JP2000504306A

JP2000504306A - Ｎ―２，３―ジヒドロ―１―（２―プロピル）―２―オキソ―５―フェニル―１ｈ―１，４―ベンゾジアゼピン

Info

Publication number: JP2000504306A
Application number: JP8508204A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デービツド・エー; リバートン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 2000-04-11
Also published as: AU692916B2; WO1996005827A1; CA2195973A1; AU3330495A; EP0776203A4; EP0776203A1; US5633251A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとしての、式Ｉ〔式中、Ｒ¹は、式（II）又は式（III）（ここで、Ｘ及びＹは独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである）であり；ｎは、０、１又は２であり；及びＲ²は、水素、フルオロ、クロロ、プロモ、ヨード、又はトリフルオロメチル、メチル若しくはメトキシである〕によって表される新規な化合物及びその医薬上許容し得る結晶形、塩又は水和物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称Ｎ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン発明の背景不整脈はしばしば心筋梗塞及び心不全のような心臓疾患の合併症として発生する。不整脈は、重症の場合には、心室細動を引き起こし、突然死の原因となり得る。現在、種々の抗不整脈薬が市販されているが、満足すべき効果があり且つ安全性の高い薬剤はまだ開発されていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるＩ群（Ｃｌａｓｓ）の抗不整脈薬は、活動電位の最大上昇速度（Ｖｍａｘ）を選択的に低下させるために、心室細動の子防には不適である。さらに、該薬剤は安全性の点でも問題がある。即ち、該薬剤は、心筋の収縮機能を抑制し、神経伝導の阻害による不整脈を誘発する傾向がある。それぞれII群及び IV群に属するβ−アドレナリン受容体遮断薬及びカルシウム拮抗薬は、それらの作用が特定タイプの不整脈に限定されるか又は該薬剤の心機能抑制特性の故に心血管障害を有する特定の患者には禁忌されるという欠点を有している。しかし、該群の抗不整脈薬はＩ群のものより安全性が高い。 III群の抗不整脈薬は、Ｖｍａｘを有意に低下させることなく活動電位の持続時間を選択的に延長する薬剤である。この群の薬剤は限られている。例えば、ソタロール及びアミオダロンがIII群の特性を有するものとして示されている。ソタロールは、心機能を低下させ且つ特定の感受性患者には禁忌され得るII群作用をも有している。またアミオダロンもその副作用により厳しく制限されている。この群の薬剤は心室細動の予防に有効であると考えられる。純粋にIII群であると定義されている薬剤は、Ｉ群の抗不整脈薬に見られるように活動電位の伝導を阻害することにより心機能を低下させたり又は不整脈を誘発したりはしないと思われる。発明の要旨本発明は、抗不整脈薬として有用な、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとして、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ここで、Ｘ及びＹは独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである）であり；ｎは、０、１又は２であり；及びＲ²は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチル、メチル若しくはメトキシである〕によって表される新規な化合物及びその医薬上許容し得る結晶形、塩又は水和物に関する。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとして生じ得、全ての異性体形態が本発明に包含される。さらに本発明は、有効成分として本発明の新規化合物の１種を含む医薬製剤にも関する。本発明はさらに、不整脈の治療を要する患者に、本発明の新規な化合物の１種又はその製剤を投与することによる不整脈の治療法にも関する。発明の詳細な説明本発明の新規な化合物は、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとしての、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ここで、Ｘ及びＹは独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである）であり；ｎは、０、１又は２であり；及びＲ²は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチル、メチル若しくはメトキシである〕を有する化合物及びその医薬上許容し得る結晶形、塩又は水和物である。これらの化合物には、抗不整脈薬である式Ｉの化合物の医薬上許容し得る結晶形及び水和物が含まれる。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとして生じ得、全ての異性体形態が本発明に包含される。本発明の１つの好ましい実施態様は、（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３ −イル］アセトアミドである。本発明の新規な化合物の別の実施態様は、（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル− １Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドである。本発明の新規な化合物の第２の実施態様は、（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ −［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミドである。本発明の新規な化合物のさらに別の実施態様は、（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドである。本発明の化合物の他の例には、（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３−（３，４−ジクロロ）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２ −プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−４−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］ブタンアミド（＋）−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルボキサミド（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル） −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−３−ブロモ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３−（３，５−ジクロロ）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２ −プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−フェニル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３− イル］アセトアミド（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（−）−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドが包含される。本発明の化合物の新規な製造法は、以下の図式に概略的に示されており、これらのステップは、当業界において周知であるか及び／又は後述の実施例に記載されている。図式１図式１（続き）本発明の新規な化合物は、III群の抗不整脈薬に要求される薬理特性を有している。即ち、該化合物は、ＱＴｃ間隔を延長し、用量依存的に心室不応性を増大させる。これは、心拍数、平均動脈圧並びにＰＲ及びＱＲＳ間隔に影響を与えずに行われる。ＬＶ＋ｄＰ／ｄｔ（経時的な左心室圧の変化）にわずかな増大が認められる。さらに、該化合物は、ＰＶＳ（ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＶｅｎｔｒｉｃｕｌａｒＳｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）により誘発される心室頻脈性不整脈の誘発を抑制する。該化合物は、心室性及び動脈性（上心室性）不整脈を含むあらゆるタイプの不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は、リエントリー性（ｒｅｅｎｔｒａｎｔ）不整脈の抑制及び心室細動による突然死の予防に特に有用である。該化合物は、心臓ポンプ機能低下の治療及び予防にも有効である。本発明の新規な不整脈治療法においては、本発明の化合物の１種又はその医薬上許容し得る塩を、１日当たり体重１ｋｇにつき、約０．０００１〜約１０ｍｇの範囲、好ましくは約０．０００１〜約２ｍｇの範囲の量で投与し、より好ましくは１日当たり休重１ｋｇにつき、約０．０００３〜約０．３ｍｇの範囲の量を静脈内投与するか、あるいは、該薬剤を経口投与する場合には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０３〜約１ｍｇの量を一度に若しくは２〜４回に分けて投与する。該化合物又はその医薬上許容し得る塩は、上記用量で、経口的に、腹膜内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下又は静脈内に投与する。該化合物は、例えば、当業界で承認されている方法で製造された、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で静脈内に又は経口的に投与するのが好ましい。そのような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適切な用量が得られるように決定する。該化合物は、単独の有効成分として、又は他の抗不整脈薬若しくは他の心血管作用薬（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｇｅｎｔ）、例えば、Ｉ群、II群若しくはIV群の抗不整脈薬、血管拡張薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、利尿薬若しくはジギタリスと組み合わせて投与し得る。該化合物は、体内に埋め込み可能な除細動器を含む除細動器と組み合わせて不整脈及び心臓ポンプ機能低下の治療法として投与し得る。該化合物は、除細動器のファイヤリング（ｆｉｒｉｎｇ）周波数を低減させる。Ｉ群の抗不整脈薬とは、膜安定化作用を有する化合物を含むナトリウムチャンネル遮断物質を意味する。この群の化合物の例としては、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフェノン（ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ）が挙げられる。II群の抗不整脈薬とは、交感神経の作用をブロックする物質を意味する。この群の化合物の例としては、プロプラノロール及びアセブトロールが挙げられる。III群の抗不整脈薬とは、静止膜電位又は脱分極速度を変化させずに有効不応期を延長する化合物を意味する。該群の化合物には、本発明の新規な化合物に加えて、アミオダロン、ブレチリウム及びソタロールのような化合物が含まれると考えられる。IV群の抗不整脈薬は、カルシウムチャンネルの遮断に有効である。この群の化合物の例としては、ジルチアゼム及びベラパミルが挙げられる。これらの群のさらなる定義は、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ，Ｃ１Ｂ項，１９９３年５月（参照として本明細書に組み込むものとする）に記載されている。血管拡張薬の例としては、パパベリン及びイソソルビド・硝酸が挙げられる。アンギオテンシン変換酵素阻害剤の例には、エナラプリル、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）及びカプトプリルが含まれる。利尿薬の例には、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラミドが含まれる。本明細書にリストした医薬品は例として挙げたもので、本発明が意図するこれらの群の多くの化合物の完全なリストを表すものではない。本明細書に抗不整脈薬として記載されている化合物の活性は、以下のテストプロトコルによって決定される該化合物のＩ_Ks及びＩ_Kr電流遮断能に基づいて測定される。外向きカリウム電流は、他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣ１ａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｇｅｎ．Ｐｈｓｉｏ１．９６：１９５−２１５）に詳細に記載されている全細胞電圧固定法を用い、単一のモルモット心室筋細胞で測定される。筋細胞は、Ｌａｎｇａｎｄｏｒｆ灌流心臓の酵素的（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化により分離する。次いで、０．５Ｍグルコナート、２５ｍＭＫＣｌ、５ｍＭＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ角孔ピペットを用いて個々の細胞を電圧固定する。細胞は、１３２ｍＭＮａＣｌ、４ｍＭＫＣｌ、１．２ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコースを含む溶液（ｐＨ７．２，３５℃）に浸す。各細胞を−５０ｍＶの保持電位（ｈｏｌｄｉｎｇｐｏｔｅｎｔｉａｌ）に維持する。−８５〜−５０ｍＶの電圧勾配で、−１０ｍＶ（０．５ｓ）及び＋５０ｍＶ（１．０ｓ）へのステップでテスト脱分極を行う。Ｉ_KIは、電圧勾配中のピーク外向き電流として測定される。Ｉ_Krは、−１０ｍＶ〜−５０ｍＶの再分極時のテール（ｔａｉｌ）電流として測定される。Ｉ_Ksは、＋５０ｍＶへのパルス中の時間依存性電流として測定される。電流は、制御下に、次いで２種の異なる濃度の薬剤に被ばくさせた後で測定する。このテストによれば、本明細書に記載の化合物は、Ｉ_Ksブロッカーとして１００ｎＭ以下のＩＣ₅₀を有する。本発明の化合物は、Ｉ_Krの遮断よりＩ_Ksの遮断の方が１０倍以上強力である。実施例１（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミドステップＡ：２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６２，２７，３７８８）（５０ｇ，０．２１１ｍｏｌ）溶液を、炭酸セシウム（８２．８ｇ，０．２５４ｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（４３．２ｇ，０．２５４ｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を無水硫酸マグネシウム上で脱水、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をエチルエーテルから結晶化して、４５ｇ（７７％）の生成物を得た。融点＝１５３−１５５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６５−７．６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＢ：３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製ＴＨＦ（１２００ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５０ｇ，０．１７９ｍｏｌ）溶液に、−７０℃で、トルエン中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（４００ｍｌの０．５Ｎ溶液、０．２０ｍｏｌ）を加えた。次いで、濃いオレンジ色の溶液をＴＨＦ（２００ｍｌ）中のトリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（６１．１ｇ，０．１９７ｍｏｌ）溶液で処理した。反応物を−７０℃で１０分間攪拌し、次いで、酢酸（２０ｍｌのＴＨＦ中４ｍｌ）で処理し、１時間かけて室温に温めた。次いで、反応混合物を水（１．５Ｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）、次いで水（２×５００ｍｌ）、次いでブライン（５００ｍｌ）で洗浄した。次いで、酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウム上で脱水、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をエチルエーテルから結晶化して、４８ｇ（８４％）の生成物を得た。融点＝１７８−１７９℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，７Ｈ），４．５８（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＣ：ラセミ化合物３−アミノ−２，３−ジヒドロ −１−（２−プロピル）−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の３−アジド−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４８ｇ，０．１５ｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４０ｍｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０ｇ，０．３４３ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残渣を１ＮＨＣｌ（１．５Ｌ）とエーテル（５００ｍｌ）に分配した。エーテル層を捨て、水性相を酢酸エチル（１×１００ｍｌ）で抽出し、これも捨てた。６Ｎ水酸化ナトリウム溶液を慎重に加えて水性相をｐＨ８に塩基性化し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を無水硫酸マグネシウム上で脱水、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をエチルエーテルから結晶化して、４１．７ｇ（９４％）の生成物を得た。融点＝１３０−１３５℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．２０（ｍ，７Ｈ），４．６５（ｈｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），２．５（広幅ｓ，２Ｈ，−ＮＨ₂），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＤ：（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ− ［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミドの調製ジメチルホルムアミド（１４０ｍｌ）中の（±）−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（４０．８ｇ，１３９ｍｍｏ１）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（３２．０ｇ，１６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．６ｇ，１６７ｍｍｏ１）及びＮ−ＢＯＣ−Ｄ−フェニルアラニン（４４．３ｇ，１６７ｍｍｏ１）を加えた。これを周囲温度で２時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１．５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、減圧下に蒸発させて、黄色の油状物を得、これを酢酸エチル（７００ｍｌ）に溶解し、氷／水浴中で冷却した。該溶液中に塩化水素ガスを３時間発泡させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた泡状物を酢酸エチル（１Ｌ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（１Ｌ）に溶解した。層を分離し、水性層を再び酢酸エチル（２ ×１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、減圧下に蒸発させて、白色固体を得、これを酢酸エチルを用いるシリカ（２．５ｋｇ）上のクロマトグラフィーにかけた。白色固体として速く移動するジアステレオマー（２２．０ｇ，７２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４ −７．２５（ｍ，１４Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。単結晶のＸ線分析により、ベンゾジアゼピン環のＣ−３位での絶対立体構造が「Ｒ」であると決定された。移動の遅いジアステレオマーを白色固体として回収した（５．０ｇ，１６％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ −７．２０（ｍ，１４Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５５−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＥ：３Ｒ−（＋）及び３Ｓ−（−）３−アミノ− ２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンの調製塩化メチレン（１００ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニル−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロピオンアミド（ステップＤ由来の移動の速いジアステレオマー）（２２ｇ，４９．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェニルイソチオシアナート（７．１７ｍｌ，５９．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色っぽい油状物を得、これを氷／水浴中で冷却した。該油状物にトリフルオロ酢酸（４０ｍｌ，５００ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２．５時間かけて周囲温度に温めた。反応混合物を減圧下に濃縮して、黄色っぽい油状物を得、これを、９０：１０：１：１の塩化メチレン：メタノール：酢酸：水を用いるシリカ（１ｋｇ）上のクロマトグラフィーにかけた。得られた白色の泡状物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、白色固体として３Ｒ−（＋）エナンチオマー（９．５ｇ，６５％）を得た。融点＝１５５−１５７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６３−７．２０（ｍ，９Ｈ），４．５８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。［α］_D＝＋１５０゜（ｃ＝０．６３；ＭｅＯＨ）。ステップＤ由来の移動の遅いジアステレオマーで出発して、同じ方法で３Ｓ−（ −）エナンチオマーを調製した。融点＝１５５−１５７℃。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６３−７．２０（ｍ，９Ｈ），４．５８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。［α］_D＝−１５９゜（ｃ＝０．８３；ＭｅＯＨ）。ステップＦ：（＋）−３−（３，５−ジクロロ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２− オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドの調製ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の（＋）３Ｒ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン（５．２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（４．０８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．８７ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロ安息香酸（４．０６ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で２時間攪拌した。反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（７００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過し、減圧下に蒸発させて、無色の油状物を得、これを、１０から３０％までの酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。得られた泡状物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、白色固体（６．７ｇ，８１％）を得た。融点＝１４１−１４２℃［α］_D＝＋８０．６゜（ｃ＝０．７４；ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ −７．２０（ｍ，１２Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６３．８９；Ｈ，４．５９；Ｎ，８．９４％；実測値：Ｃ，６３．８７；Ｈ，４．７０；Ｎ，８．８８％。以下の実施例は、実施例１のステップＥで得られた３Ｒ−（＋）又は３Ｓ−（ −）アミンエナンチオマーから、実質的にステップＦに記載の方法に従って調製した。実施例２（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド融点＝１５４−１５５℃。［α］_D＝＋５８．７゜（ｃ＝０．７７；ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．６０−７．１３（ｍ，１０Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．４３（ｍ，１０Ｈ），１．３９− １．１０（ｍ，７Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，２Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７５．１４；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．７４％；実測値：Ｃ，７５．２８；Ｈ，７．７１；Ｎ，９．８６％。実施例３（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１７１−１７２℃。［α］_D＝＋３７．０゜（ｃ＝０．６１；ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５９−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．７５％；実測値：Ｃ，６５．００；Ｈ，４．８９；Ｎ，８．７１％。実施例４（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝９０−９６℃。［α］_D＝＋４２．７゜（ｃ＝０．７１；ＭｅＯＨ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．５９−７．１９（ｍ，１０Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（７重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．２０Ｈ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，６４．５２；Ｈ，４．８７；Ｎ，８．６８％；実測値：Ｃ，６４．５５；Ｈ，５．００；Ｎ，８．５４％。実施例５（＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ −２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ −ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド融点＝１３８−１３９℃；［α］_D＝＋７０．９゜（ｃ＝０．７９；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６５．５９；Ｈ，５．１；Ｎ，８．５％；実測値：Ｃ，６５．２１；Ｈ，５．１；Ｎ，８．６％。実施例６（−）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド融点＝１４２−１４３℃；［α］_D＝−６６．３゜（ｃ＝０．６４；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６５．５９；Ｈ，５．１；Ｎ，８．５％；実測値：Ｃ，６５．５１；Ｈ，５．０４；Ｎ，８．６５％。実施例７（−）−３−（３，４−ジクロロ）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２ −プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝１４３−１４４℃；［α］_D＝−７２．２゜（ｃ＝０．４５；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．５５モルシクロヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，６６．３；Ｈ，５．４３；Ｎ，８．２％；実測値：Ｃ，６６．３１；Ｈ，５．４９；Ｎ，８．１９％。実施例８（＋）−２−（アダマンタン−１−イル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１ −（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１７６−１７７℃；［α］_D＝＋６３．５゜（ｃ＝０．５１；ＭｅＯＨ）。Ｃ₃₀Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７６．７３；Ｈ，７．５１；Ｎ，８．９５％；実測値：Ｃ，７６．３９；Ｈ，７．４６；Ｎ，８．８６％。実施例９（＋）−４−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］ブタンアミド融点（泡状物）℃；［α］_D＝＋５９．１゜（ｃ＝０．４３；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₈Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₂・０．２０モルＨ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７４．８７；Ｈ，７．９４；Ｎ，９．３５％；実測値：Ｃ，７４．９２；Ｈ，７．８８；Ｎ，９．３５％。実施例１０（＋）−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルボキサミド融点＝２０６−２０７℃；［α］_D＝＋３８．５゜（ｃ＝０．５２；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂・０．３０モルＨ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７５．５６；Ｈ，７．３５；Ｎ，９．１１％；実測値：Ｃ，７５．６２；Ｈ，７．３３；Ｎ，８．９１％。実施例１１（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１５２−１５３℃；［α］_D＝＋３７．５゜（ｃ＝０．６５；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆の元素分析：計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．２３；Ｎ，７．６７％；実測値：Ｃ，６１．４７；Ｈ，４．２２；Ｎ，７．７％。実施例１２（＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝７８−８４℃；［α］_D＝＋２６．３゜（ｃ＝０．６７；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂・０．２０モルシクロヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，６５．７；Ｈ，５．１５；Ｎ，８．４５％；実測値：Ｃ，６５．５３；Ｈ，５．２５；Ｎ，８．３５％。実施例１３（＋）−３−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝７９−８６℃；［α］_D＝＋５０．５゜（ｃ＝０．５５；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ・０．３５モルシクロヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，７０．５５；Ｈ，５．７２；Ｎ，９．１１％；実測値：Ｃ，７０．６３；Ｈ，５．７９；Ｎ，９．１８％。実施例１４（＋）−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝１６８−１６９℃；［α］_D＝＋７９．７゜（ｃ＝０．９６；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌの元素分析：計算値：Ｃ，６９．５２；Ｈ，５．１３；Ｎ，９．７３％；実測値：Ｃ，６９．７５；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．９％。実施例１５（＋）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１３７−１３９℃；［α］_D＝＋４４．２゜（ｃ＝０．６０；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌの元素分析：計算値：Ｃ，７０．０３；Ｈ，５．４２；Ｎ，９．４２％；実測値：Ｃ，７０．２３；Ｈ，５．４３；Ｎ，９．４５％。実施例１６（＋）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝１７３−１７５℃；［α］_D＝＋５８．６゜（ｃ＝０．３６；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂ＢｒＣｌ−０．４０モルＨ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，５８．０８；Ｈ，４．０６；Ｎ，８．１３％；実測値：Ｃ，５８．１；Ｈ，４．１４；Ｎ，８．１１％。実施例１７（＋）−３−ブロモ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝７８−８５℃；［α］_D＝＋５０．４゜（ｃ＝０．７６；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₂Ｂｒ・０．８５モルＨ₂Ｏ・０．３０モルシクロヘキサンの元素分析：計算値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，５．３２；Ｎ，８．１３％；実測値：Ｃ，６２．２７；Ｈ，５．１６；Ｎ，８．０３％。実施例１８（−）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミド融点＝１４０−１４１℃；［α］_D＝−８３．７゜（ｃ＝０．５２；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６４．３９；Ｈ，４．５４；Ｎ，９．０１％；実測値：Ｃ，６４．３６；Ｈ，４．７６；Ｎ，８．６２％。実施例１９（＋）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝２１６−２１９℃；［α］_D＝＋５３．９゜（ｃ＝０．３６；ＣＨＣｌ₃）。Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．５７％；実測値：Ｃ，７５．９；Ｈ，５．８７；Ｎ，１０．６９％。実施例２０（＋）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド［α］_D＝＋３５．９゜（ｃ＝０．４１；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．７６％；実測値：Ｃ，６７．９６；Ｈ，５．２７；Ｎ，８．３７％。実施例２１（＋）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝１９８−１９９℃；［α］_D＝＋３９．２゜（ｃ＝０．５３；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₆・０．４０モルＥｔＯＡＣの元素分析：計算値：Ｃ，６０．４；Ｈ，４．２９；Ｎ，７．３９％；実測値：Ｃ，６０．４；Ｈ，４．２８；Ｎ，７．４２％。実施例２２（＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ− ［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル −１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１６０−１６２℃；［α］_D＝＋３２．３゜（ｃ＝０．３９；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．７６％；実測値：Ｃ，６７．５８Ｈ，５．１；Ｎ，８．８５％。実施例２３（＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝２２７−２２８℃；［α］_D＝＋３８．０゜（ｃ＝０．３０；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６７．６３；Ｈ，５．０５；Ｎ，８．７６％；実測値：Ｃ，６７．９３；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．９８％。実施例２４（＋）−２−フェニル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３− イル］アセトアミド融点＝１５４−１５６℃；［α］_D＝＋４０．３゜（ｃ＝０．３８；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂・０．４５モルＨ₂Ｏの元素分析：計算値：Ｃ，７４．４２；Ｈ，６．２２；Ｎ，１０．０１％；実測値：Ｃ，７４．４５；Ｈ，６；Ｎ，９．９６％。実施例２５（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点（泡状物）℃；［α］_D＝−３９．１゜（ｃ＝０．４６；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６５．０１；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．７５％；実測値：Ｃ，６４．６９；Ｈ，４．８５；Ｎ，８．５５％。実施例２６（−）−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［１ −（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝１９５−１９６℃；［α］_D＝−３３゜（ｃ＝０．４９；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．４８％；実測値：Ｃ，６５．１９；Ｈ，４．８３；Ｎ，８．３５％。実施例２７（＋）−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［１ −（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド融点＝２２７−２２８℃；［α］_D＝＋５３゜（ｃ＝０．８９；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６５．４５；Ｈ，４．８８；Ｎ，８．４８％；実測値：Ｃ，６５．２６；Ｈ，４．８２；Ｎ，８．５５％。実施例２８（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドステップＡ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル６０℃に加熱した、１００ｍｌのエタノール、２５０ｍｌのリン酸緩衝液（５０％ＮａＯＨでｐＨ＝７．０に調整した５ｍｌのＨ₂Ｏ当たり１ｇのＮａＨ₂ＰＯ₄ ・Ｈ₂Ｏ）及びＮａＣＮ（８１．３ｍｍｏｌ，４．０ｇ）の２相攪拌混合物に、５０ｍｌのＥｔＯＨ中の２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（３２．５ｍｍｏｌ，１０ｇ）を３０分かけて滴下した。反応物を６０℃で２４時間加熱した。次いで、反応物を減圧下に蒸発させた。残留水性層（ａｑｕｅｏｕｓ）を２×１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブライン及びＮａ₂ＳＯ₄で脱水した。有機相を減圧下に蒸発させ、残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を捕集し、蒸発させて、７．０ｇの薄黄色の油状物（８５．１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ８．０−７．８５（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ）。ステップＢ：２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸１００ｍｌの酢酸、５０ｍｌの濃Ｈ₂ＳＯ₄及び２０ｍｌの水中に２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４１．５ｍｍｏｌ，１０．５１ｇ）を入れた。これを、１２０℃に３時間加熱した。次いで、反応物を１Ｌの氷水で希釈し、２×３００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を、２×２００ｍｌの水で洗浄し、ブライン及びＮａ₂ＳＯ₄で脱水、減圧下に蒸発させた。残渣を最小量のジエチルエーテルに入れ、十分なヘキサンを加えて結晶化させて生成物を沈殿させた。固体を捕集して、白色結晶として２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（７．７４ｇ，６８．５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ）。ステップＣ：（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３− ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド実質的に実施例１のステップＦに記載の手順に従って、ステップＢで得られた２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸と実施例１のステップＥ由来の３Ｒ−３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピンとを結合させて、（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５− フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドを得た。融点＝１３４−１３６℃；［α］_D＝＋２２゜（ｃ＝０．３９；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₈Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₂Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．２３；Ｎ，７．６７％；実測値：Ｃ，６１．６１；Ｈ，４．２４；Ｎ，７．７５％。以下の実施例は、実質的に実施例１に記載の手順によって、但し、ステップＡにおいて適切なフルオロ置換アミノベンゾフェノンに置き換えて調製した。実施例２９（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド融点＝１７９−１８１℃；［α］_D＝＋４５．１゜（ｃ＝０．５５；ＭｅＯＨ）。Ｃ₂₇Ｈ₃₂ＦＮ₃Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，７２．１４；Ｈ，７．１７；Ｎ，９．３５％；実測値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，７．１０；Ｎ，９．４３％。実施例３０（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド融点＝１７４−１７６℃；［α］Ｄ＝＋５３．９゜（ｃ＝０．３６；ＣＨＣｌ₃ ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，４．２１；Ｎ，８．６１％；実測値：Ｃ，６１．５４；Ｈ，４．２２；Ｎ，８．７２％。実施例３１３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド融点＝１６５−１６７℃。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₂Ｆの元素分析：計算値：Ｃ，７２．１４；Ｈ，７．１７；Ｎ，９．３５％；実測値：Ｃ，７１．７１；Ｈ，７．１１；Ｎ，９．３３％。実施例３２３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］ベンズアミド融点＝１８８−１８９℃。Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₂Ｃｌ₂Ｆの元素分析：計算値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，４．１６；Ｎ，８．６８％；実測値：Ｃ，６１．７；Ｈ，４．２２；Ｎ，８．５９％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．ラセミ化合物、エナンチオマー混合物、個々のジアステレオマー又は個々のエナンチオマーとしての、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、（ここで、Ｘ及びＹは独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード又はトリフルオロメチルである）であり；ｎは、０、１又は２であり；及びＲ²は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフルオロメチル、メチル若しくはメトキシである〕の化合物及びその医薬上許容し得る結晶形、塩又は水和物。２．（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］プロパンアミド（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ −５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミド（＋）−２−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−４−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］ブタンアミド（＋）−アダマンタン−１−イル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］カルボキサミド（＋）−２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ− ２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ− ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド３，４−ジクロロ−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン −３−イル］ベンズアミド（＋）−３−ブロモ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）− ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド３−（シクロヘキシル）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２ −オキソ−５−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（−）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン− ３−イル］ベンズアミド（＋）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ− ５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ −１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミド（＋）−２−（２−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−２−フェニル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３− イル］アセトアミド（−）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｓ−２，３−ジヒドロ− １−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（−）−３Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ −［１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３Ｒ−２−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ −［１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミド（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル） −２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミド（＋）−３，５−（ジクロロ）−Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。３．（＋）−３，５−ジクロロ−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。４．（＋）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２− プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］プロパンアミドである、請求項１に記載の化合物。５．（＋）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。６．（＋）−２−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。７．（＋）−２−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３Ｒ−２，３−ジヒドロ−１−（２−プロピル）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。８．医薬上許容し得る担体と、治療上有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩、結晶形若しくは水和物とを含む医薬製剤。９．別の抗不整脈薬又は他の心血管作用薬をさらに含む、請求項８に記載の医薬製剤。１０．不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような処置を要するヒトを除く患者に、抗不整脈薬として有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記方法。１１．別の抗不整脈薬又は他の心血管作用薬を同時投与することを含む、請求項１０に記載の方法。１２．医薬上許容し得る担体と、治療上有効量の請求項７に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩、結晶形若しくは水和物とを含む医薬製剤。１３．別の抗不整脈薬又は他の心血管作用薬をさらに含む、請求項１２に記載の医薬製剤。１４．不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような処置を要するヒトを除く患者に、抗不整脈薬として有効な量の請求項７に記載の化合物を投与することを含む前記方法。１５．別の抗不整脈薬又は他の心血管作用薬を同時投与することを含む、請求項１４に記載の方法。