 実測値:C,63.96;H,5.02;N,10.08% 実施例111 N−[2,3−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−5−
(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−3−イル]−3−(2,4−ジクロロフェニル)プロ
パンアミド 融点188〜189℃ CHN:C26H23Cl2N3O3・0.45H2Oについて計算した分析値: C,62.91;H,4.67;N,8.47 実測値:C,61.89;H,4.78;N,8.33%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI C07D 471/04 121 C07D 471/04 121 (72)発明者 クレアモン,デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 エリオツト,ジエイソン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 リバトン,ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 レミー,デイビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク,ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 243/24 A61K 31/551 C07D 403/12 C07D 413/10 C07D 471/04 121 CA(STN) WPI/L(QUESTEL)
Claims (8)
- 【請求項1】次の表中に示される化合物からなる群より
選択される化合物 【化1】 【化2】 - 【請求項2】構造式: 【化3】 〔式中、ZおよびR1は下記表中に示されるものより選択
される〕 で示される化合物。 【表1】 Z R1 −(CH2)2− シクロヘキシル − シクロヘキシル −(CH2)3− シクロヘキシル −CH2− シクロヘキシル - 【請求項3】構造式: 【化4】 〔式中、ZはC2-4アルケニレン、およびR1はフェニル、
または−Cl、−Br、−F、−I、−CF3、C1-3アルキ
ル、C1-3アルコキシ、ニトロもしくはメチレンジオキシ
で置換されたフェニルを表す。〕 で示される化合物。 - 【請求項4】次の表中に示されるものから選択される請
求項3に記載の化合物: 【表2】 - 【請求項5】構造式: 【化5】 で示される請求項4に記載の化合物。
- 【請求項6】構造式: 【化6】 で示される請求項4に記載の化合物。
- 【請求項7】構造式: 【化7】 〔式中、 R1は、 1)a)−NO2、 b)−Cl、Br、FまたはI、 c)−CF3、 d)−C1-3アルキル、 e)−C1-3アルコキシ、 f)−CN、および g)−メチレンジオキシ から選択される一個または二個の置換基により置換され
たまたは置換されていないフェニル、または 2)C5-7シクロアルキルであり、 R2は、C1-6アルキル を表す。〕 で示される化合物、または医薬的に許容できるその塩。 - 【請求項8】次の表中に示されるものからなる群より選
択される請求項8に記載の化合物: 【表3】 R1 R2 2,4−diClPh −CH3 2,4−diClPh −C2H5 2,4−diClPh −t−Bu 4−CF3Ph i−C3H7 シクロヘキシル i−C3H7 2,4−diClPh i−C3H7
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