JPH11506746A

JPH11506746A - 新規なｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−アミド

Info

Publication number: JPH11506746A
Application number: JP9500968A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デイビツド・エー; リバートン，ナイジエル; セルニツク，ハロルド・ジー
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: US5700797A; EP0842156A4; ATE236888T1; CA2222472A1; EP0842156B1; ES2194102T3; DE69627344D1; AU5966496A; EP0842156A1; DE69627344T2; WO1996040654A1; AU703665B2

Abstract

(57)【要約】本発明は不整脈の治療に有用な、式（Ｉ）によって表される新規な化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称新規なＮ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５ −ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−アミド発明の背景不整脈は心筋梗塞や心不全のような心臓疾患の合併症として発症することが多い。不整脈は重症になると心室細動を引き起こし、突然死に至ることもある。現在種々の抗不整脈剤が市販されているが、満足すべき効果や高い安全性プロフィールを示す薬剤は市販されていない。例えば、Ｖａｕｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓの分類によるＩ群の抗不整脈剤は、活動電位の最大立ち上がり速度（Ｖｍａｘ）を選択的に抑制するが、心室細動を防止するには不十分である。さらに、Ｉ群の抗不整脈剤は安全性の点で問題がある。即ち、該薬剤は心筋収縮能を低下させ、興奮伝導を阻害するために不整脈を誘発する傾向がある。それぞれII群及びIV群に属するβ−アドレナリン受容体ブロッカー及びカルシウム拮抗剤は、該薬剤の効果が特定のタイプの不整脈に限定されたり又はその心筋抑制特性のために心血管障害を有する特定の患者には禁忌されるという欠点を有している。しかし、該薬剤の安全性はＩ群の抗不整脈剤よりは高い。 III群の抗不整脈剤はＶｍａｘを有意に抑制することなく活動電位の持続時間を選択的に延長させる薬剤である。この群の薬剤は限られている。III群の特性を有する薬剤の例としてはソタロールやアミオダロンがある。ソタロールは心筋を抑制し、従って特定の不整脈罹患患者には禁忌され得るII群の作用をも有している。また、アミオダロンは副作用により使用が厳しく制限されている。この群の薬剤は心室細動の防止に有効であると思われる。純粋にIII群であると定義されている薬剤は、Ｉ群の抗不整脈剤に見られるような、活動電位伝導の阻害による心筋の抑制や不整脈の誘発を引き起こさないと考えられる。発明の要旨本発明は、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕により表される新規な化合物又はその医薬上許容し得る塩、水和物及び結晶形態に関し、該化合物は抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有し、且つラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得、全ての異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要する患者に本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を投与することを含む。発明の詳細な説明本発明の新規な化合物は、式：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_l-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは−ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、ＯＨ、（ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩、水和物及び結晶形態であり、該化合物は抗不整脈剤として有用である。本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ化合物や鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体として、又は個々の鏡像異性体として生成し得るが、全ての異性体形態は本発明に包含される。本発明はさらに、有効成分として本発明の新規な化合物の１種を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに不整脈を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療を要する患者に、本発明の新規な化合物の１種若しくは組み合わせ又はその組成物を投与することを含む。抗不整脈剤であるこれらの化合物には、式Ｉの化合物の医薬上許容し得る結晶形態及び水和物が包含される。図式Ｉの方法を用いて合成され、実施例１に示されている本発明の新規な化合物の１つの実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン− ３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドである。この化合物の合成法は、図式Ｉに線図で示され、実施例１に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５− ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成法は、図式Ｉに線図で示され、実施例２に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３ −（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである。この化合物の合成法は、図式Ｉに線図で示され、実施例３に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物の別の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである。この化合物の合成法は、図式IIに線図で示され、実施例４に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物のさらに別の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１ −フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成法は、図式IIIに線図で示され、実施例５に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物のさらに別の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１ −フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである。この化合物の合成法は、図式IIIに線図で示され、実施例６に詳細に説明されている。本発明の新規な化合物の他の実施態様は、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミドである。この化合物の合成法は、図式IIIに線図で示され、実施例７に詳細に説明されている。新規な本発明の化合物の製造法を以下の図式Ｉ、II及びIIIに線図で示す。これらのステップは当業界では周知であり且つ／又は以下の実施例に記載されている。本発明の新規な化合物は、III群の抗不整脈剤に要求される薬理特性、即ち、Ｖｍａｘを有意に抑制することなくｉｎｖｉｔｒｏで心筋の活動電位を延長させ且つ麻酔したイヌにおいてＱＴｃ間隔を延長させるという特性を有している。これらの化合物は、心室性不整脈及び心房性（上室性）不整脈を含めたあらゆるタイプの不整脈の治療及び予防に有効である。本発明の化合物は発性不整脈の抑制及び心室細動に起因する突然死の防止に特に有用である。これらの化合物は心臓ポンプ機能不全の治療及び予防にも有効である。本発明の新規な不整脈治療法において、本発明の化合物の１種又はその医薬上許容し得る塩は、１日につき体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜約２０ｍｇ、好ましくは約０．００１〜約５．０ｍｇの範囲の量で１回で又は２〜４回に分割して投与する。これらの化合物又はその医薬上許容し得る塩は、記載された用量で、経口的に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、経皮的に、舌下に又は静脈内に投与する。該化合物は、例えば当業界で承認された手順に従って製造された、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、シロップ剤、カシェ剤、チューインガムなどの形態で静脈内に又は経口的に投与するのが好ましい。そのような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化合物の量は、適当な用量が得られるような量である。これらの化合物は、有効成分を単独で投与してもよいし、又はＩ群、II群又は IV群の抗不整脈剤、血管拡張剤、アンギオテシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンII拮抗剤、利尿剤又はジギタリスのような他の抗不整脈剤若しくは他の心血管剤と組み合わせて投与してもよい。これらの化合物は、移植可能な除細動器を含めた除細動器と組み合わせて不整脈及び心臓ポンプ機能不全の治療法として投与し得る。該化合物は除細動器の炎症頻度を低下させる。Ｉ群の抗不整脈剤とは、膜安定化作用を及ぼす化合物を含めたナトリウムチャンネル遮断物質を意味する。この群の化合物の例としては、キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、リドカイン、トカイニド、フレカイニド及びプロパフェノンが挙げられる。II群の抗不整脈化合物とは、交感神経の活性を遮断する物質を意味する。この群の化合物の例はプロプラノロール及びアセブトロールである。III群の抗不整脈剤とは、静止膜電位又は脱分極速度を変えることなく有効な治療抵抗性期間を延長させる化合物を意味する。本発明の新規化合物の他に、アミオダロン、ブレチリウム及びソタロールのような化合物もこの群に含まれると考えられる。IV群の抗不整脈剤はカルシウムチャンネルの遮断に有効である。この群の化合物の例はジルテアゼム及びベラパミルである。これらの群についてのより詳細な定義は、１９９３年５月のＰｈａｒｍａ Pｒｏｊｅｃｔｓ，Ｃ１Ｂセクション（該文献は本明細書に参照として組み込むものとする）に記載されている。血管拡張剤の例は、パパベリン及び硝酸イソソルビドのような化合物である。アンギオテンシン変換酵素阻害剤には、エナラプリル、リシノプリル及びカプトプリルが含まれる。利尿剤の例としては、ヒドロクロロチアジド及びアセタゾラミドが挙げられる。本明細書にリストされている医薬品は例として挙げたものであり、本発明により考慮されるこれらの群の多くの化合物を網羅しているわけではない。抗不整脈剤として本明細書に記載されている化合物の活性は以下のテストプロトコルにより決定される、該化合物のＩＫｓ及びＩＫｒ電流遮断能に基づいて測定される。外向きカリウム電流は他の文献（Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ及びＪｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，１９９０，ＴｗｏｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｃａｒｄｉａｃｄｅｌａｙｅｄｒｅｃｔｉｆｉｅｒＫ⁺ｃｕｒｒｅｎｔ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｂｌｏｃｋｂｙＣｌａｓｓ III ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃａｇｅｎｔｓ．Ｊ．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ．９６：１９５−２１５）に詳細に記載されている全細胞電圧固定法を用いて単一のモルモット心室筋細胞中で測定する。ランゲンドルフ灌流心臓の酵素的（コラゲナーゼ及びプロテアーゼ）消化により筋細胞を単離する。次いで０．５ＭのＫグルコナート、２５ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＫ（２）ＡＴＰを充填した１ｍｍ角孔ピペットを用いて単個細胞を電圧固定する。細胞を、１３２ｍＮのＮａＣｌ、４ｍＮのＫＣｌ、１．２ｍＮのＭｇＣｌ₂、１０ｍＮのＨＥＰＥＳ、１０ｍＮのグルコース（ｐＨ７．２）を含む溶液に３５℃で浸す。各細胞を−５０ｍＶの保持電圧に維持する。−８５〜− ５０ｍＶの電圧ランプで、また−１０ｍＶ（０．５秒）及び＋５０ｍＶ（１．０秒）までのステップ状でテスト脱分極を行う。ＩＫＩは電圧ランプ中のピーク外向き電流として、ＩＫｒは−１０ｍＶ〜−５０ｍＶの再分極時のテール電流として、ＩＫｓは＋５０ｍＶまでのパルスの間の時間依存性電流として測定する。電流は制御時及びその後の異なる２種の濃度の薬剤への露出後に測定する。このテストによれば、本明細書に記載の化合物はＩＫｓブロッカーとして１，０００ｎＭ未満のＩＣ₅₀を有している。本発明の化合物はＩＫｓをＩＫｒの１０倍以上も強力に遮断する。実施例以下の実施例では、「発明の詳細な説明」中の図式に概略的に示されているステップを引用している。実施例１Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドステップＩ−Ａ：１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン塩化メチレン（３００ｍｌ）中のＮ−フェニル−フェニレンジアミン（１０ｇ，５４．３ｍｏｌｅ）の溶液をピリジン（４．７３ｇ，５９．７ｍｏｌｅ）次いで塩化メチルマロニル（８．１５ｇ，ｍｏｌｅ）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）で稀釈した。有機層を分離し、水性層を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）に溶解し、次いで水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液４．８７ｇ）を加え、反応混合物を５０℃で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（３００ｍｌ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（５００ｍｌ）で稀釈した。有機層を分離し、水性層を再び酢酸エチル（３００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。得られた固体を温エチルエーテル（２００ｍｌ）と共に激しく振り回し、濾過により補集して、標記生成物８．５ｇ（５８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。ステップＩ−Ｂ：１−フェニル−５−（２−プロピル）− １，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の１−フェニル−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（１０ｇ，０．０４０ｍｏｌｅ）の溶液を炭酸セシウム（１９．４ｇ，０．０６０ｍｏｌｅ）及び２−ヨードプロパン（１０ｇ，０．６０ｍｏｌｅ）で処理し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物をエーテルですり砕き、濾過して、白色固体７．７ｇを得た。濾液を真空濃縮し、残留物を１：１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、さらに１．７ｇ（８０％）の生成物を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１１（ｍ，８Ｈ），６．９３−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．７０（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｃ：３−アジド−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −２，４−ジオンドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −２，４−ジオン（５００ｍｇ，０．００１７ｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（トルエン中０．５Ｍ，４．１ｍｌ，０．００２０ｍｏｌｅ）を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルアジド（６２６ｍｇ，０．００２０ｍｏｌｅ）を滴下した。１０分後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の酢酸（０．４０ｍｌ，０．００６８ｍｏｌｅ）を一度に加え、反応混合物を３時間かけて室温に温めた。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を１：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物５５７ｍｇ（９８％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１８（ｍ，８Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．６８（７重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｄ：３−アミノ−１−フェニル−５−（２− プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン −２，４−ジオンテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及び水（３ｍｌ）中の３−アジド−１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（５００ｍｇ，０．００１５ｍｏｌｅ）の攪拌溶液にトリフェニルホスフィン（７８０ｍｇ，０．００３０ｍｏｌｅ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を０．１Ｎ塩酸溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ、エーテル（５０ｍｌ）で２回抽出した。水性層を１２Ｎ水性水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に塩基性化し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮し、白色泡状物（４１０ｍｇ，８９％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．６８（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ）．１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ステップＩ−Ｅ：Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル −５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−シクロヘキシルプロピオンアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の３−アミノ−１−フェニル−５ −（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン−２，４−ジオン（１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌｅ）の攪拌溶液に、ＥＤＣ（９７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＢＴ（６８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌｅ）及びシクロヘキサン−プロピオン酸（７９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌｅ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で稀釈し、次いで、１０％水性硫酸水素カリウム（７５ｍｌ）次いで飽和水性炭酸水素ナトリウム（７５ｍｌ）最後にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水、濾過、真空濃縮した。残留物を２：３の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、生成物１７５ｍｇ（９３％）を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して無色の結晶（１３０ｍｇ）を得た。融点＝１８５−１８７℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１７（ｍ，８Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（７重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．４０−１．０５（ｍ，６Ｈ），０．９７−０．８１（ｍ，２Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₃の元素分析：計算値：Ｃ，７２．４６；Ｈ，７．４３；Ｎ，９．３９；実測値：Ｃ，７２．５５；Ｈ，７．４０；Ｎ，９．４２。上記ステップＩ−Ｅと同じ手順に従い、但し適切なカルホン酸を置換して、３ −アミノ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−１，５−ベンゾジアゼピン− ２，４−ジオンから以下の２つの実施例を調製した。実施例２Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝１８１−１８２℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．５０−７．１５（ｍ，８Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，２Ｈ），５．２９（Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（７重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６２．９１；Ｈ，４．６７；Ｎ，８．４７；実測値：Ｃ，６２．９２；Ｈ，４．７３；Ｎ，８．４３。実施例３Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロビル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド ¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１３（ｍ，８Ｈ），７．０３−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（７重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。Ｃ₂₇Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂・０．２５Ｈ₂Ｏ元素分析：計算値：Ｃ，６２．９８；Ｈ，４．９９；Ｎ，８．１６；実測値：Ｃ，６２．９７；Ｈ，４．９１；Ｎ，８．０２。図式IIに記載の順序に従い、実質的に実施例１〜３の調製について記載の手順により、但しステップＢで２−ヨードプロパンをヨウ化メチルに代え、さらにステップII−Ｅで適切なカルボン酸に置換して実施例４の化合物を調製した。実施例４Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）− ３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミド融点＝１９６−１９８℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１３（ｍ，１１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂の元素分析：計算値：Ｃ，６２．２５；Ｈ，４．３９；Ｎ，８．７１；実測値：Ｃ，６２．１２；Ｈ，４．４０；Ｎ，８．５９。図式IIIに記載の経路に従い、実質的に実施例１〜３の調製について記載の手順により、但し、ステップＢで２− ヨードプロパンをヨウ化トリフルオロエチルに代え、さらにステップIII−Ｅでは適切なカルボン酸に置換して、実施例５、６及び７の化合物を調製した。実施例５Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝２０９−２１０℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１８（ｍ，１１Ｈ），７．０６−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂Ｆ₃の元素分析：計算値：Ｃ，５５．９９；Ｈ，３．３８；Ｎ，７．８３；実測値：Ｃ，５６．００；Ｈ，３．４２；Ｎ，７．８１。実施例６Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミド融点＝２１１−２１２℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．４８−７．１５（ｍ，１１Ｈ），７．０６−６．８８（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．２７（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ）。Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂Ｆ₃・０．３０Ｈ₂Ｏ元素分析：計算値：Ｃ，５５．４３；Ｈ，３．４６；Ｎ，７．７６；実測値：Ｃ，５５．４６；Ｈ，３．４１；Ｎ，７．７９。実施例７Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−３，４−ジクロロベンズアミド融点＝２１９−２２０℃。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．０１−７．２１（ｍ，１１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９− ５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３０−４．１２（ｍ，１Ｈ）。Ｃ₂₄Ｈ₁₆Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ₂Ｆ₃・０．２５Ｈ₂Ｏ元素分析：計算値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．１６；Ｎ，７．９８；実測値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，３．１０；Ｎ，８．０６。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リバートン，ナイジエルアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126 (72)発明者セルニツク，ハロルド・ジーアメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカーン・アベニユー・126

Claims

【特許請求の範囲】１．ラセミ化合物、鏡像異性体混合物、個々のジアステレオ異性体又は個々の鏡像異性体としての、式Ｉ：〔式中、Ｒ¹は、直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル又は直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基はＦ、Ｃ_3-8シクロアルカン、−ＯＨ、−ＣＦ₃から選択される）であり；Ｚは、（１）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_1-6アルキル、（２）直鎖若しくは分枝鎖の置換Ｃ_1-6アルキル（ここで、置換基は、Ｆ、ＯＨ、ＮＯ₂から選択される）、（３）直鎖若しくは分枝鎖のＣ_2-4アルケニレン、（４）−（ＣＨ₂）_m−Ｗ−（ＣＨ₂）_n−（ここで、ｍ及びｎは独立に０、１、２、３若しくは４であり、Ｗは−Ｏ−、−Ｓ−若しくは− ＮＨである）、（５）Ｃ_3-6シクロアルカン、（６）Ｃ_3-6シクロアルキレン、又は（７）単結合であり、Ｒ²は、（１）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたフェニル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）−Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ若しくはＩ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）、又は（２）置換されていないか又は１個若しくは２個の置換基で置換されたＣ_5-7シクロアルキル（ここで、置換基は、（ａ）−ＮＯ₂、−ＯＨ、（ｂ）−Ｆ、（ｃ）−ＣＦ₃、（ｄ）−Ｃ_1-3アルキル、（ｅ）−Ｃ_1-3アルコキシ、（ｆ）−ＣＮ、及び（ｇ）−メチレンジオキシから選択される）である〕の化合物又はその医薬上許容し得る結晶形態、塩若しくは水和物。２．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３− シクロヘキシルプロピオンアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドＮ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３− イル）−３，４−ジクロロベンズアミドから選択される、請求項１に記載の化合物。３．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３− シクロヘキシルプロピオンアミドである、請求項１に記載の化合物。４．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−２− （３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。５．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２−プロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３− （２，４−ジクロロフェニル）プロピオンアミドである、請求項１に記載の化合物。６．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−メチル−２，３，４，５− テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（２，４− ジクロロフェニル）プロピオンアミドである、請求項１に記載の化合物。７．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン −３−イル）−２−（３，５−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。８．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン −３−イル）−２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。９．Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−フェニル−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン −３−イル）−３，４−ジクロロベンズアミドである、請求項１に記載の化合物。１０．医薬上許容し得る担体及び治療上有効量の請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容し得る塩、結晶形態若しくは水和物を含む医薬組成物。１１．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。１２．不整脈を予防又は治療する方法であって、そのような予防又は治療を要する患者に請求項１に記載の化合物を不整脈の予防又は治療に有効な量投与することを含む前記方法。１３．別の抗不整脈剤又は他の心血管剤を同時投与することを含む、請求項１２に記載の方法。