RU2155587C2 - Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии - Google Patents

Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии Download PDF

Info

Publication number
RU2155587C2
RU2155587C2 RU96113042/14A RU96113042A RU2155587C2 RU 2155587 C2 RU2155587 C2 RU 2155587C2 RU 96113042/14 A RU96113042/14 A RU 96113042/14A RU 96113042 A RU96113042 A RU 96113042A RU 2155587 C2 RU2155587 C2 RU 2155587C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
methyl
dihydro
group
mmol
Prior art date
Application number
RU96113042/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96113042A (ru
Inventor
Дж. БОЛДВИН Джон
А. КЛЭРИМОН Дэвид
М. ЭЛЛИОТ Джейсон
Ливертон Нигел
К. РЕМИ Дэвид
Г. СЕЛНИК Гарольд
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of RU96113042A publication Critical patent/RU96113042A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155587C2 publication Critical patent/RU2155587C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к производным диазепина формулы, где значения радикалов А, R1, X, Y и R4 указаны в формуле изобретения, к фармацевтической композиции, обладающей антиаритмической активностью, и к способу лечения аритмии. Производные диазепина обладают антиаритмической активностью и являются безопасными. 6 с. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 15 схем.

Description

Изобретение относится к новому способу лечения аритмии введением соединения общей структурной формулы I
Figure 00000003

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам, содержащим одно или несколько новых соединений в качестве активного ингредиента, либо одних, либо в сочетании с одним или несколькими антиаритмическими средствами класса I, класса II или класса IV.
Аритмии часто имеют место как осложнения при сердечных заболеваниях, таких как инфаркт миокарда или сердечная недостаточность. В тяжелом случае аритмия перерастает в фибрилляцию желудочков и может вызвать внезапную смерть.
Хотя в настоящее время на рынке имеются различные антиаритмические средства, средства, обладающие как удовлетворительной эффективностью, так и безопасностью, не получены. Например, антиаритмические средства класса I в соответствии с классификацией Vaughan-Williams, которые вызывают селективное подавление максимальной скорости возрастания (upstroke) пикового потенциала (Vmax), являются неадекватными в отношении предупреждения фибрилляции желудочков. Кроме того, с ними имеются проблемы с точки зрения безопасности, а именно: они вызывают депрессию сердечной сократимости и имеют тенденцию индуцировать аритмию вследствие подавления проведения импульса. Блокаторы бета-адренорецепторов и антагонисты кальция, которые принадлежат к классу II и классу IV, соответственно, имеют тот недостаток, что их действие либо ограничивается определенным типом аритмии, либо они противопоказаны, вследствие своих кардио-депрессантных свойств, некоторым пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако их безопасность выше, чем безопасность антиаритмических средств класса I.
Антиаритмические средства класса III представляют собой лекарственные препараты, которые вызывают селективную пролонгацию длительности пикового потенциала без заметного ослабления Vmax. Количество лекарственных препаратов этого класса является ограниченным. Показано, что такие препараты, как, например, соталол и амиодарон обладают свойствами класса III. Соталол также обладает действием препарата класса II, который может вызывать сердечную недостаточность и может быть противопоказан некоторым чувствительным пациентам. Амиодарон также строго ограничивается в силу его побочных эффектов. Ожидается, что лекарственные препараты этого класса будут эффективными для предупреждения фибрилляции желудочков. Считается, что средства класса III в чистом виде, по определению, не вызывают миокардной депрессии или индуцирования аритмий вследствие подавления проведения пикового потенциала, как показано для антиаритмических средств класса I.
Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, имеют структурную формулу I
Figure 00000004

или представляют собой фармацевтически приемлемые соли таких соединений, где
A представляет собой
1) тиеногруппу,
2) пиридогруппу или
3) бензогруппу, либо незамещенную, либо замещенную -NH2, NHSO2 (C1-3-алкилом), C1-3-алкилом или C1-3-алкоксигруппой;
X представляет собой
1) = О,
2) = S,
3) =N-NH2,
4) =N-OH или
5) =H2;
Y представляет собой
1) = О,
2) =N-CN или
3) =H2;
Z представляет собой
1) C1-6-алкилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный фенилом или спиропиперидином,
2) C2-4-алкенилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью,
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, где m и n равны, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4 и W представляет собой -О-, -S- или -NH,
4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),
5) C3-6 - циклоалкилен или
6) простую связь;
p равен 0 или 1;
R1 - представляет собой
1) фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди
a) -NO2, b) -Cl, Br, F или I, c) -CF3, d) -C1-3-алкила, e) -C1-3-алкоксигруппы, f) -CN, g) -метилендиоксигруппы,
2) C5-7-циклоалкил,
3)
Figure 00000005

4) моно- или бициклический гетероцикл с 5-10 кольцевыми атомами, из которых один или два являются атомами серы, азота или кислорода, а остальные являются атомами углерода, такой как 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3- дигидробензофуранил),
5) C1-3-алкил или
6) индан-5-ил;
R2 представляет собой
1) фенил, либо незамещенный, либо замещенный C1-3- алкоксигруппой или 4,4-диметилоксазолин-2-илом,
2) C1-6-алкил, либо с линейной, либо с разветвленной цепью и либо незамещенный, либо замещенный C1-3-алкоксигруппой или C1-3-алкокси-C1-3-алкоксигруппой,
3) C5-7-циклоалкил,
4) 2- или 3-фурил,
5) 1-метилпиперидин-2-ил или
6) если R2 представляет собой фенил, фенил по положению 2 может быть присоединен к азоту в положении 4 диазепинового кольца через карбонильную группу, и двойная связь между азотом-4 и углеродом-5 становится простой связью;
R3 представляет собой
1) водород или
2) C1-3-алкил, либо незамещенный, либо замещенный -N(CH3)2-OH, -CF3, или
3) -CF3;
R4 представляет собой
1) водород,
2) C1-6-алкил, в котором цепь из атомов углерода может прерываться одним-двумя не располагающимися рядом атомами кислорода и который является либо незамещенным, либо замещенным C1-3-алкоксикарбонилом, -OH или
Figure 00000006
или
3) тетразол-5-ил;
R5 представляет собой водород или кислород, или присоединяется к R2 с образованием структуры
Figure 00000007

и связь, изображаемая
Figure 00000008
представляет собой
1) двойную связь, когда p равен нулю, или когда p равен 1, и R5 представляет собой кислород, или
2) простую связь, когда R5 представляет содой водород, или R5 соединяется с R2 с образованием частной структуры
Figure 00000009

Подразумевается, что настоящее изобретение включает отдельные диастереомеры, когда таковые существуют, и их смеси и энантиомеры и смеси энантиомеров.
К фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I относятся обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммониевого основания, образованные соединениями формулы I, например соли, с нетоксичными неорганическими и органическими кислотами. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, происходящие от неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная кислота и подобные кислоты; и соли, получаемые с органическими кислотами, такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, оксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтионовая кислота и подобные кислоты.
Фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения могут быть синтезированы из соединений формулы I, которые содержат основные или кислотные группы, обычными химическими способами. Как правило, соли получают при взаимодействии свободного основания или кислоты со стехиометрическим количеством или избытком нужной солеобразующей неорганической или органической кислоты, или нужного солеобразующего основания, в подходящем растворителе или в различных сочетаниях растворителей.
Одним из вариантов осуществления настоящего изобретения являются новые соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, в которых
A представляет собой бензогруппу;
X и Y представляют собой кислород;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород; и
R2 представляет собой C1-6-алкил.
Характерными новыми соединениями, представляющими упомянутый вариант, являются соединения, имеющие структуру и заместители, которые указаны в табл. 1.
Другим вариантом соединений, пригодных для нового способа лечения, являются соединения, в которых
A представляет собой
Figure 00000010

X и Y представляют собой кислород;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород; и
R2 представляет собой фенил.
Группой новых соединений в пределах этого варианта являются соединения, имеющие структурную формулу
Figure 00000011

в которой Z представляет собой C1-6-алкилен или связь и R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F, или -CF3 или R1 представляет собой циклогексил.
Характерными соединениями, представляющими эту группу соединений, являются соединения, показанные в табл. II.
Еще одной группой соединений данного варианта являются соединения со структурной формулой
Figure 00000012

в которой Z представляет собой C2-4-алкенилен и R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF3, C1-3-алкилом, C1-3-алкоксигруппой или метилендиоксигруппой.
Характерными новыми соединениями этой группы являются соединения, показанные в табл. III.
Третьим вариантом соединений, пригодных для нового способа лечения по настоящему изобретению, являются соединения, в которых Z представляет собой -NH-.
Соединения, представляющие этот вариант, являются соединениями, показанными в табл. IV.
Другими характерными соединениями, включенными в широчайший ряд, но не входящими ни в один из описанных ранее вариантов, являются соединения, представленные в табл. V.
Представителем соединений, в которых р равен 1, является соединение структурной формулы
Figure 00000013

Представителем соединений, в которых связь между положениями 4 и 5 является простой связью, является соединение структурной формулы
Figure 00000014

Представителем соединений, в которых связь
Figure 00000015
представляет собой простую связь и R5 присоединена к R2, является соединение структурной формулы
Figure 00000016

Еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является группа соединений, активных в новом способе лечения по настоящему изобретению, которые являются новыми сами по себе. Такие новые соединения описаны в табл. VI.
Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, обладают фармакологическими свойствами, требуемыми для антиаритмических средств класса III, а именно: пролонгацией миокардного пикового потенциала in vitro без существенного подавления Vmax и пролонгацией OTc-внутреннего у анестеризированных собак.
Такие соединения являются эффективными для лечения и предупреждения всех типов аритмии, в том числе желудочковой экстрасистолии и предсердной (наджелудочковой) аритмии. Соединения настоящего изобретения особенно пригодны для борьбы с циркулирующей аритмией и предупреждения внезапной смерти вследствие желудочковой фибрилляции. Эти соединения также являются эффективными для лечения или предупреждения ослабления нагнетающих функций сердца.
В новом способе лечения аритмии по настоящему изобретению одно из соединений или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве в интервале от 0,0001 до 20 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно - от 0,001 до 10 мг на кг массы тела в сутки, в виде разовой дозы или в виде 2-4 раздельных доз.
Такие соединения могут вводиться как единственный активный ингредиент или в сочетании с другими антиаритмическими агентами или другими сердечно-сосудистыми агентами.
Такие соединения или их фармацевтически приемлемые соли, в упомянутых дозах, вводят перорально, интраперитонеально, подкожно, внутримышечно, трансдермально, под язык или внутривенно. Предпочтительно вводить их перорально, например в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательной резинки или подобного, полученных способами, известными в технике. Количество активного соединения в таких терапевтически полезных композициях или препаратах является таким, чтобы получить подходящую дозировку.
Активность соединений, описываемых здесь в качестве антиаритмических средств, измеряют по их способности блокировать 1 Ks и 1 Kr, как показано в следующей схеме испытаний.
Измеряют внешние калиевые (ионные) токи в вентрикулярных миоцитах одной морской свинки, используя методику фиксации клеток напряжением, подробно описанную в другой работе (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990. Two components of cardias de layed actifier K+ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents. J. Gen. Physiol., 96:195-215).
Миоциты выделяют ферментным (колагеназа и протеаза) перевариванием сердца, перфузированного по Лангандорфу (Langandorf) Отдельные клетки затем фиксируют напряжением, используя пипетки с квадратным (1 мм) отверстием, заполненные 0,5 М глюконатом K, 25 мМ KCl, 5 мМ K (2) АТФ. Клетки затем моют в растворе, содержащем в нМ: 132 NaCl, 4 KCl, 1,2 MgCl2, 10 HEPES, 10 глюкозы; pH 7,2, температура 35oC.
Каждую клетку удерживают при потенциале удерживания -50 мВ. Для линейного изменения напряжения от -85 до -50 мВ в эксперименте применяют деполяризацию, как и для переходов к -10 мВ (0,5 с) и +50 мВ (1,0 c). I [KI] измеряют как пик внешнего тока при линейном изменении напряжения. I [Kr] измеряют как хвостовые токи после реполяризации от -10 мВ до -50 мВ. I [Ks] измеряют как ток в зависимости от времени во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время импульса до +50 мВ. Токи измеряют во время контроля и затем после ввода лекарственного препарата в двух разных концентрациях.
При применении этого теста соединения, описанные здесь, имеют IC50 менее 1000 нМ как 1Ks-блокаторы и/или как 1Kr-блокаторы.
Соединения, пригодные для нового способа лечения по настоящему изобретению, являются либо известными, либо сходны по строению с известными соединениями и известны как обладающие активностью ССК-В-антагонистов. См., например, патенты США 4820834 и 5004741, Evans et. al. Способы получения указанных соединений являются, следовательно, очевидными для специалиста в этой области техники. Типичные схемы 1-15 синтеза, применяемые здесь при получении этих соединений, приводятся в конце описания.
Пример 1.
Figure 00000017

(E)-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенил-2-пропенамид
Раствор (E)-3-фенил-2-пропеноилхлорида (367 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (1 мл) добавляют к раствору 3(R)-амино- 1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3259) (531 мг, 2,0 ммоль) и триэтиламина (307 мкл, 225 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 25 минут, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/Et2O (95:5), и остаток обрабатывают Et2O. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме при 70oC, получают (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-oкco-5- фeнил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-фенил-2- пропенамид в виде бесцветного твердого вещества (170 мг, 21%), т.пл. 140-142oC, [α]D+86,7° (c=0,173, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,70-7,26 (16H, м), 6,63 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,3 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ; Вычислено для C25H21N3O2•0,15(C2H5)2O:
C-75,63; H-5,58; N -10,33.
Найдено: C-75,29; H-5,57; N-10,33%.
Используя методику, описанную выше, но с заменой (E)-3- фенил-2-пропеноилхлорида на соответствующий хлорангидрид, получают перечисленные далее соединения.
Пример 2.
Figure 00000018

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]бензамид
Т.пл. 224-225oC, [α]D+89,2° (с=0,141, CH2Cl2).
δ Н (CDCl3) 8,04 (1H, д,J 8,1 Гц), 7,96 (2H, д, J 6,8 Гц), 7,64-7,36 (10H, м), 7,27 (2H,т, J 7,6 Гц), 5,74 (1H, д, J 7,8 Гц) и 3,51 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C13H19N3O2•0,20H2O
C-74,06; H-5,24; N-11,26
Найдено: C-74,13; H-5,12; N-11,16%.
Пример 3
Figure 00000019

Первый элюированный диастереоизомер
(-)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид
Т.пл. 180-181oC, [α]D-155,8° (с=0,434, CH2Cl2)
δ H (CDCl3) 7,62-7,09 (15H, м), 5,59 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,52-2,45 (1H, м), 1,90-1,84 (1H, м), 1,69-1,56 (1H, м) и 1,38 - 1,32 (1H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H23N3O2•0,25H2O:
C-75,43; H-5,72; N-10,15.
Найдено: C-75,38; H-5,64; N-9,94%.
Второй элюированный диастереоизомер
(+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиaзeпин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид
Т.пл. 104-107oC, [α]D+328,2° (с=0,098, CH2Cl2)
δ H (CDCl3) 7,62-7,13 (15H, м.), 5,60 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,48 (3H, с), 2,59-2,54 (1H, м), 1,93-1,87 (1H, м), 1,62-1,56 (1H, м, перекрывание с водой) и 1,33-1,25 (1H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H23N3O2•0,50H2O• 0,45PhCH3:
C-76,13; H-5,95; N-9,14.
Найдено C-76,10; H-5,94; N-9,17%.
Пример 4.
Figure 00000020

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-1H-индол-2-карбоксамид
Т.пл. 167-177oC [α]D+113° (с=1,103, CH2Cl2)
δ H (CDCl3) 9,15 (1H, шс), 8,10 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,75-7,10 (14H, м), 5,75 (1H, д, J 9,0 Гц) и 3,50 (3H, с)
Элементный анализ. Вычислено для C25H20N4O2:
C-73,51; H-4,94; N-13,72.
Найдено: C-73,31; H-4,80; N-13,62%.
Пример 5.
Figure 00000021

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]гептанамид
Т.пл. 49-54oC, [α]D+69,5° (с=1,000, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C23H27N3O2•0,4H2O:
C-71,81; H-7,28; N-10,92.
Найдено: C-71,90; H-7,09; N-10,85%.
Пример 6.
Figure 00000022

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]гексанамид
[α]D+72,6° (c = 0,920, MeOH)
Элементный анализ. Вычислено для C22H25N3O2:
C-72,70; H-6,93; N-11,56.
Найдено: C-72,44; H-6,75; N-11,25%.
Пример 7.
Figure 00000023

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пентанамид
[α]D+68,2° (с=1,310, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C21H23N3O2•0,25CHCl3:
C-68,21; H-6,26; N-11,26.
Найдено C-68,2; H-6,29; N-11,17%.
Пример 8.
Figure 00000024

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-oкco-5-фeнил-1H- 1,4-бeнзoдиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид
К смеси 3-фенилпропановой кислоты (249 мг, 1,66 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (10 мл) добавляют оксалилхлорид (158 мкл, 230 мг, 1,81 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Добавляют 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (400 мг, 1,51 ммоль) и триэтиламин (252 мкл, 183 мг, 1,81 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические фракции сушат (Na2SO4) и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/Et2O (95: 5), и остаток перекристаллизовывают из толуола и гексана, получают (+)- N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид в виде бесцветного твердого вещества (380 мг, 63%). Т.пл. 179oC, [α]D+100,4° (с=0,225, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,57 (2H, м), 7,47-7,21 (13H, м), 5,54 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,03 (2H, т, J 7,8 Гц) и 2,73-2,67 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H23N3O2•0,15H2O:
C-75,04; H-5,87; N-10,50.
Найдено: C-75,06; H-5,78; N-10,55%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя 3-фенилпропановую кислоту соответствующей карбоновой кислотой, получают перечисленные далее соединения.
Пример 9.
Figure 00000025

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-дилорфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 145-147oC, [α]D+77,8° (с=0,126, CH2Cl3).
δ H (CDCl3) 7,64-7.25 (14H, м), 6,61 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,65 (1H, д, J 8,0 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19N3O2Cl2:
C-64,67; H-4,12; N-9,05.
Найдено: C-64,57; H-4,25; N-9,01%.
Пример 10.
Figure 00000026

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-нитрофенил)-2-пропенамид
Т.пл. 165-166oC, [α]D+80,5° (c=0,126, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 8,26 (1H, д, J 8,8 Гц), 7,74-7,28 (13H, м), 6,76 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,0 Гц) и 3,51 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19N4O4:
C-68,17; H-4,58; N-12,72.
Найдено: C-68,25; H-4,65; N-12,57%.
Пример 11.
Figure 00000027

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)-2-пропенамид
Т.пл. 137-139oC, [α]D+66,0° (c=0,144, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 8,02 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,73-7,26 (13H, м), 6,66 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,81 (1H, д, J 8,8 Гц) и 3,53 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19Cl2N3O2:
C-64,67; H-4,12; N-9,05.
Найдено: C-64,28; H-4,24; N-8,83%.
Пример 12.
Figure 00000028

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метилфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 133-135oC, [α]D+90,4° (c =0,125, CH2Cl2),
δ H (CDCl3) 7,68-7,19 (15H, м), 6,59 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,70 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,50 (3H, с) и 2,38 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C26H23N3O2:
C-76,26; H-5,66; N-10,26.
Найдено: C-75,93; H-5,82; N-10,10%.
Пример 13.
Figure 00000029

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-2-пропенамид
Т.пл. 129-133oC, [α]D+89,9° (с =0,188, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,65-7,24 (14H, м), 6,92 (1H, д, J 8,8 Гц), 6,50 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,69 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,84 (3H, с) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C26H23N3O3:
C-72,48; H-5,52; N-9,75.
Найдено: C-72,75; H-5,60; N-9,36%.
Пример 14.
Figure 00000030

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Т.пл. 92-95oC, [α]D+90,5° (с=0,196, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,15 (13H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,10 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,68 (2H, дд, J 7,6, 2,8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21Cl2N3O2•0,2H2O:
C-63,89; H-4,59; N-8,94.
Найдено C-63,86; H-4,62; N-8,87%.
Пример 15.
Figure 00000031

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 229-231oC, [α]D+86,2° (с=0,225, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,64-7,26 (15H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20ClN3O2:
C-69,85; H-4,69; N-9,77.
Найдено: C-70,20; H-4,83; N-9,41%.
Пример 16.
Figure 00000032

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 128-131oC, [α]D+61,7o (с=0,196, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 8,06 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,65-7,28 (14H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,3 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20ClN3O2•0,20H2O:
C-69,27; H-4,74; N-9,69.
Найдено: C-69,21; H-4,68; N-9,45%.
Пример 17.
Figure 00000033

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифторфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 121-123oC, [α]D+76,8° (с=0,111, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,71 (1H, д, J 15,9 Гц), 7,64-7,24 (11H, м), 6,92-6,84 (2H, м), 6,69 (1H, д, J 15,9 Гц), 5,67 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19F2N3O2•0,10H2O:
C-69,31; H-4,47; N-9,70.
Найдено: C-69,28; H-4,57; N-9,31%.
Пример 18.
Figure 00000034

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(4-хлорфенил)пропанамид
Т.пл. 203-205oC, [α]D+99,2° (с=0,300, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,16 (14H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,99 (2H, т, J 7,7 Гц) и 2,67 (2H, т, J 7,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C25H22ClN3O2:
C-69,52; H-5,13; N-9,73.
Найдено C-69,50; H-5,15; N-9,72%.
Пример 19.
Figure 00000035

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,6-дихлорфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 121-124oC, [α]D+69,0° (с=0,342, CH2Cl2).
δ H (CDCl3), 7,79 (1H, д, J 16,1 Гц), 7,64-7,15 (13H, м), 6,78 (1H, д, J 15,8 Гц), 5,69 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19Cl2N3O2•0,15PhCH3:
C-65,44; H-4,23; N-8,79.
Найдено: C-65,40; H-4,38; N-8,85%.
Пример 20.
Figure 00000036

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-4-(трифторметил)фенил-2-пропенамид
Т.пл. 133-137oC, [α]D+68,7° (с=0,115, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,72-7,25 (15H, м), 6,71 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,67 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,51 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C26H20F3N3O2:
C-67,38; H-4,35; N-9,07.
Найдено: C-67,38; H-4,45; N-8,95%.
Пример 21.
Figure 00000037

(+)-5-Хлор-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]индол-2-карбоксамид
Т.пл. 160-164oC, [α]D+103,8° (c=0,160, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 9,71 (1H, ш.с), 8,13 (1H, д, J 7,8 Гц), 7,68-7,09 (13H, м), 5,75 (1H, д, J 7,8 Гц) и 3,53 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H19СlN4O2•0,25H2O•0,15PhCH3:
C-67,84; H-4,49: N-12,15.
Найдено: C-67,80; H-4,41; N-12,07%.
Пример 22.
Figure 00000038

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2,2-дифенилэтанамид
Т.пл. 200-201oC, [α]D+97,0° (с=0,168, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,60-7,22 (20H, м), 5,58 (1H, д, J 8,1 Гц), 5,08 (1H, с) и 3,44 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C30H25N3O2•0,15PhCH3:
C-78,79; H-5,55; N-8,88.
Найдено: C-78,81; H-5,63; N-9,07%.
Пример 23.
Figure 00000039

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифторфенил)пропанамид
Т.пл. 79-81oC, [α]D+92,9° (c=0,105, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,56 (3H, м), 7,50-7,19 (8H, м), 6,82- 6,76 (2H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,01 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,69 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21F2N3O2:
C-69,27; H-4,88; N-9,69.
Найдено C-68,96; H-4,99; N-9,47%.
Пример 24.
Figure 00000040

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-фенилэтанамид
Т.пл. 241-242oC (разл.), [α]D+85,5° (с=0,159, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,59-7,55 (3H, м), 7,46-7,22 (12H, м), 5,51 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,72 (2H, с) и 3,44 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H21N3O2•0,55H2O:
C-73,28; H-5,66; N-10,68.
Найдено: C-73,25; H-5,38; N-10,47%.
Пример 25.
Figure 00000041

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорфенил)пропанамид
Т.пл. 158,5-159,5oC, [α]D+95,8° (c=0,224, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,57 (3H, м), 7,47-7,16 (11H, м), 5,55 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,14 (2H, т, J 7,9 Гц) и 2,75- 2,69 (2H,м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H22ClN3O2•0,15H2O:
C-69,09; H-5,17; N-9,67.
Найдено: C-69,05; H-5,12; N-9,63%.
Пример 26.
Figure 00000042

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-4-(трифторметил)фенил пропанамид
Т.пл. 175-176oC, [α]D+86,5° (с=0,141, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,54 (5H, м), 7,47-7,2 (9H, м), 5,52 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, м), 3,08 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,72 (2H,м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H22F3N3O2•0,80H2O:
C-65,08; H-4,93; N-8,76.
Найдено: C-65,03; H-4,63; N-8,72%
Пример 27.
Figure 00000043

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-4-(трифторметил)фенил этанамид
Т.пл. 224-226oC, [α]D+68,0° (с=0,153, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,63-7,55 (4H, м), 7,51-7,33 (8H, м), 7,26-7,23 (2H, м), 5,51(1H, д, J 8,1 Гц), 3,77 (2H, с) и 3,46 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20F3N3O2:
C-66,51; H-4,47; N-9,31.
Найдено: C-66,46; H-4,36; N-9,10%.
Пример 28.
Figure 00000044

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-3-(трифторметил)фенил пропанамид
Т.пл. 135-136oC, [α]D+78,8° (с=0,134, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,56 (3H, м), 7,49-7,22 (11H, м), 5,53 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 7,3 Гц) и 2,72 (2H, м)
Элементный анализ. Вычислено для C26H22F3N3O2:
C-67,09; H-4,46; N-9,03.
Найдено: C-67,03; H-4,73; N-9,13%.
Пример 29,
Figure 00000045

(+)-3-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Т.пл. 144,5-145,5oC, [α]D+83,1° (с=0,116, CH2Cl2).
δ H(CDCl3) 7,62-7,56 (3H, м), 7,46-7,21 (7H, м), 5,55 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,48 (3H, с), 2,41-2,36 (2H, м), 1,77-1,58 (7H, м), 1,31-1,16 (4H,м) и 0,98-0,90 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H29N3O2:
C-74,41; H-7,24; N-10,41.
Найдено: C-74,46; H-7,27; N-10,58%.
Пример 30.
Figure 00000046

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-2-(трифторметил)фенил пропанамид
Т.пл. 110-113oC, [α]D+79,2° (c=0,376, CH2Cl2).
δ H(CDCl3) 7,65-7,57 (4H, м), 7,50-7,22 (10H, м), 5,55 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,47 (3H, с), 3,20 (2H, т, J 7,9 Гц) и 2,70 (2H, дт, J 7,9 3,3 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C26H22F3N3O2:
C-67,09; H-4,76; N-9,03.
Найдено: C-66,97; H-4,76; N-8,93%.
Пример 31.
Figure 00000047

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-цианофенил)пропанамид
Т.пл. 81-85oC, [α]D+91,0° (с = 0,111, CH2Cl2),
δ H (CDCl3) 7,64-7,55 (4H, м), 7,48-7,16 (10H, м), 5,50 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,47 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,74-2,69 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H22N4O2•0,60H2O•0,50PhCH3:
C-73,93; H-5,62; N-11,69.
Найдено: C-73,98; H-5,61; N-11,71%.
Пример 32.
Figure 00000048

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорфенил)пропанамид
Т.пл. 157-159oC, [α]D+90,7° (с=0,134, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,57 (3H, м), 7,47-7,12 (11H, м), 5,53 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,00 (2H, т, J 7,3 Гц) и 2,71-2,66 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H22ClN3O2•0,55H2O:
C-67,96; H-5,27; N-9,51.
Найдено: C-67,99, H-5,18; N-9,26%.
Пример 33.
Figure 00000049

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2-бромфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 113-116oC, [α]D+44,2° (с=0,113, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 8,03 (1H, д, J 15,6 Гц), 7,64-7,16 (14H, м), 6,57 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,68 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20BrN3O2•0,60H2O•0,30PhCH3:
C-63,48; H-4,58; N-8,19.
Найдено: C-63,49; H-4,38; N-8,19%.
Пример 34
Figure 00000050

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(3-бромфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 221-223oC, [α]D+65,5° (с=0,206, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,69 (1H, шс), 7,64-7,57 (4H, м), 7,51-7,37 (6H, м), 7,29-7,19 (4H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20BrN3O2•0,35H2O•0,20PhCH3:
C-63,54; H-4,46; N-8,42.
Найдено: C-63,50; H-4,39; N-8,42%.
Пример 35.
Figure 00000051

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-иодфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 137-140oC, [α]D+67,9° (с=0,268, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,75-7,72 (2H, м), 7,64-7,36 (8H, м), 7,29-7,16 (5H, м), 6,63 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20IN3O2•0,30PhCH3:
C-59,29; H-4,06, N-7,65.
Найдено: C-59,29; H-3,90; N-7,40%.
Пример 36.
Figure 00000052

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(4-бромфенил)-2-пропенамид
Т.пл. 121-124oC, [α]D+75,6° (с=0,201, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,64-7,57 (3H, м), 7,55-7,35 (11H, м), 7,28-7,24 (1H, м), 6,62 (1H, д, J 15,6 Гц), 5,66 (1H, д, J 8,1 Гц) и 3,50 (3H,м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H20BrN3O2:
C-63,30, H-4,25, N-8,86.
Найдено: C-63,50, H-4,20, N-8,78%.
Пример 37.
Figure 00000053

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-4-фенилбутанамид
Т.пл. 65-74oC, [α]D+77,4° (с=0,155, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,62-7,56 (3H, м), 7,46-7,19 (12H, м), 5,55 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 2,71 (2H, т, J 7,6 Гц), 2,42- 2,37 (2H, м) и 2,09-2,01 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H25N3O2•0,30H2O:
C-74,91, H-6,19, N-10,08.
Найдено: C-74,93, H-6,05, N-10,07%.
Пример 38.
Figure 00000054

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид
Т.пл. 123-126oC, [α]D+122,0° (с=0,199, CH2Cl2).
δ H (CDCl3) 7,79-7,76 (2H, м), 7,62-7,32 (11H, м), 7,26-7,21 (2H, м), 5,61 (1H, д, J 7,9 Гц), 3,42 (3H, с) и 2,76 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C27H22N4O3•0,40H2O:
C-70,85; H-5,02; N-12,24.
Найдено: C-70,84; H-4,91; N-11,92%.
Пример 39
Figure 00000055

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3-цианофенил) пропанамид
Т.пл. 110-112oC, [α]D+84,2° (с=0,202, CH2Cl2)
δ H (CDCl3) 7,63-7,22 (14H, м), 5,51 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,47 (3H, с), 3,06 (2H, т, J 7,8 Гц) и 2,74-2,68 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C26H22N4O2•0,50H2O:
C-72,37, H-5,37, N-12,98.
Найдено: C-72,52, H-5,12, N-12,59%.
Пример 40.
Figure 00000056

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидpo-1-мeтил-2-oкco-5-фeнил-1H-1,4 бeнзoдиaзeпин-3-ил]циклoгeкcaнэтaнaмид
Т.пл. 144-146oC, [α]D+72,1° (с=1,000, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C24H27N3O2•0,20H2O:
C-73,33; H-7,03; N-10,69.
Найдено: C-73,27; H-7,02; N-10,76%.
Пример 41.
Figure 00000057

(+)-4-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]бутанамид
[α]D+57,7° (с=0,440, MeOH)
Элементный анализ. Вычислено для C26H31N3O2:
C-74,79; H-7,48; N-10,06.
Найдено: C-74,80; H-7,78; N-10,05%
Пример 42.
Figure 00000058

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-4-метилпентанамид
Т.пл. 123-125oC, [α]D+66,8o (с=0,500, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C22H25N3O2•0,45H2O:
C-71,12, H-7,03, N-11,31.
Найдено: C-71,08; H-6,81, N-11,42%.
Пример 43.
Figure 00000059

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид
К раствору 3 (Р)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (400 мг, 1,5 ммоль), 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновой кислоты (274 мг, 1,7 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (583 мг, 3,0 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (479 мг, 3,1 ммоль) в ДМФА (4,5 мл) при перемешивании и охлаждении (0oC) добавляют диизопропилэтиламин (0,3 мл, 223 мг, 1,72 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, выливают ее в водную хлористоводородную кислоту (3М, 12 мл) и экстрагируют этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из 2-хлор-2-метилпропана/гексана, и получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2,3-дигидробензофуран-2-карбоксамид в виде бесцветного твердого вещества (156 мг, 25%).
Т.пл. 141-180oC, [α]D+127,1° (с = 0,425, CHCl3).
δ H (CDCl3) (смесь диастереоизомеров 3:1) 8,44 (1H, м), 7,65-6,91 (13H, м), 5,52 (1H, м), 5,28 (1H, м) и 3,70-3,40 (5H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21N3O3•0,25 гексана:
C-73,50; H-5,70, N-9,71.
Найдено: C-74,12, H-5,57, N-9,71%.
Пример 44.
(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -1'-(1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро(циклогексан-4,4'- пиперидин)-1-карбоксамид
Стадия A
Figure 00000060

Диэтил-1-бензилпиперидин-4,4-диацетат
Этанол (120 мл) охлаждают на льду, и пропускают через него аммиак для получения насыщенного раствора. Добавляют 1-бензил-4-пиперидон (40,0 г, 211 ммоль) и этилцианоацетат (47,8 г, 423 ммоль), реакционный сосуд закупоривают и хранят при 0oC в течение ночи. Собирают твердое вещество, промывают его этанолом и эфиром и сушат под вакуумом, получают желтое твердое вещество (68,86 г). Это твердое вещество (58,86 г) растворяют в смеси серной кислоты (70 мл, 98%) и воды (60 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение трех суток, затем смесь охлаждают и выпаривают большую часть воды. Остаток перегоняют азеотропно с этанолом (4х750 мл), затем добавляют этанол (500 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, охлаждают на льду, и медленно, при энергичном перемешивании, добавляют карбонат натрия (100 г). Этанол испаряют при пониженном давлении, добавляют воду (800 мл), и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3х400 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Na2SO4), и упаривают растворитель, получают диэтил-1-бензилпиперидин-4,4-диацетат (37,51 г). Небольшую его часть очищают колоночной флэш-хроматографией.
ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ : 7,2-7,4 (м, 5H), 4,11 (к, J =7,3 Гц, 4H), 3,50 (с, 2H), 2,56 (с, 4H), 2,4 (м, 4H), 1,7 (м, 4H), 1,24 (т, J =7,3 Гц, 6H).
Стадия B
Figure 00000061

1-Бензилпиперидин-4,4-диэтанол
При перемешивании в атмосфере аргона в холодную (-30oC) суспензию LiAlH4 (2,1 г, 55 моль) в эфире (400 мл) добавляют раствор сложного диэфира (12,2 г, 35 ммоль) в эфире (25 мл). Добавляют ТГФ (60 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреваться до комнатной температуры. После повторного охлаждения до 0oC добавляют воду (2,2 мл), 1 М NaOH (4,4 мл) и воду (5 мл), реакционную смесь энергично перемешивают в течение 30 минут, и отфильтровывают твердое вещество, которое хорошо промывают эфиром. Объединенные фильтраты упаривают, и получают белое твердое вещество, которое обрабатывают эфиром, и получают 8 г 1-бензилпиперидин-4,4-диэтанола.
Т.пл. 75-78oC.
ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,2-7,4 (м, 5H), 3,7 (т, J=6,8 Гц, 4H), 3,52 (с, 2H), 2,7 (шс, 2H), 2,43 (м, 4H), 1,66 (т, J =6,8 Гц, 4H) 1,5 (м, 4H).
Стадия C
Figure 00000062

1-трет-Бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диэтанол
Бензиламин (2,07 г, 7,9 ммоль) растворяют в метаноле (60 мл), добавляют BOC2O (BOk2O) (1,72 г, 7,9 ммоль), и смесь гидрируют при 345 кПа (50 ф/д2) над 10% гидроксидом палладия на угле (200 мг) в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом, и фильтрат упаривают, получают 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диэтанол (2,0 г).
ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ : 3,7 (м, 4H), 3,3 (м, 6H), 1,65 (т, J=6,8 Гц, 4H), 1,41 (с, 9H).
Стадия D
Figure 00000063

Вис(метансульфонат) 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4- диэтанола
Диол (2,41 г, 8,9 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл), раствор охлаждают до -20oC в атмосфере аргона, и затем добавляют триэтиламин (3,7 мл, 26 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,6 мл, 20 ммоль). Через 30 минут реакционную смесь выливают в охлажденную льдом 10% лимонную кислоту и экстрагируют эфиром (х3). Объединенные экстракты промывают водой, насыщенным раствором NaHCO3 и солевым раствором, сушат (MgSO4), и испаряют растворитель, получают бис(метансульфонат) 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4- диэтанола (3,2 г).
ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ : 4,32 (т, J=7,1 Гц, 4H), 3,4 (м,4H), 3,04 (с, 6H), 1,89 (т, J =7,1 Гц, 4H).
Стадия E
Figure 00000064

Диэтил-3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5] ундекан-9,9- дикарбоксилат
К суспензии 60% NaH (2,04 г, 0,51 ммоль) в толуоле (160 мл) в атмосфере аргона постепенно добавляют диэтилмалонат (3,72 мл, 24,3 ммоль). Смесь охлаждают до 0oC, и добавляют бис-мезилат 1 (7,0 г, 16,3 ммоль) в виде твердого вещества, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакцию гасят в 10% лимонной кислоте (100 мл), и продукт реакции экстрагируют CH2Cl2 (2х150 мл). Экстракты сушат (Na2SO4), концентрируют до масла и хроматографируют на диоксиде кремния, получают 3,83 г (60%) диэтил-3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9,9-дикарбоксилата.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,22 (т, 6H), 1,4 (с, 9H), 2,0 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 4,2 (к, 4H).
Стадия F
Figure 00000065

3-трет-Бутоксикарбонил-3-азаспиро[5.5] ундекан-9-карбоновая кислота
К раствору сложного диэфира 2 (3,69 г, 0,0093 моль) в ТГФ (50 мл) добавляют 1 N LiOH (47 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 суток при 25oC, разбавляют водой (50 мл) и доводят pH до 2,2 KHSO4. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2х75 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют до пены (3,5 г). Твердое вещество плавят в колбе при 140oC в течение 2 часов, охлаждают, и растворяют масло в ТГФ (15 мл). Добавляют 1 N LiOH (10 мл), и смесь перемешивают в течение ночи при 30oC. Реакционную смесь концентрируют, удаляя ТГФ, разбавляют водой (20 мл) и промывают диэтиловым эфиром (10 мл). Доводят pH до 2,5 с помощью KHSO4, и продукт экстрагируют (3х50 мл) этилацетатом. Экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получают 3-трет-бутоксикарбонил-3-азаспиро [5.5] ундекан-9-карбоновую кислоту в виде пены (2,48 г, 90%).
1 ЯМР (CDCl3 частичн.) δ : 1,45 (с, 9H), 3,4 (м, 4H).
Используя методику, описанную в примере 43, но заменяя 2,3-дигидробензофуран-2-карбоновую кислоту на соответствующую кислоту, получают перечисленные далее соединения.
Стадия G
Figure 00000066

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил] -1' (1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро(циклогексан-4,4-пиперидин)-1- карбоксамид
Т.пл. 135-138oC, [α]D+58,8° (с=0,925, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,61-7,23 (10H, м), 5,54 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,47 (3H, с), 3,37 (4H, м), 2,28 (1H, м) и 1,81-1,18 (21H, с). Элементный анализ. Вычислено для C32H40N4O4:
C - 70,56; H - 7,40; N - 10,29.
Найдено: C - 70,21; H - 7,40; N - 10,16%.
Пример 45.
Figure 00000067

(+)-N-[3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(фуран-2-ил)пропанамид
Т.пл. 115-118oC, [α]D+65,8° (с=0,800, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,62-7,26 (11H, м), 6,28 (1H, дд, J 3,2, 2,0 Гц), 6,08 (1H, дд, J 3,2, 0,7 Гц), 5,58 (1H, д, J 8,1 Гц), 3,48 (3H, с), 3,04 (2H, т, J 7,6 Гц) и 2,75 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C23H21N3O3 • 0,3 гексана:
C - 72,07; H - 6,15; N -10,17.
Найдено: C - 71,78; H - 6,30; N -9,77%.
Пример 46.
Figure 00000068

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-4-(2-тиенил)бутанамид
Т.пл. 170-180oC, [α]D+63,5o (c = 1,000, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C24H23N3O2 • 0,95H2О:
C - 66,32; H - 5,77; N - 9,67.
Найдено: C - 66,32; H - 5,34, N - 9,40%.
Пример 47.
Figure 00000069

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]циклогексилкарбоксамид
Т.пл. 213-214oC, [α]D+62,4° (с =1,000, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C23H24N3O2:
C - 73,77; H - 6,46; N - 11,22.
Найдено: C - 73,86; H - 6,81; N - 11,15%.
Пример 48.
Figure 00000070

E-(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-метилендиоксифенил)-2-пропенамид
Т.пл. 143-145oC, [α]D+62,3° (с = 1,960, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21N3O4 • 10H2O • 0,20Et2O:
C - 69,78, H - 5,27, N - 9,46.
Найдено: C - 69,78; H - 4,98; N - 9,28%.
Пример 49.
Figure 00000071

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-хиноксалинкарбоксамид
[α]D+85,8° (c = 0,360, MeOH)
Элементный анализ. Вычислено для C25H19N5O2:
C - 69,96; H - 4,90; N - 15,33.
Найдено: C - 69,95; H - 4,72; N - 15,25%.
Пример 50.
(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-(фениламино)ацетамид
Стадия А
Figure 00000072

N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 2-бромацетамид
Добавляют бромацетилбромид (165 мкл, 383 мг, 1,9 ммоль) к охлажденному льдом раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (500 мг, 1,88 ммоль) и триэтиламина (264 мкл, 192 мг, 1,9 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь промывают водой (3х10 мл), сушат (MgSO4), и испаряют растворитель при пониженном давлении, получают N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-бромацетамид в виде бесцветной пены (760 мг, 100%).
δ H (CDCl3) 8,24 (1H, д, J 7,8 Гц), 7,64-7,24 (9H, м), 5,48 (1H, д, J 7,8 Гц), 4,00 (2H, м) и 3,50 (3H, с).
Стадия В
Figure 00000073

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид
Добавляют анилин (297 мкл, 304 мг, 3,26 ммоль) к раствору N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиaзепин-3-ил] - 2-бромацетамида (600 мг, 1,55 ммоль) в этаноле (25 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь охлаждают, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из этанола (20 мл), получают (+)-N-[(3R)-2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино) ацетамид в виде бесцветного твердого вещества (500 мг, 81%), т.пл. 245-246oC, [α]D+119° (с=0,850, CHCl3).
δ Н (CDCl3) 8,26 (1H, д, J 8,3 Гц), 7,63-7,20 (12H, м), 6,81 (1H, т, J 7,3 Гц), 6,72 (2H, д, J 7,6 Гц), 5,56 (1H, д, J 8,3 Гц), 3,95 (2H, д, J 1,5 Гц) и 3,45 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H22N4O2:
C - 72,34; H - 5,57; N - 14,06.
Найдено: C - 72,37; H - 5,59; N - 14,32%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя анилин 2- хлоранилином или 4-(трифторметил)анилином, получают перечисленные далее соединения.
Пример 51.
Figure 00000074

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-2-(2-хлорфениламино)ацетамид
Т.пл. 222-224oC, [α]D+111° (c = 0,973, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,15 (1H, д, J 8,3 Гц), 7,60-7,16 (12H, м), 6,71 (2H, м), 5,57 (1H, д, J 8,3 Гц), 4,01 (2H, д, J 2,7 Гц) и 3,45 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H21ClN4O2:
C - 66,59; H - 4,89; N - 12,94.
Найдено: C - 66,40; H - 4,94; N - 12,92%.
Пример 52,
Figure 00000075

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-4-(трифторметил)фениламино ацетамид.
Т.пл. 218-219oC, [α]D+91,9° (с=0,419, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,13 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,70-7,25 (12H, м), 6,72 (2H, д, J 8,7 Гц), 5,60 (1H, д, J 9,0 Гц), 4,05 (2H, м) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21F3N4O2 • 0,7H2O:
C - 62,68; H - 4,71; N - 11,69.
Найдено: C - 72,47; H - 4,32; N - 11,44%.
Пример 53
Figure 00000076

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид
К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 44 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляют фенол (104 мг, 1,1 ммоль). Когда выделение водорода прекратится, добавляют N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-бромацетамид (400 мг, 1,04 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь промывают водой (3х15 мл), сушат (MgSO4), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с 2-пропанолом, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из 2-пропанола (5 мл), получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -2-(фенокси)ацетамид в виде бесцветного твердого вещества (112 мг, 27%). Т.пл. 126-128oC, [α]D+81,6° (с=0,692, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,49 (1H, д, J 8,2 Гц), 7,64-7,01 (14H, м), 5,61 (1H, д, J 8,2 Гц), 4,65 (1H, д, J 14,6 Гц), 4,58 (1H, д, J 14,6 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H21N3O3:
C - 72,17, H - 5,30, N - 10,52.
Найдено: C - 71,84; H - 5,25; N - 10,41%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя фенол на 2,4-дихлорфенол, тиофенол или 2,4-дихлортиофенол, получают описанные ниже соединения.
Пример 54
Figure 00000077

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид
Т.пл. 206oC, [α]D+31,1° (с = 0,289, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,75 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,65-7,20 (11H, м), 6,90 (1H, д, J 8,7 Гц), 5,60 (1H, д, J 9,0 Гц), 4,65 (2H, м) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H19Cl2N3O2 • 0,3H2O:
C - 60,85; H - 4,17, N - 8,87.
Найдено: C - 60,80; H - 4,04; N - 8,87%.
Пример 55.
Figure 00000078

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-2-(фенилтио)ацетамид
[α]D+104,9° (с = 0,316, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,60-7,20 (14H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,75 (2H, м) и 3,45 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H21N3O2:
C - 69,37, H - 5,10, N - 10,11.
Найдено: C - 68,98, H - 5,06, N -9,76%.
Пример 56.
Figure 00000079

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]- 2-(2,4-дихлорфенилтио)ацетамид
[α]D+97,4° (с=0,286, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,35 (1H, д, J 9,0 Гц), 7,70-7,20 (12H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,70 (2H, м) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C22H19N3O2:
C - 59,51; H - 3,95; N - 8,67.
Найдено: C - 59,32; H - 3,95; N - 8,65%.
Пример 57.
Figure 00000080

(+)-N-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид
К охлажденному льдом раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1- метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem, 1987, 52, 3232-3239) (5,0 г, 18,8 ммоль) и триэтиламина (2,79 мл, 2,02 мг, 20 ммоль) в метиленхлориде (85 мл) добавляют 3-бром-пропионилхлорид (2,01 мл, 3,428 г, 20 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (85 мл), водой (2х85 мл) и солевым раствором (85 мл), сушат (MgSO4), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Образец (0,5 г, 1,25 ммоль) растворяют в этаноле (25 мл), добавляют анилин (230 мкл, 233 мг, 2,5 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 70 часов. Смесь охлаждают, твердое вещество собирают и перекристаллизовывают из этанола, получают (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -3-(фениламино)пропанамид в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 218-221oC, [α]D+58,2° (с=0,585, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,60-6,71(16H, м), 5,54- (1H, д, J 8,1 Гц), 3,54 (2H, т, J 6,1 Гц), 3,52 (3H, с) и 2,70 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H24N4O2 • 0,5 EtOH:
C - 71,70, H - 6,25, N - 12,87.
Найдено: C - 71,42, H - 5,98, N - 12,84%.
Пример 58.
Figure 00000081

(+)-1-[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3- (2, 4-дихлорфенил)мочевина
К раствору 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 мг, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 2,4-дихлорфенилизоцианат (188 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5), и остаток перекристаллизовывают из CH2Cl2/гексана, получают (+)-1-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)мочевину в виде бесцветного твердого вещества.
Т.пл. 215- 217,5oC, [α]D+76,2° (с=0,261, CHCl3).
δ H (CDCl3) 8,10 (1H, д, J 9,9 Гц), 7,65-6,95 (13H, м), 5,50 (1H, д, J 9,0 Гц) и 3,50 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C23H18Cl2N4O2 • 0,3H2O:
C - 60,22; H - 4,09; N - 12,21.
Найдено: C - 60,28; H - 3,89; N - 12,10%.
Пример 59.
Figure 00000082

(-)-3-Циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-4-оксидо- 5-фенил-1H-1,4-бензодиaзeпин-3-ил]пропанамид
К раствору (+)-3-циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-мeтил-2-oкco- 5-фeнил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]пропанамида (0,60 г, 1,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (80%, 0,32 г, 1,5 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют еще 3-хлорпероксибензойной кислоты (80%, 0,1 г, 0,5 ммоль), и смесь перемешивают в течение 24 часов. Смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (4х25 мл), водой (2х25 мл) и солевым раствором (25 мл), сушат (MgSO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуола с гексаном (65:35), и получают (-)-3-циклогексил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-4- оксидо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид в виде бесцветных призматических кристаллов.
Т.пл. 222-224oC, [α]D-80,7° (с=1,15, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,71-7,23 (10H, м), 6,01 (1H, д, J 9,3 Гц), 3,54 (3H, с), 2,48 (2H, м) и 1,76-0,89 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H29N3O3 • 0,5H2O:
C - 70,06; H - 7,06; N - 9,81.
Найдено: C - 70,10; H - 6,80; N - 9,79%.
Пример 60.
N-[2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Стадия А
Figure 00000083

2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он
К промытому гексаном гидриду натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 186 мг, 4,65 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют 2,3-дигидро-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,00 г, 4,23 ммоль). Добавляют еще ДМФА (10 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре. К промытому гексаном гидриду натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 200 мг, 5,0 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют гидрохлорид 2-(диметиламино)этилхлорида (0,73 г, 5 ммоль), и обе смеси соединяют. Добавляют иодид калия (1 кристалл), и смесь перемешивают при 110oC в течение 30 минут. Испаряют растворитель при пониженном давлении, добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой (2х), сушат (MgSO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении, получают 2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)- 5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,21 г, 93%).
δ H (CDCl3) 7,63-7,16 (9H, м), 4,77 (1H, д, J 10,6 Гц), 4,41 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,78 (1H, д, J 10,6 Гц), 2,49 (2H, м) и 2,12 (6H, с).
Стадия В
Figure 00000084

2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он
2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,21 г, 3,9 ммоль) растворяют в толуоле (20 мл). Смесь охлаждают до -78oC, и добавляют трет-бутоксид калия (1,0 М раствор в трет-бутаноле, 4,72 мл, 4,72 ммоль). Смесь перемешивают при -78oC в течение 20 минут, и затем добавляют изоамилнитрит (0,63 мл, 0,55 г, 4,72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 90 минут при -78oC, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, и выливают в водный раствор лимонной кислоты (1М, 10 мл). Доводят pH до 5,0 водным раствором гидроксида натрия и затем до 7,0 насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл), и органический слой выдерживают при комнатной температуре. Твердое вещество, которое образуется, собирают и сушат в вакууме, получают 2,3- дигидро-1- (2-диметиламиноэтил)-3-гидроксиимино- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (0,876 г, 66%) в виде твердого вещества.
Т.пл. 232-234oC.
δ H (d6-ДМСО) 10,90 (1H, с), 7,72-7,25 (9H, м), 4,40 (1H, м), 3,80 (1H, м), 2,50 (2H, м) и 1,85 (6H, с).
Стадия C
Figure 00000085

3-Амино-2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-он
К смеси 2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-3-гидроксимино-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-2-она (0,91 г, 2,7 ммоль) и триэтиламина (0,56 мл, 0,41 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют этилизоцианат (320 мкл, 287 мг, 4,0 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов, снова добавляют этилизоцианат (167 мкл, 150 мг, 2,1 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь охлаждают, удаляют растворитель при пониженном давлении, и добавляют этилацетат (75 мл) и воду (25 мл). Органическую фазу промывают водой (4х25 мл), сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (100 мл), добавляют палладий-на-угле (10%, 100 мг), и смесь встряхивают в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 4,5 часов. Затем добавляют еще раз палладий-на-угле (10%, 100 мг), и смесь встряхивают с водородом (345 кПа) в течение 1,5 часов. Смесь фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH и получают 3-амино-2, 3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-2-он (180 мг, 17%).
δ H (CDCl3) 7,75-7,17 (9H, м), 4,45 (1H, с), 4,40 (1H, м), 3,82 (1H, м), 2,47 (4H, м) и 2,08 (6H, с).
Стадия E
Figure 00000086

N-[2,3-Дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
К смеси 3-амино-2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-2-она (180 мг, 0,6 ммоль), 3-(2,4-дихлорфенил)пропановой кислоты (131 мг, 0,6 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (115 мг, 0,6 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (81 мг, 0,6 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют
триэтиламин до тех пор, пока pH не станет равным 9,0. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов. Испаряют растворитель при пониженном давлении, и добавляют этилацетат. Смесь промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой, сушат (MgSO4) и упаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с ацетоном и перекристаллизовывают из ИПС с MeOH, и получают N-[2,3-дигидро-1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)-пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 199-201oC.
δ H (CDCl3) 7,60-7,15 (13H, м), 5,50 (1H, д, J 8,0 Гц), 4,40 (1H, м), 3,80 (1H, м), 3,10 (2H, т, J 7,5 Гц), 2,70 (2H, д, J 7,5 Гц), 2,40 (2H, м) и 2,05 (6H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C28H28N4O2:
C - 64,25, H - 5,39, N - 10,70.
Найдено: C - 64,23, H - 5,40, N - 10,61%.
Пример 61.
Figure 00000087

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)проп-1-ен-3-ил]-амино}-1,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она
Смесь 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (J. Org. Chem. , 1987, 52, 3232-3239) (265 мг, 1 ммоль), Е-1-хлор-4-(3-хлор-1-пропенил)бензола (281 мг, 1,5 ммоль), карбоната калия (276 мг, 2 ммоль) и иодида калия (25 мг, 0,15 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают и выливают в этилацетат (10 мл) и воду (5 мл). Слои разделяют, и водный слой экстрагируют этилацетатом (5 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc с гексаном (от 65: 35 с увеличением до 100:0). Первое соединение, которое элюируется, суспендируют в этаноле (1 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6М, 0,11 мл). Смесь перемешивают, и затем испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, собирают твердое вещество и сушат в вакууме, получают гидрохлорид (+)-3(R)-{ N, N-бис[1-(4-хлорфенил)пропен-3-ил] -амино}-1,3-дигидро-1-метил- 5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (235 мг, 39%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Т.пл. 138-145oC, [α]D+9,2o (с = 0,500, MeOH).
δ H (d6-ДМСО) 11,2 (1H, шс), 7,77-7,31 (17H, м), 6,85 (2H, шм), 6,54 (2H, м), 5,20 (1H, шс), 4,60-4,00 (4H, м) и 3,46 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C34H29Cl2N3O • HCl • 0,10EtOH:
C - 67,60; H - 5,08; N - 6,92.
Найдено: C - 67,60; H - 5,03; N - 7,03%.
Второе соединение, которое элюируют, суспендируют в этаноле (0,5 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6М, 0,035 мл). Смесь перемешивают, и затем удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с эфиром, твердое вещество собирают и сушат в вакууме, получают гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)-пропен- 3-ил] -амино} -1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (56 мг, 12%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 156-162oC, [α]D+35° (с = 0,100, MeOH).
δ H (d6-ДМСО) 10,3 (1H, шс), 10,0 (1H, шс), 7,79-7,34 (13H, м), 6,78 (1H, д, J 15,9 Гц), 6,40 (1H, дт, Jd 15,9, Jt 9,0 Гц), 5,13 (1H, с), 4,00 (2H, м) и 3,46 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C25H22ClN3O • HCl • 0,10EtOH • 0,40 H2O:
C - 65,20, H - 5,30, N - 9,05.
Найдено: C - 65,14; H - 5,09; N - 9,33%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя Е-1-хлор-4-(3-хлор-1- пропенил) бензол на 1-(2-бромэтокси)-4-нитробензол или на метансульфонат 4-хлорбензолпропанола, получают приведенные далее соединения.
Пример 62.
Figure 00000088

Гидрохлорид (+)-3(S)-{ N, N-бис[2-(4-нитрофенокси)этил] -амино}-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она
Т.пл. 126-145oC, [α]D+5,0° (100, CHCl3).
δ H (d6-ДМСО) 8,20 (4H, д, J 9,2 Гц), 7,75-7,36 (9H, м), 7,08 (4H, д, J 9,2 Гц), 4,90 (1H, шс), 4,50 (4H, шс), 4,30-3,60 (5H, шм) и 3,34 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C32H29N5O7 • HCl • 0,15 EtOH:
C - 60,71; H - 4,87; N - 10,96.
Найдено: C - 60,70; H - 4,87; N - 10,70%.
Пример 63.
Figure 00000089

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-нитрофенокси)этил] -амино} -1,3-дигидро- 1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она
Т.пл. 154-160oC [α]D+84,6° (0,500, MeOH).
δ H (d6-ДМСО) 10,2 (1H, шс), 8,25 (2H, д, J 9,0 Гц), 7,83-7,41 (9H, м), 7,09 (2H, д, J 9,0 Гц), 5,21 (1H, с), 4,57 (2H, м), 3,70 (2H, м), 3,47 (3H, с) и 3,40 (1H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H22N4O4 • HCl • 0,15 EtOH • 0,20H2O:
C - 61,13; H - 5,13; N -11,74.
Найдено: C - 61,12; H - 4,92; N - 11,64%.
Пример 64.
Figure 00000090

Гидрохлорид (+)-3(R)-{ N-[3-(4-хлорфенил)проп-1-ил] -амино}-1,3- дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она
Т.пл. 167-168oC, [α]D20,8° (с=0,500, MeOH).
δ H (d6-ДМСО) 9,9 (2H, шм), 7,78-7,26 (13H, м), 5,08 (1H, с), 3,45 (3H, с), 3,20 (1H, м), 3,00 (1H, м), 2,70 (2H, т, J 7,4 Гц) и 2,05 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H24ClN3O • HCl:
C - 66,08; H - 5,55; N - 9,25.
Найдено: C - 65,81; H - 5,49; N - 9,30%.
Пример 65.
Figure 00000091

(+)-Фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H- бензодиазепин-3-ил]карбамат
Смесь (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5- фенил-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамата (4,0 г, 10 ммоль) и 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфида (4,5 г, 11 ммоль) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 75 минут. Смесь охлаждают, и уменьшают объем до 30 мл упариванием при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc с гексаном (75: 25), получают (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] карбамат в виде твердого вещества. Т.пл. 128- 131oC. [α]D+22,5° (с=0,656, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,65-7,26 (15H, м), 5,50 (1H, д, J 8,8 Гц), 5,14 (2H, с) и 3,86 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C24H21N3O2S • 0,25H2O:
C - 68,63; H - 5,16; N - 10,01.
Найдено: C - 68,28, H - 5,21; N - 10,06%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя (+)-фенилметил- N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-оксо-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] карбамат на фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил-2-оксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] карбамат, получают описанное далее соединение.
Пример 66.
Figure 00000092

Фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамат
δ H (d6-ДМСО) 10,85 (1H, шс), 8,42 (1H, д, J 8,6 Гц), 7,65-7,10 (14H, м), 5,10 (2H, с) и 5,05 (1H, д, J 8,6 Гц).
Пример 67.
Figure 00000093

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид
Бромид водорода при комнатной температуре пропускают через раствор (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиoкco-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил] кapбaмaтa (0,9 г, 2,1 ммоль), уксусной кислоты (5 мл) и дихлорметана (5 мл). Через 2 часа растворитель испаряют при пониженном давлении, добавляют эфир, собирают твердое вещество и сушат его в вакууме. Образец (0,58 г, 1,8 ммоль) суспендируют в ТГФ (10 мл), добавляют триэтиламин (0,24 мл, 0,18 г, 1,8 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В отдельной колбе к раствору циклогексанпропионовой кислоты (0,33 мл, 0,30 г, 1,9 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (10 мл) добавляют оксалилхлорид (0,20 мл, 0,29 г, 2,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Обе смеси объединяют, добавляют триэтиламин (0,32 мл, 0,23 г, 2,3 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, добавляют воду, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой (2х) и солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2 с MeOH (99,5:0,5), и остаток перекристаллизовывают из EtOAc с гексаном, получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества.
Т.пл. 219-221oC.
δ H (CDCl3) 7,95 (1H, шд, J 8,6 Гц), 7,65-7,30 (9H, м), 5,72 (1H, д, J 8,6 Гц), 3,87 (3H, с), 2,41 (2H, т, J 7,6 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H29N3OS • 0,25H2O:
C - 70,81; H - 7,01; N - 9,91.
Найдено: C - 70,80; H - 6,91; N - 9,95%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя (+)-фенилметил-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат на фенилметил-N-[2,3-дигидро-5-фенил- 2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] карбамат и циклогексанпропионовую кислоту на соответствующую кислоту, получают приведенные далее соединения.
Пример 68.
Figure 00000094

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид
Т.пл. 113-119oC
δ H (CDCl3) 9,8 (1H, шс), 7,75-7,25 (10H, м), 5,75 (1H, д, J 8,1 Гц), 2,41 (2H, м) и 1,80-0,85 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H27N3OS • 0,8CH2Cl2:
C - 62,91; H - 6,09; N - 8,87.
Найдено: C - 62,88; H - 5,70; N - 9,12%.
Пример 69.
Figure 00000095

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидразоно-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамид
К раствору 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамида (120 мг, 0,25 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют гидразин (53 мкл, 56 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат, и смесь промывают водой и солевым раствором, сушат (Na2SO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH (99,5: 0,5, увеличивая до 98:2), и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроазоно-5-фенил- 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде пены.
δ H (CDCl3) 7,55-7,00 (11H, м), 5,75 (1H, д, J 7,6 Гц), 3,50 (2H, шс), 2,37 (2H, т, J 8,0 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H29N5O • 0,8CH3OH • 0,15 CH2Cl2:
C - 67,82; H - 7,41; N - 15,85.
Найдено: C - 67,79; H - 7,46; N - 16,05%.
Пример 70.
Figure 00000096

(E)- и (Z)-3-Циклoгeкcил-N-(2,3-дигидpo-2-гидpoкcиимино-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид
Смесь 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамида (740 мг, 1,83 ммоль), гидрохлорида гидроксиламина (140 мг, 2 ммоль) и триэтиламина (280 мкл, 203 мг, 2 ммоль) в метаноле (15 мл) с ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Удаляют растворитель при пониженном давлении, и остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH (98:2). Остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Первый изомер, который кристаллизуется, перекристаллизовывают из этилацетата, и получают (E)-3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроксиимино-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил) пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 196oC.
δ H (d6-ДМСО) 12,20 (1H, с), 9,00 (1H, д, J 8,0 Гц), 7,70-7,30 (10H, м), 5,45 (1H, д, J 8,0 Гц), 2,30 (2H, м) и 1,80-0,75 (13H, м).
Второй изомер, который кристаллизуется, перекристаллизовывают из метанола, и получают (Z)-3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-2-гидроксиимино- 5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 219oC.
δ H (d6-ДМСО) 9,95 (1H, с), 8,95 (1H, с), 8,75 (1H, д, 8,0 Гц), 7.50-7,00 (9H, м), 5,70 (1H, д, J 8,0 Гц), 2,25 (2H, м) и 1,75-0,75 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H28N4O2:
C - 71,26; H - 6,98; N - 13,85.
Найдено: C - 70,89; H - 6,99; N - 13,55%.
Пример 71.
Figure 00000097

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамид
Свежеприготовленный никель Ренея (400 мг) добавляют к раствору 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)пропанамида (200 мг, 0,5 ммоль) в этаноле (20 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтруют, и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH (99,75:0,25), и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-1, 4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде пены.
δ H (CDCl3) 7,60-6,80 (9H, м), 6,37 (1H, шд, J 7 6,6 Гц), 5,53 (1H, м), 3,60 (2H, м), 2,77 (3H, с), 2,21 (2H, т, J 8,0 Гц) и 1,85-0,80 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H31N3O • 0,2CH2Cl2:
C - 74,45; H - 7,79; N - 10,34.
Найдено: C - 74,68; H - 7,87; N - 10,23%.
Пример 72.
1-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)- 3-(3-метилфенил)мочевина
Стадия А
Figure 00000098

(2-Амино-3-тиенил)фенилметанон
К нагретой (33oC) смеси β- оксобензолпропаннитрила (18,6 г, 128 ммоль) и 1,2-дитиан-2,5-диола (9,8 г, 64 ммоль) в этаноле (120 мл) добавляют триэтиламин (6,8 мл, 4,94 г, 49 ммоль), и смесь перемешивают при 50oC в течение 18 часов. Смесь охлаждают, и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют дихлорметан, смесь промывают водной хлористоводородной кислотой (0,5 М), водным раствором гидроксида натрия (1М) и солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила (150 мл), и получают (2-амино-3-тиенил)фенилметанон в виде оранжевого твердого вещества (5,7 г, 44%).
δ H (CDCl3) 7,70-7,35 (5H, м), 6,95 (2H, шс), 6,90 (1H, д, J 6,3 Гц) и 6,15 (1H, д, J 6,3 Гц).
Стадия В
Figure 00000099

2,3-Дигидро-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он
Раствор 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-ацетилхлорида (8,6 г, 38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) постепенно добавляют к охлажденной (0oC) смеси (2-амино-3-тиенил)фенилметанона (6,8 г, 33 ммоль), пиридина (6,34 мл, 6,20 г, 78 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,79 г, 6,5 ммоль) в дихлорметане (130 мл). Смесь перемешивают при 0oC в течение 30 минут, разбавляют дихлорметаном (80 мл) и промывают водной хлористоводородной кислотой (1М), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором. Смесь сушат (Na2SO4) и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растирают с этанолом, твердое вещество собирают и сушат под вакуумом, получают N-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дигидро-1,3- диоксо-2H-изоиндол-2-ацетамид в виде твердого вещества (9,8 г, 76%).
Смесь N-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2H- изоиндол-2-ацетамида (10,9 г, 28 ммоль) и гидразина (1,9 мл, 1,94 г, 60 ммоль) в ТГФ (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждают, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Добавляют уксусную кислоту (300 мл), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут. Смесь охлаждают, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают 2,3-дигидро-5-фeнил-1H-тиeнo[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он в виде пены (3,5 г, 52%).
δ H (CDCl3) 9,75 (1H, шс), 7,90-7,30 (5H, м), 6,87 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,82 (1H, д, J 6,0 Гц) и 4,45 (2H, с).
Стадия C
Figure 00000100

2,3-Дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он
Добавляют гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 757 мг, 11,3 ммоль) к охлажденному (0oC) раствору 2,3-дигидро-5-фенил-1H-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-она (2,61 г, 10,8 ммоль) в ДМФА (7 мл). Добавляют еще ДМФА (10 мл), и смесь перемешивают в течение 30 минут. Добавляют раствор иодметана (0,67 мл, 1,53 г, 10,8 ммоль) в эфире (20 мл), и смесь перемешивают в течение 1 часа. Смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH (95:5), и получают 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он (1,5 г, 54%).
δ H (CDCl3) 7,67-7,35 (5H, м), 7,00 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,85 (1H, д, J 6,0 Гц), 4,45 (2H, шс) и 3,50 (3H, с).
Стадия D
Figure 00000101

3-Амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4-диазепин-2-он
Растворяют 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-е] -1,4-диазепин- 2-он (1,5 г, 5,8 ммоль) в толуоле (30 мл). Смесь охлаждают до -10oC, и добавляют трет-бутоксид калия (1,7 г, 15,1 ммоль). Смесь перемешивают при -10oC в течение 15 минут, и затем добавляют изоамилнитрит (1,0 мл, 0,87 г, 7,4 ммоль). Смесь перемешивают при -10oC в течение 1 часа, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры, и выливают смесь в воду (50 мл) и уксусную кислоту (3 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя EtOAc с гексаном, и получают 2,3-дигидро-1-метил-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-тиено [2,3-e]-1,4-диазепин-2-он (0,80 г, 48%).
2,3-Дигидро-1-метил-3-гидроксиимино-5-фенил-1H-тиено [2, 3-e] -1,4-диазепин-2-он (0,80 г, 2,8 ммоль) растворяют в этаноле (40 мл), и добавляют никель Ренея (2 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 5 суток, добавляя порциями еще 10 г никеля Ренея. Смесь фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш- хроматографией на силикагеле, элюируя CH2Cl2/MeOH, и получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-2-он (248 мг, 33%).
δ H (CDCl3) 7,50-7,30 (5H, м), 7,05 (1H, д, J 6,0 Гц), 6,85 (1H, д, J 6,0 Гц), 4,57 (1H, с), 3,55 (3H, с) и 1,70 (2H, шс).
Стадия E
Figure 00000102

1-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-3-ил)-3-(3-метилфенил)мочевина
К раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено [2,3-e]-1,4-диaзeпин-2-oнa (124 мг, 0,46 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют 3-метилфенилизоцианат (60 мкл, 62 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из EtOAc (4 мл), и получают 1-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(3-метилфенил) мочевину в виде твердого вещества (94 мг, 50%).
Т.пл. 128-130oC.
δ H (CDCl3) 8,70 (1H, с), 7,65-6,75 (12H, м), 5,55 (1H, д, J 9,0 Гц), 3,55 (3H, с) и 2,30 (3H, с).
Элементный анализ. Вычислено для C22H20N4O2S • 0,25H2O:
C - 64,62; H - 4,99; N - 13,70.
Найдено: C - 64,68; H - 4,96; N - 13,70%.
Пример 73.
Figure 00000103

3-Циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e]-1,4- диазепин-3-ил)пропанамид
К смеси 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4-диазепин-2-она (82 мг, 0,3 ммоль), циклогексанпропановой кислоты (52 мкл, 47 мг, 0,3 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (58 мг, 0,3 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (42 мг, 0,3 ммоль) в ДМФА (1,5 мл) добавляют триэтиламин (75 мкл, 54 мг, 0,54 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов, и добавляют этилацетат (60 мл). Смесь промывают водной лимонной кислотой (10%), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушат (Na2SO4), и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью EtOAc с гексаном, и получают 3-циклогексил-N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-тиено[2,3-e] -1,4- диазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества (56 мг, 46%). Т.пл. 189-190oC.
δ H (CDCl3) 7,65-6,85 (8H, м), 5,65 (1H, д, J 8,0 Гц), 3,55 (3H, с), 2,40 (2H, т, J 7,0 Гц) и 1,80-0,85 (13H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C23H27N3O2S • 0,5H2O:
C - 66,00; H - 6,74; N - 10,04.
Найдено: C - 66,25; H - 6,76; N - 9,83%.
Пример 74.
Figure 00000104

3-Циклогексил-N-(5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил)пропанамид
Фенилметил-N-[5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (150 мг, 0,38 ммоль) растворяют в растворе бромистого водорода в уксусной кислоте (30%, 0,5 мл). Через 2 часа добавляют эфир, твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Добавляют ТГФ (3 мл) и триэтиламин (0,45 мкл, 33 мг, 0,32 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. В отдельной колбе к раствору циклогексанпропионовой кислоты (61 мкл, 56 мг, 0,36 ммоль) и ДМФА (1 капля) в ТГФ (2 мл) добавляют оксалилхлорид (38 мкл, 56 мг, 0,44 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Обе смеси объединяют, добавляют триэтиламин (61 мкл, 44 мг, 0,44 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и добавляют этилацетат. Смесь промывают водой (2х), насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат (Na2SO4), и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ИПС, и получают 3-циклогексил-N-(5-циклогексил-2,3-дигидро-2-оксо-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил)пропанамид в виде твердого вещества. Т.пл. 133-138oC.
δ H (CDCl3) 7,85 (1H, шс), 7,62-6,95 (5H, м), 5,40 (1H, д, J 8,7 Гц), 2,77 (1H, м), 2,34 (2H, м) и 2,05-0,75 (23H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H33N3O2 • 0,7C3H7OH:
C - 71,64; H - 8,89; N - 9,60.
Найдено: C - 71,28; H - 8,70; N - 9,82%.
Пример 75.
Figure 00000105

(+)-N-[(3R)-7-Амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бeнзoдиaзeпин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Стадия A
К смеси 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (3,98 г, 15,0 ммоль) с концентрированной серной кислотой (15 мл), охлажденной на бане со льдом, добавляют по каплям раствор нитрата калия (2,12 г, 21,0 ммоль) в концентрированной серной кислоте (6 мл). Смесь перемешивают при охлаждении в течение 2 часов, а затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов. Добавляют лед (80 г), и смесь подщелачивают концентрированным гидроксидом аммония до pH 9. Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (3х220 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом с метанолом (97: 3). Вещество, которое элюируют, затем очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с метанолом (95:5). Вещество, которое элюируют, перемешивают в н-бутилхлориде (30 мл), и выпаривают растворитель при пониженном давлении, получают неразделимую смесь 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7- нитро-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-(2-нитрофенил)-2H-1,4-бензодиазепин (3,81 г), в соотношении 3:1, в виде желтого твердого вещества.
δ H (CDCl3) (мононитросоединение) 8,43 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,23 (1H, д, J 3 Гц), 7,59 (2H, м), 7,52 (2H, м), 7,44 (2H, м), 4,47 (1H, с); 3,53 (3H, с) и 2,42 (2H, шс); (динитросоединение) 8,49 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,42 (1H, м), 8,18 (1H, д, J 3 Гц), 8,01 (1H, м), 7,67 (1H, т, J 6 Гц), 7,6-7,4 (2H, м), 4,52 (1H, с), 3,56 (3H, с) и 2,42 (2H, шс).
Стадия B
Раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (482 мг, 2,2 ммоль), ДМФА (0,017 мл, 0,22 ммоль) и тионилхлорида (0,24 мл, 3,3 ммоль) в хлороформе (2,5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и получают 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорид (520 мг, 100%). К раствору смеси 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-фенил-2H-1,4- бензодиазепин-2-она и 3(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-7-нитро-5-(2- нитрофенил)-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (3:1) (621 мг, 2 ммоль) и триэтиламина (0,305 мл, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляют раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорида (520 мг, 2,2 ммоль) в метиленхлориде (15 мл). Смесь перемешивают в течение 30 минут, растворитель частично удаляют при пониженном давлении, и реакционную смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метиленхлоридом с эфиром (90:10), и получают смесь (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида и (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил- 7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (850 мг, 84%), в соотношении 3:1, в виде твердой белой пены.
δ H (CDCl3) (мононитросоединение) 8,45 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,25 (1H, д, J 3 Гц), 7,54 (3H, м), 7,45 (2H, м), 7,38 (1H, д, J 2 Гц), 7.26-7,18 (4H, м), 5,50 (1H, д, J 8 Гц), 3,52 (3H, с), 3,10 (2H, м) и 2,70 (2H, м); (динитросоединение) 8,51 (1H, дд, J 9,3 Гц), 8,40 (1H, м), 8,21 (1H, д, J 3 Гц), 7,98 (1H, м), 7,68 (1H, т, J 6 Гц), 7,60 (1H, м), 7,44 (1H, м), 7,26-7,15 (4H, м), 5,52 (1H, д, J 8 Гц), 3,55 (3H, с), 3,10 (2H, м) и 2,70 (2H, м).
Стадия C
К раствору смеси (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-фенил-1H-1, 4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида и (+)-N-[(3R)-2,3-дигидро-1-метил-7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (3:1) (770 мг, 1,5 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляют по каплям, частями, в течение 1,5 часов раствор 15% хлорида титана (III) в 20-30% соляной кислоте (7,8 мл, 9,0 ммоль). Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 30 минут, подщелачивают 20% раствором гидроксида натрия (pH 9), разбавляют водой (80 мл) и экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом с гексаном (75:25, с возрастанием до 100:0). Первое соединение, которое элюируют, кристаллизуют из этилацетата, и получают (+)-N-[(3R)-7-амино-2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4- дихлорфенил)пропанамид (413 мг, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.пл. 179-180oC, [α]D+60,2° (с=0,500, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,60 (2H, д, J 7 Гц), 7,49-7,36 (5H, м), 7,24 (1H, д, J 9 Гц), 7,17 (2H, м), 6,99 (1H, дд, J 9,3 Гц), 6,64 (1H, д, J 3 Гц), 5,54 (1H, д, J 8 Гц), 4,80-3,50 (2H, шс), 3,39 (3H, с), 3,09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,68 (2H, дт, Jd 3, Jt 8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C25H22Cl2N4O2:
C - 62,38; H - 4,61; N - 11,64.
Найдено: C - 62,58; H - 4,68; N -11,65%.
Второе соединение, которое элюируют, кристаллизуют из этилацетата, и получают (+)-N-(3R)-7-амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- (2-аминофенил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (114 мг, 15%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Т. пл. 188-189oC, [α]D+50,0° (с=0,100, MeOH).
δ H (CDCl3) 7,36 (2H, м), 7,25 (1H, д, J 9 Гц), 7,15 (3H, м), 7,00 (1H, м), 6,88 (2H, м), 6,79 (1H, м), 6,60 (1H, шс), 5,52 (1H, д, J 8 Гц), 4,10-2,80 (4H, шс), 3,40 (3H, м), 3.09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,69 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C25H23Cl2N5O2 • 0,05EtOAc:
C - 60,43; H - 4,71; N - 13,99.
Найдено: C - 60,79; H - 4,74; N - 13,83%.
Пример 76.
Figure 00000106

(+)-N[(3R)-2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансульфонамидо-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
К раствору (+)-N-[(3R)-7-амино-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил] -3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (193 мг, 0,40 ммоль) и пиридина (0,065 мл, 0,80 моль) в метиленхлориде (1,6 мл) добавляют метансульфонилхлорид (0,040 мл, 0,52 ммоль). Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 2 часов. Раствор разбавляют этилацетатом (12 мл), промывают 1N HCl, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушат (Na2SO4) и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в теплом толуоле, обрабатывают углем и фильтруют. Фильтрат разбавляют гексаном, смесь охлаждают, и получающийся в результате осадок собирают и сушат в вакууме. Получают (+)-N-[(3R) -2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансульфонамидо-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (152 мг, 68%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 138-148oC. [α]D+111,6° (C=0,500, CHCl3).
δ H (CDCl3) 7,55-7,32 (9H, м), 7,24 (2H, дд, J 10,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J 9,2 Гц), 7,05 (1H, д, J 3 Гц), 5,49 (1H, д, J 8 Гц), 3,41 (3H, с), 3,08 (2H, т, J 8 Гц), 2,97 (3H, с) и 2,97 (3H, с) и 2,71 (2H, дт, Jd 3, Jt 8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C26H24Cl2N4O4S:
C - 55,82; H - 4,32; N - 10,01.
Найдено: C - 56,12; H - 4,47; N - 9,89%.
Пример 77.
Figure 00000107

Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4, 3-e]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида
Стадия A
К охлажденному до -20oC (баня лед с метанолом) раствору 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (J. Med. Chem., 1965, 8, 722-724) (1,63 r, 6,5 ммоль) в толуоле (32 мл) в атмосфере аргона добавляют трет-бутоксид калия (1,83 г, 16,3 ммоль). Получающуюся в результате фиолетовую суспензию перемешивают в течение 15 минут при -20oC, и добавляют изоамилнитрит (1,05 мл, 7,8 ммоль). Смесь перемешивают при -20oC в течение 30 минут, затем выливают ее в смесь воды (50 мл), уксусной кислоты (3 мл) и этилацетата (65 мл). Смесь перемешивают для растворения всех твердых веществ, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (65 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (по 20 мл каждого), сушат (Na2SO4), и испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток растирают с холодным толуолом, и твердое вещество собирают и сушат под вакуумом. Получают 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1- метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-он (1,22 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 223-224oC.
δ H (CDCl3) 8,92 (1H, шс), 8,73 (1H, д, J 7 Гц), 8,62 (1H, с), 7,80 (2H, дд, J 7,1 Гц), 7,59 (1H, м), 7,48 (2H, м), 7,26 (1H, д, J 7 Гц) и 3,50 (3H, с).
Стадия B
Смесь 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (1,77 г, 6,3 ммоль) и свежеприготовленного никеля Ренея (3,2 г) в смеси этанола с метанолом (1:1, 190 мл) встряхивают в аппарате Парра для гидрирования в атмосфере водорода (345 кПа) в течение 4 часов. Смесь фильтруют через вспомогательное фильтровальное вещество, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (от 5:95:1, с возрастанием до 10:90:1). Вещество, которое элюируют, перемешивают с хлороформом (30 мл) и с карбонатом калия (0,3 г) и водой (0,2 мл) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na2SO4), и растворитель удаляют при пониженном давлении, получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо [4,3-e]-1,4-диазепин-2-он (276 г, 16%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 109-123oC.
δ Н (CDCl3) 8,72 (1H, д, J 6 Гц), 8,58 (1H, с), 7,61 (2H, м), 7,51 (1H, м), 7,43 (2H, м), 7,26 (1H, м), 4,47 (1H, с), 3,50 (3H, с) и 2,1 (2H, ш.с).
Масс-спектр, выс.разреш.: теорет. масса для C15H14N4O (M+1): 267,124586. Измеренная масса (М+1): 267,123654.
Стадия C
Раствор дициклогексилкарбодиимида (87 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (0,17 мл) добавляют к раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (93 мг, 0,35 ммоль) и 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (83 мг, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в атмосфере аргона. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 5 часов, фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной плоскослойной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (5:95:1). Очищенное вещество перемешивают с хлороформом (5 мл), карбонатом калия (0,1 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в этаноле (2 мл), и добавляют этанольный раствор HCl (6,8М, 0,147 мл). Смесь перемешивают, получающийся в результате осадок собирают и сушат в вакууме. Получают гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамида (32 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 218-219oC.
δ H (d6-ДМСО) 9,38 (1H, д, J 8 Гц), 8,86 (1H, шс), 8,59 (1H, шс), 7,79 (1H, д, J 6 Гц), 7,56 (3H, м), 7,51 (2H, м), 7,39 (2H, м), 7,25 (1H, м), 7,16 (1H, м), 5,37 (1H, д, J 8 Гц), 3,44 (3H, с), 2,94 (2H, т, J 7 Гц) и 2,64 (2H, т, J 7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C24H20Cl2N4O2 • HCl:
C - 57,22; H - 4,20; N - 11,12.
Найдено: C - 56,87; H - 4,18; N - 11,09%.
Пример 78.
Figure 00000108

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин- 3-ил)-3-(циклогексил)пропанамид
Раствор дициклогексилкарбодиимида (87 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (0,17 мл) добавляют к раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5- фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-2-она (93 мг, 0,35 ммоль) и циклогексанпропионовой кислоты (0,065 мл, 0,38 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл) в атмосфере аргона. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 5 часов, фильтруют, и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной плоскослойной хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (5:95:1). Очищенное вещество перемешивают с хлороформом (5 мл), карбонатом калия (0,1 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола, и получают N-(2,3- дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e]-1,4-диазепин-3- ил)-3-(циклогексил)пропанамид в виде белого кристаллического твердого вещества. Т. пл. 170-173oC.
δ H (CDCl3) 8,75 (1H, д, J 6 Гц), 8,71 (1H, с), 7,58 (2H, м), 7,52 (1H, м), 7,45 (2H, м), 7,31 (1H, д, J 6 Гц), 7,21 (1H, д, J 8 Гц), 5,54 (1H, д, J 8 Гц), 3,51 (3H, с), 2,39 (2H, м), 1,73 (4H, м), 1,63 (3H, м), 1,75-1,12 (4H, м) и 0,94 (2H, м).
Элементный анализ. Вычислено для C24H28N4O2 • 0,10 PhCH3:
C - 71,70; H - 7,02; N - 13,54.
Найдено: C - 71,78; H - 7,01; N - 13,57%.
Используя методику, описанную выше, но заменяя циклогексанпропионовую кислоту на 3-(4-трифторметилфенил)пропионовую кислоту, получают следующее соединение.
Пример 79.
Figure 00000109

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[4,3-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(4-трифторметилфенил)пропанамид
Т.пл. 191-192oC.
δ H (CDCl3) 8,76 (1H, д, J 6 Гц), 8,61 (1H, с), 7,56 (4H, м), 7,52 (1H, м), 7,42 (2H, д, J 7 Гц), 7,38 (2H, м), 7,30 (1H, д, J 6 Гц), 7,22 (1H, д, J 8 Гц), 5,51 (1H, д, J 8 Гц), 3,50 (3H, с), 3,09 (2H, т, J 8 Гц) и 2,73 (2H, т, J 8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C25H21F3N4O2 • 0,20 PhCH3:
C - 65,39; H - 4,70; N - 11,56.
Найдено: C - 65,69; H - 4,64; N - 11,95%.
Пример 80.
Figure 00000110

N-(2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин- 3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Стадия A
К раствору 2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e]- 1,4-диазепин-2-она (Can. J. Chem., 1987, 65, 1158-1161) (1,43 г, 5,7 ммоль) в толуоле (28 мл), охлажденному до -20oC (баня лед с метанолом), в атмосфере аргона добавляют трет-бутоксид калия (1,59 г, 14,2 ммоль). Получающуюся в результате фиолетовую суспензию перемешивают в течение 15 минут при -20oC, и добавляют изоамилнитрит (0,92 мл, 6,8 ммоль). Смесь перемешивают при -20oC в течение 30 минут, и затем выливают в смесь воды (25 мл), уксусной кислоты (2,5 мл) и этилацетата (55 мл). Смесь перемешивают для растворения всех твердых веществ, и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 55 мл). Объединенные органические фракции промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором (каждым по 20 мл), сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают гексаном, твердое вещество собирают и сушат в вакууме. Получают 2,3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H- пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-он (1,60 г, 100%) в виде желтовато-коричневой пены.
δ H (CDCl3) 8,77 (1H, с), 8,50 (1H, д, J 4 Гц), 7,81 (2H, дд, J 8, 1 Гц), 7,60 (1H, м), 7,49 (3H,м), 7,32 (1H, д, J 5 Гц) и 3,55 (3H, с).
Стадия B
Раствор дигидрата хлорида олова (11) (3,72 г, 16,5 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (11 мл) добавляют по каплям к 2, 3-дигидро-3-гидроксиимино-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-ону (1,54 г, 5,5 ммоль), охлажденному на бане со льдом. Получающийся в результате раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Раствор разбавляют водой (20 мл), подщелачивают концентрированным гидроксидом аммония (18 мл) и экстрагируют эфиром (4 х 75 мл). Объединенные органические фракции промывают солевым раствором (30 мл), сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с хлороформом и уксусной кислотой (от 5:95:1 с возрастанием до 10:90:1). Вещество, которое элюируется, перемешивают с хлороформом (20 мл) и с карбонатом калия (0,3 г) и водой (2 капли) в течение 5 минут. Смесь сушат (Na2SO4), и растворитель испаряют при пониженном давлении. Остаток перемешивают с гексаном, получающееся в результате твердое вещество собирают, и получают 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-он (241 мг, 16%) в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 94-118oC.
δ H (CDCl3) 8,79 (1H, с), 8,48 (1H, д, J 5 Гц), 7,62 (2H, дд, J 8, 1 Гц), 4,47 (1H, с), 3,55 (3H, с) и 2,2 (2H, шс).
Элементный анализ. Вычислено для C15H14N4O • 0,25(C2H5)2O:
C - 67,46; H - 5,84; N - 19,67.
Найдено: C - 67,28; H - 5,66; N -19,53%.
Масс-спектр, выс. разреш.: теорет. масса для C15H14N4O (M+1): 267,124586. Измеренная масса (М+1): 267,123093.
Стадия C
Раствор оксалилхлорида (0,023 мл, 0,26 ммоль) в метиленхлориде (0,2 мл) добавляют по каплям к раствору 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (48 мг, 0,22 ммоль) и ДМФА (1 капля) в метиленхлориде (0,5 мл), охлажденному на бане со льдом. Получающийся в результате раствор перемешивают в течение 1 часа при охлаждении. Растворитель испаряют при пониженном давлении, и получают 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорид (52 мг, 100%). К раствору 3-амино-2,3-дигидро-1-метил-5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-2-она (53 мг, 0,20 ммоль) и пиридина (0,021 мл, 0,22 ммоль) в метиленхлориде (3 мл) добавляют раствор 3-(2,4-дихлорфенил)пропионилхлорида (52 мг, 0,22 ммоль) в метиленхлориде (0,5 мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа, растворитель частично испаряют при пониженном давлении, и реакционную смесь очищают колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя метанолом с эфиром (от 5: 95 с возрастанием до 7,5:92,5). Вещество, которое элюируется, кристаллизуют из толуола с гексаном, и получают N-(2,3-дигидро-1-метил-2-оксо- 5-фенил-1H-пиридо[3,4-e] -1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид (38 мг, 38%) в виде белого твердого кристаллического вещества. Т.пл. 220-221oC.
δ H (CDCl3) 8,81 (1H, с), 8,52 (1H, д, J 5 Гц), 7,56 (2H, дд, J 7,2 Гц), 7,51 (1H, м), 7,44 (2H, д, J 6 Гц), 7,40 (1H, м), 7,27 (2H, м), 7,18 (2H, дд, J 8, 2 Гц), 5,48 (1H, д, J 8 Гц), 3,55 (3H, с), 3,10 (2H, т, J 7 Гц) и 2,71 (2H, дт, Jd 2, Jt 8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для C24H20Cl2N4O2 • 0,25 PhCH3:
C - 63,06; H - 4,52; N - 11,43.
Найдено: C - 63,03; H - 4,48; N - 11,25%.
Пример 81.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Стадия A
Figure 00000111

К раствору бензодиазепина (1,0 г, 5,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при - 78oC, в атмосфере аргона, добавляют 60% NaH (2,52 г, 6,3 ммоль), БОК-ангидрид (1,27 г, 5,8 ммоль), и смесь перемешивают при - 78oC в течение 0,5 часа. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до 25oC и перемешивают в течение 2 часов, прежде чем погасить реакцию в холодном водн. NH4Cl (10%) и провести экстрагирование продукта реакции этилацетатом (3 х 50 мл). Концентрирование осушенных (Na2SO4) экстрактов дает масло, которое пропускают через диоксид кремния (EtOAc/гексан), и получают 1,35 г продукта реакции (89%).
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,60 (с, 9H), 3,40 (с, 3H), 3,95 (шд, 1H), 4,80 (шд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,30 (к, 1H), 7,60 (т, 1H), 7,92 (д, 1H).
Стадия B
Figure 00000112

К раствору БОК-бензодиазепина (4,0 г, 13,8 ммоль) в ТГФ (80 мл), в атмосфере аргона, быстро добавляют раствор изопропилмагнийхлорида (2,0 М) в ТГФ (7,66 мл, 15,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 часа, гасят реакцию в водн. NH4Cl (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х200 мл). Органические экстракты концентрируют и хроматографируют на диоксиде кремния (1:1, EtOAc/гексан). Получают 1,55 г (34%) продукта реакции.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 1,14 (д, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,40 (с, 9H), 3,13 (с, 3H), 3,2-3,8 (м, 3H), 5,45 (шс, 1H), 7,28 (дт, 1H), 7,48 (дт, 1H), 7,56 (дт, 1H), 7,72 (д.д, 1H).
Стадия C
Figure 00000113

К раствору изопропилфенона (1,55 г) в этилацетате при 0oС добавляют безводный газообразный HCl в течение 90 минут. Реакционную смесь затем концентрируют под вакуумом, и получают твердое вещество, которое растворяют в H2О (40 мл), и доводят pH до 11,0 1N LiOH. Через 30 минут выдержки при pH 11,0 доводят pH до 7,0 1N HCl, и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получают твердое вещество (1,22 г, 100%).
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,95 (д, 3H), 1,30 (д, 3H), 3,16 (септет, 1H), 3,36 (с, 3H), 3,60 (д, 1H), 4,60 (д, 1H), 7,2-7,3 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 2H).
Стадия D
Бензодиазепин, полученный на стадии C, превращают в оксим по методике, описанной в примере 80, стадия A.
Стадия E
Оксим (2 г) растворяют в уксусной кислоте (150 мл), и добавляют 10% Pd/C (1 г). Смесь быстро перемешивают в атмосфере водорода в течение 90 мин или до завершения реакции по ВЖХР. Реакционную смесь фильтруют, промывают катализатор метиленхлоридом (200 мл), и фильтраты концентрируют в вакууме до масла. Масло растворяют в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (100 мл), и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (3 х 150 мл). Концентрация осушенных (Na2SO4) экстрактов дает 2,60 г (97%) вещества.
Стадия F
Амин вводят в реакцию с 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислотой, как описано в примере 43, и получают N-(2,3-дигидро-1-метил-2- оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,92 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,65 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,15 (септет, 1H), 3,40 (с, 3H), 5,38 (д, 1H), 7,0-7,6 (м, 8H).
Следующие далее соединения получают таким же способом, какой описан в примере 81, используя вместо изопропилмагнийхлорида соответствующий реактив Гриньяра.
Пример 82
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепи-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 164-165oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C22H31N3O2:
C - 71,51; H - 8,46; N - 11,37.
Найдено: C - 71,72; H - 8,39; N - 11,32.
Пример 83
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 187-188oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,92 (д, 3H), 1,25 (д, 3H), 2,66 (дт, 2H), 3,04 (т, 2H), 3,15 (септет, 1H), 3,40 (с, 3H), 5,38 (д, 1H), 7,14 (шд, 1H), 7,25-7,6 (м, 8H).
Используя способы, описанные в примере 80, но заменяя стадию E на способ восстановления, описанный ниже, получают следующие далее соединения.
Figure 00000114

К раствору оксима
Figure 00000115
(1,28 г, 0,0048 моль) в H2О (130 мл) и ТГФ (65 мл) добавляют дитионит натрия (Na2S2O4) (13,0 г, 0,075 моль). Смесь перемешивают в течение 2 часов, затем разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), и экстрагируют продукт этилацетатом (2х150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, и получают масло (~1,0 г). Масло хроматографируют на диоксиде кремния, используя этилацетат и затем 10% метанола в метиленхлориде, и получают чистый амин (0,778 г, 64%).
1H ЯМР (ДМСО) δ : 3,32 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 6,64 (д, д, 1H), 6,76 (д, 1H), 7,35 (дт, 1H), 7,58-7,74 (м, 3H), 7,88 (м, 1H).
Пример 84
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 168-169oC.
CHN: элементный анализ. Вычислено для C23H27N3O3:
C - 70,21; H - 6,92; N - 10,68.
Найдено: C - 70,15; H - 6,67; N - 10,64.
Пример 85.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиaзeпин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 155-157oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C24H20N3O3F3:
C - 63,29; H - 4,432; N - 9,23.
Найдено: C - 63,22; H - 4,44; N - 9,07.
Пример 86.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид. Т.пл. 132-133oC.
CHN: элементный анализ. Вычислено для C23H19N3O3Cl2:
C - 60,54; H - 4,20; N - 9,21.
Найдено: C - 60,62; H - 4,07; N - 9,07.
Пример 87.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-циклогексилпропанамид. Т.пл. 199-200oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 0,9-1,8 (шм, 3H), 2,38 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,55 (шд, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,2-7,77 (м, 7H).
Пример 88.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(4-трифторметилфенил)пропанамид. Т.пл. 213-214oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2,71 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,72 (д, 1H), 6,82 (шс, 1H), 7,2-7,7 (м, 11H).
Пример 89.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-[2'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] - 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)-пропанамид
Это целевое соединение получают таким же способом, какой описан в примере 81. Т.пл. 194-195oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C30H28N4O3Cl2:
C - 63,95; H - 5,01; N - 9,94.
Найдено: C - 63,70; H - 5,01; N - 9,96.
Пример 90.
N-[2,3,4,5-Тетрагидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-циклогексилпропанамид
Figure 00000116

Раствор N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -3-циклогексилпропанамида (50 мг) в метаноле (10 мл), содержащий 10% Pd/C (50 мг), перемешивают в атмосфере водорода (1 атм) в течение 18 часов. Фильтрация реакционной смеси, концентрация ее и кристаллизация из диэтилового эфира дает 21 мг N-[2,3,4,5-тетрагидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]- 3-циклогексилпропанамида.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C22H33N3O2:
C - 71,12; H - 8,95; N - 11,31.
Найдено: C - 70,98; H - 8,97; N - 11,15.
Т.пл. 114-115oC.
Пример 91.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3- (2,4-дихлорфенил)пропанамид
Стадия A
Figure 00000117

К CBZ-бензодиазепину (250 мг, 0,776 ммоль) в толуоле (25 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляют по каплям раствор ДМФА-диметилацеталя (1,09 мл) в толуоле (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов, охлаждают и концентрируют до масла. Масло обрабатывают эфиром, и получают белое твердое вещество (124 мг).
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2,50 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 5,12-5,20 (м, 3H), 6,62 (д, 1H), 7,25-6,4 (м, 7H), 7,5-7,6 (м, 2H).
Стадия В
Figure 00000118

CBZ-амин-N-метиламид (190 мг) обрабатывают 30% HBr/AcOH (0,8 мл) в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в эфир (10 мл) при 0oC, и отфильтровывают твердое вещество. Твердое вещество растворяют в 10% водном NaOH (5 мл) и CH2Cl2 (10 мл), органический слой отделяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получают масло (172 мг, 110%).
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2,42 (с, 3H), 3,05 (шс, 2H), 3,40 (с, 3H), 4,40 (с, 1H), 7,2-7,6 (м, 4H).
Стадия C
Figure 00000119

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид получают способом, подобным способу, описанному ранее в примере 43.
Т.пл. 194-195oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C20H19N3O2Cl2:
C - 59,42; H - 4,74; N - 10,39.
Найдено: C - 59,50; H - 4,74; N - 10,44.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2,49 (шс, 3H), 2,65 (дт, 2H), 3,05 (т, 2H), 3,42 (с, 3H), 5,35 (д, 1H), 7,1-7,6 (м, 8H).
Пример 92.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-[4,5-a] -(1-оксо-1,3-дигидро- 2H-изоиндол)-1H-1,4-бeнзoдиaзeпин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Figure 00000120

К раствору N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-[2'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] -1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-диxлopфeнил)пpoпaнaмидa (100 мг, 0,178 ммоль) в метиленхлориде постепенно добавляют метилтрифторметансульфонат (22 мл, 0,198 ммоль). После перемешивания в течение 5 минут добавляют борогидрид натрия (7,6 мг, 0,20 ммоль) в абсолютном этаноле (0,5 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, продукт реакции экстрагируют этилацетатом и очищают колоночной хроматографией на диоксиде кремния (60% этилацетата в гексане), и получают 30 мг N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-[4,5-а] -(1-оксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол)-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4- дихлорфенил)пропанамида.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 2,70 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,55 (с, 3H), 5,68 (с, 1H), 5,90 (д, 1H), 6,85 (дд, 1H), 7,05 (шд, 1H), 7,1-7,5 (м, 9H), 7,85 (д, 1H).
М. - с. М+1 - 494.
Пример 93.
Figure 00000121

3R-(+)-3-(фенилтио)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
К раствору 3-бромпропионовой кислоты (1,0 г, 6,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) при перемешивании добавляют K2CO3 (1/8 г, 13 ммоль) и тиофенол (0,72 г, 6,5 ммоль). Смесь нагревают при 50oC в течение 1 часа. Затем смесь разбавляют 200 мл H2О и экстрагируют 2х100 мл EtOAc. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл H2О и сушат над Na2SO4. Смесь упаривают, и получают 1,52 г бесцветного масла, точнее - 1,18 г, с учетом остаточного ДМФА по ЯМР.
Вышеупомянутое масло разводят в 30 мл ДМФА, и добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (2,45 г, 12,8 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,73 г, 12,8 ммоль). Эту смесь перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. Затем добавляют 3R-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-он (0,66 г, 2,6 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 200 мл H2О и экстрагируют 2х150 мл этилацетата. Объединенные органические фракции промывают 1х100 мл H2О, сушат над Na2SO4 и упаривают. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в CHCl3. Собранные чистые фракции упаривают. После выпаривания из диэтилового эфира получают 770 мг белой пены.
Элементный анализ. Вычислено для C25H23N3O2S • 0,05 гексана:
C - 70,04; H - 5,51; N - 9,69.
Найдено: C - 69,91; H - 5,40; N - 9,78%.
Пример 94.
Figure 00000122

3R-(+)-5-(Метилтио)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]пропанамид
К водному раствору K2CO3 (0,76 г, 5,5 ммоль) добавляют 5-бромпентановую кислоту и тиометоксид натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 50 мл H2О и подкисляют 6N HCl до pH 0. Экстрагируют этилацетатом 2х50 мл. Сушат над Na2SO4, упаривают и получают 0,55 г желтого масла.
Вышеупомянутое масло разжижают 10 мл ДМФА, и добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,30 г, 6,8 ммоль) и гидрат 1-гидроксибензотриазола (0,92 г, 6,8 ммоль). Затем добавляют 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H- 1,4-бензодиазепин-2-он (0,85 г, 3,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют 100 мл H2О и экстрагируют 2х50 мл этилацетата. Объединенные органические фракции промывают солевым раствором, сушат над Na2SO4, упаривают, и получают желтое масло. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью EtOAc:гексан (50:50). Чистые фракции собирают и получают 1,33 г бесцветного масла, 0,4 г которого хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя 2% MeOH в CH2Cl2. Чистые фракции собирают и упаривают из этилового эфира с гексаном, и получают белый порошок. Т.пл. 61-65oC.
Элементный анализ. Вычислено для C22H25N3O2S • 0,35 H2O:
C - 65,76; H - 6,45; N - 10,46.
Найдено: C - 65,81; H - 6,21; N - 10,57%.
Пример 95.
Figure 00000123

N-Циано-N'-циклогексилметил-N''-(1,3-дигидро-1-метил-2- оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)гуанидин
Раствор 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (1 г, 3,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывают дифенилцианокарбонимидатом (0,9 г, 3,7 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение тридцати минут. Затем добавляют циклогексилметиламин (0,84 г, 7,4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Реакционную смесь выливают в 100 мл 0,1N HCl, и экстрагируют смесь тремя порциями этилацетата (по 100 мл). Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 50% этилацетата в гексане, и получают 0,875 г продукта реакции. Образец для анализа кристаллизуют из этилацетата.
Т.пл. 158-161oC.
Элементный анализ. Вычислено для C25H28N6O:
C - 70,07; H - 6,59; N - 19,61.
Найдено: C - 70,05; H - 6,59; N - 19,64%.
Пример 96.
Figure 00000124

Дигидрохлорид N-(1,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 3-ил)-4-(4-хлорбензил)-4-пиперидинкарбоксамида
Стадия А. Получение N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоновой кислоты
Раствор N-БОК-этилизонипекотата (51,4 г, 200 ммоль) в ТГФ (1 л) при -60oC обрабатывают раствором литийбистриметил-силиламида (220 мл 1N раствора в ТГФ, 220 ммоль). После перемешивания при -60oC в течение 5 минут добавляют раствор 4-хлорбензилхлорида (33,8 г, 210 ммоль) в ТГФ (200 мл), и реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Большую часть ТГФ (около 800 мл) удаляют путем испарения при пониженном давлении. Остаток выливают в 1 л 1N HCl и экстрагируют двумя порциями (по 800 мл) этилацетата. Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (500 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетата в гексане, и получают сложный эфир, который используют непосредственно. Полученное таким образом вещество растворяют в ТГФ (100 мл) и ИПС (100 мл) и обрабатывают 350 мл 10N NaOH. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь измельченного льда (2 л), 6N HCl (500 мл) и насыщенного раствора гидросульфата калия (1 л). Смесь экстрагируют двумя порциями (по 1 л) этилацетата. Органические слои объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получают 52 г продукта реакции.
Т.пл. 179-180oC.
1H ЯМР (CDCl3) δ : 7,26 (д, J = 8 Гц, 2H), 7,03 (д, J = 8 Гц, 2H), 3,98 (м, 2H), 3,0-2,8 (м, 2H), 2,84 (с, 2H), 2,10-2,00 (м, 2H), 1,55-1,40 (м, 2H), 1,45 (с, 9H).
Стадия В. Получение дигидрохлорида N-(1,3-дигидро-1-метил-2-оксо- 5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоксамида
Смесь, состоящую из N-трет-бутоксикарбонил-4-(4-хлорбензил)-4- пиперидинкарбоновой кислоты (1,48 г, 4,18 ммоль), 3-(R)-амино-1, 3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-она (1 г, 3,7 ммоль), гидроксибензотриазола (1,17 г, 8,66 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,49 г, 7,70 ммоль), диизопропилэтиламина (0,53 г, 4,13 ммоль) и ДМФА (10 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь выливают в 1N HCl и экстрагируют этилацетатом (4х50 мл). Органические слои объединяют и промывают один раз насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), один раз насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя 25-50% этилацетата в гексане, и получают 2,34 г амида, который непосредственно используют. Полученное таким образом вещество растворяют в этилацетате (50 мл), и в реакционную смесь в течение 5 минут пропускают HCl (газ). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1,13 г продукта реакции в виде бледно-желтого твердого вещества.
Т.пл. 190-195oC.
Элементный анализ. Вычислено для C29H29ClN4O4 • 2HCl:
C - 60,68; H - 5,44; N - 9,76.
Найдено: C - 60,47; H - 5,5; N - 9,42%.
Используя методики, описанные выше, за исключением того, что N-БОК-этилизонипекотат заменяют на N-БОК-этилнипекотат, получают следующие далее соединения.
Пример 97.
Figure 00000125

Гидрохлорид изомера A + гидрохлорид изомера В N-(1,3-дигидро-1-метил- 2-оксо-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(4-хлорбензил)-3- пиперидинкарбоксамид
Изомер A
Т.пл. 205-210oC.
Элементный анализ. Вычислено для C29H28ClN4O2 • HCl • 0,5CH3CH2OH • 0,8H2O:
C - 62,67; H - 6,07; N - 9,75.
Найдено: C - 62,69; H - 5,94; N - 9,42%
Изомер B
Т.пл. 200-205oC.
Элементный анализ. Вычислено для C29H28ClN4O2 • HCl • 0,1CH3CH2OH • 1,6H2O:
C - 61,39; H - 5,96; N - 9,74.
Найдено: C - 61,39; H - 5,66; N - 9,56%.
Пример 98.
Figure 00000126

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(этоксикарбонилметил)пропанамид
3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (5,0 г, 18,8 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) смешивают с этилбромацетатом (2,1 мл, 18,8 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (4,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении этилацетата и гексана 1:3, и получают моноалкилированный продукт (2,38 г, 39%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору 3-циклогексилпропионовой кислоты (1,0 г, 6,40 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют оксалилихлорид (0,56 мл, 6,40 ммоль) и каталитическое количество (N,N)-диметилформамида (2 капли). Через 0,5 часа добавляют раствор ацетата (2,25 г, 6,40 ммоль) в метиленхлориде (10 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, которую кристаллизуют из эфира. Получают 2,0 г (64%) продукта реакции.
Т.пл. 120-122oC, [α]D+0,63° (с=0,79, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C29H35N3O4:
C - 71,14; H - 7,21; N - 8,58.
Найдено: C - 71,13; H - 7,13; N - 8,75%.
Следующее далее соединение получают по способу, по существу, такому же, какой описан выше, за исключением того, что этилбромацетат заменяют на этилбромбутират.
Пример 99.
Figure 00000127

3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(этоксикарбонилпропил)пропанамид
Т.пл. 103-105oC, [α]D00,0°; с=0,85; MeOH.
Элементный анализ. Вычислено для C31H39N3O4 • 0,40 мол. H2O:
C - 70,94; H - 7,64; N - 8,01.
Найдено: C - 70,91; H - 7,44; N - 8,12%
Пример 100.
Figure 00000128

N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-[2-(2-метоксиэтокси)этил]гексанамид
3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) смешивают с 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этаном (1,35 мл, 5,0 ммоль) и триэтиламином (1,0 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 150 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Получающееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), получая моноалкилированный продукт (1,2 г, 65%), а также исходный 1,4- бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (1,2 г, 3,27 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,96 мл, 3,27 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают масло, дающее 580 мг (38%) продукта реакции.
[α]D00,0°; с=0,27, MeOH.
Элементный анализ. Вычислено для C27H35N3O4 • 0,80 мол. H2O:
C - 67,56; H - 7,69; N - 8,75.
Найдено: C - 67,56; H - 7,39; N - 8,85%.
Пример 101.
Figure 00000129

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(5-гидроксипентил)гексанамид
3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) смешивают с 5- хлорпентан-1-олом (0,61 г, 5,0 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (2,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении метанола и хлороформа 1:49, и получают моноалкилированный продукт (1,1 г, 62%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (0,50 г, 1,42 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,20 мл, 1,42 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную часть экстрагируют метиленхлоридом (2х75 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, дающую 360 мг (64%) продукта реакции. Пена, [α]D+8,36° (c = 0,61, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C27H35N3O2 • 0,25 мол. H2O:
C - 71,42; H - 7,88; N - 9,25.
Найдено: C - 71,47; H - 7,89; N - 9,12%.
Пример 102.
Figure 00000130

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензoдиaзeпин-3-ил] - N-(этоксикарбонилпентил)гексанамид
3-(R)-Амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин-2-он (1,33 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) смешивают с этил-6-бромгексаноатом (0,89 мл, 5,0 ммоль), и в этой смеси суспендируют гидрокарбонат натрия (2,0 г). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 10 часов. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3х75 мл). Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют на самотечном фильтре, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния при соотношении метанола и хлороформа 1: 49, и получают моноалкилированный продукт (0,56 г, 28%), а также исходный 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилированное вещество. К раствору моноалкилированного вещества (0,56 г, 1,37 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют гексаноилхлорид (0,19 мл, 1,37 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 0,25 часа. Затем реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (100 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл). Водную часть снова экстрагируют метиленхлоридом (2х75 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену, дающую 0,40 г (58%) продукта реакции.
Т.пл. 59-65oC, [α]D+52,7° (c=0,48, MeOH)
Элементный анализ. Вычислено для C30H39O4 • 0,20 мол. CH2Cl2:
C - 69,4; H - 7,6; N - 8,04.
Найдено: C - 69,44; H - 7,68; N - 7,71%.
Следующее соединение получают таким же способом, какой описан выше, за исключением того, что этил-6-бромгексаноат заменяют на этилбромацетат.
Пример 103.
Figure 00000131

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(этоксикарбонилметил)гексанамид
Пена, [α]D+2,04° (с=0,98; MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C26H31N3O4:
C - 69,47; H - 6,95; N - 9,35.
Найдено: C - 69,41; H - 7,03; N - 9,26%.
Пример 104.
Figure 00000132

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил]-N-(гидроксиметил)пропанамид
(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] пропанамид (2,0 г, 5,0 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), охлаждают раствор до 0oC, и добавляют метилмагнийхлорид (3М, 2,0 мл). Через 0,25 часа добавляют параформальдегид (0,15 г, 10 ммоль), и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (150 мл), и добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть снова экстрагируют этилацетатом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают пену (0,80 г, 37%).
Пена, [α]D+124° (с=0,69; MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C26H31N3O3:
C - 72,03; H - 7,21; N - 9,69.
Найдено: C - 71,66; H - 7,08; N - 9,78%.
Следующее соединение получают таким же способом, какой описан выше, но исходя из (+)-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]гексанамида.
Пример 105.
Figure 00000133

(+)-N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - N-(гидроксиметил)гексанамид
Т.пл. 154-156oC, [α]D+190,8° (с=0,24, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C23H27N3O3 • 0,30 мол. H2O:
C - 69,26; H - 6,97; N -10,53.
Найдено: C - 69,29; H - 6,81; N -10,6%.
Пример 106.
Figure 00000134

(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-N-(тетразолилметил)пропанамид
(+)-3-Циклогексил-N-[2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1H-1,4- бензодиазепин-3-ил] -N-(гидроксиметил)пропанамид (0,67 г, 1,56 ммоль) растворяют в метиленхлориде (100 мл) вместе с тетразолом (0,33 г, 4,7 ммоль), и затем добавляют N, N-диизопропилдибензилфосфорамидит (1,07 г, 3,1 ммоль). Через 2 часа смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (3х100 мл).
Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель в вакууме. Образующееся в результате масло хроматографируют дважды на диоксиде кремния со смесью этилацетат с гексаном (1:1), и получают два структурных изомера - изомер А (65 мг, 9%), и изомер В (56 мг, 7,5%).
Изомер A
Т.пл. 96-98oC, [α]D+188,9° (с=0,19, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C27H31N7O2 • 0,30 мол. ТФК (TFA):
C - 63,78; H - 6,07; N - 18,86.
Найдено: C - 63,7; H - 6,12; N - 18,76%.
Изомер B
Т.пл. 92-95oC [α]D+81,3° (c=0,31, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C27H31N7O2 • 0,35 мол. ТФК:
C - 63,31; H - 6,01; N - 18,66.
Найдено: C - 63,35; H - 6,02; N - 18,74%.
Пример 107.
Figure 00000135

3R-(+)-3-(Бензилоксикарбониламино)-2,3-дигидро-1-метил-2-оксо-5- фенил-1H-1,4-бензодиазепин
К раствору 3-(R)-амино-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2H-1,4-бензодиазепин- 2-она (2,0 г, 7,5 ммоль) в метиленхлориде (45 мл) при 0oC добавляют бензилхлорформиат (1,2 мл, 8,3 ммоль), и реакционной смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (150 мл) и экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл). Водную часть экстрагируют метиленхлоридом (2х100 мл), и органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют через самотечный фильтр, и удаляют растворитель под вакуумом. Образующееся в результате масло хроматографируют на диоксиде кремния со смесью этилацетата с гексаном (1:1), и получают белую пену (3,0 г, 99,7%).
[α]D+57,5° (с=1,17, MeOH).
Элементный анализ. Вычислено для C24H20N3O3 • 0,70 мол. H2O • 0,15 мол. CHCl3:
C - 67,62; H - 5,06; N - 9,8.
Найдено: C - 67,6; H - 5,02; N - 9,75%.
Следующие далее соединения получают, по существу, так же, как описано в примере 81.
Пример 108.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-этил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] -3- (2,4-дихлорфенил)пропанамид
Т.пл. 156-158oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C21H21Cl2N3O2 • 0,5 H2O:
C - 59,02; H - 5,19; N - 9,83.
Найдено: C - 58,99; H - 4,89; N - 9,88%.
Пример 109.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-трет-бутил-1H-1,4-бензодиазепин-3-ил] - 3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Т.пл. 170-171oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C23H25Cl2N3O2 • 0,7 H2O:
C - 60,18; H - 5,80; N - 9,16.
Найдено: C - 60,17; H - 5,30; N - 9,30%.
Пример 110.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-[4'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил] - 1H-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Т.пл. 188-190oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C30H28Cl2N4O3:
C - 63,95; H - 5,01; N - 9,94.
Найдено: C - 63,96; H - 5,02; N - 10,08%.
Пример 111.
N-[2,3-Дигидро-1-метил-2-оксо-5-(4-метоксифенил)-1H-1,4-бензодиазепин- 3-ил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропанамид
Т.пл. 188-189oC.
CHN: Элементный анализ. Вычислено для C26H23Cl2N3O3 • 0,45H2O:
C - 62,91; H - 4,67; N - 8,47.
Найдено: C - 61,89; H - 4,78; N - 8,33%.

Claims (16)

1. Способ лечения аритмии, отличающийся тем, что включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения структурной формулы I
Figure 00000136

его отдельных диастереомеров, энантиомеров и их смесей, или его фармацевтически приемлемой соли,
где А представляет собой тиеногруппу, пиридогруппу или бензогруппу, либо незамещенную, либо замещенную -NH2, -NHSO2, (C1-3-алкилом), C1-3-алкилом или C1-3-алкоксигруппой;
Х представляет собой =O, =S, =N-NH2, =N-OH или =H2;
Y представляет собой =О; =N-CN или =H2;
Z представляет собой C1-6-алкилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный фенилом или спиропиперидином, C2-4-алкенилен, либо с линейной, либо с разветвленной цепью; -(CH2)m-W-(CH2)n, где m и n равны, независимо, 0, 1, 2, 3 или 4, и W представляет собой -О-, -S- или -NH, 4-(5-метилизоксазол-3-ил), C3-6-циклоалкилен или простую связь;
p = 0 или 1;
R1 представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из Cl, Br, F, I, -CF3; C5-7-циклоалкил,
Figure 00000137

моно- или бициклический гетероцикл с 5 - 10 кольцевыми атомами, из которых один или два являются атомами серы, азота или кислорода, а остальные являются атомами углерода, такой как 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дигидробензофуранил); метил или индан-5-ил;
R2 представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный C1-3-алкоксигруппой или 4,4-диметилоксазолин-2-илом, C1-6-алкил, либо с линейной, либо с разветвленной цепью, и либо незамещенный, либо замещенный C1-3-алкоксигруппой или C1-3-алкоксигруппой, C5-7-циклоалкил, 2- или 3-фурил, 1-метилпиперидин-2-ил, или если R2 представляет собой фенил, фенил по положению 2 может быть присоединен к азоту в положении 4 диазепинового кольца через карбонильную группу, и двойная связь между азотом-4 и углеродом-5 становится простой связью;
R3 представляет собой водород или C1-3-алкил, либо незамещенный, либо замещенный -N(CH3)2, -OH, -CF3, или -CF3;
R4 представляет собой водород, C1-6-алкил, в котором цепь из атомов углерода может прерываться одним-двумя не располагающимися рядом атомами кислорода, и который является либо незамещенным, либо замещенным C1-3-алкоксикарбонилом, -OH или
Figure 00000138
или тетразол-5-ил; и
R5 представляет собой водород или кислород, или присоединяется к R2 с образованием частичной структуры
Figure 00000139

и связь, изображаемая
Figure 00000140
представляет собой двойную связь, когда р = 0, или когда р = 1, и R5 представляет собой кислород, или простую связь, когда R5 представляет собой водород, или R5 соединяется с R2 с образованием частичной структуры
Figure 00000141

2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что А представляет собой бензогруппу; X и Y представляет собой кислород; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород; и R2 представляет собой C1-6-алкил.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что соединение выбирают среди соединений общей формулы
Figure 00000142

где R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, циклогексил;
R2 представляет собой метил, этил, трет.бутил; изопропил, при условии, что когда R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, то R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трет.бутил; когда R1 представляет собой 4-трифторметилфенил, то R2 представляет собой изопропил; когда R1 представляет собой циклогексил, то R2 представляет собой изопропил.
4. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что А представляет собой бензогруппу; X и Y представляют собой кислород; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой водород и R2 представляет собой фенил.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение формулы
Figure 00000143

в которой Z представляет собой C1-6-алкилен или связь, и R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F или -CF3, или R1 представляет собой циклогексил.
6. Способ по п.5, где соединения выбирают из соединений общей формулы
Figure 00000144

где Z представляет собой простую связь или группу -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-;
R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 3-хлорфенил, 2-тиенил, при условии, что когда Z представляет собой группу -(CH2)2-, то R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 3-хлорфенил, 2-тиенил; когда Z представляет собой группу -CH2-, то R1 представляет собой 4-трифторметилфенил, циклогексил или фенил; когда Z представляет собой группу -(CH2)3-, то R1 представляет собой циклогексил или фенил; когда Z представляет собой простую связь, то R1 представляет собой циклогексил.
7. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение имеет структурную формулу
Figure 00000145

где Z представляет собой C2-4-алкенилен и R1 представляет собой фенил или фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF3.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что соединение выбирают среди соединений формулы
Figure 00000146

где Z представляет собой группы: -CH=CH- или
Figure 00000147

R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2-бромфенил, 4-йодфенил, 4-бромфенил, фенил, 3,4-дихлорфенил, 3-бромфенил; при условии, что когда Z представляет собой группу
Figure 00000148
то R1 представляет собой фенил.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что Z представляет собой -NH-.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что соединение выбирают из соединений формулы
Figure 00000149

где А представляет собой бензо или тиеногруппу;
R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 3-метилфенил, метилциклогексил, 5-инданил;
R2 представляет собой фенил, 2-пиперидил;
R3 представляет собой 2-гидроксипропил, метил, н-пропил;
Y представляет собой кислород или группу =N-CN, при условии, что когда R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, то А представляет собой бензо, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой метил, Y представляет собой кислород; когда R1 представляет собой метилциклогексил, то А представляет собой бензо, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой метил, Y представляет собой группу =N-CN; когда R1 представляет собой 5-инданил, то А представляет собой бензо, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой 2-гидроксипропил, Y представляет собой кислород; когда А представляет собой тиеногруппу, то R1 представляет собой 3-метилфенил, R2 представляет собой фенил, R3 представляет собой метил, Y представляет собой кислород.
11. Производные диазепина общей формулы
Figure 00000150

где А представляет собой бензо или пиридогруппу;
R4 представляет собой водород или группу
Figure 00000151

Х представляет собой кислород или группу =N-OH в Е- и Z-конфигурации;
Y представляет собой кислород или H2;
-Z-R1 представляет собой (1,1-диметилэтоксикарбонил)спиро - (циклогексан)-4,4'-пиперидинил, 5-метил-3-фенилоксазолил, пентил, хиноксолинил, дифенилметил, фенилтиометил, фенилциклопропил, (2,4-дихлорфенилтио)метил, (2,4-дихлорфенил)этил, циклогексилэтил, (4-нитрофенокси)метил, (4-хлорфенил)этил; при условии, что когда А представляет собой бензо, R4 представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород, то -Z-R1 представляет собой (1,1-диметилэтоксикарбонил)-спиро(циклогексан)-4,4'-пиперидинил, фенилтиометил, фенилциклопропил, (2,4-дихлорфенилтио)метил, 5-метил-3-фенилоксазолил, пентил, хиноксолинил, дифенилметил; когда А представляет собой пиридогруппу, R4 представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой кислород, то -Z-R1 представляет собой (2,4-дихлорфенил)этил или циклогексилэтил; когда R4 представляет собой группу
Figure 00000152
А представляет собой бензо, Х представляет собой кислород, Y представляет собой H2, то -Z-R1 представляет собой группу (4-нитрофенокси)метил; когда А представляет собой бензо, R4 представляет собой водород, Х представляет собой кислород, Y представляет собой H2, то -Z-R1 представляет (4-нитрофенокси)метил или (4-хлорфенил)этил; когда А представляет собой бензо, R4 представляет собой водород, Y представляет собой кислород, -Z-R1 представляет собой циклогексилэтил, то Х представляет собой группу =N-OH в E- и Z-конфигурации.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и эффективное количество соединения по п.11.
13. Производные диазепина общей формулы
Figure 00000153

где Z представляет собой C1-6-алкилен или связь, и R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -I, -F, -CN или - CF3, циклогексил или 2-тиенил.
14 Соединения по п. 13, где Z представляет собой простую связь или группы: -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 4-цианофенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 2-тиенил, при условии, что когда Z представляет собой группу -(CH2)2-, то R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2-хлорфенил, 4-трифторметилфенил, 3-трифторметилфенил, 2-трифторметилфенил, циклогексил, фенил, 4-цианофенил, 3-хлорфенил, 3-цианофенил, 2-тиенил; когда Z представляет собой группу -(CH2)2-, то R1 представляет собой 4-трифторметилфенил, циклогексил или фенил; когда Z представляет собой группу -(CH2)3, то R1 представляет собой циклогексил или фенил; когда Z представляет собой простую связь, то R1 представляет циклогексил.
15. Соединение по п.14 общей формулы
Figure 00000154

16. Производные диазепина общей формулы
Figure 00000155

где Z представляет собой C2-4-алкенилен и R1 представляет собой фенил, фенил, замещенный -Cl, -Br, -F, -I, -CF3, C1-3-алкилом, C1-3-алкоксигруппой, нитрогруппой или метилендиоксигруппой, при условии, что Z не является -CH= CH-, когда R1 представляет фенил.
17. Соединения по п. 16, где Z представляет собой группы: -CH=CH- или
Figure 00000156
R1 представляет собой 4-нитрофенил, 2,4-дихлорфенил, 3-хлорфенил, 2-хлорфенил, 2,4-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, 2-бромфенил, 4-йодфенил, 4-бромфенил, фенил, 3,4-дихлорфенил, 4-метилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 3-бромфенил; при условии, что когда Z представляет собой группу
Figure 00000157
то R1 представляет собой фенил.
18. Соединение по п.17 общей формулы
Figure 00000158

19. Соединение по п.17 общей формулы
Figure 00000159

20. Производные диазепина общей формулы
Figure 00000160

где R1 представляет собой фенил, либо незамещенный, либо замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми среди а) -Cl, Br, F или I и b) -CF3 или C5-7-циклоалкил; и
R2 представляет собой C1-6-алкил или их фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединения по п.20, где R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, 4-трифторметилфенил, циклогексил; R2 представляет собой метил, этил, трет. бутил, изопропил, при условии, что когда R1 представляет собой 2,4-дихлорфенил, то R2 представляет собой метил, этил, изопропил или трет.бутил; когда R1 представляет собой 4-трифторметилфенил, то R2 представляет собой изопропил; когда R1 представляет собой циклогексил, то R2 представляет изопропил.
RU96113042/14A 1993-11-22 1994-11-21 Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии RU2155587C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,331 US5426185A (en) 1993-11-22 1993-11-22 Antiarrhythmic benzodiazepines
US156,331 1993-11-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96113042A RU96113042A (ru) 1998-12-27
RU2155587C2 true RU2155587C2 (ru) 2000-09-10

Family

ID=22559120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96113042/14A RU2155587C2 (ru) 1993-11-22 1994-11-21 Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5426185A (ru)
EP (1) EP0730454A4 (ru)
JP (1) JP3216136B2 (ru)
CN (1) CN1074926C (ru)
AU (1) AU695159B2 (ru)
BG (1) BG62555B1 (ru)
BR (1) BR9408148A (ru)
CA (1) CA2176015A1 (ru)
CZ (1) CZ147796A3 (ru)
FI (1) FI962141A (ru)
LV (1) LV11526B (ru)
NO (1) NO962059L (ru)
NZ (1) NZ276649A (ru)
PL (1) PL177810B1 (ru)
RU (1) RU2155587C2 (ru)
SK (1) SK281532B6 (ru)
WO (1) WO1995014471A1 (ru)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
DE69626981T2 (de) * 1995-06-07 2003-12-18 Merck & Co Inc N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997049690A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A method for treating meniere's disease
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
WO1998000406A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
US5922906A (en) * 1997-09-05 1999-07-13 Merck & Company, Inc. Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
WO1999020281A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
BR0110051A (pt) * 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20070293482A1 (en) * 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
MX2008003369A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazepina para tratar infeccion de hepatitis c.
PT2001849E (pt) 2006-03-29 2015-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR970002640B1 (ko) * 1991-09-30 1997-03-07 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
AU2759692A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
EP0549039B1 (en) * 1991-12-20 1995-08-09 MERCK SHARP & DOHME LTD. 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinones and their use as cholecystokinin or gastrin antagonists
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07504908A (ja) * 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч. 1, с. 401-403. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI962141A0 (fi) 1996-05-21
CN1074926C (zh) 2001-11-21
CN1142184A (zh) 1997-02-05
PL177810B1 (pl) 2000-01-31
BR9408148A (pt) 1997-08-12
NO962059D0 (no) 1996-05-21
LV11526A (lv) 1996-10-20
EP0730454A4 (en) 2003-06-04
FI962141A (fi) 1996-05-21
BG62555B1 (bg) 2000-02-29
SK281532B6 (sk) 2001-04-09
SK65096A3 (en) 1997-03-05
AU695159B2 (en) 1998-08-06
LV11526B (en) 1997-02-20
JP3216136B2 (ja) 2001-10-09
CA2176015A1 (en) 1995-06-01
JPH09505598A (ja) 1997-06-03
US5426185A (en) 1995-06-20
WO1995014471A1 (en) 1995-06-01
PL314592A1 (en) 1996-09-16
BG100607A (bg) 1996-11-29
NO962059L (no) 1996-07-19
AU1100595A (en) 1995-06-13
NZ276649A (en) 1998-07-28
CZ147796A3 (en) 1996-11-13
US5595990A (en) 1997-01-21
EP0730454A1 (en) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2155587C2 (ru) Производные диазепина, фармацевтическая композиция и способ лечения аритмии
TWI511961B (zh) 組蛋白去乙醯酶抑制劑
US5428031A (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
US5679672A (en) Benzodiazepines
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
EP0730581B1 (en) 3-acylaminobenzazepines
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
US5817658A (en) Method for treating Meniere's disease
US5428157A (en) 3-acylaminobenzodiazepines
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere's disease
HUT74740A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them
NZ328938A (en) Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives
AU680576B2 (en) Novel furanodiazepines
AU1082799A (en) Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents