BG100607A - Бензодиазепини с антиаритмично действие - Google Patents

Бензодиазепини с антиаритмично действие Download PDF

Info

Publication number
BG100607A
BG100607A BG100607A BG10060796A BG100607A BG 100607 A BG100607 A BG 100607A BG 100607 A BG100607 A BG 100607A BG 10060796 A BG10060796 A BG 10060796A BG 100607 A BG100607 A BG 100607A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
methyl
mmol
oxo
mixture
Prior art date
Application number
BG100607A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62555B1 (bg
Inventor
John Baldwin
David Claremon
Jason Elliott
Nigel Liverton
David Remy
Harold Selnick
Original Assignee
Merck & Co. Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. Inc. filed Critical Merck & Co. Inc.
Publication of BG100607A publication Critical patent/BG100607A/bg
Publication of BG62555B1 publication Critical patent/BG62555B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до производни на бензо-(1,5)-диазепини с функционална група амид или уреа в3-а позиция, които са подходящи за лечение на аритмии. Съединенията имат следните структурни формули

Description

БЕНЗОДИАЗЕПИНИ С АНТИАРИТМИЧНО ДЕЙСТВИЕ
Област на техниката
Това изобретение се отнася до нов метод за лечение на аритмия чрез прилагане на съединение с обща формула:
Това изобретение се отнася също така до фармацевтични състави, съдържащи като активен компонент едно или повече от новите съединения самостоятелно или в комбинация с едно или повече антиаритмични средства от клас I, клас П или клас IV.
• · • ·
Предшестващо състояние на техниката
Аритмиите често се явяват като усложнение на сърдечни заболявания като миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност. При тежки случаи аритмиите водят до вентрикуларна фибрилация и могат да предизвикат внезапна смърт.
Макар че сега на пазара се намират различни антиаритмични средства, тези които притежават задоволително действие и висока безопасност не са получени още. Антиаритмични средства от клас I например съгласно класификацията на Vaughan-Williams, които причиняват селективно потискане на максималната честота на повишаване на акционния потенциал (V шах), не са подходящи за предотвратяване на вентрикуларна фибрилация. Освен това при тях съществува проблем отнасящ се до безопасността, а именно, те потискат контрактилността на миокарда и са склонни да предизвикат аритмии поради потискане на импулсната проводимост. Бета-адренорецепторните блокери и калциевите антагонисти, които принадлежат към клас П и IV съответно имат недостатъка, че действието им или е лимитирано до определен вид аритмия или са противопоказани поради техните депресивни свойства върху сърцето при някои пациенти с кардиоваскуларно заболяване. Тяхната безопасност обаче е по-висока от тази на антиаритмичните средства от клас I.
Антиаритмичните средства от клас П са лекарства, които предизвикват селективно удължаване на продължителността на акционния потенциал без да предизвикват значимо потискане на Vmax. Лекарствата в този клас имат ограничения. Соталол и амиодарон например са посочени, че притежават свойства на клас Ш. Соталол има и ефектите на клас П и може да предизвика сърдечна депресия и да бъде противопоказан при някои чувствителни пациенти. Приложението на амиодарон също така е силно • · • · • · ограничено от странични ефекти. Очаква се лекарствата от този клас да са ефективни при предотвратяване на вентрикуларни фибрилации. Счита се по дефиниция, че чисти средства от клас Ш не предизвикват миокардиална депресия или индукция на аритмии вследствие на инхибиране проводимостта на акционния потенциал, както се вижда от антиаритмичните средства от клас 1.
Техническа същност на изобретението
Съединенията, прилагани при новия метод на лечение съгласно това изобретение, притежават структурна формула:
или тяхна фармацевтично приемлива сол, където
А е 1) тиено,
2) пиридо или
3) бензо, който е или незаместен или заместен с -NH2, -
ЬШ8О2(С]_з-алкил), С1_3-алкил или С1_3-алкокси;
Хе 1) =О,
2)=S,
3) =N-NH2,
4) =N-OH или
5)=Н
Ye 1)=0,
2) =N-CNuau
3)=Н • · • · · · • ·
Ze 1) С1_б-алкилен, който е или линейна или разклонена верига и е или незаместен или заместен с фенил или спиропиперидин,
2) С2_4-алкенилен, който е или линейна или разклонена верига,
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, където тип независимо едно от друго са 0,1, 2, 3 или 4, a W е -О-, -S- или -NH-,
4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),
5) Сз-б-циклоалкилен или
6) единична връзка;
р е 0 или 1;
R1 е 1) фенил, който е или незаместен или заместен с един или два заместители, избрани от
а)-N02,
б) -Cl, Br, F или I,
в)-CF
г) -С1_з-алкил,
д) -С1_з-алкокси,
е)-CN,
ж) -метилендиокси,
2) С5_7-циклоалкил,
4) моно- или бицикличен хетероциклил с 5 до 10 члена, от които един или два са сяра, азот или кислород, а останалите са въглерод, като 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дихидробензофуранил)
5) С^.з-алкил или
6) индан-5-ил;
R2 е 1) фенил, който е или незаместен или заместен с С]_з-алкокси или 4,4-диметилоксазолин-2-ил, ···· ··· ··· ·· · · ···· · ···· • · ··· · ·· ···· · ····· · · · · ** ** ··* ·· ··
2) С1_б-алкил, който е или линейна или разклонена верига и е или незаместен или заместен с С^.з-алкокси или С^-з-алкокси-С^залкокси,
3) С5~7-циклоалкил,
4) 2- или 3-фурил,
5) 1-метилпиперидин-2-ил или
6) ако R2 е фенил, 2-позицията на фенила може да бъде присъединена към азота в 4-позиция на диазепиновия пръстен чрез карбонилна група, а двойната връзка между 4-азота и 5въглерода става единична връзка;
R3 е 1) водород или
2) С 1_з-алкил, който е незаместен или заместен с -N(CH3)2, OH, -CF3 или
3) -CF3;
R4 е 1) водород,
2) С^-б-алкил, чиято верига от въглеродни атоми може да бъде прекъсната чрез един или два несъседни кислородни атома и който е или незаместен или заместен с С^.з-алкоксикарбонил, ОН или
3) тетразол-5-ил;
R5 е водород или кислород или е присъединен към R2, като образува частичната структура:
0; и • · · ·
и връзката, представена с-------е:
1) двойна връзка, когато р е нула или когато р е 1 и R5e кислород или
2) единична връзка, когато R^ е водород или R^ е присъединен към R2, като образува частичната структура:
Настоящето изобретение се отнася до отделните диастереоизомери, където такива съществуват и до техни смеси, и до енантиомери, и до смеси от енантиомери.
фармацевтично приемливите соли на съединенията с формула I включват обичайните нетоксични соли или четвъртичните амониеви соли на съединенията с формула I, образувани с например нетоксични неорганични или органични киселини. Например такива обичайни нетоксични соли включват получените с неорганични киселини като хлороводородна, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна, азотна и др.; и солите, получени с органични киселини като оцетна, пропионова, янтарна, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчна, винена, лимонена, аскорбинова, памоева, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутамова, бензоева, салицилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, мравчена, толуенсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, оксалова, изетионова и др.
фармацевтично приемливите соли от изобретението могат да се синтезират от съединенията с формула I, които имат основна или киселинна част, по конвенционални методи. Обикновено солите се получават чрез взаимодействие на свободна база или киселина със стехиометрични количества или с излишък от желаната за • · • · · · получаване на сол неорганична или органична киселина в подходящ разтворител или в различни комбинации от разтворители.
Един вариант на това изобретение са нови съединения, използвани в нов метод за лечение съгласно изобретението, където: А е бензо;
X и Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R2 е С^алкил
Специфични нови съединения, представителни за този вариант са тези със следната структура, специфицирани в таблица I:
Таблица I
R1
R2
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2,4-guClPh
4-CF3Ph циклохексил
2,4-guClPh
-CH3
-C2H5 -mpem-Bu
U30-C3H7 изо-С3Н7 изо-С3Н7
Друг вариант на съединенията, полезни в новия метод на лечение от това изобретение е този, където:
А е
X u Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород и;
R2 е фенил.
Клас нови съединения в рамките на този вариант е този със
където Z е С^-алкиден или връзка, a R1 е фенил, фенил заместен с Cl, -Br, -I, -F, или -CF3, или R1 е циклохексил.
Специфични нови съединения, представителни за този клас са тези описани в следващата таблица П:
Таблица П
Z R1
-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-СН2-
2.4- guClPh
4-ClPh
2.4- guFPh
2-ClPh
4-CF3Ph
4-CF3Ph * · · ·
9
Таблица П (продължение)
Z R1
-(СН2)2- 3-CF3Ph
-(СН2)2- 2-CF3Ph
-(СН2)2- циклохексил
- циклохексил
-(СН2)з- циклохексил
-сн2- циклохексил
-(СН2)2- Ph
-сн2- Ph
-(СН2)2- 4-CNPh
-(СН2)2- 3-ClPh
-(СН2)з- Ph
-(СН2)2- 3-CNPh
-(СН2)3- 2-тиенил
Друг клас нови съединения в рамките на този вариант е този със структурна формула:
Ζ—R1 където Ζ е С2_4-алкенилен, a R1 е фенил или фенил заместен с -С1, Br, F,-I, -CF3, С1_з-алкил, С]_з-алкокси или метилендиокси.
Специфични нови съединения, представителни за този клас са тези описани в следващата таблица Ш:
• · · · • · • · · · • · · · · • · · • · · ·
ТаблицаШ
Z R1
-СН=СН- 4-NO2Ph
-СН=СН- 2,4-guClPh
-СН=СН- 3-ClPh
-СН=СН- 2-ClPh
-СН=СН- 2,4-guFPh
-СН=СН- 2,6-guClPh
-СН=СН- 4-CF3Ph
-СН=СН- 2-BrPh
-СН=СН- 4-IPh
-СН=СН- 4-BrPh
-^СН- Ph
СН3
-СН=СН- Ph*
-СН=СН- 3,4-guClPh
-СН=СН- 4-CH3Ph
-сн=сн- 4-CH3OPh
-СН=СН- 3,4-метилендиоксиРЬ
-СН=СН- 3-BrPh
*Това съединение е известно от патент U.S. 4,820,834
Трети вариант на съединенията, полезни в новия метод на лечение от това изобретение, е този, където:
Z е -NH-.
Съединения, представителни за този вариант са тези, описани в следващата таблица IV.
Таблица IV
А R1
Q бензо З-СНзРЬ
бензо 2,4-guClPh
бензо 3-CH3Ph
бензо -СЩ-циклохексил
бензо 3-CH3Ph
бензо 5-инданил
3-CH3Ph
R2 R3 Y
Ph YV OH 0
Ph V 1 -CH3 n-C3H7 o 0
Ph -CH3 =N-CN
Ph -CH3 0
Ph v OH 0
Ph -CH3 0
Други специфични съединения, включени в най-широкия клас, но не включени в някой от описаните преди варианти, са такива като показаните в таблица V.
• · • · · ·
Таблица V
• · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • · · · • · • · • · * · • · • · · · • · · · • · · · · • · · • · · ·
Λ
Λ
Η
Ο ο Ο ο ся ffi
X Ο ο ο ο Ο
-t Д ffi 8 9 δ I
co Ρί co <τ> ffi ο <η κ ο <η СП 5
СЯ & £ £ £ £ £
τΉ Ρ$ S υ Ρ ο> -3СЯ £ 0 σ> -з- γΈ 2,4guClPh циклохексил СЯ ο -3-
N 1 5s δ 1 ^СЯ Тя δ СЯ 75 a СЯ СЯ δ I ό <Ν δ I
ь ζ Щ 04 Ο tz> δ % к ъ ο Л
• ·
cs д cs Κ CS д CS д Ο
X ο ο О о Ο
Pi κ сс δ д д д
Pi сс δ сс δ сс δ сс δ сс д и
Pi Й Й Й fi £ Ρί
Pi Й, CS ο ζ rf Й 9. δ cs 4-ClPh 4-ClPh 4-ClPh
N 1 Οι См δ I 1 сс 'сс § 1 -СН=СН- I cs 'cc δ 1
< бензо бензо бензо бензо бензо
• · • · · · • · • ·
Таблица V (продължение)
О О О О О
X о О О о О
Д Д д д Д д
сп сп 5 сп δ сп δ сп δ сп δ
<м & £ £ Рч £ Й
▼Н & Й 2-ClPh XI рц
N > о/
< бензо бензо бензо бензо бензо
• · · · · · · · · · • · · · · · • · · · · · ···· • · · · ···· · • · · · · · ·· ··· ·· ··
Таблица V (продължение
О О О о О
X о о О о О
αί д д д д д
сс сс δ сс δ сс δ сс S
<м £ £ £ S
д S £ S £ 0 CD А сч £
N i < АМ АМ i £
< бензо бензо бензо бензо бензо
O O O Ο O
X O <Z5 O Ο o
Tt pi w K СЧ C4 SrS £ S rs д ο un <ν δ 1 Д
cn Pi $ cn K' G cn δ 1 cn д G 1 cn δ
<N Pi £ £ £ XI Рн SA Ph
x—l Pi Й cn δ 1 cn 8 cn Д 0 1
N 1 L s °y 1 4f 'Ts δ 1 1 •*t 'Ts δ 1 1 Tf 'Ts δ I
< бензо бензо бензо бензо бензо
• ·
Ο Ο Ο Ο Ο
X Ο Ο Ο Ο OH =г/
Д Ε (тетразол- 1-ил)метил ffi
co & co д υ co δ co δ co δ co δ
os Ρί £ £ £ £
& co δ I co δ I СЧ co δ циклохексил циклохексил
N 1 Tf ξ ъо δ 1 сч δ I I δ 1
< бензо бензо бензо бензо бензо
• ·
Таблица V (продължение)
О О Ο Ο О
X о О co ся ffi о
& Е к Μ д И
π & сп δ co δ δη co δ co δ
СЯ & Ζγ° ΓΊ £ £ £ Й
Pi S и S3 □> 1 «ч сч CO δ циклохексил циклохексил Й
N 1 СЯ 'Тя δ 1 co Tj· 'Тя δ 1 1 СЯ Ts δ 1 ^ся 'Тя δ 1 ю
< бензо бензо бензо бензо бензо
-«Μ»
Таблица V (продължение)
• · · · • · · · • ·· • ·· • ·· • · · · · ·
О Ο Ο Ο О
X О ο Ο Ο о
Д κ ffi И К
δ co δ д ΰ co δ сп δ
А) циклохексил £ Й £
гН Р4 2,4-guClPh 44 ец £ Й и s σ> rf г4
N <м 'Ts Д ΰ t ο7 V 7 °У у
< 0 3 >8 бензо бензо бензо бензо
Таблица V (продължение)
• · · · · · ···· ·· ·· • · · · · · · ··· • · · · »··· · · ··· • · ··· · ·· ···· · ····♦ · ··· ···· ·· ·« ··· ·· ··
ο Ο Ο Ο Ο
X ο Ο Ο Ο С/3
Tt- Pi И д Д κ И
. Pi δ <Τ) δ <η δ Д
Pi Λ p-l Λ Ρη £
Pi s & 1 ’’’t Й 2,4-guClPh циклохексил
N 2 X ί ( <
< бензо бензо бензо бензо бензо
X
·· ·· ·· ···· ··99 • · · · · · Ф «9 · • · · · · ··· · · ··· • · · · · · · · ···· « ····· · 9 99 ···· ·· ♦· ♦··Φ· ··
О О О ο
X о о о ο
д д д Д
д сп δ сп δ сп δ
д £ £ £ XI Си
тч & циклохексил сп δ £ 0 s» σ> rf сч циклохексил
N 1 тГ ^С< δ 1 cs δ 1 δ 1
< бензо бензо 0 r \=
Таблица V (продължение)
О ο ο Ο o o o o o
X CS Й II ο ο Ο o o o o o
И (тетразол-2ил)-метил Д Д Д Д Й cs o u rs δ Й cs o u <s δ Д o <s δ 1
й д сп δ <η δ δ ί <n δ ί rr δ <n δ
Рн £ циклохексил Ϊ 1 CO s s
ч—Ч & циклохексил циклохексил £ δ •4 циклохексил £ & 1 -4t циклохексил 1 1 cn δ δ
N jjs 7s δ 1 7s δ 1 7s δ 1 7s δ 1 fS 7s & 1 cs 7s Js 7s δ 1 Tf 7s δ 1 1 Tj7s δ 1
< ο s ν8 ο <8 ο $ <8 o 3 β o i $ I 8 o 2 £ o 3 <8
Представител на съединенията, където р е 1, е съединението със структурна формула:
Представител на съединенията, където връзката между 4-та и 5-та позиции е единична, е съединението със структурна формула:
Представител на съединенията, където връзката ------- е единична uR5 е свързан с R2 е съединението със структурна формула:
'0
• · · · ··· ·
Друг Вариант на това изобретение е група съединения, активни при новия метод на лечение на това изобретение, които сами по себе си са нови съединения. Тези нови съединения са описани в следващата таблица IV.
Таблица VI
д N 1 4-» л° >< Р ) < / а А )
о о о о
X о о о о
д Д д д д
& бензо бензо бензо бензо
Пример No. 44 сс 56
• · ·
Ρί N 1 СП δΛ Ο <*) 5 ΖΛ Ζ Ζ
ο Ο о о
X ο ο о о
и д д
бензо бензо бензо бензо
Пример No. 00 cn \о Сх тГ ся ся
• · ···· ·· ·· ···· · · · ··· • · · · ···· · ···· • · · · · · ·· ···· · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
Таблица VI
N 1 □ 0 о
о о о
X о о о
И д
£5 0 й ъ
Пример No. о 00 Г г- 00
• ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • · · ·
Таблица VI
Pi N t £ o ( СЧ 8 o ( ϋ ό
>< 04 Д oi 04 д
X o o ο
Pi CN S' 4 j K д
1 бензо бензо 1 бензо
Пример No. i сч 40 <n 40 Tf 40
• · • · • ·
т-Ч N F o
o o
X OH =fT (E) ί
Ρί Д
A бензо бензо 1
Пример No. 70 70
• ·
Съединенията, полезни 6 новия метод на лечение от настоящото изобретение, имат необходимите за антиаритмичните средства от клас III свойства, а именно удължават миокардния акционен потенциал in vitro, без значително потискане на Vmax и удължат QTc-интервала в анестезирани кучета.
Тези съединения са ефективни при лечение и предотвратяване на всички видове аритмии включващи вентрикуларни и атриални (суправентрикуларни) аритмии. Съединенията от настоящото изобретение са особено полезни за контролиране на reentry-аритмии и предотвратяване на внезапна смърт вследствие на вентрикуларна фибрилация. Тези съединения са ефективни също така за лечение и предотвратяване увреждането на помпената дейност на сърцето.
В новия метод от това изобретение, за лечение на аритмиите, едно от съединенията или негова фармацевтично приемлива сол се прилага в количество от 0.0001 до около 20 mg/kg телесно тегло на ден, предимно от около 0.001 до около 10 mg/kg телесно тегло на ден като единична доза или в 2 до 4 отделни дози.
Тези съединения могат да се прилагат като самостоятелна активна съставка или в комбинация с други антиаритмични средства или други кардиоваскуларни средства.
Съединенията или фармацевтично приемливите соли в предписаните дози, се прилагат орално, интраперитонеално, субкутанно, интрамускулно, трансдермално, сублингвално или интравенозно. Те се прилагат предимно интравенозно или орално, например под формата на таблетки, пастили, капсули, елексири, суспензии, сиропи, нишестени капсули, дъвки и др., приготвени по познати в областта методи. Количеството активно вещество в такива терапевтично полезни състави или препарати е такова, че да се получи подходяща доза.
• · • ·
Активността на описаните тук съединения, като антиаритмични средства, се измерва с тяхната способност да блокират IKs и IKr, както е определено със следния тест.
Рефлуксът на калиеви йони се измерва в отделни вентрикуларни миоцити от морско свинче като се използва клампираща техника, която е описана подробно другаде (Sanguinetti and Jurkiewicz, 1990. Two components of cardiac delayed actifier K+ current: differential sensitivity to block by Class Ш antiarrhythmic agents. J. Gen Physiol. 96: 195-215 ). Миоцитите се изолират чрез ензимно смилане (колагеназа и протеаза) от перфузирани сърца на Langandorf. Отделните клетки се клампират като се използват пипети с квадратен отвор 1 тт, напълнени с 0.5 М калиев глюконат , 25 тМ
КС1, 5 тМ К(2)АТР. Клетките се поставят в разтвор, съдържащ в mN: 132 NaCI, 4 КС1, 1.2 MgCl[2]p 10 HEPES, 10 глюкоза: pH 7.2, температура 35°C.
Всяка клетка се поддържа при потенциал от -50 mV. Деполяризациите се прилагат като повишаване на потенциала от 85 до -50 mV, и стъпково до -10 mV (0.5 s) и +50 mV (1.0 s). I[KI] се измерва като пиков ток при повишаването на потенциала. 1[Кг] се измерва като остатъчен ток при реполяризация от -10 mV до -50 mV. I[KS] се измерва като зависещ от времето ток по време на импулса до +50 mV. Токовете се измерват по време на контрол и след въздействие на лекарства при две разалични концентрации.
Въз основа на този тест, описаните тук съединения притежават IC50 по-малко от 1000 пМ като IKs и/или IKr блокери.
Съединенията, използвани в новия метод на лечение съгласно това изобретение, са или известни в областта или са структурно подобни на известните в областта съединения и са познати като притежаващи ССК-В антагонистична активност. Виж например патент на U.S. 4,820,834 и 5,004,741 от Evens и др. Методите за получаване на споменатите съединения са ясни за специалиста в областта. Типични схеми за синтез, използвани за получаване на съединенията, са показани по-долу.
2.
Схема I • ·· · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • ···
H2NRi
Схема 2
6.
2.
• · • · • · • · • · • · · • · • ·
Z-Ri cH3so2a
---------------->.
10.
··
• · · •9 ···· • е • · ··
Схема 4
Схема 5
ι. t-Bucoa
2. n-BuLi
3. PhCONMe2
EtOH-H2O
1. BOC-Gly, DCC ZTFA **
• ·
Схема 6
2. H2NNH2
3. АсОН
• · · · • ·· • ·· • · ··
• ·· · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • ·· ·
Схема 7
NaH, Mel
KOtBu
QHnONO
или • · • · • · · ·
Схема 8 • · · · · · • ···· · ···· • · ·· ···· · • · · · · · • · ··· ·· ··
R1NC0 или
Ri-ζοοα или
Rl-Ζ- СО2Н
EDC, НОВТ
• · • · · · • · • ·
• ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • · · ·
Схема 9
HNCBZ
1. реактив на
Lawesson
----------—>.
Ph
··· ··· ··· ·· · · ···· · ···· ·· ··· · ·· ···· · ····· · ···
Схема 10
\/
1. KOtBu/изоамилнитршп
2. етилизоцианат
3. хидриране
• · • · · ·
• ·
Схема 11
• ·
CHiC^RT
• ·
Схема 13
OL \ o
/7 1. етилизоцианат, THF
K-OtBu, толуен L J >=NOH 2.10% Pd/CMeOH
изоамилнитривГ -------------—>. или
-78°C R2 Na2S2O4/THF/H2O
R2
EDC, НОВТ, TEA
R!-Z-COOH
--90%
R2
ZRi
• ·
• · • ·
• · · · ··· · • ·
Схема 15
Пример 1
(Е)-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепшз-3-ил]-3-фенил-2-пропенамид
Разтвор от (Е)-3-фенил-2пропеноилхлорид (357 mg, 2.2 mmol) в метиленхлорид (1 ml) се добавя към разтвор от 3(R)-aMUH0-l,3дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (531 mg, 2.0 mmol) и триетиламин (307 μΐ, 225 mg,
2.2 mmol) в метиленхлорид (10 ml). Сместа се бърка при стайна температура 25 минути и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел, с елуент CH2C12/Et2O (95:5) и остатъкът се стрива с Εΐ2θ. Твърдата фаза се събира и суши под вакуум при 70°С, при което се получава (E)-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-lH- • · · · · · · · · · · · · ······ · · ··· · · ····· · ··· •··· ·· ·· ··· · · ··
1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенил-2-пропенамид като безцветно твърдо вещество (170 mg, 21%), Точка на топене: 140 °С-142°С, [а ]D + 86.7° (с = 0.173, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.70-7.26 (16Н, т), 6.63 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.68 (IH, d, J„ 8.3 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2jN3O2.0. 15 (C2H5)2O:
C, 75.63; Η, 5.58; N, 10.33.
Намерено: C, 75.29; Η, 5.57; N, 10.33 %
Прилагайки описания по-горе метод, но при заместване на (Е)З-фенил-2-пропеноилхлорид с подходящ киселинен хлорид се получават следващите съединения:
Пример 2
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-бензамид
Точка на топене: 224-225 °C, [а]р> + 89.2° (с = 0.141, СН2С12). δΗ (CDC13) 8.04 (IH, d, J 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J 6.8 Hz), 7.64-7.36 (10H, m), 7.27 (2H, t, J 7.6 Hz), 5.74 (IH, d, J, 7.8 Hz) u 3.51 (3H, s). Аналитични изчисления за C23Hj9N3O2.0.20 H2O:
C, 74.06; Η, 5.24; N, 11.26.
Намерено: C, 74.13; Η, 5.12; N, 11.16 % • ·
Пример 3
Първи диастереоизомер, който се елуира:
(-)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид
Точка на топене: 180-181 °C, [<х]е> -155.8° (с = 0.434, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.09 (15Н, т), 5.59 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 2.52-
2.45 (IH, т), 1.90-1.84 (IH, т), 1.69-1.56 (1Н, т) и 1.38-1.32 (1Н, т). Аналитични изчисления за C26H23N3O2 O.25 Н2О:
С, 75.43; Н, 5.72; N, 10.15.
Намерено: С, 75.38; Н, 5.64; N, 9.94 %
Втори диастереоизомер, който се елуира:
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил](транс-2-фенил-1-циклопропан)карбоксамид
Точка на топене: 104-107 °C, [а]в + 328.2° (с = 0.098, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.13 (15Н, т), 5.60 (IH, d, J, 8.3 Hz), 3.48 (ЗН, s), 2.59-
2.54 (IH, т), 1.93-1.87 (IH, т), 1.62-1.56 (1Н, т, припокрива се с вода) и 1.33-1.25 (1Н, т).
Аналитични изчисления за C26H23N3O2.O.5O Н2О. 0.45PhCH3:
С, 76.13; Н, 5.95; N, 9.14.
С, 76.10; Н, 5.94; N, 9.17 %
Намерено:
·· ·· • · · • ·
·· ···· ·· ·· • · · · · • ··· · · ··· • · · ···· · • · · · · ·· ··· ·· ··
Пример 4
(+)-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-1Н-индол-2-карбоксамид
Точка на топене: 167-177 °C, [a]D + 113° (с - 1.103, СН2С12). δΗ (CDC13) 9.15 (IH, br s), 8.10 (IH, d, J 9.0 Hz), 7.75-7.10 (14H, m),
5.75 (IH, d, J, 9.0 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2()N4O2:
C, 73.51; H, 4.94; N, 13.72.
Намерено: C, 73.31; H, 4.80; N, 13.62 %.
Пример 5
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-хептанамид
Точка на топене: 49-54 °C, [α]ρ> + 69.5° (с = 1.000, MeOH).
Аналитични изчисления за C23H27N3O2.0.40 Н2О:
• ·
Намерено:
С, 71.81; Н, 7.28; N, 10.92.
С, 71.90; Н, 7.09; N, 10.85 %
Пример 6
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-хексанамид [a]D + 72.6° (с = 0.920, МеОН).
Аналитични изчисления за C22H27N3O2:
С, 72.70; Н, 6.93; N, 11.56.
Намерено: С, 72.44; Н, 6.75; N, 11.25 %
Пример 7
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-пентанамид [α]β + 68.2° (с = 1.310, МеОН).
Аналитични изчисления за C21H23N3O2.O.25 CHCI3:
С, 68.21; Н, 6.26; Ν, 11.26.
• · · ·
·· ·· • · • · · · ··· · • ·
Намерено:
С, 68.2; Н, 6.29; N, 11.17 %
Пример 8
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид
Оксалилхлорид (158 μΐ, 230 mg, 1.81 mmol) се прибавя към смес от 3-фенилпропанова киселина (249 mg, 1.66 mmol) и DMF (1 капка) в THF (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 40 минути. Прибавят се 3(R)-aMUHo-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-н-1,4-бензодиазепин-2-он (J.Org. Chem., 1987, 52, 32323239)(400 mg, 1.51 mmol) и триетиламин (252 μΐ, 183 mg, 1.81 mmol) u сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се изсипва в наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (20 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фракции се сушат (Na2SO4) и разтворителят се изпарява под понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СЩО^^О (95:5) и остатъкът се прекристализира от толуен/хексан, при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-дихидро-1метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-фенилпропанамид като безцветно твърдо вещество (380 mg, 63%), т. т. 179°С, [a]D + 100.4° (с = 0.225, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (2Η, m), 7.47-7.21 (13Н, m), 5.54 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (3H, s), 3.03 (2H, t, J 7.8 Hz) u 2.73-2.67 (2H, m).
Аналитични изчисления за C25H23N3O2.0.15 H2O:
C, 75.04; Η, 5.87; N, 10.50.
Намерено: C, 75.06; Η, 5.78; N, 10.55 %
Използвайки методите, описани по-горе, но при заместване на
3-фенилпропанова киселина с подходяща карбоксилна киселина, се получават следните съединения:
Пример 9
Е-(+)-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3,4-дихлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 145-147 °C, [а]о + 77.8° (с = 0.126, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.64-7.25 (14Н, т), 6.61 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.65 (IH, d, J, 8.0 Hz), u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hi9N3O2Cl2:
C, 64.67; H, 4.12; N, 9.05.
Намерено: C, 64.57; H, 4.25; N, 9.01 % • ♦ • ·
• · • · ·
Пример 10
Е-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-нитрофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 165-166 °C, [a]D +80.5° (с = 0.126, СН2С12).
δΗ (CDC13) 8.26 (IH, d, J 8.8 Hz), 7.74-7.28 (13H, m), 6.76 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.0 Hz), u 3.51 (3H, s).
Аналитични изчисления за C95H19N4O4:
Намерено: С, 68.17; Н, 4.58; N, 12.72. С, 68.25; Н, 4.65; N, 12.57 % Пример 11
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 137-139 °C, [a]D +66.0° (с = 0.144, СН2С12).
• · · · δΗ (CDC13) 8.02 (IH, d, J 15.6 Hz), 7.73-7.26 (13H, m), 6.66 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.81 (IH, d, J, 8.8 Hz), u 3.53 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hi9Cl2N3O2:
Намерено: C, 64.67; Η, 4.12; N, 9.05. C, 64.28; H, 4.24; N, 8.83 % Пример 12
E-(+)-К-[(Зк)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метилфенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 133-135 °C, [α]ρ> +90.4° (с = 0.125, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.68-7.19 (15Н, т), 6.59 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.70 (IH, d, J, 8.0 Hz), 3.50 (3H, s) u 2.38 (ЗП, s).
Аналитични изчисления за C26H23N3O2:
Намерено: C, 76.26; H, 5.66; N, 10.26. C, 75.93; H, 5.82; N, 10.10 % Пример 13
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-метоксифенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 129-133 °C, [a]D +89.9° (с = 0.188, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.65-7.24 (14Н, т), 6.92 (IH, d, J 8.8 Hz), 6.50 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.69 (IH, d, J, 8.0 Hz), 3.84 (3H, s) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C26H23N3O3.30H2O:
C, 72.48; H, 5.52; N, 9.75.
Намерено: C, 72.75; H, 5.60; N, 9.36 %
Пример 14
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 92-95 °C, [α]^ 90.5° (с = 0.196, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.62-7.15 (13Н, т), 5.52 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.10 (2H, t, J 7.6 Hz) u 2.68 (2H, dd, J 7.6, 2.8 Hz).
Аналитични изчисления за C25H2iC12N302.0.20H20:
C, 63.89; H, 4.59; N, 8.94.
C, 63.86; H, 4.62; N, 8.87 %
Намерено:
Пример 15
Е-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3-хлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 229-231 °C, [o.]d +86.2° (е = 0.225, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.64-7.26 (15Н, т), 6.62 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2oC1N302:
C, 69.85; H, 4.69; N, 9.77.
Намерено: C, 70.20; H, 4.83; N, 9.41 %
Пример 16
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2-хлорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 128-131 °C, [a]D +61.7° (с = 0.196, СН2С12).
♦ · ··· δΗ (CDC13) 8.06 (IH, d, J 15.6 Hz), 7.65-7.28 (14H, m), 6.62 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.68 (IH, d, J, 8.3 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2oC1N302.0.20H20:
C, 69.27; Η, 4.74; N, 9.69.
Намерено: C, 69.21; Η, 4.68; N, 9.45 %
Пример 17
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазетш-3-ил]-3-(2,4-дифлуорофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 121-123 °C, [α]ρ) +76.8° (с = 0.111, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.71 (IH, d, J 15.9 Hz), 7.64-7.24 (11H, m), 6.92-6.84 (2H, m), 6.69 (IH, d, J 15.9 Hz), 5.67 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hj9F2N302.0.10H20:
Намерено: С, 69.31; Н, 4.47; Ν, 9.70. С, 69.28; Н, 4.57; Ν, 9.31 % Пример 18
·· ··· · ·· ···· ··♦·· · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·« 59 (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 203-205 °C, [а]р> +99.2° (е = 0.300, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.62-7.16 (14Н, т), 5.52 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 2.99 (2Н, t, J 7.7 Hz) u 2.67 (2H, t, J 7.7 Hz).
Аналитични изчисления за C25H22CIN3O2:
C, 69.52; Η, 5.13; N, 9.73.
Намерено: C, 69.50; Η, 5.15; N, 9.72 %
Пример 19
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,6-дихлорофенил)-2-нропенамид
Точка на топене: 121-124 °C, [ajp +69.0° (с = 0.342, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.79 (IH, d, J 16.1 Hz), 7.64-7.15 (13H, m), 6.78 (IH, d, J 15.8 Hz), 5.69 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H19CI2N3O2.O.I5PI1CH3:
C, 65.44; H, 4.23; N, 8.79.
Намерено: C, 65.40; H, 4.38; N, 8.85 %
·· ·· • · · • · · · · ··· ·
Пример 20
Е-(+)-N- [(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-[4-(трифлуорометил)фенил]-2-пропенамид
Точка на топене: 133-137 °C, [а]в +68.7° (с = 0.115, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.72-7.25 (15Н, т), 6.71 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.67 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C26H2oF3N302:
Намерено: С, 67.38; Н, 4.35; Ν, 9.07. С, 67.38; Н, 4.45; Ν, 8.95 % Пример 21
(+)-5-XAopo-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]индол-2-карбоксамид
Точка на топене: 160-164 °C, [α][> +103.8° (с = 0.160, СН2С12).
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дифлуорофенил)пропанамид
Точка на топене: 79-81 °C, [а]р +92.9° (с = 0.105, СЩСЦ).
δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.50-7.19 (8Н, т), 6.82-6.76 (2Н, т), 5.52 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 3.01 (2Н, t, J 7.6 Hz) и 2.69 (2H, т). Аналитични изчисления за C25H21F2N3O2:
С, 69.27; Н, 4.88; N, 9.69.
Намерено: С, 69.96; Н, 4.99; N, 9.47 %
Пример 24
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-фенилетанамид
Точка на топене: 241-242 °C, [а]о +85.5° (с = 0.159, CH2CI2). δΗ (CDC13) 7.59-7.55 (ЗН, т), 7.46-7.22 (12Н, т), 5.51 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.72 (2Н, s) и 3.44 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C24H21N3O2.O.55H2O:
С, 73.28; Н, 5.66; N, 10.68.
Намерено: С, 73.25; Н, 5.38; N, 10.47 %
·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· · », .·;:··· · · ··· ί . ···· ·· .. ... ·,.· 61
δΗ (CDC13) 9.71 (IH, br s), 8.13 (IH, d, J 7.8 Hz), 7.68-7.09 (13H, m),
5.75 (IH, d, J, 7.8 Hz) u 3.53 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25Hi9ClN402.0.25H20.0.15PhCH3:
Намерено: С, 67.84; Н, 4.49; Ν, 12.15. С, 67.80; Н, 4.41; Ν, 12.07 % Пример 22
(+ )-N-[(3R)-2,3-дихидроЛ-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,2-дифенилетанамид
Точка на топене: 200-201 °C, [а]р> +97.0° (с = 0.168, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.60-7.22 (20Н, т), 5.58 (IH, d, J, 8.1 Hz), 5.08 (IH, s) и 3.44 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C3oH25N302.0.15PhCH3:
Намерено: С, 78.79; Н, 5.55; Ν, 8.88. С, 78.81; Н, 5.63; Ν, 9.07 % Пример 23
• · ·
Пример 25
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- Ш-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3-( 2-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 158.5-159.5 °C, [a]D +95.8° (с = 0.224, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (ЗН, т), 7.47-7.16 (ИН, т), 5.55 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.14 (2Н, t, J 7.9 Hz) и 2.75-2.69 (2H, т).
Аналитични изчисления за С25Н22СПЧзО2.0.15Н2О:
Намерено: С, 69.09; Н, 5.17; N, 9.67. С, 69.05; Н, 5.12; N, 9.63 % Пример 26
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-[4-(трифлуорометил)фенил]пропанамид
Точка на топене: 175-176 °C, [a]D +86.5° (с = 0.141, СН2С12).
• · • ·
• · • · · • · • · • · δΗ (CDC13) 7.62-7.54 (5Η, m), 7.47-7.22 (9Н, m), 5.52 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (3H, m), 3.08 (2H, t, J 7.6 Hz) u 2.72 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22F3N302.0.80H20:
Намерено: С, 65.08; Н, 4.93; N, 8.76. С, 65.03; Н, 4.63; N, 8.72 % Пример 27
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-[4-(трифлуорометил)фенил]етанамид
Намерено:
Точка на топене: 224-226 °C, [<x]d +68.0° (с = 0.153, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.63-7.55 (4Н, т), 7.51-7.33 (8Н, т), 7.26-7.23 (2Н, т), 5.51 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.77 (2Н, s) и 3.46 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C25H2oF3N302:
С, 66.51; Н, 4.47; N, 9.31.
С, 66.46; Н, 4.36; N, 9.10 %
Пример 28
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-[3-(трифлуорометил)фенил]пропанамид
Точка на топене: 135-136 °C, [а]р +78.8° (с = 0.134, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.49-7.22 (11Н, т), 5.53 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.08 (2Н, t, J 7.3 Hz), u 2.72 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22F3N3O2:
Намерено:
C, 67.09; H, 4.76; N, 9.03.
C, 67.03; H, 4.73; N, 9.13 %
Пример 29
CH (+)-3-uukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1H-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Точка на топене: 144.5-145.5 °C, [oc]d +83.Г (с = 0.116, CH2C12). δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, m), 7.46-7.21 (7H, m), 5.55 (IH, d, J, 8.3 Hz),
3.48 (3H, s), 2.41-2.36 (2H, m), 1.77-1.58 (7H, m), 1.31-1.16 (4H, m) u 0.980.90 (2H, m).
Аналитични изчисления за C25H29N3O2:
Намерено:
C, 74.41; H, 7.24; N, 10.41.
C, 74.46; H, 7.27; N, 10.58 % • · · · · · • · · · • · • · · · • · · · · • · · • · · ·
Пример 30
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3- [ 2- (трифлуорометил)фенил]пропанамид
Точка на топене: 110-113 °C, [а]р +79.2° (е = 0.376, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.65-7.57 (4Н, т), 7.50-7.22 (10Н, т), 5.55 (IH, d, J, 8.0 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.20 (2Н, t, J 7.9 Hz), и 2.70 (2H, dt, J 7.9, 3.3 Hz).
Аналитични изчисления за C26H22F3N3O2:
Намерено: С, 67.09; Н, 4.76; N, 9.03. С, 66.97; Н, 4.76; N, 8.93 % Пример 31
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-цианофенил)пропанамид
Точка на топене: 81-85 °C, [а]о +91.0° (с = 0.111, CH2CI2).
·· ·· ·· ···· ·· · · • · · · ··· ··· • · · · · · · · · ···· ·· ··· · · · ···· · ····· · ··· • · · · ·· ·· ··· · · · · 67
δΗ (CDC13) 7.64-7.55 (4Η, m), 7.48-7.16 (10Н, m), 5.50 (IH, d, J, 8.3 Hz),
3.47 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 7.6 Hz), u 2.74-2.69 (2H, m).
Аналитични изчисления за C26H22N4O2O6OH2O. 0.50PhCH3:
Намерено: С, 73.93; Н, 5.62; N, 11.69. С, 73.98; Н, 5.61; N, 11.71 % Пример 32
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3-(3-хлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 157-159 °C, [а]р +90.7° (с = 0.134, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (ЗН, т), 7.47-7.12 (11Н, т), 5.53 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 3.00 (2Н, t, J 7.3 Hz) и 2.71-2.66 (2H, т).
Аналитични изчисления за C25H22ClN3O2.0.55H2O:
С, 67.96; Н, 5.27; N, 9.51.
Намерено: С, 67.99; Н, 5.18; N, 9.26 %
Пример 33
• ·
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2-бромофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 113-116 °C, [ajp +44.2° (с = 0.113, СН2С12).
δΗ (CDC13) 8.03 (IH, d, J 15.6 Hz), 7.64-7.16 (14H, m), 6.57 (IH, d, J 15.6Hz), 5.68 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2oBrN302.0.60H20. 0.30PhCH3: C, 63.48; H, 4.58; N, 8.19.
Намерено: C, 63.49; H, 4.38; N, 8.19 %
Пример 34
E-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3- (3- бромофенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 221-223 °C, [а]у> +65.5° (с = 0.206, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.69 (1Н, br s), 7.64-7.57 (4H, m), 7.51-7.37 (6H, m), 7.29-7.19 (4H, m), 6.62 (IH, d, J 15.6Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s). Аналитични изчисления за C25H2oBrN302.0.35H20. 0.20PhCH3:
C, 63.54; H, 4.46; N, 8.42.
C, 63.50; H, 4.39; N, 8.42 %
Намерено:
• ·
Пример 35
Е-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-йодофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 137-140 °C, [a]D +67.9° (с = 0.268, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.75-7.72 (2Н, т), 7.64-7.36 (8Н, т), 7.29-7.16 (5Н, т), 6.63 (IH, d, J 15.6Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, m).
Аналитични изчисления за С25Н2оЖз02.О.ЗОР11СНз:
С, 59.29; Н, 4.06; N, 7.65.
Намерено: С, 59.29; Н, 3.90; N, 7.40 %
Пример 36
Е-(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(4-бромофенил)-2-пропенамид
Точка на топене: 121-124 °C, [α]π +75.6° (с = 0.201, СН2С12).
• ·
δΗ (CDC13) 7.64-7.57 (ЗН, m), 7.55-7.35 (ИН, m), 7.28-7.24 (IH, m), 6.62 (IH, d, J 15.6Hz), 5.66 (IH, d, J, 8.1 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за С25Н2оВ^302:
С, 63.30; Н, 4.25; N, 8.86.
Намерено: С, 63.50; Н, 4.20; N, 8.78 %
Пример 37
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-4-фенилбутанамид
Точка на топене: 65-74 °C, [a]D +77.4° (с = 0.155, СН2С12). δΗ (CDC13) 7.62-7.56 (ЗН, т), 7.46-7.19 (12Н, т), 5.55 (IH, d, J, 8.1 Hz),
3.47 (ЗН, s), 2.71 (2Н, t, J 7.6 Hz), 2.42-2.37 (2H, m) и 2.09-2.01 (2H, т). Аналитични изчисления за C26H25N302.0.30H20:
С, 74.91; Н, 6.19; N, 10.08.
Намерено: С, 74.93; Н, 6.05; N, 10.07 %
Пример 38
'№
Н ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ,· ,, (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбоксамид
Точка на топене: 123-126 °C, [а]р +122.0° (с = 0.199, CH2CI2).
δΗ (CDC13) 7.79-7.76 (2Н, т), 7.62-7.32 (11Н, т), 7.26-7.21 (2Н, т), 5.61 (IH, d, J, 7.9 Hz), 3.42 (ЗН, s) u 2.76 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за
C27II22N4O3O.4OH2O:
С, 70.85; Н, 5.02; N, 12.24.
Намерено:
С, 70.84; Н, 4.91; N, 11.92 %
Пример 39
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(3-цианофенил)пропанамид
Точка на топене: 110-112 °C, [a]D +84.2° (с = 0.202, СН2С12).
δΗ (CDC13) 7.63-7.22 (14Н, т), 5.51 (IH, d, J, 8.1 Hz), 3.47 (ЗН, s), 3.06 (2Н, t, J 7.8 Hz) и 2.74-2.68 (2H, т).
Аналитични изчисления за C26H22N4O2.O.5OH2O:
С, 72.37; Н, 5.37; N, 12.98.
Намерено: С, 72.52; Н, 5.12; N, 12.59 % • · • · ·· ···· • · • · · · • ··· ··· · · • · · ·
Пример 40
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-(j)eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]циклохексанетанамид
Точка на топене: 144-146 °C, [оф) +72.1° (с = 1.000, МеОН). Аналитични изчисления за C24H27N3O2.O.2OH2O:
С, 73.33; Н, 7.03; N, 10.69.
Намерено: С, 73.27; Н, 7.02; N, 10.76 %
Пример 41
(+)-4-uukAOxekcuA-N-[(3R)-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-З-ил] бутанамид [a]D +57.7° (с = 0.440, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O2:
С, 74.79; Н, 7.48; N, 10.06.
С, 74.80; Н, 7.78; N, 10.05 %
Намерено:
4.
·· ·· • · · · • · · • · · • · · ···· ·· ·· ···· ···· • ·· • ···· • · · ·· • ·· ♦ *··
Пример 42
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-4-метилпентанамид
Точка на топене: 123-125 °C, [а]и +66.8° (с = 0.500, МеОН). Аналитични изчисления за C22H25N3O2.O.45H2O:
Намерено: С, 71.12; Н, 7.03; N, 11.31. С, 71.08; Н, 6.81; N, 11.42 % Пример 43
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,3-дихидробензофуран-2-карбоксамид
Диизопропилетиламин (0.3 ml, 223 mg, 1.72 mmol) се добавя при разбъркване към охладен (0°С) разтвор от 3(R)-aMUHo-l,3-guxugpo-lметил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem. 1987, 52, 3232-3239) (400 mg, 1.5 mmol), 2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилна
киселина (274 mg, 1.7 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (583 mg, 3.0 mmol) и 1хидроксибензотриазол (479 mg, 3.1 mmol) В DMF (4.5 ml). Сместа се бърка при стайна температура В продължение на 18 часа, изсипва се в солна киселина (3 М, 12 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев хидроген карбонат (220 ml) и солев разтвор (20 ml), суши се (Mg2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се кристализира от 2-хлоро-2-метилпропан/хексан, при което се получава (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2,3-дихидробензо-фуран-2-карбоксамид като безцветно твърдо вещество (156 mg, 25%).
Точка на топене: 141-180 °C, [a]D +127.1° (с = 0.425, СНС13). δΗ (CDC13) (3:1 смес от диастереоизомери) 8.44 (1Н, т), 7.65-6.91 (13Н, т), 5.52 (1Н, т), 5.28 (1Н, т) и 3.70-3.40 (5Н, т).
Аналитични изчисления за C25H2jN3O3. 0.25 хексан:
С, 73.50; Н, 5.70; N, 9.71.
Намерено: С, 74.12; Н, 5.57; N,9.71 %
Пример 44 (+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]- Г-( 1,1-диметилетоксикарбонил)спиро(циклохексан4,4'-пиперидин)- 1-карбоксамид
Етап А:
• ·
Диетил- 1-бензилпиперидин-4,4-диацетат
Етанол (120 ml) се охлажда в лед и през него се пропуска амоняк до получаване на наситен разтвор. Добавят се 1-бензил-4-пиперидон (40.0 g, 211 mmol) и етилцианоацетат (47.8 g, 423 mmol), реакционният съд се затваря и се съхранява при 0°С през нощта. Твърдата фаза се събира, измива се с етанол и етер и се суши под вакуум, при което се получава жълто твърдо вещество (68.86 g). Твърдото вещество (58.86 g) се разтваря в смес от сярна киселина (70 ml, 98%) и вода (60 ml) и се загрява под обратен хладник в продължение на 3 дни, сместа се охлажда и по-голяма част от водата се изпарява. Остатъкът се обработва азеотропно с етанол (4 х 750 ml), след това се добавя етанол (500 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 20 часа, охлажда се в лед и се добавя бавно, при интензивно разбъркване натриев карбонат (100 g). Етанолът се изпарява при понижено налягане, добавя се вода (800 ml) и сместа се екстрахира с метиленхлорид (3 х 400 ml). Обединените органични екстракти се сушат (Na2SO4) и разтворителят се изпарява, при което се получава диетил-1бензилпиперидин-4,4-диацетат (37.51 g). Малка част от него се пречиства чрез бърза хроматография.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.2-7.4 (т, 5Н), 4.11 (q, J=7.3Hz, 4Н), 3.50 (s, 2Н), 2.56 (s, 4Н), 2.4 (т, 4Н), 1.7 (т, 4Н), 1.24 (t, J=7.3Hz, 6Н). Етап В:
1-бензилпиперидин-4,4-диетанол
Разтвор на диестера (12.2 g, 35 mmol) в етер (25 ml) се добавя при разбъркване към охладена (-30°С) суспензия от L1AIH4 (2.1 g, 55 • · · · • · • · · · • ·
mmol) в етер (400 ml) nog аргон. Добавя се THF (60 ml) u реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. След повторно охлаждане до 0°С, се добавят вода (2.2. ml), IM NaOH (4.4 ml) и вода (5 ml), реакционната смес се бърка интензивно 30 минути и твърдата фаза се отфилтрува и измива добре с етер. Обединените филтрати се изпаряват за да се получи бяло твърдо вещество, което се стрива с етер и се получават 8 g 1бензилпиперидин-4,4-диетанол.
Точка на топене: 75-78 °C.
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 7.2-7.4 (т, 5Н), 3.7 (t, J=6.8Hz, 4Н), 3.52 (s, 2Н), 2.7 (brs, 2Н), 2.43 (т, 4Н), 1.66 (t, J=6.8Hz, 4Н), 1.5 (т, 4Н).
Етап С:
I вос
1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанол
Бензиламинът (2.07 g, 7.9 mmol) се разтваря в метанол (60 ml), добавя се ВОС2О (1.72 g, 7.9 mmol) и сместа се хидрира при 50 psi над 10 % паладиев хидроксид върху въглен (200 mg) в продължение на 18 часа. Реакционната смес се филтрува през целит, промива се с метанол и филтратът се изпарява, при което се получава 1-третбутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанол (2.0 g).
NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 3.7 (m, 4Η), d 3.3 (т, 6Н), 1.65 (t, J=6.8Hz, 4Н), 1.41 (s, 9Н).
EmanD:
MeO2SO. хх. x\.OSO2Me
N
I
ВОС
1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанол-
6uc( метансулфонат)
Диолът (2.41 g, 8.9 mmol) се разтваря в дихлорометан (50 ml), разтворът се охлажда до -20°С под аргон, преди да се добави триетиламин (3.7 ml, 26 mmol) и метансулфонилхлорид (1.6 ml, 20 mmol). След 30 min реакционната смес се изсипва в ледено студена 10% лимонена киселина и се екстрахира с етер (х 3). Обединените екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и със солев разтвор, сушат се (MgSC^) и разтворителят се изпарява, при което се получава 1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4,4-диетанолбис(метансулфонат) (3.2 g).
NMR (300 MHz, CDC13) δ: 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.89 (t, J=7.1Hz, 4H).
Етап E:
N
I
BOC
Диетил-3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9.9дикарбоксилат
Към каша от 60% NaH (2.04 g, 0.51 mol) в толуен (160 ml) под аргон, бавно се прибавя диетилмалонат (3.72 ml, 24.3 mmol). Сместа се охлажда до 0°С и се прибавя бис-мезилат 1 (7.0 g, 16.3 mmol) като твърдо вещество и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 18 часа. Реакцията се прекъсва в 10% лимонена киселина (100 ml) и веществото се екстрахира с 0¾¾ (2 х 150 ml). Екстрактите се сушат (Na2SC>4), концентрират се до масло и се хроматографират върху силикагел, при което се получават 3.83 g
ММ
(60%) диетил- 3-mpem- бутилоксикарбонил- 3-азаспиро[5.5 ]ундекан-9.9дикарбоксилат.
'll NMR (CDC13) δ: 1.22 (t, 6H), 1.4 (s, 9H), 2.0 (т, 4Н), 3.35 (т, 4Н),
4.2 (q, 4Н).
Етап F:
СООН
ВОС
3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилна киселина
Към разтвор от диестер 2 (3.69 g, 0.0093 mol) в THF (50 ml) се прибавя IN LiOH (47 ml). Реакционната смес се бърка в продължение на 3 дни при 25°С, разрежда се с вода (50 ml) и pH се регулира на 2.2. с KHSO4. Продуктът се екстрахира с етилацетат (2 х 75 ml), суши се (Na2SC>4) и се концентрира до пяна (3.5 g). Твърдото вещество се стапя в колба при 140°С в продължение на 2 часа, охлажда се и маслото се разтваря в THF (15 ml), добавя се IN LiOH (10 ml) и сместа се бърка през нощта при 30°С. Реакционната смес се концентрира с цел отстраняване на THF, разрежда се с вода (20 ml) и се измива с диетилетер (10 ml). pH се регулира на 2.5 с KHSO4 и продуктът се екстрахира (3 х 50 ml) с етилацетат. Екстрактите се сушат (Na2SO4), филтрува се и се концентрира, при което се получава 3-трет-бутилоксикарбонил-3-азаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилна киселина под формата на пяна (2.48 g, 90%).
Ή NMR (CDCI3, частично) δ: 1.45 (s, 9H), 3.4 (m, 4H).
Използвайки метода, описан в пример 43, но при заместване на
2,3-дихидробензофуран-2-карбоксилна киселина с подходяща киселина, се получават следните съединения:
Етап G:
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]- Г-( 1,1диметилетоксикарбонил)спиро(циклохексан-4,4'-пиперидин)-1карбоксамид
Точка на топене: 135-138 °C, [а]р> +58.8° (с = 0.925, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.61-7.23 (10Н, т), 5.54 (IH, d, J 9.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.37 (4H, m), 2.28 (IH, m) u 1.81-1.18 (21H, s).
Аналитични изчисления за C32H4QN4O4:
C, 70.56; Η, 7.40; N, 10.29.
Намерено: C, 70.21; Η, 7.40; N, 10.16 %
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(фуран-2-ил)пропанамид ·· · · · · · · · ···· ·· ··· · ·· ··· · · ····· · ··· ······ ·· ··· ·· ··
Точка на топене: 115-118 °C, [а]р> +65.8° (с = 0.800, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.62-7.26 (11Н, т), 6.28 (IH, dd, J 3.2, 2.0Hz), 6.08 (IH, dd, J 3.2, 0.7Hz), 5.58 (IH, d, J 8.1Hz) 3.48 (3H, s), 3.04 (2H, t, J 7.6Hz) u
2.75 (2H, m).
Аналитични изчисления за C23H21N3O3. 0.3 хексан:
С, 72.07; Н, 6.15; N, 10.17.
Намерено: С, 71.78; Н, 6.30; N, 9.77 %
Пример 46
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-4-(2-тиенил)бутанамид
Точка на топене: 170-180 °C,
Аналитични изчисления за
Намерено:
[a]D +63.5° (с = 1.000, МеОН).
C24H23N3O2S. 0.95Н2О:
С, 66.32; Н, 5.77; N, 9.67.
С, 66.32; Н, 5.34; N, 9.40 %
Пример 47
• · • · · · • · (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-4>eHUA- 1H-1,4бензодиазепин-3-ил]циклохексилкарбоксамид
Точка на топене: 213-214 °C, [α]ρ> +62.4° (с = 1.000, МеОН). Аналитични изчисления за C23H24N3O2:
С, 73.77; Н, 6.46; Ν, 11.22.
Намерено: С, 73.86; Н, 6.81; Ν, 11.15 %
Пример 48
(Е)-( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3-( 3,4-метилендиоксифенил)- 2-пропенамид
Точка на топене: 143-145 °C, [aJo +62.3° (с = 0.960, МеОН).
Аналитични изчисления за C25H21N3O4. 0.10Н2О. 020Et20:
С, 69.78; Н, 5.27; N, 9.46.
Намерено: С, 69.78; Н, 4.98; N, 9.28 %
Пример 49
···· · · · ··· • · · * ···· · ♦ ··· • · ··· · ·· ···· · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· 82 (+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5-<^eHUA-lH-l,4бензодиазепин-3-ил]-2-хиноксалинкарбоксамид [a]D +85.80 (c = 0.360, MeOH).
Аналитични изчисления за C25H49N5O2:
C, 69.96; Η, 4.90; N, 15.33.
Намерено: C, 69.95; Η, 4.72; N, 15.25 %
Пример 50 (+ )-N-[(3R)-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)аиетамид
Етап А:
(+)-N-[(3R)-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-бромоацетамид
Бромоаиетилбромид (165 μΐ, 383 mg, 1.9 mmol) се прибавя към леденостуден разтвор на 3(R)-aMUHo-l,3-дихидро-1-метил-5-фенил2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (500 mg,
1.88 mmol) и триетиламин (264 μΐ, 192 mg, 1.9 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и сместа се бърка 1 час при стайна температура. Сместа се промива с вода (3 х 10 ml), суши се (MgSOzj.) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава (+)-N-[(3R)• · · · • · • ·
• · · · · · • · · · · · ···· • · ·· · · · · · • · · · · · ·· · · · · · ··
2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH- 1,4-бензодиазепин-З-ил ]-2бромо-ацетамид като безцветна пяна (760 mg, 100%).
δΗ (CDC13): 8.24 (IH, d, J 7.8Hz), 7.64-7.24 (9H, m), 5.48 (IH, d, J 7.8Hz), 4.00 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Етап B:
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH- 1,4бензодиазепин-З-ил] - 2- (фениламино)ацетамид
Анилин (295 μΐ, 304 mg, 3.26 mmol) се прибавя към разтвор на N[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-З-ил]-
2-бромоацетамид (600 mg, 1.55 mmol) в етанол (25 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 24 часа. Сместа се охлажда и твърдото вещество се отделя и се прекристализира от етанол (20 ml), при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фениламино)ацетамид като безцветно твърдо вещество (500 mg, 82%). Точка на топене: 245-246 °C., [a]D +119° (с = 0.850, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.26 (IH, d, J 8.3Hz), 7.63-7.20 (12H, m), 6.81 (IH, t, J 7.3Hz), 6.72 (2H, d, J 7.6Hz), 5.56 (IH, d, J 8.3Hz), 3.95 (2H, d, J 1.5Hz) u
3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24H22N4O2:
C, 72.34; Η, 5.57; Ν, 14.06.
C, 72.37; Η, 5.59; Ν, 14.32 %
Намерено:
·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· · · · • · · · » ··· · · ··· ·· ··· · · · ··· · · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· 84
Прилагайки описания по-горе метод, но при заместване на анилин с 2-хлороанилин или 4-(трифлуорометил)анилин, се получават
следните съединения: Пример 51
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2-хлорофениламино)ацетамид
Точка на топене: 222-224 °C., [сс]е> +111° (с = 0.973, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.15 (IH, d, J 8.3Hz), 7.60-7.16 (12H, m), 6.71 (12H, m), 5.57 (IH, d, J 8.3Hz), 4.01 (2H, d, J 2.7Hz) u 3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24H21CIN4O2:
C, 66.59; Η, 4.89; Ν, 12.94.
Намерено: С, 66.40; Η, 4.94; Ν, 12.92 %
Пример 52
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-[4-(трифлуорометил)фениламино]ацетамид
Точка на топене: 218-219 °C., [a]D +91.9° (с - 0.419, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.13 (IH, d, J 9.0Hz), 7.70-7.25 (12H, m), 6.72 (2H, d, J 8.7Hz), 5.60 (IH, d, J 9.0Hz), 4.05 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H2iF3N4O2- ОЛЩО:
C, 62.68; Η, 4.71; Ν, 11.69.
Намерено:
С, 62.47; Η, 4.32; Ν, 11.44 %
Пример 53
-Ν I
Η
(+ )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид
фенол (104 mg, 1.1 mmol) се прибавя към суспензия на натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 44 mg, 1.1 mmol) в толуен (10 ml). Когато отделянето на водород спре се прибавя N-[(3R)-2,3дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-бромоацетамид (400 mg, 1.04 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Сместа се промива с вода (3 х 15 ml), суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с 2-пропанол и твърдото вещество се събира и прекристализира от 2-пропанол (5 ml), при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-2-(фенокси)ацетамид като безцветно твърдо вещество (112 mg, 27%).
Точка на топене: 126-128 °C., [a]D +81.6° (с = 0.692, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.49 (Ш, d, J 8.2Hz), 7.64-7.01 (14H, m), 5.61 (IH, d, J 8.2Hz), 4.65 (IH, d, J 14.6Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за 0>4Η21Ν303:
С, 72.17; Η, 5.30; Ν, 10.52.
Намерено: С, 71.84; Η, 5.25; Ν, 10.41 %
Прилагайки метода, описан по-горе, но при заместване на фенол с 2,4-дихлорофенол, тиофенол или 2,4-дихлоротиофенол, се получават следните съединения:
Пример 54
(+)-N-[(3R)-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорофенокси)ацетамид
Точка на топене: 206 °C., [α]ο +31. Г (с = 0.289, СНС13).
δΗ (CDC13): 8.75 (IH, d, J 9.0Hz), 7.65-7.20 (11H, m), 6.90 (IH, d, J8.7Hz), 5.60 (IH, d, J 9.0Hz), 4.65 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24Hi9C12N3O3. О.ЗН2О:
C, 60.85; H, 4.17; N, 8.87.
Намерено: C, 60.80; H, 4.04; N, 8.87 %
Пример 55 • · • · • · · · • ·
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(фенилтио)ацетамид
[a]D +104.9° (c = 0.316, CHC13).
δΗ (CDC13): 8.50 (IH, d, J 9.0Hz), 7.60-7.20 (14H, m), 5.50 (IH, d, J
9.0Hz), 3.75 (2H, m) u 3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за ΟμΗ2ιΝ3Ο28:
C, 69.37; H, 5.10; N, 10.11.
Намерено: C, 68.98; H, 5.06; N, 9.76 %
Пример 56
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]-2-(2,4-дихлорофенилтио)ацетамид [a]D +97.4° (c = 0.286, CHC13).
δΗ (CDC13): 8.35 (IH, d, J 9.0Hz), 7.70-7.20 (12H, m), 5.50 (IH, d, J 9.0Hz), 3.70 (2H, m) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C24Hi9Cl2N3O2S:
• · • ·
С, 59.51; Н, 3.95; N, 8.67.
С, 59.32; Н, 3.95; N, 8.65 %
Пример 57
• · · · • ·· • ·· · · • · · ·· • ··
Намерено:
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид
3-бромопропионилхлорид (2.01 ml, 3.428 g, 20 mmol) се прибавя към ледено студен разтвор на 3(Н)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (5.0 g, 18.8 mmol) и триетиламин (2.79 ml, 2.02 mg, 20 mmol) в метиленхлорид (85 ml) и сместа се бърка 18 часа при стайна температура. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (85 ml), вода (2 х 85 ml) и със солев разтвор (85 ml), суши се (MgSC^) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Проба от 0.5 g (1.25 mmol) се разтваря в етанол (25 ml), прибавя се анилин (230 μΐ, 233 mg, 2.5 mmol) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 70 часа. Сместа се охлажда и твърдото вещество се събира и се прекристализира от етанол, при което се получава ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2оксо-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(фениламино)пропанамид като безцветно твърдо вещество.
Точка на топене: 218-221 °C, [α]π +58.2° (с = 0.585, СНС13).
• · • · δΗ (CDC13): 7.60-6.71 (16Η, m), 5.54 (IH, d, J 8.1Hz), 3.54 (2H, t, J 6.1 Hz), 3.52 (3H, s) u 2.70 (2H, m).
Аналитични изчисления за C25H24N4O2. 0.5EtOH: C, 71.70; H, 6.25; N, 12.87.
Намерено: C, 71.42; H, 5.98; N, 12.84 %
Пример 58
X/ (+)-1-[(Зк)-2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-( 2,4-дихлорофенил)уреа
2,4-дихлорофенилизоцианат (188 mg, 1.0 mmol) се прибавя към разтвор на 3(Я)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазетш-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 mg, 1.0 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml). Сместа се бърка 18 часа при стайна температура и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.5 : 0.5) и остатъкът изкристализира от СЩОз/хексан, при което се получава ( + )-l-[(3R)-
2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)уреа като безцветно твърдо вещество. Точка на топене: 215-216.5 °C, [a]D +76.2° (с = 0.261, CHCI3).
δΗ (CDC13): 8.10 (IH, d, J 9.0 Hz), 7.65-6.95 (13H, m), 5.50 (IH, d, J 9.0 Hz) u 3.50 (3H, s).
Аналитични изчисления за C23H18CI2N4O2· О.ЗТЬО:
• · • · · ·
Намерено:
С, 60.22; Н, 4.09; N, 12.21.
С, 60.28; Н, 3.89; N, 12.10 %
Пример 59
(-)-3-циклохексил-ЬГ- [(3R)-2,З-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-4-оксидо-5фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
3-хлоропероксибензоена киселина (80%, 0.32 g, 1.5 mmol) се прибавя към разтвор на ( + )-3-uukAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (0.60 g,
1.5 mmol) в дихлорометан (25 ml) и сместа се бърка 18 часа при стайна температура. Още 3-хлоропероксибензоена киселина (80%, 0.1 g, 0.5 mmol) се прибавя и сместа се бърка 24 часа. Сместа се промива с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (4 х 25 ml), вода (2 х 25 ml) и със солев разтвор (25 ml), суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от толуен/хексан (65:35), при което се получава (-)-
3-mikAoxekcuA-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-4-okcugo-5^eHUA1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид под формата на безцветни призми.
Точка на топене: 222-224 °C, [a]D -80.7° (с = 1.15, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.71-7.23 (10Н, т), 6.01 (IH, d, J 9.3Hz), 3.54 (3H, s), 2.48 (2H, m) u 1.76-0.89 (13H, m).
Аналитични изчисления за C25H29N3O3. O.5H2O:
• · • · · ·
С, 70.06; Η, 7.06; Ν, 9.81.
Намерено: С, 70.10; Η, 6.80; Ν, 9.79 %
Пример 60
N-[2,3-guxugpo- 1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин- 3-ил]- 3- (2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап А:
2,3-дихидро- 1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-2- он
2,3-дихидро-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (1.00 g, 4.23 mmol) се прибавя към измит с хексан натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 186 mg, 4.65 mmol) в DMF (5 ml). Прибавя се допълнително DMF (10 ml) и сместа се бърка при стайна температура. 2-(диметиламино)етилхлорид хидрохлорид (0.73 g, 5 mmol) се прибавя към измит с хексан натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 200 mg, 5.0 mmol) в DMF (5 ml) и смесите се обединяват. Прибавя се калиев йодид (1 кристал) и сместа се бърка 30 минути при 110 °C. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с вода ( 2 х), суши се (MgSO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 2,3-guxugpo-1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-
1,4-бензо-диазепин-2-он (1.21 g, 93%).
δΗ (CDC13): 7.63-7.16 (9Н, т), 4.77 (IH, d, J 10.6Hz), 4.41 (IH, т), 3.80 (IH, т), 3.78 (IH, d, J 10.6Hz), 2.49 (2H, m) u 2.13 (6H, s).
EmanB:
CH34 ZCH3 N
NOH
2.3- guxugpo- 1-(2-диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил- 1H-
1.4- бензодиазепин-2-он
2,3-guxugpo- 1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил- IH- 1,4-бензодиазепин-2-он (1.21 g, 3.9 mmol) се разтваря в толуен (20 ml). Сместа се охлажда go -78°С и се прибавя калиев трет-бутоксид (1.0 М разтвор в трет-бутанол, 4.72 ml, 4.72 mmol). Сместа се бърка 20 минути при -78°С, след това се прибавя изоамилнитрит (0.63 ml, 0.55 g, 4.72 mmol). Сместа се бърка 90 минути при -78°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура и се изсипва във воден разтвор на лимонена киселина (1М, 10 ml). pH се регулира на 5.0 с воден разтвор на натриев хидроксид, след това на 7.0 с воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Сместа се екстрахира с етилацетат (50 ml) и органичната фаза се оставя при стайна температура. Твърдото вещество, което се получава се събира и се суши под вакуум, при което се получава 2,3-дихидро-1-(2диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (0.876 g, 66%) като твърдо вещество.
Точка на топене: 232-234 °C.
δΗ (d6-DMSO): 10.90 (IH, s), 7.72-7.25 (9H, m), 4.40 (IH, m), 3.80 (IH, m), 2.50 (2H, m) u 1.85 (6H, s).
Eman C
3-амино-2,3-дихидро- 1-(2-диметиламиноетил)-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-2-он
Етилизоцианат (320 μΐ, 287 mg, 4.0 mmol) се прибавя към смес на 2,3-дихидро- 1-(2-диметиламиноетил)-3-хидроксиимино-5-фенил1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (0.91 g, 2.7 mmol) и триетиламин (0.56 ml, 0.41 g, 4.0 mmol) в THF (30 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 7 часа, прибавя се още етилизоцианат (167 μΐ, 150 mg, 2.1 mmol) и сместа се загрява 12 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда, разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат (75 ml) и вода (25 ml). Органичната фаза се промива с вода (4 х 25 ml), суши се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в етанол (100 ml), прибавя се паладий върху въглен (10%, 100 mg) и сместа се разклаща под водород (50 psi) в продължение на 4.5 часа. Прибавя се още паладий върху въглен (10%, 100 mg) и сместа се клати под водород (50 psi) в продължение на 1.5 часа. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се • · · • ·
• · · • · · · • · • · · · • · • · ··· · пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент CH^Cl^MeOH, при което се получава 3-амино-2,3-дихидро-1(2-диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (180 mg, 17%).
δΗ (CDC13): 7.75-7.17 (9Н, т), 4.45 (IH, s), 4.40 (1Н, т), 3.82 (1Н, т),
2.47 (4Н, т) и 2.08 (6Н, s).
Етап Е:
N-[2,3-guxugpo- 1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Триетиламин се прибавя към смес на 3-амино-2,3-дихидро-1-(2диметиламиноетил)-5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он (180 mg, 0.6 mmol), 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина (131 mg, 0.6 mmol), 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (115 mg, 0.6 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (81 mg, 0.6 mmol) в DMF (15 ml), докато pH е 9.0. Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 72 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат. Сместа се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и вода, суши се (MgSO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с ацетон и се прекристализира от изо-PrOH/MeOH, при което се получава №[2,3-дихидро-1-(2-диметиламиноетил)-2-оксо-5 • · • · • · • · фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид като твърдо вещество.
Точка на топене: 199-201 °C.
δΗ (CDC13): 7.60-7.15 (13Н, т), 5.50 (IH, d, J 8.0Hz), 4.40 (IH, т), 3.80 (IH, т), 3.10 (2Н, t, J 7.5Hz), 2.70 (2H, t, J 7.5Hz), 2.40 (2H, m) u 2.05 (6H, s).
Аналитични изчисления за C28H28CI2N4O2:
C, 64.25; Η, 5.39; N, 10.70.
Намерено: C, 64.23; Η, 5.40; N, 10.61 %
Пример 61
(+ )-3(К)-\№[3-(4-хлорофенил)проп- 1-ен-3-ил]амино\- 1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Смес от 3(R)-aMUHo-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (265 mg, 1 mmol), Е-1-хлоро-4-(3-хлоро-1-пропенил)бензен (281 mg, 1.5 mmol), калиев карбонат (276 mg, 2 mmol) и калиев йодид (25 mg, 0.15 mmol) в ацетонитрил (2 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда и се изсипва в етилацетат (10 ml) и вода (5 ml), фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (5 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява
при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAC/хексан (65:35 увеличаващо се до 100:0). Първото съединение, което се елуира се суспендира в етанол (1 ml) и се прибавя етанолна HCI (6 М, 0.11 ml). Сместа се бърка, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава ( + )3(R)-\N,N-6uc[ 1-(4-хлорофеш1л)пропен-3-ил]амино\- 1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид (235 mg, 39%) като светло- кафяво твърдо вещество.
Точка на топене: 138-145 °C, [a]j) +9.2° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 11.2 (IH, br s), 7.77-7.31 (17H, m), 6.85 (2H, br m), 6.54 (2H, m) u 3.45 (3H, s).
Аналитични изчисления за C34H29CI2N3O. HCl.O.lEtOH:
Намерено:
C, 67.60; H, 5.08; N, 6.92.
C, 67.60; H, 5.03; N, 7.03
Второто съединение, което се елуира, се суспендира в етанол (0.5 ml) и се прибавя етанолна HCI (6 М, 0.035 ml). Сместа се бърка, след това разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава ( + )-3(R)-\N-[3-(4хлорофенил)пропен-3-ил]амино\- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он хидрохлорид (56 mg, 12%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 156-162 °C, [a]D +35° (с = 0.100, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 10.3 (IH, br s), 10.0 (IH, br s), 7.79-7.34 (13H, m), 6.78 (IH, d, J 15.9Hz), 6.40 (IH, dt, Jd 15.9, Jt 9.0Hz), 5.13 (IH, s), 4.00 (2H, m) u 3.46 (3H, s).
Аналитични изчисления за C25H22CIN3O. НСЕО.ЮЕЮН.ОДОЩО:
С, 65.20; Н, 5.30; N, 9.05.
• · • · • · · · ··· ··· ·· · · ···· · · · ·· • · · · · · ·· · · · · · ····· · ··· • · · · ·· ·· ··· ·· ··
Намерено: С, 65.14; Н, 5.09; N, 9.33 %
Прилагайки описания по-горе метод, при заместване на Е-1хлоро-4-(3-хлоро-1-пропенил)бензен с 1-(2-бромоетокси)-4нитробензен или 4-хлоробензенпропанол метансулфонат се получават следните съединения:
Пример 62
( + )-3(8)-\М,М-бис[2-(4-нитрофенокси)етил]амино\-1,3-дихидро-1метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Точка на топене: 126-145 °C, [cx]d +5.0° (0.100, CHCI3).
δΗ (d6-DMSO): 8.20 (4Н, d, J 9.2Hz), 7.75-7.36 (9H, m), 7.08 (4H, d, J 9.2Hz), 4.90 (IH, br s), 4.50 (4H, br s), 4.30-3.60 (5H, br m) u 3.34 (3H, s). Аналитични изчисления за C32H29N5O7. HC1.0.15EtOH:
C, 60.71; H, 4.87; N, 10.96.
Намерено: C, 60.70; H, 4.87; N, 10.70 %
Пример 63 tt»»
(+)-3(к)-\К-[3-(4-нитрофенокси)етил]амшю\- 1,3-guxugpo- 1-метил-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Точка на топене: 154-160 °C, [ajp +84.6° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 10.2 (IH, br s), 8.25 (2H, d, J 9.0Hz), 7.83-7.41 (9H, m), 7.09 (2H, d, J 9.0Hz), 5.21 (IH, s), 4.57 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.47 (3H, s) u 3.40 (IH, m).
Аналитични изчисления за C24H22N4O4. HCI.0.15EtOH.0.2OH2O: C, 61.13; H, 5.13; N, 11.74.
Намерено: C, 61.12; H, 4.92; N, 11.64 %
Пример 64
(+ )-3(К)-\М-[3-(4-хлорофенил)проп- 1-ил]амино\- 1,3-guxugpo- 1-метил-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он хидрохлорид
Точка на топене: 167-168 °C, [a]D +20.8° (с = 0.500, МеОН).
δΗ (d6-DMSO): 9.9 (2Н, br т), 7.78-7.26 (13Н, т), 5.08 (IH, s), 3.45 (ЗН,
s), 3.20 (1Н, т), 2.70 (2Н, t, 7.4 Hz) и 2.5(2Н, т).
Аналитични изчисления за
Намерено:
C25H24C1N3O. НС1:
С, 66.08; Н, 5.55; N, 9.25.
С, 65.81; Н, 5.49; N, 9.30 %
Пример 65
(+)-фенилметил-М-[(ЗЯ)-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат
Смес от ( + ) фенилметил-М-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-
2- оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (4 g, 10 mmol) и 2,4-бис-(4метоксифенил)-1,3-дитио-2,4-дифосфетан-2,4-дисулфид (4.5 g, 11 mmol) 6 толуен, (100 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 80 минути. Сместа се охлажда и обемът се намалява до 30 ml чрез изпаряване при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан (75:25), при което се получава (+)-фенилметилN-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
3- ил]карбамат като твърдо вещество.
Точка на топене: 128-131 °C, [а]в +22.5° (с = 0.656, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.65-7.26 (15Н, т), 5.50 (IH, d, J 8.8 Hz), 5.14 (2Н, s) и 3.86 (ЗН, s).
Аналитични изчисления за C24H2iN3O2S. 0.25Н2О:
С, 68.63; Н, 5.16; N, 10.01.
Намерено: С, 68.28; Н, 5.21; N, 10.06 %
Прилагайки описания по-горе метод, при заместване на (+)фенилметил-Е4-[(ЗИ)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2-оксо-1Н-1,4бензо-диазепин-3-ил]карбамат с фенилметил-М-[2,3-дихидро-5-фенил-
2-оксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат се получават следните съединения:
Пример 66
фенилметил-М-[2,3-дихидро-5-фенил-2-тиоксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
3-ил]карбамат δΗ (d6-DMSO): 10.85 (IH, s), 8.42 (IH, d, J 8.6Hz), 7.65-7.10 (14H, m),
5.10 (2H, s), u 5.05 (IH, d, J 8.6Hz).
Пример 67
3-Циклохексил-Ь?-[2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Бромоводород се барбутира при стайна температура през разтвор на ( + )-фенилметил-М-[(ЗВ)-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2тиоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (0.9 g, 2.1 mmol), оцетна киселина (5 ml) и дихлорометан (5 ml). След два часа разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум. Проба от 0.58 g (1.8 mmol) се суспендира в THF (10 ml), прибавя се триетиламин (0.24 ml, 0.18 g,
1.8 mmol) и сместа се бърка 3 часа при стайна температура. В отделна колба се прибавя оксалилхлорид (0.20 ml, 0.29 g, 2.3 mmol) към разтвор на циклохексанпропионова киселина (0.33 ml, 0.30 g, 1.9 mmol) и DMF (1 капка) в THF (10 ml) и сместа се бърка 3 часа при стайна температура. Двете смеси се обединяват, прибавя се триетиламин (0.32 ml, 0.23 g, 2.3 mmol) и сместа се бърка 2.5 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, прибавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват с вода, наситен воден разтвор на натриев хидрорген карбонат, вода (2 х) и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН (99.5:0.5) и остатъкът се прекристализира от EtOAc/хексан, при което се получава 3-циклохексил-М-[2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2-тиоксо-1Н-
1,4-бензо-диазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество Точка на топене: 219-221 °C.
Намерено:
δΗ (CDC13): 7.95 (IH, br d, J 8.6Hz), 7.65-7.30 (9H, m), 5.72 (IH, d, J 8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.41 (2H, t, J 7.6Hz) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C25H29N3OS. 0.25НзО:
С, 70.81; Н, 7.01; N, 9.91.
С, 70.80; Н, 6.91; N, 9.95 % ·♦ ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · t · · · • · · ····· ·« ··« • · ··· · · · ··»» · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ··
102
Прилагайки описания по-горе метод, при заместване на ( + )фенилметил-Т4-[(311)-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]карбамат с фенилметил-1Ч-[2,3-дихидро-5-фенил-
2-тиоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат и на циклохексанпропионовата киселина с подходяща киселина се получават следните съединения:
3-Циклохексил-М-[2,3-дихидро-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Точка на топене: 113-119 °C.
δΗ (CDC13): 9.8 (IH, br s), 7.75-7.25 (10H, m), 5.75 (IH, d, J 8.1 Hz), 2.41 (2H, m) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C24H27N3OS. 0.8СН2С12:
C, 62.91; Η, 6.09; Ν, 8.87.
Намерено: С, 62.88; Η, 5.70; Ν, 9.12 %
Пример 69
103
3-Циклохексил-И-[2,3-дихидро-2-хидразоно-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Хидразин (53 μ], 56 mg, 1.8 mmol) се прибавя към разтвор на 3ииклохексил-N- [ 2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид (120 mg, 0.25 mmol) в метанол (3 ml). Сместа се бърка 3 часа при стайна температура и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се етилацетат и сместа се промива с вода и солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СЩС^МеОН (99.5:0.5 увеличаващо се до 98:2), при което се получава 3-циклохексил-Ь1-[2,3-дихидро-2-хидразоно-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропан-амид като пяна.
δΗ (CDC13): 7.55-7.00 (ИН, т), 5.75 (IH, d, J 7.6 Hz), 3.50 (2Н, br s),
2.37 (2Н, t, J 8.0Hz) u 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C24H29N5O. О.вСЩОН.ОДЗСЩОД:
С, 67.82; Н, 7.41; N, 15.85.
Намерено: С, 67.79; Н, 7.46; N, 16.05 %
Пример 70
• · · ·
(Е)- и (7)-3-Циклохексил-М-(2,3-дихидро-2-хидроксиимино-5-фенил-1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Смес от 3-циклохексил-М-(2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2тиоксо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (740 mg, 1.83 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (140 mg, 2 mmol) и триетиламин (280 μΐ, 203 mg, 2 mmol) 6 метанол (15 ml)/THF (15 ml) се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел, с елуент ClbCh/MeOH (98:2). Остатъкът се прекристализира от етилацетат. Първият изкристализирал изомер се прекристализира от етилацетат, при което се получава (Е)-3-циклохексил-15[-(2,3-дихидро-2-хидроксиимино-
5-фенил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество. Точка на топене: 196 °C.
δΗ (d6-DMSO): 12.20 (IH, s), 9.00 (IH, d, J 8.0Hz), 7.70-7.30 (10H, m),
5.45 (IH, d, J 8.0Hz), 2.30 (2H, m) u 1.80-0.75 (13H, m).
Вторият изомер, който кристализира се прекристализира от метанол, при което се получава (Z)-3-uub\oxekcuA-N-(2,3-дихидро-2хидроксиимино-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид като твърдо вещество. Точка на топене: 219 °C.
δΗ (d6-DMSO): 9.95 (IH, s), 8.95 (IH, s), 8.75 (IH, d, J 8.0Hz), 7.50-7.00 (9H, m), 5.70 (IH, d, J 8.0Hz), 2.25 (2H, m) u 1.75-0.75 (13H, m). Аналитични изчисления за C24H28N4O2:
C, 71.26; Η, 6.98; Ν, 13.85.
C, 70.89; Η, 6.99; Ν, 13.55 %
Намерено:
• ·
Пример 71
3-Циклохексил-Н-(2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
3-ил]пропанамид
Пресно приготвен Раней-никел (400 mg) се прибавя към разтвор на 3-циклохексил-ЬЦ2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2-тиоксо- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид (200 mg, 0.5 mmol) в етанол (20 ml) и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент С^С^/МеОП (99.75:0.25), при което се получава
3-циклохексил-№-(2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-
3-ил]пропанамид под формата на пяна.
δΗ (CDC13): 7.60-6.80 (9Н, т), 6.37 (IH, br d, J 6.6 Hz), 5.53 (IH, m),
3.60 (2H, m), 2.77 (3H, s), 2.21 (2H, t, J 8.0Hz) u 1.85-0.80 (13H, m). Аналитични изчисления за Ο>5Η3]Ν3Ο. O.2CH2CI2:
C, 74.45; H, 7.79; N, 10.34.
Намерено: C, 74.68; H, 7.87; N, 10.23 %
Пример 72
1-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-
3-ил)-3-(3 - метилфенил)уреа
Етап А:
106
ο (2-амино-3-тиенил)фенилметанон
Триетиламин (6.8 ml, 4.94 g, 49 mmol) се прибавя към загрята (33°С) смес на β-оксобензенпропаннитрил (18.6 g, 128 mmol) и 1,2дитиан-2,5-диол (9.8 g, 64 mmol) в етанол (120 ml) и сместа се бърка при 50°С в продължение на 18 часа. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се дихлорометан, сместа се промива със солна киселина (0.5 М), воден разтвор на натриев хидроксид (1М) и със солев разтвор, суши се (Na2SC>4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от ацетонитрил (150 ml), при което се получава (2-амино-3-тиенил)фенилметанон като оранжево твърдо вещество (5.7 g, 44%).
δΗ (CDC13): 7.70-7.35 (5Н, т), 6.95 (2Н, br s), 6.90 (IH, d, J 6.3 Hz), и
6.15 (IH, d, J 6.3Hz).
Етап B:
(2,3-дихидро-1-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он • · • · · ·
Разтвор на 1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ацетилхлорид (8.6 g, 38 mmol) в дихлорометан (20 ml) се прибавя бавно към охладена (0°С) смес на (2-амино-3-тиенил)фенилметанон (6.8 g, 33 mmol), пиридин (6.34 ml, 6.20 g, 78 mmol) и 4-диметиламинопиридин (0.79 g, 6.5 mmol) в дихлорометан (130 ml). Сместа се бърка при 0°С в продължение на 30 минути, разрежда се с дихлорометан (80 ml) и се промива със солна киселина (1М), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор. Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с етанол и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум, при което се получава М-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дихидро-
1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ацетамид като твърдо вещество (9.8 g, 76%).
Смес от М-(3-бензоилтиен-2-ил)-1,3-дихидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-ацетамид (10.9 g, 28 mmol) и хидразин (1.9 ml, 1.94 g, 60 mmol) в THF (500 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Сместа се охлажда, филтрува се и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се оцетна киселина (300 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 15 минути. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Прибавя се наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и сместа се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 2,3-дихидро-5-фснил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазспин-2-он под формата на пяна (3.5 g, 52%).
• · ·· ·· · · · · ·· · · ···· · · · ··· • · · · · · · · · ···· • · · · · · ·· ···· · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
108 δΗ (CDC13): 9.75 (IH, br s), 7.90-7.30 (5H, m), 6.87 (IH, d, J 6.0 Hz),
6.82 (IH, d, J 6.0Hz) u 4.45 (2H, s).
Eman C:
2,3-guxugpo- 1-метил-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-2-он
Натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 757 mg, 11.3 mmol) се прибавя към охладен (0°С) разтвор на 2,3-дихидро-5-фенил1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (2.61 g, 10.8 mmol) в DMF (7 ml). Добавя се още DMF (10 ml) и сместа се бърка в продължение на 30 минути. Прибавя се разтвор на иодометан (0.67 ml, 1.53 g, 10.8 mmol) в етер (20 ml) и сместа се бърка 1 час. Сместа се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СЩС^МеОН (95:5), при което се получава 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он 11.5 g, 54%).
δΗ (CDC13): 7.67-7.35 (5Н, т), 7.00 (IH, d, J 6.0 Hz), 6.85 (IH, d, J 6.0 Hz), 4.45 (2H, br s) u 3.50 (3H, s).
Eman D:
• · ·· · · ···· ·· ···· ··· ··· • · · · · ··· · ···· • · · · · · · · ···· · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
3-амино-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-2- он
2.3- Дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-2-он (1.5 g, 5.8 mmol) се разтваря в толуен (30 ml). Сместа се охлажда до -10°С и се прибавя калиев трет-бутоксид (1.7 g, 15.1 mmol). Сместа се бърка при -10°С в продължение на 15 минути, след това се прибавя изоамилнитрит (1.0 ml, 0.87 g, 7.4 mmol). Сместа се бърка 1 час при 10°С, след това се оставя да се затопли до стайна температура и се изсипва във вода (50 ml) и оцетна киселина (3 ml). Сместа се екстрахира с етилацетат и обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан, при което се получава 2,3-дихидро-1-метил-3хидроксиимино-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (0.80 g, 48%).
2.3- дихидро- 1-метил-3-хидроксиимино-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-
1,4-диазепин-2-он (0.80 g, 2.8 mmol) се разтваря в етанол (40 ml) и се прибавя Раней-никел (2 g). Сместа се разклаща под водород (50 psi) в продължение на 5 дни, като се прибавя още Раней-никел (10 g) на порции. Сместа се филтрува и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент СН2С12/МеОН, при което • · • · • ·
• · • · · · се получава 3-амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он (248 mg, 33%).
δΗ (CDC13): 7.50-7.30 (5Н, т), 7.05 (IH, d, J 6.0 Hz), 6.85 (IH, d, J 6.0 Hz), 4.57 (IH, s), 3.55 (3H, s) u 1.70 (2H, br s).
Етап E:
1-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-
3-ил)-3-(3-метилфенил)уреа
3-метилфенилизоцианат (60 μΐ, 62 mg, 0.46 mmol) се прибавя към разтвор на 3-амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4диазепин-2-он (124 mg, 0.46 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от EtOAc (4 ml), при което се получава 1-(2,3дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3(З-метилфенил)уреа като твърдо вещество (94 mg, 50 %). Точка на топене: 128-130°С.
δΗ (CDC13): 8.70 (IH, s), 7.65-6.75 (12H, m), 5.55 (IH, d, J 9.0 Hz), 3.55 (3H, s), u 2.30 (3H, s).
Аналитични изчисления за C22H20N4O2S. 0.25^0:
C, 64.62; Η, 4.99; Ν, 13.70.
Намерено: С, 64.68; Η, 4.96; Ν, 13.70 % • · • · • · • ·
Пример 73
3-Циклохексил-Ь1-(2,3-дихидро-1-метил- 2-оксо-5-фенил-1 Н-тиено[2,3-
е]- 1,4-диазепин-3-ил]пропанамид
Триетиламин (75 μΐ, 54 mg, 0.54 mmol) се прибаВя към смес от 3амино-2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-тиено[2,3-е]-1,4-диазепин-2-он (82 mg, 0.3 mmol), циклохексанпропанова киселина (52 μΐ, 47 mg, 0.3 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (58 mg, 0.3 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (42 mg, 0.3 mmol) в DMF (1.5 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа и се прибаВя етилацетат (60 ml). Сместа се промива с воден разтвор на лимонена киселина (10%), наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент EtOAc/хексан, при което се получава 3-циклохексил-1Ч-(2,3дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-тиено[2,3-е]- 1,4-диазепин-Зил]пропанамид като твърдо вещество (56 mg, 46%).
Точка на топене: 189-190°С.
8Н (CDC13): 7.65-6.85 (8Н, т), 5.65 (IH, d, J 8.0 Hz), 3.55 (ЗН, s), 2.40 (2Н, t, J 7.0Hz) и 1.80-0.85 (13H, m).
Аналитични изчисления за C23H27N3O2S. О.5Н2О:
С, 66.00; Н, 6.74; N, 10.04.
• · • ·
Намерено:
Пример 74
3-Циклохексил-№(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н-1,4-бензо- диазепин- 3-ил]пропанамид фенилметил-М-(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]карбамат (150 mg, 0.38 mmol) се разтваря в бромоводород в оцетна киселина (30%, 0.5 ml). След два часа се прибавя етер и твърдото вещество се събира и се суши под вакуум. Прибавят се THF (3 ml) и триетиламин (0.45 μΐ, 33 mg, 0.32 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. В отделна колба, оксалилхлорид (38 μΐ, 56 mg, 0.44 mmol) се прибавя към разтвор на циклохексанпропионова киселина (61 μΐ, 56 mg, 0.36 mmol) и DMT (1 капка) в THF (2 ml) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Двете смеси се обединяват,, прибавя се триетиламин (61 μΐ, 44 mg, 0.44 mmol) и сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3 часа. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и се прибавя етилацетат. Сместа се промива с вода (2 х), наситен воден разтвор на натриев хидроген карбонат, вода и солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се прекристализира от изо-PrOH, при което се получава 3-циклохексилМ-(5-циклохексил-2,3-дихидро-2-оксо- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]пропанамид като твърдо вещество.
• · • ·
Точка на топене: 133-138°С.
δΗ (CDC13): 7.85 (IH, br s), 7.62-6.95 (5H, m), 5.40 (IH, d, J 8.7 Hz), 2.77 (IH, m), 2.34 (2H, m) u 2.05-0.75 (23H, m).
Аналитични изчисления за C24H33N3O2- 0.7C3H7OH:
C, 71.64; Η, 8.89; N, 9.60.
Намерено: C, 71.28; Η, 8.70; N, 9.82 %
Пример 75
(+)-N-[(3R)-7-Амино-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап А:
Към смес от 3(R)-aMUHo-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4ф бензодиазепин-2-он (J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239) (3.98 g, 15.0 mmol) в концентрирана сярна киселина (15 ml), охладена 6 ледена баня, се добавя на капки разтвор от калиев нитрат (2.12 g, 21.0 mmol) в концентрирана сярна киселина (6 ml). Сместа се бърка при охлаждане в продължение на 2 часа, след това се бърка при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Добавя се лед (80 g) и сместа се обработва с концентриран амониев хидроксид до pH 9. Получената смес се екстрахира с етилацетат (3 х 220 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна • · ··· · • ·
114 хроматография Върху силикагел с елуент хлороформ/метанол (97:3). Елуираното Вещество се пречиства по-нататък чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/метанол (95:5). Елуираното вещество се бърка п-бутилхлорид (30 ml) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава неразделима смес от 3(R)-aMUHo-1,3-дихидро-1-метил-7нитро-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он и 3(И)-амино- 1,3-дихидро-1метил-7-нитро-5-(2-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (3.81 g) в съотношение 3:1 като жълто твърдо вещество.
8Н (CDCI3) (моно нитросъединение): 8.43 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.23 (IH, d, J 3 Hz), 7.59 (2H, m), 7.52 (2H, m)
(3H, s) u 2.42(2H, br s); (динитросъединение) 8.49 (IH, dd, J 9.3 Hz),
8.42 (IH, m), 8.18 (IH, d, J 3 Hz), 8.01 (IH, m), 7.67 (IH, dd, J 9.3 Hz),
7.6-7.4 (2H, m), 4.52 (IH, s), 3.56 (3H, s) u 2.42(2H, br s)
Етап B:
Разтвор на 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина (482 mg,
2.2 mmol), DMF (o.ol7 ml, 0.22 mmol) и тионилхлорид (0.24 ml, 3.3 mmol) в хлороформ (2.5 ml) се нагрява 1 час под обратен хладник. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 3-(2,4-дихлорофенил)пропионилхлорид (520 mg, 100%). Към разтвор на смесени 3(И)-амино- 1,3-дихидро- 1-метил-7-нитро-5фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он и 3(И)-амино- 1,3-дихидро- 1-метил-7нитро-5-(2-нитрофенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (3:1) (621 mg, 2 mmol) и триетиламин (0.305 ml, 2.2 mmol) в метилен хлорид (10 ml) се прибавя разтвор на 3-(2,4-дихлорофенил)пропионилхлорид (520 mg,
2.2 mmol) в метиленхлорид (1.5 ml). Сместа се бърка 30 минути, разтворителят се изпарява частично при понижено налягане и реакционната смес се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метиленхлорид/етер (90:10), при което се получава смес от ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-2-okco-5- ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ··· ·· · · ···· · ···· • · ··· · ·· ···· ·
фенил- 1Н- 1,4-бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид и ( + )-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-7-нитро-2-оксо-5-(2-нитрофенил)1Н- 1,4-бензо-диазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (850 mg, 84%) в съотношение 3:1 под формата на твърда бяла пяна.
δΗ (CDC13) (мононитросъединение): 8.45 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.25 (IH, d, J 3 Hz), 7.54 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.38(IH, d, J 2 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 5.50 (IH, d, J 8Hz), 3.52 (3H, s), 3.10 (2H, m) u 2.70 (2H, m); (динитро-съединение) 8.51 (IH, dd, J 9.3 Hz), 8.40 (IH, m), 8.21 (IH, d, J 3 Hz), 7.98 (IH, m), 7.68 (IH, t, J 6 Hz), 7.60 (IH, m), 7.44(IH, m), 7.26-
7.15 (4H, m), 5.52 (IH, d, J 8Hz), 3.55 (3H, s), 3.10 (2H, m) u 2.70 (2H, ф m)
Етап C
Към разтвор на смес от N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-
2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид и (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-7-Humpo-2-okco-5-(2нитрофенил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (850 mg,) (3:1) (770 mg, 1.5 mmol в оцетна киселина (6 ml) се прибавя на капки на порции в продължение на 1.5 часа разтвор на 15% титанов(Ш) хлорид в 20-30% солна киселина (7.8 ml, 9.0 mmol). Полученият разтвор се бърка 30 минути, прави се основен с разтвор ® на натриев хидроксид (pH 9), разрежда се с вода (80 ml) и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, сушат се (Na3SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент етилацетат/хексан (75:25 като се увеличава до 100:0). Първото елуирано съединение изкристализира от етилацетат, като се получава (+ )-N-[(3R)-7-aMUHo-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (413 mg, 57%) като бледожълто твърдо вещество.
Точка на топене: 179-180°С, [o.]d +60.2° (с = 0.500, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.60 (2Н, d, J 7 Hz), 7.49-7.36 (5H, m), 7.24 (IH, d, J 9 Hz),
7.17 (2H, m), 6.99 (IH, dd, J 9.3 Hz), 6.64 (IH, d, J 3 Hz), 5.54 (IH, d, J 8 Hz), 4.80-3.50 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 3.09 (2H, t, J 8 Hz) u 2.68 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C25H22CI2N4O2:
C, 62.38; Η, 4.61; Ν, 11.64.
Намерено: С, 62.58; Η, 4.68; Ν, 11.65 %
Второто елуирано съединение изкристализира от етилацетат, като се получава ( + )-N-[(3R)-7-aMUHo-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5(2-аминофенил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (114 mg, 15%) като бледожълто твърдо вещество. Точка на топене: 188-189°С, [α]π +50.0° (с = 0.100, МеОН).
δΗ (CDC13): 7.36 (2Н, т), 7.25 (IH, d, J 9 Hz), 7.15 (ЗН, т), 7.00 (1Н, т), 6.88 (2Н, т), 6.79 (1Н, т), 6.60 (IH, bs), 5.52 (IH, d, J 8 Hz), 4.10-
2.80 (4Н, br s), 3.40 (ЗН, т), 3.09 (2Н, t, J 8 Hz) и 2.69 (2Н, т). Аналитични изчисления за C25H23C12N5O2· 0.05EtOAc:
С, 60.43; Н, 4.71; N, 13.99.
Намерено: С, 60.79; Н, 4.74; N, 13.83 %
Пример 76
(+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил-7-метансулфонамидо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид • · • ·
Метансулфонилхлорид (0.040 ml, 0.52 mmol) се добавя към разтвор от ( + )-N-[(3R)-7-AMUHo-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (193 mg, 0.40 mmol) и пиридин (0.065 ml, 0.80 mmol) в метиленхлорид (1.6 ml). Полученият разтвор се бърка 2 часа. Разтворът се разрежда с етилацетат (12 ml), измива се с IN НС1, вода, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солев разтвор (всичко х 3 ml), суши се (NaoSCA) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в топъл толуен, обработва се с въглен и се филтрува. филтратът се разрежда с хексан, сместа се охлажда и получената утайка се филтрува и суши под вакуум, при което се получава (+)-N-[(3R)-2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco-5^eHUA-7метан-сулфонамидо-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид (152 mg, 68%) като бяло твърдо вещество. Точка на топене: 130-148°С, [a]D +111.6° (с = 0.500, СНС13).
δΗ (CDC13): 7.55-7.32 (9Н, т), 7.24 (2Н, dd, J 10, 2 Hz), 7.17 (IH, dd, J 9, 2Hz), 7.05 (IH, d, J 3Hz), 5.49 (IH, d, J 8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 8Hz), 2.97 (3H, s) u 2.71 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C26H24CI2N4O4S:
C, 55.82; Η, 4.32; N, 10.01.
Намерено: C, 55.12; Η, 4.47; N, 9.89%
Пример 77
ф ·
N-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- lH-nupugo[4,3-e]- 1,4-диазепин-
3-ил)-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид хидрохлорид
Етап А:
Към разтвор от 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-
1,4-диазепин-2-он (J. Med. Chem., 1965, 8, 722-724) (1.63 g, 6.5 mmol) в толуен (32 ml) под аргон, охладен до -20°С (баня от лед/метанол) се добавя калиев трет-бутоксид (1.83 g, 16.3 mmol). Полученият пурпурен разтвор се бърка 15 минути при -20°С и се добавя изоамилнитрат (1.5 ml, 77.8 mmol). Сместа се бърка 30 минути при 20°С, след това се изсипва в смес от вода (50 ml), оцетна киселина (3 ml) и етилацетат (65 ml). Сместа се бърка до разтваряне на твърдата фаза и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (65 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор (всеки х 20 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира със студен толуен и твърдото вещество се събира и суши под вакуум, при което се получава 2,3дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]-1,4диазепин-2-он (1.22 g, 67%) като твърдо жълто вещество.
Точка на топене: 223-224°С.
δΗ (CDC13): 8.92 (IH, bs), 8.73 (IH, d, J 7 Hz), 8.62 (IH, s), 7.80 (2H, dd, J 7, 1 Hz), 7.59 (IH, m), 7.48 (2H, m), 7.26 (IH, d, J 7 Hz) u 3.50 (3H, s). Етап B:
Смес от 2,3-дихидро-3-хидроксиимино-1-метил-5-фенил1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2-он (1.77 g, 6.3 mmol) и пресно приготвен Раней-никел (3.2 g) в 1:1 етанол/метанол (190 ml) се тръска 4 часа под водород (50 psi) на апарат за хидриране на Parr. Сместа се филтрува през филтър и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна • · • · · ·
• · · · • · · • · · · • · · • · · · · ·
119 • ·· · • ·· • ·· · · • · · ·· • ·· • ·· · хроматография върху силикагел, с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1), като съотношението се увеличава до 10:90:1). Елуираното вещество се бърка в хлороформ (30 ml) с калиев карбонат (0.3 g) и вода (0.2 ml) в продължение на 5 минути. Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане, пи което се получава 3-амино-2,3-дихидро-1метил-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-2-он (276 mg, 16%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 109-123°С.
δΗ (CDC13): 8.72 (IH, d, J 6 Hz), 8.58 (IH, s), 7.61 (2H, m), 7.51 (IH, m),
7.43 (2H, m), 7.26 (IH, m), 4.47 (IH, s), 3.50 (3H, s) u 2.1 (2H, bs). Високоразреш. масспектър:
Теоретична маса за C15H14N4O (М+1): 267.124586.
Измерена маса (М+1): 267.123654.
Етап С:
Разтвор на дициклохексилкарбодиимид (87 mg, 0.42 mmol) в метиленхлорид (0.17 ml) се прибавя под аргон към разтвор на 3амино-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]- 1,4-диазепин-2он (93 mg, 0.35 mmol) и 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина (83 mg, 0.38 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 ml). Получената смес се бърка 5 часа., филтрува се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1). Очистеното вещество се бърка 5 минути с хлороформ (5 ml), калиев карбонат (0.1 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се суспендира в етанол (2 ml) и се прибавя етанолно НС1 (6.8 М, 0.147 ml). Сместа се бърка, получената утайка се събира и се суши под вакуум, при което се получава N-(2,3-guxugpo-l-MemuA-2оксо-5-фенил-1Н-пиридо[4,3-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлоро···· ··· ··· ·· · ♦ ···· · ···· • · · · · · ·· ···· · • · · · · · ··· • · · · ·· · · ··· ·· ··
120 фенил)-пропанамид хидрохлорид (32 mg, 18%) като бяло твърдо вещество.
Точка на топене: 218-219°С.
δΗ (d6-DMSO): 9.38 (IH, d, J 8 Hz), 8.86 (IH, bs), 8.59 (IH, bs), 7.79 (IH, d, J Hz), 7.56 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.25 (IH, m), 7.16 (IH, m), 5.37 (IH, d, J 8 Hz), 3.44 (3H, s), 2.94 (2H, t, J 7 Hz) u 2.64 (2H, t, J 7 Hz).
Аналитични изчисления за C24H20CI2N4O2. HCI:
C, 57.22; H, 4.20; N, 11.12.
Намерено: C, 56.87; H, 4.18; N, 11.09 %
Пример 78
N-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]- 1,4-диазепин-
3-ил)- 3- (циклохексил)пропанамид
Разтвор на дициклохексилкарбодиимид (87 mg, 0.42 mmol) в метиленхлорид (0.17 ml) се прибавя под аргон, към разтвор на 3амино-2,3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]- 1,4-диазепин-2он (93 mg, 0.35 mmol) и циклохексанпропионова киселина (0.065 ml, 0.38 mmol) в тетрахидрофуран (0.5 ml). Получената смес се бърка 5 часа., филтрува се и филтратът се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1). Очистеното вещество се бърка 5 минути с • · • ·
121 хлороформ (5 ml), калиев карбонат (0.1 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na^SO,}) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът кристализира от толуен , при което се получава N-(2,3дихидро- 1-метил- 2-оксо-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]- 1,4-диазепин-З-ил)-
3-(циклохексил)пропанамид (47 mg, 33%) като бяло кристалинно твърдо вещество.
Точка на топене: 170-173°С.
δΗ (CDC13): 8.75 (IH, d, J 6 Hz), 8.61 (IH, s), 7.58 (2H, m), 7.52 (IH, m),
7.45 (2H, m), 7.31 (IH, d, J 6 Hz), 7.21 (IH, d, J 8 Hz), 5.54 (IH, d, J 8 Hz), 3.51 (3H, s), 2.39 (2H, m), 1.73 (4H, m), 1.63 (3H, m), 1.85-1.12 (4H, m) u 0.94 (2H, m).
Аналитични изчисления за C24H28N4O2. 0.10PhCH3:
C, 71.70; H, 7.02; N, 13.54.
Намерено: C, 71.78; H, 7.01; N, 13.57 %
Прилагайки гореописания метод при заместване на циклохексанпропионоВата киселина с 3-(4-трифлуорометилфенил)пропионова киселина, се получават следните съединения:
Пример 79
СН3
N-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-пиридо[4,3-е]- 1,4-диазепин-
3-ил)-3-(4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 191-192°С.
• · • ·
δΗ (CDC13): 8.76 (IH, d, J 6 Hz), 8.61 (IH, s), 7.56 (4H, m), 7.52 (IH, m),
7.42 (2H, d, J Hz), 7.38 (2H, m), 7.30 (IH, d, J 6 Hz), 7.22 (IH, d, J 8 Hz),
5.51 (IH, d, J 8 Hz), 3.50 (3H, s), 3.09 (2H, t, J Hz) u 2.73 (2H, t, J 8 Hz). Аналитични изчисления за C25H21F3N4O2. 0.20PhCH3:
C, 65.39; H, 4.70; N, 11.56.
Намерено: C, 65.69; H, 4.64; N, 11.95 %
Пример 80
N-(2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- lH-nupugo[3,4-e]- 1,4-диазепин-
3-ил)- 3-( 2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап A:
Към разтвор от 2,3-дихидро-1-метил-5-фенил-1Н-пиридо[3,4-е]-
1,4-диазепин-2-он (Can. J. Chem., 1987, 65, 1158-1161) (1.43 g, 5.7 mmol) в толуен (28 ml) под аргон, охладен до -20°С (баня от лед/метанол) се добавя калиев трет-бутоксид (1.59 g, 14.2 mmol). Получената пурпурна суспензия се бърка 15 минути при -20°С и се добавя изоамилнитрат (0.95 ml, 6.8 mmol). Сместа се бърка 30 минути при 20°С, след това се изсипва в смес от вода (25 ml), оцетна киселина (2.5 ml) и етилацетат (55 ml). Сместа се бърка до разтваряне на всички твърди вещества и фазите се разделят. Водната фаза се екстрахира с етилацетат (2 х 55 ml). Обединените органични фракции се измиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солев разтвор (всеки х 20 ml), суши се (Na2SO4) и разтворителят се
123 изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пулверизира с хексан и твърдото вещество се събира и суши под вакуум, при което се получава 2,3-дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-2-он (1.60 g, 100%) като светлокафява пяна. Точка на топене: 223-224°С.
δΗ (CDC13): 8.77 (IH, s), 8.50 (IH, d, J 4 Hz), 7.81 (2H, dd, J 8, 1 Hz),
7.60 (IH, m), 7.49 (3H, m), 7.32 (IH, d, J 5 Hz) u 3.55 (3H, s).
Етап B:
Разтвор на калаен хлорид дихидрат (3.72 g, 16.5 mmol) в концентрирана солна киселина (11 ml) се прибавя на капки към 2,3дихидро-3-хидроксиимино- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[3,4-е]-1,4диазепин-2-он (1.54 g, 5.5 mmol), охладен в ледена баня. Полученият разтвор се бърка 3 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода (20 ml), прави се основен с концентриран амониев хидроксид (18 ml) и се екстрахира с етер (4 х 75 ml). Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор (30 ml), суши се (Na3SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метанол/хлороформ/оцетна киселина (5:95:1 увеличаващо се до 10:90:1). Елуираното вещество се бърка 5 минути с хлороформ (20 ml), калиев карбонат (0.3 g) и вода (2 капки). Сместа се суши (Na2SO4) и разтворителят се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се разбърква с хексан и полученото твърдо вещество се събира, при което се получава 3-амино2, З-дихидро-1метил-5-фенил-1Н-пиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-2-он (241 mg, 16%) като жълто твърдо вещество.
Точка на топене: 94-118°С.
δΗ (CDC13): 8.79 (IH, s), 8.48 (IH, d, J 5 Hz), 7.62 (2H, dd, J 8.1 Hz),
7.51 (IH, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (IH, dd, J 5.1 Hz), 4.47 (IH, s), 3.55 (3H, s) u 2.2 (2H, bs).
• · • · • · • ·
C15H14F3N4O. 0.25(С2Н5)2О:
С, 67.46; Н, 5.84; N, 19.67.
С, 67.28; Н, 5.66; N, 19.53 %
Аналитични изчисления за
Намерено:
Високоразреш. масспектър:
Теоретична маса за Ci5Hi4N4O (М+1): 267.124586.
Измерена маса (М+1): 267.123093.
Етап С:
Разтвор на оксалилхлорид (0.023 ml, 0.26 mmol) в метиленхлорид (0.2 ml) се прибавя на капки към разтвор на 3-(2,4дихлорофенил)пропионова киселина (48 mg, 0.22 mmol) и DMF (1 капка) в метиленхлорид (0.5 ml), охладен в ледена баня. Полученият разтвор се бърка 1 час при охлаждане. Разтворителят се изпарява при понижено налягане, при което се получава 3-(2,4дихлорофенил)пропионилхлорид (52 mg, 100%). Към разтвор на 3амино2, 3-дихидро- 1-метил-5-фенил- 1Н-пиридо[3,4-е]- 1,4-диазепин-2он (53 mg, 0.20 mmol) и пиридин (0.021, 0.22 mmol) в метиленхлорид (52 mg, 0.22 mmol) в метиленхлорид (0.5 ml). Сместа се бърка 1 час, разтворителят се изпарява частично при понижено налягане и реакционната смес се пречиства чрез бърза колонна хроматография върху силикагел с елуент метанол/етер (5:95 увеличаващо се до 7.5:92.5). Елуираното вещество изкристализира от толуен/хексан, при което се получава N-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-фенил-1Нпиридо[3,4-е]-1,4-диазепин-3-ил)-3-(2,4-дихлорофенил)-пропанамид (38 mg, 38%) като бяло кристалинно вещество.
Точка на топене: 220-22ГС.
δΗ (CDC13): 8.81 (IH, s), 8.52 (IH, d, J 5 Hz), 7.56 (2H, dd, J 7.2 Hz),
7.51 (IH, m), 7.44(2H, d, J 6 Hz), 7.40 (IH, m), 7.27 (2H, m), 7.18 (IH, dd, J 8.2 Hz), 5.48 (IH, d, J 8 Hz), 3.55 (3H, s), 3.10 (2H, t, J 7 Hz) u 2.71 (2H, dt, Jd 2 Jt 8 Hz).
Аналитични изчисления за C24H2qC12N4O2. 0.25PhCH3:
• 9
С, 63.06; Η, 4.52; Ν, 11.43.
125
9 9999
9
9 9 9 • · · · • · ♦ · « · • · · · • · • · 9 9
Намерено:
С, 63.03; Η, 4.48; Ν, 11.25 %
Пример 81
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
(ВОС)2О
NaH
THF
Към разтвор на бензодиазепин (1.0 g, 5.3 mmol) в THF (20 ml) се прибавя под аргон и при -78°С 60% (NaH, 2.52 g, 6.3 mmol) Вос анхидрид (1.28 g, 5.8 mmol) и сместа се бърка 1/2 час при -78°С. След това се оставя да се затопли до 25°С и се бърка още 2 часа преди реакцията да се прекъсне в студен воден разтвор на NH4CI (10%) и продуктът да се екстрахира с етилацетат ( 3 х 50 ml). Концентрирането на сушените (Na2SO4) екстракти дава масло, което се пропуска през силикагел (EtOAc/хексан), при това се ф получават 1.35 g продукт (89%).
NMR (CDCI3) δ: 1.60 (s, 9Н), 3.40 (s, ЗН), 3.95 (brd, IH), 4.80 (brd, Ш), 7.20 (d, IH), 7.30 (q, IH), 7.60 (t, IH), 7.92 (d, Ш).
Етап B:
THF, RT
XBOC • · · · • · • · · · · · · ··· ·· · · · · · · · ···· • · * · · · · · ···· · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· 126
Към разтвор на ВОС-бензодиазепин (4.0 g, 13.8 mmol) в THF (80 ml) бързо се прибавя под аргон разтвор на изопропилмагнезиев хлорид (2.0 М) в THF (7.66 ml, 15.3 mmol). Сместа се бърка 1/2 час, прекъсва се във воден разтвор на NH4CI (50 ml) и се екстрахира с етилацетат ( 2 х 200 ml). Органичните екстракти се концентрират и хроматографират върху силикагел (1:1, EtOAc/хексан), при което се получават 1.35 g продукт (34%).
ХН NMR (CDCI3) δ: 1.14 (d, ЗН), 1.19 (d, ЗН), 1.40 (s, 9Н), 3.13 (s, ЗН),
3.2-3.8 (т, ЗН), 5.45 (brs, 1Н), 7.28 (dt, 1Н), 7.48 (dt, 1Н), 7.56 (dt, 1Н),
7.72 (dd, 1Н).
Етап С:
1) НО, EtOAc»
2) LiOH, Н2О
СН3
Към охладен до 0°С разтвор на изопропилфенон (1.55 g) в етилацетат се прибавя безводен газ НС1 в продължение на 90 минути. След това сместа се концентрира под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се разтваря в ЩО (40 ml). pH се регулира на 11.0 с IN LiOH. След 30 минути при рН=11.0 pH се наглася на 7.0 с IN НС1 и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат (Na2SO4), филтрува се и се концентрира, при което се получава твърдо вещество 1.22 g, 100%.
!Н NMR (CDCI3) 8: 0.95 (d, ЗН), 1.30 (d, ЗН), 3.16 (септет, 1Н), 3.36 (s, ЗН), 3.60 (d, 1Н), 4.60 (d, IH), 7.2-7.3 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 2Н).
·· ·· • · · · • · · • · · ♦ • · · ···· ·· 127 ·· ···· • ·· • ···· • ·· · • ·· ·· ··· ·· ·· •· · • · · · >
··· ·· • ·· ·· ··
EmanD:
Бензодиазепинът, получен 6 етап С, се превръща в оксим по метода, описан в пример 80 етап А.
Етап Е:
Оксимът (2 g) се разтваря в оцетна киселина (150 ml) и се прибавя 10%-ен Pd/C (1 g). Сместа се бърка бързо под водородна атмосфера в продължение на 90 минути или докато реакцията завърти, което се установява чрез HPLC. Реакционната смес се филтрува, катализаторът се промива с метиленхлорид (200 ml) и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получава масло. Маслото се разтваря в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (100 ml) и полученото вещество се екстрахира с етилацетат (3 х 150 ml). При концентрирането на сушения (Na2SO4) екстракт се получават 2.60 g (97%).
Етап F:
Анин се свързва с 3-(2,4-дихлорофенил)пропионова киселина, както е описано в пример 43, при което се получава N-(2,3-guxugpo-lметил-2-оксо-5-изопропил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-3-(2,4дихлорофенил)-пропанамид.
‘Н NMR (CDC13) δ: 0.92 (d, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 2.65 (dt, 2Н), 3.05 (ζ 2Н),
3.15 (септет, 1Н), 3.40 (s, ЗН), 5.38 (d, IH), 7.0-7.6 (т, 8Н).
По подобен на описания в пример 81 начин се получават следните съединения, като се използва подходящ реагент на Гринярд вместо изопропилмагнезиев хлорид.
Пример 82
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-циклохексилпропанамид
Точка на топене: 164-165°С.
CHN: Аналитични изчисления за C22H31N3O2:
С, 71.51; Η, 8.46; N,11.37.
Намерено:
С, 71.72; Н, 8.39; Ν, 11.32%
Пример 83
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-(4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 187-188°С.
ХН NMR (CDC13) δ: 0.92 (d, ЗН), 1.25 (d, ЗН), 2.66 (dt, 2Н), 3.04 (t, 2Н),
3.15 (септет, 1Н), 3.40 (s, ЗН), 5.38 (d, 1Н), 7.14 (brd, 1Н), 7.25-7.6 (т, 8Н).
Прилагайки по същество метода, описан в пример 80, но като се замести етап Е с метод на редукция, описан по-долу, се получават следните съединения:
2
Към разтвор на оксима 1 (1.28 g, 0.0048 mol) в Н2О (130 ml) и THF (65 ml) се прибавя натриев дитионит (N328204) (13.0 g, 0.075 mol). Сместа се бърка 2 часа, след това се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (50 ml) и полученото вещество се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml). Органичните екстракти се обединяват, суши се над Na2SO4 и се концентрира, при което се получава масло («1.0 g). Маслото се хроматографира върху силикагел с етилацетат, а след това с 10% метанол/метиленхлорид, при което се получава чист амин 0.778 g (64%).
• · · · ···· · ···· • · · · · · · · ···· · ····· · ··· 1*29...........
lH NMR (DMSO) δ: 3.32 (s, ЗН), 4.30 (s, IH), 6.64 (d, d, IH), 6.76 (d, IH), 7.35 (dt, IH), 7.58-7.74 (m, 3H), 7.88 (m, Ш).
Пример 84
N-[ 2,3-guxugpo- 1-метил- 2-оксо-5-(2-фуранил)- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-циклохексилпропанамид
Точка на топене: 168-169°С.
CHN: Аналитични изчисления за C23H27N3O3:
С, 70.21; Н, 6.92; N, 10.68.
Намерено: С, 70.15; Н, 6.67; N, 10.64
Пример 85
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-(4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 155-157°С.
CHN: Аналитични изчисления за C24H20N3O3F3:
С, 63.29; Н, 4.432; N, 9.23.
Намерено: С, 63.22; Н, 4.44; N, 9.07
Пример 86
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-(2-фуранил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 132-133°С.
CHN: Аналитични изчисления за
С, 60.54; Н, 4.20; Ν, 9.21.
Намерено: С, 60.62; Н, 4.07; Ν, 9.07
Пример 87
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-3-циклохексилпропанамид
Точка на топене: 199-200°С.
rH NMR (CDC13) δ: 0.9-1.8 (Ьгт, ЗН), 2.38 (t, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 5.55 (brd, 1Н), 6.90 (s, 1Н), 7.2-7.77 (т, 7Н).
Пример 88
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-(3-фуранил)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]- 3- (4-трифлуорометилфенил)пропанамид
Точка на топене: 213-214°С.
>Н NMR (CDCI3) δ: 2.71 (dt, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 5.72 (d, IH),
6.82 (brs, IH), 7.2-7.77 (m, 11H).
Пример 89
N- [ 2,3-guxugpo- l-метил- 2-okco-5- [ 2'- (4,4-диметил- 2-оксазолинил)фенил]- IH- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Заглавното съединение се получава по метода, описан в пример 81.
Точка на топене: 194-195°С.
CHN: Аналитични изчисления за C30H28N4O3CI2:
С, 63.95; Н, 5.01; N, 9.94.
Намерено: С, 63.70; Н, 5.01; N, 9.96
Пример 90
N-[2,3,4,5-mempaxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-циклохексилпропанамид
10%Pd/C
МеОН • · · ·
131
Разтвор на №(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-изопропил-1Н-1,4бензодиазепин-3-ил)-3-циклохексилпропанамид (50 mg) в метанол (10 ml), съдържащ 10% Pd/C (50 mg), се бърка под водородна атмосфера в продължение на 18 часа. След филтруване на реакционната смес, концентриране и кристализиране от диетилетер се получават 21 mg N-(2,3,4,5-mempaxugpo- 1-метил-2-оксо-5-изопропил- 1Н-1,4бензодиазепин- 3-ил)- 3-циклохексилпропанамид. CHN: Аналитични изчисления за C22H33N3O2:
С, 71.12; Н, 8.95; N, 11.31.
Намерено: С, 70.98; Н, 8.97; N,11.15
Точка на топене: 114-115°С.
ф Пример 91
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-метил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Етап А:
ОСН3 / 3
СН \
ОСНз
N-CBZ н L3 ·· · · ···· · ···· ·· · · · · ·· ···· · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
132
Към CBZ-бензодиазепин (250 mg, 0776 mmol) в толуен (25 ml) под обратен хладник се прибавя на капки разтвор на DMF диметилацетал (1.09 ml) в толуен (10 ml). Реакционната смес се загрява под обратен хладник в продължени на 5 часа, охлажда се и се концентрира до масло. Маслото се пулверизира с етер, при което се получава бяло твърдо вещество (124 mg).
!Н NMR (CDC13) δ: 2.50 (s, ЗН), 3.42 (s, ЗН), 5.12-5.20 (т, ЗН), 6.62 (d, 1Н), 7.25-6.4 (т, 7Н), 7.5-7.6 (т, 2Н).
Етап В:
CBZ-aMUH-N-метиламид (190 mg) се обработва с 30% НВг/АсОН (0.8 ml) при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се изсипва в етер (10 ml) при 0°С и твърдото вещество се филтрува. Твърдото вещество се разтваря в 10% воден NaOH (5 ml) и CH2CI2 (10 ml) и органичната фаза се отделя, суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира до масло (172 mg, 110%).
!н NMR (CDCI3) δ: 2.42 (s, ЗН), 3.05 (brs, 2Н), 3.40 (s, ЗН), 4.40 (s, IH),
7.2-7.6 (т, 4Н).
Етап С:
з
EDC, НОВТ, TEA,
DMF • · · · · · · ·· · · ···· * · · · · · ··
К-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-метил-1Н-1,4-бензодиазепин-3ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид се получава по метода, описан в пример 43.
Точка на топене: 194-195°С.
CHN: Аналитични изчисления за C20H19N3O2CI2:
С, 59.42; Н, 4.74; N, 10.39.
Намерено: С, 59.50; Н, 4.74; N, 10.44 'н NMR (CDCI3) δ: 2.49 (brs, ЗН), 2.65 (dt, 2Н), 3.05 (t, 2Н), 3.42 (s, ЗН), 5.35 (d, IH), 7.1-7.6 (т, 8Н).
Пример 92 N-[2,3-guxugpo-l-MemuA-2-okco- [4,5-а]-(1-оксо- 1,3-дихидро- 2Низоиндол)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)пропанамид
'0 • · · · · · ···· • · · · · · · ·· · · ···· • · · · · ♦ · • · · · · ·
Към разтвор на №[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-[2'-(4,4диметил-2-оксазолинил)фенил] - 1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4дихлорофенил)пропанамид (100 mg, 0.178 mmol) в метиленхлорид се прибавя бавно метилтрифлуорометансулфонат (22 ml, 0.198 mmol). След 5 минути бъркане се прибавя натриев борохидрид (7.6 mg, 0.20 mmol) в абсолютен етанол (0.5 ml) и реакционната смес се бърка 30 минути, полученото вещество се екстрахира с етилацетат и се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (60% етилацетат/хексан), получават се 30 mg N-[2,3-guxugpo-l-MemuA-2оксо-[4,5-а]-( 1-оксо- 1,3-дихидро-2Н-изоиндол)- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил] - 3- (2,4-дихлорофенил)пропанамид.
Ή NMR (CDC13) δ: 2.70 (т, 2Н), 3.12 (t, 2Н), 3.55 (s, ЗН), 5.68 (s, IH), 5.90 (d, IH), 6.85 (dd, IH), 7.05 (brd, IH), 7.1-7.5 (m, 9H), 7.85 (d, Ш). MS M+1-494.
Пример 93
3R-( + )-3-(фенилтио)-№-[ 2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Към разтвор на 3-бромопропионова киселина (1.0 g, 6.5 mmol) при разбъркване се прибавя К3СО3 (1.8 g, 13 mmol) и тиофенол (0.72 g, 6.5 mmol). Загрява се до 50°С в продължение на 1 час. След това сместа се разрежда с 200 ml Н2О и се екстрахира с 2 х 100 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват с 100 ml Н2О и се сушат с N32804. След изпаряване на разтворителя се получават 1.52 g безцветно масло, коригирано на 1.18 g за остатъчен DMF с NMR.
Горното масло се разтваря в 30 ml DMF и 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (2.45 g, 12.8 mmol) и се прибавя 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.73 g, 12.8 mmol). Разтворът се бърка 5 минути при стайна температура. След това се прибавя 3-(R)-aMUHO-1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензо-диазепин-2-он (0.66 g, 2.6 mmol) и реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 200 ml ЩО и се екстрахира с 2 х 150 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват с 1 х 100 ml Н2О, суши се с Na2SO4 и се изпарява. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 2% МеОН:СНС1з. Обединените чисти фракции се изпаряват. След изпаряване от диетилетер се получават 770 mg бяла пяна.
Аналитични изчисления за C25H23N3O2S. 0.05 хексан:
С, 70.04; Н, 5.51; N, 9.69.
С, 69.91; Н, 5.40; N, 9.78
Намерено:
136
Пример 94
Н3С
•Ν Н
3R-(+)-5-(MemuAmuo)-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]пропанамид
Към воден разтвор на К2СО3 (0.76 g, 5.5 mmol) се прибавя 5бромопентанова киселина и натриев тиометоксид. Бърка се през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 50 ml Н2О и се подкислява go pH=0 с 6N НС1. Екстрахира се с 2 х 50 ml EtOAc. Суши се с Na2SO4, изпарява се, при което се получава 0.55 g жълто масло.
Горното масло се разтваря в 10 ml DMF и се прибавя 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.30 g, 6.8 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (0.92 g, 6.8 mmol). След това се прибавя 3-(R)-aMUHo- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (0.85 g, 3.4 mmol) и реакционната смес се бърка през нощта при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 100 ml Н2О и се екстрахира с 2 х 50 ml EtOAc. Обединените органични фракции се промиват със солев разтвор, суши се с Na2SO4 и се изпарява, при което се получава жълто масло. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 50:50 ЕЮАс:хексан до 100% EtOAc. Чистите фракции се обединяват и се получават 1.33 g безцветно масло, 0.4 g от което се хроматографират върху силикагел с елуент 2% МеОН:СН2С12· Чистите фракции се • · • ·
обединяват и се изпаряват от етилстергхексан, при което се получава бяла пяна с т. т. 61-65°С.
Аналитични изчисления за C22H25N3O2S. 0.35 ЩО:
С, 65.76; Н, 6.45; N, 10.46.
Намерено: С, 65.81; Н, 6.21; N, 10.57
Пример 95
N-uuaHo-N'-uukAoxekcuAMemuA-N-( 1,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]гуанидин
Разтвор на 3-(И)-амино-1,3-дихидро-1-метил-5-фенил-2Н-1,4бензодиазепин-2-он (1 g, 3.7 mmol) в ацетонитрил (20 ml) се обработва с дифенилцианокарбонимидат (0.9 g, 3.7 mmol) и се бърка при стайна температура в продължение на 30 минути. След това се добавя циклохексилметиламин (0.84 g, 7.4 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 2 часа. Реакционната смес се изсипва в 100 ml 0.1N НС1 и се екстрахира с 3 х 100 ml етилацетат. Органичните фази се обединяват и се измиват еднократно с наситен разтвор от натриев бикарбонат (50 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 50% етилацетат/хексан, при което се получават 0.875 g от веществото. Аналитичната проба се кристализира от етилацетат. Точка на топене: 158-161 °C.
U-
• · ·· ·· · · · · ·· ···· ··· · · ·· · · ···· · · «····· · · ··· • · · · · · · •15’8.........
Аналитични изчисления за C^^gNgO:
Намерено: С, 70.07; Н, 6.59; N, 19.61. С, 70.05; Н, 6.59; N, 19.64 Пример 96
N-( 1,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-4(4-хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксамид дихидрохлорид
Етап А: Получаване на N-mpem-6ymuAokcukap6oHUA-4-(4хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксилна киселина
Разтвор на N-Вос-етилизонипекотат (51.4 g, 200 mmol) в THF (11) се обработва при -60°С с разтвор на литиев бистриметилсилиламид (220 ml) от 1N разтвор в THF, 220 mmol). След бъркане при -60°С в продължение на 5 минути се прибавя разтвор на 4-хлоробензилхлорид (33.8 g, 210 mmol) в THF (200 ml) и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. По-голямата част от THF (около 800 ml) се отстранява чрез изпаряване при понижено налягане. Остатъкът се изсипва в 11 1N НС1 и се екстрахира с две порции по 800 ml етилацетат. Органичните фази се обединяват и се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев бикарбонат (500 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел е елуент ·· ·· • · · • ·
10%-20% етилацетат/хексан, при което се получава естерът, които се използва директно. Така полученото вещество се разтваря в THF (100 ml) и IPA (100 ml) и се обработва с 350 ml 10N NaOH. Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 30 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се изсипва върху смес от натрошен лед (2 1), 6 N НС1 (500 ml) и наситен разтвор на калиев хидрогенсулфат (1 1). Сместа се екстрахира с 2 порции х 1 1 етилацетат. Органичните фази се обединяват и се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане, при което се получават 52 g от продукта.
Точка на топене: 179-180 °C.
NMR (CDCI3) δ: 7.26 (d, J=8Hz, 2Н), 7.03 (d, J=8Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.0-2.8 (т, 2Н), 2.84 (s, 2Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н),
1.45 (s, 9Н).
Етап В: Получаване на N-( 1,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил)-4-(4-хлоробензил)-4пиперидин-карбоксамид дихидрохлорид
Смес, състояща се от №трет-бутилоксикарбонил-4-(4хлоробензил)-4-пиперидинкарбоксилна киселина (1.48 g, 4.18 mmol), 3(R)-aMUHO- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-2-он (1 g, 3.7 mmol), хидроксибензотриазол (1.17 g, 8.66 mmol), 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1.49 g, 7.70 mmol), диизопропилетиламин (0.53 g, 4.13 mmol) u DMF (10 ml), се бърка при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се изсипва в IN НС1 и се екстрахира с етилацетат (4 х 50 ml). Органичните фази се обединяват и се промиват веднъж с наситен разтвор на натриев бикарбонат (50 ml), веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид (50 ml), сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при ·· ·· • · · · • · ·
···· ·*
140 понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с елуент 25%-50% етилацетат/хексан, при което се получават 2.34 g амид, който се използва директно. Така полученото вещество се разтваря в етилацетат (50 ml) и в продължение на 5 минути в сместа се барбутира НС1 (газ). Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и остатъкът се прекристализира от етилацетат. Получават се 1.13 g от продукта като бледожълто твърдо вещество.
Точка на топене: 190-195 °C.
Аналитични изчисления за C29H29CIN4O2. 2 НС1:
С, 60.68; Н, 5.44; N, 9.76.
Намерено: С, 60.47; Н, 5.5; N, 9.42%.
Прилагайки описания по-горе метод при заместване на N-Bocетилизонипекотат с N-Вос-етилнипекотат се получават следните съединения:
Пример 97
N-( 1,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-3-ил)-3(4-хлоробензил)-3-пиперидинкарбоксамид хидрохлорид А + В изомери
Изомер А
Точка на топене: 205-210 °C.
Аналитични изчисления за
C29H28CIN4O2. НС1. 0.5СН3СН2ОН.0.8Н2О:
• ·
141 • · · · • · • · • · · • · · · • · · · · • · · ·· ··
С, 62.67; Η, 6.07; Ν, 9.75. Намерено: С, 62.69; Η, 5.94; Ν, 9.42%.
Изомер В
Точка на топене: 200-205 °C.
Аналитични изчисления за
C29H28CIN4O2. HCI. O.ICH3CH2OCOCH3. 1.6Н2О: С, 61.39; Н, 5.96; Ν, 9.74.
Намерено: С, 61.39; Н, 5.66; Ν, 9.56%.
Пример 98
( + )-3-циклохексил-Ь1-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-Н-(етоксикарбонилметил)пропанамид
3-(R)-Амино-1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (5.0 g, 18.8 mmol) в ацетонитрил (100 ml) се смесва с етилбромоацетат (2.1 ml, 18.8 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (4.0 g). Сместа се бърка и се загрява под обратен хладник в продължение на 2 часа. След това реакционната • · • · • ···
142
смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 3:1, при което се получава моноалкилираният продукт (2.58 g, 39%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бисалкилираното съединение. Към разтвор на 3-циклохексилпропионова киселина (1.0 g, 6.40 mmol) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя оксалилхлорид (0.56 ml, 6.40 mmol) и каталитичен (КЩ-диметилформамид (2 капки). След 0.5 часа се прибавя разтвор на ацетата (2.25 g, 6.40 mmol) в метиленхлорид (10 ml) и реакционната смес се бърка 0.25 часа. След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат.хексан 1:1, при което се получава пяна, която се кристализира с етер, и се получават 2.0 g (64%) от продукта.
Точка на топене: 120-122 °C, [а]р> +0.63° (с = 0.79, МеОН). Аналитични изчисления за )д·
Намерено:
С, 71.14; Н, 7.21; N,8.58.
С, 71.13; Н, 7.13; Ν, 8.75с
Следващото съединение се получава по гореописания метод при заместване на етилбромоацетат с етилбромобутират.
Пример 99
3-Циклохексил-№[2,3-дихидро- 1-метил- 2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин-3-ил]-М-(етоксикарбонилпропил)пропанамид
Точка на топене: 103-105 °C, [ocJd 0.00° (с = 0.85, МеОН).
Аналитични изчисления за C31H39N3O4. 0.40 mol ЩО
С, 70.94; Н, 7.64; N, 8.01.
Намерено: С, 70.91; Н, 7.44; N, 8.12%. Пример 100
'NH2
• ·
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH- 1,4-бензодиазепин-3-ил]-М[2- (2-метоксиетокси)етил]хексанамид
3-(R)-Амино-1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (1.33 g, 5.0 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (30 ml) се смесва с 1бромо-2-(2-метоксиетокси)етан (1.35 ml, 5.0 mmol) и триетиламин (1.0 ml). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 150 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава моноалкилираният продукт (1.2 g, 65%), както и изходният 1,4бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (1.2 g, 3.27 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.96 ml, 3.27 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 часа. След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, • · npu което се получава масло, от което се получават 500 mg (38%) от продукта.
[oc]D +0.00° (с = 0.27, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H35N3O4. 0.80 mol ЩО·
Намерено: С, 67.56; Н, 7.69; N, 8.75. С, 67.56; Н, 7.39; N, 8.85%. Пример 101
(+ )-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4- бензодиазепин-3ил]-№(5-хидроксипентил)хексанамид • ·
• · • · ···· ··
146
3-(R)-Амино- 1,3-guxugpo- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (1.33 g, 5.0 mmol) в ацетонитрил (40 ml) се смесва с 5хлоропентан-1-ол (0.61 g, 5.0 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (2.0 g). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 12 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, разрежда се със 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 75 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент метанол:хлороформ 1:49, при което се получава моноалкилираният продукт (1.1 g, 62%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (0.50 g, 1.42 mmol) в метиленхлорид (30 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.20 ml,
1.42 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 часа. След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (100 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 75 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна, от която се получават 500 mg (38%) от продукта.
пяна, [а]р) +8.36° (с = 0.61, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H35N3O2. 0.25 mol Н2О
С, 71.42; Н, 7.88; N, 9.25.
Намерено: С, 71.47; Н, 7.89; N, 9.12%.
• · · ·
147
Пример 102
(+ )-N- [2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил]-Г4-(етоксикарбонилпентил)хексанамид
3-(R)-Амино- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н- 1,4-бензодиазепин-
2-он (1.33 g, 5.0 mmol) в ацетонитрил (40 ml) се смесва с етил-6бромохексаноат (0.89 ml, 5.0 mmol) и в сместа се суспендира натриев хидрогенкарбонат (2.0 g). Сместа се бърка и загрява под обратен хладник в продължение на 10 часа. След това реакционната смес се • · • · .·: ·* · : ::• · . .: .......
.............. ·..·
148 охлажда go стайна температура, разрежда се със 100 ml вода и се екстрахира с етилацетат (3 х 75 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира с елуент метанолгхлороформ 1:49, при което се получава моноалкилираният продукт (0.56 g, 28%), както и изходният 1,4-бензодиазепин-2-он и бис-алкилираното вещество. Към разтвор на моноалкилираното вещество (0.56 g, 1.37 mmol) в метиленхлорид (20 ml) се прибавя хексаноилхлорид (0.19 ml, 1.37 mmol) и реакционната смес се бърка 0.25 часа. След това реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (100 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (100 ml). Водната фаза се екстрахира отново с метиленхлорид (2 х 75 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна, от която се получават 0.40 g (58%) от продукта.
Точка на топене: 59-65 °C, [а]р> +52.7° (с = 0.48, МеОН). Аналитични изчисления за C30H39N3O4. 0.20 mol
С, 69.40; Н, 7.60; N, 8.04. Намерено: С, 69.44; Н, 7.68; N, 7.71%.
Следващото съединение се получава по гореописания метод при заместване на етил-6-бромохексаноат с етилбромоацетат.
··· · · • · ·
149 (+)-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил]-М-(етоксикарбонилметил)хексанамид пяна, [a]D +2.04° (c = 0.98, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O4:
Намерено: С, 69.47; Н, 6.95; N, 9.35. С, 69.41; Н, 7.03; N, 9.26%. Пример 104
(+)-3-циклохексил-Г4-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-М-(хидроксиметил)пропанамид (+ )-3-циклохексил-М-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]пропанамид (2.0 g, 5.0 mmol) се разтваря в тетрахидрофуран (30 ml), охлажда се до 0°С и се прибавя метилмагнезиев хлорид (2М, 2.0 ml). След 0.25 часа се прибавя параформалдехид (0.15 g, 10 mmol) и сместа се оставя да се загрее до стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с етилацетат (150 ml) и се прибавя наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира отново с етилацетат (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получава пяна (0.80 g, 37%).
• · ·
150 пяна, [a]D +124° (с = 0.69, МеОН).
Аналитични изчисления за C26H31N3O3:
С, 72.03; Н, 7.21; N, 9.69.
Намерено: С, 71.66; Н, 7.08; N, 9.78%.
Следващото съединение се получава по гореописания метод като се стартира с (+)-N-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]хексанамид.
Пример 105
N
О
(+)-N-[2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин-Зил]-М-(хидроксиметил)хексанамид
Точка на топене: 154-156°С, [а]о +190.8° (с = 0.24, МеОН).
Аналитични изчисления за C23H27N3O3. 0.30 mol ЩО:
♦ С, 69.26; Н, 6.97; N, 10.53.
Намерено: С, 69.29; Н, 6.81; N, 10.6%.
Пример 106
Н
(+ )-3-uukAoxekcuA-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- IH-1,4бензодиазепин- 3-ил] -N- (тетразолилметил)пропанамид (+)-3-uukAoxekcuA-N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-фенил- 1Н-
1,4-бензодиазепин-3-ил]-№(хидроксиметил)пропанамид (0.67 g, 1.56 mmol) се разтваря в метиленхлорид (100 ml) заедно с тетразол (0.33 g, 4.7 mmol) и след това Ν,Ν-диизопропилдибензилфосфороамидит (1.07 g, 3.1 mmol). След 2 часа сместа се разрежда е метиленхлорид (150 ml) и се екстрахира е наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (3 х 100 ml). Органичните фази се обединяват, сушат се е магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира два пъти върху силикагел е елуент етилацетат:хексан 1:1, при което се получават два конституционни изомери, А (65 mg, 9%) и В (56 mg, 7.5%).
Изомер А: Точка на топене: 96-98°С, [ajp +188.9° (с = 0.19, МеОН). Аналитични изчисления за C27H31N7O2. 0.30 mol TFA:
Намерено: С, 63.78; Н, 6.07; N, 18.86. С, 63.70; Н, 6.12; N, 18.76%.
Изомер В: Точка на топене: 92-95°С, [а]о +81.3° (с = 0.31, МеОН).
Аналитични изчисления за C27H31N7O2. 0.35 mol TFA:
Намерено: С, 63.31; Н, 6.01; N, 18.66. С, 63.35; Н, 6.02; N, 18.74%. Пример 107
Ο
• ·
• ··· ·♦· ·
152
3R-( + )-3-(бензилоксикарбониламино)-2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5фенил- 1Н- 1,4-бензодиазепин
Към разтвор на 3-(R)-Amuho- 1,3-дихидро- 1-метил-5-фенил-2Н-
1,4-бензодиазепин-2-он (2.0 g, 7.5 mmol) в метиленхлорид (45 ml) при 0 °C и разбъркване се прибавя бензилхлороформиат (1.2 ml, 8.3 mmol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Реакционната смес се разрежда с метиленхлорид (150 ml) и се екстрахира с наситен воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат (150 ml). Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид (2 х 100 ml) и органичните фази се обединяват, сушат се с магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се отстранява под вакуум. Полученото масло се хроматографира върху силикагел с елуент етилацетат.хексан 1:1, при което се получава бяла пяна(3.0 g, 99.7%).
[a]D +57.5° (с = 1.17, МеОН).
Аналитични изчисления за
C24H20N3O3. 0.70 mol H2O.O.I5 mol CHCI3 С, 67.62; Н, 5.06; N, 9.8.
Намерено: С, 67.6; Н, 5.02; N, 9.75%.
Следващите съединения се получават по метода, описан в пример 81.
Пример 108
N-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-5-етил-1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 156-158°С.
CHN: Аналитични изчисления за
Намерено:
C21H21CI2N3O2. 0.5 Н2О: С, 59.02; Н, 5.19; N, 9.83.
С, 58.99; Н, 4.89; N, 9.88%.
···
N-[2,3-guxugpo- 1-метил-2-оксо-5-трет-бутил- IH- 1,4-бензодиазепин-Зил] - 3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 170-17ГС.
CHN: Аналитични изчисления за C23H25CI2N3O2. 0.7 ЩО:
Намерено: С, 60.18; Н, 5.80; N, 9.16. С, 60.99; Н, 5.30; N, 9.30%. Пример 110
М-[2,3-дихидро-1-метил-2-оксо[4'-(4,4-диметил-2-оксазолинил)фенил]1Н-1,4-бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 188-190°С.
CHN: Аналитични изчисления за СздЩзЩОзСЦ:
Намерено: С, 63.95; Н, 5.01; N, 9.94. С, 63.96; Н, 5.02; N, 10.08%. Пример 111
N- [2,3-дихидро- 1-метил-2-оксо-5-(4-метоксифенил)- 1Н-1,4бензодиазепин-3-ил]-3-(2,4-дихлорофенил)пропанамид
Точка на топене: 188-189°С.
CHN: Аналитични изчисления за C26H23CI2N3O3. 0.45 ЩО:
Намерено: С, 62.91; Н, 4.67; N, 8.47. С, 61.89; Н, 4.78; N, 8.33%.
• ·

Claims (11)

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
1) двойна връзка, когато р е нула или когато р e l и R' е кислород или
1. Метод за лечение на аритмия, характеризиращ се с това, че включва прилагане към пациент, който има нужда от такова лечение, на ефективно количество от съединение със структурна формула: от самостоятелни диастереоизомери, енантиомери и техни смеси или тяхна фармацевтично приемлива сол, където
А е 1) тиено,
2,4-guClPh
2-CF3Ph ·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· ··· ··· ·· · · ···· · ···· ·· ··· · ·· ···· · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· 6
-(СН2)2- циклохексил - циклохексил -(СН2)з- циклохексил -СН2- циклохексил -(СН2)2- Ph -СН2- Ph -(СН2)2- 4-CNPh -(снг)2- 3-ClPh -(СН2)з- Ph -(СН2)2- 3-NCPh -(СН2)2- 2-тиенил
2- ClPh
2.4- guFPh
2.4- guClPh
2,4-guClPh
-CH3
-С2Н5
-mpem-Bu
U30-C3H7
U30-C3H7
U30-C3H7 ·· · · • ·
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2,4-guClPh
2. Методът за лечение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
А е бензо;
X и Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R2 е С|^алкил
2) единична връзка, когато R е водород или R е присъединен към R% като образува частичната структура:
2) С1_б-алкил, чиято верига от въглеродни атоми може да бъде прекъсната чрез един или два несъседни кислородни атома и който е или незаместен или заместен с С1_3-алкоксикарбонил, -ОН или
NO2 , или
2) С 1_з-алкил, който е незаместен или заместен с -N(CH3)2,
-OH, -CF3 или
2) Сх_4-алкил, който е или линейна или разклонена верига и е или незаместен или заместен с С^.з-алкокси или СД-з-алкокси-СД.залкокси, • · · · ···· · ···· ·· ··· · · · ···· · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ·· 3
2) С5_7-циклоалкил,
2) С2_4-алкенилен, който е или линейна или разклонена верига,
2) =N-CN или
2)=S,
2) пиридо или
3-ClPh • ·
-СН=СН- 2-ClPh -СН=СН- 2,4-guFPh -СН=СН- 2,6-guClPh -СН=СН- 4-CF3Ph -СН=СН- 2-BrPh -СН=СН- 4-IPh -СН=СН- 4-BrPh -(р=СН- Ph сн3 -СН=СН- Ph -СН=СН- 3,4-guClPh -СН=СН- 4-CH3Ph -СН-СН- 4-CH3OPh -СН=СН- 3,4-метилендиоксиРЬ -СН=СН- 3-BrPh
3- CF3PI1
3. Методът, съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица:
Таблица
3) тетразол-5-ил; и
R5 е водород или кислород или е присъединен към R2, като образува частичната структура:
връзката, представена с-------е:
3) -СГз;
R4 е 1) водород,
3) С5-7-ииклоалкил,
3)
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, където тип независимо едно от друго са 0, 1, 2, 3 или 4, a W е -0-, -S- или -NH-,
3)=Н
Ze 1) Сх_б~алкилен, който е или линейна или разклонена верига и е или незаместен или заместен с фенил или спиропиперидин,
3) =N-NH2,
3) бензо, който е или незаместен или заместен с -NH2, NHSO2(Ci_3-ayvkuA), Сд.з-алкил или С^.з-алкокси;
Хе 1)=О,
4-CF3Ph
4-CF3Ph
4-ClPh
4. Методът за лечение, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:
А е бензо;
X и Y са кислород;
R3 е метил;
R4 е водород; и
R2 е фенил.
4-CF3Ph циклохексил
4) 2- или 3-фурил,
4) моно- или бицикличен хетероциклил с 5 до 10 члена, от които един или два са сяра, азот или кислород, а останалите са въглерод, като 2-тиенил, 2-фуранил, 2-индолил, 2-хиноксолинил или 2-(2,3-дихидробензофуранил)
4) 4-(5-метилизоксазол-3-ил),
4) =N-OH или
5. Методът, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението е:
където Z е С|_б-алкилен или връзка, a R1 е фенил, фенил заместен с Cl, -Br, -I, -F, или -CF3, или R1 е циклохексил.
5) 1-метилпиперидин-2-ил или
5) метил или
5) Сз_б-йиклоалкилен или
5)=Н
Ye 1)=О,
6. Методът, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, описани в следващата таблица:
R1
-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-(СН2)2-СН2-(СН2)2-(СН2)2-
6) ако R2 е фенил, 2-позицията на фенила може да бъде присъединена към азота в 4-позиция на диазепиновия пръстен чрез карбонилна група, а двойната връзка между 4-азота и 5въглерода става единична връзка;
R3 е 1) водород или
6) индан-5-ил;
R2 е 1) фенил, който е или незаместен или заместен с (4.3-алкокси или 4,4-диметилоксазолин-2-ил,
6) единична връзка;
р е 0 или 1;
R1 е 1) фенил, който е или незаместен или заместен с един или два заместители, избрани от
а)-NO
б) -Cl, Br, F или I,
в)-CF
г) -С1_з-алкил,
7. Методът, съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че съединението има структурна формула:
Z—В1 където Z е С2_4-алкенилен, a R1 е фенил или фенил заместен с -С1, -Br, F,-I, -CF3, Суз-алкил, Суз-алкокси, нитро или метилендиокси.
8. Методът, съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица:
Z R1
-СН=СН-СН=СН-СН=СН4-NO2Ph
9. Методът, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че: Z е -NH-.
9) -С1_з-алкокси,
е)-CN,
ж) -метилендиокси,
10. Методът, съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че съединението е избрано от тези, представени в следващата таблица
R2 • · · · • · · · · · • · · · • · · • · · · · • · · • · · · · ··· ·
А R1 R2 R3 R4 бензо 3-CH3Ph Ph x~Y OH H бензо 2,4-guClPh Ph -CH3 H бензо 3-CH3Ph V 1 П-СЗН7 H бензо - СНо-ииклохексил Ph -CH3 H бензо З-СНзРЬ Ph -CH3 H бензо 5-инданил Ph νγ OH H ' 3-CII3Ph Ph -CH3 H
Ο
Ο
Ο =N-CN
Ο
Ο ο
Υ групата, състояща съединенията, представени в следващата таблица:
11. Съединение, избрано om ce om чх мамймам11
Таблица VI • « ·· ·· ··· · ·· ·· • · · · ··· · · · • · · · · ··« · ···· • · ··· · · · ··· · · ····· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ··
-Z-R1 1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 X X Р сл > 7% чх < / С1 о о о Ο X о о о Ο к д д И бензо бензо бензо бензо
BG100607A 1993-11-22 1996-05-20 Бензодиазепини с антиаритмично действие BG62555B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,331 US5426185A (en) 1993-11-22 1993-11-22 Antiarrhythmic benzodiazepines
PCT/US1994/013414 WO1995014471A1 (en) 1993-11-22 1994-11-21 Antiarrhythmic benzodiazepines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100607A true BG100607A (bg) 1996-11-29
BG62555B1 BG62555B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=22559120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100607A BG62555B1 (bg) 1993-11-22 1996-05-20 Бензодиазепини с антиаритмично действие

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5426185A (bg)
EP (1) EP0730454A4 (bg)
JP (1) JP3216136B2 (bg)
CN (1) CN1074926C (bg)
AU (1) AU695159B2 (bg)
BG (1) BG62555B1 (bg)
BR (1) BR9408148A (bg)
CA (1) CA2176015A1 (bg)
CZ (1) CZ147796A3 (bg)
FI (1) FI962141A (bg)
LV (1) LV11526B (bg)
NO (1) NO962059L (bg)
NZ (1) NZ276649A (bg)
PL (1) PL177810B1 (bg)
RU (1) RU2155587C2 (bg)
SK (1) SK281532B6 (bg)
WO (1) WO1995014471A1 (bg)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
DE69626981T2 (de) * 1995-06-07 2003-12-18 Merck & Co Inc N-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amide
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1997049690A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A method for treating meniere's disease
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
WO1998000406A1 (en) * 1996-07-02 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
US5922906A (en) * 1997-09-05 1999-07-13 Merck & Company, Inc. Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
WO1999020281A1 (en) * 1997-10-17 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1313426A4 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co SUCCINOYLAMINOBENZODIAZEPINE AS INHIBITORS OF A-BETA PROTEIN PRODUCTION
US6960576B2 (en) 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
EP1261610A2 (en) 2000-02-17 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-beta protein production
BR0110051A (pt) * 2000-04-03 2004-12-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, composição farmacêutica e método de tratamento do mal de alzheimer
US6759404B2 (en) * 2000-04-03 2004-07-06 Richard E. Olson Cyclic malonamides as inhibitors of aβ protein production
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
CA2404273A1 (en) * 2000-04-11 2001-10-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of a.beta. protein production
US6878363B2 (en) * 2000-05-17 2005-04-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2001092235A1 (en) 2000-06-01 2001-12-06 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB0025173D0 (en) * 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20070293482A1 (en) * 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
MX2008003369A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazepina para tratar infeccion de hepatitis c.
PT2001849E (pt) 2006-03-29 2015-02-05 Hoffmann La Roche Derivados de piridina e pirimidina como antagonistas de r2mglu
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
KR970002640B1 (ko) * 1991-09-30 1997-03-07 요시또미세이야꾸 가부시끼가이샤 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0539170A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
AU2759692A (en) * 1991-10-24 1993-05-21 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
EP0549039B1 (en) * 1991-12-20 1995-08-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinones and their use as cholecystokinin or gastrin antagonists
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07504908A (ja) * 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
RU2155587C2 (ru) 2000-09-10
FI962141A0 (fi) 1996-05-21
CN1074926C (zh) 2001-11-21
CN1142184A (zh) 1997-02-05
PL177810B1 (pl) 2000-01-31
BR9408148A (pt) 1997-08-12
NO962059D0 (no) 1996-05-21
LV11526A (lv) 1996-10-20
EP0730454A4 (en) 2003-06-04
FI962141A (fi) 1996-05-21
BG62555B1 (bg) 2000-02-29
SK281532B6 (sk) 2001-04-09
SK65096A3 (en) 1997-03-05
AU695159B2 (en) 1998-08-06
LV11526B (en) 1997-02-20
JP3216136B2 (ja) 2001-10-09
CA2176015A1 (en) 1995-06-01
JPH09505598A (ja) 1997-06-03
US5426185A (en) 1995-06-20
WO1995014471A1 (en) 1995-06-01
PL314592A1 (en) 1996-09-16
NO962059L (no) 1996-07-19
AU1100595A (en) 1995-06-13
NZ276649A (en) 1998-07-28
CZ147796A3 (en) 1996-11-13
US5595990A (en) 1997-01-21
EP0730454A1 (en) 1996-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100607A (bg) Бензодиазепини с антиаритмично действие
US5633251A (en) N-2,3-dihydro-1-(2-propyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
US5658901A (en) 2,3-dihydro-1-(2,2,2,-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepines
US20040082572A1 (en) Benzodiazepine derivatives as app modulators
CA2176021A1 (en) Methods of treating cardiac arrhythmia
AU2006284403A1 (en) Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
CA2541470C (en) Substituted dibenzo-azepine and benzo-diazepine derivatives useful as gamma-secretase inhibitors
EP0730581B1 (en) 3-acylaminobenzazepines
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
EP0832075B1 (en) n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3y l)-3-amides
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
AU703665B2 (en) Novel N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 yl)-3-amides
US5817658A (en) Method for treating Meniere&#39;s disease
US5428157A (en) 3-acylaminobenzodiazepines
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere&#39;s disease
HUT74740A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them
NZ328938A (en) Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives
US6214823B1 (en) Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
AU1082799A (en) Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents