CZ147796A3 - Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ147796A3
CZ147796A3 CZ961477A CZ147796A CZ147796A3 CZ 147796 A3 CZ147796 A3 CZ 147796A3 CZ 961477 A CZ961477 A CZ 961477A CZ 147796 A CZ147796 A CZ 147796A CZ 147796 A3 CZ147796 A3 CZ 147796A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
dihydro
methyl
mmol
benzodiazepin
Prior art date
Application number
CZ961477A
Other languages
English (en)
Inventor
John J Baldwin
David A Claremon
Jason M Elliott
Nigel Liverton
David C Remy
Harold G Selnick
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of CZ147796A3 publication Critical patent/CZ147796A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast: techniky *7
TJt í
i
Předložený vynález se Pyká nov? mezody léčby arytmie podáním sloučeniny obecného vzorce
Předložený vynález s aké týká farmaceutických formulací jedné n činidla, bud samo ze třídy i, třídy ebo více nových sloučenin jako účinného mých nebo v kombinaci s jednou nebo víz
ΞΙ nebo třídy Ϊ7 antiarytmických činidel
Dosavadní stav techniky
Arytmie se často vyskytují jako komplikace srdečních chorob jako je infarkt myokardu a srdeční selhání, V těžkých případech zvyšují arytmie vencrikuiární fibrilaci a mohou působit náhlou smrt.
Přesto, že jsou nyní dostupná různá antiarytmická činidla na trhu, za, která mají jak zaručený účinek tak vysokou bezpečnost, například antiarytmická činidla třídy ΐ podle třídění Vauchana-Williaxnse, která působí selektivní inhibici maximami ryc.omsti zvýšení akčního potenciálu (7í»ax) jsou neadekvátní pro prevenci ventrikuiární ťibrilace. Dále zde jsou problémy, týkající se bezpečnosti, a sice ty, že dochází k depresi myokardiální kontrakciiity a mají sklon vyvolávat arytmie díky Inhibicí impulzove kondukce. 3eta-adrenoceptorové biokátory a kaiciový antagonisté, které patří do třídy II a IV, mají tu vadu, ža jejich účinky jsou omezeny na určité typy arytmií nebo jsou kontraindikovány pro své srdečně depresantní vlastnosti u určitých pacientů s kardiovaskulární chorobou. Jejich bezpečnost je vyšší než antiarytmických činidel třídy I.
Antiarytmická činidla třídy III jsou léčiva, která působí selektivní prolongaci trvání akčního potenciálu bez významného potlačení Vmax. Léčiva této třídy jsou limitována. Příklady činidel, jako je Sotaiol a amiodaron byly zjištěny jako vykazující vlastnosti třídy III. Socaiol také vykazuje účinky třídy II, které mohou působit srdeční depresi a být kontraindikovány u určitých citlivých pacientů. Také amiodran je přísně omezen vedlejšími účinky.
U léčiv této třídy se předpokládá, ze jsou účinná při prevenci ve.otr ikuiár nich fibriiací. čistá činidla třídy III, podle definice, nejsou povazována za vyvolávající myokardiáiní depresi nebo indukci arytmie díky inhibicí akční potenciální kondukce jak je tomu u antiarytmických činidel cřídy I.
Podstata vynálezu
Sloučeniny použitelné v metodě léčení podle předloženého vynálezu mají strukturní vzorec I
Z-A’ (i) nebo jejich farmaceuticky přijata Lne soLi, kde
1) thieno,
2) pyrido, nebo
3) benzo bud nesubstituovaný nebo substituovaný -NH2, -NHSO2 (Ci^alkyl) , Cx.3alkyl nebo Ci.3alkoxy;
2) =S,
3) =N-NH2,
4) =N-OH nebo
5) =H2,
Y je
1) =0,
2) =N-CN nebo
3) =H2,
Z je
1) Ci .galkylen, bud s přímým nebo rozvětveným a bud nesubstituovaný nebo substituovaný fenyíem nebo spiropiper idinera,
2) C2.4alkenylen, bud s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
3) -(CH2)m-W-(CH2)n-, kde man jsou nezávisle 0, 1, 2, 3 nebo 4 a W je -0-, -S- nebo -NH,
4) je 4-(5-mechylisoxazol-3-yl),
5) C3 .gcykloalkylen, nebo
6) jednoduchá vazba;
p 0 nebo 1;
R1 je
1) fenyl, bud nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma substizuenty vybranými z
a) ·Ν02,
b) -Cl, Sr, F nebo I,
c) -CF3,
d) -c1.3alkyl,
e) -C o.. 3 alkoxy,
f) -CN,
g) -mechylendicxy,
2) C5.7cykloalkyl,
3)
4) mono- nebo bicykllcký heCerocykly1 o 5 až 10
nebo furanyl, 2-indoly, 2-chinoxolinyi nebo 2-(2,3dihydrobenzofuranyl),
5) C^.Talkyi, nebo
6) indan-5-yi,
1) fenyl, bud nesubscicuovaný nebo subscicuovaný C^3-alkoxy nebo 4,4-dimechyloxazolin-2-yl,
2) C^.galkyl, bud s přímým nebo rozvšcveným řecězcem, a bud ne subscicuovaný nebo subscicuovaný C^^alkoxy nebo C£.3aikoxy-Ci_.3alkoxy,
3) C5 ^cykloalkyl,
4) 2- nebo 3-fůryi,
5) 1-mechylpiperidin-2-y1, nebo
S) jescliže R^ fenyl, muže býc 2-poloha fenyiu připojena k poloze 4 diazepinového kruhu přes karbonylovou skupinu a dvojná vazba mezi 4-dusíkem a 5-uhlíkem je jednoduchá vazba;
R3 je
1) vodík nebo
2) C^^alkyl bud ne substituovaný nebo su: -N(CH3)2, -OH, -CP3 nebo
3) -GF3;
R4 je
1) vodík,
2) C^.galkyl, jehož řetězec uhlíkových a: přerušen jedním nebo dvěma nesousedícími a který je bud nesubstituován nebo je sui alkoxykarbonyLem, -OH nebo ;stituovaný :omu může být atomy kyslíku :stituován Οχ-3
3) tatrazoi-5-yi;
R3 je vodík nebo kyslík nebo je připojen k parciální struktury:
ta vzniku
vazba - - - - je
1) dvojná vazba, je-li p nula nebo je-li kyslík nebo
2) jednoduchá vazba, je-Li R3 vodík nebo k R3 za vzniku parciální struktury:
o L a R3 je je R3 připojen
Tento vynález zahrnuje, pokud existují, jednotlivé diastereomery a jejich směsi a enantiomery a směsi enantiomerú.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují běžné netoxické soli nebo kvartérní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I, např. z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například takové běžné netoxické soli zahrnují ty, které jsou odvozeny od anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná a podobně a soli připravené z organických kyselin jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymalelnová, fenyloctová, glucamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, Šfcavelová, isethionová a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu mohou být syntetizovány ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bázickou nebo kyselou skupinu, běžnými chemickými metodami. Obecně se soli připraví reakcí volné báze nebo kyseliny se stechiometrickými množstvími nebo s přebytkem požadované solitvorné anorganické nebo organické kyseliny nebo báze ve vhodném rozpouštědle nebo různých kombinacích rozpouštědel.
Jedním provedením předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny vhodné v nové metodě léčení podle předloženého vynálezu, kde:
A je benzo,
X a Y jsou kyslík,
R3 je methyl,
R4 je vodík a
R2 je C^.galkyl,
Specifická nová sloučeniny, představující toto provedení jsou ty, která mají následující vzorec a jsou specifikovány v tabulce I:
Tabulka I
Rl R2
2,4-diCIPíi -CHj
2AdiClPh -C? Ks
2U-diCIPh -í-Su
-CřjPh Í-C3K7
cyklohexyl Í-C3H7
2,4-diCIPh Í-C3K7
Další provedení sloučenin vhodných v nová metodě láče.n podle předloženého vynálezu jsou ty, kde:
A je
X a Y jsou kyslík,
R3 je methyl,
R4 je vodík a
R^ je fenyl.
Třída nových sloučenin v tomto má strukturní vzorec:
rovede.ní je ta, která
kde Z je Cí.galkyien nebo vazba a R1 je fenyl, fenyl substituovaný -Cl, -3r, -1, -? nebo -CF3 nebo R- je cyklohexvi.
Specifické nové sloučeniny představující tuto cřídu jsou ty, které jsou znázorněny v následující tabulce II:
Tabulka II
Z Ri
-(CHD2- 2,4-diClPh
-(CH2)2- 4-ClPh
-(CH2)2- 2,4-diFPh
’(CH2)2- 2-CIPh
-<CH2)2- 4-CFjPh
-CH2- 4-Cr3Ph
-(CH2)2- 3-CF3Ph
-<CH2)2- 2-CFjPh
-(CK2)2- cyklohexy1
cyklohexyI
Tabulka II (pokračování)
Z Ri
-(CH2)3- cyklohexyi
-CH2- cyklohexyl
-(CH2)2- Ph
-CH2- Ph
-(CH2)2- 4-CNPh
-(CH2)2- 3-CIPh
-<CH2)3- Ph
-(CH2)2- 3-CNPh
-(CH2)3 2-thienyl
Jiná třída nových sloučenin v tomto provedení jsou ty, ktere mají strukturní vrorec:
kde Z je C2-^alkylen a R1 je cenyl, fenyl substituovaný -Cl -3r, -I, -F nebo -CF3 C2.3alkylem, C^^alkoxy nebo methylendioxy.
Specifické nové sloučeniny, představující tuto třídu, jsou ty, které jsou znázorněny v následující tabulce III:
Tabulka III
Z R1
-CH»CH- 4-NO2Ph
-CH=CH« 2,4-diCIPh
-CH=CH- 3-CIPh
-CH=CH- 2-CIPh
•CH=CH- 2,4-diRPň
-CH=CH- 2,3-diCIPh
-CH=CH« 4-C r3Ph
-CHsCH- 2-3rPh
Tabulka III (pokračování)
7 . fl1
-CH=CH- 4-1 Ph
-CK=CH- 4-3rPh
-OCH1 Ph
j čh3
Π — » · PJ-J*
· 3.4-diC'iPh
1 1—‘ 4-C K2Ph
4-CH3GPh
-CH=CH- 3,4-methyieneďicxyPh
-CK=CH- 3-3rPh
Tato sloučenina je známá z US pacencu 4320934.
Třetí provedení sloučenin použitelných v nove metodě Léčení podle tohoto vynálezu představují ty, kde:
Z je -NH-.
Sloučeniny představující toto provedení jsou ty, které jsou popsány v následující tabulce IV.
Tabulka IV
Jiná specifická sloučeniny zahrnuté v nejširším rozsahu ale nezahrnuté v jednom z dříve popsaných provedeních jsou uvedeny v tabulce V.
Tabulka V
R3
Ux
Z-fi'
Tabulka V
A
R2 R3
benzo
-<CH2)- 2,4-diCIPh Ph CH3
-<CH2)2- 2,4-diCIPh Ph CH3 •{CHaJr 2,4-diCIPh Ph CH3 ’{CH2)2- cyfcjohexyl Ph CH3
-CH2O- 4-NO2Ph Ph CH3 .(CH2)2-Q^ ^~NO2 H15
Tabulka V (pokračování)
A Z R1 R2 R3 R4 X Y
benzo -ch2o- 4-NO2Ph Ph ch3 H 0 h2
benzo -(CH2)2- 2-CH3OPh Ph Cri3 ch3 0 H2
benzo -CH=CH- 4-C!Ph Ph ch3 H 0 h2
benzo -<CH2)2. 3<C· 4-CiPh Ph ch3 H 0 h2
benzo Úh 4-C;Ph Ph ch3 H 0 0
Tabulka v (pokračování)
Á.NH benzo
2*C!Ph
Ph CH3 H O O benzo
Ά0
H
Ph CH3 h q
Cl benzo
Ph
Ph CHt H
Tabulka V (pokračování)
R3 R4 X Y
Ph CHa H O O
benzo Ph Ph ch3 H 0 0
benzo > /X -- Ph Ph ch3 H 0 0
benzo V^s- 2,4-diC!Ph Ph ch3 H 0 0
benzo
CH< O
Ph
Ph ch3 H
Tabulka V (pokračování)
A Z r' R2 R2 R4 X Y
benzo y^NH— Ph Ph ch3 H 0 0
benzo X°'ch2— Ph Ph ch3 H —(CH2)2o s 0
benzo -(CH2)4- -ch3 Ph -ch3 CH3O(CH2)2 0 0
benzo -(CH2)4- -CH3 Ph -CH3 -(CH2)sOH 0 0
benzo -(CH2)3- -ch3 Ph ch3 H 0 0
Tabulka V (pokračování)
A Z R* R2 R3 R4 X Y
benzo -<CH2)4- •ch3 Ph ch3 H 0 0
benzo -{CH2)s- -ch3 Ph ch3 H 0 0
benzo -CH-(CH3)2 Ph ch3 H 0 0
benzo -(CH2)2- cyklohexyi Ph ch3 (tetrazol-1-yl)' methyf 0 OH 0
benzo -(CH2)2- cyklohexy! Ph H H / =N 0
Tabulka v
A benzo benzo benzo benzo (pokračování) benzo
2 R1 R2 R3 R4 X Υ
-(CH2)2- 2,4-diCIPh · ch3 Η 0 0
-(ch2)4s- • -ch3 Ph ch3 Η 0 0
-(CH2)2- cyklohexyl Ph ch3 Η S 0
-(CH2)-2 cyklohexyl Ph ch3 Η Η2 0
-CH-
Λ Ph Ph ch3 Η 0 0
Tabulka v (pokračování)
benza
-<CH2)r cyklohexy1
CH3 H 0 0 benza -(CH^- 4-CF3Ph
CH3 H 0 0
Tabulka V (pokračování)
benzo Ph
Ph CH3 H 0 0 benzo
O2
2,4-diCiPh
Ph benzo
-OČ·
NCO-4-bu Ρ^
CH3 H o o
CH3 H 0 0
Tabulka V (pokračování)
CHbenzo
Ph benzo
Ph
Ph
CH, benzo
2,4-diClPh ph .N(CH3}2 h o o benzo cyklohexyl Ph
Λ
Tabulka V (pokračování)
Η l| -(CH2)2-\ cyklohexy1
Ph CH3 H 0
Tabulka V (pokračování)
A Z R1 R2 R3 R4 X Y
cyklonexy í H :N-NH2
benzo -(CH2}2- Ph H 0
benzo -(CH2)2- cyklohexyl Ph í ch3 (tetrazol-2-yl)methyl 0 0
benzo -(CH2)2. 4-CF3Ph A ch3 H 0 0
l!—θ
benzo -(CH2)2- ch3 H 0 0
cyklohexyl cyklohexyl r
f Ϊ -(CH2)2- 4-CF3Ph Ph ch3 H 0 0
benzo -(CH2)2- 3-furyl ch3 H 0 0
benzo -(CH2)2- cyklohexyl Ph ch3 CH2CO2Et 0 0
benzo -(CH2}4- ch3 Ph ch3 CH2CO2=t 0 0
benzo -(CH2)4- ch3 Ph ch3 -ch2oh 0 ' 0
Reprezentantem sloučenin, kde p je 1 je sloučenina strukturního vzorce:
Reprezentantem sloučenin, kde vazba mezi polohami 4 a 5 je jednoduchá vazba, je sloučenina strukturního vzorce.·
Reprezentantem sloučenin, kde vazba .......
představuje jednoduchou vazbu a R5 je připojen k R2, je sloučenina strukturního vzorce:
Ci
Dalším provedením podle vynálezu je skupina sloučenin, účinných v nové metodě léčení podle tohoto vynálezu, které jsou nové per se. Tyto nové sloučeniny jsou znázorněny v následující tabulce VI.
CHI ' \
v
Tabulka
Př.č.
VI fl4 X Y
Z-R1 benzo H O O benza h O O benzo H O O benzo h O O c-t-au
II o
Cl
Tabulka
VI
Pž.č.
A yk R4 X Y
-Z-R' benzo h O O benzo h O O benzo h O O benzo H O O
Tabulka VI
Př.č.
R4 X Y -Z-R1
Tabulka
VI
Př .č .
R4
-Z-R benzo benzo
benzo
Sloučeniny vhodné v nové metodě léčení podle předloženého vynálezu mají farmakologické vlastnosti vyžadované pro antiarytmická činidla třídy III, a to prolongaci myokardiálního akčního potenciálu in vitro, bez významné deprese Vmax a prolongace QTc-internalu u anestetizovaných psu.
Tyto sloučeniny jsou účinné při léčení a prevenci všech typů arytmií, zahrnujících ventrikulární a atriální (supraventrikulární) arytmie. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou zvláště vhodné pro kontrolu znovu nastupujících arytmií a zabránění náhlé smrti způsobené ventrikulární fibrilací. Tyto sloučeniny jsou také účinné při léčení a prevenci zhoršených funkcí srdeční pumpy.
V nové metodě podle tohoto vynálezu se léčení arytmie provádí podáním jedné ze sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, v množství v rozmezí od asi 0,0001 do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti na den, výhodně od asi 0,001 do asi 10 mg na kg tělesné hmotnosti na den v jediné dávce nebo ve 2 až 4 rozdělených dávkách.
Tyto sloučeniny mohou být podávány jako samotné účinné složky nebo v kombinaci s jinými antiarytmickými činidly nebo jinými kardiovaskulárními činidly.
Tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, v popsaných dávkách, jsou podávány oráoně, intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárně, transdermálně, sublinguálně nebo intravenózně. Výhodně se podávají intravenózně nebo orálně, například ve formě tablet, trochejů, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkací gumy nebo podobných forem připravených v oboru známými postupy. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky vhodných kompozicích nebo přípravcích je takové, že se získá vhodná dávka.
Aktivita sloučenin popsaných zde jako antiarytmická činidla se měří jejich schopností blokovat IK3 a IKr podle následujícího protokolu testu.
Tělesné draslíkové proudy se měří u jednotlivých ventrikulárních myocytú morčat za použití techniky celobuněčné napětové svorky popsané podrobně jinde (Sanguinetti a Jurkewicz, 1990. Two components of cardiac delayed actifier K+current: differential sensitivity to block by Class III antiarythmic agents. J.Gen Physiol. 96:195-215). Myocyty jsou izolovány enzymatickým (kolagenasa a proteása) štěpením langandorf per fundovaných srdcí. Jednotlivé buňky jsou pak vodivě spojeny za použití pipet s 1 mm2 otvory naplněnými 0,5M Kglukonátem, 2 5 mM KCl, 5 mM K(2)ATP. Buňky se umístí do lázně roztoku, obsahujícího v nM: 132 NaCI, 4KC1, 1,2 MgCl2, 10 HEPES, 10 glukóza: pH 7,2, teplota 35 °C.
Každá buňka se udržuje na udržovacím potenciálu -50 mV. Testové depolarizace se aplikují jako napětové rampy od -85 do -50 mV, a jako stupně k -10 mV (0,5 s) a *50 mV (1,0 s).
I [KI] se měří jako pík vystupující křivky během napětové rampy. I[Kr] se měří jako koncové proudy po repolarizaci z 10 mV na -50 mV. I[Ks] je měřena jako na čase závisející prou během pulzu na *50 mV. Proudy se měří během kontroly, potom po vystavení léčivu ve dvou různých koncentracích.
Za použití tohoto testu mají zde popsané sloučeniny IC50 menší než 1000 nM podle bloku Iks a/nebo Ikr.
Sloučeniny vhodné v nové metodě léčení podle tohoto vynálezu jsou bud známé v oboru nebo jsou strukturně podobné sloučeninám známým v oboru a známých jako mající CCK-B antagonickou aktivitu. Viz například US patenty 4820834 a 5004741 Evanse a spol. Způsoby přípravy uvedených sloučenin jsou odborníkům v oboru známé. Typická schémata použitá při výrobě sloučenin jsou uvedena dále.
Schéma 1
HO
Z-R
Schéma 2
2.
Sr
Ph
o r RhZ^CI
2. i iCli
3. chromatografie
Z-A1
10.
CH3SO2CI
Schéma 4
Schéma δ
Schéma 7
NaH, Msf
KO‘Su
CSH,.QNQ
Schéma 3
R’NCO nebo
R1-2COCi nebo
R1-Z-CO2H EOC, HOBT
Fh
zxio
Schéma 9
1.Lawessonovo
HNC32
Schéma 10
Schéma 11
Schéma
HjCLj, R. i · xs NaKCO3 ch3cn
Schéma 13
R2
NH,
EQC, HOST, TcA r1-z.coqh
30%
Schéma 14
Příklady provedení wnálezu
(S)-(*)-N-í(3R)-2,3 -Dihydro -1 - mechy 1 - 2 -oxo - 5 - fenyl - IH -1,4 benzodiazepin-3-yl] - 3 -fenyl-2-propenamid
Roztok (E)- 3-fenyl-2-propenoylchloridu (367 mg, 2,2 mmol) v methylenchioridu (l ml) se přidá k roztoku 3(R)amino-1,3-dihydro-1-methyl - 5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2onu (J.Org.Chem. 1937, 52, 3232-3239)(531 mg, 2,0 mmol) a triethy Laminu (307 μ,Ι, 225 mg, 2,2 mmol) v methy Lenchior idu (10 mi). Směs se míchá při tepLotě místnosti 25 min a rozpoušcědio se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce CH2Ci2/Et2O (95:5) a zbytek se trituruje s Et2O. Oddělí se pevná látka a sušením ve vakuu při 70 °o se získá (Ξ) -(-*·) N- C(3R)-2,3-dihydro-1-methyl -2-oxo-5 -fenyl-lH-1,4benzcdiazepin-3-yi] - 3-fenyl-2-propenamid jako pevná látka (170 mg, 21 %) , t. t . 140 až 142 °C, [oe] D+36,7° (c=» 0,173, ch2ci2).
δΗ (CDClj) 7.70-7.26 (16H, m), 6.63 (1H. d, J 15.6 Hz), 5.68 (1H, d. J
8.3 Hz), i 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H21N3O2·0'15 (C2ct5)2G: vypočteno 75,63 % C, 3,53 % H, 10,33 % N nalezeno 75,29 % C, 5,57 % H, 10,33 % N.
Použitím v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale nahrazením vhodným chloridem kyseliny za (E)-3fenyl-2-propenoyichlorid se připraví následující sloučeniny:
Příklad 2
(+)-N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-benzamid
t.t. 224 až 225 °C, [cc] D*39,2° (c~ 0,141, CH2Cl2). δΗ (CDC13) 3.04 (1H, d, J 8.1 Hz), 7.96 (2H, d, J 6.3 Hz), 7.64-7.36 (10H, m), 7.27 (2H, c, J 7.6 Hz), 5.74 (1H, d, J 7.8 Hz), a 3.51 (3H. s).
Elementární analýza pro C23HX9N3O2·0»2OH2O:
vypočteno 74,06 % C, 5,24 % H, 11,26 % N nalezeno 74,13 % C, 5,12 % H, 11,16 % N.
Příklad 3
První eluovaný diastereomer:
(-)N-[(3R)-2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-i?:-l,4benzodiazepin-3 - yl] (trans - 2 - fenyl-1-cyklopropanj karboxamid t.t. 180 až 131 °C, [a] q. 155,8° (c = 0,434,
Sk (CDCIj) 7.62-7.09 (15H, m), 5.59 (IH, d, I 8.1 Hz), 3.47 (3H. s),^ 2.52-2.45 (IH, m), 1.90-1.34 (iH, m),1.69-1.56 (1K. m), z. Elementární analýza pro C2$H23N3°2 · 0 - 25ří2°: vypočteno 75,43 % C, 5,72 % H, 10,15 % N nalezeno 75,33 % C, 5,54 % H, 9,94 % N.
Druhý eluovaný diastareomer:
( *) N- [ (3R) - 2,3 -Dihydro -1 - methy 1 - 2 - oxo - 5 - fenyl - 1H-1,4benzodiazepin-3-yl](trans-2-fenyl-1-cyklopropan)karboxamid
t.t. 104 až 107 °C, [α]n+323,2°, (c’ 0,093, CHoClo).
ÓH (CDCI3) 7.62-7.13 (15H, m), 5.60 (IH, d. J 8.3 Hz), 3.-8 (3H, s),
2.59-2.54 (IH, m), 1.93-1.87 ΠΗ, m),i.62-1.56 (IH -adau·),! 1.33-1.25 (IH, m).
Elementární anaiyza pro ¢-25^23^3^2 ·0 < 50H2° ·0'4S?hCH3 :
cn, přesán v s vypočteno 75,13 % C, 5,95 % H, nalezeno 75,10 % C, 5,94 % H,
9,14 % N 9,17 % N.
Příklad 4
(+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 5 - feny 1 - 1ΗΊ, 4benzodiazepin-3-yl]-IH-indol-2-karboxamid
t.t. 167 až 177 °C, [<x]d + 113° (C’ 1,103, CH2 ci2)· δΗ (CDC13) 9.15 (IH, br s), 8.10 (IH, d, J 9.0 Hz), 7.75-7.10 (14H. ra),
5.75 (IH, d, J 9.0 Hz), a . 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro C25^2QN4°2: vypočteno 73,51 % C, 4,94 % H, 13,72 % N nalezeno 73,31 % C, 4,90 % H, 13,62% N.
Příklad 5
( + )-N-C(3R)-2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-Éenyl-lH-l,4benzodiazepin-3-yll -heptanamrd
t.t. 45 až 54 °C, (a]D+69,5° (0= 1,000, MeOH).
Elementární analýza pro C23H27N3O2·0<40H2°: vypočteno 71,31 % C, 7,23 % H, 10,92 % N nalezeno 71,90 % C, 7,09 % H, 10,35% N.
Příklad 6
H
5t ( + ) -N- ((3R)-2,3-Dihydro-1-mechyl- 2 - oxo-5 - cenyI -IH-1,4 benzcdiazepin-3-yij-hexanamid [a]D+72,5° (c= 0,920, MeOH).
Elementární analýza pro ^22^25^3^2: vypočteno 72,70 % C, 6,93 % H, 11,55 % N nalezeno 72,44 % O, 6,75 % H, 11,25% N.
Příklad 7 (+) -N- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 3 -feny1-IH-1,4 benzcdiazepin-3-yij -pentanamid jot] g-5 3,2C (o= 1,310, MeOH).
Elementární analýza pro C21H23N3O2.0,25ΟΗΟ13: vypočteno 63,21 % C, 6,25 % H, 11,26 % N nalezeno 53,2 % C, 6,29 % H, 11,17% N.
Příklad 3
H (+)-Ν·[(3R)-2,3 -Dihydro-1-methyl-2-οχο- 5-fenyl-1Η-1,4 benzodiazepin-3-yl] -fenylpropanamid
Oxalylchlorid (153 /ti, 230 mg, 1,31 mmol) se přidá ke směsi kyseliny 3 - fenylpropanové (249 mg, 1,66 mmol) a DMF (l kapka) v THF (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 40 min. Přidá se 3(R)-amino-1,3-dihydxo-l-methyl-5-fenyl-2H1,4-benzodiazepin-2-on (J.Org.Chem. 1937, 52, 3232-3239)(400 mg, 1,51 mmol) a txiethylamin (252 /tl, 133 mg, 1,31 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 13 h. Směs se nalije do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3x 20 ml). Spojené organická frakce se suší (NajSO^ a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na siiikagelu za eiuce CH2CL2/Et2O (95:5) a zbytek se rekrystaluje z toluenu/hexanu za získání (+)-N[ (3R) -2,3-dihydro-l-methyi- 2-oxo- 5 -feny1 -1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-ťenyipropanamidu jako bezbarvé pevné látky (380 mg, 63 %) , t.t. 179 °C, (cc]d + 1Q0,4o (c- 0,225, CH2Cl2).
δΗ (CDC13) 7.62-7.57 (2H, m), 7.47-7.21 (13H, m), 5.54 (iH, d, J 3.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.03 (2H, c, J 7.3 Hz), a 2.73-2.67 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H22N3O2.o,15H2O:
vypočteno 75,04 % C, 5,37 % H, 10,50 % N nalezeno 75,06 % C, 5,73 % H, 10,55 % N.
Použitím postupu v podstatě shodného s postupem popsaným výše, ale nahrazením vhodné karboxylové kyselina za 3 - fenyIpropanovou kyselinu se připraví následující sloučeniny:
Příklad 9
B-(+)-N- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 5 -fenyl-1H-1,4benzodiazepin-3-y1; -3-(3,4-dichiorfenyi) - 2-propenaraid
t.t. 145 až 147 °C, [a] D >77,3° (c= 0,126, CH2Cl2).
δκ (CDC’3) 7.64-7.25 (14H, m), ó.ó 1 (IH. d. J 15.6 Hz), 5.65 (LH, d. I
S.O Hz), a. . 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro ' vypočteno 54,67 % C, 4,12 % H, 9,05 % N, nalezeno 64,57 % C, 4,25 % H, 9,01 % N.
Příklad 10
E- (+) -Ν- [ (3R) - 2,3 -Dihydro-1 -methyl - 2 - οκο- 5 - fenyl -1H-1,4 benzodiazepin-3-yl] -3 -(4-nitrofenyl)-2-propenamid t.t. 165 až 166 °C, [ct]D+30,5° (c- 0,125, CH2C12).
δΗ (CDC13) 8.26 (1H, d, J 8.8 Hz), 7.74-7.28 (13H, m), 6.76 (1H, d, J
15.6 Hz), 5.66 (1H, d, J 8.0 Hz), a 3.51 (3H, s).
Elementární analýza pro C25 H19N4O4:
vypočteno 63,17 nalezeno 63,25 % C, 4,53 % C, 4,65 % H, % H,
12,72 % N 12,57 % N.
Příklad 11
Ξ-(+ )-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3 -(2,4-dichlorfenyl)-2-propenamid t.t. 137 až 139 °C, [αίο+βδ,ο0 (c- 0,144, CH2C12).
δΗ (CDC13) 8.02 (1H, d, J 15.6 Hz), 7.73-7.26 (13H, rn), 6.66 (1H, d, J
15.6 Hz), 5.81 (1H, d, J 8.8 Hz), a 3.53 (3H, s).
Elementární analýza pro Ο25Ηχ9Ο12Ν3Ο2: vypočteno 64,57 % C, 4,12 % H, 9,03 % N nalezeno 64,23 % C, 4,24 % H, 3,33 % N.
Příklad 12
CK3
E- ( + ) -N- C (3R) *2,3 -Dihydro-l-methy1-2 -oxo-3 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]·3 -(4-mechyifenyi)-2-procenamid t.t, 133 až 135 cC, [aÍQ-90,4o (c = 0,125, CH2Ci2).
5h (CDCIj) 7.53-7.19 (15H. m), 5.59 (IH. d. J 15.5 Hz) 8.0 Hz), 3.50 (3H, s), a 2.33 (3K, s).
(1H, d, J
Elementární analýza pro C2gH23N3O2:
vypočteno 75,25 % C, 5,55 % H, nalezeno 75,93 % C, 5,32 % H,
10,25 % M 10, 10 % N.
Příklad 13
E-(+) -N- [ (3R) -2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-3-yi] - 3 -(4-raethoxy feny i) - 2-procenamid t.t. 129 až 133 °C, [β]0+39,9° (θ’ 0,133, CH2Ci2).
δΗ (CDC13) 7.65-7.24 (14Η, m), 6.92 (1Η, d, J 8.3 Hz), 6.50 (1H, d, J
15.6 Hz), 5.69 (1H, d, J 8.0 Hz), 3.84 (3H, s), a 3.z0 (3H, s)..
Elementární analýza pro C25H23N3O3,0,3OH2O: vypočteno 72,43 % C, 5,52 % H, 9,75 % N nalezeno 72,75 % C, 5,50 % H, 9,36 % M.
Příklad 1^
(*5 -N- Γ(3R)-2,3 -Dihydro-1-methy1-2-oxo-5- feny1-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-diohlorfeny1) - 2 - propanamid t.t. 92 až 95 °G, [e]D90,5° (c« 0,196, CH2Cl2) .
5h (CDC13) 7.62-7.15 (13H, m), 5.52 (1H, d, J 8.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.10 (2H, t, J 7.6 Hz), a- 2.68 (2H, dd, J 7.6, 2.3 Hz).
Elementární analýza pro C25H21C^2N3°2·0<20H2°: vypočteno 53,39 % C, 4,59 % H, 3,94 % N nalezeno 53,36 % C, 4,52 % H, 3,37 % N.
Příklad
E-(+ )-N-((3R5-2,3-Dihydro-1-methy1 - 2-oxo-5 - fenyl - IH -1,4 benzodiazepin-3-yl] - 3 -(3-chlor feny1)-2-propenamid t.t. 229 až 231 °C, [a]D>3S,2° (c- 0,225, CH2Ci2).
(CDC13) 7.64-7.26 (15H, m), 6.62 (1H. d. J 15.6 Hz), 5.66 (IH. d, J
8.1 Hz), a 350 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H2qC1N3O2:
vypočteno 69,85 % C, 4,69 % H, 9,77 % N nalezeno 70,20 % C, 4,33 % H, 9,41 % N.
Příklad 16
E-+) -N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 - fenyL·IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3 -(2-chlorfenyi)-2-propenamid t.t. 123 až 131 °C, Cd] rj-51,7° (c- 0,196, CH2C12).
δΗ (CDC13) 3.06 (IH, d. I 15.6 Hz), 7.65-7.23 (14H. m), 6.62, (IH, d, J 15.6 Hz), 5.63 (IH, d. J 8.3 Hz), a 350 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H2QCIN3O2.0,20H2O: vypočteno 69,27 % C, 4,74 % H, 9,69 % N nalezeno 69,21 % C, 4,53 % H, 9,45 % M.
Příklad 17
E - ( +) -N- [ (3R) -2,3 -Dihydro -1 -methyl· - 2 -oxo - 5 - fenyl - IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-difluorfenyl)-2-propenamid t.t. 121 až 123 °C, [ο]γ3-*·7 5,3ο (c = 0,111, CH2Cl2).
δΗ (CDC13) 7.71 (IH. d, J 15.9 Hz), 7.64-7.24 (I1H, m), 6.92-6.84 (2H, tn), 6.69 (IH, d, J 15.9 Hz), 5.67 (IH, d, J 8.1 Hz), a. 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro . 0, 1OH2Q: vypočteno 69,31 % C, 4,47 % H, 9,70 % N nalezeno 54,29 % C, 4,57 % H, 9,31 % N.
Příklad 19
(+) -N- C(3R) -2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-iH-l,4benzodiazepin-3-yl]-3-(4-chlorfenyl)-2-procanamid t.t. 203 až 205 °C, [cc]0+99,2° (c = 0,300, CH2Cl2) ·
Elementární analýza pro C25H22ClN2O2: vypočteno 59,52 % C, 5,13 % H, 9,73 % N nalezeno 59,50 % C, 5,15 % H, 9,72 % N.
Příklad 19
Ξ-(+)-N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-3 -yl] -3 - (2,5<iichlor fenyl) -2 -propenamid t.t. 121 až 124 °C, [o]d+59,0° (c»· 0,342, CH2Cl2) .
5h (CDC13) 7.79 (1K, d. J 16.1 Hz), 7.64-7.15 (13H, m), 6.78 (1H, d, I
15.3 Hz), 5.69 (1H, d, J 8.1 Hz), a. 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H£gCl2N3O20,15?hCH3: vypočteno 55,44 % C, 4,23 % H, 9,79 % N nalezeno 55,40 % C, 4,33 % H, 9,35 % N.
<50
Příklad 20
Ε-(+)-Ν’[(3R)-2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl’lH-l,4benzodiazapin-3-yl] -3 - (4-(trifluormethyl)fenyl] - 2-propenamid t.t.133 až 137 °C, L«3D+S3,7° (c- 0,115, CH2Ci2) · δΗ (CDCI3) 7.72-7.25 (1JK, m), 6.71 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.67 (IH, d. J 8.1 Hz), i 3.51 (3H. s).
Elementární analýza pro C2gH2o?3N302:
vypočteno 57,33 % C, 4,35 % ří, 9,07 % N nalezeno 57,38 % C, 4,45 % H, 3,95 % N.
Příklad 21
( + ) -5-Chlor-N- [(3R! -2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H1,4-benzodiazepin-3-yl] - indol-2-karboxamid
t.t. 150 až 154 °C, [α]ο*1Ο3,3° (θ’ 0,150, CH2Cl2) .
δΗ (CDCI3) 9.71 (IH. br s), 3.13 (IH, d, J 7.8 Hz), 7.68-7.09 (13H, m),
5.75 (IH, d, J 7.8 Hz), a 3.53 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H19CIN4O2,0·25H2O· 0 < 15PhCH3 ·.
vypočteno 57,94 nalezeno 57,90 % C, 4,49 % H, % C, 4,41 % H,
12,15 % N 12,07 % N.
Příklad 22
( + ) -N- Γ (3R)-2,3-Dihydro-1-mechy i - 2-oxo-5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepi.n- 3 -yl] - 2,2-difenyiechanamid
C.C. 200 až 201 °C, Γα]0-97,0° (c- 0,159, CH2Cl2) .
5h (CDCI3) 7.60-7.22 (20H, m), 5.53 (IH, d, J 8.1 Hz), 5.08 (IH, s), a 3.4d (3H, s).
Elementární analýza pro £30^20^3^2.0> 15?hCH3:
vypočteno 73,79 % C, 5,55 % H, 3,93 % N nalezeno 73,31 % C, 5,53 % H, 9,07 % N.
Příklad 23
r ( + )-Ν- [(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4benzodiazepin-3-yl]-3 -(2,4-difluorfenyl)-2-propenamid t.t. 79 až 31 °C, [ojD+92,9° (c- 0,342, CH2C12).
(2H, m).
Elementární analýza pro C25H21F2N3<02: vypočteno 69,27 % C, 4,93 % H, 9,69 % N nalezeno 63,96 % C, 4,99 % H, 9,47 % N.
Příklad 24 (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-2 -fenylethanamid
t.t. 241 až 242 °C, [a]0+35,5° (c- 0,159, CH2C12).
Elementární analýza pro £24^21^3^2·0· S5ří2°: vypočteno 73,29 % C, 5,66 % H, 10,63 % N nalezeno 73,25 % C, 5,33 % H, 10,47 % N.
Příklad 25
(+)-N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-mechy!-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4benzodiazepin-3-yl]- 3 -(2-chlor fenyl)propanamid
C.C. 159,5 až 159,5 °C, [a]D+95,3° (c= 0,224, CH2Cl2).
5h CCDC13) 7.62-7.57 (3H, m), 7.47-7.16 (11H, m), 5.55 (IH, d. J 3.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.14 (2H, t, J 7.9 Hz), a·· 2.75-2.69 (2H, m).
ElemenCární analýza pro C25H22C1N3O2.0,15H2O: vypočCeno 69,09 % C, 5,17 % H, 9,67 % N nalezeno 69,05 % C, 5,12 % H, 9,63 % N.
(+ )- N-((3R) -2,3 -Dihydro-1-mechy1 - 2-oxo- 5 -fenyl-LH-1,4 benzodiazepin- 3 -yi] - 3 - [4 - (Cif luormechyl) fenyl] propanamid C.C. 175 až 176 °C, Cos] D-+36,5° (c- 0,141, CH2Cl2) · δΗ (CDC13) 7.62-7.54 (5H, m), 7Λ7-7.22 (9H, m), 5.52 (IH, d, J 3.1 Kz), 3.47 (3H, m), 3.08 (2H, t, J 7.6Hz), a. 2.72 (2H. m).
Elementární analýza pro C2gH22F3N3°2.0'90ří2°: vypočteno 65,08 % C, nalezeno 65,03 % C,
4,93 % H, 4,63 % H,
8,76 % N 3,72 % N.
Příklad 27
(+ )-N-((3R)-2,3-Dlhydro-1-methy1 - 2-oxo- 5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yi]-2 -[4 -(trifLuormethyl)fenyi]echanamid t.t. 224 až 225 °C, [a]D+S3,0° (c- 0,153, CH2Cl2).
δΗ (CDCI3) 7.63-7.55 5.51 (IH, d, J 8.1 Hz), (4H, m), 7.51-7.33 (3H. m), 7.26-7.23 (2H. m).
3.77 (2H, s), a’ 3.46 (3H, s).
Elementární analýza pro C25H2g?3N3O2 : vypočteno 55,51 % C, 4,47 % H, 9,31 % N nalezeno 55,46 % C, 4,36 % H, 9,10 % N.
Příklad 28
re
(+) -N- [ (3R) -2,3-Dihydro-l-njethyl-2-oxo-5-fenyi-lH-l,4benzodiazepin-3-yl]-3-(3-(trifluormethyl)fenyl]propanamid t.t. 135 až 135 °C, (ct]D+73,3° (c- 0,134, CH2Cl2) .
δΗ (CDCI3) 7.62-7.56 (3H, m), 7.49-7.22 (11H, m), 5.53 (IH, d, J 8.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 7.3 Hz), a ·.2.72 (2H, m).
Elementární analýza pro C2sH22F3N3O2:
vypočteno 57,09 % C, 4,76 % H, 9,Q3 % N nalezeno 67,03 % C, 4,73 % H, 9,13 % N.
Příklad 29
(*)-3-Cyklohexyl-N-((3R)-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5- feny IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamid
t.t. 144,5 až 145,5 °C, (oc]D+33,l° (c- 0,115, CH2Cl2) .
5h (CDCI3) 7.62-7.36 (3H, m), 7.46-7.21 (7H, m), 5.55 (IH, d, J 8.3 Hz), 3.48 (3H, s), 2.41-2.36 (2H, m), 1.77-1.33 (7H, m), 1.31-1.16 (*H m), x 0.98-0.90 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H2gN3O2:
vypoČceno 74,41 % C, 7,24 % H, 10,41 % N nalezeno 74,46 % C, 7,27 % H, 10,53 % N.
<56
Příklad 30
( + ) -N- [(3R) -2,3-Dihydro-i-methy1- 2-oxo- 5 - fenyi -IH-1,4benzodiazepin- 3 -y 1] - 3 - [2 - (tr ižluormethyl) fenyi] propanamid t.t. 110 až 113 °C, [cc]q+79,2° (c- 0,375, CH2Cl2).
δΗ (CDC13) 7.65-7.57 (4H, m), 7.50-7.22 (LOH, m), 5.55 (LH, d, J 3.0 Hz), 3.47 (3H, s), 3.20 (2H, t, J 7.9 Hz), a;. 2.70 (2H, dt. J 7.9, 3.3 Hz).
Elementární analýza pro C2SH22?3N3°2: vypočteno 57,09 % C, 4,75 % H, 9,03 % N nalezeno 55,97 % C, 4,75 % H, 3,93 % N.
Příklad 31
(*) -N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5- feny 1 -IH-1,4 benzodiazepin-3 -yl] -3 - (4 -kyanofenyl) propanamid
t.t. 31 až 35 °C, [ct]g*91,Q° (C’ 0,111, CK2Cl2).
δΗ (CDClj) 7.64-7.25 (4Η, m), 7.48-7.16 (IOH, m), 5.50 (IH, d, J 8 3 Hz), 3.47 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 7.6 Hz), a . 2.74-2.69 (2H, m). ’
Elementární analýza pro C2gH22N4O2 · 0 < SOPhCH} :
vypočteno 73,93 % C, 5,62 % H, 11,69 % N nalezeno 73,93 % C, 5,61 % H, 11,71 % N.
Příklad 32
(+) -N-Γ(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-IH-1,4benzodiazepin-3-yi]-3-(3-chlorfenyl)-2-propanamid t.t. 157 až 159 °C, tes] q+9 0,7° (c= 0,134, CH2Cl2).
δΗ (CDČ13) 7.62-7.57 (3H, m), 7.47-7.12 (11H, m), 5.53 (IH. d, J 8.1 Hz), 3.47 (3H, s), 3.00 (2H, t, J 7.3 Hz), a 2.71-2.66 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H22GlN3<D2.0,55H2O·. vypočteno 67,96 % C, 5,27 % H, 9,51 % N nalezeno 67,99 % C, 5,19 % K, 9,26 % N.
v68
Příklad 33
Ε- (+) -N- C(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4benzodiazepin-3-yl]-3-(2-bromfeny1)-2-propenamid t.t. 113 až 116 °C, [aID+44,2° (c= 0,113, CH2Cl2) .
δΗ (CDCIj) 8.03 (1K. d. 7 15.6 Hz), 7.64-7.16 (14H. m), 6.57 (1H. d. J
15.6 Hz), 5.68 (1H, d. J 8.1 Hz), a. 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro ¢25^20^-^3^2·θ/50Η20·0/30PhCH2: vypočteno 63,43 % C, 4,53 % H, 3,19 % N nalezeno 63,49 % C, 4,33 % K, 3,19 % N.
Příklad 34
Ξ-(+)-N- ((3R)-2,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo- 5 - feny1 -1H-1,4· benzodiazepin-3-yl]- 3-(3-bromfeny1)-2-propenamid t.t. 221 až 223 °C, Ccc]q*65,5o (C’ 0,206, CH2Cl2) · δΗ (CDCI3) 7.69 (IH, br s), 7.64-7.57 (4H, m), 7.51-7.37 (6H, m),
7.29-7.19 (4H, m), 6.62 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.66 (IH, d, J 8.1 Hz) a.· 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro c25íí2q3cN3O2 · 0,35.0,20PhCH3 : vypočteno 63,54 % C, 4,46 % H, 9,42 % N nalezeno 63,50 % C, 4,39 % H, 3,42 % N.
Příklad 35
E-(+ )-Ν'[(3R)-2,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5- feny1-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]- 3 -(4 -jodřeny1)- 2-propenamid t.t. 137 až 140 °C, [ct] D-67,9° (c- 0,263, CH2Cl2).
δΗ (CDC13) 7.75-7.72 (2H, m), 7.64-7.36 (SH, m), 7.29-7.16 (5H, m), 6.63 (IH, d, J 15.6 Hz), 5.66 (IH, d, J 8.1 Hž), a. ' 3.50 (3H. m).
Elementární analýza pro C25H2qIN3O2.0,30PhCH3: vypočteno 59,29 % G, 4,06 % H, 7,65 % N nalezeno 59,29 % C, 3,90 % H, 7,40 % N.
Příklad 36
E- (+) -N- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4benzodiazepin-3-y1] -3 -(4-bromfeny1)-2-propenamid t.t. 121 až 124 °C, [o] q+7 5,6° (c’ 0,201, CH2C12).
δΗ (CDCI3) 7.64-7 j7 (3H. m), 7.55-7.35 (1 IH. rn), 7.23-7.24 (IH. tn),
6.62 (IH, d. J 15.6 Hz), 5.66 (IH. d, J 8.1 Hz), a 3.50 (3H. a).
Elementární analýza pro C25H2o3tN302 :
vypočteno 53,30 % C, 4,25 % H, 3,36 % N nalezeno 63,50 % C, 4,20 % H, 3,73 % N.
Příklad 37
(+)-N- [(3R)-2,3-Dihydro-1-methy1 -2-oxo-5 -feny1-IH-1,4 benzodiazepin-3-y1]- 4 - fenyLbutanamid
t.t. 65 aŽ 74 °C, [e]0-77,4° (c« 0,155, CHjCLj) · δΗ (CDC13) 7.62-756 (3Η, m), 7.46-7.19 (12Η, m), 555 (1H, d, J 8.1 Hz), 3.47 (3H, s), 2.71 (2H, t, J 7.6 Hz), 2.42-2.37 (2H, m), a . 2.092.01 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H25N3O2·0>30H2°: vypočteno 7 4,91 % C, 5,19 % ří, 10,03 % N nalezeno 74,93 % C, 5,05 % H, 10,07 % N.
Příklad 33
( + )-N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4benzodiazepin-3-yl]-5-methyl - 3 -fenylisoxazol-4 -karboxamid t.t. 123 až 126 °C, [d]D + 122,0° (c- 0,199, CH2C12) .
δΗ (CDC13) 7.79-7.76 (2H, m), 7.62-7.32 (IIH, m), 7.26-7.21 (2H, m),
5.61 (IH. d. J 7.9 Hz), 3.42 (3H. s), a. 2.76 (3H. s).
Elementární analýza pro C27řÍ22^4Q3·0· 4QH2O: vypočteno 70,35 % C, 5,02 % H, 12,24 % N nalezeno 70,34 % C, 4,91 % H, 11,92 % N.
Příklad 39
CN (+) -N- [ (3R) -2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4benzodiazepin-3-yl] -3 -(3-kyanofeny 1) propanamid t.t. 110 až 112 °C, [α]ρ>69,0ο (c= 0,202, CH2Cl2) · δΗ (CDC13) 7.63-7.22 (14K. m), 5.51 (1H, d, J 8.1 Hz), 347 (3H. s), 3.06 (2H, t, J 7.8 Hz), a 2.74-2.68 (2H, m).
Elementární analýza pro C2gH22N4O2·0'50H2O:
vypočteno 72,37 % G, 5,37 % H, 12,93 % N nalezeno 72,52 % C, 5,12 % H, 12,59 % N.
Příklad 40
(+·) -N- ((3 R) - 2,3 - Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - 5 - fenyl - l.H -1,4 benzodiazepin-3-yl]cykiohexanmechanamid t.t. 144 až 146 °C, [a]0*72,l° (c- 1,000, MeOH) .
Elementární analýza pro C24H27M3Q2.0, 2QH2O:
vypočteno 73,33 % C, 7,03 % H, 10,69 % N nalezeno 73,27 % C, 7,02 % H, 10,76 % N.
Příklad 41
(+)-4-Cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl -2-oxo- 5 -fenyl 1H-1,4-benzodiazepin-3-yl] butanamid [e]D+57,7° (c= 0,440, MeOH) .
Elementární analýza pro C25K31N3°2: vypočteno 74,79 % C, 7,43 % H, 10,06 % N nalezeno 74,30 % C, 7,73 % H, 10,05 % N.
Příklad 42
(+)-M- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-1H-1,4benzodiazepin-3-yI]- 4-methylpentanamid t.t. 123 až 125 °C, [ccjD+55,3° (c’ 0,500, MeCH) . Elementární analýza pro ¢22^25^3^2 ·0·45¾0 vypočteno 71,12 % C, nalezeno 71,09 % C,
7,03 6 ,91 % H, 11,31 % N % H, 11,42 % N.
Příklad 43
(+ )-N- [ (3R)-2,3 -Dihydro-1-methyl- 2-oxo- 5 - feny1-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl]-2,3-dihydrobenzoíuran-2-karboxamid
Diisopropyletnylamin (0,3 ml, 223 mg, 1,72 mmol) se přidá k míchanému, chlazenému (0 °C) roztoku 3(R)-amino-1,3dihydro-1-methyl-5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazapin-2-onu (J.Org.Che. 1997, 52, 3232-3239)(400 mg, 1,5 mmol), 2,3dihydrobenzofuran-2-karbodiimid-hydrochloridu (533 mg, 3,0 mmol) a i-hydroxybenzotriazolu (479 mg, 3,1 mmol) v DMF (4,5 ml) . Směs se míchá při taplotě místnosti 13 h, nalije do vodné kyseliny chlorovodíkové (3M, 12 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické frakce se promyjí nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (20 mi) a solankou (20 ml), suší se (MgSO4) a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z 2-chlor -2-methyLpropan/hexanu za získání (*)-N-[(3R)- 2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl1H-1,4-benzodiazepin-3-y1]-2,3-dihydrobenzofuran-2 karboxamidu jako bezbarvé pevné látky (156 mg, 25 %), t.t. 141 až 130 °C, [cc] 0 + 127,1° (c- 0,425, CHC13).
5h(CDCI3) (3:i směs diascereoisomeru) 3.44 (1H, m), /.65-0.91 (13H, m), 5.52 (1H. m). 5.28 (1H, rn), a 3.70-3.40 (5H, m).
Elementární analýza pro C25H21.N3O3 .0,25hexan:
vypočteno 73,50 % C, 5,70 % H, 9,71 % N nalezeno 74,12 % C, 5,57 % H, 9,71 % N.
Příklad 44 ( + ) -N[(3R) -2,3-dihydro-l-raethyl-2-oxo-5-renyl-lH-l,4benzodiazepi.n-3-yI]-l'-(l,ldixnechylechoxykarbonyl) spiro (cyklohexan-4,4 ' -piperidin) -1 karboxamid
Stupeň A:
Diethyl-i-benzyIpiperidin-4,4-diacetár
Ethanol (120 ml) se ochladí na ledu a amoniak se jím probublává do získání nasyceného roztoku. Přidá se 1-benzyl4-piperidon (40,0 g, 211 mmol) a ethyikyanoacetát (47,3 g, 423 mmol) reakční nádoba se uzavře a míchá se při 0 °C přes noc. Pevná látka se oddělí, promyje sa ethanolem a etherem a suší se ve vakuu za získání žluté pevné látky (63,96 g) . Pevná látka (53,36 g) se rozpustí ve směsi kyseliny sírové (7 0 ml, 9 3 %) a vody (6 0 ml) a zahřívá se pod recluxem tři dny, směs se pak ochladí a většina vody se odpaří. Zbytek sa azeotropicky oddestiluje s ethanolem (4 x 750 ml), přidá se další ethanol (500 ml) a směs se zahřívá pod rečluxem 20 h, ochladí se na ledu a pomalu se za intenzivního míchání přidá uhličitan sodný (100 g). Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda (300 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem (3 x 400 ml). Spojené organická extrakty se suší (^2^04) a rozpouštědlo se odpaří za získání diethyl-l-benzylpiperidin-4,4-diacetátu (37,51 g). Jeho malý podíl se Čistí rychlou sloupcovou chromatografií.
NMR (300 MHz, CDClj) δ: 7.2-7.4 (m, 5H), 4.11 (q, J=7.3Hz,4H), 3.50 (s, 2H), 2.56 (s, 4H), 2.4 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.3Hz, 6H).
Stupeň S:
l-Benzylpiperidin-4,4-dlethanol
Roztok diesteru (12,2 g, 35 mmol) v echeru (25 ml) se přidá k ochlazené (-30 oC) a míchané suspenzi LÍAIH4 (2,1 g, 55 mmol) v echeru (400 ml) pod argonem. Přidá se THF (50 ml) a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po znovuochlazaní na 0 °C sa přidá voda (2,2 ml), 1M NaOH (4,4 ml) a voda (5 ml), reakční směs se intenzivně míchá 30 min a pevná látka se odfiltruje, promyje se dobře etherem.
Spojené filtráty se odpaří za získání bílé pevné látky, která se crituruje s etherem za získání 3 g 1benzylpiperidin-4,4-diechanolu.
T.t. 75 až 75 °C.
NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 7.2-7.4 (m, 5H), 3.7 (t, J = 6.8 Hz, 4H),
3.52 (s, 2H), 2.7 (brs, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.66 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 1.5 (m, 4H).
1-terč.Butoxykarbonylpiperidin-4,4-diethanol
Benzylamin (2,07 g, 7,9 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml), přidá se BOCO2 (1,72 g, 7,9 mmol) a směs se hydrogenuje při 350 kPa nad 10% hydroxidem palladia na aktivním uhlí (200 mg) 13 h. Reakční směs se filtruje přes celit, promyje se methanolem a odpařením filtrátu se získá terč.butoxykarbonylpiperidin-4,4-diethanol (2,0 g) .
NMR (300 MHz, CDCI3) ó: 3.7 (m, 4H), d 3.3 (m, 6H), 1.65 (c,J = 6 8 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H).
Stupeň D:
1- terč.Butoxykarbonylpiperidin-4,4-diethanol, bis(methansulfonát)
Diol (2,41 g, 8,9 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), roztok se ochladí na -20 °C pod argonem před přídavkem triethylaminu (3,7 ml, 25 mmol) a methansulfonylohioridu (1,5 ml, 20 mmol). Po 30 min se reakční směs nalije na ledově chladnou 10% kyselinu citrónovou a extrahuje se etherem (x3). Spojené extrakty se promyjí vodou, nasyceným NaHCO3 a solankou, suší (MgSO4) a odpařením rozpouštědla se získá 1tarc.butoxykarbonylpiperidin-4,4-diethanol, bis(methansulfonát)(3,2 g).
NMR (300 MHz, CDC13) 5: 4.32 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.4 (m, 4H), 3.04 (s, 6H), 1.89 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
Stupeň E:
Diethyl-3 - terč .butyioxykarbonyl- 3-azaspiro [5.5]undekan-9,9 dikarboxylát
K suspenzi 60% NaH (2,04 g, 0,51 mol) v toluenu (160 ml) pod argonem se pomalu přidá diethylmalonác (3,72 ml,
24,3 mmol). Směs se ochladí na 0 °C a přidá se bis-mesylát 1 (7,0 g, 16,3 mmol) jako pevná látka a směs se zahřívá pod refluxem 13 hodin. Reakce se nalije do 10% kyseliny citrónové (100 ml) a produkt se extrahuje CH2GÍ2 (2 x 150 ml). Extrakty se suší (Na2SO4), zahustí se na olej a chromatografují se na silikagelu za získání 3,33 g (50 %) diethyl- 3 - terč.butyloxykarbony1- 3-azaspiro [5.5]undekan-9,9 dikarboxylát.
IH NMR (CDC13) δ: 1.22 (t, SH), 1.4 (s, 9H), 2.0 (m, 4H), 3.35 (m. 4H), 4.2 (q, 4H).
Stupeň F:
COOH
8QC
- terč.Sutyloxykarbonyl·3-azaspiro[5.5jundekan-9-karboxyicvá kyselina
K roztoku diesterů 2 (3,59 g, 070093 m) v THF (50 mi) sa přidá IN LiOH (47 mi). Reakční směs se míchá 3 dny při 25 °C, zředí se vodou (50 ml) a pH se upraví na 2,2 pomocí KHSO4. Produkt sa extrahuje do ethylacetátu (2x75 mi), suší se (Na2SO4) a zahustí na pěnu (3,5 g). Pevná látka se taví v baňce při 140 °G 2 hodiny, ochladí a olej se rozpustí v THF (15 mí), přidá se IN LiOH (10 mi) a směs se míchá přes noc při 30 °C. Reakční směs se zahustí pro odstranění, zředí se vodou (20 ml) a promyje se diethyletherem (10 ml). pH sa upraví na 2,5 KKSO4 a produkt se extrahuje (3x50 ml) ethylacetátem. Extrakty se suší (Na2SO4), filtruje a zahuštěním se získá 3 -tero.butyloxykarbony1- 3 azaspiro [5.5] undekan-9-karboxylová kyselina jako pěna (2,43 g, 90 %).
1H NMR (CDC13, paiťal) 5: 1.45 (s, 9H), 3.4 (m. 4H).
so
Použitím postupu v podstatě tak, jak je popsán v příkladu 43, ale nahrazením vhodnou kyselinou za 2,3dihydrobenzofuran-2-karboxylovou kyselinu, se připraví následuj ící sloučeniny:
( + ) - N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo- 5 - fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3 -yl] -11 -(1,l-dimethylethoxykarbonyl)spiro(cyklohexan-4,41-piperidin)-1-karboxamid t.t. 135 až 133 °C, [cc]q + 53,3° (c- 0,925, CHC13).
δΗ (CDCI3) 7.61-7.23 (10H, m), 5.54 (1H, d, I 9.0 Hz), 3.47 (3H, s),
3.37 (4H, m), 2.28 (1K, m), á . 1.81-1.13 (21H, s).
Elementární analýza pro C32H4QW4°4: vypočteno 70,56 % C, 7,40 % H, 10,29 % N nalezeno 70,21 % C, 7,40 % H, 10,16 % N.
Příklad 45
O
(+) -N-[(3R) - 2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1/4-benzo diazepin-3-yl]-3-(furan-2-yl)propanaraid t.t. 115 až 119 °C, [a]D+65,3° (c- 0,301, CHCl3).
δκ (CDC13) 7.62-7.26 (1 IH, m), 6.28 (IH, dd, J 3.2, 2.0 Hz), 6.08 (IH.
dd, J 3.2, 0.7 Hz), 5.58 (IH, d, J 8.1 Hz), 3.48 (3H, s), 3.04 (?H t J 7 6 Hz), a. 2.75 (2H, m).
Elementární analýza pro C23H21N3O3.0,3hexan:
vypočteno 72,07 % C, 6,15 % H, 10,17 % N nalezeno 71,73 % C, 5,30 % H, 3,77 % N.
Příklad 45
(+) -N-C(3R) -2,3 -Dihydro-1-methy1-2-oxo-5 - feny1-IH-1,4-benzo diazepin-3-yl] -4-(2-thienyl)butanamid t.t. 170 až 130 °C, [a]D+S3,5° (c= 1,000, MeOH).
Elementární analýza pro C24H23N3O2S.0,95H2°: vypočteno 65,32 % C, 5,77 % H, 9,57 % N nalezeno 55,32 % C, 5,34 % H, 9,40 % N.
Příklad 47
(+) -N- COR) - 2,3 -Dihydro -1-methyl- 2 -oxo- 5 -fenyl -IH-1,4-benzodiazepin- 3 -yl] cyklohexylkarboxamid t.t, 213 až 214 °C, Ccc]D+62,4° (c- 1,000, MeOH).
Elementární analýza pro 033^4^3021 vypočteno 73,77 % C, 6,46 % H, 11,22 % N nalezeno 73,36 % C, 6,91 % H, 11,15 % N.
Příklad 43
(Ξ)-(+)-N-C(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl -2-oxo-5-fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]- 3 -(3,4-methylendioxyf eny 1)- 2-propennamid t.t. 143 až 145 °C, [cc]d+62,3° (c- 0,960, MeOH).
Elementární analýza pro C25H21.N3O4 . Q , 10Η2θ. 0,2QEt2O:
vypočteno 69,73 % C, 5,27 % H, 9,46 % N nalezeno 69,79 % C, 4,99 % H, 9,29 % N.
Příklad 49
(+)-N-[(3R)-2,3 -Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1, benzodiazepin-3-yl] -2-chinoxalinkarboxamid [a]D+3S,a° (c = 0,360, MeOK) .
Elementární analýza pro ^25-^19^5^2 : vypočteno 59,95 % C, 4,90 % H, 15,33 % M nalezeno 59,95 % C, 4,72 % .4, 15,25 % N.
Příklad 50 (+) -N- ((3R) - 2,3 - Dihydro - 2 -methyl - 2 - oxo - 5 - fenyi - IH -1, benzodiazepin-3-yl] - 2-(feny lamino) ace tamid
Stupeň A:
N- [ (3R) -2,3 -Dihydro-1-methy1 - 2-oxo- 5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]- 2-bromacatamid
9romacetylbrcrnid (165 /il, 333 mg, 1,9 mmol) se přidá k ledově studenému roztoku 3(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (J.Org.Chem.1937, 52, 32323239) (500 mg, 1,33 mmol) a triethylaminu (264 /il, 192 mg,
1,9 mmol) v methylenchioridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti i h. Směs se promyje vodou (3 x 10 ml), suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za snížene'ho tlaku a získá se N-[(3R)-2,3-dihydro-i-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4benzodiazepin-3-yl]-2-bromacetamid jako bezbarvá pěna (760 mg, 100 %).
δΗ (CDCIj) 8.24 (IH, d, J 7.8 Hz), 7.64-7.24 (9H. m). 5.48 (IH, d, J
7.8 Hz), 4.00 (2H, m). a· 3.50 (3H. s).
Stupeň 3
(i-)N- [ (3 R) - 2,3 - Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - 5 - febyl -1 Η-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(feny lamino) acetamid
Anilin (297 (iC, 304 mg, 3,25 mmol) se přidá k roztoku N- ((3R) -2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yi]-2-bromacecamidu (600 mg, 1,55 mmol) v ethanolu (25 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 24 h. Směs se ochladí a pevná látka se oddělí a rekrystaluje z ethanolu (20 mí) a získá se (*)-N-((3R)-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl] -2 -(fenylamino)acetamid jako bezbarvá pevná látka (500 mg, 31 %),
t.t. 245 až 246 °C, LajD-1190 (c- 0,350, CHCI3).
δΗ (CDC13) 8.26 (IH, d, J 8.3 Hz), 7.63-7.20 (12H, m), 6.81 (IH, t, J
7.3 Hz), 6.72 (2H, d, J 7.6 Hz), 5.56 (IH, d, J 8.3 Hz), 3.95 (2H, d, J 1.5 Hz), i 3.45 (3H, s).
Elementární analýza pro ^24^22^4¾ '· vypočteno 72,34 % C, 5,57 % H, 14,06 % N nalezeno 72,37 % C, 5,59 % H, 14,32 % N.
Použití v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale nahrazením 2-ohloranilinu nebo 4 - (trifluormethyl)anilinu za anilin, se připraví následující sloučenin:
δΗ (CDC13) 8.15 (IH. d. J 8.3 Hz), 7.60-7.16 (12H. m), 6.71 (2H, m),
5.57 (IH, d. J 8 ·’ .....
Příklad 51 .0 Hz), 4.01 (2H, d, J Z./ HZ), a. lori, 0;.
CH
(+) -N- [(3R) -2,3 benzodiazepin-3 T.t. 222 až 224 •Dihydro-1-methyl - 2 - oxo - 5 - fenyl-IH-1,4 •yl] -2-(2-chlor feny lamino)acecamid °C, Γαΐη + 111° (c- 0-973, CHCl-i).
Elementární analýza pro C24H21CIN4O2: vypoČceno 66,59 % C, 4,39 % H, 12,94 % N nalezeno 66,40 % C, 4,94 % H, 12,92 % N.
Příklad 52
(+)-N- [ (3R)-2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4benzodiazepin-3-yl] -2 -[4 -(trifluormethyl)fenylamino]acetamid T.t. 213 až 219 °C, [a] D+91,9° (c« 0,350, CHCI3).
δΗ (CDCIj) 8.13 (IH, d. J 9.0 Hz), 7.70-7.25 (12H. m). 6.72 (2H, d. J
8.7 Hz), 5.60 (IH, d, J 9.0 Hz), 4.05 (2H, m), a 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro C25^21F3W4°2 ·0'7ří2°: vypočteno 52,53 % C, 4,71 % H, 11,59 % N nalezeno 52,47 % C, 4,32 % H, 11,44 % M.
Příklad 53
(+)-N-C(3R)-2,3 -Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 -fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-2-(fenoxy)acetamid
Fenol (104 mg, 1,1 mmol) se přidá k suspenzi hydridu sodného (50% disperze v minerálním oleji, 44 mg, 1,1 mmol) v toluenu (10 ml). Po ukončení vývoje vodíku se přidá
N-[(3R)-2,3 -1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3 yl] -2-bromacetamid (400 mg, 1,04 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 13 h. Směs se promyje vodou (3 x 15 mi), suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje se 2-propanoiem a pevný podíl se oddělí a rakrystaluje ze 2-propanolu (5 ml) za získání ( + )-ří-((3R)2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3 yl] -2-(fenoxy)acetamidu jako bezbarvé pevné látky (112 mg, 27 %) , t.t. 125 až 123 °C, [os] D+31,6° (c= 0,59.2, CHC13).
δΗ (CDCI3) 8.49 (1H, d, J 8.2 Hz), 7.64-7.01 (14H. m), 5.61 (1H, d, J
8.2 Hz), 4.65 (1H, d, J 14.6 Hz), 4.58 (1H, d, J 14.6 Hz), a 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro ^24^21^3^3 vypočteno 72,17 % C, 5,30 % H, 10,52 % ří nalezeno 71,34 % C, 5,25 % H, 10,41 % ří.
Použitím v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale s nahrazením 2,4-dithiofenolu, thiocenolu nebo
Příklad 54
Cl (+) -N-C(3R) -2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 5 - feny1-1H-1,4 benzodiazepin-3 -yLI-2-(2,4-dichlorfenoxy)acetamid
T.t. 205 °C, [oc] 0 + 31,1° (c= 0,239, CHCl3).
δΗ (CDC13) 8.75 (1Η, d, J 9.0 Hz), 7.65-7.20 (11H, m), 6.90 (1H, d. J
8.7 Hz), 5.60 (1H, d, J 9.0 Hz), 4.65 (2H, m), a 3.50 (3H, s).
Elementární analýza vypočteno 60,35 % C nalezeno 50,30 % C pro <324Η].9<Ζΐ2Ν3θ3.0,3H2C :
4,17 % H, 4,04 % H,
3,37 % N 3,37 % N.
Příklad 55 (*)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methyl -2-oxo - 5 -fenyl-1K-1,4 benzodiazepin-3-yl]-2-(řenylthio)acetamid [ce] 0*104,9° (o= 0,315, CHCI3).
δΗ (CDCI3) 8.50 (1H, d, J 9.0 Hz), 7.60-7.20 (I4H, m), 5.50 (1H, d, 1 9.0 Hz), 3.75 C2K, m), 1 3.45 (3H, s).
Elementár vypočteno nalezeno ní analýza pro C24H22iN3O25 :
69,37 % C, 5, 10 % H, 53,93 % C, 5,05 % H,
10, 11 9,67 % N % N.
Příklad 56
(+)-N- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-msChyl- 2-oxo- 5 -fenyl-1H-1,4benzodiazepin-3-yl]-2-(2,4-dichlorfenylthio)acetamid [ct] D+97,4O (c» 0,236, CHCi3).
δΗ CCDCI3) 8.35 (IH. d, 19.0 Hz), 7.70-7.20 (12H, m). 5.50 (IH, d, J 9.0 Hz), 3.70 (2H, m), i 3.50 (3H, s).
Elementární analýza pro C24H2.9CI2N3Q25:
vypočteno 59,51 % C, 3,95% H, 3,57 % N nalezeno 59,32 % C, 3,95 % H, 3,65 % N.
Příklad 57
(+) -N-C(3R5-2,3 -Dihydro-1-methyi - 2-oxo- 5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]- 3 -(fenylamino)propanamid
3-Srompropionylchlorid (2,01 ml, 3,423 g, 20 mmol) se přidá k Ledově studenému roztoku 3(R) -amino-1,3-dihydro-1methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (J.Org.Chem. 1937, 52, 3232-3239)(5,0 g, 13,3 mmol) a triethylaminu (2,79 mi, 2,02 mg, 20 mmol) v methylenchloridu (35 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 13 h. Směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným (35 mi), vodou (2 x 35 ml) a solankou (35 ml), suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzorek (0,5 g, 1,25 mmol) se rozpustí v ethanolu (25 ml), přidá se anilin (230 /ii, 233 mg, 2,5 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem 70 h. Směs se ochladí a pevná látka se oddělí a rekrystaluje z ethanolu. Získá se (+)-N[ (3R) -2,3 - dihydro -1-methyl-2 - oxo-5 - fenyl - 1H-1,490 benzodiazepin-3-yl]-3 -(fenylamino)propanamid jako bezbarvá pevná látka, t.t. 213 až 221 °C, [a]Q*53,2° (c« 0,535,
CHC13) .
δΗ (CDCI3) 7.60-6.71 (16H, m), 5.54 (IH, d, J 8.1 Hz), 3.54 (2H, t, J 6.1 Hz), 3.52 (3H, s), a 2.70 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H24N4°2 ·0 · 5ECOH :
vypočteno 71,70 % C, 6,25 % K, 12,37 % M nalezeno 71,42 % C, 5,93 % H, 12,34 % N.
Příklad 53
( + ) -1- [ (3R)-2,3-Dihydro-1-mechyL- 2-oxo-5 - feny1-IH-1,4 benzodiazepin-3-yL]-3 -(2,4-dichlorfenyl)močovina
2,4-DichlorfenyLisokyanát (133 mg, 1,0 mmoL) se přidá k roztoku 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-methyl-5 -fenyl-2H-1,4 benzodiazepin-2-on (J.Org.Chem.1997, 52, 3232-3239)(265 mg, 1,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 13 h a rozpouštědlo se odpaří za snížene'ho tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eiuce CH2CL2/MeOH (99,5:0,5) a zbytek se cekrystaluje z CH2Cl2/hexanu a získá se (*)-1-[(3R)-2,3-dihydro-1-methyl-2· oxo- 5 -fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl] -3_(2,4 dichlorfeny 1)močovina jako bezbarvá pevná látka, t.t. 215 až 216,5 °C, [d]D*75,2° (c- 0,261, CHCI3) .
δΗ (CDC13) 8.10 (IH, d, J 9.0 Hz), 7.65-6.95 (13H, m), 5.50 (IH, d. J 9.0 Hz), a 3.50 (3H.s).
Elementární analýza pro C23fh gCl2N4O2.0,3H2O:
9ί vypočteno 50,22 % C, 4,09 % H, 12,21 % N nalezeno 50,28 % C, 3,89 % H, 12,10 % N.
Příklad 59
(-)-3 -Cyklohexyl-M- [ (3R) -2,3 -dlhydro -1 -methy 1 - 2 -oxo -4 -oxido 5 -fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamid
Kyselina 3-chiorperoxybenzcová (30%, 0,32 g, 1,5 mmol) se přidá k roztoku (+)-3-cyklohexyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-1methyl-2-oxo-5 -fenyi-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamidu (0,50 g, 1,5 mmol) v dichlormethanu (25 mi) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 h. Přidá se další kyselina 3chiorperoxybenzoová (30%, 0,1 g, 0,5 mmol) a směs se míchá 24 h. Směs se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (4 x 25 ml), vodou (2 x 25 ml) a solankou (25 ml), suší se (MgSO-D a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku Zbytek se rekrystaíuje z toluenu/hexanu (55.-35) a získá se (-)-3-cyklohexyl-N-((3R)-2,3-dlhydro-1-methy1-2-oxo-4-oxido 5 -fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yllpropanamid jako bezbarvé hranoly,t.t. 222 až 224 °C, (ot]D-30,7° (c= 1,.15, CHCl3) .
δκ (CDC13) 7.71-7.23 (10H, m), 6.01 (IH, d, J 9.3 Hz), 3.54 (3H, s),
2.48 (2H, m), a 1.76-0.89 (13H, m).
Elementární analýza pro C25H29N3O3·0,5H2O;
vypočteno 70,06 % C, 7,06 % H, 9,81 % N nalezeno 70,10 % C, 5,30 % H, 9,79 % H.
Příklad 60
N- [2,3 - Dihydro -1 - (2 -dimethylaminoethyl) -2 -o;<o - 5 - fenyl - IH 1,4-benzodiazepin-3-yl]- 3 -(2,4-dichlor feny 1)propanamid
Stupeň A:
2,3-Dihydro-1-(2 -dinethyiaminoethyl)- 5 -fenyl-LH -1,4 benzodiazepin-2-on
2,3-Dihydro-5 - fenyi-IH-1,4-benzodiazepin-2-on (1,00 g, 4,23 mmoi) se přidá k hexanem promytemu hydridu sodnému (60% disperze v minerálním oleji, 196 mg, 4,55 mmoi) v DMF (5 mi). Přidá se další DMF (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Přidá se 2 -(dimethyLamino)ethylchloridhydrochlorid (0,73 g, 5 mmol) k hexanem promytemu hydridu sodnému (50% disperze v minerálním oleji, 200 mg, 5,0 mmol) v DMF (5 ml) a směsi se spojí. Přidá se jodid draselný (1 krystal) a směs se míchá při 110 °C 30 min. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a směs se extrahuje s ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí vodou (2x), suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se 2,3-dihydro-l-(2-dimethylamincethyl)-5fenyl-IH-i,4benzodiazepin-2-on (1,21 g, 93 %) .
OH (CDClh) 7.63-7.16 (9H, cn), 4.77 (IH, d, J 10.6 Hz). 4.41 (IH, m),
3.80 (IH, m), 3.78 (IH. d, J 10.6 Hz), 2.49 (2H, cn), x 2.13 (6H, s).
Stupeň S:
CH3^nxCH3
NOH
2,3-Dihydro-i-(2-dimethyiaminoethyl)-3-hydroxyimino-5-fenyl1H-1,4 -benzodiazepin- 2-on
2,3-Dihydro-1 -(2 -dimethyiaminoethyl)- 5 -fenyl-1H-1,4 benzodiazepin-2-on (1,21 g, 3,9 mmol) se rozpustí v toluenu (20 ml). Směs se ochladí na -73 °C a přidá se terc.butoxid draselný (l,0M roztok v tarc.butanolu, 4,72 mi, 4,72 mmol). Směs se míchá při -73 °C 20 min, potom se přidá isoamylnitrir (0,53 ml, Q,55 g, 4,72 mmol). Směs se míchá při -73 °C 90 min, nechá se ohřát na teplotu místnosti a nalije se do vodné kyseliny citrónové (1M, 10 ml). pH se upraví na 5,0 vodným roztokem hydroxidu sodného a pak na 7, o nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným. Směs se extrahuje ethylacetátem (50 ml) a organická vrstva se ponechá stárnouc při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se oddělí a sušením ve vakuu se získá 2,3-dihydro-l(2-dimethyiaminoethyl) -3-hydroxyimino-5- feny1-1H-1,4 benzodiazepin-2-on (0,375 g, 66¾) jako pevná látka, t.t. 232 až 234 °C.
δΗ (dó-DMSO) 10.90 (1H, s), 7.72-7.25 (9H, x), 4.40 (1H, m), 3.80 (1H„ m), 2.50 (2H, m), a 1.35 (6H, s).
3-Amino-2,3-dihydro-l- (2-dimethylaminoethyl) -5-fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-2-on
Ethylisokyanát (320 /ti, 237 mg, 4,0 mmoí) se přidá ke směsi 2,3-dihydro-1-(2-dimethylaminoechyl) - 3 -hydroxyimino-5fanyl-lK-l,4-benzodiazapin-2-onu (0,91 g, 2,7 ml) a triethylamin (0,55 ml, 0,41, 4,0 mmol) v THF (30 ml). Směs se zahřívá pod refluxem 7 h, přidá se další ethylisokyanát (167 ul, 150 mg, 2,1 mmol) a směs se zahřívá pod refluxem 12 h. Směs se ochladí, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethyiacetát (75 ml) a voda (25 ml) . Organická fáze se promyje vodou (4 x 25 ml), suší se (MgSO4) a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethanolu (100 ml), přidá se palladium na uhlí (10%, 100 mg)a směs se třepe pod vodíkem (350 kPa) 4,5 h. Přidá se další palladium na uhlí (10%, 100 mg) a směs se třepe pod vodíkem (350 kPa) 1,5 h. Směs se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce CH2Cl2/MeOH a získá se 3-amino-2,3dihydro-1-(2-dimethylaminoethy 1)- 5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-2-on (130 mg, 17 %).
δΗ (CDCI3) 7.75-7.17 (9H, m), 4.45 (IH, s), 4.40 (IH, m), 3.32 (LH, na), 2.47 (4H, m), a 2.08 (6H, s).
Stupeň Ξ:
N- [2,3 - Dihydro -1-(2 -dimethylaminoethyl) -2 - oxo- 5 - ceny1-1H1,4-benzodiazepin-3-yi] -3 -(2,4-diohlorfenyl)czopanamid
TriechyLamin se přidá ke směsi 3-amino- 2,3-dihydro-1(2-dimethylaminoechyl) - 5 -fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-2-onu (130 mg, 0,5 mmol), kyselina 3 - (2,4-dichlor fer.yl) propanová (131 mg, 0,5 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethyikarbodiimid hydrochlorid (115 mg, 0,5 mmoi) a 1hydroxybenzocriazol (31 mg, 0,5 mmol) v DMF (.15 ml) do píí 9,0. Směs se míchá pri teplotě místnosti 72 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát. Směs se promyje vodou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodou, suší se (MgSO4) a odpaří za sníženého “Laku. Zbytek se trituruje s acetonem a rekrystaluje z iso-?rOH/MeOH a získá se N-[2,3-dihydro- i -(2-dimethylaminoethy1) - 2-oxo - 5 fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl] -3-(2,4dichlorfenyl)propanamid jako pevná látka, t.t. 199 až 201 °C.
δΗ (CDC13) 7.60-7.15 (13H, tn), 5.50 (IH. d, J 8.0 Hz), 4.40 (IH, tn),
3.30 (IH, tn), 3.10 (2H, c, J 7.5 Hz), 2.70 (2H, c, J 7.5 Hz), 2.40 (2H, m), a 2.05 (6H, s).
Elementární analýza pro £23^28^2^4^2 ·' vypočteno 54,25 % C, 5,39 % H, 10,70 % N nalezeno 54,23 % C, 5,40 % H, 10,61 % N.
Příklad 61
(+) -3 (R) - (N- [3 - (4-Chlorfenyl)prop-1-en-3-yl]amino]-1,3dihydro-1-methyl- 5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onhydrochlorid
Směs 3(R) -amino-1,3-dihydro-1-methyl-5 - feny 1-2H-1,4 benzodiazepin-2-on (l.Org.Chem. 1937, 52, 3232-3239)(263 mg, 1 mmol), Ξ-1-chlor -4-(3-chlor -1-propeny1)benzenu (231 mg,
1,5 mmol), uhličitanu draselného (276 mg, 2 mmol) a jodidu draselného (25 mg, 0,15 mmol) v acetonitrilu (2 mí) sa zahřívá pod refluxem 4 h. Směs se ochladí a nalije do ethylacetátu (10 mi) a vody (5 ml). Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (5 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo sa odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se Čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce
EtOAc/hexanem (65:35 zvýšení na 100:0). První eluovaná sloučenina se suspenduje v ethanoiu (1 ml) a přidá sa ethanoiická HCI (5M, 0,11 ml). Směs se míchá, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek sa trituruje s etherem a pevná látka se oddělí a suší ve vakuu a získá se ( + )- 3(R)-(N,N-bis(l-(4 - chlor feny 1) propen - 3 - yl] amino] -1,3dihydro-1-methyl - 5 - feny i-2H-1,4-benzodiazeoin-2-onhydrochlorid (235 mg, 39 %) jako rezavá pevná látka.t.t. 133 až 145 °C, [α]0+9,2° (c- 0,500, MeOH).
δΗ (d6-DMSO) 11.2 (1H, far s), 7.77-7.31 (17H, m), 6.35 (2H. far tn),
6.54 (2H, m), 5.20 (1K. br s), 4.60-4.00 (4H, tn), a' 3.46 (3H, s).
Elementární analýza pro C34H29CI2N3O.HCI.0,IStOH:
vypočteno 57,60 % C, 5,08 % H, 6,92 % N nalezeno 67,60 % C, 5,30 % H, 7,03 % N.
Druhá eluovaná sloučenina se suspenduje v ethanolu (0,5 ml) a přidá se ethanoiická HCI (6M, 0,035 ml). Směs se míchá, potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s etherem a pevná látka se oddělí a sušením ve vakuu se získá (+)-3(R)-(N-[3-(4chlorfenyl)propen-3-yl]amino}-1,3 dihydro-1-methyl-5 -fenyl 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid (56 mg, 12 %) jako žlutá pevná látka, t.t. 156 až 162 °C, [oe] p + 35 0 (c’
0,100,MeOH) .
δΗ (dó-DMSO) 10.3 (IH, brs), 10.0 (IH, brs), 7.79-7.34 (13H, m),
6.78 (IH, d, J 15.9 Hz), 6.40 (IH, dt, Jd 15.9, Jt 9.0 Hz), 5.13 (IH, s),
4.00 (2H, m), a . 3.46 (3H, s).
Elementární analýza pro °25-'í22°-*r3° - 0 > ΙθΕ^ΟΗ. 0,40H2O: vypočteno 55,20 % C, 5,30 % H, 9,05 % N nalezeno 55,14 % C, 5,09 % H, 9,33 % N.
Použitím v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale nahrazením 1-(2-bromecnoxy)-4-nitrobenzenu nebo 4chlorbenzenpropanol-methansulfonátu za E-l-chior-4-(3-chlor1-propenyl)benzen se získají následující sloučeniny:
Příklad 62
NG2 (+) -3 (S) - {Ν,Ν-Sis [2 - (4 -nitrofenoxy) ethyl] amino] -1,3 -dihydro1 -methyl- 5 -fenyl-2H-1,4 -benzodiazepin- 2 -on-hydrohydrochlor id t.t. 126 až 145 °C, [α]ρ + 5,0° (c- 0,100, CHClg).
δΗ (dó-DMSO) 8.20 (4H, d, J 9.2 Hz), 7.75-7.36 (9H, m), 7.08 (4H, d, J
9.2 Hz), 4.90 (1H, br s), 4.50 (4H, br s), 4.30-3.60 (5H, br m), a.' 3.3^ (3H, s).
Elementární analýza pro C32H29N5O7 .HCI. 0,15EtOH:
vypočteno 60,71 % C, 4,37 % H, 10,96 % N nalezeno 60,70 % C, 4,37 % H, 10,70 % N.
Příklad 63
(+) -3 (R) - (N- [3 - (4-Nitrofenoxy) ethyl] amino] -1,3 - dihydro-1methyi-5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid t.t. 154 až 150 °C, [<x]D+34,5° (c- 0,500, MeOH).
δΗ (d^-DMSO) 10.2 (1H, br s), 8.25 (2H, d, J 9.0 Hz), 7.83-7.41 (9H, m), 7.09 (2H, d, J 9.0 Hz), 5.21 (1H, s), 4.57 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.47 (3H, s), s 3.40 (1H, m).
Elementární analýza pro C24H22N4O4.HCl.0,iSEtOH.0,20H2O: vypočteno 61,13 % C, 5,13 % H, 11,74 % N nalezeno 61,12 % C, 4,92 % H, 11,64 % N.
Příklad 64
( + ) - 3 (R) -{N- [3-(4-Chlorfeny1)prop-1-yl]amino}-1,3-dihydro-1 methyl- 5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid t.t.,157 až 163 °C, [«]0+20,3° (c= 0,500, MeOH).
δΗ (d<5-DMSO) 9.9 (2H. brm), 7.73-7.26 (13H, m), 5.08 (IH, s), 3.45 (3H. s), 3.20 (IH, m), 3.00 (IH, m), 2.70 (2H, t, J 7.4 Hz), i 2.05 (2H, m).
Elementární analýza pro C25H24CÍN3O.HCI:
vypočteno 65,03 nalezeno 65,31 % O, 5,55 % H, % C, 5,49 % H,
9,25 % N 9,30 % M.
( + ) - FenyImethy1-N-COR) -2,3-dihydro-1-methyl-5 -fenyl - 2 thioxo-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl] karbamát
Směs (+) - feny imethy!-N- COR) -2,3-dihydro-l-methyl-5feny1-2-oxo-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu (4,0 g, 10
100 mmol) a 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-Z,4-difosfetan2,4-disulfidu (4,5 g, 11 mmol) v toluenu (100 ml) se zahřívá ♦
pod refluxem 75 min. Směs se ochladí a objem se redukuje na 30 ml odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce EtOAc/hexanem (75:25) a získá se ( + )-fenyimethyl-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-methyl-5 fenyl-2-thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát jako pevná látka, t.t. 12S až 131 °C, [cc]q*22,5° (c- 0,656, CHCI3).
x 3.86 (3H, s).
Elementární analýza pro C24H21N3°2S·0'23H2O:
vypočteno 63,53 % C, 5,16 % H, 10,01 % N nalezeno 53,23 % C, 5,21 % H, 10,06 % N.
Použitím v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale nahrazením fer.ylmethy 1-N [2,3-dihydro-5 - fenyl-2 oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu za (~)-fenylmethylN- [(3R) -2,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2-oxo-lH-l,4benzodiazepin-3-yi]karbamát se připraví následující sloučenina:
Příklad 55 KS
Fenylmethyl-N [2,3-dihydro-5 - feny1-2 -thioxo-LH-1,4 benzodiazepin-3-yl]karbamát δΗ (dó-DMSO) 10.35 (1H, s), 8.42 (1H, d, J 8.6 Hz), 7.65-7.10 (14H, m), 5.10 (2H, s), a 5.05 (1H, d. J 8.6 Hz).
101
Příklad 57
3-Cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1-methy1-5 -fenyl-2 -thioxo-1H1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamid
Sromovodík se probublává při taplote místnosti roztokem (+ ) - fenyImethyl-N-((3R)-2,3-dihydro-1-methy1 - 5 -fenyl-2 thioxo-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu (0,9 g, 2,1 mmol), kyseliny octové (5 ml) a dichlormethanu (5 mi). Po 2 h se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, přidá se ether a pevná látka se oddělí ve vakuu. Vzorek (0,53 g, 1,3 mmol) se suspenduje v THF (10 mi), přidá se triethylamin (0,24 mi, 0,13 g, 1,8 mmol) a směs se míchá při teplotá místnosti 3 h. V oddělené baňce se přidá oxalylchlorid (0,20 mi, 0,29 g,
2,3 mmol) k roztoku kyseliny cyklohexanpropionové (0,33 ml, 0,30 g) , 1,9 mmol) a DMF (1 kapka) v THF (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Dvě směsi se spojí, přidá se triethylamin (0,32 mi, 0,23 g, 2,3 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou (2x) a solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje pomocí CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5) a zbytek se rekrystaluje z EtOAc/hexanu za získání 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1-methy1 - 5·feny1- 2 102 thioxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamidu jako pevné látky, t.t. 219 až 221 °C.
δΗ (CDC13) 7.95 (IH, br d. J 8.6 Hz), 7.65-7.30 (9H, m). 5.72 (IH, d, J
8.6 Hz), 3.87 (3H, s), 2.41 (2H, t, J 7.6 Hz), a 1.80-0.85 (13H, m).
Elementární analýza pro C25H29N3OS. 0,25^0: vypočteno 70,81 % C, 7,01% fí, 9,91 % N nalezeno 70,80 % C, 5,91 % H, 9,95 % N.
Použitím v podstatě stejného postupu jak je popsán výše, ale nahrazením fenylmethyl-N(2,3-dihydro-5 - feny1-2 thioxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]karbamátu za (+)fenylmethyl-N ((3R)- 2,3-dihydro-1-methyl- 5 - feny1- 2 -thioxo1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]karbamát a vhdné kyseliny za kyselinu oykiohexanpropionovou se připraví následující sloučeniny:
Příklad 63
3-Cykiohexyl-N-(2,3-dihydro-5- feny1-2 -thioxo-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl)propanamid t.t. 113 až 119 °C.
δΗ (CDC13) 9.8 (IH, brs), 7.75-7.25 (10H, m), 5.75 (IH, d, I 8.1 Hz),
2.41 (2H, m), a 1.80-0.35 (13H, m).
Elementární analýza pro ¢24^27^305 · 3'9C“2c-2 ·' vypočteno 62,91 % C, 6,09 % H, 3,37 % N nalezeno 52,88 % C, 5,70 % H, 9,12 % N.
103
Příklad 69
3-Cyklohexy 1-N- (2,3 - dihydro - 2 -hydrazono-5- feny 1-1H-1,4 benzodiazepin-3-yl)propanamid
Hydrazin (53 fíl, 56 mg, 1,3 mmol) se přidá k roztoku 3 cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-1-methyl- 5 -tenvi - 2 -thioxo-1H-1,4benzodiazepin-3-yl)propanamidu (120 mg, 0,25 mmol) v methanolu (3 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 3 h a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se ethylacetát a směs se promyje vodou a solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbyté se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce CH2Cl2/MeOH (99,5:0,5 za zvýšení na 93:2) a získá se 3 cyklohexy1-N-(2,3-dihydro- 2 -hydrazono- 5 - feny1-1H-1,4· benzodiazepin-3-yi)propanamid jako pěna.
SH (CDCI3) 7.55-7.00 (UH. m), 5.75 (1H, d, J 7.6 Hz), 3.50 (2H. br 5), 2.37 (2H, t, J 8.0 Hz), a 1.80-0.35 (13K. m).
Elementární analýza pro C24H29N5C.0,3 CH2d2:
vypočteno 67,32 % C, 7,41 % H, 15,35 % N nalezeno 67,79 % C, 7,46 % H, 15,05 % N.
104
Příklad 70
(E)-a (Z)-3-Cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-2-hydroxyimino-5fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamid
Směs 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1-methyl - 5 -fenyl-2 thioxo-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamidu (740 mg, 1,33 mmol), hydroxylamin-hydrochloridu (140 mg, 2 mmol) a triethylaminu (230 /ii, 203 mg, 2 mmol) v methanolu (15 ml)/THF (15 ml) se míchá při teplotě místnosti 3 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za eluce CI-^C^/MeOH (93:2). Zbytek se rakrystaiuje z ethylacetátu. První isomer, který vykrystaluje se rekrystaluje z ethylacetátu a získá se (E) -3-cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-2 -hydroxyimino- 5 -fenyl-1H1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamid jako pevná látka, T.t.
196 °C.
δΗ (d^-DMSO) 12.20 (IH, s), 9.00 (IH, d, J 8.0 Hz), 7.70-7.30 (10H, m), 5.45 (IH, d, J 8.0 Hz), 2.30 (2H, m), a; 1.80-0.75 (13H, m).
Druhý vykrystalovaný isomer se rekrystaluje z methanolu a poskytne (Z)-3-cykiohexyl-N-(2,3-dihydro-2-hydroxyimino-5fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamid jako pevná látka, t.t. 219 °C δΗ (de-DMSO) 9.95 (IH, s), 8.95 (IH, s), 3.75 (IH. d, J 8.0 Hz), 7.507.00 (9H, m), 5.70 (IH, d, J 8.0 Hz), 2.25 (2H, m), a. 1.75-0.75 (13H, m).
Elementární analýza pro C24H23N4C2 ·' vypočteno 71,26 % C, 6,93 % H, 13,35 % N nalezeno 70,39 % C, 6,99 % H, 13,55 % M.
105
Příklad 71
CH3
O
3-Cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-1-methyl - 5 -fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl)propanamid
Čerstvě připravený Raney nikl (400 mg) se přidá k roztoku 3-cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-1-methyl-5 -fenyl-2thioxo-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl)propanamidu (200 mg, 0,5 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 h. Směs se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce CH2Cl2/MeOH (99,75:9,25) za získání 3-cyklohexyi-N-(2,3-dihydro-1methy1 -5-fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-y1)propanamid jako pěna.
Elementární analýza pro C25H31N3O.0,2CH2C12:
vypočteno 74,45 % C, 7,79 % H, 10,34 % N nalezeno 74,53 % C, 7,37 % ří, 10,23 % N.
Příklad 72
1- (2,3 - Dihydro - 1-methyl-2 - oxo-5 - fenyl - Iři - chieno- (2,3 -e] -1,4 diazepin-3-yl)-3 -(3-methyIfeny1)močovina
106
Stupeň A:
)2-Amino-3-thienyl)fenylmethanon
Triethylamin (6,8 ml, 4,94 g, 49 mmol) se přidá k zahřáté (33 °C) směsi β-oxobenzenpropannitrilu (18,6 g, 128 mmol) a 1,2-dithian-2,5-diolu (9,8 g, 64 mmol) v ethanolu (120 ml) a směs se míchá při 50 °C 13 h. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se dichlormethan, směs se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (0,5M), vodným hydroxidem sodným (1M) a solankou, suší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rakrystaluje z acetonitrilu (150 ml) a získá se (2-amino-3-thienyl)-fenylmethanon jako oranžová pevná látka (5,7 g, 44 %) .
δΗ (CDC13) 7.70-7.35 (5H, m), 6.95 (2H, br s), 6.90 (1H, d, J 6.3 Hz), a· 6.15 (1H,d, J6.3 Hz).
2,3-Dihydro-5-fenyl-1H-thieno(2,3-e]-1,4-diazepin-2-onu Roztok 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol -2 acetyLchioridu (3,5 g, 33 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se
107 přidá pomalu k ochlazené (0 °C) směsi (2-amino-3thienyl)fenylmethanonu (6,9 g, 33 mmol), pyridinu (6,34 ml, 6,20 g, 78 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,79 g, 6,5 mmol) v dichlormethanu (130 ml). Směs se míchá při 0 °C 30 min, zředí se dichlormethanem (80 ml) a promyje se vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1M), nasyceným vodným hydrogenuhličitaném sodným a solankou. Směs se suší (NajSC^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethanolem a pevná látka se oddělí a sušením ve vakuu se získá N-(3-benzoylthien-2-yl)-l,3-dihydro-l,3dioxo-2H-isoindol-2-acetamid jako pevná látka (9,8 g, 75 %).
Směs N-(3-benzoylthien-2-yl)-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2Hisoindol-2-acetamidu (10,9 g, 28 mmol) a hydrazinu (1,9 ml, 1,94 g, 60 mmol) v THF (500 ml) se zahřívá pod refluxem 4 h. Směs se ochladí, filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se kyselina octová (300 ml) a směs se zahřívá pod refluxem 15 min. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 2,3-dihydro-5-fenyl-IH-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin2-on jako pěna (3,5 g, 52 %).
108
Stuoeň C:
2.3 -Dihydro-1-methyl-5-fenyl-1H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin2 -on
Hydrid sodný (50% disperze vminerálním oleji, 757 mg,
11.3 mmol) se přidá k ochlazenému (0 °C) roztoku 2,3dihydro-5-fenyl-1H-thieno (2,3-e] -1,4-diazepin-2-onu (2,51 g,
10.3 mmol) v DMF (7 mi). Přidá se další DMF (10 mi) a směs se 30 min míchá. Přidá se roztok jodmethanu (0,57 ml, 1,53,
10,3 mmol) v etheru (20 mi) a směs se 1 h míchá. Směs se nalije do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a odpaří se za sníženého tiaku. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu za použití CH2Cl2/Me<DH (95:5) a získá se 2,3dihydro-1-methyl-5-fenyl-1H-thieno(2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (1,5 g, 54 %).
δΗ (CDCI3) 7.67-7.35 (5H, m), 7.00 (1H, d, J 6.0 Hz), 6.85 (1H, d, J 6.0 Hz), 4.45 (2H, br s), aj 3.50 (3H, s).
Stupeň D:
109
-Amino-2,3 - dlhydro-1-methyl-5- fenyl - IH-thieno (2,3-e] -1,4diazepin-2-on
2,3 - Dlhydro -1 -methyl - 5 - fenyl - IH-thieno (2,3-e] -1,4diazepin-2-on (1,5 g, 5,8 mmol) sa rozpustí v coluenu (30 ml). Směs se ochladí na -IQ °C a přidá se terc.butoxid draselný. Směs sa míchá při -10 °C 15 min, pocom se přidá isoamylnitrit (1,0 mí, 0,87 g, 7,4 mmol). Směs se míchá při -1Q °C 1 h, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a nalije se do vody (50 ml) a kyseliny octové (3 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické frakce sa promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje EtOAc/hexanem za získání 2,3-dlhydro-1-methyl - 3 -hydroxyimino- 5 -fenyl-lhthieno]2,3-e] -1,4-diazepin-2-on (0,30 g, 43 %) .
2,3-Dlhydro-1-methyl-3 -hydroxyimino-5-fenyl-1Hthieno(2,3-e] -1,4-diazepin-2-on (0,80 g, 2,3 mmol) sa rozpustí v ethanolu (40 ml) a přidá se Raney nikl (2 g) .
Směs sa třepe pod vodíkem (350 k?a) 5 dnu, přidá sa po částech další Raney nikl (10 g). Směs se filcruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek sa čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití CH2Cl2/MeOH a získá se 3-amino-2,3-dihydro-l-methyl-5-fenylIH-thieno(2,3-e]-1,4-diazepin-2-on (243 mg, 33 %) .
δΗ (ČDC13) 7.50-7.30 (5H, m), 7.05 (IH, d, J 6.0 Hz), 6.35 (IH, d. J 6.0 Hz), 4.57 (IH, s), 3.55 (3H, s), a 1.70 (2H, br s).
no
Stupeň E:
1- (2,3 - Dihydro - 1-methy 1-2 - oxo - 5 - fenyl ΊΗ- thieno [2,3-e] -1,4-. diazepin-3-yl)-3 -(3-methylfenyi)močovina
3-Mechyifenylisokyanát (60 μΐ, 62 mg, 0,46 mmol) se přidá k roztoku 3-amino-2,3-dihydro-l-methyi-5-fenyl-lHthieno [2,3-e]-1,4-diazepin-2-onu (124 mg, 0,46 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 h a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z EtOAc (4 mi) za získání l-(2,3-dihydro-lmechyL-2-oxo-5-fenyi-IH-thieno]2,3-e] -1,4-diazepin-3-yl] -3(3-methylfenyi)močovina jako pevná látka (94 mg, 5Q %). t.t. 123 až 130 °C.
Sh (CDCI3) 8.70 (IH. s), 7.65-6.75 (12H, ®), 5.55 (IH, d, J 9.0 Hz),
3.55 (3H, s), a, - 2.30 (3H, s).
Elementární analýza pro C22H20N4O2S.0,25H2°: vypočteno 64,52 % C, 4,99 % H, 13,70 % N nalezeno 54,63 % C, 4,95 % H, 13,70 % N.
111
Příklad 73
3-Cyklohexy1-N-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5 -fenyl-1Hthieno[2,3-e]-l,4-diazepin-3-yl)propanamid
Triethylamin (75 /ti, 54 mg, 0,54 mmol) se přidá ke směsi 3-amino-2,3-dihydro-1-methyi-S-fenyl-IH-thieno[2,3-e]
1,4-diazepin-2-on (32 mg, 0,3 mmol), kyselina cyklohexanpropanová (52 /ti, 47 mg, 0,3 mmol), l-(3dimethylaminopropyi)-3-ethylkarbodiimid-hydroohlorid (53 mg 0,3 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (42 mg, 0,3 mmol) v DM? (1,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 13 h a přidá se ethyiacetát (60 ml). Směs se promyje vodnou kyselinou citrónovou (10%), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu, eluuje se EtOA.c/hexanem a získá se 3-cyklohexyl-N-(2,3-dihydro-1-methy1-2-oxo-5-fenyl IH-thieno[2,3-el -1,4-diazepin-3-yl)propanamid jako pevná látka (56 mg, 45 %) .
t.t. 139 až 190 °C.
(CDCI3) 7.65-6.85 (3H, m), 5.65 (IH, d. J 3.0 Hz), 3.55 (3H, s),
2.40 (2H, t, J 7.0 Hz), a 1.30-0.85 (13H, m).
Elementární analýza pro C23H27N3O2S.0,5H2O:
vypočteno 66,00 % C, 6,74 % Η,-10,04 % N nalezeno 66,25 % C, 6,76 % H, 9,33 % N.
112
Příklad 74
3-Cyklohexyl-N-(5-cyklohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl)propanamid
Fenylmethy 1 -N-[5-cyklohexyl-2,3-dihydro-2-oxo-IH-1,4benzodiazepin-3-yl]karbamát (150 mg, 0,39 mmoi) se rozpustí v bromovodíku v kyselině octové (30%, 0,5 mi). Po 2 h se přidá ether a pevná látka se oddělí a suší se ve vakuu.
Přidá se THF (3 ml) a triethylamin (0,45 /ii, 33 mg, 0,32 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. V oddělené lahvi se přidá oxaiyIchlorid (39 /il, 56 mg, 0,44 mmol) k roztoku kyseliny cyklohexanpropionové (61 /ii, 56 mg, 0,36 mmol) a DMF (1 kapka) v THF (2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Dvě směsi se spojí, přidá se triethylamin (61 /ii, 44 mg, 0,44 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 3 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát. Směs se pzomyje vodou (2 x) , nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a solankou, suší se (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rakrystaluje z i-PrOH a získá se 3-cyklohexyl-N(5 - cyklohexyl -2,3 -dihydro-2-oxo-IH-1,4 - benzodiazepin - 3 yl)propanamid jako pevná látka,t.t. 133 až 139 °C.
δΗ (CDClj) 7.85 (IH, br s), 7.62-6.95 (5H, x), 5.40 (IH, d, J 8.7 Hz),
2.77 (IH, x), 2.34 (2H, x), a; 2.05-0.75 (23H, x).
Elementární analýza pro C^í^NgC^ .0,7CH3<DH:
vypočteno 71,64 % C, 9,99 % H, 9,60 % N nalezeno 71,29 % C, 3,70 % H, 9,92 % N.
113
Příklad 75
(+)-N-[ (3R)-7-Amino-2,3-dihydro-1-methyi - 2-oxo- 5 -fenyl-1H1.4- benzodiazepin-3-yl]-3 -(2,4-dichlorfenyl)propanamid Stupeň A
Ke směsi 3(R)-amino-1,3-dihydro-1-methy1-5-fenyl-2H1.4- benzodiazepin-2-on (J.Org.Chem. 1997, 52, 32323239) (3,98 g, 15,0 mmol) v koncentrovaně kyselině sírové (15 ml) ochlazené na ledové lázni se přikape roztok dusičnanu draselného (2,12 g, 2,10 mmol) v koncentrované kyselině sírové (5 ml). Směs se míchá za chlazení po 2 h, potom se míchá při teplotě okolí 1,5 h. Přidá se led (30 g) a směs se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným na pří 9 . Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 220 mi) . Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce chloroformem/methanolem (97 :3) . Materiál, který se eluuje, se čistí dále rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce ethylácetátem/methanolem (95:5).
Materiál se eluuje, míchá pod n-bucylchloridera (30 ml) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se neoddělitelná směs 3(R)-amino-l,3-dihydro-i-raethyl-7-nitro5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu a 3 (R) -amino-1,3-dihydro1-methyl-7-nitro-5-(2-nitrofenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (3,81 g) v poměru 3:1 jako žlutá pevná látka.
114 δΗ (CDC13) (mononitrosloučenina) 8.43 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 8-23 (1H, d, J 3 Hz), 7.59 (2H, m), 732 (2Hjn), 7.44 (2Hjn), 4.47 (lH,s), 3.53 (3H,s), ai . ’ 2.42 (2H, br s);
(dinitrosloučenina) 8.49 (1H, dd, J 9, j),
8.42 (1H, m), 8.18 (1H, d, J 3 Hz), 8.01 (1H, m), 7.67 (1H, c, J 6 Hz)
7.6-7.4 (2H, m), 4.52 (lH,s), 3.56 (3H,s), a. . 2.42 (2H, br s).
Stupeň S:
Roztok 3 -(2,4-dichlorfenyi)propionové kyseliny (482 mg,
2,2 mmol), DMF (0,017 ml, 0,22 mmol) a thionylchloridu (0,24 ml, 3,3 mmol) v chloroformu (2,5 ml) se zahřívá pod refluxem 1 h. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 3(2,4-dichlorfenyi) propionylchlor id (520 mg, 100 %) . K roztoku směsného 3 (R)-amino-1,3-dihydro·l-methyi-7-ničro-5fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu a 3(R)-amino-1,3-dihydro-1methyi-7-nitro-5 -(2-nitrofenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (3:1)(521 mg, 2 mmoi) a triethyLaminu (0,305 ml, 2,2 mmol) v methylenchioridu (10 ml) se přidá roztok 3-(2,4dichlorfenyl)propionylchloridu (520 mg, 2,2 mmol) v methylenchioridu (1,5 ml). Směs se míchá 30 min, rozpouštědlo se částečně odpaří za sníženého tlaku a reakční směs se Čistí rychlou sloupcovou chromatografií na siiikagelu, eluuje se methylenchioridem/etherem (90:10) za získání směsi ( + )-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-methyl-7 - nitro-2 oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlorfenyi) propanamidu a (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2oxo-5-(2-nitrofenyL)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3_J2,4dichlorfenyl)propanamidu (950 mg, 84 %) v poměru 3:1 jako pevná bílá pěna.
δΗ (CDC13) (mononitrosloučenina) 8.45 (lH, dd, J 9, 3 Hz), 8.25 (1H, d J 3 Hz), 734 (3H, m), 7.45 (2H, m), 7.38 (1H, d, J 2 Hz), 7.26-7.18 (4H, m), 530 (1H, d, J 8 Hz), 332 (3H, s), 3.10 (2H, m), a . 2.70 (2H, txi); (dinitrosloučenina) 831 (1H, dd, J 9, o Hz), 8.40 (1H, m), 8.21 (1H, d J 3 Hz), 7.98 (1H, m), 7.68 (1H, t, J 6 Hz), 7.60 (IH. m), 7.44 (1H, m), 7.26-7.15 (4H, m), 532 (1H, d, J 8 Hz), 335 (3H, s), 3.10 (2H, m), a; 2.70 (2H, m).
115
Stupeň C:
K roztoku směsného N-((3R)-2,3-dihydro-l-methyl-7 nitro-2-oxo-5 -fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3 -yi]-3-(2,4dichlorfenyl)propanamidu a (+)-N-[(3R)-2,3-dihydro-1 -methy 1 7-nitro-2-oxo-5-(2-nitrofenyl)-LH-1,4-benzodiazepin-3-yl] - 3 (2,4-dichlorfenyl) propanamidu (3:1) (770 mg, 1,5 mmol) v octové kyselině (6 ml) se přikape po částech během 1,5 h roztok 15% chloridu titanitého ve 20 až 30 % kyselině chlorovodíkové (7,3 ml, 9,0 mmol). Výsledný roztok se 30 min míchá, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného (pH 9) , zředí se vodou (80 mi) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou, suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikageiu, eluuje se ethylacetátem/hexanera (75:25, zvýšený na 100:0). První eluovaná sloučenina se krystaluje z ethylacetátu a získá se (+)-N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4dichlorfenyl)propanamid (413 mg, 57 %) jako světle Žlutá pevná látka, t.t. 179 až 130 °C, [ct]0+5O,2° (c·» 0,500,
CHC13).
δΗ (CDC13) 7.60 (2H, d, J 7 Hz), 7.49-7.36 (5H, m) 7.24 (IH. d, J 9 Hz), 7.17 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J 9, 3 Hz), 6.64 (iH,d, J 3 Hz), 5.54 (1H, d, J 8 Hz), 4 80-3.50 (2H, br s), 3.39 (3H, s), 3.09 (2H, c. J 8 Hz), a:.·. 2.68 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Elementární analýza pro C25H22C^2N4°2: vypočteno 62,38 % C, 4,51 % H, 11,64 % N nalezeno 62,53 % C, 4,63 % H, 11,65 % N.
Druhou eluovaná sloučenina se krystaluje ethylacetátu a získá se (+) -N-[(3R)-7-amino-2,3-dihydro-1-raethyi-2-oxo-5 (2-aminofenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4dichlorfenyl)propanamid (114 mg, 15 %) jako světle žlutá pevná látka, t.t. 133 až 189 °C, [a] 0*50,0° (c3· 0,100,
MeOH) .
δΗ (CDC13) 7.36 (2H, m), 7.25 (1H, d, J 9 Hz), 7.15 (3H, m), 7.00 (1K,
11(5
m).
Elementární analýza pro C25H23CI2N5O2·θ*OSEtOAc: vypočteno 50,43 % C, 4,71 % H, 13,99 % N nalezeno 60,79 % C, 4,74 % H, 13,33 % N.
Příklad 76
CK3
Cl (+)-N-[(3R)-2,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5- fenyi-7 methansuIfonamido-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl] -3-(2,4dichlor fenyl)propanamid
Methylsulfonyichiorid (0,040 ml, 0,52 mmol) se přidá k roztoku ( + )-N-[(3R) -7-amino-2,3-dihydro-1-methyl - 2-oxo- 5 fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4dichlorfenyl)propanamidu (193 mg, 0,40 mmol) a pyridin (0,065 ml, 0,30 mmol) v methylenchloridu (1,6 mi). Výsledný roztok se 2 h míchá. Roztok se zředí ethylacetátem (12 mi), promyje se IN HCl, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou (vždy 3 ml), suší (^230^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v teplem toluenu, zpracuje se s aktivním uhlím a filtruje. Filtrát se zředí hexanem, směs se ochladí a výsledná sraženina se oddělí a sušením ve vakuu se získá (+) -N- [ (3R) - 2,3 - dihydro -1 - methyi - 2 - oxo-5 - feny 1-7 methansuifonamido-IH-1,4-benzodiazepin-3-y1] -3-(2,4117 dichiorfenyl)propanamid (152 mg, 53 %) jako bílá pevná látka, t.t. 130 až 149 °C, [ce]D + lll,6° (c» 0,500, CHCI3) .
δΗ (CDC13) 755-7.32 (9H, m), 7.24 (2H, dd, J 10, 2 Hz), 7.17 (IH, dd, J 9, 2 Hz), 7.05 (IH, d, J 3 Hz), 5.49 (IH, d, J 8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.08 (2H, t, J 8 Hz), 2.97 (3H, s), a· ' 2.71 (2H, dt, Jd 3, Jt 8 Hz).
Elementární analýza pro °26H24C-2N4°4S: vypočteno 55,32 % C, 4,32 % H, nalezeno 56,12 % C, 4,47 % H,
Příklad 77
10,01 % N 9,39 % N.
N-(2,3 -Dihydro-1-methyi - 2-oxo-5 - feny1-IH-pyrido[4,3-e] -1,4diazep in - 3 - y i) - 3 - (2,4 -dic hlor fe ny1) p r ooanam id - hydr oc hlor id
Stupeň A:
K roztoku 2,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-lH-pyrido[4,3el-1,4-diazepin-2-onu (J.Med.Chem,, 1965, 3, 722-724)(1,63 g, 6,5 mmol) v toluenu (32 ml) pod argonem ochlazenému na 20 °C (lázeň led/methancl) se přidá terc.bucoxid draselný (1,33 g, 15,3 mmol). Výsledná purpurová suspenze se 15 min míchá při -20 °C a přidá se isoamylnitrit (1,05 ml, 7,3 mmol). Směs se míchá při -20 °C, potom se nalije do směsi vody (50 mi) , kyseliny octové (3 ml) a ethylacetátu (65 ml) Směs se míchá do rozpuštění všech pevných látek a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje echylacetácem (55 ml). Spojené organické frakce se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhiičitanu sodného a solankou (vždy 20 ml) , suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku.
118
Zbytek se trituruje se studeným toluenem a pevná látka se oddělí a sušením ve vakuu se získá 2,3-dihydro-3hydroxyimino-1-methyl-5-fenyl-IH-pyrido[4,3-e] -1,4-diazepin2-on (1,22 g, S7 %) jako žlutá pevná látka ,t.t. 223 až 224 °C.
Stupeň B:
Směs 2,3-dihydro-3-hydroxyimino-l-methyl-5-fenyl-lHpyrido[4,3-e]-1,4-diazepin-2-onu (1,77 g, 5,3 mmol) a čerstvě připraveného Raney niklu (3,2 g) v 1:1 ethanolu/metnanolu (190 ml) se třepe na Parrově hydrogenačním aparátu pod vodíkem (350 k?a) 4 h. Směs se filtruje přes filtrační zařízení a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eiuce Činidlem methanol/chloroform/kyselina octová (5:95:1 zvýšení na 10:90:1). Materiál, který se eiuuje se míchá pod chloroformem (30 ml) s uhličitanem draselným (0,3 g) a vodou (0,2 ml) 5 min. Směs se suší (Na^SO^) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se 3-amino-2,3-dihydro-lmethyL-5 - feny1-IH-pyrido[4,3-el-L,4-diazepin-2-on (276 mg,
%) jako žlutá pevná látka, t.t. 109 až 123 °C.
Vysoce cit. hmotové spektrum: teoretická hmotnost pro ^15^14^4° (M+l): 257,124596. Naměřená hmotnost (M+l):
257,123654.
Stupeň C:
Roztok dicyklohexyIkarbcdiimidu (37 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (0,17 ml) se přidá k roztoku 3-amino-2,3dinydro-1-methyi - 5 - feny1 -IH-pyrido[4,3-e] -1,4-diazepin-2-onu (93 mg, 0,35 mmol) a kyselina 3-(2,4-dichlor feny L) propionová
119 (83 mg, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) pod argonem. Výsledná směs se míchá 5 h, filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní destičkovou chromatografií na silikagelu za eluce methanolem/chloroformem/kysalinou octovou (5:95:1). Čištěný materiál se míchá pod chloroformem (5 ml) s uhličitanem draselným (0,lg) a vodou (2 kapky) 5 min. Směs se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethanolu (2 ml) a přidá se ethanolicky HCI (6,8 M, 0,147 ml). Směs se míchá, výsledná sraženina se shromáždí a suší ve vakuu za získání N-(2,2-dihydro-1methyl-2-oxo-5 -fenyl-IH-pyrIdo[4,3-e]-1,4-diazepin-3-yl)- 3 (2,4-dichlorfenyl)propanamid-hydrochloridu (32 mg, 18 %) jako bílé pevné lásky, t.t. 218 až 219 °C.
δΗ (d6-DMSO) 9.38 (IH. d. J 8 Hz), 8.86 (IH, bs), 8.59 (IH bs), 7.79
a· 2.64 (2H. t, J 7 Hz).
Elemencární analýza pro C24H2qC12N4O2·HCi: vypočteno 57,22 % C, 4,20 % H, 11,12 % H nalezeno 56,37 % C, 4,13 % H, 11,09 % N.
Příklad 78
CH3
N- (2,3 - Dihydro -1 - mechy L - 2 - oxo - 5 - f eny 1 - IH -pyr ido (4,3 - e] -1,4 diazepin-3-yl) - 3- (cyklohexyi) propanamid
120
Roztok dicyklohexylkarbodiimidu (87 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (0,17 ml) se přidá k roztoku3-amino-2,3dihydro-1-methyl-5-fenyl-IH-pyrido[4,3-e] -1,4-diazepin-2-onu (93 mg, 0,35 mmol) a kyseliny cyklohexanpropahové (0,065 ml, 0,38 mmol) v tetrahydrofuranu (0,5 ml) pod argonem. Výsledná směs se 5 h míchá, filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí preparativní deskovou chromatografií na silikageiu za eluce methanolem/chloroformem/kyselinou * octovou (5:95:1). Čištěný materiál se míchá pod chloroformem (5 ml) s uhličitanem draselným (0,1 g) a vodou (2 kapky) 5 * min. Směs se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje z toluenu a získá se N-(2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyl-IH-pyrido [4,3 -e] -1,4diazepin-3-yl)- 3 -(cyklohexyl) -propanamid (47 mg, 33 %) jako bílé krystalické pevné látky, t.t. 170 až 173 °C.
(CDC13) 8.75 (IH, d. J 6 Hz), 8.61 (IH, s), 7.53 (2H. tn), 7.52 (IH, tn), 7.45 (2H, m), 7.31 (IH, d, J 6 Hz), 7.21 (1K, d, J 3 Hz), 5.54 (IH, d, J 3 Hz), 3.51 (3H, s), 2.39 (2H, tn), 1.73 (4H, m), 1.63 (3H, m),
1.85-1.12 (4H, m), a . 0.9* (2H, tn).
Elementární analýza pro C24^23tXI402 · 0 <-^^7^3 : vypočteno 71,70 % C, 7,02 % H, 13,54 % N nalezeno 71,79 % C, 7,01 % H, 13,57 % N.
Použitím postupu v podstatě jak je popsán výše, ale nahrazením kyseliny 3 -(4-trifIuormethylfenyi)-propionové za kyselinu cyklohexanpropionovou se připraví následující sloučenina:
121
N-(2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-3 -fenyl-IH-pyrido[4,3-e] -1,4 diazepin-3-yl)-3-(4 -trifluormethylfenyl)propanamid T.t. 191 až 19 2 °C.
δΗ (CDC13) 8.76 (IH, d, J 6 Hz), 8.61 (1H, s), 7.56 (4H, m), 7.52 (1H. m), 7.42 (2H, d, J 7 Hz), 7.38 (2H, m), 7.30 (1H, d, J 6 Hz), 7.22 (1H, d, J 8 Hz), 5.51 (1H, d, J 8 Hz), 3.50 (3H, s), 3.09 (2H, t, J 3 Hz), ai
2.73 (2H, U 8 Hz).
Elementární analýza pro C25H21C3N4O2·0,20PhCH3:
vypočteno 55,39 % C, 4,70 % H, 11,56 % N nalezeno 5 5,59 % 3, 4,54 % H, 11,95 '% N.
Příklad 30
N-(2,3 -Dihydro-1-methyi - 2-oxo- 5 - fenyi -IH-pyr ido(3,4 -e] -1,4 diazepin-3-yl) - 3 - (2,4-dichlorfeny1)propanamid
122
Stupeň A:
K roztoku 2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-IH-pyrido[3,4e] -1,4-diazepin-2-onu (Can.J.Chem. 1987, 63, 1153-1161)(1,43 g, 5,7 mmol) v toluenu (23 ml) pod argonem ochlazeném na -20 °C (lázeň led/methanol) se přidá terc.butoxid draselný (1,59 g, 14,2 mmol). Výsledná purpurová suspenze se míchá 15 minut při -20 °C a přidá se isoamylnitrit (0,92 ml, 6,3 mmol).
Směs se míchá při -20 °C 30 min, potom se nalije do směsi vody (25 mi), kyseliny octové (2,5 ml) a ethylacetátu (55 ml). Směs se míchá do rozpuštění všech pevných látek a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2 x 55 ml). Spojené organické frakce se promyjí nasycených roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou (každý 20 ml), suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem a pevné lácky se oddělí a sušením ve vakuu se získá 2,3-dihydro-3-hydroxyimino-lmethyi-5-fenyl-IK-pyrido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-on (1,60 g, 100 %) jako rezavonnědá pěna.
δΗ (CDCI3) 8.77 (IH, s), 8.50 (IH, d, J 4 Hz), 7.31 (2H, dd, 7 8.1 Hz),
7.60 (IH, m), 7.49 (3K, m), 7.32 (IH, d, J 5 Hz), a 3.55 (3H.s).
Stupeň 3:
Roztok dihydrátu chloridu cínatého (3,72 g, 16,5 mmol; v koncentrované kyselině chlorovodíkové (11 ml) se přikape ke 2,3-dihydro-3 -hydroxyimino-l-methyl-5-fenyl-lHpyrido[3,4-e]-1,4-diazepin-2-onu (1,54 g, 5,5 mmol), ochlazenému na ledové lázni. Výsledný roztok se míchá při teplotě okolí 3 h. Roztok se zředí vodou (20 mi), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným (13 ml) a extrahuje etherem (4x75 ml). Spojené organické frakce se promyjí solankou (30 ml), suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí rychlou chromacografií na sloupci silikagelu za eluce methanolem/chloroformem/kysalinou octovou (5:95:1, zvýšení na 10:90:1). Materiál, který se eluuje se míchá pod chloroformem (20 mí) s uhličitanem draselným (0,3 g) a vodou (2 kapky) 5 min. Směs se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se
123
Odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se míchá pod hexanem a výsledná pevná látka se oddělí a získá se 3-amino-2,3dihydro-l-methyl-5-fenyl-lH-pyrido [3,4-e]-1,4-diazepin-2-on (241 mg, 15 %) jako žlutá pevná látka, t.t. 94 až 113 °C.
δΗ (CDC13) 8.79 (1H, s), 8.48 (1H, d, J 5 Hz), 7.62 (2H, dd. J 8, 1 Hz), 7.51 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J 5, 1 Hz), 4(47 (1H ,s), 3.55 (3H,s),a· *2.2(2H,bs).
Elementární analýza pro 0^5.4^4^140.0,25 (C2H5) 20:
vypočteno 67,46 % C, 5,34 % H, 19,67 % N nalezeno 67,23 % C, 5,56 % H, 19,53 % N.
Vysoce rozlišovací hmotn. spektrum: teor.hmotnost pro Cj.5H3.4N4Q(M+l) : 267,124536. Naměřená hmotnost (M+l):
267,123093.
Stupeň C:
Roztok oxalylchloridu (0,023 mi, 0,25 mmoi) v methylenchloridu (0,2 mi) se přikape k roztoku kyseliny 3(2,4-dichlorfenyl)propinové (43 mg, 0,22 mmoL) a DMF (1 kapka) v methylenchloridu (0,5 mi) ochlazené na Ledové lázni. Výsledný roztok se 1 h míchá za chlazení.
Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tiaku a získá se 3-(2,4dichlorfenyl)propinyIchlorid (52 mg, 100 %). X roztoku 3amino-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-lH-pyrido[3,4-e] -1,4diazepin-2-onu (53 mg, 0,20 mmol) a pyridinu (0,021 ml, 0,22 mmol) v methylenchloridu (3 ml), se přidá roztok 3-(2,4dichlorfenyl)propionyIchloridu (52 mg, 0,22 mmoi) v methylenchloridu (0,5 mi). Směs se 1 h míchá, rozpouštědlo se částečně odpaří za sníženého tlaku a reakční směs se čistí rychlou sloupcovou chromatografií na silikagelu za eluce methanolem/echerem (5:95, zvýšení na 7,5:92,5) . Materiál, který se eluuje se krystaluje z toluenu/hexanu a získá se N-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5 - feny1 -LHpyr ido [3,4-e]-1,4-diazepin-3-yl)-3-(2,4dichlorfenyl)propanamidu (33 mg, 33 %) jako bíle' krystalické pevné Látky, t.t. 220 až 221 °C.
124 δΗ (CDC13) 8.81 (lH, s), 8.52 (1Η, d, j 5 Hz), 7.56 (2Η. dd, J 7, 2 Hz),
PH ZTVb4! ®H' 416 Ά)’ 7'40 (1H' m)· 7·27 (2H· m)· 7·Ϊ8
Hrf\dd’ 7 tA™'/'V (1H ’d’ J 8 Π*0,155 (3H· s)’ 3·Ιθ <2H· '·7 7 Hz), a 2.71 (2H, dt, Jd 2 Jt 8 Hz).
Elementární analýza pro C24H20CI2N4O2·0/25?hCH3: vypočteno 63,06 % C, 4,52 % H, 11,43 % N nalezeno 63,03 % C, 4,48 % H, 11,25 % N.
Příklad 81
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 5 -isopropyl-lH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlorfenyl)propanamid
(EOC)2O
NaH
THr
K roztoku benzodiazapinu (1,0 g, 5,3 mmol) v THF (20 ml) při -73 °C se přidá 60% NaH (2,52 g, 6,3 mmol) Soc anhydridu (1,27 g, 5,8 mmol) a směs se míchá při -73 °C 1/2 hodiny. Reakční se pak nechá ohřát na 25 °C a míchá 2 hodiny před nalitím do studeného vod. NH4CL (10%) a extrahuje se produkt do ethylacetátu (3 x 50 ml). Zahuštěním sušených (Na2SC>4) extraktů se získá olej, který se nechá projít přes oxid křemičitý (EtQAc/hexan) a získá se 1,35 g produktu (39 %) .
lH NMR (CDC13) 5: 1.60 (s, 9H), 3.40 (s. 3H), 3.95 (brd. IH), 4.80 (brd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (q, 1H), 7.60 (t. 1H). 7.92 (d. 1H).
125
K roztoku BOC-benzodiazepinu (4,0 g, 13,8 mmol) v THF (80 ml) pod argonem se rychle přidá roztok isopropylmagnesiumchloridu (2,0 M) v THF (7,65 ml, 15,3 mmol). Reakce se míchá 1/2 hodiny, nalije do vod. NH4CI (50 ml) a extrahuje se ethylacetátem (2 x 200 ml) . Organická extrakty se zahustí a chromatografují na oxidu křemičitém (1:1, EtOAc/hexan) a získá se 1,55 g (34 %) produktu.
NMR (CDCI3) δ: 1 3H), 3.2-3.8 (m, 3H), 5 (dt, IH), 7.72 (dd, IH).
I* (d, 3H), 1.19 (d. 3H), 1.40 (s, 9H), 3.13 (s, 45 (brs, IH), 7.28 (dt, IH), 7.43 (dt, IH), 7.5Ó
1) HCl, EtOAc
2) LiOH, H2O
K 0 °C teplárnu roztoku isopropyIfenonu (1,55 g) v ethylacetátu se přidává bezvodý plynný HCl po 90 min. Reakce se pak zahustí ve vakuu a získá se pevná látka, která se rozpustí v H2O (40 ml) a pH se upraví na 11,0 IN LiOH. Po 30 min při pH 11,0 se pH upraví na 7,0 IM HCl a produkt se
126 extrahuje v ethylacetátu. Organické extrakty se suší (N&2SO4), filtrují a zahuštěním se získá pevná látka 1,22 g,
100 %.
NMR (CDCI3) 5: 0.95 (d, 3H), 1.30 (d, 3H), 3.16 (septet, IH). 3.36 (s, 3H), 3.60 (d. IH), 4.60 (d, IH), 7.2-7.3 (m. 2H). 7.45-7.55 (m. 2H).
Stupeň D:
Benzodiazepin získaný ve stupni C se převede na oxim jak popsáno v příkladu 80 stupeň A.
Stupeň Ξ:
Oxim (2 g) se rozpustí v kyselině octové (150 ml) a přidá se 10% Pd/C (1 g) . Směs se rychle míchá pod atmosférou vodíku 90 min nebo do úplného proběhnutí reakce podle KPLC. Reakční směs se odfiltruje, katalyzátor se promyje methylenchloridem (200 ml) a filtrát se zahustí ve vakuu na olej. Olej se rozpustí v nasyceném vodném hydrogenuhličitanu sodném (100 mi) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 150 ml). Zahuštěním sušených (Na2SO4) extraktů se získá 2,60 g (97 %) .
Stupeň F:
Anin se kopuluje se 3 - (2,4-dichlorfenyl)propionové kyseliny jak popsáno v příkladu 14 za získání N-(2,3dihydro-l-methyl-2-oxo-5-isopropyl-lH-l,4-benzodiazepin-3 yl)-3_(2,4-dichlorfenyl)propanamid.
lfi NMR (CDC13) δ: 0.92 (d. 3H). 1.25 (d. 3H), 2.65 (dt. 2H), 3.05 (c. 2H). 3.15 (SepT, IH), 3.40 (s, 3H), 5.33 (d. IH), 7.0-7.6 (m. SH).
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem jak je popsáno v příkladu 81 za použití chodného Grignardova činidla místo isopropyImagnesiumchloridu.
127
Příklad 32
N-[2,3 -Dihydro-1-methyl- 2 -oxo- 5 -isopropy1 - IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-cyklopropanamid t.t. 164 až 165 °C
CHN elementární analýza pro C22H31N3O2:
vypočteno 71,51 % C, 3,46 % H, 11,37 % N nalezeno 71,72 % C, 3,39 % H, 11,32 % N.
Příklad 33
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -isopropyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(4-trifluormethylfenyl)propanamid t.t. 137 až 133 °C
7.6 (m, 8H).
Použitím v podstatě stejných metod jak jsou ppsány v příkladu 30, ale nahrazením stupně 3E redukční metodou popsanou dále se připraví následující sloučeniny:
CH3 ,0 .0
N-OH
128
K roztoku oximu 1 (1,23 g, 0,0043 mol) v H2O (130 ml) THF (65 ml) se přidá dithioničitan sodný (Na2S2O4) (13,0 g, 0,075 mol). Směs se míchá 2 hodiny, pak se zředí nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Organická extrakty se spojí, suší nad Na2SO4, filtrují a zahuštěním se získá olej (asi 1,0 g) . Olej se chromatografuje na oxidu křemičitém za použití ethylacetátu a pak 10% raethanolu/methylenchloridu z získání čistého aminu 0,773 g (54 %) .
Příklad 34
N- (2,3 -Dihydro-1-methy1-2-oxo- 5 - (2 -furanyl) -IH-1,4benzodiazepin-3-yi]- 3-cyklohexylpropanamid t.t. 153 až 159 °C.
CHN elementární analýza pro Ο22Η27Ν3θ3:
vypočteno 70,21 % 0, 5,92 % K, 10,53 % N nalezeno 70,15 % C, 6,57 % H, 10,64 % N.
Příklad 35
N- (2,3 - Dihydro -1 - methyl-2 - oxo - 5 - (2 - furanyl) -IH-1,4benzodiazapin-3-yl] - 3 -(4 -trifluormethylfenyl)propanamid t.t. 155 až 157 °C.
CHN elementární analýza pro ^24Η20Ν3°3Ε3: vypočteno 63,29 % C, 4,432 % H, 9,23 % N nalezeno 63,22 % C, 4,44% H, 9,07 % N.
Příklad 36
N- (2,3 -Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-(2-furanyl)-1H-1,4benzodiazepin- 3-yi] - 3-cyklohexylpropanamid
129
t.t. 132 až 133 °C.
CHN elementární analýza pro 023^9^03012: vypočteno 50,54 % C, 4,20 % H, 9,21 % N nalezeno 60,62 % C, 4,07% H, 9,07 % N.
Příklad 87
N- [2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-(3 -furanyl)-lH-1,4benzodiazepin-3-yl]- 3-cyklohexyIpropanamid t.t. 199 až 200 °C.
IH NMR (CDCI3) δ: 0.9-1.8 (brm, 3H), 2.38 (t ?Η) (brd, IH), 6.90 (S, IK), 7.2-7.77 (m, 7H) « (S. 3H), 5.JJ
Příklad 88
N- [2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -(3 -furanyl)-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(4-trifluormethylfenyi)propanamid t.t. 213 až 214 °O,
IH NMR (CDC13) δ: 2.71 (dt, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.42 (S, 3H), 5.72 (d, IH), 6.82 (brS, IH), 7.2-7.7 (m, 11H)
Příklad 39
N- [2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5- [2'-(4,4-dimethy1-2oxazolinyl) - fenyl] -IH-1,4-benzodiazepin-3 -yi] - 3- (2,4dichlor fenyl)propanamid
Sloučenina byla připravena v podstatě jak je popsáno v příkladu 81.
t.t. 194 až 195 °0.
CHN elementární analýza pro C3QH28N4O3CI2:
vypočteno 53,95 % C, 5,01 % H, 9,94 % N nalezeno 63,70 % C, 5,01 % H, 9,95 % N.
130
Příklad 90
N-[2,3,4,5-Tetrahydro-1-methy1 - 2 - oxo- 5 -isopropyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-y1] - 3-cyklohexylpropanamid
Roztok N-[2,3-dihydro-1-methyi - 2-oxo- 5 -isopropyl-IH1,4-benzodiazepin-3-yl] -3-cyklohexy ipropanam idu (50 mg) v methanolu (LQ mi), obsahující 10% Pd/C (50 mg) se míchá pod 1 atmosférou vodíku 13 hodin. Reakční směs se odfiltruje a krystalizací z diethyletheru poskytne 21 mg N-[2,3,4,5tatrahydro-1-methyl-2-oxo-5-isopropyl-IH-1,4 -benzodiazepin3-yl]- 3-cyklohexylpropanamid.
CHN elementární analýza pro C22H33N3O2 vypočteno 71,12 % C, 3,95 % H, 11,31 % N nalezeno 70,98 % C, 3,97 % H, 11,15 % N.
T.t. 114 až 115 °C
131
Příklad 91
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-methyl -IH-1,4 -benzodiazepin3-yl] -3- (2,4-dichlorfenyl) propanamid
Ke CSZ-benzodiazecinu (250 mg, 0,776 mmol! v toLuenu (25 ml) pod refluxem se přikape roztok DMF dimethylacecaiu (1,09 mi) v toluenu (10 ml). Reakce se refluxuje 5 hodin, ochladí a zahustí se na olej. Olej se trituruje s etherem a získá se bílá pevná látka (124 mg) .
IH NMR (CDCI3) 5: 2.50 (5, 3H), 3.42 (s, 3H). 5.12-5.20 (m, 3H). 6.62 (d, IH), 7.25-6.4 (m, 7H), 7.5-7.6 (m, 2H).
CSZ-amin-N-methylamid (19Q mg) se zpracovává se 30% HBr/AcOH (0,3 ml) po 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do etheru (10 ml) pří 0 °C a pevne' látky se odfiltrují. Pevné látky se rozpustí v 10% vod. NaOH (5 ml) a ΟΗ20ΐ2 (10 ml) a organická vrstva se oddělí, suší
132 (Na2SO4), filtruje a zahustí se na olej (172 mg, 110 %) .
lH NMR (CDC13) δ: 2.42 (s, 3H). 3.05 (brs, 2H), 3.40 (s 3H) 4 40 (s IH), 7.2-7.6 (m, 4H).
Stupeň C:
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo- 5-methyl -IH-1,4-benzodiazepin3-yl]-3 -(2,4-dichlorfenyl)propanamid se připraví podobným způsobem jak byl popsán dříve v příkladu 43.
T.t. 19 4 aŽ 19 5 °C
CHN elementární analýza pro C20H19N3O2CI2 vypočteno 59,42 % C, 4,74 % H, 10,39 % N nalezeno 59,50 % C, 4,74 % Ή, 10,44 % N.
UH NMR (CDCI3) δ: 2.49 (brs, 3H), 2.65 (dt, 2H), 3.05 (t, 2H), 3A2 (s, 3H), 5.35 (d, LH), 71-7.6 (m, SH).
£33
Příklad 92
N- [2,3 -Dihydro -1 - methyl - 2 - oxo - [4,5 - a] - (1 - oxo -1,3 - dihydro -2Hisoindol)-IH-1,4-benzodiazepin-3-ylj-3 - (2,4dichlorfenyl)propanamid
K roztoku N-[2,3-dihydro-1-methy1-2-oxo-5 -(21 -(4,4 dimethyl-2-oxazolinyl)fenyl] -IH-1,4-benzodiazeoin-3-yl] -3(2,4-dichlorfenyl)propanamidu (100 mg, 0,17 3 mmol) v methylenchloridu se pomalu přidá methyltrifiuormethansuifonát (22 ml, 0,193 mmol). Po 5 minutách míchání se přidá borohydrid sodný (7,5 mg, 0,20 mmol) v absolutním ethanolu (0,5 ml) a reakce se míchá 30 min. Produkt se extrahuje do ethylacetátu a čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (60% ethylacetát/hexan) a získá se 30 mg N-[2,3-dihydro-1-methyl-2-oxo-[4,5-a]-(1-oxo-1,3dihydro-2H-isoindol)- IH-1,4-benzodiazeoin-3-yl] - 3 - (2,4dichlorfenyi)propanamidu.
134
IH NMR (CDC13) δ: 2.70 (m, 2H). 3.12 (t, 2H), 3 55 (s 3m 5 fis , IH), 5·90 (d. IH), 6.85 (dd. IH), 7.05 (brd, IH). 7.I-7.5 (m. 9H), 7 85 MS M+l-494.
Příklad 93
3R-(+ )-3 -(Fenylthio)-N-[2,3-dihydro-1-methyl -2-oxo- 5 -fenyl1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamid
K míchanému roztoku kyseliny 3-brompropionové (1,0 g,
6,5 mmoí) v DMF (20 mí) se přidá Κ2002 (1,3 g, 13 mmmol) a thiofenol (0,72 g, 6,5 mmol). Zahřívá se na 50 °O I h. Směs se pak zředí 200 ml vody a extrahuje 2 x 100 ml EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí 100 ml vody a suší pomocí Na2SO4. Odpařením se získá 1,52 g bezbarvého oleje,
1,13 g po korekci na zbytkový DMF podle NMR.
Výše uvedený olej se vyjme do 30 ml DMF a přidá se 1(3-dimethylaminopropyí)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid (2,45 g, 12,3 mmol) a 1-hydroxybenztiazol-hydrát (1,73 g, 12,3 mmol). Míchá se 5 min při teplotě místnosti. Potom se př idá 3 -(Rú-amino-1,3-dihydro-1-methy1- 5·feny1-2H-1,4 benzodiazepin-2-on (0,66 g, 2,6 mmol) a reakce se míchá při t.m. přes noc. Reakce se zředí 200 ml vody a extrahuje se 2 x 150 ml EtOAc. Spojené organické podíly se promyjí 1 x 100 ml vody, suší Na23O4 a odpaří. Zbytek se chromatografuje přes silikagel za eluce 2% MeOHiCHClj. Spojené čisté frakce
135 se odpaří. Odpařením z diethyLetheru se získá 770 mg bíle pěny.
Elementární analýza pro C25H23N3O2S.0,OShexan:
vypočteno 70,04 % C, 5,51 % H, 9,69 % N nalezeno 69,91 % C, 5,40 % H, 9,73 % N.
Příklad 94
S'
CK3
3R-(+ )-5 -(Methylthio-N-[2,3-dihydro-1-methyl -2-oxo-5 -fenyl1H-1,4-benzodiazepin-3-yl]propanamid
K vodnému roztoku K2CO3 (0,76 g, 5,5 mmol) se přidá kyselina 5-brompencanová a thiomethoxid sodný. Směs se míchá při t.m. přes noc. Reakční směs se zředí 50 mi vody a okyselí se na pH 0 6N HCi. Extrahuje se 2 x 50 ml EtOAc.
Suší se nad Na2SO4, odpařením se získá 0,55 g Žlutého oleje.
Výše uvedený olej se vyjme do 10 ml DMF a přidá se ΙΟ -dimethyl-aminopropyl)-3-ethyikarbodiimid-hydrochlorid (1,30 g, 5,3 mmol) a l-hydroxybenztriazol-hydrát (0,92 g, 5,8 mmol). Potom se přidá 3 -(R)-amino-1,3-dihydro-1-methyl5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (0,35 g, 3,4 mmoi) a reakce se míchá přes noc při t.m. Reakce se zředí 100 ml vody a extrahuje 2 x 50 ml EtOAc. Spojené organické podíly se suší se solankou a Na23O4 a odpařením se získá Žlutý olej. Zbytek se chromatografuje na siiikagelu za eluce 50:50 EtOAc:hexan až 100% EtOAc. Čistá frakce se spojí a získá se 1,33 g bezbarvého oleje, z nějž se 0,4 g chromatografuje
136 přes silikagel za eluce 2% MeCK:CH2Cl2. Čisté frakce se spojí a odpaří z ethyleúheru .-hexanu, získá se bílý prášek o
t.t. 51 až 53 °C,
Eementární analýza pro C22H25N3O2S.0,35H2O:
vyočtano 55,75 % C, 5,45 % H, 10,46 % N nalezeno 55,81 % C, 6,21 % H, 10,57 % N.
Příklad 95
N-Kyano-W-cyklohexylmeChyl-N-(1,3-dihydro-l-raechyi-2-oxo5 - feny1-2H-1,4-benzodiazepin-3-yl)guanidin
Roztok 3 - (R)-amino-1,3-dihydro-1-methyl - 5 feny1 -2H-1,4 benzodiazepin-2-onu (1 g, 3,7 mmol) v acetonicrilu (20 mi) se zpracovává s difenylkyanokarbonimidátem (0,9 g, 3,7 mmol) a míchá se při teplotě místnosti třicet minut. Potom se přidá cyklohexyImethylamin (0,84 g, 7,4 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny. Reakční směs se nalije do 100 ml 0,lN HCL a extrahuje se 3 x 100 ml podíly ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a prorayjí se jednou nasyceným hydrogenuhiičitanem sodným (50 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 50% ethylacetátu/hexanu a získá se 0,375 g produktu. Analytický vzorek se rekrystaiauje z echylacetátu.
T.t. 133 až 161 °C.
Elementární analýza pro £25-^23^6^2:
137 vypočteno 70,07 % C, nalezeno 70,05 % C,
6,59 % 6,59 %
H, 19,61 % N H, 19,64 % N.
Příklad 96
N- (1,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-fenyi-2H-1,4 - benzodiazepin3-yl)-4-(4-chiorbenzyi)-4-piperidinkarboxamld-dlhydrochlorid
Stupeň A: Příprava N-terč.butyioxykarbony1-4 -(4 chiorbenzy!)-4-piperidinkarboxylove kyseliny
Roztok N-3oc-ethylisonipekotátu (51,4 g, 200 mmol) v THF (li) při -50 °C se zpracuje s roztokem lithiumbistrimethyisilylamidu (220 ml LN roztok v THF, 220 mmol). Po míchání při -60 °C po 5 minut se přidá roztok 4chlorbenzyIchioridu (33,3 g, 210 mmol) v THF (200 mi) a reakce se nechá ohřát na teplotu místnosti. Většina THF (asi 300 ml) se odstraní odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se nalije do 1 i IN HCi a extrahuje se dvěma 900 ml podíly ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (500 ml), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 10% 20% ethylácetácem/hexanem a získá se ester produktu, který se použije přímo. Takto získaný materiál se rozpustí v THF (100 mi) a IPA (100 ml) a zpracuje se se 350 ml 10N NaOH. Směs se zahřívá pod refluxem 30 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se na směs rozdrceného ledu (2 1), 6N HCI (500 ml) a nasyceného hydrogensÍránu
138 draselného. (1 1) . Směs se extrahuje dvěma 1 1 podíly ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 52 g produktu.
T.t. 179 až 130 °C.
*H NMR CDCI3 δ 7.26 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 2 H),
3.98 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.10-2.00 ( m, 2H), 1.551.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
Stupeň Θ: Příprava dihydrochloridu N-(1,3-dihydro-1-methyl2-oxo-5 -fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-3-y1) - 4 - (4 chiorbenzyl)-4-piperidinkarboxamidu
Směs, obsahující N-terč.butyloxykarbonyi-4 -(4 chlorbenzyi)-4-čiperidinkarboxyiovou kyselinu (1,43 g, 4,13 mmol), 3 -(R)-amino-1,3-dihydro-1-methyl-5 -fenyi-2K-1,4 benzodiazepin-2-on (1 g, 3,7 mmol), hvdroxybenzotriazoi (1,17 g, 3,5o mmol), 1-(3-dimechyiaminopropy1) - 3ethyikardodiimid-hydrochiorid (1,49 g, 7,70 mmol), diisopropylethylamin (0,53 g, 4,13 mmol) a DMF (10 ml) sa míchá při teplotě místnosti 13 hodin. Reakční směs se nalije do IN HCl a extrahuje se ethylacetátem (4 x 50 ml).
Organické vrstvy se spojí a promyjí se jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), jednou nasyceným chloridem sodným (50 mi), suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za eluce 25%-50% ethylácetátem/hexanem a získá se 2,34 g produktu- amidu, který se přímo použije. Takto získaný materiál se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a HCl(g) se probublává reakční směsí 5 min. Reakční směs sa zahustí za sníženého tlaku a zbytek se rekrystaíuje z ethylacetátu za získání 1,13 g produktu jako světle Žluté pevné látky.
T.t. 19 0 až 19 5 °C.
Elementární analýza pro C29H29CIM4O2·2HC1:
139 vypočteno 60,63 % C, 5,44 % H, 9,76 % N nalezeno 60,47 % C, 5,5 % H, 9,42 % N.
Použitím v podstatě stejných postupů jak popsáno výše s tím rozdílem, že se N-Boc-ethylnipekonát nahradí za N-Bocethylisonipekonát se získají následující sloučeniny
Příklad 97
Cl
N-(1,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-2H-1,4 -benzodiazepin3-yl)-3 -(4-chlorbenzyi)- 3-piper idinkarboxamid-hydrochlorid A+3 isomery
Isomer A
T.t. 205 až 210 °C
Elementární analýza pro C29H28<-^N4°2 ·· 0 ' 5C-:'{3C’Í2OH · 0 ' aří2°: vapoČteno 62,67 % C, 6,07 % H, 9,75 % N nalezeno 62,69 % C, 5,94 % H, 9,42 % N.
Isomer B
T.t. 200 až 205 °C
Elementární analýza pro c29H28clN4°2-HCl.0,ICH3CH2OCOCH3.1,5H2 O; vapoČteno 61,39 % C, 5,96 % H, 9,74 % N nalezeno 61,39 % C, 5,66 % H, 9,55 % N.
140
0^
Příklad 93
( *) - 3-Cyklopropyl-Ν-[2,3-dihydro-1-mechy i -2-oxo- 5 - fenyi -1H1,4-benzodiazepin-3-yl] -N-(ethoxykarbony imethy i)propanamid
-(R) -Amino-1,3-dihydro-1-methyi - 5 - feny 1 -2H-1,4 benzodiazepin-2-on (5,0 g, 18,9 mmol) v acetonitrilu (100 ml) se smísí s ethylbromacetátem (2,1 mi, 13,3 mmol) a hydrogenuhličitanem sodným (4,0 g) suspendovaným ve směsi. Směs se míchá a zahřívá pod re £ luxem 2 h. Po táto době se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 150 mi vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 mi). Organické vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel ve 3:1 ethylacetátu:hexanu a získá se monoalkylovaný produkt (2,53 g, 39 %) jakož i výchozí 1,4-benzodiazepin-2-on a bis aikyiovaný materiál. K roztoku kyseliny 3-cyklohexylpropionové (1,0 g, 3,40 mmol) v methylenchloridu (30 mi) se přidá oxaiy Ichlor id (0,53 ml,
141
6,40 mmol) a katalyticky účinný (N,N)-dimethylformamid (2 kapky). Po 0,5 h se přidá roztok octanu (2,25 g, 6,40 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a reakce se míchá 0,25 h. Reakční směs se zředí methylenchloridem (150 ml) a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (150 ml). Vodný podíl se extrahuje opět methylenchloridem (2 x 100 ml) a organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel 1:1 ethylacetátem:hexanem, získá se pěna, která se krystaluje s etherem a získá se 2,0 g (54 %) produktu.
T.t. 120 až 122 °C, [cc]d + 0,63° (c = 0,79, MeOH).
Elementární analýza pro C29H35N3O4:
vypočteno 71,14 % C, 7,21 % H, 3,58 % N nalezeno 71,13 % O, 7,13 % H, 3,75 % N.
Následující sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem jak je popsán výše s nahrazením ethylbrombutyrátu za ethylbromacetát.
142
Příklad 99
ί,
-Cyklohexy1-N-[2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo- 5 - fenyl - IH -1,4 benzodiazepin-3-yl]-N-(ethoxykarbonyipropyi)propanamid T.t. 103 až 105 °C, (cs]D*Q,OOc (o= 0,85, MeOH i .
Elementární analýza pro C31.H3QN3O4.0,40 mol Hj0 vypočteno 70,94 % C, 7,S4 % H, 8,01 % N nalezeno 7 0,91 % C, 7,44 % H, 8,12 % N.
143
Příklad 100
N-[2,3-Dihydro-1-methyl - 2- oxo-5 -fenyl·IH-1,4 -benzodiazepin3 -y 1] -N- [2 - (2 -methoxyethoxy) ethyl] hexanamid
-(R)-Amino-1,3-dihydro-1-methy1·5 - feny1·2H-1,4benzodiazspin-2-on (1,33 g, 5,0 mmol) v N,Ndimethylformamidu (30 ml) se smísí s l-brom-2-(2methoxyethoxy)ethanem (1,35 ml, 5,0 mmol) a triethyLaminem (1,0 ml). Směs se míchá a zahřívá pod refluxem 4 h. Po teto době se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se 150 ml vody a extrahuje se ethyLacetátam (3 x 100 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší síranem hořečnatým,
144 gravitačně se filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel v 1:1 ethylacetátu:hexanu a získá se monoalkýlováný produkt (1,2 g, 65 %) jakož i výchozí 1,4-benzodiazepin-2-on a bisalkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovaného materiálu (1,2 g, 3,27 mmol) v methyienchloridu (20 ml) se přidá hexanoylchlorid (0,96 ml, 3,27 mmol) a reakční směs se míchá 0,25 h. Reakční směs se zředí methylenchloridem (150 ml) a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (150 ml). Vodný podíl se opět extrahuje methylenchloridem (2 x 100 ml) *» a organické podíly se spojí, suší nad síranem hořečnatým, gravitačně filtruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel s 1:1 ethylacetátem:hexanem, získá se olej, poskytující 530 mg (33 %) produktu.
[cc]D*O,OO° (c= 0,27, MeOH) .
Elementární analýza pro C27H3 5N3O4.0,3 0 mol H2O: vypočteno 67,56 % C, 7,69 % H, 8,75 % N nalezeno 67,56 % C, 7,39 % H, 8,35 % N.
145
Příklad 101 (*)
I o
(*) -N- [2,3 -Dihydro-1-methy1-2-oxo - 5 - fenyl - IH -1,4 benzodiazepin-3-yl]-N-(5-hydroxypentyl)hexanamid (R) -Amino -1,3 -dihydro -1 -methy 1 - 5 - fenyl - 2:-1-1,4benzodiazepin-2-on (1,33 g, 5,0 mmol) v acetonitrilu (40 mi) se smísí s 5-chlorpentan-l-ol (0,61 g, 5,0 mmol) a ve směsi se suspenduje hydrogenuhličitan sodný (2,0 g). Směs se míchá a zahřívá se pod refluxem 12 h. Po teto době se reakce ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 mi vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel 1:49 mechano lem .-chloroformem
146 a získá se monoalkylovaný produkt (1,1 g, 62 %) jakož i výchozí 1,4-benzodiazepin-2-on a bis-alkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovaného materiálu (0,50 g, 1,42 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se přidá hexanoylchiorid (0,20 ml, 1,42 mmol) a reakce se míchá 0,25 h. Reakce se pak zředí methyienchloridem (100 ml) a přidá se nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Vodný podíl se extrahuje methylanchlor idern (2 x 75 ml) a organické podíly se spojí, , suší se síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se * chromatografuje přes silikagel 1:1 ethylacetát:hexan a získá se pěny, poskytující 360 mg (64 %) produktu.
Pěna, [a] d + 8,36° (c= 0,61, MeOH).
Elementární analýza pro C27H35M3O2.0,25 H2O: vypočteno 71,42 % C, 7,33 % H, 9,25 % N nalezeno 71,47 % C, 7,39 % H, 9,12 % N.
147
Příklad 102
I O
(+)-N- [2,3-Dihydro-1-mechyl-2-oxo-5-fenyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yi]-N-(ethoxykarbonylpency1)hexanamid 3 - (R)-Amino-1,3-dihydro-1-mechy 1 - 5 - feny1-2H-1,4 benzodiazepin-2-on (1,33 g, 5,0 mmoL) v acetonitrilu (40 ml) se smísí s eehyl-S-bromhexanoácem (0,39 ml, 5,0 mmol) a ve směsi sa suspenduje hydrogenuhličican sodný (2,0 g). Směs se míchá a zahřívá se pod refluxem 10 h. Po této době se reakce ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 mí vody a extrahuje se ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí, suší se síranem hořečnatým, gravitačně sa filtrují a
148 rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje v 1:49 methanolu .-chloroformu a získá se monoalkylováný produkt (0,56 g, 28 %) jakož i výchozí 1,4benzodiazepin-2-on a bis-alkylovaný materiál. K roztoku monoalkylovane'ho materiálu (0,56 g, 1,37 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá hexanoylchlorid (0,19 ml, 1,37 mmol) a reakce se míchá 0,25 h. Reakce se pak ředí methylenchloridem (100 ml) a přidá se nasycený vodný „ hydrogenuhličitan sodný (100 ml). Vodný podíl se extrahuje opět methylenchloridem (2x75 ml) a organické podíly se ť spojí, suší se síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel s 1:1 ethylacetátem:hexanem, získá se pěna, poskytující 0,40 g (58 %) produktu.
T.t. 59 až 65 °C, [a]D + 52,7° (c= 0,43, MeOH).
Elementární analýza pro C3QH39N3O4,0,20 mol CH2CI2: vypočteno 69,4 % C, 7,5 % K, 3,04 % N nalezeno 69,44 % C, 7,63 % H, 7,71 % N.
149
Příklad 103
(+)-N-[2,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4benzodiazepin-3-yl]-N-(ethoxykarbonyImethyl)hexanamid Pěna, [cc]q + 2,04° (c® 0,99, MeOH).
Elementární analýza pro C-^gH}3.M3O4 :
vypočteno 69,47 % C, 6,95 % H, 9,35 % N nalezeno 69,41 % C, 7,03 % H, 9,25 % N.
Příklad 104 (+) -3-Cyklohexyl-N- [2,3-dihydro-l-methyL-2-oxo-5-fenyl-1H1.4- benzodiazepin-3-yl]-N-(hydroxymethylprooanamid ( + ) -3 -Cyklohexyl-N- [2,3 -dihydro -1-methy 1 -2 - oxo-5 - fenyl 1.4- benzodiazepin-3-yl]propanamid (2,0 g, 5,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml), ochladí na 0 °C a přidá se methylmagnesiumchlorid (3M, 2,0 mi). Po 0,25 h se přidá paraformaidehyd (0,15 g, 10 mmol) a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se pak zředí ethylacetátem (150
150 ml) a přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (150 ml) . Vodný podíl se extrahuje opět ethylacetátem (2x 100 ml) a organická podíly se spojí, suší síranem hořečnatým, gravitačně filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes silikagel s 1:1 ethylacetátu:hexanu a získá se pěna (0,30 g, 37 %) .
Pěna, [a]D + 124° (c® 0,59, MeOH).
Elementární analýza pro C26H33N3O3:
vypočteno 72,03 % C, 7,21 % H, 9,69 % N nalezeno 71,66 % C, 7,03 % H, 9,73 % N.
Následující sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem jak je popsáno výše a vychází se z (-)-N-[2,3dihydro-1-methyl-2-oxo-5 -fenyl-IH-1,4-benzodiazepin-3 yl] hexanamidu.
Příklad 105 .0 O (+)-N-[2,3-Dihydro-1-methy1 - 2-oxo-5 - feny1-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-N-(hydroxymethy 1) hexanamid T.t. 154 až 156 °C, [cc]D*190,3° (c- 0,24, MeOH).
Elementární analýza pro C23H27N3O3.0,30 mol K2O: vypočteno 69,26 % C, 6,97 % H, 10,53 % N nalezeno 69,29 % C, 6,31 % H, 10,5 % N.
151
Příklad 106
(+)-3-Cyklohexy1-N-[2,3-dihydro-l-meChyl-2-oxo-5 -fenyl - 1H1,4-benzodiazepin-3-yl] -N-(tetrazolylmethy1)propanamid (+)- 3-Cyklohexy!-N-[2,3-dihydro-1-methy1- 2-oxo- 5 -fenylIH-1,4-benzodiazepin-3-yl] -N-(hydroxyrnethyl)propanamid (0,67 g, 1,56 mmol) se rozpustí v mechyLenchloridu (100 ml) spolu s tetrazolem 0,33 g, 4,7 mmol) a pak N,Ndiisopropyldibenzyl-fosforamiditem (1,07 g, 3,1 mmol). Po 2 h se směs zředí methylenchloridem (150 ml) a extrahuje se nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 1QQ ml) . Organické vrstvy se spojí, suší se síranem hořečnatým, gravitačně zfiltrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý olej se chroraatografuje dvakrát přes oxid křemičicý za použití 1:1 echylácetátu:hexanu, získají se dva podstatné isomery a (55 mg, 9 %) a b (56 mg, 7,5 %) .
Isomer A:
T.t. 96 až 99 °C, [cs]D + I9a,9° (c- 0,19, MeOH).
Elementární analýza pro C27H31N7O2.0,30 mol TFA:
vypočteno 63,73% C, 6,07% H, 13,36 % N nalezeno 63,7 % C, 6,12 % H,13,76 % N.
Isomer 3:
T.t. 92 až 95 °C, [ajD+31,3° (c« 0,31, MeOH) .
Elementární analýza pro C27H31N7O2 · 0 , 35 mol TFA:
152 vypočteno 63,31 % C, 5,01% H, 13,65 % N, nalezeno 63,35 % C, 6,02 % H,13,74 % N.
Příklad 107
3R- (+ ) - 3 -(Senzyloxykarbonvlamino)-2,3-dihydro- i-mechyl-2 oxo- 5 -fenyl-1H-1,4-benzodiazepin
EC míchanému roztoku 3 - (R) -amino-l, 3-dihydro-L-methyl-5fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-onu (2,0 g, 7,5 mmoi) v methylenchloridu (45 ml) při 0 °C se přidá benzyichlorformiát (1,2 ml, 3,3 mmol) a reakce se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí methylenchloridem (150 ml) a extrahuje nasyceným vodným .hydrogenuhličitaném sodným (150 ml). Vodný podíl se extrahuje methylenchloridem (2 x 100 mi) a organické podíly se spojí, suší se síranem hořečnacým, gravitačně zfilcrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Výsledný olej se chromatografuje přes oxid křemičitý s 1:1 ethylacetátem:hexanem a získá se bílá pěna (3,0 g, 99,7%) [a]D + 57,5° (c = 1,17, MeOH) .
Elementární analýza pro C24H20N3O3.0,70 mol CHCI3:
vypočteno 57,62 % C, 5,06 % H, 9,3 % N nalezeno 67,6 % C, 5,02 % H, 9,75 % N.
153
Následující sloučeniny byly připraveny v podstatě jak je popsáno v příkladu 81.
Příklad 108
N- [2,3 -Dihydro-1-methyl- 2-oxo-5-ethyl-IH-1,4-benzodiazepin 3-yl]-3-(2,4-dichiorfenyl)propanamid T.t. 156 až 158 °C.
Elementární analýza pro C21H21CI2N3O2.O,50 mol H2°: vypočteno 59,02 % C, 5,19 % H, 9,83 % N nalezeno 58,99 % C, 4,89 % H, 9,88 % N.
Příklad 109
N-[2,3-Dihydro-1-methyl - 2-oxo-5 - terč.butyl-IH-1,4 benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichiorfenyl)propanamid T.t. 17 0 až 171 °C.
CHN: elementární analýza pro C23H25CI2N3O20·? ^2°1 vypočteno 60,18 % C, 5,30 % H, 9,16 % N nalezeno 60,17 % C, 5,30 % H, 9,30 % N.
Příklad 1010
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo[4 ' -(4,4-dimethy1 -2 oxazolinyl)fenyl]-IH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4dichlorfenyl)propanamid
T.t. 188 až 190 °C.
CHN: elementární analýza pro C3QH2gN4O3Cl2:
vypočteno 53,95 % C, 5,01 % H, 9,94 % N nalezeno 53,96 % C, 5,02 % H, 10,08 % N.
154
Příklad lil
N-[2,3-Dihydro-1-methyl-2-oxo-5-(4-methoxyfenyl)-1H-1,4benzodiazepin-3-yl]-3-(2,4-dichlorfenyl)propanamid T.t. 188 až 189 °C.
CHN: elementární analýza pro C26H23cl2N303·O,45 H20: vypočteno 62,91 % C, 4,67 % H, 3.47% N nalezeno 61,89 % C, 4,78 % H, 8,33 % N.
- I PATENTOVÉ •σ
JO<
•C <7 r- X > O ω 2 C
O ϋ -4 <
< X ”3 o
ΓΌ o
to, cn

Claims (1)

  1. NÁROKY o
    o
    CZX n<
    1. Farmaceutický prostředek pro vyznačující se tím, že množství sloučeniny strukturního vzorce
    Léčení arytmie, obsahuje účinné I nebo jejich jednotlivých diastereomerů, enantiomerů a jejich směsí nebo její farmaceuticky přijatelné solí, kde
    A je
    1) thieno,
    2) ayrido, nebo
    3) 'oenzo bud nesubstituovaný nebo substituovaný *NK2, -NK302 (C^.^aikyi) , CL.3aikyl nebo CL.3aikoxy;
    X je
    L! »0,
    2) -S,
    3) -N-NH2,
    4) -N-QH nebo
    5) aH2,
    II r-»
    Li »0,
    2) =N-Oí nebe
    3) -H2,
    Z je
    1) Cj_.galkyisn, bud s přímým nebo rozvětveným řetězce a bud neesubstituovaný nebo substituovaný fenyiem nebo spiropiperidin,
    2) C2.4alkeny Len, bud s přímým nebo rozvětveným řetězcem,
    3) · (CK2)-n-W-(CH2) n-, kde m a n jsou nezávisle O, 1, nebo 4 a W je -C-, -3- nebo -NH,
    4) je 4 -(3-methyiisoxazoi-3-yl·),
    3) C3.gcykicaikyLen, nebo
    5) jednoduchá vazba;
    p O nebo L;
    Rtanyu, cuc nesucstituovany něco sucs-situovaný jec nebo dvěma substituenty vybranými z
    a) -N02,
    b) -Ci, 3r, ? nebo I, C) -c?3,
    d) -CL.3aikyL,
    e) -O.3aikoxy,
    É) -CN,
    g) -methylendioxy,
    2)
    C5.7cykloalkyl,
    III
    3)
    N-CO^-Su,
    4) mono- nebo bicyklický heterocykly! o : až LO čLenech, z nichž jeden nebo dva jsou síra, dusík nebe kyslík, zbývající jsou uhlík, jako je 2-thienyl, 2,· čuraný!, 2-indolyi, 2-chrnoxot tnyi nebo 2-(2,3dihydrobenzočuranýi),
    5) methyl, nebo 5) indan-5-yl,
    R2 j
    1) fenyl, bud nesubstituovaný nebo substituovaný C,.
    3-aikoxy nebo 4,4-dimethyioxazolin-2-y1,
    2) Cl·-5a--<yi, bud s přímým nebo rozvětveným tetezcem, bud nesubstituovaný nebo substituovaný C-.3aikoxy nebo .3alkoxy-Cl·.3aikoxy,
    3) C;^cykloalkyl,
    4) 2- nebo 3-turyi,
    5) L-methylpioeridi.n-2-yi, nebo
    6) jestliže R2 je fenyl, muže být 2-coioha fenvlu připojena k poloze 4 diazepincve'ho kruhu přes karbonylovou skupinu a dvojná vazba mezi 4-dusíkem a 5-uhlíkem je jednoduchá vazba;
    R3 je
    1) vodík nebo
    2) C7..3aikyi bud nesubstituovaný nebo substituovaný -ří(CH3)2, ΌΚ, -C?3 nebo
    3) <?3;
    R4 je
    1) vodík,
    - IV 2) C:.^aikyl, jehož řetězec uhlíkových ac přerušen jedním nebo dvěma nesousedícíml a který je bud nesubstiruován nebo je euz aikoxykarbonylem, -OH nebo
    -oj' v
    NO,, ne O O omu muže být azomy kyslíku st ituován Ci.3) tecrazol-5-yi;
    R·3 je vodík nebo kyslík nebo je ožioojen k R4 ra vzniku parciální struktury:
    •N ζΓ varna
    L; dvojná vanba, je-li p nula nebo je-li o 1 a ?.z je kyslík nebo
    2) jednoduchá vazba, je-li R- vodík nsbo je R3 připojen k R2 ra vzniku narciální strukturu:
    2. Farmaceutický prostředek podle nároku L, vyzná dující se tím, že obsahuje sloučeniny obecného vzorce v nichž v
    A je benzo,
    X a Y jsuo kyslík,
    R je methyl.
    R4 je vodík a
    R2 je C1-5-alkyl.
    3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y značující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I ze skupiny
    Rl Ri
    2,4-diCIPh -CHj 2.4-diClPh <2*5 2.4-diCIPíi -í-3u ^-CrjPh i-CjH? cyfeiohexyl Í-C3K7 2,4-diCIPh Í-C3H7
    - ví pr osirzátek.
    4.-Soúsob ječeni pcdle nároku I, kde
    A je benzo;
    X a Y jsou kyslík R3 je methyl; R4 je vodík a R2 je fenyl.
    □. iarmací utický prostředek pcdle nároku 4, v y z z í in, že obsahuje sloučeninu vzorce I kde Z je Cí.^arkylen nebo vazba e □ ! substituovaný -cl, -3r, -I-, -7 nebo cyklonexy!.
    Γ7 o R;
    6. Farmaceutický prostředek podie nároku 5, v y z n čující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I, 1 v níž Z a R mají následující význam:
    VII
    Z Rj
    -<CH2)2- 2,—diCIPh ’{CH2)2’ 4-CIPh •<CH2)2- 2.4~dir?h -(CE2)2- 2-ClPh -<CK2)2- 4-C?3Pti -CH2- 4-C?3Ph <CK2)2- 3-CP3PÍ1 -(CH2)2- 2-CF3PÍ1 -(CH2)2- cyélohexyí - cyélohexyí -<CK2)3- cyélohexyí -CK2- cyélohexyí -<CH2)2- ?h .C-Í2- ?h <CH2)2- 4~NC?h· ’(CH2)2- 3-ClPh nCH2)3- ?h -(CHdYt- 3-N‘CPh -(CH2)2- 2-íhienyl
    7. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím.že obsahuje sloučeninu vzorce -
    - v kde 2 je c2-4aikanylen a R- ja ceny! nebo fenyl substituovaný -Cl, -3r, -i, ~Z:3, CL.3aikyiem, CL.
    3alkoxy, nitro nebo mechylendioxy.
    8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, v y značující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I, v níž Z a R“ mají následující význam:
    -CH.sCH'-“-i—.·'·' *·^» .SSsJ» ·
    2.4-tiCíPh
    2.č-:iC!Ph á-C.-^Ph
    2-ofPh
    IX
    Z R1 -CK=CH- 4-1 Ph -CH=CH- 4-3rPh -C«CH- A Ph CK3
    ř > ~ W 1 Ph -'w t —wft* 3,4-diCíPh t i25>^ f> 4-CH,Ph 4-CH3CPh •CHaCH- 3,4-methyien diaxyPh CH=CH- 3-3rPh
    X
    9. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, ze obsahuje sloučeninu vzorce I, v níž Z znamená NH.
    10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, v y značující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I ze skupiny:
    XI
    11. Sloučenina vybraná ze skupiny, zahrnující sloučeniny uvedené v následující tabulce:
    XII
    XIII
    XIV r r
    NO,
    NO, benzo
    H,
    Cl benzo
    O H,
    XVII
    12. Farmaceutický přípravek vyznačuj ící se t í m, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství sloučeniny z nároku II.
    13. Sloučenina strukturního vzorce kde Z je Ci .^aikylen nebo vazba a R- je fenyl, fenyisubstituovaný -Ci, -3r, -I, -F, -CN něco -CF3 nebo je
    R·1· cykiohexyi.
    14. Sloučenina podle nároku 13, kterou je sloučenina vybra: ze sloučenin uvedených v následující tabulce:
    Z Rt
    2,4-diCIPh <CH2)2- 4-OTh <CH2)2- 2,4-diFPh <CH2)2- 2-CIPh <CH2)2’ 4-C?3?h •CH2- 4-CF3Ph <CH2)2- 3-CF3PÍ1 <CH2)2- 2-CF3PÍ1' (CH2-2- cyfclohexyl - cykiohexyi <CH2)3- cykiohexyi -CH2- cykiohexyi
    «sy +·1 - XVI
    R4 x benzo /0H =n re) benzo =N (Z)
    XX
    L
    733,052
    733,067
    365,333
    735,300
    735.322
    735,325
    742,1S2
    733,049
    -CH=CH-CK=sCH-CpCHCH3
    -C
    -C
    -CH=CH4-fPh
    4-3rPh
    Ph
    3,4-diCíPh
    4-CK3Ph
    Γ'-: oc>, **t » t i
    3,4-fnstfsyfen. .-cicxyFh
    3-=r?h
    19. Sloučenina oočle nároku 17 strukturního vzorce
    XVIII
    -(CH2)2- Ph -Oi2- Ph -(CH2)2- 4-NCPh -(CH2)2- 3-ClPh -(CH2)5- Ph -(CH2)2- 3-CNPh -(CH2)2- 2’Chienvi podle nároku 14 strukturního
    kde Z je C2 ^aiker.ylen a R- je fenyl nebo feny i substituovaný -Cí, -3r, -F, -I, -CF3, Ci_. jaíkyiem, Cl·.
    3aíkoxy, nitro nebe mechyíendioxy.
    XXI
    es
    19. Sloučenina podle nároku 17 strukturního vzorce
    20. Sloučenina strukturního vzorce neoo její farmaceuticky přijacelná sůl, kde
    R1 je
    1) fenyl, bud nesubstítuovaný nebo substituovaný jedním r.eco dvěma substicuency vybranými z
    a) -NC2,
    b) -Cl, -3r, -? nebo -I,
    c) -C?3,
    d) -CL.3aikyi,
    e) -CL.3alkoxy,
    f) -CN a
    g) -mechyiendioxy, nebo
    2) C5 ^cykloalkylů a
    R2 je CL.saikyi.
    ař^Bí^sgssa&jís**** s^sser·—*·'
    - XXII á-l. Sloučenina podle nároku 20, vybraná ze sloučenin
    W uvedených v následující tabulce:
    $ “rl
    Rl
    R2
    2,4-diCIPh -CHj 2,4-diCIPh -C?K5 2,4-diCIPh -:-3u 4 4-C?3Ph Í-C3H7 cyklohexyl Í-C3H7 2,4-diCIPh Í-C3K7
    22. Použití sloučenin podle nároků IL až 21 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení arythmie.
    Zastupuje
    Dr. ZDENKA KOREJZOVÁ
CZ961477A 1993-11-22 1994-11-21 Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof CZ147796A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/156,331 US5426185A (en) 1993-11-22 1993-11-22 Antiarrhythmic benzodiazepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ147796A3 true CZ147796A3 (en) 1996-11-13

Family

ID=22559120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ961477A CZ147796A3 (en) 1993-11-22 1994-11-21 Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Country Status (17)

Country Link
US (2) US5426185A (cs)
EP (1) EP0730454A4 (cs)
JP (1) JP3216136B2 (cs)
CN (1) CN1074926C (cs)
AU (1) AU695159B2 (cs)
BG (1) BG62555B1 (cs)
BR (1) BR9408148A (cs)
CA (1) CA2176015A1 (cs)
CZ (1) CZ147796A3 (cs)
FI (1) FI962141A (cs)
LV (1) LV11526B (cs)
NO (1) NO962059L (cs)
NZ (1) NZ276649A (cs)
PL (1) PL177810B1 (cs)
RU (1) RU2155587C2 (cs)
SK (1) SK281532B6 (cs)
WO (1) WO1995014471A1 (cs)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521175A (en) * 1992-07-29 1996-05-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
JP2000504306A (ja) * 1994-08-18 2000-04-11 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド Ｎ―２，３―ジヒドロ―１―（２―プロピル）―２―オキソ―５―フェニル―１ｈ―１，４―ベンゾジアゼピン
DE69513295T2 (de) * 1994-08-18 2000-06-08 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepine
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
WO1996040656A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Merck & Co., Inc. Novel n-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5852010A (en) * 1996-04-03 1998-12-22 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU3400797A (en) * 1996-06-27 1998-01-14 Merck & Co., Inc. A method for treating meniere's disease
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
AU3591697A (en) * 1996-07-02 1998-01-21 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US5929071A (en) * 1996-07-02 1999-07-27 Merck & Co., Inc. Method for the treatment of preterm labor
US6635632B1 (en) * 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6320998A (en) 1997-02-21 1998-09-09 Bristol-Myers Squibb Company Benzoic acid derivatives and related compounds as antiarrhythmic agents
US6048877A (en) * 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
US5817658A (en) * 1997-03-14 1998-10-06 Merck & Company, Inc. Method for treating Meniere's disease
US5922906A (en) * 1997-09-05 1999-07-13 Merck & Company, Inc. Side chains synthesis for an anthiarrhythmic compound
AU1082799A (en) * 1997-10-17 1999-05-10 Merck & Co., Inc. Novel benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6214823B1 (en) 1997-10-17 2001-04-10 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine derivatives as antiarrhythmic agents
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
HRP990246A2 (en) * 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
NZ525513A (en) 1998-08-07 2004-09-24 Pont Pharmaceuticals Du Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP1313426A2 (en) * 1998-12-24 2003-05-28 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a-beta protein production
US6960576B2 (en) * 1999-09-13 2005-11-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of Aβ protein production
US6503902B2 (en) 1999-09-13 2003-01-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Hydroxyalkanoylaminolactams and related structures as inhibitors of a β protein production
WO2001027091A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Du Pont Pharmaceuticals Company AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
US6525044B2 (en) 2000-02-17 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-β protein production
CA2403550A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-11 Hong Liu Cyclic lactams as inhibitors of a-.beta. protein production
BR0107532A (pt) * 2000-04-03 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, método para o tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de b-amilóide, método de inibição da atividade de y-secretase e composição farmacêutica
US20100009966A1 (en) * 2001-04-11 2010-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Substituted lactams as inhibitors of abeta protein production
US6632812B2 (en) 2000-04-11 2003-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
WO2001087354A2 (en) * 2000-05-17 2001-11-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of small molecule radioligands for diagnostic imaging
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0106717A (pt) 2000-06-01 2002-04-16 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora
GB0025173D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20090062256A1 (en) * 2001-06-01 2009-03-05 Bristol-Myers Squibb Pharma Company LACTAMS SUBSTITUTED BY CYCLIC SUCCINATES AS INHIBITORS OF Abeta PROTEIN PRODUCTION
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4719466B2 (ja) * 2002-09-20 2011-07-06 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2005090319A1 (en) * 2004-03-19 2005-09-29 Arrow Therapeutics Limited Process for preparing benzodiazepines
KR101155335B1 (ko) * 2005-01-07 2012-06-11 엘지전자 주식회사 이동통신 단말기의 멀티미디어 메시지 동작방법
AU2005336627A1 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis C infection
MX2008012413A (es) 2006-03-29 2008-10-07 Hoffmann La Roche Derivados de piridina y pirimidina como antagonistas del receptor metabotropico de glutamato 2 (mglur2).
GB201613942D0 (en) * 2016-08-15 2016-09-28 Univ Of Durham The An antimicrobial compound

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048264A1 (de) * 1980-12-20 1982-09-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
US5166151A (en) * 1988-03-25 1992-11-24 Merck & Co., Inc. 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof
US5324726A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
CA2032427A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepines analogs
US4994258A (en) * 1990-03-05 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Gamma emitting, CCK-A antagonists for pancreatic imaging
US5220018A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
CA2068355A1 (en) * 1991-05-14 1992-11-15 Mark S. Chambers Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9116113D0 (en) * 1991-07-25 1991-09-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2097285C (en) * 1991-09-30 2000-03-14 Yoichi Naka Thienodiazepine compounds and their use
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
WO1993008175A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
JPH07500589A (ja) * 1991-10-24 1995-01-19 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体、並びにコレシストキニン及び／又はガストリンレセプターのアンタゴニストとしての該誘導体の使用
DE69204040T2 (de) * 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2130195A1 (en) * 1992-03-16 1993-09-30 Mark Gary Bock Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
GB9209518D0 (en) * 1992-05-01 1992-06-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9218412D0 (en) * 1992-08-28 1992-10-14 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5438055A (en) * 1993-11-22 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
US5428157A (en) * 1993-11-22 1995-06-27 Merck & Co., Inc. 3-acylaminobenzodiazepines
US5439906A (en) * 1993-11-22 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
BG62555B1 (bg) 2000-02-29
WO1995014471A1 (en) 1995-06-01
JP3216136B2 (ja) 2001-10-09
NO962059L (no) 1996-07-19
SK281532B6 (sk) 2001-04-09
CN1142184A (zh) 1997-02-05
AU1100595A (en) 1995-06-13
FI962141A0 (fi) 1996-05-21
JPH09505598A (ja) 1997-06-03
LV11526B (en) 1997-02-20
CN1074926C (zh) 2001-11-21
AU695159B2 (en) 1998-08-06
RU2155587C2 (ru) 2000-09-10
NO962059D0 (no) 1996-05-21
US5426185A (en) 1995-06-20
CA2176015A1 (en) 1995-06-01
FI962141A (fi) 1996-05-21
EP0730454A1 (en) 1996-09-11
NZ276649A (en) 1998-07-28
EP0730454A4 (en) 2003-06-04
PL177810B1 (pl) 2000-01-31
SK65096A3 (en) 1997-03-05
BG100607A (bg) 1996-11-29
US5595990A (en) 1997-01-21
PL314592A1 (en) 1996-09-16
BR9408148A (pt) 1997-08-12
LV11526A (lv) 1996-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ147796A3 (en) Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
AU2009330821B2 (en) Pharmaceutical compounds
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
US5726171A (en) N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
US5585394A (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives
US5360802A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5679672A (en) Benzodiazepines
AU5337899A (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of abeta protein production
AU722110B2 (en) Pharmaceutical preparation
US5776930A (en) Pharmaceutical preparation
JPH09505597A (ja) ３−アシルアミノベンゾアゼピン類
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
HRP980258A2 (en) New triazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
AU5968896A (en) Novel N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3YL)-3-amides
AU703665B2 (en) Novel N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3 yl)-3-amides
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
SK130096A3 (en) 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepine derivatives, a method of producing, pharmaceutical composition containing them and their use
US5817658A (en) Method for treating Meniere&#39;s disease
WO1997049690A1 (en) A method for treating meniere&#39;s disease
HUT74740A (en) Antiarrhythmic benzodiazepines and pharmaceutical compositions containing them
NZ328938A (en) Arrhythmia treatment using benzodiazepine derivatives
AU2003203805B8 (en) Succinoylamino lactams as inhibitors of ABeta protein production

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic