JP2012184225A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
の延長によりAFを終わらせる(除細動)又はAFの発生(occurence)を予防すること
ができることが知られている。哺乳類の心筋の活動電位持続時間は主に電位依存性K+チャネルによって決まる。K+チャネルの阻害が心筋の活動電位持続時間を延長し、これにより不応期の延長が得られる(非特許文献5)。III群の抗不整脈薬(例えばドフェチライド)の作用機構は、HERGでコードされるK+電流である急速遅延整流(rapid delayed rectifier)K+電流(IKr)を阻害することである。しかしながら、IKrは
心房及び心室の両方に存在するので、かかる薬物は心室性不整脈、例えば心室頻拍(torsades de pointes)を引き起こし得る(非特許文献6)。
1.第1の発明(ジアゼピン化合物を含む医薬組成物)
本発明者らは、IKur電流(Kv1.5チャネル)及び/又はIKACh電流(GIRK1/4チャネル)を強く、他のK+チャネルよりも選択的に遮断する化合物を開発するために広範な研究を実施した。結果として本発明者らは、以下の一般式(1)で表される新規のジアゼピン化合物が所望の化合物であり得ることを見出した。本発明は上記の研究結果を基に達成されている。
項目1. 一般式(1)
R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して−N=又は−CH=であり、
R5は、
R6及びR7は隣接基−XA−N−XB−と共に環を形成するように連結していてもよく、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される基である。
項目2. R6及びR7がそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール又は複素環基であり、それらのそれぞれが置換されていてもよく、XA及びXBがそれぞれ独立して、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、−CO−、−SO2−、−低級アルキレン−SO2−、−低級アルキレン−CO−、−低級アルケニレン−CO−、−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−低級アルキレン−CO−、−CO−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−O−、−低級アルキレン−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−SO2−NH−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−CO−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−CO−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−低級アルキレン−、−NH−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−、−NH−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−S−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−NH−低級アルキレン−、−低級アルケニレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、低級アルキレン−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−又は−CO−低級アルキレン−O−CO−低級アルキレン−O−である、項目1に記載の医薬組成物。
項目3. R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール、又は酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有する、飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環の複素環基である(それらのそれぞれが置換されていてもよい)、項目1又は2に記載の医薬組成物。
項目4. R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、チエノ[2,3−b]ピラジニル、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、ベンゾフリル、インダゾリル、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジル、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、チエノ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピ
リジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、インドリジニル、2,3−ジヒドロインドリル、イソキノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、カルボスチリル、3,4−ジヒドロカルボスチリル、キノリル、1,4−ジヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル、3,4−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ピリド[3,4−d]イミダゾリル、ピリド[2,3−d]イミダゾリル、クロマニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、3,4−ジヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、シンノリニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンズ−1,4−オキサジニル、アゼチジニル、1,2,4−オキサジアゾリル及びアゼパニルである(それらのそれぞれが置換されていてもよい)、項目1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
項目5. R6及びR7がそれぞれ独立して、以下の置換基(1)〜(54)から成る群から選択される、項目1〜4のいずれかに記載の医薬組成物:
(1)水素、
(2)低級アルキル、
(3)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいシクロ低級アルキル、
(4)以下の(4−1)〜(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−3)ハロゲン、
(4−4)ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、イミダゾリル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4−5)アミノ及び低級アルキルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(4−6)ピリジル、
(4−7)チエニル、
(4−8)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、
(4−9)フェニル、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4−11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(4−12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(4−13)フリル、
(4−14)カルボキシ、
(4−15)低級アルコキシカルボニル、
(4−16)低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(4−17)低級アルキルチオ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(4−21)低級アルキルスルホニル、
(4−22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(4−23)ニトロ、
(4−24)オキサゾリル、
(4−25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル、
(5)ナフチル、
(6)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシ、スルホ、ピリジルオキシ、低級アルコキシカルボニル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフリル、
(7)低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ピリジル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエニル、
(8)フェニル、低級アルキル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(9)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;シクロ低級アルキル;ハロゲン;低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル;フリル及びチエニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、
(10)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル、
(11)フェニル、低級アルキル、チエニル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;フェニル;フェノキシ及び低級アルカノイルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリル、
(13)低級アルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピロリル、
(14)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、
(15)以下の(15−1)〜(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15−6)ヒドロキシル、
(15−7)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい低級アルコキシ、
(15−8)ピロリジニル、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−10)モルホリニル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、
(15−13)チエニル、及び
(15−14)N−オキシド、
(16)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(19)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ[2,1−b]チア
ゾリル、
(20)チエノ[2,3−b]ピラジニル、
(21)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(22)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、
(23)低級アルキル、低級アルカノイル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいインドリル、
(24)イミダゾ[1,2−a]ピリジル又はイミダゾ[1,5−a]ピリジル(それらのそれぞれが1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよい)、
(25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチエニル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(27)2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、
(28)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾフリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30)フロ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(31)フロ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ、ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、フリル、ピリジル、並びにアミノ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(32)チエノ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(33)チエノ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(34)チエノ[2,3−b]ピリジル、
(35)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(36)ベンズイソオキサゾリル、
(37)ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、
(38)インドリジニル、
(39)オキソ、低級アルキル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロインドリル、
(40)イソキノリル又は1,2−ジヒドロイソキノリル(それらのそれぞれが低級アルキル、ハロゲン及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(41)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、
(42)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいキノリル、
(43)低級アルキル、ピリジル低級アルキル、アラルキル、低級アルコキシ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、
(45)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいクロマニル、
(46)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、
(47)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい3,4−ジヒドロイソキノリル、
(48)ナフチリジニル、
(49)1,4−ベンゾジオキサニル、
(50)シンノリニル、
(51)キノキサリニル、
(52)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンズ−1,4−オキサジニル、
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、並びに
(54)1つ又は複数のアリールカルボニルで置換されていてもよいピペリジル。
項目6. R6及びR7がそれぞれ独立して、(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、(35)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)及び(53)である、項目1〜5のいずれかに記載の医薬組成物:
(1)水素、
(4a)以下の(4−1)、(4−2)、(4−4)、(4a−5)、(4−10)、(4a−16)、(4−18)、(4−19)、(4−23)、(4−26)及び(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−4)ハロゲン、ヒドロキシル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、低級アルコキシ、イミダゾリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4a−5)低級アルコキシ、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4a−16)1つ又は複数の低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−23)ニトロ、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル、
(6a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいフリル、
(7a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、
(8a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、
(9a)低級アルコキシで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(10a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、
(11a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(15a)以下の(15−1)〜(15−5)、(15a−7)、(15−9)、(1
5−11)、(15−12)及び(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15a−7)低級アルコキシ、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、及び
(15−14)N−オキシド、
(16a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(23a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインドリル、
(24a)イミダゾ[1,2−a]ピリジル、
(24b)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,5−a]ピリジル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[2,3−c]ピリジル、
(30b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、
(31a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[3,2−c]ピリジル、
(31b)オキソ、及びハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、
(32a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[2,3−c]ピリジル、
(32b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、
(33a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[3,2−c]ピリジル、
(33b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、
(35a)ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(40a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいイソキノリル、
(40b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロイソキノリル、
(42a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいキノリル、
(43a)アラルキル(例えばフェニル低級アルキル等)、ピリジル低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、
並びに
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾリル。
項目7. R6及びR7がそれぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル及び1,2−ジヒドロイソキノリルである(それらのそれぞれが、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル及び低級アルキルスルホニルアミノから成る群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい)、項目1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
項目8. 前記ジアゼピン化合物が以下の化合物から成る群から選択される、項目1〜7のいずれかに記載の医薬組成物:
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
7−{[N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
N−(2−{[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド、
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、及び
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド。
項目9. 前記ジアゼピン化合物又はその塩が以下の化合物から成る群から選択される、項目1〜8のいずれかに記載の医薬組成物:
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
7−{[N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩、
N−(2−{[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド二塩酸塩、
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]
ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、及び
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩。
項目10. Y1及びY2がそれぞれ−CH=である、項目1に記載の医薬組成物。
項目11. 不整脈を予防及び/又は治療するための項目1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
項目12. 心房細動を予防及び/又は治療するための項目1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
項目13. 一般式(1)で表されるジアゼピン化合物又はその塩の有効量を含む不整脈の予防及び/又は治療薬。
項目14. 一般式(1)で表されるジアゼピン化合物又はその塩の有効量を含む心房細動の予防及び/又は治療薬。
項目15. 医薬組成物の製造のための一般式(1)で表されるジアゼピン化合物又はその塩の使用。
項目16. 前記医薬組成物が不整脈の予防及び/又は治療薬である項目15に記載の使用。
項目17. 前記医薬組成物が心房細動の予防及び/又は治療薬である項目15に記載の使用。
アルケニレン基、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンが挙げられる。
(a)1個〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル及びそのN−オキシド、テトラヒドロピリジル(例えば、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等)、ジヒドロトリアジニル(例えば、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5−ジ
ヒドロ−1,2,4−トリアジニル等)等、
(b)1個〜4個の窒素原子を含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は7員複素単環基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、1,4−ジアゼパニル等、
(c)1個〜5個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、デカヒドロキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル(例えば、2,3−ジヒドロインドリル等)、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル等)、キノリル、ジヒドロキノリル(例えば1,4−ジヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル等)、テトラヒドロキノリル(1,2,3,4−テトラヒドロキノリル等)、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル(例えば、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル等)、テトラヒドロイソキノリル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル等)、カルボスチリル、ジヒドロカルボスチリル(例えば、3,4−ジヒドロカルボスチリル等)、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル(例えばベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル等)、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル等)、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−c]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル等)、ナフチリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジル(例えば、ピラゾロ[2,3−a]ピリジル等)、テトラヒドロピリドインドリル(例えば、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドリル等)、アザビシクロシクロオクタニル(例えば、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)等、
(d)1個〜2個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、フリル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラニル等)、テトラヒドロフリル等、
(e)1個〜3個の酸素原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル(例えば2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル等)、クロマニル、ベンゾジオキサニル(例えば、1,4−ベンゾジオキサニル等)、ベンゾジオキソリル(ベンゾ[1,3]ジオキソリル等)等、
(f)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル等)等、
(g)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、モルホリニル等、
(h)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル等)、フロピリジル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジル等)、フロピロリル(例えば、フロ[3,2−b]ピロリル等)等、
(i)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル等)、イソチアゾリル等、
(j)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリジニル等、
(k)1個の硫黄原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単
環基、例えば、チエニル等、
(l)1個〜3個の硫黄原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチエニル(例えばベンゾ[b]チエニル等)、
(m)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジル(例えば、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、チエノ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル等)、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、ジヒドロイミダゾチアゾリル(例えば、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、チエノピラジニル(例えば、チエノ[2,3−b]ピラジニル等)等、並びに
(n)1個〜2個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の7員〜12員複素環スピロ基、例えば、アザスピロウンデカニル(例えば、3−アザスピロ[5.5]ウンデカニル)等、等、
ここで上記複素環基は、1つ又は複数の好適な置換基で置換されてもよい。
(a1)シアノ、
(a2)ヒドロキシル、
(a3)ハロゲン、
(a4)ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、イミダゾリル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(a5)アミノ及び低級アルキルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(a6)ピリジル、
(a7)チエニル、
(a8)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、
(a9)フェニル、
(a10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(a11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(a12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(a13)フリル、
(a14)カルボキシ、
(a15)低級アルコキシカルボニル、
(a16)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(a17)低級アルキルチオ、
(a18)トリアゾリル、
(a19)イミダゾリル、
(a20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(a21)低級アルキルスルホニル、
(a22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(a23)ニトロ、
(a24)オキサゾリル、
(a25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(a26)低級アルカノイル、
(a27)スルホ、並びに
(a28)モルホリニル。
(h1)オキソ、
(h2)以下の(h2−1)〜(h2−10)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル:
(h2−1)ハロゲン、
(h2−2)ヒドロキシル、
(h2−3)低級アルキル、シクロ低級アルキル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(h2−4)ピリジル、
(h2−5)低級アルカノイルオキシ、
(h2−6)低級アルコキシ、
(h2−7)アリールオキシ、
(h2−8)ピリミジニル、
(h2−9)1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニル、及び
(h2−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、
(h3)シクロ低級アルキル、
(h4)ピリジル及びアリールから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(h5)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;ヒドロキシル;ハロゲン;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;アミノ;低級アルキルアミノ、アリール及びシアノから成る群から選択される1つ又
は複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h6)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアラルキル、
(h7)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい複素環基、
(h8)ヒドロキシル、
(h9)ハロゲン、
(h10)カルボキシ、
(h11)低級アルカノイル、
(h12)低級アルコキシカルボニル、
(h13)低級アルキレンジオキシ、
(h14)シアノ、
(h15)ニトロ、
(h16)スルホ、
(h17)低級アルキル、アリール、アロイル、低級アルキルスルホニル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(h18)低級アルキルチオ、
(h19)低級アルキルスルホニル、並びに
(h20)アリールオキシ。
(1)水素、
(2)低級アルキル、
(3)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいシクロ低級アルキル、
(4)以下の(4−1)〜(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−3)ハロゲン、
(4−4)ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、イミダゾリル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4−5)アミノ及び低級アルキルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(4−6)ピリジル、
(4−7)チエニル、
(4−8)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、
(4−9)フェニル、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4−11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(4−12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(4−13)フリル、
(4−14)カルボキシ、
(4−15)低級アルコキシカルボニル、
(4−16)低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(4−17)低級アルキルチオ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(4−21)低級アルキルスルホニル、
(4−22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(4−23)ニトロ、
(4−24)オキサゾリル、
(4−25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル、
(5)ナフチル、
(6)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシ、スルホ、ピリジルオキシ、低級アルコキシカルボニル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフリル、
(7)低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ピリジル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエニル、
(8)フェニル、低級アルキル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(9)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;シクロ低級アルキル;ハロゲン;低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル;フリル及びチエニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、
(10)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル、
(11)フェニル、低級アルキル、チエニル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;フェニル;フェノキシ及び低級アルカノイルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリル、
(13)低級アルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピロリル、
(14)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、
(15)以下の(15−1)〜(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15−6)ヒドロキシル、
(15−7)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい低級アルコキシ、
(15−8)ピロリジニル、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−10)モルホリニル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、
(15−13)チエニル、及び
(15−14)N−オキシド;
(16)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(19)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(20)チエノ[2,3−b]ピラジニル、
(21)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(22)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、
(23)低級アルキル、低級アルカノイル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいインドリル、
(24)イミダゾ[1,2−a]ピリジル又はイミダゾ[1,5−a]ピリジル(それらのそれぞれが1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよい)、
(25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチエニル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(27)2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、
(28)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾフリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30)フロ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ、及び低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(31)フロ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ、ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、フリル、ピリジル、並びにアミノ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(32)チエノ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(33)チエノ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(34)チエノ[2,3−b]ピリジル、
(35)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(36)ベンズイソオキサゾリル、
(37)ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、
(38)インドリジニル、
(39)オキソ、低級アルキル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロインドリル、
(40)イソキノリル又は1,2−ジヒドロイソキノリル(それらのそれぞれが低級アルキル、ハロゲン及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換され
ていてもよい)、
(41)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、
(42)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいキノリル、
(43)低級アルキル、ピリジル低級アルキル、アラルキル(例えばフェニル低級アルキル)、低級アルコキシ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、
(45)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいクロマニル、
(46)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、
(47)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい3,4−ジヒドロイソキノリル、
(48)ナフチリジニル、
(49)1,4−ベンゾジオキサニル、
(50)シンノリニル、
(51)キノキサリニル、
(52)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンズ−1,4−オキサジニル、
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、並びに
(54)1つ又は複数のアリールカルボニル(例えばフェニルカルボニル)で置換されていてもよいピペリジル。
(1)水素、
(4a)以下の(4−1)、(4−2)、(4a−4)、(4a−5)、(4−10)、(4a−16)、(4−18)、(4−19)、(4−23)、(4−26)及び(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4a−4)ハロゲン、ヒドロキシル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、低級アルコキシ、イミダゾリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4a−5)低級アルコキシ、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4a−16)1つ又は複数の低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−23)ニトロ、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル;
(6a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいフリル、
(7a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、
(8a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、
(9a)低級アルコキシで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(10a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、
(11a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(15a)以下の(15−1)〜(15−5)、(15a−7)、(15−9)、(15−11)、(15−12)及び(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15a−7)低級アルコキシ、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、及び
(15−14)N−オキシド、
(16a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(23a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインドリル、
(24a)イミダゾ[1,2−a]ピリジル、
(24b)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,5−a]ピリジル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[2,3−c]ピリジル、
(30b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、
(31a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[3,2−c]ピリジル、
(31b)オキソ、及びハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、
(32a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[2,3−c]ピリジル、
(32b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、
(33a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[3,2−c]ピリジル、
(33b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、
(35a)ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(40a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいイソキノリル、
(40b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロイソキノリル、
(42a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいキノリル、
(43a)アラルキル(例えばフェニル低級アルキル)、ピリジル低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、並びに
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾリル。
Y1及びY2の両方が−C=である。
A1が低級アルキレン、及び好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、又はテトラメチレン等のC1−6アルキレンである。XA及びXBはそれぞれ独立して低級アルキレン(これはメチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン等のC1−6アルキレンであるのが好ましい);結合;−CO−;又は−SO2−である。
XA及びXBの例としては、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、−CO−、−SO2−、−低級アルキレン−SO2−、−低級アルキレン−CO−、−低級アルケニレン−CO−、−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−低級アルキレン−CO−、−CO−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−O−、−低級アルキレン−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−SO2−NH−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−CO−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−CO−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−低級アルキレン−、−NH−低級アルキレン−、−O−低級ア
ルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−、−NH−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−S−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−NH−低級アルキレン−、−低級アルケニレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、低級アルキレン−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、及び−CO−低級アルキレン−O−CO−低級アルキレン−O−が挙げられる。
反応式1
式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応は、塩基性化合物及び/又は触媒の存在下又は非存在下、一般的な不活性溶媒中で又は全く溶媒を用いずに行うことができる。
反応式2
式(4)の化合物を式(1a)の化合物に変換させる反応は、接触水素還元剤の存在下、好適な溶媒中で式(4)の化合物の接触還元により行うことができる。
反応式3
式(5)の化合物を式(6)の化合物に変換させる反応は、アジド化合物、塩基性化合物及び低級(C1−6)アルコール(R8OH)の存在下、一般的な不活性溶媒中で又は全く溶媒を用いずに行うことができる。
ン化合物を生成する。
反応式4
A1aで表される「3つ以上の炭素原子を有する低級アルキレン」の例としては、3個〜6個の炭素原子を有するアルキレン基、例えばトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン及びヘキサメチレンが挙げられる。
反応式5
R7aで表される「低級アルキル」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、イソヘキシル及び3−メチルペンチルが挙げられる。
コール;脂肪酸、例えばギ酸、及び酢酸;エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、及びジグライム;芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、及びキシレン;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素;アセトニトリル;並びにそれらの混合物が挙げられる。
反応式6
式(1d)の化合物と式(9)の化合物との反応を、上記の反応式1で示された式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式7
式(10)の化合物と式(3)の化合物との反応を、上記の反応式5で示された式(1d)の化合物と式(8)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式8
R1aで表される「低級アルキル」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びsec−ブチルが挙げられる。
反応式9
式(1i)の化合物と式(11)の化合物との反応を、上記の反応式1で示された式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
R2aで表される「低級アルキル」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル及びsec−ブチルが挙げられる。
反応式11
R9で表される「低級アルコキシ」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基、例えばメトキシ及びエトキシが挙げられる。R10で表される「低級アルコキシカルボニル」の例としては、(C1−6アルコキシ)カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルが挙げられる。
すなわちカルボン酸ハロゲン化物をアミン(13)と反応させる方法。
ができる。通常、例えばアミン(13)1モル当たり少なくとも約1モル、好ましくは約1モル〜約5モルのカルボン酸ハロゲン化物を使用するのが好適である。この反応は通常、約−20℃〜約180℃、好ましくは約0℃〜約150℃で行い、通常約5分〜約30時間で完了する。
反応式12
式(19)の化合物と式(12)の化合物との反応を、上記の反応式1で示された式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式13
式(20)の化合物と式(21)の化合物との反応を、上記の反応式11で示された式(13)の化合物と式(14)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式14
反応式15
キシレン等の芳香族炭化水素;ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、並びにそれらの混合物が挙げられる。
反応式16
R11で表される「低級アルキル」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル及びエチルが挙げられる。
行する。この反応は通常、約10分間〜約30時間で完了する。
反応式17
A1bで表される「低級アルキレン」の例としては、1個〜4個の炭素原子を有するアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンが挙げられる。
反応式18
式(3a)の化合物と式(8)の化合物との反応を、上記の反応式5で示された式(1d)の化合物と式(8)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式19
R7bの例としては、上述のR7基で表される基の中で、N−H結合を有する飽和又は不飽和の単環又は多環の複素環化合物から水素を取り除くことにより得られる基が挙げら
れ、該基は置換基を1つ又は複数有していてもよい。
反応式20
R12及びR13で表される「低級アルキル」の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル及びn−プロピルが挙げられる。R12及びR13が連結している場合に形成される「低級アルキレン」の例としては、1個〜4個の炭素原子を有するアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン及びテトラメチレンが挙げられる。
ル及び酢酸エチル;ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及び四塩化炭素;ジメチルスルホキシド;N,N−ジメチルホルムアミド;ヘキサメチルリン酸トリアミド;並びにそれらの混合物が挙げられる。
の酸は、単独で、又は2つ以上組合せて使用することができる。
反応式21
(式中、A1bは上記と同じであり、Msはメタンスルホニル(CH3SO2−)である)
式(34)の化合物を式(35)の化合物に変換させる反応を、従来の方法を使用する式(34)の化合物のメタンスルホニル化(メシル化)により行う。通常、式(35)の化合物は、塩基性化合物(例えばトリエチルアミン)の存在下、好適な溶媒(例えばジクロロメタン)中で式(34)の化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより生成することができる。
他の湿潤剤;デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸及び他の吸着剤;精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール及び他の滑剤等を含む様々な既知の担体のいずれかを使用することができる。
用することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば高血圧治療剤(ACE阻害剤、β遮断剤、アンジオテンシンII受容体拮抗剤)、心不全治療剤(強心剤、利尿剤)及び糖尿病治療剤等の慢性疾患治療剤の投与と同時に、又はその前後に使用することができる。
2.第2の発明(アミノ化合物を含む医薬組成物)
本発明者らは、IKur電流(Kv1.5チャネル)及び/又はIKACh電流(GIRK1/4チャネル)を強く、他のK+チャネルよりも選択的に遮断する化合物を開発するために広範な研究を実施した。結果として本発明者らは、以下の一般式(1)で表される新規のアミノ化合物が所望の化合物であり得ることを見出した。本発明は上記の研究結果に基づき達成されている。
項目1. 一般式(1):
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は有機基であり、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換さ
れていてもよい低級アルキレンであり、
R3は、(i)1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい複素環基、又は
(ii)オキソ、低級アルキル、カルボキシル、ハロ低級アルキル、低級アルカノイル低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、フェニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、及び一般式(2):
項目2. 不整脈を予防及び/又は治療するための項目1に記載の医薬組成物。
項目3. 心房細動を予防及び/又は治療するための項目1に記載の医薬組成物。
項目4. 一般式(1)で表されるアミノ化合物又はその塩の有効量を含む不整脈の予防及び/又は治療薬。
項目5. 一般式(1)で表されるアミノ化合物又はその塩の有効量を含む心房細動の予防及び/又は治療薬。
項目6. 医薬組成物の製造のための一般式(1)で表されるアミノ化合物又はその塩の使用。
項目7. 前記医薬組成物が不整脈の予防及び/又は治療薬である項目6に記載の使用。項目8. 前記医薬組成物が心房細動の予防及び/又は治療薬である項目6に記載の使用。
。
(a)1個〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル及びそのN−酸化物、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等)、ジヒドロトリアジニル(例えば、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル等)等、
(b)1個〜4個の窒素原子を含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、1,4−ジアゼパニル等、
(c)1個〜5個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の縮合7員〜14員複素環基、例えば、デカヒドロキノリル、インドリル、ジヒドロインドリル(例えば、2,3−ジヒドロインドリル等)、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル(例えば、2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル等)、キノリル、ジヒドロキノリル(例えば1,4−ジヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル等)、テトラヒドロキノリル(1,2,3,4−テトラヒドロキノリル等)、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル(例えば、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル等)、テトラヒドロイソキノリル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル等)、カルボスチリル、ジヒドロカルボスチリル(例えば、3,4−ジヒドロカルボスチリル等)、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル(例えばベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル等)、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル等)、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−c]ピリジル等)、ナフチリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジル(例えば、ピラゾロ[2,3−a]ピリジル等)、テトラヒドロピリドインドリル(例えば、2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−ピリド[3,4−b]インドリル等)等、
(d)1個〜2個の酸素原子を含有する飽和又は不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、フリル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒドロ−2H−ピラニル等)、テトラヒドロフリル等、
(e)1個〜3個の酸素原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル(例えば2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル等)、クロマニル、ベンゾジオキサニル(例えば、1,4−ベンゾジオキサニル等)、ベンゾジオキソリル(ベンゾ[1,3]ジオキソリル等)等、
(f)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル等)等、
(g)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、モルホリニル等、
(h)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル等)、フロピリジル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジル等)、フロピロリル(例えば、フロ[3,2−b]ピロリル等)等、
(i)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリル、1,2−チアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル等)、イソチアゾリル等、
(j)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリジニル等、
(k)1個の硫黄原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チエニル等、
(l)1個〜3個の硫黄原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチエニル(例えばベンゾ[b]チエニル)等、
(m)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジル(例えば、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、チエノ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジル、4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル等)、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、ジヒドロイミダゾチアゾリル(例えば、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、チエノピラジニル(例えば、チエノ[2,3−b]ピラジニル等)等、
(n)1個〜2個の窒素原子を含有する飽和又は不飽和の7員〜12員複素環スピロ基、例えば、アザスピロウンデカニル(例えば、3−アザスピロ[5.5]ウンデカニル)等、並びに
(o)1個〜3個の窒素原子を含有する飽和の7員〜12員二環式複素環基、例えば、アザビシクロオクタニル(例えば、(1R,5S)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル)等、
ここで上記複素環基は、1つ又は複数の好適な置換基により置換されていてもよい。
(a1)シアノ、
(a2)ヒドロキシル、
(a3)ハロゲン、
(a4)オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、イミダゾリル、モルホリニル、トリアゾリル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(a5)ハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(a6)ピリジル、
(a7)チエニル、
(a8)低級アルキル及びハロフェニル低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル、
(a9)フェニル、
(a10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(a11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(a12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(a13)フリル、
(a14)カルボキシ、
(a15)低級アルコキシカルボニル、
(a16)低級アルキル、フェニル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(a17)低級アルキルチオ、
(a18)トリアゾリル、
(a19)イミダゾリル、
(a20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(a21)低級アルキルスルホニル、
(a22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(a23)ニトロ、
(a24)オキサゾリル、
(a25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(a26)低級アルカノイル、
(a27)スルホ、
(a28)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(a29)フェノキシ、
(a30)イソキサゾリル、
(a31)ピロリル、
(a32)低級アルケニル、
(a33)シクロ低級アルキル、
(a34)ベンゾ[d]オキサゾリル、並びに
(a35)オキソ。
(h1)オキソ、
(h2)ハロゲン、オキソ、フェニルアミノ、シクロ低級アルキル、低級アルコキシ、ピリジル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシル、低級アルキル置換イソキサゾリル、1,3−ジオキソラニル、低級アルキル置換ピペリジニル、モノ又はジ低級アルキルアミノ、フリル、イミダゾリル、モルホリニル、低級アルキル置換1,4−ジアゼパニル、フェニルチアゾリル、フェニル低級アルキルテトラゾリル、低級アルキルテトラゾリル、キノリル、ピロリル、イミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル及びベンゾジオキソリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(h3)シクロ低級アルキル、
(h4)ピリジル、ハロ低級アルコキシフェニル、ハロフェニル、フェニル、及びハロ低級アルキルフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(h5)低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、及びシアノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(h6)アラルキルのアリール及び/又は低級アルキル基上で低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、フェニル、及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアラルキル、
(h7)低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、アミノ、低級アルキルアミノ、シアノ、フェニル、及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい複素環基、
(h8)ヒドロキシル、
(h9)ハロゲン、
(h10)カルボキシ、
(h11)低級アルカノイル、
(h12)低級アルコキシカルボニル、
(h13)低級アルキレンジオキシ、
(h14)シアノ、
(h15)ニトロ、
(h16)スルホ、
(h17)低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、(低級アルキル)(フェニル)アミノ低級アルキル、低級アルキル置換フェノキシ低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロ低級アルキル低級アルキル、低級アルキルオキシフェニル低級アルキル、低級アルキルフェニル低級アルキル、トリアゾリル低級アルキル、ハロ置換フェニル、ハロ低級アルキル置換フェニル、ハロ低級アルコキシ置換フェニル、ピペラジニル低級アルキルカルボニル、フェニル低級アルキルカルボニル及び低級アルコキシジヒドロインデニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(h18)低級アルキルチオ、
(h19)低級アルキルスルホニル、
(h20)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい低級アルケニル、
(h21)ベンゾ[d][1,3]ジオキソリルカルボニル、
(h22)2,3−ジヒドロインデニル、
(h23)ハロ低級アルコキシ及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されたフェノキシ、
(h24)1つ又は複数の低級アルコキシフェニルで置換された低級アルキリデン。
(1)水素、
(2)オキソ及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(3)低級アルキルフェニル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいシクロ低級アルキル、
(4)以下の(4−1)〜(4−25)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−3)ハロゲン、
(4−4)ハロゲン、イミダゾリル、ヒドロキシル、トリアゾリル(例えば、1,2,4−トリアゾリル)及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4−5)アミノ及び低級アルキルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(4−6)ピリジル、
(4−7)チエニル、
(4−8)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、
(4−9)フェニル、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4−11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(4−12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(4−13)フリル、
(4−14)カルボキシ、
(4−15)低級アルコキシカルボニル、
(4−16)低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(4−17)低級アルキルチオ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(4−21)低級アルキルスルホニル、
(4−22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(4−23)ニトロ、
(4−24)オキサゾリル、
(4−25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(4−26)フェノキシ、及び
(4−27)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
(5)ナフチル、
(6)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシ、スルホ、ピリジルオキシ、低級アルコキシカルボニル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフリル、
(7)低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ピリジル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル、及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエニル、
(8)フェニル、低級アルキル、及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(9)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル、フリル、及びチエニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、
(10)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル、
(11)フェニル、低級アルキル、チエニル、及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイソキサゾリル、
(12)低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、及び低級アルカノイルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリル、
(13)低級アルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピロリル、
(14)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、
(15)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、オキソ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、ハロゲン、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、ピペラジニル低級アルキルカルボニルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル、
(16)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)ピラジニル、
(19)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(20)チエノ[2,3−b]ピラジニル、
(21)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(22)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、
(23)低級アルキル、低級アルカノイル、及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいインドリル、
(24)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,2−a]ピリジル、
(25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチエニル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾイミダゾリル、
(27)2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、
(28)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾフリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30)フロ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(31)フロ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれが、オキソ、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、フリル、ピリジル、並びにアミノ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(32)チエノ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれが、オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(33)チエノ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれが、オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(34)チエノ[2,3−b]ピリジル、
(35)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(36)ベンゾイソキサゾリル、
(37)ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、
(38)インドリジニル、
(39)オキソ、低級アルキル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロインドリル、
(40)イソキノリル又は1,2−ジヒドロイソキノリル(それらのそれぞれが、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数
の置換基で置換されていてもよい)、
(41)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、
(42)低級アルコキシ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、
(43)オキソ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル、及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいキノリル、
(45)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいクロマニル、
(46)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、
(47)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい3,4−ジヒドロイソキノリル、
(48)ナフチリジニル、
(49)1,4−ベンゾジオキサニル、
(50)シンノリニル、
(51)キノキサリニル、
(52)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル、
(53)オキソ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロインデニル、
(54)低級アルキル、低級アルカノイル及びフェニル低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(55)低級アルコキシ、
(56)低級アルキルチオ、
(57)デカヒドロキノリル、
(58)以下から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピペラジニル:
(58−1)オキソ、低級アルコキシ、1,3−ジオキソラニル、低級アルキル−置換ピペリジル、フリル、イミダゾリル、フェニルアミノ、フェニル−置換チアゾリル、フェニル低級アルキル−置換テトラゾリル、低級アルキル−置換テトラゾリル、キノリル、ピロリル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、ピリジル及びベンゾ[d][1,3]ジオキソリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(58−2)オキソ、
(58−3)ハロ低級アルキル置換フェニルアミノ、
(58−4)シクロ低級アルキル、
(58−5)2,3−ジヒドロインデニル、
(58−6)低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル及びハロ低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、及び
(58−7)フェニル低級アルキルのベンゼン環及び/又は低級アルキル上で、ハロゲン、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ及びピリジルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル、
(59)低級アルキル、ピリジル及びモルホリニル低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,4−ジアゼパニル、
(60)以下から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピペリジル:
(60−1)オキソ、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ、2,3−ジヒドロベンゾフリル及びイミダゾリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(60−2)低級アルキル、ハロフェニル、ハロ低級アルコキシ置換フェニル、モノ−又はジ−低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルキル−置換フェノキシ低級アルキル、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルカルボニル、シクロ低級アルキル低級アルキル、低級アルコキシフェニル低級アルキル、1,2,4−トリアゾリル低級アルキル、ピリジルフェニル、(フェニル)(低級アルキル)アミノ低級アルキル、低級アルコキシ−置換2,3−ジヒドロ−1H−インデニル及び低級アルキルフェニル低級アルキルから成る群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよいアミノ、
(60−3)フェニル、ハロフェニル、ハロ低級アルコキシ−置換フェニル、ハロ低級アルキル置換フェニル及びピリジルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(60−4)ハロゲン及びハロ低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェノキシ、
(60−5)フェニル低級アルキルのベンゼン環及び/又は低級アルキル上で、ハロゲン、オキソ、低級アルコキシ及びアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル低級アルキル、
(60−6)低級アルコキシフェニル低級アルキリデン、
(60−7)フェニルイミダゾリル、
(60−8)フェニルモルホリニル、及び
(60−9)フェニル、
(61)1つ又は複数のモノ−又はジ−低級アルキルアミノ−置換ピペリジル低級アルキルで置換されていてもよいモルホリニル、
(62)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル、
(63)4,5,6,7−テトラヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、
(64)2,3,4,9−テトラヒドロピリド[3,4−b]インドリル、
(65)3−アザスピロ[5,5]ウンデカニル、
(66)8−アザビシクロ[3,2,1]オクタニル、
(67)テトラヒドロ−2H−ピラニル、
(68)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいフロ[3,2−b]ピロリル、及び
(69)テトラヒドロフリル。
アルキル)−低級アルキレン−CO−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−低級アルキレン−、−NH−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−、−NH−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−S−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−NH−低級アルキレン−、−低級アルケニレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、及び−CO−低級アルキレン−O−CO−が挙げられる。
反応式1:
式(3)の化合物と式(4)の化合物との反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下、一般的な不活性溶媒中で又は全く溶媒を用いずに行うことができる。
反応式2
R2aで表される低級アルキル基の例としては、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、n−プロピル及びイソプロピルが挙げら
れる。
反応式3
式(1b)の化合物と式(6)の化合物との反応を、上記の反応式1で示された式(3)の化合物と式(4)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式4
式(3a)の化合物と式(7)の化合物との反応を、上記の反応式2で示された式(1b)の化合物と式(5)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式5
式(8)の化合物と式(9)の化合物との反応を、既知の「光延反応」条件により(例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)及びトリフェニルホスフィンを使用して)行うことができる。
反応式6
式(10)の化合物と式(9)の化合物との反応を既知のO−アルキル化反応により行うことができる。例えばこの反応を、不活性溶媒(例えば、DMF、THF、ジオキサン及びアセトニトリル)の存在下で、及び塩基性化合物(例えば、K2CO3及びCs2CO3)の存在下で行うことができる。
反応式7
式(3)の化合物と式(11)の化合物との反応を、上記の反応式2で示された式(1b)の化合物と式(5)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式8
式(9)の化合物と式(15)の化合物との反応を、上記の反応式6で示された式(9)の化合物と式(10)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式9
Pで表されるヒドロキシル保護基の例としては、テトラヒドロピラン−2−イル、メトキシメチル、ベンジルが挙げられる。
錠剤、二層又は多層錠剤等を調製してもよい。
する強力な遮断作用、及びHERGチャネルに対する弱い遮断作用がある。このため、本発明の化合物には、心房選択性のK+チャネル遮断剤としての特徴がある。
3.第3の発明(ベンゾジアゼピン化合物を含む医薬組成物)
本発明者らは、IKur電流(Kv1.5チャネル)及び/又はIKACh電流(GIRK1/4チャネル)を強く、他のK+チャネルよりも選択的に遮断する化合物を開発するために広範な研究を実施した。結果として本発明者らは、以下の一般式(1)で表される新規のベンゾジアゼピン化合物が所望の化合物であり得ることを見出した。本発明は上記の研究結果に基づき達成されている。
項目1. 一般式(1):
式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素又は低級アルキルであり、R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1は1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよい低級アルキレンであり、R5はそれぞれ置換されていてもよいアリール又は複素環基である。
項目2. 不整脈を予防及び/又は治療するための項目1に記載の医薬組成物。
項目3. 心房細動を予防及び/又は治療するための項目1に記載の医薬組成物。
項目4. 一般式(1)で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩の有効量を含む不整脈の予防及び/又は治療薬。
項目5. 一般式(1)で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩の有効量を含む心房細動の予防及び/又は治療薬。
項目6. 医薬組成物の製造のための一般式(1)で表されるベンゾジアゼピン化合物又はその塩の使用。
項目7. 前記医薬組成物が不整脈の予防及び/又は治療薬である項目5に記載の使用。項目8. 前記医薬組成物が心房細動の予防及び/又は治療薬である項目5に記載の使用。
(a)1個〜4個の窒素原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、及びそのN−オキシド、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば、4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等)、ジヒドロトリアジニル(例えば、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル、2,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジニル等)等、
(b)1個〜4個の窒素原子を含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル等、
(c)1個〜5個の窒素原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、インドリル、ジヒドロインドリル(例えば、2,3−ジヒドロインドリル等)、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル(例えば1,4−ジヒドロキノリル等)、テトラヒドロキノリル(1,2,3,4−テトラヒドロキノリル等)、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル(例えば、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル等)、テトラヒドロイソキノリル(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル等)、カルボスチリル、ジヒドロカルボスチリル(例えば、3,4−ジヒドロカルボスチリル等)、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリジル、テトラゾロピリダジニル(例えば、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル等)、ジヒドロトリアゾロピリダジニル、イミダゾピリジル(例えば、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[4,5−c]ピリジル等)、ナフチリジニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ピラゾロピリジル(例えば、ピラゾロ[2,3−a]ピリジル等)等、
(d)1個〜2個の酸素原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、フリル等、
(e)1個〜3個の酸素原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル(例えば2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル等)、クロマニル、ベンゾジオキサニル(例えば、1,4−ベンゾジオキサニル等)、ジヒドロベンゾオキサジニル(例えば、2,3−ジヒドロベンゾ−1,4−オキサジニル等)、ベンゾジオキソリル(ベンゾ[1,3]ジオキソリル等)等、
(f)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル等)等、
(g)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、モルホリニル等、
(h)1個〜2個の酸素原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フロピリジル(例えば、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピ
リジル等)等、
(i)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、チアジアゾリル(例えば、1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル等)等、
(j)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チアゾリジニル等、
(k)1個の硫黄原子を含有する不飽和の3員〜8員、好ましくは5員又は6員複素単環基、例えば、チエニル等、
(l)1個〜3個の硫黄原子を含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチエニル(例えばベンゾ[b]チエニル等)、及び
(m)1個〜2個の硫黄原子と1個〜3個の窒素原子とを含有する不飽和の縮合7員〜12員複素環基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジル(例えば、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、チエノ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジル、等)、イミダゾチアゾリル(例えば、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、ジヒドロイミダゾチアゾリル(例えば、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル等)、チエノピラジニル(例えば、チエノ[2,3−b]ピラジニル等)等、
ここで上記複素環基は、1つ又は複数の好適な置換基により置換されてもよい。
(1)オキソ、
(2)1つ若しくは複数のハロゲン、又は低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;低級アルキルスルホニル;ヒドロキシル;ハロゲン;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよいアミノ;低級アルキルチオ;シアノ;及びオキソから成る群から選択される1つ若しくは複数の置換基で置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい低級アルキル、
(3)シクロ低級アルキル、
(4)低級アルコキシ、
(5)低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;低級アルキルスルホニル;ヒドロキシル;ハロゲン;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ;低級アルキルチオ;及びシアノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアリール、
(6)低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;低級アルキルスルホニル;ヒドロキシル;ハロゲン;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ;低級アルキルチオ;シアノ;及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアラルキル、
(7)低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;低級アルキルスルホニル;ヒドロキシル;ハロゲン;カルボキシ;低級アルコキシカルボニル;低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ;低級アルキルチオ;シアノ;及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい複素環基、
(8)ヒドロキシル、
(9)ハロゲン、
(10)カルボキシ、
(11)低級アルカノイル、
(12)低級アルコキシカルボニル、
(13)低級アルキレンジオキシ、
(14)シアノ、
(15)ニトロ、
(16)スルホ、
(17)低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(18)低級アルキルスルホニル、及び
(19)低級アルキルチオ。
R1、R2、R3、及びR4がそれぞれ独立して低級アルキルであり、
A1が低級アルキレンであり、R5がピペリジル、ピペラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロインドリル、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジル、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、カルボスチリル、3,4−ジヒドロカルボスチリル、キノリル、1,4−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ピリド[3,4−d]イミダゾリル、又はピリド[2,3−d]イミダゾリルであり、それらのそれぞれが以下から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいものが挙げられる:
(1)オキソ、
(2a)6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよい低級(C1−3)アルキル、
(4a)C1−3アルコキシ、
(5a)フェニル、
(6a)ベンジル、
(7a)低級アルキル及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル、
(9)ハロゲン、
(10)カルボキシ、
(12a)C1−3アルコキシカルボニル、及び
(13a)C1−4アルキレンジオキシ。
反応式1
式(2)の化合物と式(3)の化合物(式中X1はハロゲンである)との反応は、塩基性化合物及び/又は触媒の存在下又は非存在下、一般的な不活性溶媒中で又は全く溶媒を用いずに行うことができる。
反応式2
R5aの例としては、上述のR5基で表される基の中で、N−H結合を有する飽和又は不飽和の単環又は多環の複素環化合物から水素を除くことにより得られる基(この基は置換基(複数可)を有していてもよい)が挙げられる。
反応式3
R1aで表される低級アルキル基の例としては、1個〜6個の炭素原子を有するアルキル基、例えばメチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。
ミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(WSC)又はカルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下でアミン(7)との縮合反応に供する)、並びに(iv)他の方法、例えばカルボン酸(8)を、無水酢酸等の脱水剤を使用してカルボン酸無水物に変換し、カルボン酸無水物をアミン(7)と反応させる方法、カルボン酸(8)と低級アルコールとのエステルを高圧及び高温でアミン(7)と反応させる方法、並びにカルボン酸(8)の酸ハロゲン化物、すなわちカルボン酸ハロゲン化物をアミン(7)と反応させる方法。
能な塩基性化合物の例としては、様々な既知の塩基性化合物、例えば上記の方法(i)に使用されるものが挙げられる。混合酸無水物法において使用可能なものに加えて、使用可能な溶媒には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、3−メトキシ−1−ブタノール、エチルセロソルブ及びメチルセロソルブ等のアルコール;アセトニトリル;ピリジン;アセトン;及び水が含まれる。カルボン酸ハロゲン化物とアミン(7)との比は限定されず、広範囲から好適に選択することができる。通常、例えばアミン(7)1モル当たり少なくとも約1モル、好ましくは約1モル〜約5モルのカルボン酸ハロゲン化物を使用するのが好適である。この反応は通常、約−20℃〜約180℃、好ましくは約0℃〜約150℃で行い、通常約5分〜約30時間で完了する。
ル、好ましくは約1モル〜5モルの量で使用する。
反応式4
式(12)の化合物と式(13)の化合物との反応を、上記の反応式3に示す式(7)の化合物と式(8)の化合物との反応に関するものと同じ反応条件下で行うことができる。
反応式5
式(6)の化合物を式(2)の化合物に変換させる反応を酸の存在下、好適な溶媒中で行うことができる。
型的な例としては、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(溶剤、懸濁剤等)等が挙げられる。
投与することができる。坐剤は直腸内に投与される。
参照例1
8−メトキシ−1−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
ナトリウムエトキシド(204mg)をN−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−N−メチルマロンアミド酸エチルエステル(266mg)のエタノール溶液(15ml)に添加した。混合物を65℃で2.5時間撹拌した。この反応液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=1:0→10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して白色粉末として表題の化合物(176.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.36 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), and 8.72 (1H, br-s).
参照例2
1−エチル−7−メトキシ−5−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、44mg)をDMF(8ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。8−メトキシ−1−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(220mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化エチル(187mg)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、乾燥させて、黄色固体として表題の化合物(190.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, m), 3.59 - 3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.18 - 4.30 (1H, m), 6.78 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J =
9.0 and 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例3
1−エチル−7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、76mg)をDMF(8ml)中で懸濁した。1−エチル−7−メトキシ−5−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(190mg)を0℃でそれに添加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.19ml)をそれに添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を濃縮し、乾燥させ、黄色粉末として表題の化合物(169mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12 - 4.24 (1H, m), 6.73 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0 and 2.8 Hz), and 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例4
7−メトキシ−1,3,3,5−テトラメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、128mg)をDMF(10ml)中で懸濁した。8−メトキシ−1−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(176mg)を0℃でそれに添加した。混合物を同じ温度で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.25mg)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶化し、白色粉末として表題の化合物(161.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.87 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参照例5
1−エチル−7−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
1.0Mの三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.22ml)を0℃で1−エチル−7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(169mg)のジクロロメタン溶液(3ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びメタノールを反応混合物に添加し、ジクロロメタン/メタノール混合物(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を使用して抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(156.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.90 (3H, s), 1.16 (3H, t, J =7.0Hz), 1.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66-3.78 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 6.79 (1H, d,J =2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J= 8.8 and 2.7 Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参照例6
7−ヒドロキシ−1,3,3,5−テトラメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して参照例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.90 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.9 and 2.7 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参照例7
トリフルオロメタンスルホン酸1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステルの合成
1−エチル−7−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(2.6g)のジクロロメタン溶液(50ml)を氷で冷却した。トリエチルアミン(1.5ml)を溶液に添加した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.9ml)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。トリエチルアミン(0.75ml)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.75ml)をそれにさらに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:5)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色固体として表題の化合物(3.4g)を得た(収率=86%)。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.87 (3H, s), 1.23 (3H, t, J =7.2Hz), 1.52 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.81-3.91 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参照例8
トリフルオロメタンスルホン酸1,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステルの合成
適切な出発原料を使用して参照例7と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.29 (1H, d, J =12.7Hz), 3.43 (6H, s), 3.48 (1H, d, J =12.7Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.38-7.41 (1H, m).
参照例9
トリフルオロメタンスルホン酸1,3,3,5−テトラメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステルの合成
適切な出発原料を使用して参照例7と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.45 (3H, s), 7.
16-7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz).
参照例10
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステル(0.12g)、シアン化亜鉛(70mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(8mg)、及び亜鉛粉末(2mg)をDMF(1ml)に添加し、混合物を170℃で20分間加熱した(マイクロ波反応器)。この反応液を室温まで冷まし、セライト濾過に供した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→0:100)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色固体として表題の化合物(77mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.88 (3H, s), 1.25 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.56 (2H, m).
参照例11
1,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリルの合成
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.25 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.438 (3H, s), 3.444 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.42 (1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.62 (2H, m).
参照例12
1,3,3,5−テトラメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリルの合成
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.46 (3H, s), 7.34-7.37 (1H, m), 7.53-7.57 (2H, m).
参照例13
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒドの合成
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4] ジアゼピン−7−カルボニトリル(1.0g)及
びラネーニッケル(3.0g)をギ酸(10ml)中で懸濁し、混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶物を除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→20:80)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄白色固体として表題の化合物(0.92g)を得た(収率=92%)。
1H-NMR (CDCl3)δppm: 0.88 (3H, s), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.56 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.07−4.15 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.77−7.80 (2H, m), 10.01 (1H, s).
参照例14
7−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ブチ−1−イニル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
トリフルオロメタンスルホン酸1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステル(0.59g)、2−(ブチ−3−イニル)イソインドール−1,3−ジオン(0.3g)、ジクロロビス(トリフェニル ホスフィン)パラジウム(II)(53m
g)、ヨウ化銅(I)(29mg)及びトリエチルアミン(0.39ml)をDMF(4
ml)に添加した。混合物を150℃(マイクロ波反応器)で10分間加熱した。この反応液を室温まで冷まし、セライト濾過に供した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=60:40→30:70)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄白色固体として表題の化合物(0.51g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.84 (3H, s), 1.17 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.38 (3H, s), 3.68-3.80 (1H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 7.19-7.20 (3H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.87-7.89 (2H, m)
参照例15
7−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)−プロパ−1−イニル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して参照例14と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.17 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.71-3.89 (1H, m), 4.03-4.18 (1H, m) 4.70 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m).
参照例16
(E)−3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリル酸エチルエステルの合成
トリフルオロメタンスルホン酸1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルエステル(0.40g)、エチルアクリレート(0.13g)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35mg)、塩化リチウム(64mg)及びトリエチルアミン(0.19ml)をDMF(4ml)に添加した。混合物を180℃(マイクロ波反応器)で20分間加熱した。この反応液を室温まで冷まし、セライト濾過に供した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→30:70)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として表題の化合物(0.36g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.88 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.81-3.90 (1H, m), 4.08-4.25(1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.25-7.27 (1H, m),7.32-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 16.0 Hz).
参照例17
3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピオン酸エチルエステルの合成
10%パラジウム炭素(Palladium on carbon)(0.1g)を(E)−3−(1−エ
チル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)アクリル酸エチルエステル(0.36g)のメタノール溶液(10ml)に添加した。混合物を室温、標準圧下で接触還元に供した。触媒をセライト濾過で除去した後、減圧下で濃縮して、褐色固体として表題の化合物(0.29g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J =7.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 4.01-4.21 (3H, m), 7.07-7.11 (2H, m), 7.21-7.26 (1H, m).
参照例18
3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピオン酸の合成
50%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピオン酸エチルエステル(1.1g)のメタノール(20ml)溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水をこの反応液に添加した後、エーテルで洗浄した。塩酸を水性層に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出し、硫酸マグネシウムを使用して乾燥させた。乾燥生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(0.97g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (3H, s), 2.72
(2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.72-3.88 (1H, m),
4.03-4.21 (1H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m).
参照例19
2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)エチルカルバミン酸tert−ブチルエステルの合成
ジフェニルホスホリルアジド(1.0ml)及びtert−ブタノール(10ml)を3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピオン酸(0.97g)及びトリエチルアミン(0.67ml)のTHF溶液(10ml)に添加した。混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=80:20→50:50)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(0.38g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53
(3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.41 (3H, s), 3.71-3.85 (1H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 4.57 (1H, br), 7.06-7.11 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m).
参照例20
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、0.36g)をDMF(10ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(1.0g)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(2.6ml)をそれに添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。3N−塩酸(5.8ml)を残渣のアセトン溶液(20ml)に添加し、この液体を60℃で5時間撹拌した。水をこの反応液に添加し、室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題の化合物(0.90g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm:3.88 (d, J=5.4 Hz, 2H), 4.95-5.03 (m, 1H), 6.08 (d, J=6.4
Hz, 2H), 6.69 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.1 and 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.1 Hz, 1H).
参照例21
5−(2,2−ジヒドロキシ−エチル)−7−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.28 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.85 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.02 (1H, m), 6.06 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz).
参照例22
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン
−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm : 2.36 (s, 3H), 3.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 H, 1H).
参照例23
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2,3−ジメチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm: 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.02 (1H, m), 6.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz).
参照例24
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2,7−ジメチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm: 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.01 (1H, m), 6.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.55 (1H, s), 7.24 (1H, s).
参照例25
6−(2,2−ジヒドロキシエチル)−4−メチル−6H−フロ[2,3−c]ピリジン−7−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm: 2.17(3H, s), 3.86 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.01 (1H, m), 6.06 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参照例26
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−5H−チエノ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm : 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 1H).参照例27
6−(2,2−ジヒドロキシエチル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例20と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6), δppm : 3.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 H, 1H).
参照例28
(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アセトニトリル
7−クロロメチル−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.11g)のDMF溶液(15ml)にシアン化ナトリウム(0.59g)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、淡黄色の油として表題の化合物(0.84g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: : 0.85 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.77-3.86 (3H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参照例29
2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−2−メチル−プロピオニトリル
(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−アセトニトリル(0.84g)をDMF(20ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、0.259g)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.405ml)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。メタノールを反応混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(0.9g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.84 (3H, s), 1.20 (3H, t, J= 7.06 Hz), 1.54 (3H, s), 1.77
(6H, s), 3.45 (3H, s), 3.78-3.87 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 7.34 (3H, s).
参照例30
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(2.25g)及び2−メチル−2−ブテン(3.25ml)のt−ブタノール(20ml)及びH2O(5ml)溶液に、リン酸二水素ナトリウム(0.92g)及び亜塩素酸ナトリウム(2.081g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色粉末として表題の化合物(0.98g)を得た。
mp:296℃〜299℃
参照例31
7−ブロモメチル−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
臭化リチウム(0.678g)を7−クロロメチル−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.23g)のTHF溶液(2.3ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として表題の化合物(0.24g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.85 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.43
(3H, s), 3.77-3.87 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 4.49 (2H, s), 7.28-7.29 (3H, m).参照例32
1−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピオン酸(1.0g)をTHF(20ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.525ml)及びクロロギ酸エチル(0.325ml)をこの溶液に添加し、同じ温度で30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.36g)を冷メタノール浴中で冷却しながら混合物に添加した。メタノール(0.64ml)を混合物に滴下して、同じ温度で1時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、無色油として表題の化合物(0.71g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.88-1.95(2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.3 Hz),
3.74-3.83 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J
= 8.3 and 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz)
参照例33
1−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:184℃〜185℃
参照例34
1−イソブチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:204℃〜205℃
参照例35
1−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:163℃〜166℃
参照例36
1−イソブチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:154℃〜155℃
参照例37
1−シクロプロピル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.43 (2H, br), 1.07 (2H, br), 1.66 (3H, br), 3.17-3.23 (1H, m), 7.35 (1H, br), 7.50-7.56 (2H, m), 8.67 (1H, br).
参照例38
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.22-0.23 (2H, m), 0.46-0.48 (2H, m), 0.98-1.07 (1H, m), 3.90 (1H, br-d), 7.38-7.54 (3H, m), 9.42 (1H, br).
参照例39
1−シクロプロピル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.44 (2H, br), 1.08 (2H, br), 1.30 (6H, br), 3.20-3.25 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 9.98 (1H, s).
参照例40
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:124℃〜125℃
参照例41
1−シクロプロピル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
1−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル(1
.0g)をDMF(10ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、0.167g)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.261ml)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水(100ml)を反応混合物に添加し、氷水浴で0℃に冷却した。沈殿した不溶物を分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.61g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.10-0.17 (1H, m), 0.66-0.73 (1H, m), 0.82-0.92 (1H, m), 0.89 (3H, s), 1.21-1.29 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.16-3.22 (1H, m), 3.41 (3H, s), 7.50-7.57 (3H, m).
参照例42
1−イソブチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例41と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.72 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.77-1.88 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 13.7, 6.6 Hz), 3.45 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J= 13.7, 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.57 (2H,
m).
参照例43
1−(2−メトキシ−エチル)−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例41と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.89 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.59 (1H, ddd, J = 10.4, 5.0, 3.7 Hz), 3.75 (1H, ddd, J = 10.4, 7.8, 3.4 Hz), 3.94
(1H, ddd, J = 14.4, 7.8, 3.7 Hz), 4.12 (1H, ddd, J = 14.4, 5.0, 3.4 Hz), 7.52-7.55 (2H, m), 7.81-7.84 (1H, m).
参照例44
5−シクロプロピル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:252℃〜253℃
参照例45
5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:219℃〜220℃
参照例46
5−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:234℃〜236℃
参照例47
5−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:247℃〜248℃
参照例48
メタンスルホン酸3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピルエステル
従来通り、1−エチル−7−(3−ヒドロキシプロピル)−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジア
ゼピン及び塩化メタンスルホニルから表題の化合物を合成した。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.86 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.05-2.16(2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.83 (1H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3 and 2.0 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz).
参照例49
1−シクロプロピル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.10-0.20 (1H, m), 0.66-0.73 (1H, m), 0.73-0.94 (1H, m), 0.89 (3H, s), 1.21-1.28 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.91-3.45 (1H, m), 3.45 (3H, s), 7.57 (1H, d, 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 10.01 (1H, s).
参照例50
1−イソブチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.71 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.76-1.90 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J= 13.6, 8.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76-7.79 (2H,
m), 10.01 (1H, s).
参照例51
1−(2−メトキシ−エチル)−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.88 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 10.4, 5.2, 4.1 Hz), 3.74 (1H, ddd, J = 10.4, 7.1, 4.1 Hz), 4.01-4.15 (2H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.80-7.83 (1H, m), 10.01 (1H, s).
参照例52
5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:208℃〜211℃
参照例53
5−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:183℃〜188℃
参照例54
1,3,3−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:289℃〜294℃
参照例55
1−エチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:215℃〜218℃
参照例56
3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:250℃〜251℃
参照例57
5−エチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例10と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:241℃〜247℃
参照例58
1,3,3−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:208℃〜210℃
参照例59
1−エチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.07 (3H, br), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 (3H, br), 4.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J
= 8.5, 1.8 Hz), 8.42 (1H, br). 9.99 (1H, s).
参照例60
3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:197℃〜202℃
参照例61
5−エチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:188℃〜191℃
参照例62
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例41と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.15-0.24 (2H, m), 0.38-0.51 (2H, m), 0.87 (3H, s), 0.93-1.01 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.53-3.62 (1H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m), 4.06-4.13 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz).
参照例63
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例41と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.14-0.22 (2H, m), 0.38-0.49 (2H, m), 0.87 (3H, s), 0.93-1.02 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, dd, J =
8.5, 1.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 1.9 Hz).
参照例64
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル
適切な出発原料を使用して参照例41と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.03-0.19 (3H, m), 0.27-0.41 (2H, m), 0.61-0.68 (1H, m), 0.81-0.93 (1H, m), 0.88 (3H, s), 1.21-1.29 (2H, m), 1.54 (3H, s), 3.06-3.26 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 14.3, 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.5. Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz).
参照例65
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.13-0.25 (2H, m), 0.37-0.48 (2H, m), 0.87 (3H, s), 0.96-1.03 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.54-3.59 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.75 (1H, ddd, J = 10.3, 7.2, 4.7 Hz), 4.04-4.19 (3H, m), 7.78 (1H,
dd, J = 8.4, 1.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.0 (1H, s).
参照例66
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシ−エチル)−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.14-0.24 (2H, m), 0.38-0.50 (2H, m), 0.87 (3H, s), 0.97-1.07 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.59 (1H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.2, 6.4 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 4.03-4.16 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.0 (1H, s).
参照例67
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド
適切な出発原料を使用して参照例13と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.09-0.07 (1H, m), 0.09-0.20 (2H, m), 0.27-0.40 (2H, m), 0.62-0.68 (1H, m), 0.83-0.92 (1H, m), 0.88 (3H, s), 1.20-1.28 (2H, m), 1.54 (3H, s), 3.27-3.33 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 4.34 (1H, dd, J = 14.3, 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.0 (1H, s).
実施例1
7−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ブチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
10%パラジウム炭素(0.52g)を7−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ブチ−1−イニル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(2.2g)のメタノール溶液(50ml)に添加した。混合物を標準圧下、室温で接触還元に供した。触媒をセライト濾過で除去した後、減圧下で濃縮し、褐色固体として表題の化合物(1.93g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.81 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.61-1.79 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.40 (3H, s), 3.71-3.81 (3H, m), 4.01-4.18 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.8
3-7.86 (2H, m).
実施例2
7−(4−アミノブチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
ヒドラジン水和物(0.5ml)を7−[4−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)ブチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.93g)のメタノール溶液(60ml)に添加した。混合物を還流下で加熱しながら5.5時間撹拌した。室温まで冷ました後、1N−水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、その後酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.58 (2H, m),
1.52 (3H, s), 1.62-1.73 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.0
Hz), 3.41 (3H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 4.03-4.18 (1H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例3
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
4−ピリジンカルボアルデヒド(0.15ml)を7−(4−アミノブチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.51g)のメタノール溶液(10ml)に添加した。混合物を窒素雰囲気下、室温で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.2g)を混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。それからこの液体を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1→3:2)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(0.38g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.58 (2H, m),
1.53 (3H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.62-2.68 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.69-3.81 (3H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 8.53-3.56 (2H,
m).
実施例4
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(4−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}ブチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)アセトアルデヒド(0.18g)及び酢酸(0.1ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.38g)の1,2−ジクロロエタン溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.32g)を混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→9:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。6N−塩化水素酢酸エチル溶液(1.0ml)を残渣の酢酸エチル溶液(20ml)に添加し、その液体を室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題の化合物(0.43g)を得た。
1H-NMR (DMSOd6) δppm: 0.69 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, s), 1.56 (2H, br), 1.76 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.22-3.38 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.99-4.08(1H, m), 4.42 (2H
, br), 4.64 (2H, br), 6.56 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, br), 8.22 (2H, br), 8.92 (2H, br).
実施例5
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{4−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.62-2.73 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.68-3.81 (3H, m), 4.02-4.19 (1H, m), 7.01-7.11 (3H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58-7.61 (1H, m), 8.38-8.40 (1H, m).
実施例6
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(4−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}ブチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.70 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 1.59 (2H, br), 1.74 (2H, br), 2.50 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, br), 3.10 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.55-3.70 (1H,m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.37 (4H, br), 6.56 (1H, s), 6.82 (1H, br), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, br), 7.81 (1H, br), 7.91 (1H, br), 8.71 (2H, br).
実施例7
7−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドール−2−イル)プロピル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.80 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.00-2.13 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.42 (3H, s), 3.68-3.73 (3H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.85
(2H, m).
実施例8
7−(3−アミノプロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.84 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 1.76 (2H, br), 1.74-1.91 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.42 (3H, s), 3.81-3.95 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m).
実施例9
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.81 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.78-1.91 (2H, m), 2.66-2.74 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.71-3.89 (3H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 7.02-7.10 (3H, m), 7.19-7.26 (2H, m), 8.52-8.56 (2H, m).
実施例10
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.69 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.05 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.60 (2H, br), 3.04 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.25-3.50
(2H, m), 3.40-3.65 (1H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.38 (2H, br), 4.58 (2H, br), 6.55 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, br), 8.88 (2H, br).
実施例11
7−(2−アミノエチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
4N−塩化水素酢酸エチル溶液(6ml)を[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)エチル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.38g)の酢酸エチル溶液(20ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、淡橙色の無定形固体として表題の化合物(0.26g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 (3H, s), 2.91-3.00 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.68-3.83 (1H,m), 3.95-4.11 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23 (1H, br), 7.31-7.35 (1H, m), 8.06 (3H, br).
実施例12
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
トリエチルアミン(0.1ml)及び4−ピリジンカルボアルデヒド(0.094ml)を7−(2−アミノエチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩(0.26g)のメタノール溶液(10ml)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.11g)を添加し、混合物を室温で一晩さらに撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1→3:2)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(0.21g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.82-2.94 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.02-4.18 (1H, m),
7.05-7.11 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 8.52-8.55 (2H, m).
実施例13
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.82 (3H, s), 1 18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.52
(3H, s), 2.82-2.88 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m),
3.81 (3H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.37-8.40 (1H, m).
実施例14
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.82 (3H, s), 1 18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.33
(3H, s), 2.82-2.87 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m),
3.82 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.41 (1H, s).
実施例15
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.69 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, br), 3.29 (3H, s), 3.11-3.42 (2H, m), 3.42-3.70 (3H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.36 (2H, br), 4.57 (2H, br), 6.54 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.37-7.40 (1H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 8.16 (2H, br), 8.86 (2H, br).
実施例16
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.70 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.84 (2H, br), 3.14 (2H, br), 3.34 (3H, s), 3.25-3.45(2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 4.38 (2H, br), 4.47 (2H, br), 6.76 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, br), 7.82 (1H, br), 7.90 (1H, d, J = 2.1 Hz),8.71 (2H, br).
実施例17
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.72 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.89 (4H, br), 3.31 (3H, s), 3.50 (2H, br), 3.72-3.77 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.42 (2H, br), 4.61 (2H, br), 6.54 (1H, s), 6.70 (1H, br), 7.23 (1H, br), 7.34 (1H, s), 7.40 (1H, br), 7.64 (1H, br),7.86 (1H, br), 8.73 (2H, br).
実施例18
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.71 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.15 (2H, br), 3.33 (3H,s), 3.51 (2H, br), 3.72-3.77 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.42 (2H, br), 4.75 (2H, br), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, br), 7.23-7.26 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.42-7.44(1H, m), 7.64 (1H, br), 7.86 (1H, br), 8.76 (1H, br), 9.20 (1H, br).
実施例19
7−アミノメチル−1,5−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼ
ピン−2,4−ジオンの合成
10%パラジウム炭素(0.1g)を1,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル(0.3g)の酢酸溶液(20ml)に添加し、4atm、室温で接触還元を実施した。触媒をセライト濾過で除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1→5:5)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄白色固体として表題の化合物(0.17g)を得た。
1H NMR (CDCl3) δppm : 3.28 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.38-3.42 (1H, m), 3.94 (2H, s), 7.26-7.29 (3H, m).
実施例20
7−アミノメチル−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.84 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.43
(3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.13-4.19 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.25-7.27 (2H, m).
実施例21
7−アミノメチル−1,3,3,5−テトラメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.85 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.93 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m).
実施例22
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42
(3H, s), 3.69-3.82 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.04-4.20 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 8.56-8.58 (2H, m).
実施例23
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.84 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.56
(3H, s), 3.42 (3H, s), 3.77-3.88 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.09-4.18
(1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.41-8.43 (1H, m).
実施例24
1,5−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 2.59 (3H, s), 3.27 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.37-3.43 (7H, m), 3.82 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.39-8.42 (1H, m).
実施例25
1,3,3,5−テトラメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.85 (3H, s), 1.54 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.88 (2H, s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.41-8.43 (1H, m).
実施例26
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[[[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ]メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
オルトギ酸トリメチル(9ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(2.2g)及び3−(2−アミノエチル)ピリジン(1.0g)のメタノール溶液(50ml)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.72-3.90 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.06-4.22 (1H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.54 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz ), 8.45-8.53 (2H, m).
実施例27
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ホウ素ナトリウム(0.15g)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(1.1g)及び5−(2−アミノエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(1.0g)のメタノール溶液(150ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を濾過し、不溶物を除去して、濾液を減圧下で濃縮した。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.15 (1H, br), 2.42 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.09-4.20 (3H, m), 6.49 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15-7.21 (4H, m).
実施例28
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.80 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.95
(2H, br), 3.36 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 3.86 (2H, br), 4.02-4.14 (1H, m), 4.20 (2H, br), 6.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例29
7,7’−アザンジイルビス(メチレン)ビス(1−エチル−3,3,5−トリメチル−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン)の合成
10%パラジウム炭素(0.3g)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボニトリル(1.4g)の酢酸溶液(20ml)に添加し、4atm、室温で接触還元を実施した。触媒をセライト濾過で除去した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1→5:5)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(0.19g)を得た。1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.84 (6H, s), 1.19 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (6H, s), 3.43
(6H, s), 3.71-3.92 (2H, m), 3.87 (4H, s), 4.01-4.18 (2H, m), 7.24-7.27 (6H, m).実施例30
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.21g)及び酢酸(0.1ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.38g)の1,2−ジクロロエタン溶液(15ml)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.42g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルから再結晶化し、白色粉末として表題の化合物(0.47g)を得た。
mp:143℃〜145℃
実施例31
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:153℃〜154℃
実施例32
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:172℃〜173℃
実施例33
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[3−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)プロピル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, br), 1.33 (3H, s), 2.29 (2H, br), 2.41 (3H, s), 2.80 (3H, br).3.08 (2H, br), 3.33 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 3.93-4.01 (3H, m), 4.46 (2H, br), 4.57 (2H, br), 6.56 (1H, s), 6.67(1H, d, J = 6.
2 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, br), 8.76 (1H, br), 8.93 (1H, br).
実施例34
7,7’−(ピリジン−4−イルメチルアザンジイル)ビス(メチレン)ビス(1−エチル−3,3,5−トリメチル−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン)二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.69 (6H, s), 1.07 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, s), 3.35 (6H, s), 3.74-3.81 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.52 (2H, br), 4.82 (4H, s), 7.45-7.47 (4H, m), 8.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.05-8.40 (2H, m), 8.88 (2H, d, J = 6.7 Hz).
実施例35
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.67 (3H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.41-2.59 (5H, m), 2.83 (2H, br), 3.25 (3H, s), 3.61-3.83 (3H, m),3.92-3.97 (1H, m), 4.16 (2H, br), 6.58 (1H, br), 7.22 (2H, br), 7.40 (2H, br), 7.48-7.63 (2H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.24(1H, br), 8.44 (1H, br).
実施例36
1,5−ジメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.54 (2H, br), 2.75 (2H, br), 3.05 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.26 (6H, s), 3.32 (1H, d, J = 12.4Hz), 3.75 (2H, br), 4.14 (2H, br), 6.45 (1H, br), 6.63 (1H, br), 7.24 (1H, br),7.33 (1H, br), 7.50 (2H, br), 7.68 (1H, br), 8.25 (1H, br), 8.56 (1H, br).
実施例37
1,3,3,5−テトラメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.70 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.51 (3H, s),2.55 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.30 (6H, s), 3.78 (2H, br), 4.19 (2H, br), 6.73(1H, br), 6.88 (1H, br), 7.31 (3H, br), 7.60 (2H, br), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz),8.26 (1H, br), 8.56 (1H, br).
実施例38
1,3,3,5−テトラメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.70 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.56 (2H, br), 2.79 (2H, br), 3.30 (6H, s), 3.77 (2H, br), 4.15 (2H, br), 6.46 (
1H, br), 6.63 (1H, br), 7.31 (3H, br), 7.50 (1H, br), 7.68 (1H, br), 8.24 (1H, br), 8.56 (1H, br).
実施例39
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(0.92g)及び酢酸(0.1ml)を(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミン(0.81g)の1,2−ジクロロエタン溶液(15ml)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.90g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=100:0→90:10)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(1.0ml)を残渣の酢酸エチル溶液(20ml)に添加し、その液体を室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題の化合物(0.83g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.68 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 3.00 (2H, br), 3.32 (3H, s), 3.10-3.45 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m),3.94-4.00 (3H, m), 7.43 (2H, br), 7.98-8.02 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82-8.88 (6H, m).
実施例40
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
塩化ベンゾイル(0.13ml)を、氷冷しながら1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.38g)及びトリエチルアミン(0.17ml)のアセトニトリル溶液(6ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=91:9)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(0.87ml)を残渣のイソプロピルアルコール溶液(10ml)に添加し、その液体を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール−エーテル混合物から再結晶化し、淡褐白色の粉末として表題の化合物(0.26g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.73 (3H, bs), 0.98-1.14 (3H, m), 1.34 (3H, s), 2.74-3.94 (8H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.52 and 4.82 (2H, bs), 6.90-7.60(8H, m), 7.60-9.10(4H, m).
実施例41
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例40と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.73 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.88-3.94 (8H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.35-5.05 (2H, m), 6.88-7.63(7H, m), 7.63-9.10(4H, m).
実施例42
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
トリエチルアミン(0.15ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.35g)のアセトニトリル溶液(6ml)に添加した。混合物を氷で冷却した。塩化ベンゼンスルホニル(0.13ml)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加した後、酢酸エチルで抽出した。
mp:143.2℃〜146.4℃
実施例43
7−{[N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.72 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.59-3.72 (8H, m), 3.72-3.94 (1H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.33-4.65 (3H, m), 6.85-8.18(10H, m), 8.30-8.77(2H, m), 11.17 (1H, bs).
実施例44
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:160℃〜161℃
実施例45
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:171℃〜174℃
実施例46
7−({N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:148℃〜149℃
実施例47
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(6−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:123℃〜125℃
実施例48
N−[2−({[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピン−7−イル)メチル][2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.71 and 0.73 (3H, s), 0.90-1.20 (3H, m), 1.33 (3H, s),
2.69-2.80 (1H, bs), 2.85 (2H, bs), 2.92-3.10 (4H, m), 3.20-3.70 (3H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.46-4.73 (2H, m), 7.00-7.70(7H, m), 7.70-8.30(2H, m), 8.52-8.80(2H, m), 9.30-9.59(1H, m),10.90 (1H, bs).
実施例49
7−{[N−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.73 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.30 (3H, bs), 2.59 (3H, s), 2.65-5.20 (13H, m), 6.32-8.07(4H, m), 8.16-8.40(1H,
m), 8.66-8.90(2H, m),11.91 (1H, bs).
実施例50
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例40と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.71 and 0.75 (3H, s), 1.00-1.12 (3H, m), 1.32 and 1.34(3H, s), 2.03 and 2.04(3H, s), 2.85-5.50 (8H, m), 3.26 and 3.34(3H, s), 6.86(0.4H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.98(8.3H, m), 8.39(0.9H, bs), 8.63(0.4H, bs), 8.74(0.5H, bs), 8.87(0.5H, bs).
実施例51
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.72 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.68 (3H, br), 3.10 (2H, br), 3.34 (3H, s), 3.18-3.60 (4H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 7.49 (2H, br), 7.73 (1H, br), 7.87 (1H, br), 7.98-8.01 (1H, br), 8.45 (1H, br), 8.68-8.70 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.89 (1H, br).
実施例52
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(チアゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:171℃〜172℃
実施例53
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(チアゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,
4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:146℃〜147℃
実施例54
7−{[N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.68 (3H, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 3.32 (9H, s), 3.32 (3H, s), 3.67 (2H, br), 3.60-3.82 (1H, m), 3.78 (2H, br), 3.82 (2H, br), 3.97-4.04 (1H, m), 7.28 (1H, br), 7.34 (1H, br), 7.39-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 8.43 (1H, br), 8.56 (1H, br), 8.61 (1H, br).
実施例55
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.67 (3H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.63-3.75 (3H, m), 3.87 (4H, br), 3.95-4.08 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 8.55 (1H, br), 8.62 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.86 (1H, br).実施例56
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例39と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.70 (3H, s), 1.03 (3H, br), 1.33 (3H, s), 2.33 (3H, br), 2.86 (2H, br), 3.10 (2H, br), 3.32 (3H, s), 3.31-3.41 (1H, m), 3.77 (4H, br),
4.00-4.06 (1H, m), 7.20 (1H, br), 7.43 (2H, br), 7.80 (1H, br), 7.97 (1H, br), 8.41 (1H, br), 8.70 (2H, br), 8.79-8.81 (2H, m).
実施例57
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:161℃〜162℃
実施例58
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:188℃〜189℃
実施例59
2−メチル−2H−ピラゾール−3−スルホン酸N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例42と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(酢酸エチル)
mp:123℃〜124℃
実施例60
7−{[N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:136℃〜145℃
実施例61
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例39と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) δppm : 0.71 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.71 (5H, br), 3.20-3.39 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.55 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.99-4.04 (1H, m), 7.31 (1H, br), 7.47 (2H, br), 7,85 (2H, br), 7.95 (2H, br), 8.68
(1H, br), 8.85 (2H, br).
実施例62
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:164℃〜165℃
実施例63
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:181℃〜183℃
実施例64
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:134℃〜136℃
実施例65
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(チアゾール−2−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.09-4.18 (3H, m), 7.25-7.27 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 3.3 Hz).
実施例66
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.24-7.27 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.46 (1H, s).
実施例67
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3) δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 7.22-7.28 (3H, m), 8.65 (1H, s).
実施例68
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:164℃〜165℃
実施例69
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:193℃〜195℃
実施例70
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:203℃〜204℃
実施例71
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:181℃〜182℃
実施例72
7−({N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(チアゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:157℃〜159℃
実施例73
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.68 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 3.84 (4H, br), 3.97-4.06 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 6.0, 7.7 Hz), 8.48-8.50 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.95-8.97 (1H, m).
実施例74
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{(N−[(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メチル]−N−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ)メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (D2O),δppm : 0.73 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, s), 3.15-3.29 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.38-3.58 (2H, m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.37 (2H, bs), 4.44 (2H, bs), 7.08-7.21(1H, m), 7.35(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.60(5H, m), 7.65(1H, dd, J = 6.0, 7.5 Hz), 8.10(1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35- 8.49 (2H, m).
実施例75
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルオキサゾール−4−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (D2O),δppm : 0.79 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.21-3.33 (2H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.77-3.93 (1H, m), 4.07-4.21 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.47 (2H, dd, J = 13.6, 22.0 Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.54-7.60(1H, m), 7.63(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73(1H, dd, J = 5.6, 7.9 Hz), 7.95 (1H, bs), 8.09(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.54 (1H, bs), 8.58 (1H, d,
J = 5.6 Hz).
実施例76
7−{[N−[2−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 1.04 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.
12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.45 (3H, br), 2.77 (2H, br), 3.28 (3H, s), 3.71-3.83 (3H, m), 3.94-4.07 (3H, m), 4.08 (2H, br), 6.54 (1H, br), 7.24 (1H, br), 7.35 (2H, br), 7.42 (1H, br), 7.67 (1H, br), 8.26 (1H, br), 8.52 (1H, br).
実施例77
7−{[N−[2−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 1.03 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, br), 2.31 (3H, s), 2.80 (2H, br), 3.28 (3H, s), 3.71-3.84 (3H, m), 3.94-4.11 (5H, m), 6.50 (1H, br), 7.24 (1H, br), 7.36 (2H, br), 7.40 (1H, br), 7.59 (1H, br), 8.59 (1H, br), 8.64 (1H, br).
実施例78
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例39と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.72 (3H, s), 1.05 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.70 (8H, br), 3.34 (3H, br), 3.78 (3H, br), 4.01-4.20 (5H, m), 7.47 (1H, br), 7.52 (1H, br), 7.85 (2H, br), 8.35 (2H, br), 8.65 (2H, br), 9.00 (1H, br).
実施例79
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(4−メチルピリジン−3−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.73 (3H, s), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.46 (3H, s), 3.36 (5H, br), 3.45 (2H, br), 3.77-3.88 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.65 (2H, br), 7.52-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, br), 7.88 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.90 (1H, br), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, s), 9.15 (1H, s).
実施例80
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(4−メチルピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.73 (3H, s), 1.07 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.36 (5H, br), 3.50 (2H, br), 3.50-3.82 (4H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.53 (2H, br), 6.51 (1H, br), 7.56 (1H, br), 7.61 (1H, br), 7.87-7.89 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.71 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.78 (1H, s).
実施例81
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.74 (3H, s), 1.06 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.36 (7H, br), 3.70-3.79 (1H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.47 (2H, br), 4.73 (2H, br), 7.54 (1H, br), 7.60 (1H, br), 7.87 (1H, dd, J =7.8,
5.7 Hz ), 7.92 (1H, br), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.12 (1H, s).
実施例82
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.75 (3H, s), 1.07 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.36 (5H, br), 3.43 (2H, br), 3.70-3.90 (4H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.50 (2H, br), 6.50 (1H, br), 7.55-7.57 (1H, m), 7.61 (1H, br), 7.85-7.88 (1H, m), 7.94 (1H, br), 8.36 (1H, br), 8.67 (1H, d, J = 5.6 Hz).
実施例83
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:152℃〜153℃
実施例84
1−エチル−7−({N−(4−メトキシピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.77-2.87 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.61 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.68-3.74
(2H, m), 3.78 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.09-4.19 (3H, m), 6.43-6.46 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.00 (2H, br), 7.05 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.39-8.40 (2H, m).
実施例85
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:162℃〜164℃
実施例86
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(0.423g)及び酢酸(0.14g)をN−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミン(0.36g)の1,2−ジクロロエタン溶液(10ml)に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.48g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を減圧下で
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=100:0→50:50)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.37g)を得た。
mp:118℃〜120℃
実施例87
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(5−トリフルオロメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:138℃〜140℃
実施例88
1−エチル−7−({N−(5−フルオロピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:144℃〜146℃
実施例89
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−メチルピリジン−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:153℃〜154℃
実施例90
1−エチル−7−({N−(3−フルオロピリジン−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジエチルエーテル)
mp:149℃〜151℃
実施例91
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (D2O),δppm : 0.79 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 3.09-3.70 (5H, m), 3.39 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.70-3.94 (1H, m), 3.94-4.59 (5H, m), 6.3-6.57(1H, m), 7.30-7.65(4H, m), 7.82-8.06(1H,m), 8.15-8.47 (1H, m), 8.51 (1H,
bs), 8.54-8.74 (1H, m).
実施例92
1−エチル−7−{[N−(1H−インドール−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エタノール)
mp:155℃〜167.8℃
実施例93
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(4−メチルピリジン−3−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.32
(3H, s), 2.94-2.96 (2H, m), 3.00 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3.74-3.74 (1H, m), 3.96 (2H, br), 4.04-4.11 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.34
(1H, br), 8.33 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例94
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(2−メチルピリジン−3−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.55
(3H, s), 2.85-2.93 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.11-4.17 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 7.19-7.21 (2H, m), 7.24-7.26 (1H,
m), 7.44 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.37 (1H, dd, 4.8, 1.6 Hz).
実施例95
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルオキサゾール−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) ,δppm: 0.69 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.395 (3H, s), 2.404 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.47 (2H, br), 3.74-3.81 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.23 (2H, br), 4.37 (4H, br), 6.55 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, br), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.67 (1H, br), 8.14 (1H, br).
実施例96
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(オキサゾール−5−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6) ,δppm: 0.66 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.28-3.49 (2H, m), 3.74 (1H, br), 3.91-3.97 (1H, m),
4.20 (6H, br), 6.69 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.54 (1H, d,
J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, br).
実施例97
7−({N−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡黄色粉末
mp:187℃〜188℃
実施例98
7−{[N−(2−クロロピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イル
エチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:183℃〜187℃
実施例99
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:136℃〜141℃
実施例100
7−{[N−[2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:136℃〜137℃
実施例101
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:139℃〜140℃
実施例102
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:145℃〜147℃
実施例103
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:138℃〜142℃
実施例104
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:144℃〜145℃
実施例105
7−{[N−[2−(2,3−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:148℃〜150℃
実施例106
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:125℃〜127℃
実施例107
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:193℃〜195℃
実施例108
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6) ,δppm: 0.75 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.65 (3H, br), 2.71 (3H, br), 3.36 (5H, br), 3.50 (3H, s), 3.60-3.82 (3H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.44 (2H, br), 4.53 (2H, br), 6.50 (1H, br), 7.57-7.67 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, br), 8.23 (1H, br).
実施例109〜実施例308で示される以下の化合物を、適切な出発原料を使用して上記で言及されるのと同じように、又は従来通りに調製することができる。
実施例109
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[オキサゾール−5−イルメチル−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例110
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−チアゾール−2−イルメチル−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例111
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−チアゾール−5−イルメチル−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例112
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−チアゾール−4−イルメチル−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例113
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例114
7−{[(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例115
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例116
1−エチル−7−{[(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例117
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例118
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例119
7−{[[2−(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例120
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例121
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例122
1−エチル−7−{[(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例123
7−{[(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例124
1−エチル−7−{[(3−ヒドロキシ−ベンジル)−(2−ピリジン−3−イル−エチ
ル)−アミノ]−メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例125
1−エチル−7−{[フラン−2−イルメチル−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例126
1−エチル−7−{[フラン−3−イルメチル−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例127
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例128
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例129
7−{[(4,5−ジメチル−フラン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例130
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例131
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例132
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−ピリジン−3−イル−エチル)−チオフェン−2−イルメチル−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例133
7−{[(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例134
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例135
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例136
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例137
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例138
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例139
7−{2−[(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例140
N−(2−{[[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−エチル]−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例141
7−{2−[(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例142
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例143
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例144
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例145
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例146
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例147
N−(2−{[[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピル]−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例148
7−{3−[(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例149
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例150
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({オキサゾール−5−イルメチル−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例151
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チアゾール−2−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例152
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チアゾール−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例153
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例154
7−({(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例155
7−({(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例156
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例157
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例158
1−エチル−7−({(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例159
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4
−ジオン
実施例160
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例161
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例162
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例163
1−エチル−7−({(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例164
7−({(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例165
N−[2−({(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例166
1−エチル−7−({(3−ヒドロキシ−ベンジル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例167
1−エチル−7−({フラン−2−イルメチル−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例168
1−エチル−7−({フラン−3−イルメチル−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例169
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例170
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−
アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例171
7−({(4,5−ジメチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例172
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例173
7−({(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例174
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チオフェン−2−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例175
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例176
7−({(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例177
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−オキサゾール−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例178
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チアゾール−5−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例179
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チアゾール−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例180
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジア
ゼピン−2,4−ジオン
実施例181
7−({(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例182
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例183
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例184
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例185
1−エチル−7−({(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例186
N−[2−({(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例187
1−エチル−7−({(3−ヒドロキシ−ベンジル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例188
1−エチル−7−({フラン−2−イルメチル−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例189
1−エチル−7−({フラン−3−イルメチル−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例190
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピ
ン−2,4−ジオン
実施例191
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例192
7−({(4,5−ジメチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例193
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例194
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−チオフェン−2−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例195
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例196
7−({(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例197
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例198
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例199
N−[2−({(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例200
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(3−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼ
ピン−2,4−ジオン
実施例201
7−{[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例202
7−{[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例203
7−{[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例204
N−(2−{[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−アミノ]−メチル}−フェニル)−メタンスルホンアミド
実施例205
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例206
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例207
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例208
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例209
N−[2−({[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−エチル]−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例210
7−(2−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]
ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例211
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例212
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例213
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例214
7−(2−{(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例215
N−[2−({[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−エチル]−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例216
7−(2−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例217
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例218
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例219
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例220
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジ
アゼピン−2,4−ジオン
実施例221
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例222
N−[2−({[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−エチル]−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例223
7−(2−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例224
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例225
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例226
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例227
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例228
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例229
N−[2−({[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例230
7−{2−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベン
ゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例231
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例232
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例233
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例234
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例235
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例236
N−[2−({[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピル]−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例237
7−(3−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例238
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例239
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例240
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]
ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例241
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例242
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例243
7−{3−[(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例244
7−(3−{(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例245
N−[2−({[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピル]−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例246
7−(3−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例247
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例248
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例249
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例250
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例251
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例252
N−[2−({[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピル]−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例253
7−(3−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例254
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例255
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例256
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例257
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例258
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例259
N−[2−({[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)−プロピル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例260
7−{3−[[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−アミノ]−プロピル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例261
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例262
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例263
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例264
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例265
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例266
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例267
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({オキサゾール−5−イルメチル−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例268
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−チアゾール−2−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例269
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−チアゾール−5−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例270
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−チアゾール−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例271
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例272
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例273
7−({(4,5−ジメチル−チアゾール−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例274
7−({(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例275
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例276
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例277
1−エチル−7−({(3−フルオロ−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例278
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(3−メチル−ピリジン−4−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例279
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−ピリジン−3−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例280
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例281
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例282
1−エチル−7−({(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例283
7−({(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5
−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン実施例284
N−[2−({(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−フェニル]−メタンスルホンアミド
実施例285
1−エチル−7−({(3−ヒドロキシベンジル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例286
1−エチル−7−({フラン−2−イルメチル−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例287
1−エチル−7−({フラン−3−イルメチル−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例288
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(5−メチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例289
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−フラン−3−イルメチル)−[2−(2−オキソ−3,4−ジビニル−2H−ピリジン−1−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例290
7−({(4,5−ジメチル−フラン−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例291
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−(5−トリフルオロメチル−フラン−2−イルメチル)−アミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例292
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−チオフェン−2−イルメチル−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例293
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例294
7−({(4,5−ジメチル−チオフェン−2−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例295
7−({(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例296
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン実施例297
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例298
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例299
7−(2−{(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例300
7−(2−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例301
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(4−メチル−チアゾール−5−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例302
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン実施例303
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン実施例304
7−(3−{(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例305
7−(3−{(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−アミノ}−プロピル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例306
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例307
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({(4−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例308
7−({(2,6−ジメチル−ピリジン−3−イルメチル)−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−エチル]−アミノ}−メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例309
7−{[N−(4−クロロピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:200℃〜205℃(dec.)
実施例310
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:161℃〜165℃
実施例311
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:144℃〜146℃
実施例312
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:127℃〜128℃
実施例313
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:197℃〜199℃
実施例314
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:190℃〜193℃
実施例315
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (D2O), δppm : 0.75 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.25-3.36 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.73-3.87 (1H, m), 4.07-4.22 (3H, m), 4.41 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m),
7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.0, 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66-8.73 (2H, m)
実施例316
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:123℃〜125℃
実施例317
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:127℃〜129℃
実施例318
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:104℃〜111℃
実施例319
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
4MのHCl/AcOEt(90μl)を1−エチル−7−({(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−
c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(26mg)の酢酸エチル溶液(1ml)に添加し、室温で5分間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、エーテルで洗浄して、白色粉末として表題の化合物(14mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6), d ppm : 0.75 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.27-3.33 (8H, m), 3.70-4.40 (6H, m), 4.52 (2H, br), 4.65 (2H, br), 6.93 (1H, s), 7.28-7.48 (4H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, br), 8.53-8.65 (1H, m).
実施例320
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−2−トリフルオロメチル−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:132℃〜134℃
実施例321
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:106℃〜108℃
実施例322
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:100℃〜105℃
実施例323
1−エチル−7−({N−[2−(2−メトキシメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:123℃〜126℃
実施例324
1−エチル−7−({N−[2−(2−メトキシメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡黄色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.69 (3H, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 HZ), 1.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.61-4.05 (6H, m), 4.12 (2H, br), 4.48 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, s), 7.22 (1H, br), 7.
32-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.63 (1H, s).
実施例325
7−({N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メトキシメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.69 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.71 (2H, br), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, br), 3.45-4.00 (6H, m), 3.85
(3H, s), 4.39-4.63 (4H, m), 6.44 (1H, br), 6.61-7.02 (2H, m), 7.05-7.95 (4H, m).
実施例326
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−フェニル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例40と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 and 0.73 (3H, s), 0.95-1.13 (3H, m), 1.32 and 1.33 (3H, s), 2.91-3.03 (2H, m), 3.22 and 3.25 (3H, s), 3.50-3.82 (5H, m), 3.96-4.09(1H, m), 4.56-4.74 (2H, m), 7.04-7.34 (7H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.78 (1H, bs), 8.19 (1H, bs), 8.65-8.77 (2H, m)
実施例327
N−[2−({N’−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N’−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:161℃〜163℃
実施例328
7−({N−(2−クロロピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:158.7℃〜160.8℃
実施例329
3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル
2−クロロ−3−({(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン(0.3g)、シアン化亜鉛(120mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(24mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(14mg)及び亜鉛粉末(3.4mg)をDMF(3ml)に
添加し、混合物を95℃で3時間加熱した。この反応液を室温まで冷ました。水を反応混合物に添加し、セライト濾過に供した。酢酸エチルによる抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=93:7)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルから再結晶化し、白色粉末として表題の化合物(1.35g)を得た。
mp:113.5℃〜117.5℃
実施例330
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.5g)、1−メチル−3−インドール酢酸(0.27g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)(0.24g)のアセトニトリル(10ml)溶液に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)(0.30g)を添加し、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。酢酸エチル及び水を残渣に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:3→0:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素のエタノール溶液(1.1ml)を残渣の2−プロパノール溶液(5ml)に添加し、その液体を室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。エタノール及びエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、淡橙白色の無定形固体として表題の化合物(0.26g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.65 and 0.69 (3H, s), 0.95-1.13 (3H, m), 1.31 and 1.32 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 3.06 and 3.14 (3H, s), 3.20-3.90 (5H, m), 3.70 and 3.73 (3H, s), 3.90-4.08 (1H, m), 4.55-4.79 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz),
7.05-7.24 (4H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.63-7.79 (1H, m), 8.13 (1H, bs), 8.57 - 8.72 (2H, m)
実施例331
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(1−ピリジン−3−イルエチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:128℃〜132℃
実施例332
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−フェニル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)イソブチルアミド塩酸塩
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.5g)、2−フェニルイソ酪酸(0.24g)及びジイソプロピルエチルアミン(0.23ml)のDMF(10ml)溶液に、2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(0.50g)を添加し、40℃で10時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、1時間撹拌して、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1
N−塩化水素のエタノール溶液を残渣の2−プロパノール溶液(5ml)に添加し、その液体を室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。エタノール及びエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、白色の無定形固体として表題の化合物(0.35g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.67 and 0.72 (3H, s), 0.90-1.20 (3H, m), 1.20-1.40(3H, m), 1.43 and 1.48 (6H, s), 2.30-2.50 (1H,m), 2.83-3.40 (5H, m), 3.40-4.30 (4H,
m), 4.57- 4.79 (1H, m), 6.76-7.03 (1H, m), 7.03-7.56 (8H, m), 7.56-8.80 (3H, m)
実施例333
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−3−フェニル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)プロピオンアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例40と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 and 0.72 (3H, s), 0.95-1.12 (3H, m), 1.33 (3H, s), 2.53-2.69 (2H, m), 2.69-2.86 (2H, m), 2.90-3.03 (2H,m), 3.25 and 3.28 (3H, s), 3.45-3.68 (2H, m), 3.69-3.81 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 7.04-7.29 (7H, m), 7.43 and 7.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.78 - 7.86 (1H, m), 8.10 - 8.27 (1H, m), 8.57 - 8.77 (2H, m)
実施例334
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−キノリン−6−イルアセトアミド二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例332と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.68 and 0.70 (3H, s), 1.00-1.08 (3H, m), 1.31 and 1.32 (3H, s), 3.03 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.10-3.18 (1H, m), 3.23 and 3.26 (3H, s), 3.40-3.90 (2H, m), 3.95 - 4.13 (4H, m), 4.60-4.88 (2H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.66-8.04 (4H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.28-8.45 (1H, m), 8.65-8.93 (3H, m), 9.06-9.16 (1H, m)
実施例335
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例332と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 and 0.76 (3H, s), 1.00-1.13 (3H, m), 1.33 and 1.34 (3H, s), 2.98 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 3.29 and 3.33 (3H, s), 3.50-3.68 (1H, m), 3.68-3.84 (2H, m), 3.97-4.13 (1H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 4.76-4.87 (2H, m), 6.63-7.05 (4H, m), 7.15-7.38 (2H, m) 7.41-7.60 (1H, m), 7.75-7.88 (1H, m), 8.17-8.38 (1H, m), 8.56-8.86 (2H, m), 10.84 and 10.89 (1H, s)
実施例336
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:124℃〜127℃
実施例337
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩(0.26g)、炭酸セシウム(0.43g)及びヨウ化メチル(0.04ml)をDMF(5ml)に添加し、混合物を室温で1日間撹拌した。水を反応混合物に添加し、1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=85:15)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素のエタノール溶液(0.44ml)を残渣の2−プロパノール溶液(5ml)に添加し、その液体を室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。エタノール及びエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.20g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 and 0.76 (3H, s), 1.00-1.13 (3H, m), 1.33 and 1.34 (3H, s), 2.92-3.03 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30 and 3.30 (3H, s), 3.30-3.50 (3H, m), 3.50-3.81 (3H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.57-4.91 (4H, m), 6.74-7.11 (3H, m), 7.11-7.40 (3H, m), 7.46 and 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72-7.85 (1H, m),
8.15-8.37(1H, m), 8.63-8.86 (2H, m)
実施例338
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]ベンズアミド
適切な出発原料を使用して実施例42と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, bs), 1.15-1.24 (3H, m), 1.52 and 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.33-3.42 (3H, m), 3.45-3.83 (3H, m), 3.83-5.04 (5H, m), 6.27-6.77 (2H, m), 6.80-7.14 (2H, m), 7.17-7.44 (7H, m)
実施例339
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(4−メチルインドール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例332と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 and 0.77 (3H, s), 0.90-1.15 (3H, m), 1.33 and 1.35 (3H, s), 2.44 and 2.46 (3H, s), 2.89-3.13 (2H, m), 3.29 and 3.30 (3H, s), 3.58-3.65 (1H, m), 3.66-3.86 (2H, m), 3.96-4.14 (1H, m), 4.56-4.89 (2H, m), 5.10 and 5.20 (2H, s), 6.38-6.50 (1H, m), 6.77-7.03 (3H, m), 7.15-7.36 (3H, m), 7.46 and 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66-7.78 (1H, m), 8.09-8.23 (1H, m), 8.60-8.79 (2H, m)
実施例340
7−({N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:103℃〜104℃
実施例341
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:119℃〜122℃
実施例342
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(5−メチルチアゾール−4−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:144℃〜145℃
実施例343
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アセトアミド
適切な出発原料を使用して実施例330と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
11H NMR (CDCl3),δppm : 0.74 and 0.78 (3H, s), 1.15-1.24 (3H, m), 1.49 and 1.51 (3H, s), 2.41 (3H, d, J = 0.6 Hz), 3.11and 3.24 (3H, s), 3.60-3.94 (9H, m), 3.94-4.26 (2H, m), 4.33-4.78 (2H, m), 6.09-6.59 (2H, m), 6.77-6.90 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.03-7.37 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz)
実施例344
7−({N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:138℃〜139℃
実施例345
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−2−キノリン−3−イルアセトアミド二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例332と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:189℃〜194℃
実施例346
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸−N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)アミド
適切な出発原料を使用して実施例330と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:181℃〜182℃
実施例347
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(5−メチルオキサゾール−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:129.0℃〜130.5℃
実施例348
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸−N−(4−メトキシベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミド
適切な出発原料を使用して実施例330と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(Et2O−EtOH)
mp:151.1℃〜155.1℃
実施例349
7−({N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:113℃〜116℃
実施例350
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(2−メチルベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)アセトアミド
適切な出発原料を使用して実施例330と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 and 0.87 (3H, s), 1.15-1.30 (3H, m), 1.53 and 1.55 (3H, s), 2.41 and 2.47 (3H, s), 2.87-3.01 (2H, m), 3.33 and 3.39 (3H, s), 3.60-3.94 (3H, m), 4.05-4.26 (1H, m), 4.50-4.87 (4H, m), 6.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-7.60 (7H, m), 7.68 (1H, t, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H, s), 8.52 and 8.61 (1H, d, J =
3.5 Hz)
実施例351
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−(3−メチルピリジン−2−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(AcOEt−Et2O)
mp:139℃〜143℃
実施例352
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}メ
チル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.69 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 2.80-3.20 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.92-4.04 (3H, m), 4.36 (2H, br), 4.74 (2H, br), 6.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.59 (1H, br), 7.83 (2H, br), 8.07 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.65 (2H, br).
実施例353
7−({N−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.72 (3H, s), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.30-3.43 (5H, m), 3.73 (3H, s), 3.66-3.86 (3H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.27 (2H, br), 4.43 (2H, br), 6.32-6.35 (1H, m), 6.85 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.61-7.72 (2H, m), 7.87 (1H, br), 7.94-7.95 (1H,
m).
実施例354
1−エチル−7−({N−(6−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.67 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 3.27 (5H, br), 3.41 (3H, s), 3.65-4.10 (6H, m), 4.63 (2H, br), 6.51 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.00-7.70
(4H, m), 8.23 (1H, br), 8.74 (1H, m).
実施例355
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)イソブチルアミド
適切な出発原料を使用して実施例332と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡褐白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.74 and 0.80 (3H, s), 1.08-1.23 (3H, m), 1.50 and 1.52 (3H, s), 1.95-2.07 (6H, m), 2.15-2.35 (1H, m), 2.87 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 and 3.37 (3H, s), 3.42-3.63 (2H, m), 3.63-3.88 (1H, m), 3.95-4.18 (1H, m), 4.43-4.82 (2H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 6.80-7.32 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.99 and 8.10 (1H, s), 8.30 - 8.63 (2H, m)
実施例356
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[1−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:164℃〜167℃
実施例357
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−[1−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:163℃〜164℃
実施例358
7−({N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−[1−(2−メチルピリジン−3−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:169℃〜170℃
実施例359
7−({N−(2−エトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:104℃〜106℃
実施例360
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−5−イル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.45g)、5−ブロモキノリン(0.25g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(5.4mg)、キサントホス(10mg)及び炭酸セシウム(0.46g)をトルエン(9ml)に添加し、混合物を130℃で3日間加熱した。この反応液を室温まで冷ました。水を反応混合物に添加し、1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=85:15)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素のエタノール溶液(1ml)を残渣のエタノール溶液(5ml)に添加し、その液体を室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。エタノール及びエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、黄色の無定形固体として表題の化合物(0.20g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.55 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 3.30-3.80 (3H, m), 3.90-4.03 (1H, m), 4.49 (2H, s), 7.06-7.20 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz), 7.78-7.90 (3H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 3.6 Hz),
実施例361
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1H−
インダゾール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド
適切な出発原料を使用して実施例330と同じように表題の化合物の合成を行った。
黄色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.70 and 0.79 (3H, s), 1.08-1.23 (3H, m), 1.49 and 1.52 (3H, s), 2.77 (1H, t, J = 7.7 Hz), 2.85 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.06 and 3.21(3H, s), 3.52-3.82 (3H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 6.75-7.32 (5H, m), 7.32-7.50 (3H, m), 7.82-7.92 (1H, m), 8.27-8.55 (2H, m), 10.1 and 10.1 (1H, bs)
実施例362
7−({N−(4−クロロピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:114℃〜118℃
実施例363
N−[3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イルメチル]ホルムアミド
3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−カルボニトリル(0.40g)及びラネーニッケル(1.2g)をギ酸(8ml)中で懸濁し、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、不溶物を除去して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=75:25→80:20)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。アセトン及びエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、淡褐白色の無定形固体として表題の化合物(33mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.77 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.58-3.84 (5H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 0.4 Hz, 7.3 Hz), 6.47 (1H, t, J = 0.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 4.9, 7.7 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, bs), 7.55 (1H, dd, J = 1.2, 7.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz)
実施例364
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(キノリン−5−イル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:166℃〜168℃
実施例365
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)プロピオンアミド
水素化ナトリウム(油中55%)(52mg)をDMF(7ml)中で懸濁し、氷水浴
で0℃に冷却した。N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1H−インダゾール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド(210mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で30分間、その後室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.03ml)をそれに添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=90:10)で精製した。精製生成物を濃縮し、乾燥させ、淡黄白色の無定形固体として表題の化合物(20mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.75 and 0.86 (3H, s), 1.17 and 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s),1.54 (3H, s), 2.94 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.06 (1H, t, J = 7.2 Hz),
3.40 and 3.48 (3H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.72-3.90 (1H, m), 3.95-4.22 (2H, m), 4.18 and 4.25 (3H, s), 4.70-4.84 (1H, m), 7.03-7.75 (8H, m), 8.27-8.35 (1H, m), 8.35-8.44 (1H, m), 8.51- 8.64 (1H, m)
実施例366
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ホルムアミド
水素化ナトリウム(油中55%)(52mg)をDMF(7ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1H−インダゾール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド(210mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で30分間、その後室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.03ml)をそれに添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。水をこの反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=85:15)で精製した。精製生成物を濃縮し、乾燥させ、淡黄白色の無定形固体として表題の化合物(17mg)を得た。
淡黄白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.19 and 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, bs),2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.39 and 3.39 (3H, s), 3.44-3.54 (2H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 4.27-4.65 (2H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.10-7.18 (1 H, m), 7.21-7.35 (2H, m), 7.41 and 7.53 (1H, dt, J = 7.9, 2.0 Hz), 8.05 and 8.30 (1H, s), 8.39 and 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.50 and 8.62 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz)
実施例367
1−エチル−7−({N−[1−(2−メトキシメチルピリジン−3−イル)エチル]−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.75 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.57-2.84 (2H, m), 3.16 (2H, br), 3.35 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.62-3.70 (2H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.18 (2H, br), 6.83 (1H, br), 7.09 (1H, br), 7.43-7.63 (3H, m), 7.83 (1H, br), 7.91-7.92 (1H, m), 8.40 (1H, br), 8.46 (1H, br).
実施例368
1−エチル−7−({N−(2−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル
]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:187℃〜190℃
実施例369
7−({N,N−ビス−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:160℃〜165℃
実施例370
1−エチル−7−({N−(5−メトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:169℃〜170℃
実施例371
1−エチル−7−({N−(5−メトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:113℃〜115℃
実施例372
1−イソブチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:184℃〜186℃
実施例373
1−イソブチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:207℃〜210℃
実施例374
1−イソブチル−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:180℃〜182℃
実施例375
1−イソブチル−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:229℃〜231℃
実施例376
1−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:182℃〜185℃
実施例377
1−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:188℃〜189℃
実施例378
1−イソブチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:149℃〜151℃
実施例379
1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:179℃〜181℃
実施例380
1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:205℃〜206℃
実施例381
1−シクロプロピルメチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:189℃〜191℃
実施例382
1−シクロプロピルメチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:192℃〜194℃
実施例383
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:138℃〜143℃
実施例384
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:220℃〜221℃
実施例385
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:130℃〜131℃
実施例386
1−シクロプロピル−7−({N−(2−メトキシメチル−ピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:213℃〜214℃
実施例387
1−シクロプロピル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−
N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:182℃〜184℃
実施例388
1−シクロプロピル−3,3−ジメチル−7−({[2−N−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:172℃〜173℃
実施例389
1−シクロプロピル−3,3−ジメチル−7−({N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:191℃〜193℃
実施例390
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:149℃〜150℃
実施例391〜実施例582
適切な出発原料を使用して上記の実施例と同じように以下の化合物を得た。
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリミジン−5−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:146.2℃〜148.2℃
実施例584
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[4−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)ピペリジン−1−イルメチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(0.203g)及び酢酸(0.063ml)を1−(ピペリジン−4−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(0.170g)の1,2−ジクロロエタン溶液(5ml)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.235g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=100:0→90:10)で精製した。精製生成物を濃縮し、乾燥させ、淡黄色の無定形固体として表題の化合物(0.205g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 1.68-1.75 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.57(2H, s), 3.77-3.85 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 7.01 (1H, dt, J = 1.9, 7.4 Hz), 7.14-7.28 (6H, m)
実施例585
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[4−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)−ピペリジン−1−イルメチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.85 (3H, s), 1.21 (3H, t, J =7.0 Hz), 1.54 (3H, s), 1.70-1.77 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.94 (2H, br), 3.05-3.13 (2H, m), 3.46 (3H,s), 3.64 (2H,s), 3.78-3.87 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 5.33 (1H, bs), 6.67 (1H, d,
J = 9.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.32 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.78 (1H, br)
実施例586
N−[1−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)ピペリジン−4−イル]−N−フェニルベンズアミド
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.70-4.82 (1H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.07-7.24 (11H, m)
実施例587
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)−ピロリジン−1−イルメチル]−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.73-0.82 (3H, m), 1.16-1.20 (3H, m), 1.51-1.53 (3H, m),
2.10-2.35 (2H, m), 2.55-3.20 (8H, m), 3.40-3.44 (3H, m), 3.61-4.16 (4H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14 - 7.30 (5H, m), 7.65-7.68 (1H, m)
実施例588
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.80 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.46-3.59 (6H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.17 (4H
, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.91 (1H, br), 8.38 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz)
実施例589
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.80 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.49-3.61 (6H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.97 (1H, dd,
J = 1.4, 7.7 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 8.17 (1H, br), 8.38 (1H, dd, J = 1.6, 4.9 Hz)
実施例590
7−{[N−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
1−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−カルボアルデヒド(0.205g)を7−(アミノメチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(0.213g)のメタノール溶液(10ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.022g)を混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。それからその液体を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色の無定形固体として表題の化合物(0.400g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.74-3.83 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J =1.9, 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.25 (6H, m), 7.27-7.33 (2H, m)
実施例591
7−{[N−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例590と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 2.77-2.80 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.68 (2H, s), 3.76-3.81 (1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.90-6.95 (2H, m), 7.09 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.12-7.14 (2H, m), 7.17-7.24 (4H, m), 7.25-7.30 (2H, m)
実施例592
1−シクロプロピル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:146℃〜148℃
実施例593
1−(2−メトキシエチル)−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(7−メチ
ル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:127℃〜130℃
実施例594
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−フェニルピペリジン−1−イルメチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.78 and 0.81 (3H, s), 1.15-1.20 (3H, m), 1.33-1.47 (1H, m),1.51-1.53 (3H, m), 1.55-1.84 (5H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.38 and 3.41 (3H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 7.07-7.26 (4H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m)
実施例595
1−シクロプロピル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : -0.27-0.01 (1H, m), 0.43-0.46 (1H, m), 0.74 (3H, s), 0.73-0.79 (1H, m), 1.05-1.34 (1H, m), 1.34 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.81 (2H, br), 3.21-3.28 (1H, m), 3.28 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.84 (4H, br), 4.15 (2H, br), 4.55
(2H, br), 6.93 (1H, s), 7.36 (2H, br), 7.43 (2H, br), 7.77 (1H, br), 7.97 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.38 (1H, s), 8.60 (1H, br).
実施例596
1−(2−メトキシエチル)−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.51 (3H, s),
2.80 (2H, br), 3.12 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.83 (2H, br), 3.85-3.88 (2H, m), 4.00-4.60 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.23 (1H, s), 7.10-7.49
(4H, m), 7.71 (1H, br), 8.28 (1H, br), 8.56 (1H, br).
実施例597
7−{N−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノメチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:135.9℃〜137.5℃
実施例598
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{N−[3−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)ベンジルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.76-3.83 (5H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, dt, J = 1.0 and 7.4 Hz), 7.07-7.14 (2H, m), 7.17-7.29 (7H, m)
実施例599
1−エチル−7−({N−(1H−インドール−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.65 (3H, s), 1.08 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.48 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.86 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.13 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.61-3.72(1H, m), 3.91-4.17 (3H, m), 4.22-4.35 (1H, m ), 4.35-4.43 (1H, m), 6.24 (1H, dd,
J=0.62, 7.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.0, 3.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=0.84 Hz), 6.73-6.84 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=1.4 Hz),6.95-7.03 (2H,m), 7.17 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 10.51 (1H, s).
実施例600
7−{N−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノメチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:179.7℃〜181.8℃
実施例601
1−エチル−7−({N−(1H−インドール−6−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.76 (3H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.44 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.86 (2H, dt, J=2.4, 5.9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.62-3.83(5H, m),
3.98-4.18 (3H, m), 6.40 (1H, dd, J=0.70, 7.3 Hz), 6.48 (1H, t, J=0.88 Hz), 6.50-6.54(1H,m), 6.95-7.11 (4H, m), 7.15 (1H, bs), 7.19 (1H, dd, J=2.5, 3.1 Hz), 7.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10 (1H, bs).
実施例602
7−({N−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm :0.76 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=0.68 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.62-3.88 (5.H, m), 3.92-4.25(3H, m), 6.40 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.47 (1H, s), 6.82-7.25 (5H,m), 7.26-7.92 (2H, m), 8.02 (1H, s), 9.38 (1H,bs).
実施例603
1−イソブチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル)
mp:128℃〜130℃
実施例604
1−イソブチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:206℃〜208℃
実施例605
1−イソブチル−8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡桃色の粉末(酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル)
mp:155℃〜159℃
実施例606
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(3−メチルイミダゾ[1,5−a]ピリジン−1−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:104.1℃〜109.4℃
実施例607
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末(酢酸エチル−ヘキサン−ジイソプロピルエーテル)
mp:153℃〜155℃
実施例608
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末(エーテル)
mp:207℃〜210℃
実施例609
1−シクロプロピルメチル−8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−
イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:139℃〜141℃
実施例610
1−イソブチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末(エーテル)
mp:151℃〜152℃
実施例611
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)メチル]−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:126.9℃〜132.6℃
実施例612
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−ピラゾール−1−イルベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.78 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.44 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.86 (2H, dt, J=1.8, 5.8 Hz), 3.30 (3H, s), 363-3.84 (5H, m),
3.98-4.23 (3H, m), 6.37 (1H, dd, J=0.68, 7.3 Hz), 6.49 (1H, t, J=0.88 Hz), 6.95
(1H, d, J=7.4Hz), 7.03-7.15(3H, m), 7.16-7.26 (4H, m), 7.32 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.32-7.37 (1H, m), 7.83 (1H, t, J=1.1 Hz).
実施例613
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−ピラゾール−1−イル−ベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡黄白色の粉末
mp:123℃〜130℃
実施例614
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]ピラジン−2−イルメチルアミノ}メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:128.7℃〜130.7℃
実施例615
1−エチル−7−({N−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルメチル)−N−
[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.76 (3H, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=0.72 Hz), 2.91 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.32 (3H, s), 3.69-3.85 (3H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 6.43 (1H, dd, J=0.68, 7.3 Hz), 6.48 (1H, s), 6.76 (1H, dt, J=1.1, 6.8 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.53 (1H, q, J=3.2Hz), 7.95 (1H, td, J=1.1, 6.8 Hz).
実施例616
7−{[N−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)−N−メチルアミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
7−{[N−(1−ベンジル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(247mg)をDMF(2ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、13.56mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(73.5mg)をそれに添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体として表題の化合物(169mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.80 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.75-2.8 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.40-3.44 (4H, m),
3.75-3.85 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.17-7.31 (6H, m)
実施例617
1−エチル−7−({N−(2−ヒドロキシベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:166℃〜170℃
実施例618
1−イソブチル−8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(酢酸エチル−ヘキサン)
mp:96℃〜100℃
実施例619
1−シクロプロピルメチル−8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(酢酸エチル−ヘキサン)
mp:95℃〜99℃
実施例620
2−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンゾニトリル
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:156.7℃〜158.6℃
実施例621
4−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアルデヒド
2N−塩酸(5ml)を7−({N−(4−ジエトキシメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.52g)のTHF溶液(5ml)に添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。2N−水酸化ナトリウム溶液(5ml)を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル及びエーテルから再結晶化し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.35g)を得た。
mp:153℃〜155℃
実施例622
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:152℃〜153℃
実施例623
1−エチル−7−({N−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:143℃〜144℃
実施例624
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:112℃〜114℃
実施例625
1,3,3−トリメチル−8−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチル−ピリジン−3−イルメ
チル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末(エーテル)
mp:117℃〜122℃
実施例626
1,3,3−トリメチル−8−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:154℃〜157℃
実施例627
1−エチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:108℃〜114℃
実施例628
1−エチル−3,3−ジメチル−8−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:177℃〜179℃
実施例629
1−エチル−7−({N−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:155℃〜156℃
実施例630
1,3,3−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:176℃〜178℃
実施例631
1,3,3−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡桃色の粉末(エーテル)
mp:142℃〜144℃
実施例632
1−エチル−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:213℃〜215℃
実施例633
1−エチル−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:197℃〜199℃
実施例634
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリダジン−4−イルメチル)アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:137℃〜141℃
実施例635
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({[N−(1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)メチル]−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:96℃〜102℃
実施例636
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(7−メチル−1H−インダゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:111℃〜118℃
実施例637
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 2
.62-4.68 (20H, m), 6.69-8.75 (12H, m),
実施例638
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:150.9℃〜154.7℃
実施例639
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.72 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, s), 2.09-3.79 (18H, m), 4.65 (2H, br-s), 7.22(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 8.44 (1H, d, J
= 7.5 Hz), 8.76-8.80 (3H, m), 8.90 (1H, s)
実施例640
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:106.4℃〜114.6℃
実施例641
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:128.2℃〜130.9℃
実施例642
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:171℃〜173℃
実施例643
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:168℃〜170℃
実施例644
8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,3,3−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:179℃〜182℃
実施例645
8−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,3,3−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:123℃〜134℃
実施例646
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:159℃〜160℃
実施例647
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:131℃〜135℃
実施例648
7−[2−(4−クロロフェニル)ピロリジン−1−イルメチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 and 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.65-1.98 (3H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 7.06-7.23 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m)
実施例649
7−(3−ベンジルピペリジン−1−イルメチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.77 and .79 (3H, s), 0.97-2.10 (5H, m), 1.18 (3H, t, J =
7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.35 and 3.40 (3H,
s), 3.41-3.60 (4H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 7.08-7.26 (8H, m) 実施例650
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−フェニルアゼチジン−1−イルメチル
)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.70 and 0.71 (3H, s), 1.10-1.15 (3H, m), 1.50 (3H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 3.26 and 3.32 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 3.58-3.78 (3H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 7.07-7.21 (4H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m)
実施例651
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(6−メチル−3’,4’,5’,6’−テトラヒドロ−2’H−[2,3’]ビピリジニル−1’−イルメチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 and 0.82 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.54-1.83 (3H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.81-2.90 (1H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.41 and 3.42 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 7.21-7.24 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m)
実施例652
7−(2−ベンジルピロリジン−1−イルメチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.53-1.83 (4H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.88-3.06 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.42 and 3.43 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03-4.20 (2H, m), 7.17-7.30 (8H, m)
実施例653
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(2−フェノキシピリジン−3−イルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.84 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.89 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 4.8 and 7.8 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.7 and 4.8 Hz)
実施例654
7−[(1−ベンジル−1H−ピラゾール−4−イルアミノ)メチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡褐色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (6H, m)
実施例655
7−[(3−ベンジルオキシピラジン−2−イルアミノ)メチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
淡黄色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.3
7 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.41 (2H, s), 5.46 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.20-7.25 (3H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3.2 Hz)
実施例656
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−フェネチルピペリジン−1−イルメチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 and 0.83 (3H, s), 0.90-1.00 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.75 (6H, m), 1.53 (3H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.71-2.84 (2H, m), 3.40 and 3.41 (3H, s), 3.45-3.52 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 7.10-7.30 (8H, m)
実施例657
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(4−フェノキシメチルチアゾール−2−イルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色の無定形固体
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.04 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.23-7.32 (5H, m)
実施例658
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピロリジン−1−イルメチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 and 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.68-2.00 (3H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.47-3.51 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 7.07-7.23 (3H, m), 7.53-7.62 (4H, m)
実施例659
7−[2−(2−クロロフェニル)ピロリジン−1−イルメチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 and 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.55-1.70 (1H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.28-2.45 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.39 and 3.40 (3H, s), 3.71-3.85 (2H, m), 3.92-4.00 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 7.11-7.22 (4H, m), 7.24-7.34 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m)
実施例660
7−[2−(3−クロロフェニル)ピロリジン−1−イルメチル]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.80 (3H, s), 1.14-1.19 (3H, m), 1.52 (3H, s), 1.65-2.00 (3H, m), 2.17-2.31 (2H, m), 3.06-3.22 (2H, m), 3.35-3.44 (4H, m), 3.73-3.81 (2H,
m), 4.08-4.16 (1H, m), 7.06-7.30 (6H, m), 7.43-7.47 (1H, m)
実施例661
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジ
ヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(ジイソプロピルエーテル)
mp:127℃〜128℃
実施例662
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:131℃
実施例663
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:146℃〜148℃
実施例664
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(エーテル)
mp:128℃〜129℃
実施例665
酢酸3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イルメチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.78 (3H, s), 1.16 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 0.96 Hz), 2.84 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66-3.80 (5H m), 4.02-4.15 (3H, m), 5.16 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, br), 6.88 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.07-7.19 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例666
1−エチル−7−({N−(2−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
炭酸カリウム(2.0g)を酢酸(3−((((1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)(2−(2−メチル−4−オキソフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)アミノ)メチル)ピリジン−2−イル)メチルエステル(3.0g)のメタノール溶液(30mL)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(メタノール:酢
酸エチル=0:100→1:9)で精製し、アイボリー色の粉末として表題の化合物(1.95g)を得た。
mp:186℃〜188℃
実施例667
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末(酢酸エチル−ヘキサン)
mp:121℃〜122℃
実施例668
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:134.7℃〜134.8℃
実施例669
3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−カルボアルデヒド
2−ヨードキシ安息香酸(IBX、0.235g)を1−エチル−7−((N−((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)−N−(2−(2−メチル−4−オキソフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)アミノ)メチル)−3,3,5−トリメチル−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(0.48g)のジメチルスルホキシド懸濁液(10mL)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を得られた混合物に添加し、それから混合物を酢酸エチルで2回抽出した。複合有機層を減圧下で濃縮し、それから残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=50:50→100:0)で精製した。精製生成物をエーテルから再結晶化し、アイボリー色の粉末として表題の化合物(0.29g)を得た。
mp:147℃〜149℃
実施例670
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
トリフルオロ酢酸(43.2mg)をN−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(208mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出し、減圧下で濃縮して、白色の無定形固体として表題の化合物(148mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.62-2.67 (2H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.75-3.86 (5H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.22-7.29 (3H, m)
実施例671
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−オキソ−1−ピリジン−4−イル
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例670と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.80 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.69-3.73 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J = 1.2 and 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9 and 8.4 Hz), 7.11-7.18 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50-8.53 (2H, m)
実施例672
7−({N−(3−アミノピリジン−2−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
アイボリー色の粉末
mp:217℃〜218℃
実施例673
7−({N−(3−アミノピリジン−2−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:188℃〜192℃
実施例674
7−({N−(2−ジエトキシメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:138℃〜139℃
実施例675
2−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアルデヒド
適切な出発原料を使用して実施例621と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:157℃〜158℃
実施例676
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.00 (2H, br), 0.21-0.23 (2H, m), 0.61 (3H, s), 0.75 (1H, br), 1.26 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.68 (2H, br), 3.24 (3H, s), 3.12-3.80 (6H, m), 3.90-4.20 (6H, m), 4.50 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, br), 7.20 (1H, br),
7.25-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, br), 8.20 (1H, br), 8.48 (1H, s).
実施例677
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−7−({N−(2−メトキシメチルピ
リジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : -0.09-0.05 (3H, m), 0.12-0.23 (2H, m), 0.35-0.46 (1H, m), 0.63-0.80 (2H, m), 0.72 (3H, s), 1.06-1.13 (1H, m), 1.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.81 (2H, br), 3.20 (1H, br), 3.34 (3H, s), 3.37-3.45 (2H, m), 3.80 (2H, br),
4.15-4.20 (3H, m), 4.67 (3H, br), 6.49 (1H, br), 6.66 (1H, br), 7.13-7.60 (4H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.42 (1H, br), 8.63 (1H, br).
実施例678
7−({N−(3−ジエトキシメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:112℃〜114℃
実施例679
3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアルデヒド
適切な出発原料を使用して実施例621と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:79℃〜84℃
実施例680
1−エチル−7−({N−(2−ヒドロキシメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
水素化ホウ素ナトリウム(47mg)を2−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアルデヒド(0.59g)のメタノール溶液(10ml)に添加し、それを0℃で3時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−エーテル混合物から再結晶化し、淡褐白色の粉末として表題の化合物(0.42g)を得た。
mp:159℃〜161℃
実施例681
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[4−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)ベンジルアミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.74-3.83 (5H, m), 4.10-4.18 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.15-7.35 (8H, m)
実施例682
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3−ジメチル−1
,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.03-0.10 (2H, m), 0.25-0.29 (2H, m), 0.66 (3H, s), 0.77-0.85 (1H, m), 1.30 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.95-3.15 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.10-3.42 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.50-3.57 (1H, m), 3.87 (2H, br), 3.97-4.09 (1H, m), 4.33 (4H, br), 4.77 (2H, br), 6.48 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, br), 7.57-7.60 (1H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.66-8.67 (2H, m).
実施例683
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : -0.09-0.03 (3H, m), 0.15-0.27 (2H, m), 0.37-0.44 (1H, m), 0.72 (3H, s), 0.65-0.76 (2H, m), 1.06-1.10 (1H, m), 1.33 (3H, s), 2.43 (3H, br), 2.49 (3H, br), 2.79 (2H, br), 3.17-3.22 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.77 (2H, br), 3.81 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.16-4.22 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, br), 7.36 (1H, br), 7.45-7.48 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.29 (1H, br), 8.56 (1H, br).
実施例684
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−モルホリン−4−イルメチルベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
モルホリン(0.06ml)及び酢酸(0.1ml)を2−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ベンズアルデヒド(0.35g)の1,2−ジクロロエタン溶液(7ml)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.20g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水をこの反応液に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=3:2)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色の無定形固体として表題の化合物(0.30g)を得た。
1H NMR (CDCl3), d ppm : 0.78 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.28-2.38(4H, m), 2.43 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.83 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.56-3.88(9H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.07-4.18(1H, m), 6.40 (1H, dd,
J=0.64, 7.4 Hz), 6.48 (1H, d, J=0.88 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=0.96 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J=2.1,7.0 Hz).
実施例685
1−エチル−7−({N−(3−ヒドロキシメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例680と同じように表題の化合物の合成を行った。
mp:170℃〜172℃
実施例686
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−モルホリン−4−イルメチルベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジア
ゼピン−2,4−ジオン
1H NMR (CDCl3) 0.77 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.43 (3H, d, J=0.96 Hz), 2.82 (2H, dt, J=2.3, 5.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.59-3.82 (9H, m), 3.96-4.19 (3.H, m), 6.44 (1H, dd, J=0.70 7.4 Hz), 6.48 (1H, t, J=0.9Hz), 6.97-7.09 (3H,m), 7.11-7.26(5H, m).
実施例687
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−オキソ−1−ピリジン−2−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例670と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 (3H, s), 1.18 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 1.3 and 7.6 Hz), 7.05 (1H, brs), 7.11-7.25 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 8.50-8.55 (1H, m)
実施例688
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(2−オキソ−1−ピリジン−3−イルメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例670と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.75-2.80 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J = 1.2 and 7.6 Hz), 7.10-7.18 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.55 (1H, dt, J = 2.2 and 7.8 Hz), 8.47 (1H, dd, J =1.6 and 4.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.8 Hz)
実施例689
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−メチル−N−[3−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)ベンジル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例616と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.15-1.21 (3H, m), 1.53 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47-3.54 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 0.8 and 8.1 Hz), 6.95 (1H, dt, J =1.0 and 7.4 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.15-7.30 (7H, m)
実施例690
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−メチル−N−[4−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)−ベンジル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例616と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.48-3.52 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.15-7.33 (8H, m)
実施例691
7−({N−(2−ジメチルアミノメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
3−(((N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル)
−N−(2−(2−メチル−4−オキソフロ[3,2−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)アミノ)メチル)ピコリンアルデヒド(205mg)、塩化ジメチルアンモニウム(59mg)及びトリエチルアミン(0.10ml)の1,2−ジクロロエタン懸濁液(5ml)に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(114mg)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、それから残渣をカラムクロマトグラフィ(メタノール:酢酸エチル=1:9→50:50)で精製した。精製生成物を酢酸エチル(約5mL)中に溶解し、それから4MのHCl/酢酸エチルを混合物に添加した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥させ、薄褐色の粉末として表題の化合物(114mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.40 (3H, br), 2.89 (6H, s), 3.15-3.44 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.70-4.05 (10H, m),
6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.20-8.00 (5H, m), 8.26 (1H, br), 8.64 (1H, br).
実施例692
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルアミノメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−カルボアルデヒド(243mg)のメタノール溶液(5ml)に、9.8MのメチルアミンのTHF溶液(87μl)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。NaBH4(16mg)を混合物に添加し、それから混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ(メタノール:酢酸エチル=1:9→50:50)で精製した。精製生成物を酢酸エチル(約5ml)中に溶解し、それから4MのHCl/酢酸エチルを混合物に添加した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥させ、薄褐色の粉末として表題の化合物(18mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.40 (3H, br), 2.66 (3H, s), 3.05-3.45 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.70-4.05 (10H, m),
6.56 (1H, s), 6.74 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.48 (3H, br), 7.64 (1H, d, J= 6.5 Hz), 7.77 (1H, br), 8.23 (1H, br), 8.62 (1H, br), 9.32 (2H, br).
実施例693
7−({N−(2−シクロプロピルアミノメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例692と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.72 (3H, s), 0.70-0.74 (2H, m), 0.98 (2H, br), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, s), 2.41 (3H, br), 2.75 (2H, br), 3.33 (3H, s), 3.60-3.90 (5H, m), 3.91-4.05 (1H, m), 4.20-4.70 (5H, m), 6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d,
J = 7.3 Hz), 7.45 (3H, br), 7.59-7.61 (2H, m), 8.15 (1H, br), 8.59 (1H, br), 9.54 (2H, br).
実施例694
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−ピロリジン−1−イルメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例691と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.35 (3H, s), 2
.00 (4H, br), 2.43 (3H, br), 2.76 (2H, br), 3.28 (7H, br), 3.75 (4H, br), 3.90-4.30 (2H, m), 4.55 (4H, br), 6.52 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.25 (2H, br), 7.32 (1H, br), 7.52 (2H, br), 7.69 (1H, br), 8.47 (1H, br), 10.3 (1H, br).
実施例695
1−エチル−7−({N−[2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−3−イルメチル]−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン三塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例691と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35 (3H, s), 1.95 (1H, br), 2.19 (1H, br), 2.42 (3H, br), 2.75 (2H, br), 3.10-3.60 (9H, m), 3.75 (4H, br), 3.90-4.25 (3H, m), 4.47 (2H, br), 6.52 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.27 (3H, br), 7.53 (2H, br), 7.69 (1H, br), 8.49 (1H, br), 10.4 (1H, br).
実施例696
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)ベンジルアミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.78-2.83 (2H, m), 2.99-3.04 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.74-3.81 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 5.30-5.34 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 1.0 and 7.9 Hz), 6.91-7.03 (3H, m), 7.13-7.35 (7H, m)
実施例697
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:120℃〜121℃
実施例698
7−({N−(2,6−ジメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:159℃〜160℃
実施例699
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:174℃〜175℃
実施例700
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:163℃〜165℃
実施例701
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリミジン−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:166℃〜167℃
実施例702
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(4−メチル−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:174℃〜177℃
実施例703
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−メチル−N−[2−(2−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イルメチル)ベンジル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例616と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:125℃〜127℃
実施例704
1−エチル−7−({N−(6−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)−エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
6−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ニコチンアルデヒド及び1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−((2−(1−オキソイソキノリン−2(1H)−イル)エチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンを使用した後、フッ化テトラブチルアンモニウムでTBDMS基を脱保護することにより、実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.75 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.85-2.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.62-3.75 (5H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.13 (2H, t,
J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz),
6.96-6.99 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48-7.57 (3H , m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.33 (1H, dd, J = 0.6, 8.1 Hz), 8.41 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例705
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 1.65-2.34 (2H, m), 2.52-2.92 (6H, m), 3.25-4.82 (12H, m), 6.60-6.92 (1H, m), 7.03-7.19 (1H, m), 7.19-7.31 (1H, m), 7.31-7.41 (2H, m), 7.41-7.90 (2H, m), 8.00-8.
11 (1H , m), 8.12-8.60 (2H, m).
実施例706
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−チエノ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.71 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 1.66-2.29 (2H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 2.71-2.92 (4H, m), 2.96-4.81 (12H, m), 6.81-7.02 (2H, m), 7.02-7.41 (4H, m), 7.41-7.69 (1H, m), 7.41-7.90 (2H, m), 8.42-8.93 (1H , m), .
実施例707
7−{[2−(2,6−ジメチルピリジン−3−イル)エチルアミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例590と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm:0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.78-2.83 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.09-4.19 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.17-7.19 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例708
7−{[N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.75-3.83 (8H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 5.94 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m).
実施例709
1−エチル−7−{[N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, s), 3.85 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.10-4.67 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.22-7.28 (4H, m), 7.72-7.74 (1H, m), 8.49-8.51 (1H, m).
実施例710
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.20-7.23 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.42 (1H, s).
実施例711
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[(1−ピリジン−3−イルエチルアミノ)メチル]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.81-0.82 (3H, m), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.42-1.44 (3H,
m), 1.53 (3H, s), 3.40-3.41 (3H, m), 3.62-3.70 (2H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 3.85
-3.91 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.22-7.31 (2H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 8.51-8.53 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz).
実施例712
7−{[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.77 (6H, s), 2.26 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 5.96 (1H, s), 7.23-7.24 (3H, m).
実施例713
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミド
トリエチルアミン(0.6ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−アミノメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.0g)のジクロロメタン溶液(6ml)に添加した。混合物を氷で冷却した。2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.80g)を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.78 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 3.35
(3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m)
実施例714
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(5−メチルオキサゾール−4−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.72-3.86(3H, m), 4.09-4.23(1H, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.74 (1H, s).
実施例715
1−エチル−7−{[(6−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.74- 3.85 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.10-4.20
(1H, m), 4.58 (2H, s), 7.23-7.37 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
実施例716
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチル−1−オキシピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼ
ピン−2,4−ジオン(2.0g)のジクロロメタン溶液(10ml)に、0℃でm−クロロ過安息香酸(mCPBA、0.89g)を添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物をシリカゲルに充填し、カラムクロマトグラフィ(メタノール/酢酸エチル=1:9→1:1)で精製し、白色の無定形固体として表題の化合物(0.46g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.44 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.84 (2H, t, J= 6.1 Hz), 3.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.69-3.83 (3H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 6.41 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 6.51 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7..09-7.11 (2H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0 Hz).
実施例717
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[(3−メチル−ピリジン−2−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.84 (3H, s), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73-3.87(1H, m), 3.91 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=4.8, 7.6 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 8.41 (1H, dd, J=1.1, 4.8 Hz).
実施例718
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[1−(2−メチルピリジン−3−イル)エチルアミノ]−メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82-0.83 (3H, m), 1.15-1.89 (3H, m), 1.35-1.37 (3H, m), 1.53 (3H, s), 2.52 (3H, d, J = 8.0 Hz), 3.39-3.40 (3H, m), 3.66 (2H, s), 3.73-3.82 (1H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.18-7.20 (3H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.85 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 8.40 (1H, d, J= 4.7 Hz).
実施例719
7−{[(2−エトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.17 (6H, t, J= 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.74-3.83 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.09-4.20 (1H, m), 4.71 (2H, s), 7.22-7.28 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.7, 1.6
Hz), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例720
1−エチル−7−{[1−(2−メトキシメチルピリジン−3−イル)エチルアミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例584と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: : 0.82-0.83 (3H, m), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H, d, J= 6.4 Hz), 1.52 (3H, s), 3.37-3.40 (6H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.68 (1H, d, J= 13.6 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.57-4.66 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 4.7, 1.7 Hz).
実施例721
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
2−(2−アミノエチル)−2H−イソキノリン−1−オン(1.0g)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−カルボアルデヒド(1.46g)のメタノール溶液(15ml)に添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(0.23g)を混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=9:1→8:2)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色固体として表題の化合物(1.92g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.78 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 3.01-3.11(2H, m), 3.31 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.04-4.15 (1H, m),
4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.18 (4H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.63-7.70 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.1 Hz)
実施例722
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(キノリン−5−イルアミノメチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.86 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.76-3.89 (1H, m), 4.09-4.22 (1H, m), 4.56 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.70-4.88
(1H, m), 6.62 (1H, dd, J=2.6, 6.1Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J=4.2, 8.6 Hz), 7.50-7.58 (2H,m), 8.23 (1H, dd, J=1.4, 8.6 Hz), 8.92 (1H, dd, J=1.6, 4.2Hz).
実施例723
7−{[(4−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.72-3.90 (3H, m), 3.96 (2H, s), 4.08-4.22 (1H, m), 7.22-7.27(3H, m), 7.33 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.44 (1H, d, J=5.3Hz), 8.60 (1H, s).
実施例724
7−{[(2−クロロピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.84 (3H, s), 1.18 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J=1.9, 7.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.9, 4.8 Hz).
実施例725
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(((2−メチルピリジン−3−イル)メチルアミノ)メチル)−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(0.92g)のTHF溶液(15ml)に、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.58g)を室温で添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、それからカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1:4→1:1→7:3)で精製し
て、無色油として表題の化合物(0.88g)を得た。
1H NMR (CDCl3), δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, s), 4.43 (4H, br), 6.99-7.12 (3H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m).
実施例726
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例725と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.45-1.55 (12H, m), 2.34 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.76-3.84 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 8.62 (1H, s).
実施例727
N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例725と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.19 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.49 (9H, br), 1.54
(3H, s), 2.21 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.72 (3H, br), 3.75-3.85 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.35 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.88 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m).
実施例728
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−1−オキシピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例716と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (9H, s), 1.54
(3H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.43
(4H, br), 6.99-7.12 (4H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m).
実施例729
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例666と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.81 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, br), 1.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.40 (4H, br), 4.62 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 8.47-8.49 (1H, m).
実施例730
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチルアミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.00-3.10(2H, m), 3.34 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.08-4.17 (1H, m),
4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13-7.22 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz)
実施例731
1−エチル−7−{[(2−ヒドロキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチ
ル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
tert−ブチル(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)メチル((2−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)メチル)カルバメート(0.82g)のエタノール溶液(20ml)に5MのHClを添加し、混合物を50℃で7時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、それから5MのNaOHをそれに添加した。有機材料を酢酸エチルで2回抽出し、それからMgSO4で乾燥させた。蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィ(メタノール/酢酸エチル=1:9→1:1)で精製し、淡黄色油として表題の化合物(0.37g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42
(3H, s), 3.74-3.90 (5H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.80 (2H, s), 7.20-7.29 (4H, m),
7.64-7.67 (1H, m), 8.49-8.51 (1H, m).
実施例732
1−エチル−7−{[(5−メトキシメチル−2−メチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3, t, J = 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.77-3.87 (5H, m), 4.11-1.18 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.21-7.28 (3H, m).
実施例733
1−イソブチル−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.75 (3H, s), 0.77 (3H, s), 0.98 (3H, br), 1.53 (3H, br), 1.76-1.84 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.37-3.42 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.34-4.40 (1H, m), 7.00-7.02 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, br), 7.62-7.64 (1H, m), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).実施例734
1−イソブチル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.74 (3H, s), 0.76 (3H, s), 0.98 (3H, br), 1.53 (3H, br), 1.74-1.85 (1H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.01-7.02 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.68
(1H, br), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例735
1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.01 (3H, br), 1.53 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.49 (1H, br), 3.60 (1H, br), 3.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.98 (1H, br), 4.11 (1H, br), 7.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.92
(1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
実施例736
1−(2−メトキシエチル)−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.01 (3H, br), 1.53 (3H, br), 3.34 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.59 (1H, br), 3.72 (1H, br), 3.81 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.98 (1H, br), 4.10 (1H, br), 4.67 (2H, s), 6.98-7.00 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, br), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例737
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.18 (2H, br), 0.41 (2H, d, J= 8.0 Hz), 0.96-1.07 (4H, m),
1.54 (3H, br), 3.65 (1H, br), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, br), 7.03 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.84 (1H, br), 8.41
(1H, dd. J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例738
1−シクロプロピルメチル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.19 (2H, br), 0.40 (2H, d, J= 8.1 Hz), 0.97-1.07 (4H, m),
1.54 (3H, br), 3.41 (3H, s), 3.66 (1H, br), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.10 (1H, br), 4.67 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.07 (1H, br), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例739
1−シクロプロピル−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.40 (2H, br), 1.00 (2H, br), 1.54 (6H, br), 2.56 (3H, s),
3.16-3.22 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 6.99 (1H, br), 7.12 (1H, dd, J =
7.6, 4.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.13 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例740
1−シクロプロピル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.40 (2H, br), 1.00 (2H, br), 1.54 (6H, br), 3.16-3.21 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.96 (1H, br), 7.21 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例741
N−[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピル]−2
−ニトロ−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド
トリブチルホスフィン(1.2ml)及び1,1’−(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.17g)を2−ニトロ−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)−エチル]−ベンゼンスルホンアミド(1.39g)及び1−エチル−7−(3−ヒドロキシ−プロピル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.94g)のトルエン溶液(100ml)に添加した。混合物を一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:1→1:0)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色の無定形固体として表題の化合物(0.54g)を生成した。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.81 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.91-2.01(2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.31-3.51 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4 and 1.9 Hz), 7.02 (1H, d, J =
1.9 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.46-7.66 (6H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 7.5 Hz)
実施例742
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチルアミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
水酸化リチウム(3.2g)及びチオグリコール酸(2.4ml)をN−[3−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)プロピル]−2−ニトロ−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]ベンゼンスルホンアミド(4.56g)のDMF溶液(27.4ml)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(2.24g)を生成した。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.80 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.77-1.88(2H, m), 2.64-2.72 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69-3.80 (1H, m), 4.08-4.17 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 8.0 and 0.6 Hz)
実施例743
1−シクロプロピル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.12-0.19 (1H, m), 0.60-0.67 (1H, m), 0.75-0.83 (1H, m), 0.85 (3H, s), 1.24-1.28 (1H, m), 1.52 (3H, s), 3.15-3.21 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.19-7.20 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例744
1−イソブチル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン
−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.70 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.81 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.75-1.86 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J = 13.6, 6.4 Hz), 3.85 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.37 (1H, dd, J = 13.6, 8.6 Hz), 4.67 (2H, s), 7.23-7.26 (4H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例745
1−(2−メトキシエチル)−3,3,5−トリメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.85 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.69 (1H, ddd, J= 10.3, 7.1, 4.4 Hz), 3.82 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.97 (1H, ddd, J = 14.1, 5.2, 4.6 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 4.8 , 1.6 Hz).
実施例746
1−イソブチル−3,3−ジメチル−8−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.76 (6H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.78-1.89 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.41 (1H, dd, J = 13.8, 6.5 Hz), 3.80 (2H, s), 3.87
(2H, s), 4.37 (1H, dd, J = 13.8, 8.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例747
1−イソブチル−8−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.76 (6H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.78-1.89 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.73 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例748
1−シクロプロピルメチル−3,3−ジメチル−8−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.18 (2H, br), 0.41 (2H, d, J= 7.9 Hz), 0.95-1.08 (4H, m),
1.54 (3H, br), 2.55 (3H, s), 3.70 (1H, br), 3.80 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.14 (1H, br), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J
= 8.1, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.74 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例749
1−シクロプロピルメチル−8−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.18 (2H, br), 0.41 (2H, d, J= 7.9 Hz), 0.95-1.08 (4H, m),
1.54 (3H, br), 3.40 (3H, s), 3.71 (1H, br), 3.84 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (1H, br), 4.66 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.83 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例750
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−1−オキシピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(188mg)をDMF(20ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、19.7mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.028ml)をそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、無色油として表題の化合物(162mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, bs), 1.53 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.52-4.72 (4H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 1.5 and 4.8 Hz)
実施例751
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−1−オキシピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.35g)を無水酢酸(20ml)中に溶解した。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、MeOH(15ml)中に溶解した。炭酸カリウム(6.8g)を混合物に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を得られた混合物に添加し、それから混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、淡黄色の無定形固体として表題の化合物(536mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 1.52 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.30-4.52 (4H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz)
実施例752
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)プロピル]−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例742と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.63-2.72 (4H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.40 (3
H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.47-8.49 (2H, m)
実施例753
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチルアミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例742と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.84 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.73-1.84 (2H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz)
実施例754
酢酸3−{[N−tert−ブトキシカルボニル−N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イルメチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例751と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.81 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, br), 1.57 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.41 (2H, br), 4.57 (2H, br), 5.15 (2H, s), 7.03-7.12 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例755
酢酸3−{[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)アミノ]メチル}ピリジン−2−イルメチルエステル
適切な出発原料を使用して実施例731と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), .1.52 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.09-4.20 (1H, m), 5.33 (2H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.52-8.54 (1H, m).
実施例756
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチルアミノ]プロピル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例742と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.81 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.76-1.83 (2H, m), 2.63-2.70 (4H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 4.09-4.18 (3H, m), 6.54 (1H, dd, J = 7.4 and 0.8 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz),
実施例757
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(6−メトキシ−2−メチルピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(536mg)をDMF(20ml)中に溶解し、氷水浴で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(油中60%、56.1mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で0.5時間撹拌した。ヨウ化メチル(0.081ml)をそれに添加し、混
合物を0℃で0.5時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、黄色油として表題の化合物(550mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (9H, s), 1.53
(3H, s), 2.37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.85 (4H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 4.30-4.50 (4H, m), 6.85-6.98 (1H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.8 Hz)
実施例758
1−エチル−7−{[(6−メトキシ−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例670と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.47
(3H, s), 3.42 (3H, s), 3.78-3.83 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.10-4.17
(1H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz)
実施例759
1,3,3−トリメチル−8−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.08 (3H, br), 1.63 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9
Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.98 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J= 4.9, 1.6 Hz).
実施例760
1−エチル−3,3−ジメチル−8−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.00 (3H, br), 1.26 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.55 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.93 (1H, br), 4.09 (1H, br), 6.93-6.97 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J= 8.2, 1.8 Hz), 7.24-7.26
(1H, m), 7.35 (1H, br), 7.63 (1H, dd, J = 3.5, 1.5 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz).
実施例761
1,3,3−トリメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.05 (3H, br), 1.55 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.03 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例762
1−エチル−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.00 (3H, br), 1.22 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.92 (1H, br), 4.12 (1H, br), 7.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.29, (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6 , 1.5 Hz), 7.85 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz).
実施例763
1−エチル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.00 (3H, br), 1.22 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, br), 3.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.92 (1H, br), 4.08 (1H, br), 4.67 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.79 (1H, br), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例764
8−{[(2−メトキシメチル−ピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,3,3−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.02 (3H, br), 1.53 (3H, br), 3.40 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 8.2, 1.7 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 7.94 (1H, br), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例765
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δpm: 0.12-0.22 (2H, m), 0.34-0.50 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.94-1.03 (1H, m), 1.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 3.70 (1H, ddd, J = 10.0, 7.1, 5.5 Hz), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (1H, dt, J = 13.9, 5.3 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.33 (1H, br), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63
(1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz).
実施例766
5−シクロプロピルメチル−1−(2−メトキシエチル)−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]−メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.12-0.23 (2H, m), 0.34-0.44 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.96-1.03 (1H, m), 1.53 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m), 3.69 (1H, ddd, J = 10.0, 7.1, 5.5 Hz), 3.84 (2H, s), 3.89 (2H, s), 3.95 (1H, dt, J = 13.9, 5.3 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.32 (1H, br),
7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例767
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−3,3−ジメチル−7−{[(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.11-0.22 (2H, m), 0.34-0.44 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.94-1.03 (1H, m), 1.52 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.49-3.57 (2H, m), 3.71 (1H, ddd, J = 10.0, 7.1, 5.5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.97 (1H, dt, J = 13.9, 5.2 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 4.
9, 1.6 Hz).
実施例768
1−シクロプロピルメチル−5−(2−メトキシエチル)−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]−メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.11-0.22 (2H, m), 0.34-0.44 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.94-1.04 (1H, m), 1.52 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.48-3.57 (2H, m), 3.70 (1H, ddd, J = 10.0, 7.0, 5.6 Hz), 3.85 (2H, s), 3.90 (2H, s), 3.96 (1H, dt, J = 13.9, 5.3 Hz), 4.14 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.18-4.25 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.52 (1H, br), 7.75 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例769
5−シクロプロピル−1−シクロプロピルメチル−7−{[(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−3,3−ジメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例721と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.00-0.06 (1H, m), 0.07-0.13 (1H, m), 0.18-0.35 (3H, m), 0.58-0.65 (1H, m), 0.75-0.90 (2H, m), 0.84 (3H, s), 1.14-1.22 (1H, m), 1.51 (3H, s), 3.20-3.25 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 14.1, 6.8 Hz), 3.40 (3H, s), 3.86 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J= 14.1, 7.4 Hz), 4.67 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m), 7.36 (1H, br), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
実施例770
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:165.3℃〜166.5℃
実施例771
7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:155.1℃〜155.8℃
実施例772
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.78 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.23 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 4.01 and 4.02 (2H, s), 4.03-4.16 (3H, m), 6.77 (1H, br), 6.93 (1H, br), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
実施例773
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.4 Hz ), 2.83-2.91 (2H, m), 2.99 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.72-3.79 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.07 (2H, t, J =
6.4 Hz), 4.09-4.16 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.55 (1H, s), 6.77 (1H, br), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J= 8.7 Hz).
実施例774
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−メチルピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.41 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.79-2.85 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz ), 3.37 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.89 (2H, s), 3.94-3.98 (2H, m), 4.10-4.17 (1H, m), 6.34 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.53 (1H, br), 6.89 (1H, d,
J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 1.1, 7.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.1, 4.8 Hz).
実施例775
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−メチルピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3), δppm : 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.17 (3H, d, J= 1.0 Hz), 2.22 (3H, s), 2.81-2.87 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.93-4.00 (2H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 6.70 (1H, br), 6.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.8, 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34
(1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.2, 4.8
Hz).
実施例776
7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(3−メチルピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.14 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 2.88-2.96 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.91-3.99 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 6.54 (1H, br), 6.63 (1H, br), 7.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.8, 7.6 Hz), 7.16 (1H, d, J
= 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.1, 7.6 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 1.1, 4.8 Hz).
実施例777
N−[2−({N’−[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)エチル]−N’−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.42 (3H, d, J=1.0Hz), 2.78-2.98 (6H, m), 3.03 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.70-3.83 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06-4.22 (3H, m), 6.43-6.45 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=0.92 Hz),
6.97 (1H, d, J=1.8 Hz), 6.99-7.03 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.14-7.18 (1H,m), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J=0.96, 8.1 Hz), 9.88 (1H, bs).
実施例778
N−[2−({N’−[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)エチル]−N’−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.79-2.97 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.71-3.83 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.06-4.20 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.02 (1H,
dd, J=1.9, 8.3 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.3Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 9.84 (1H, bs).
実施例779
N−[2−({N’−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N’−[2−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.21 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.43 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.78-2.97 (6H, m), 3.02 (3H, s), 3.36
(3H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.04-4.19 (3H, m), 6.54 (1H, d, J=1.2
Hz), 6.81 (1H, d, J=1.1 Hz), 6.97 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.9, 8.3 Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.36 (1H,
m,), 7.44 (1H, dd, J=0.92, 8.1 Hz), 9.75 (1H, bs).
実施例780
7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:168.5℃〜170.5℃
実施例781
7−(2−{N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:133.5℃〜139.7℃
実施例782
7−(2−{N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:171℃〜172.9℃
実施例783
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 0.8 and 7.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = 1.0 Hz), 6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s)
実施例784
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.00-4.18 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.95-7.03 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, 2.1 Hz), 8.59 (1H,s)
実施例785
7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルチアゾール−5−イルメチル)アミノ]エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.70-3.85 (3H, m), 3.96-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, s)
実施例786〜実施例791、実施例793及び実施例795〜実施例802で示される以下の化合物を、適切な出発原料を使用して上記で言及されるのと同じように、又は従来通りに調製することができる。
実施例786
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例787
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジ
ン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例788
7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例789
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−メチルピリミジン−5−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例790
N−[3−({N’−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N’−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]メタンスルホンアミド
実施例791
N−[3−({N’−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N’−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
実施例792
酢酸3−({N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)ピリジン−2−イルメチルエステル二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.69 (3H, s), 1.04 (3H, t, J= 6.9 Hz), 1.34 (3H, s), 2.01-2.04 (3H, m), 2.42 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.26 (3H, s), 3.45-4.30 (8H, m), 5.10 (2H, br), 6.48 (1H, br), 6.64 (1H, br), 7.17 (1H, br), 7.31 (2H, br), 7.48 (2H, br), 7.79 (1H, br), 8.46 (1H, br).
実施例793
1−エチル−7−({N−(2−イミダゾール−1−イルメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例794
1−エチル−7−({N−(3−イミダゾール−1−イルメチルベンジル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.77 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.79 (2H, dt, J=2.1, 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.55-3.68 (4H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.99-4.17 (3H, m), 5.02 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=0.74, 7.3 Hz), 6.49 (1H, t, J=1.0 Hz), 6.88 (1H, t, J=1.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=1.1 Hz).
実施例795
1−エチル−7−({N−(2−イミダゾール−1−イルベンジル)−N−[2−(2−
メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例796
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−モルホリン−4−イルベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例797
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ベンジル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例798
1−エチル−7−(N−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルメチル−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例799
1−エチル−7−(N−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イルメチル−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例800
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2−ピラゾール−1−イルピリジン−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例801
7−({N−(3H−ベンゾイミダゾール−4−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例802
1−エチル−7−({N−(4−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
実施例802−a
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)−エチル]−N−(4−メチル−チアゾール−2−イルメチル)−アミノ]−エチル}−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン
適切な出発原料を使用して実施例30と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.78 (3H, s), 1.15 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.20
(3H, d, J= 0.9 Hz), 2.42 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz ), 2.85-2.90 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.71-3.77 (1H, m), 4.01 and 4.02 (2H, s), 4.02-4.16 (3H, m), 6.57 (1H, br), 6.77 (1H, br), 6.86 (1H, br), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.12 (1H, d, J = 8.9 Hz).
実施例803〜実施例1038
適切な出発原料を使用して上記の実施例と同じように以下の化合物を得た。
適切な出発原料を使用して上記の実施例と同じように以下の化合物を得ることができる。
適切な出発原料を使用して上記の実施例と同じように以下の化合物を得た。
(1)ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株の作製
ヒトKv1.5チャネルを安定して発現するCHO−K1細胞株を以下のように作製した。
スミドへ挿入してKv1.5の発現ベクターを作製した。リポフェクトアミン法を用いて、ヒ
トKv1.5発現ベクターをCHO-K1細胞へ導入した。3日ないし4日間10% FBS(Invitrogen社製)を添加したF-12培地(Invitrogen社製)中で培養後、G418(Invitrogen社製)を1000μg/ml含むFBS添加F-12培地に交換し、シングルコロニーを分離した。シングルコロニーは
、RT-PCRでmRNAレベルでのKv1.5チャネルの発現量を確認した後、ウエスタンブロットに
よってたんぱく質レベルでの発現の確認を行い、最終的にはパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞当たり200 pA以上の電流を発現している細胞株を、パッチクランプ
法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(2)ヒトGIRK1/4を発現するCHO細胞株の作製
ヒトGIRK1/4チャネルを安定に発現するCHO細胞株は、以下のように作製した。
グした。全長GIRK4 cDNAはヒト心臓cDNAライブラリー(クロンテック社製)より、表1に示す合成プライマーを用いてPCR法で増幅し、pCR-Blunt(インビトロジェン社製)のEco-RI制限酵素サイト、又はpUC118(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。
(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。またpcDNA5/FRTのBamHI-XhoIサイト間に挿入してGIRK4発現ベクターを構築し、pcDNA3.1(+)ないしpCAG_neoのKpnI-XhoIサイト間にGIRK1をクローニングしてGIRK1発現ベクターを構築した。リポフェクトアミ
ン2000(インビトロジェン社)を用いて試薬添付のプロトコールに従い、あるいは電気的導入法(Amaxa社、Nucleofec-r Kit-T)を用いて、ヒトGIRK1及びGIRK4発現ベクターをFLP−IN−CHO細胞(インビトロジェン社製)に導入した。最初に細胞にGIRK4発現ベクター
を導入し、600ug/mlのハイグロマイシンを加えた10%血清を含むF12培地(シグマ社製)
培地用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を行なった。その後、GIRK4
発現細胞にGIRK1発現細胞を導入し、350ug/mlのG418と600ug/mlのハイグロマイシンを加
えた10%血清を含むF12培地を用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を
行なった。約二週間後に増殖を認めた細胞集団を、クローニングリングを用いてシングルコロニーを単離し、増殖した。シングルコロニーよりRNAを抽出し、cDNA合成キット(イ
ンビトロジェン社)により一本鎖cDNAを合成後、リアルタイム定量PCR(アプライドバイ
オシステムス社)でmRNAレベルでの発現量を確認した。最終的には以下に述べるパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞あたり500 pA以上の電流を発現している細胞株
を、パッチクランプ法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(3)パッチクランプ方法によるイオンチャネル電流の測定(ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株)
実験は、パッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 ml/分)を設置した。灌流チャンバー中に、poly‐L‐lysine(Sigma社製)で表面をコートしたカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトKv1.5発現細胞を置いた。
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.7
7,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(borosilicate ピペット、サッター社製)の先端 (抵
抗2-4 MΩ) を、三次元機械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて
、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に増加する) 、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた
。細胞膜に由来する容量性電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、次いでピペットと細胞内部の間の抵抗 (直列抵抗(the series resistance), Rs) を測定し、補正
した。
KCl 40mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
実験はパッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 mL/分) を設置した。灌流チャンバー中に、poly-L-lysine(Sigma社製)で表面をコートし
たカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトGIRK1/4発現細胞を置いた。
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.77,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(サッター社製)の先端 (抵抗2-4 MΩ) を、三次元機
械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に
増加する)、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた。細胞膜に由来する容量性
電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、ついでピペットと細胞内部の間の抵抗(直列抵抗(the series resistance),Rs) を測定し、補正した。
KCl 4mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
Kv1.5チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス(-80 mV、持続時間 0.05 秒 → +40 mV、持続時間0.2秒 → -40 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間 0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス
を与え、このときの電流を供試化合物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μM
の供試化合物を含む細胞外液を灌流し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞
外液、供試化合物10 μMを含む細胞外液の順に同じ操作を繰り返し、供試化合物の各濃度における電流をそれぞれ記録した。
値とした。
相対電流 =
(供試化合物存在下のステップエンド電流)/(供試化合物非存在下のステップエンド電
流)
GIRK1/4チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルス(-80
mV、持続時間 0.05秒 → -120 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流
しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与え、このときの電流を薬物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μMの供試化合物を含む細胞外液を灌流
し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞外液、供試化合物10 μMを含む細胞
外液の順に同じ操作を繰り返し、各薬物濃度における電流をそれぞれ記録した。
テップエンド電流とは、-120 mVの過分極パルス刺激開始後195-199ミリ秒での電流量の平均値とする。
相対電流 =
(薬物存在下のステップエンド電流)/(薬物非存在下のステップエンド電流)
Kv1.5チャネル電流又はGIRK1/4チャネル電流を50%抑制する濃度(IC50値)は、以下の
非線形回帰式に当てはめて推定した。
上記式中、nHはヒル係数である。
参照例1
6−ヒドロキシ−2H−イソキノリン−1−オンの合成
1.0Mの三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(8.5ml)を0℃で6−メトキシ−2H−イソキノリン−1−オン(1.0g)のジクロロメタン溶液(50ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水及びメタノールを反応混合物に添加すると共に、抽出をジクロロメタン/メタノール混合溶媒(ジクロロメタン:メタノール=10:1)を用いて実施した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、減圧乾固することにより、淡黄色固体として表題の化合物(0.4g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm: 6.37 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.86-6.94 (2H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.22 (1H, br), 10.90 (1H, s).
6−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6),δppm: 2.87 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.57 (1H, d, J
= 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.13 (1H, s).
6−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−1H−キナゾリン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6),δppm: 3.29 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.76 (1H, s).
6−ヒドロキシ−2−メチル−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6),δppm: 3.44 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, d, J =
2.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.04 (1H, d,
J = 8.7 Hz).
6−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J
= 8.6 Hz).
2−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イソチアゾール−5−オールの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.92 (1H, d, J =
8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz).
3−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−5−チア−8−アザベンゾシクロヘプテン−9−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CD3OD),δppm: 3.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.21-3.40 (2H, m), 6.84 (1H, dd,
J = 8.4, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz).
3−ヒドロキシ−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6),δppm: 3.70 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.17-7.28 (1H, m), 7.35-7.50
(2H, m), 7.56 (1H, d-d, J = 1.3, 7.5Hz), 9.46 (1H, br-s).
7−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
7−(3−クロロプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(2.5g)及びヨウ化ナトリウム(3.0g)を30mlのアセトニトリルに添加した。混合物を還流下で加熱しながら18時間撹拌した。室温まで冷ました後、水を反応混合物に添加し、それからジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡茶色の粉末として表題の化合物(2.4g)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.29-2.37 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s),
4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.45-7.58 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz).
6−(5−ブロモペンチルオキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、440mg)をDMF(20ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。6−(5−ブロモペンチルオキシ)−1H−キノリン−2−オン(3.1g)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.9ml)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、黄色粉末として表題の化合物(2.68g)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 1.53-1.70 (2H, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.7
Hz), 3.71 (3H, s), 4.00-4.04 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.20 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−(8−ブロモオクチルオキシ)−2−メトキシキノリンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、40mg)をDMF(2ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。6−ヒドロキシ−2−メトキシキノリン(171mg)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。1,8−ジブロモオクタン(0.37ml)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(225mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 1.37-1.51 (8H, m), 1.81-1.89 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.8
Hz), 4.04 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.87
(1H, d J = 8.8 Hz).
6−(5−ブロモペンチルオキシ)−2−メトキシキノリンの合成
適切な出発原料を使用して参照例11と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 1.61-1.66 (2H, m), 1.821-1.96 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.47 (3H, s), 4.00-4.04 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J
= 2.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
5−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例9と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.30-2.44 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s),
4.19 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 8.1 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.7 Hz).
8−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例9と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.32-2.40 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s),
4.15 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.08 - 7.17 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz).
(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−アミンの合成
4−ピリジンカルボアルデヒド(5.36g)及び3−(2−アミノエチル)ピリジン(6.5ml)を100mlのメタノールに添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(2.8g)をそれに添加した。混合物を0℃で1時間さらに撹拌した。水を反応混合物に添加し、メタノールを減圧下で留去した。ジクロロメタンを使用して残渣を抽出に供した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=95:5→85:5)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(10.03g)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 2.79-2.98 (4H, m), 3.82 (2H, s), 7.21 (2H, d, J = 5.8 Hz),
7.20-7.27 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 8.48 (1H, dd, J = 6.7, 1.6 Hz), 8.49 (1H,
s), 8.51-8.57 (2H, m).
(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−[3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−プロピル]−アミンの合成
ヨウ化ナトリウム(1.5g)を2−(3−ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(0.85ml)のDMF溶液(20ml)に添加した。混合物を70℃で7時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−アミン(1.28g)及びN−エチルジイソプロピルアミン(1.3ml)をそれに添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=20:1→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物表題の化合物(236mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 1.40-1.90 (7H, m), 2.51-2.83 (6H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.69-3.90 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.37-7.48 (1H, m), 8.38-8.53 (4H, m).
3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロパン−1−オールの合成
2N−塩化水素メタノール溶液(1.2ml)を(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチル−[3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]アミン(236mg)のメタノール溶液(4ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。2N−塩化水素メタノール溶液(0.5ml)をそれに添加し、混合物を50℃で3時間さらに撹拌した。トリエチルアミン(0.64ml)を反応混合物に添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、橙色の油状物として表題の化合物(186.3mg)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.66-1.88 (2H, m), 2.59-2.77 (4H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.68-3.84 (3H, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.43-8.47 (1H, m), 8.50-8.60 (2H, m).
(3−クロロプロピル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミンの合成
(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−アミン(210mg)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.34ml)を1−クロロ−3−ヨードプロパン(0.16ml)のDMF溶液(2ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=20:1→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色の油状物として表題の化合物(74mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3),δppm: 1.82-1.99 (2H, m), 2.61-2.82 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.61 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 8.38-8.56 (4H, m).
2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(11.64g)を0℃で3−(2−アミノエチル)ピリジン(6.11g)及びトリエチルアミン(9ml)のジクロロメタン溶液(100ml)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶化し、黄色粉末として表題の化合物(5.06g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm: 2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.26
(1H, dd, J = 4.8 Hz, 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.8-8.0 (4H, m), 8.19 (1H, brs), 8.3-8.4 (2H, m).
(2−メチルベンジル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミンの合成
適切な出発原料を使用して参照例15と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.95-1.95 (1H, br-s), 2.30 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.06-7.30 (5H, m), 7.53 (1H, br-d, J = 7.5Hz), 8.41-8.53 (2H, m).
6−(3−クロロプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
炭酸カリウム(0.829g)をアセトニトリル(10ml)及び水(10ml)中に溶解し、6−ヒドロキシ−2−メトキシキノリン(0.875g)及び1−クロロ−3−ブロモプロパン(1.48ml)をそれに添加し、混合物を4時間還流下で加熱しながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(1.107g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.18-2.35 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz),
4.18 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−(3−アミノプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
ヒドラジン水和物(6.54ml)を2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]イソインドール−1,3−ジオン(16.28g)のエタノール溶液(250ml)に添加し、2時間還流下で加熱しながら撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。1N−水酸化ナトリウム水溶液を残渣に添加し、30分間撹拌して、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いてこの順番で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(8.04g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.89-2.06 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.71 (3H, s),
4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−(2−ヨードエトキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例9と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−(2−アミノエトキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例22と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
2−ニトロ−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して参照例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.42-1.99 (4H, m), 2.13-2.35 (2H, m), 2.43-2.69 (4H, m), 3.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.39-3.54 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 7.9,
4.8 Hz), 7.63-7.70 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.91-8.98 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz).
6−(4−アミノブトキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例22と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.58-1.72 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9
Hz), 3.71 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59
(1H, d, J = 9.5 Hz).
6−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例9と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.16-2.32 (2H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.7
Hz), 3.33 (3H, s), 3.31-3.45 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 2.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz).
N−(3−イミダゾール−1−イル−プロピル)−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して参照例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.71-1.95 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.83-7.92 (2H, m), 7.92-8.02 (2H, m), 8.16 (1H, s).
N−(3−クロロプロピル)−N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミンの合成
適切な出発原料を使用して参照例18と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.78-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.60-2.79 (6H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (2H, s), 7.08-7.24 (5H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz).
6−(3−ヨードプロポキシ)−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例9と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.19-2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.98 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.6 Hz).
2−ヒドロキシ−7,8−ジヒドロ−6H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−オンの合成
適切な出発原料を使用して参照例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CD3OD) δppm: 3.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz).
1−メチル−6−{5−[(2−メチルベンジル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
炭酸カリウム(360mg)及び(2−メチルベンジル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミン(591mg)を6−(5−ブロモペンチルオキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(650mg)のDMF溶液(6.5ml)に添加した。混合物を60℃で8時間撹拌した。氷水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア水=70:20:10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(1.0ml)を残渣の酢酸エチル溶液(20ml)に添加し、それを室温で撹拌した。その液体を濃縮し、減圧乾固して、淡黄色の無定形固体として表題の化合物(270mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.32-1.50 (2H, m), 1.65-1.99 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.92-3.21 (2H, m), 3.21-3.50 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.88-4.09 (2H, m), 4.30-4.52 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.73
(1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.89-8.01 (1H, m), 8.40 (1H, br-d, J = 7.8Hz), 8.79 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.89 (1H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド(308mg)及び炭酸カリウム(276mg)を6−(5−ブロモペンチルオキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(348mg)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。氷水を反応混合物に注いだ後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、黄色の無定形固体として表題の化合物(535mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.4-1.9 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.29 (1H, d, J
= 9.2 Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.40 (1H, d, J =1.8 Hz), 8.45 (1H,
dd, J = 1.8 Hz, 4.8 Hz).
1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
水酸化リチウム(102mg)及びチオグリコール酸(0.141ml)をN−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド(535mg)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を反応混合物に注いだ後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(1.0ml)及び酢酸エチルを残渣に添加した。混合物を室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(108mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.0-4.8 (1H, br), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.94 (1H, s), 9.36 (1H,
brs).
1−メチル−6−[5−((2−メチルベンジル)−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}アミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
塩化メタンスルホニル(0.59ml)を6−{5−[(2−ヒドロキシエチル)−(2−メチルベンジル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(2.83g)及びN−エチルジイソプロピルアミン(1.81ml)のジクロロメタン溶液(30ml)に添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル(50ml)中に溶解した。ヨウ化ナトリウム(1.56g)、3−(ピペリジン−4−イルオキシメチル)ピリジン(1.46g)及びN−エチルジイソプロピルアミン(3.61ml)をそれに添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール:アンモニア水=70:20:10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(0.41ml)を残渣のイソプロピルアルコール溶液に添加した。混合物を室温で撹拌した。その液体を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体表題の化合物(2.41g)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-2.3 (8H, m), 2.46 (3H, s), 3.0-3.9 (11H, m), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.46 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 8.0 Hz), 8.5-8.6 (1H, br), 8.85 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.94 (1H, brs), 10.2-11.8 (2H, br).
6−{5−[シクロヘキシルメチル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
トリエチルアミン(0.15ml)を1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩(219mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(2.5ml)に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(0.073ml)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(159mg)をそれに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(1.0ml)を残渣のエタノール溶液(20ml)に添加し、それを室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、淡黄色粉末として表題の化合物(100mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.8-1.4 (6H, m), 1.5-2.0 (11H, m), 2.9-3.6 (8H, m), 3.59
(3H, s), 4.0-4.5 (1H, br), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz),
7.25 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 8.1 Hz), 8.53 (1H, J
= 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.95 (1H, s), 10.4 (1H, brs).
6−{5−[(2,6−ジクロロベンジル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ
]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (4H, m), 3.0-3.7 (8H, m), 3.58 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.0-5.0 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1
Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.8-8.0 (1H, m), 8.38 (1H, d, J
= 7.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.02 (1H, s), 9.9-10.2 (1H, br).
6−{5−[イソブチル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
6−{5−[シクロヘキシル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
6−{5−[ベンジル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.7-2.0 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.3-3.5 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.3-4.6 (2H, m), 4.0-4.5 (1H, br), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.29 (1H, d,
J = 2.8 Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.6 -7.8 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 8.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.85 (1H, s), 11.22 (1H, brs).
1−メチル−6−{5−[(2−ピリジン−3−イルエチル)−o−トリルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン(183mg)、2−ブロモトルエン(0.072ml)、酢酸パラジウム(II)(5.6mg)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(8mg)及びナトリウムt−ブトキシド(0.19ml)をトルエン(1ml)に添加した。混合物を窒素雰囲気下で、8時間還流しながら加熱した。反応後、沈殿物をセライト濾過により反応混合物から除去した。水をそれに添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油状物として表題の化合物(93mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.2-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.7-3.5 (6H, m), 3.59 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.0-5.0 (2H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.0-7.4 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.7-8.8 (2H, m).
1−メチル−6−{5−[(3−フェニルプロピル)−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.0-3.5 (8H, m), 3.59 (3H, s), 3.8-4.2 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 8.1 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.92 (1H, s), 11.04 (1H, brs).
4−{[[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.3-4.6 (2H, m), 4.5-5.5 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.88 (1H, s), 11.50 (1H, brs).
4−{[[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸の合成
1N−水酸化ナトリウム水溶液(0.72ml)を4−{[[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル(153mg)のメタノール溶液(2ml)に添加した。混合物を50℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、酢酸を中和のために添加した。ジクロロメタンを使用して混合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジイソプロピルエーテルを残渣に添加した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(115mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz),
7.5-7.6 (1H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 12.5-13.0 (1H, br).
1−メチル−6−{5−[(2−メチルベンジル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.9-4.1 (2H, m), 4.2-5.7 (5H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 7.9 Hz), 8.85 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.21 (1H, s), 11.64 (1H, brs).
1−メチル−6−{5−[(3−フェニルプロピル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 1.9-2.2 (2H, m), 2.61
(2H, t, J = 7.5 Hz), 2.9-3.2 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.0-5.0 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.9-8.1 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.18 (1H, s), 11.71 (1H, brs).
6−[5−(ビス{ピリジン−3−イルメチル}アミノ)ペンチルオキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
ピリジン−3−カルボアルデヒド(0.076ml)を1−メチル−6−{5−[(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン(237mg)の1,2−ジクロロエタン溶液(3ml)に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.23g)を混合物に添加し、混合物を室温で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(247mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.3-1.8 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (4H, s), 3.71 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 8.49 (2H, dd, J= 1.6 Hz, 4.8 Hz), 8.57 (2H, d, J = 1.7
Hz).
1−メチル−6−{5−[(2−メチルベンジル)ピリジン−3−イルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-1.9 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.45 (2H, t, J =7.6 Hz), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.46 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.0-7.3 (6H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 4.6 Hz),
8.09 (1H, d, J = 3.0 Hz).
1−メチル−6−{5−[(3−フェニルプロピル)ピリジン−3−イルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.4-1.7 (4H, m), 1.8-2.1 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.2-3.4 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.8-6.9 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 8.6 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 4.5 Hz),
8.04 (1H, d, J = 3.0 Hz).
1−メチル−6−{5−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.80-2.02 (6H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.36-3.52 (4H, m),
3.60 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.82 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.
86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 5.7 Hz), 8.53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.88 (1H, s), 9.04 (2H, d,
J = 6.3 Hz).
1−メチル−6−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) d: 2.78-2.91 (4H, m), 3.00 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.63 (1H, d, J =
2.8 Hz), 7.15-7.30 (4H, m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 8.42-8.53 (4H, m).
1−メチル−6−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.79-2.91 (4H, m), 3.01 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.70 (3H, s),
3.79 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11-7.20 (4H, m), 7.27-7.30 (1H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.43-8.49 (4H, m).
1−メチル−6−[3−(ピリジン−4−イルメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.86-2.19 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.71-5.00 (8H, m), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.80-7.94 (1H, m), 8.02-8.12
(2H, m), 8.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.73-8.83 (3H, m), 8.93 (1H, s).
1−メチル−6−[4−(ピリジン−4−イルメチルピリジン−3−イルメチルアミノ)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.61-1.98 (4H, m), 2.60-3.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.23-5.11 (6H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.00
(1H, m), 8.11-8.26 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.84 (1H, d, J = 4.5 Hz),
8.88 (2H, d, J = 6.4 Hz), 9.02 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.88-1.96 (2H, m), 2.68-2.81 (6H, m), 3.66 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.8
Hz), 7.09-7.16 (4H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.41-8.46 (4H, m).
1−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.85-1.91 (2H, m), 2.60-2.88 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.64-6.71 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.40-8.52 (3H, m), 8.53
(1H, d, J = 1.2 Hz).
(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチル−[3−(キノリン−6−イルオキシ)プロピル]アミンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.93-2.02 (2H, m), 2.71-2.80 (6H, m), 3.66 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.989 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.18 (3H, m), 7.28-7.39 (3H,
m), 7.98-8.06 (2H, m), 8.43-8.45 (4H, m), 8.77-8.78 (1H, m).
1−メチル−5−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミン(128mg)及びN−エチルジイソプロピルアミン(0.13ml)を5−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(172mg)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1→1:1)で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.26-2.54 (2H, m), 3.00-5.29 (10H, m), 3.60 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.60 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.24-8.40 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.95 (1H, s).
1−メチル−7−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.14-2.43 (2H, m), 2.88-4.95 (10H, m), 3.59 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.07-8.24 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.86 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.90 (1H, s).
1−メチル−8−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.30-2.55 (2H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.77 (3H, s), 4.09-4.29 (2H, m), 4.54-5.00 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.32-8.46 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.91-9.02 (3H, m).
6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例27と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.18-2.40 (2H, m), 3.15-3.56 (6H, m), 3.95-4.16 (2H, m),
4.59-4.87 (2H, m), 6.51 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03
(1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.31-8.44 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.93-9.03 (3H, m).
1−メチル−4−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
トリフェニルホスフィン(102mg)及びジエチルアゾジカルボキシレート(68mg)を4−ヒドロキシ−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(63mg)及び3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロパン−1−オール(81.4mg)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(5ml)に添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20:1→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.29ml)を残渣の酢酸エチル溶液に添加し、それを室温で30分間撹拌した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(126.8mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.29-2.56 (2H, m), 3.11-3.61 (6H, m), 3.56 (3H, s), 4.11-4.30 (2H, m), 4.50-4.94 (2H, m), 6.03 (1H, s), 7.32-7.41 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.76 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.21-8.34 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.90 (2H, d, J = 5.7 Hz),
8.94 (1H, s).
6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
トリフェニルホスフィン(51mg)及びジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(45mg)を6−ヒドロキシ−2H−イソキノリン−1−オン(29mg)及び3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロパン−1−オール(40mg)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(1.5ml)に添加した。混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.06ml)を残渣の酢酸エチル溶液に添加し、それを室温で30分間撹拌した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(31.4mg)を生成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.14-2.45 (2H, m), 2.91-3.78 (6H, m), 4.08-4.25 (2H, m),
4.37-4.81 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.99
-8.14 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.87 (1H, s), 10.98-11.17 (1H, m).
2−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.09-2.41 (2H, m), 2.85-3.44 (6H, m), 3.47 (3H, s), 4.08-4.26 (2H, m), 4.26-4.66 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J
= 7.6, 5.3 Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11-8.19 (1H, m),
8.67 (1H, dd, J = 5.3, 1.2 Hz), 8.69-8.76 (3H, m).
1,3−ジメチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.08-2.38 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.08-3.56
(6H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.42-4.85 (2H, m), 6.73 (1H, br-s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.98 (1H, d-d, J = 5.5, 8.1Hz), 8.04-8.28 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.1Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5Hz), 8.81-8.98 (3H, m).
6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.13-2.40 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.5Hz), 3.10-3.57 (8H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.55-4.81 (2H, m), 6.74-6.88 (2H, m), 7.66-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d-d, J = 5.0, 8.0Hz), 8.19-8.40 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.0Hz), 8.85-9.00 (3H, m).
5−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.15-2.43 (2H, m), 3.00-3.58 (6H, m), 3.96-4.16 (2H, m),
4.32 (2H, s), 4.44-4.83 (2H, m), 6.96 (1H, d-d, J = 1.9, 8.3Hz), 7.07 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92-8.05 (1H, m), 8.10-8.40 (3H, m), 8.41-8.55 (1H, m), 8.78-9.00 (4H, m).
N−エチル−4−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)(95mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(66mg)を4−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}安息香酸(149mg)、塩酸エチルアミン(38mg)及びトリエチルアミン(0.08ml)のDMF溶液(4ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に添加した。1N−水酸化ナトリウム水溶液をそれに添加した後、酢酸エチルを使
用して抽出した。有機層を水で洗浄し、それから無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.16ml)を残渣の酢酸エチル溶液に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(80mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.38 (2H, m), 2.89-3.57 (8H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.28-4.69 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 5.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83-7.94 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.71-8.79 (3H, m).
2−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.74-3.62 (10H, m), 2.99 (3H, s), 3.74-4.20 (2H, m), 4.39-4.82 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87-8.00 (1H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71-8.92 (4H, m).
[3−(2−メチル−1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール−5−イルオキシ)プロピル]−(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.08-2.39 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.88-3.58 (6H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.29-4.65 (2H, m), 4.35 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.70-7.81 (2H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 8.70-8.79 (3H, m).
1−メチル−6−[3−(フェネチルピリジン−4−イルメチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.79-3.70 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.99-4.19 (2H, m), 4.30-4.61 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15-7.36 (7H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.68-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.67 (2H, d, J = 4.9 Hz).
1−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−2−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.12-2.31 (2H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 3.33-3.59 (4H, m),
3.60 (3H, s), 3.95-4.19 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.11-8.21 (1H, m), 8.67 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.80 (2H, d, J = 6.2
Hz).
N−メチル−N−(2−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.15-2.41 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.01-3.51(4H, m), 3.60 (3H, s), 3.70-4.24 (4H, m), 4.33-4.72 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.33-7.54 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92-8.08 (2H, m), 8.67-8.82 (2H, m).
1−エチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18-2.41 (2H, m), 2.94-3.59 (6H, m), 3.96-4.18 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35-4.63 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52
(1H, d, J = 9.3 Hz), 7.61-7.76 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-8.00 (2H, m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 5.3, 1.4 Hz), 8.69-8.80 (3H, m).
1−ベンジル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.80-2.00 (2H, m), 2.52-2.82 (6H, m), 3.63 (2H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.05-7.44 (10H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.30-8.52 (4H, m).
N−メチル−N−(2−{[3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
塩化ベンゾイル(0.14ml)を氷冷下で6−{3−[(2−メチルアミノエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩(382mg)及びトリエチルアミン(0.56ml)のジクロロメタン溶液(10ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.28ml)を残渣の酢酸エチル溶液(10ml)に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(242mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.04-2.36 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.00-3.46 (6H, m), 3.64-3.94 (2H, m), 3.94-4.21 (2H, m), 4.31-4.61 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.59 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91-8.18 (2H, m), 8.78 (2H, d, J = 4.9 Hz).
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸メチル−(2−{[3−(1−メチル−
2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
PS−カルボジイミド樹脂(1.3g)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(230mg)を1−メチル−6−{3−[(2−メチルアミノエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン(304mg)及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(164mg)のアセトニトリル及びTHF溶液(4ml+6ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過及び濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.35ml)を残渣の酢酸エチル溶液に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(324.2mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.10-2.44 (2H, m), 2.88-3.45 (6H, m), 2.91 (3H, s), 3.59
(3H, s), 3.70-4.25 (4H, m), 4.31-4.72 (4H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.75-6.91 (1H, m), 6.91-7.12 (1H, m), 7.12-7.32 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98-8.30 (2H, m), 8.69-8.94 (2H, m).
3−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−7,8−ジヒドロ−6H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.10-2.41 (2H, m), 3.00-3.60 (10H, m), 3.99-4.19 (2H, m), 4.43-4.84 (2H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.04-8.21 (2H, m), 8.27 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.81-8.98 (3H, m).
1−メチル−3−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例31と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.20-2.42 (2H, m), 3.10-3.33 (2H, m), 3.34-3.60 (4H, m),
3.67 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.55-4.82 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.93 - 8.08 (1H, m), 8.18-8.35 (2H, m), 8.53
(1H, d, J = 8.1Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.1Hz), 8.90-9.05 (3H, m).
1−(6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)エタノン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.71-1.92 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.01-2.39 (2H, m), 2.58-2.79 (2H, m), 3.00-3.48 (6H, m), 3.51-3.71 (2H, m), 3.89-4.10 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.59-6.79 (2H, m), 7.04-7.56 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 5.3 Hz), 7.94
(2H, d, J = 4.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.63-8.82 (4H, m).
2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸メチル−(2−{[3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(WSC)(144mg)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(115mg)を6−{3−[(2−メチルアミノエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩(234mg)及び2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボン酸(123mg)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.19ml)を残渣の酢酸エチル溶液に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(164.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.04-2.35 (2H, m), 2.65-3.41 (10H, m), 2.90 (3H, s), 3.69-4.66 (8H, m), 6.65-6.90 (3H, m), 6.90-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35-7.61 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86-8.19 (2H, m), 8.64-8.90 (2H, m).
1−メチル−6−(3−{[2−(1−オキソ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}−プロポキシ)−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例16と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.90-2.09 (2H, m), 2.65-2.81 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.6
Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.62-3.78 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.00-7.48 (7H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02-8.11 (1H, m), 8.39-8.50 (2H, m).
2−フルオロ−N−メチル−N−(2−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)ベンズアミドトリス(ホスフェート)の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
無色の固体(エタノール)
mp:190℃〜191℃
1,3−ジメチル−5−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.06-2.42 (2H, brs), 2.97-3.73(m, 12H), 4.04 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.42-4.95 (2H, brs), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J=5.6, 7.9 Hz), 8.15-8.40 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.83 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.92 (3H, m), 12.45 (1H, Brs).
1,3−ジメチル−5−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.17-2.43 (2H, brs), 3.09-3.64(m, 12H), 3.95-4.18 (2H,
m), 4.49-4.84 (2H, brs), 6.63 (1H, dd, J=2.2 and 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J=7.9 and 5.6 Hz), 8.01 (1H, dd, J=7.9 and 5.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.71 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.77-8.92 (2H, m), 8.96 (1H, s), 9.16 (1H, s), 12.18 (1H, brs).
2−[2−({3−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェノキシ]プロピル}ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
2−(2−{[3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)−2H−イソキノリン−1−オン(500mg)、2−ピロリドン(0.228ml)、炭酸カリウム(415mg)、ヨウ化銅(I)(190mg)及びN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.39ml)をトルエン(5ml)に添加した。混合物を窒素雰囲気下、100℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。アンモニア水を添加した後、酢酸エチルを使用して抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=100:0→70:30)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。濃縮塩酸(0.3ml)を残渣のエタノール溶液に添加した後、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール/水から再結晶化し、白色粉末として表題の化合物(350mg)を得た。
mp:210℃〜214℃(dec.)
N−メチル−N−[4−(3−{[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}−プロポキシ)フェニル]アセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例55と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CD3OD) δppm:1.82 (3H, s), 2.35-2.54 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.56-3.73 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.53-4.75 (2H, m), 5.05 (2H, brs), 6.71-6.92 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.99 (1H, d, J=6.7 Hz).
2−[2−({3−[4−(2−オキソピペリジン−1−イル)フェノキシ]プロピル}−ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例55と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CD3OD) δppm:1.94 -2.11 (4H, m), 2.22-2.42 (2H, m), 2.56-2.77 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.64-3.77 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.67 (2H, brs), 5.04 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.72-7.84 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.49 (2H, d, J=6.7 Hz), 8.88 (2H, d, J=6.7 Hz).
2−[2−({3−[4−(2−オキソ−2H−ピリジン−1−イル)フェノキシ]プロピル}−ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例55と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CD3OD) δppm: 2.25-2.54 (2H, m), 3.50-3.73 (2H, m), 3.76-3.93 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.67 (2H, brs), 4.84-5.21 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.86 (1H, dt, J=1.2 and 6.8 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.03 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.52 (1H, d, 7.4 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.2 and 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.75 (1H, dt, J=1.2 and 8.2 Hz), 7.82-7.99 (2H, m), 8.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.53 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.94 (1H, d, J=6.6 Hz).
2−[2−({3−[4−(モルホリン−4−カルボニル)フェノキシ]プロピル}−ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
2−(2−{[3−(4−ブロモフェノキシ)プロピル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}エチル)−2H−イソキノリン−1−オン(500mg)、ヘキサカルボニルモリブデン(264mg)、トランス−ジ−μ−アセタトビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(ヘルマンパラダサイクル(Herrmann's palladacycle))(23mg)、炭酸ナトリウム(318mg)及びモルホリン(0.26ml
)をTHF(5ml)に添加した。混合物を170℃で10分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応混合物を室温まで冷ました。水及び酢酸エチルをそれに添加した後、セライト濾過した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→7:3)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液を残渣の酢酸エチル溶液に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(150mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD) δppm: 2.17-2.41 (2H, m), 3.37-3.90 (10H, m), 3.99-4.15 2H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.67-5.00 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J=8.2 Hz),
7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.79 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.38 (2H, brs), 8.83 (2H, brs).
1,3−ジメチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キナゾリン−2,4−ジオン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.11-2.39 (2H, m), 3.00-5.03 (16H, m), 7.25-7.37 (1H, m), 7.37-7.54 (2H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.05-8.35 (2H, m), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.73-8.99 (4H, m), 12.24 (1H, brs).
2−[2−(ピリジン−4−イルメチル−{3−[4−(ピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例59と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.75-1.89 (4H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 2.99-3.16 (2H, m), 3.35-3.58 (4H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H.
d, J=8.8 Hz), 7.34-7.54 (2H, m), 7.56-7.79 (4H, m), 8.20 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.53 (2H, d, J=6.2 Hz).
N−tert−ブチル−4−(3−{[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イ
ル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}プロポキシ)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例59と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.38 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.10-4.21 (2H, m), 4.21-4.31 (2H,
m), 6.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, brs), 7.42 (1H. d, J=7.3 Hz), 7.49 (1H, m), 7.67 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.71 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=6.3), 8.20 (1H, d, J=2.0), 8.56 (2H, d, J=6.3 Hz).
N−イソブチル−4−(3−{[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}プロポキシ)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例59と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 0.90 (6H, d, J=6.5 Hz), 1.75-1.93 (1H, m), 1.93-2.14 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.03-3.26 (4H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.15-4.35
(4H, m), 6.59 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.54 (2H, m), 7.61-7.74 (2H, m), 7.76 (2H. d, J=8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.98 (1H, brs),
8.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.59 (2H, d, J=6.3 Hz).
N−シクロヘキシル−4−(3−{[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}プロポキシ)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例59と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.00-1.45 (4H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.66-1.88 (4H, m), 1.92-2.08 (2H, m), 2.82-3.01 (2H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.65-3.84 (2H,
m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.21-4.30 (4H, m), 6.58 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.79 (2H, d,
J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.46-7.53(1H, m), 7.57-7.84 (7H, m), 8.20 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.56 (2H, d, J=6.4 Hz).
1−メチル−6−(3−{[2−(1−オキソ−2H−イソキノリン−2−イル)エチル]ピリジン−4−イルメチルアミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
無色の固体(イソプロピルアルコール/水)
mp:171℃〜174℃
2−[2−({3−[4−(2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル)フェノキシ]プロピル}ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例55と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.87-2.08 (2H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.11-4.33 (4H, m), 4.34-4.49 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.33-7.44 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.57-7.73 (2H, m), 7.77-7.87 (2H, m), 8.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.50-8.64 (2H, m).
2−[2−({3−[3−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェノキシ]プロピル}ピリジン−4−イルメチルアミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の
合成
適切な出発原料を使用して実施例55と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.85-2.16 (4H, m), 2.35-2.55 (2H, m), 2.79-3.01 (2H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.73-4.26 (8H, m), 6.49-6.63 (2H, m), 7.04-7.14 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.35-7.54 (2H, m), 7.55-7.72 (2H, m), 7.72-7.92 (2H, m), 8.19 (1H, dd, J=8.1 and 0.6 Hz), 8.47-8.66 (2H, m).
2−[2−(ピリジン−4−イルメチル−{3−[3−(ピロリジン−1−カルボニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)エチル]−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例59と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δppm: 1.72-1.90 (4H, m), 1.94-2.14 (2H, m), 2.86-3.05 (2H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.25-3.50 (4H, m), 3.70-4.36 (6H, m), 6.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.78-6.95 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.28 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.42(1H, d, J=7.4 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.55-7.74 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=4.9 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.58 (2H, d, J=5.6 Hz).
5−{2−[[3−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ)プロピル]−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-1.95 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 7.3, 0.6 Hz), 6.49-6.51 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz ), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.7, 4.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 8.28-8.30 (1H, m).
2−{2−[[3−(1,3−ジメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イルオキシ)プロピル]−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 1.92-1.96 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.9 Hz),
2.88 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz ), 6.72 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.34-8.36 (1H, m).
1−メチル−6−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
1N−塩化水素エタノール溶液(1.7ml)を1−メチル−6−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−3−イルメチルアミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン(195mg)のエタノール溶液(10ml)に添加し、それを室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、淡黄色粉末として表題の化合物(199mg)を
得た。
1H-NMR (DMSO-d6),δppm: 3.08-5.02 (10H, m), 3.61 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26-7.38 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.75-7.83 (1H, m), 7.86 (1H, d,
J = 9.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.42-8.53 (1H, m), 8.73-8.81 (2H, m), 8.87 (1H, s), 8.92-9.05 (1H, m).
1−メチル−6−{2−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例71と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 3.02-5.62 (10H, m), 3.61 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.34 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92-8.01 (1H, m), 8.02-8.21 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.82-8.92 (3H, m).
1−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例71と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.18-2.43 (2H, m), 3.07-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.05-4.18 (2H, m), 4.50-4.88 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (1H, d, J =
9.5 Hz), 7.94-8.05 (1H, m), 8.08-8.36 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.83-8.99 (3H, m).
1−メチル−6−{3−[(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチルアミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例71と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.14-2.38 (2H, m), 2.77-4.95 (14H, m), 3.22 (3H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.22-8.34 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.81-8.98 (4H, m).
(2−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−4−イルメチル−[3−(キノリン−6−イルオキシ)プロピル]アミン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例71と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 2.22-4.78 (12H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 7.73-7.97 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20-8.33 (1H, m), 8.62-8.81 (5H, m), 8.98 (1H, d, J
= 4.9 Hz).
6−{5−[ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルメチル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.31-1.50 (2H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m),
3.12-3.40 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.91-4.38 (4H, m), 6.05 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.23 (1H,
dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44
(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.73 (1H, d, J
= 5.4 Hz), 8.79 (1H, s).
6−{5−[ベンゾフラン−2−イルメチル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.40-1.59 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 1.83-2.00 (2H, m),
3.04-3.24 (2H, m), 3.24-3.50 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.92-4.11 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19-7.41 (5H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.90 (1H, s).
6−{5−[ベンゾ[b]チオフェン−3−イルメチル−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.30-1.49 (2H, m), 1.60-1.98 (4H, m), 3.08-3.28 (2H, m),
3.28-3.51 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39-7.52
(3H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 8.06 (1H, d,
J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.76 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.85 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.39-1.55 (2H, m), 1.69-1.82 (2H, m), 1.69-2.01 (2H, m),
3.11-3.31 (2H, m), 3.39-3.57 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.11 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J =
2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.86 (1H, d,
J = 9.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02-8.12 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.87 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.40-1.58 (2H, m), 1.71-1.88 (2H, m), 1.88-2.09 (2H, m),
3.08-3.32 (2H, m), 3.32-3.56 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.10 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.33 (1H, d, J =
2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 5.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 5.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.04 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.39 (1H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペ
ンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
トリエチルアミン(0.35ml)を1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン(219mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に添加し、氷冷した。塩化ベンゼンスルホニル(0.096ml)を得られた混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いてこの順番で洗浄し、それから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(0.16ml)を残渣のエタノール溶液に添加し、室
温で30分間撹拌した。沈殿した不溶物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、黄色粉末として表題の化合物(68mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.19-1.39 (2H, m), 1.39-1.55 (2H, m), 1.55-1.78 (2H, m),
2.92-3.20 (4H, m), 3.31-3.50 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.86-4.07 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51-7.71 (3H, m), 7.71-7.89 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.87 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.00-2.19 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.50-3.66 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.64 (5H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 8.42 (1H, d, J
= 1.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz).
N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ブチル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.70-1.89 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.72 (5H, m), 7.95-8.01 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz).
1−メチル−6−{3−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.45 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.10-4.65
(10H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.41 (4H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 (1H, d, J =
5.5 Hz), 8.90 (1H, s).
1−メチル−6−{4−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イル
エチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.61-1.86 (2H, m), 1.86-2.14 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.10-3.33 (2H, m), 3.33-3.58 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.90-4.80 (4H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18-7.37 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.98 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(3−フェニルプロピル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.91-2.12 (2H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 2.59-2.78 (2H, m),
3.58 (3H, s), 3.05-4.39 (10H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.13-7.34 (7H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H, s).
1−メチル−6−{4−[N−(3−フェニルプロピル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.71-2.15 (6H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.00-4.34 (10H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.14-7.32 (7H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.93 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−((E)−3−フェニルアリル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.40-1.60 (2H, m), 1.71-2.00 (4H, m), 3.59 (3H, s), 2.97-4.20 (10H, m), 6.51 (1H, dt, J = 15.9, 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.20-7.54 (8H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd,
J = 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.96 (1H,
s).
N−メチル−4−{[N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド二塩酸塩の合成
ジエチルホスホロシアニデート(39.1mg)を4−{[N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸(0.10g)、塩酸メチルアミン(27mg)及びトリエチルアミン(0.07ml)のDMF溶液(1ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。氷水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いてこの順番で洗浄し、それから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(0.16ml)を残渣のエタノール溶液に添加し、室温で3
0分間撹拌した。沈殿した不溶物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ
、白色粉末として表題の化合物(81.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.40-1.89 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.71-2.76 (4H, m), 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.66 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4
Hz), 6.22-6.31 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.42-7.68 (4H, m), 8.41-7.46 (2H, m).
N−エチル−4−{[N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例89と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.70-1.96 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.00-4.60 (12H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86-7.96 (3H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55-8.64 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.80-8.85 (1H, m).
N,N−ジメチル−4−{[[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル](2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例89と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.35-1.51 (2H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.00
(3H, s), 3.60 (3H, s), 3.04-4.59 (10H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.81 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−2−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.41-1.60 (2H, m), 1.69-1.88 (2H, m), 1.88-2.06 (2H, m),
3.60 (3H, s), 3.21-4.26 (8H, m), 4.85 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 7.79-7.91 (3H, m), 8.02-8.13 (3H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.5 Hz),
8.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.00 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−3−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.42-1.60 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m),
3.60 (3H, s), 3.14-4.36 (8H, m), 4.76 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79-7.90 (2H, m), 7.97-8.08 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.99 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.45 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−4−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.33-1.52 (2H, m), 1.63-1.82 (2H, m), 1.82-2.04 (2H, m),
3.60 (3H, s), 2.99-4.26 (8H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.96-8.12 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42-8.66 (3H, m), 8.83 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.94 (1H, s), 9.25 (1H, d, J = 5.1 Hz).
1−メチル−6−{5−[N−(ナフタレン−2−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.31-1.56 (2H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 1.82-2.05 (2H, m),
3.05-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.36-4.20 (6H, m), 4.49-4.75 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46
(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53-7.65 (2H, m), 7.81-8.08 (6H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.98 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(ピリジン−2−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン(182mg)、2−ブロモピリジン(0.060ml)、酢酸パラジウム(II)(11.2mg)、キサントホス(32mg)及びナトリウムt−ブトキシド(68mg)をトルエン(2ml)に添加した。混合物を窒素雰囲気下、80℃で10時間加熱した。反応液を室温まで冷ました。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素のエタノール溶液(0.58ml)を残渣のエタノール溶液(5ml)に添加し、その液体を室温で撹拌して、減圧下で濃縮した。エタノール及びジエチルエーテルを残渣に添加した。沈殿した不溶物を分離し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させ、黄色粉末として表題の化合物(72mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.42-1.91 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.09-4.36 (8H, m), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98-8.11 (3H, m), 8.76-8.88 (2H, m), 9.16 (1H, s).
N−[4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ブチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.50-1.76 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.15-3.29 (2H, m),
3.40-3.55 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.54-7.73 (3H, m), 7.77-7.89 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.90 (1H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.21-1.41 (2H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.59-1.79 (2H, m),
2.91-3.18 (4H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J =
2.8 Hz), 7.32-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz),
8.01 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5
Hz), 8.87 (1H, s).
2,4,6−トリメチル−N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.21-1.41 (2H, m), 1.41-1.75 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37
(6H, s), 2.93-3.08 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.60 (3H, s),
3.89-4.02 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.88 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71-8.79 (2H, m).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ビフェニル−4−スルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.25-1.45 (2H, m), 1.45-1.63 (2H, m), 1.62-1.81 (2H, m),
3.00-3.18 (2H, m), 3.18-3.30 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.41-7.51 (4H, m), 7.69-7.72(2H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.90 (4H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H, s).
6−[3−[N,N−ビス(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.05-2.36 (2H, m), 2.84-3.19 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.94-4.12 (2H, m), 4.40-4.71 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J =
9.5 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 7.7, 5.4 Hz), 8.77 (2H, d, J = 7.7 Hz), 8.90 (2H, dd, J = 5.4 Hz), 9.14 (2H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.21-1.44 (2H, m), 1.51-1.75 (4H, m), 2.98-3.19 (2H, m),
3.19-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.59-3.78 (2H, m), 3.89-4.08 (2H, m), 6.58 (1H
, d, J = 9.5 Hz), 7.14-7.28 (4H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87-7.99 (1H, m), 8.25-8.45 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.69-8.85 (1H,
m).
2−メチル−N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.21-1.49 (2H, m), 1.49-1.80 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.89-3.77 (6H, m), 3.58 (3H, s), 3.86-4.10 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.10-7.28 (5H, m), 7.35-7.43 (1H, m), 7.59-7.73 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.23 (1H, m), 8.46-8.69 (1H, m), 8.59 (1H, d, J = 5.9 Hz).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−ニコチンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.28-1.48 (2H, m), 1.52-1.79 (4H, m), 2.78-3.00 (2H, m),
3.22-3.51 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.51-3.67 (2H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.33-7.42 (2H, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32-8.44 (3H, m), 8.57 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(チオフェン−2−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.38-1.56 (2H, m), 1.68-2.00 (4H, m), 3.00-3.19 (2H, m),
3.27-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(チオフェン−3−イルメチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.35-1.55 (2H, m), 1.69-2.00 (4H, m), 2.95-3.14 (2H, m),
3.29-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.44-7.52
(2H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz),
8.05 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.96 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(ピリジン−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例96と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.40-1.55 (4H, m), 1.66-1.87 (2H, m), 2.98-3.15 (2H, m),
3.32-4.10 (6H, m), 3.59 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88-8.09 (3H, m), 8.35 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.01 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.95-2.10 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.75-4.18 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.71
(1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.82-2.00 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3.45-3.54 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.71 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.45 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.35-3.53 (4H, m),
3.60 (3H, s), 4.01-4.20 (2H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82-7.93 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.80-8.90 (2H, m), 8.95 (1H,
s), 9.14 (1H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)エタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.15 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.30-1.49 (2H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.14-3.50 (6H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.78-7.85 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.54 (1H, s).
N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペ
ンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)シクロヘキシルメタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.90-1.89 (17H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.08-3.49 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.70-1.91 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.60 (3H, s), 3.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.60 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.77 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.89 (1H, s).
N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)エチル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 3.10-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 4.11-4.28 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74-7.91 (3H, m), 7.93-8.09 (3H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.93 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.88-2.04 (2H, m), 3.00-3.14 (2H, m), 3.23-3.39 (2H, m),
3.39-3.51 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.89-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.33-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.87 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.71-1.89 (2H, m), 3.24-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.88
(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.34-7.51 (6H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94-8.06 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.85 (1H, s).
N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)エチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)フェニルメタンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 3.01-3.19 (2H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.87 (1H, s).
1−メチル−6−{2−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.48 (3H, s), 3.35-3.84 (6H, m), 3.61 (3H, s), 4.59 (4H,
s), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23-7.41 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80
(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.96 (1H, s).
2−メチル−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.80-2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.26-3.49 (2H, m), 3.59
(3H, s), 3.78-4.00 (2H, m), 4.80-5.01 (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.91-7.51 (7H, m), 7.77 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.11 (1H, m), 8.44-8.65 (1H, m), 8.73-8.90 (1H, m), 8.90-9.03 (1H, m).
6−[2−[N,N−ビス−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エトキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.85-3.15 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.89-4.41 (6H, m), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.01 (2H, m), 8.50-8.60 (2H, m), 8.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.95 (2H, s).
6−[2−[N,N−ビス−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エトキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.91-3.05 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.14 (4H, s), 4.12-4.29
(2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (4H, d, J = 6.5 Hz), 8.84 (4H, d, J = 6.5 Hz).
6−[3−[N,N−ビス−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.96-2.19 (2H, m), 2.70-2.98 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.10-4.43 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J =
9.5 Hz), 8.23 (4H, d, J = 6.0 Hz), 8.88 (4H, d, J = 6.0 Hz).
N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)エチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 3.07-3.21 (2H, m), 3.49-3.69 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.05-4.23 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.72 (3H, m), 7.79-7.89 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.89 (1H, s).
2−メチル−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.82-2,00 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.88-3.50 (6H, m), 3.59
(3H, s), 4.04-4.30 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96-7.33 (6H, m), 7.33-7.50 (1H, m), 7.69-7.97 (2H, m), 8.41-8.52 (1H, m), 8.62-8.78 (1H, m), 8.85-8.93 (1H, m).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミドの合成
ヨウ化ナトリウム(2.93g)をメタンスルホン酸2−[[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)プロピル]−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)アミノ]−エチルエステル(4.37g)のアセトニトリル溶液(20ml)に添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。それから、4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン(1.87g)及びN−エチルジイソプロピルアミン(4.23ml)を反応混合物に添加し、60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を用いてこの順番で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=1:0→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物(3.48g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.55-1.74 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.04-2.29 (4H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.35-3.52 (3H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.54 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.70 (5H, m), 8.04-8.13 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1−メチル−6−{5−[N−(3−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.33-1.51 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.96-3.15 (2H, m), 3.29-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.95-4.10 (2H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.43-7.55 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s).
1−メチル−6−{5−[N−(4−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.35-1.54 (2H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.94-3.11 (2H, m), 3.28-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.24-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19-7.34 (4H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.95 (1H, s).
6−{5−[N−(2−メトキシベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.33-1.51 (2H, m), 1.68-1.97 (4H, m), 2.96-3.20 (2H, m),
3.28-3.49 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97-8.06 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.93 (1H, s).
6−{5−[N−(2−クロロベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]ペンチルオキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.36-1.55 (2H, m), 1.69-2.00 (4H, m), 3.05-3.22 (2H, m),
3.34-3.64 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.46-4.72 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.40-7.55 (3H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96-8.09 (2H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.84-2.00 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.84-2.96 (4H, m), 3.71 (3H, s), 3.85 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.10 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5
Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.09-7.16 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.57-7.66 (1H, m), 8.00-8.11 (2H, m), 8.41-8.47 (2H, m), 8.74 (1H, d, J = 4.4 Hz).
1−メチル−6−{2−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−4−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.72-2.86 (2H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.01-3.15 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.03-7.13 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.38 (1H, dd, J = 4.7, 1.8 Hz), 8.43 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.79 (1H, d, J = 4.4 Hz).
1−メチル−6−[3−N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(キノリン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.93-2.25 (2H, m), 2.63-3.08 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.85-4.79 (6H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-8.08
(3H, m), 8.19-8.36 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41-8.52 (1H, m), 8.58-8.71 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.95-9.07 (1H, m), 9.16 (1H, d, J = 5.4 Hz).
N−[2−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)エチル]−2−ニトロ−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.52-1.79 (2H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67-2.81 (2H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62-7.72 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1−メチル−6−[3−[N−(2−メチルベンジル)−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}アミノ]プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.70-2.40 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.78-3.95 (11H, m), 3.60 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21-7.39 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.61-7.78 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.99 (1H, m), 8.30-8.48 (1H, m), 8.80 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.76-8.94 (1H, m).
1−メチル−6−[3−[N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.79-2.47 (6H, m), 3.01-3.98 (11H, m), 3.60 (3H, s), 3.98-4.21 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H,
dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04-8.14 (2H, m), 8.55-8.70 (1H, m), 8.87-9.04 (4H, m), 9.30 (1H, s).
1−メチル−6−[3−[N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.79-2.35 (6H, m), 2.90-3.95 (11H, m), 3.60 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.40-4.69 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96-8.12 (1H, m), 8.33 (2H, s), 8.60 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.83-9.01 (4H, m).
1−メチル−6−[2−(N−(2−メチルベンジル)−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}アミノ)エトキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.75-2.29 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.92-3.95 (11H, m), 3.61 (3H, s), 4.38-4.69 (4H, m), 4.75 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73-7.85 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.5, 5.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.94 (1H, s).
1−メチル−6−[2−(N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)エトキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.59-1.74 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 2.70-2.85 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.76 (2H, m), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.7 Hz)..
1−メチル−6−[2−(N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)エトキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.55-1.74 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 2.65-2.89 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.35-3.49 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz), 8.48-8.55
(3H, m), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz).
6−[4−(N,N−ビス−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)ブトキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.80-3.18 (2H, m),
3.60 (3H, s), 3.69-4.71 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.91 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (2H, d, J = 4.4 Hz),
9.03 (2H, s).
6−[4−(N,N−ビス−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)ブトキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.64-1.88 (4H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.88-4.05 (2H, m), 4.19 (4H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (4H, d, J = 5.6 Hz), 8.90 (4H, d, J = 5.6 Hz).
1−メチル−6−{4−[N−(2−メチルベンジル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.62-1.80 (2H, m), 1.92-2.14 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.90-4.78 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.13-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.79 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.79-7.92 (1H, m), 8.59-8.75 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.02-9.20 (1H, m).
1−メチル−6−{4−[N−(2−メチルベンジル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.89-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.82-4.82 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06-7.31 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.61-7.79 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11-8.40 (2H, m), 8.86 (2H, d, J = 3.5 Hz).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ−N−{2−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例125と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.55-1.78 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 1.95-2.25 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65-2.81 (2H, m), 3.32-3.51 (3H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 7.54-7.64 (4H, m), 8.50-8.61 (1H, m), 8.56 (2H, d, J = 6.0 Hz).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.51-1.74 (2H, m), 1.74-1.97 (2H, m), 2.05-2.29 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.64-2.78 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.36-3.50 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.45-7.62 (4H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.81-7.88 (2H, m), 8.52 (1H, dd, J =
4.8, 1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}フェニルメタンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.55-1.74 (2H, m), 1.85-2.08 (2H, m), 2.08-2.29 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.69-2.83 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38-3.52 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz).
2−メチル−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}ベンズアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.31-2.81 (10H, m), 2.21 (3H, s), 3.04-4.16 (9H, m), 3.58 (3H, s), 4.40-4.60 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95-7.50 (8H, m), 7.61-7.88 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.51 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.00-2.14 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz).
1−メチル−6−[3−(N−(2−メチルベンジル)−N−{2−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}アミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.81-2.39 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.01-3.51 (7H, m), 3.60
(3H, s), 3.63-3.91 (4H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.30-4.52 (2H, m), 4.84 (2H, s),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21-7.38 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92
(2H, d, J = 5.7 Hz), 8.84 (2H, d, J = 5.7 Hz).
1−メチル−6−[3−(N−{2−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.95-2.33 (6H, m), 3.00-3.90 (13H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.12 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.89 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96-8.05 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.05 (1H, s).
1−メチル−6−[3−(N−{2−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチル}−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.82-2.30 (6H, m), 2.78-3.90 (13H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5
Hz), 8.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.86 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.4 Hz).
1−メチル−6−{3−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.14-2.41 (2H, m), 2.41-2.57 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m),
2.47 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.20-3.39 (2H, m), 3.39-3.62 (4H, m), 3.92-4.08 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.09-7.40 (3H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.95 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.19-2.40 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.19-3.38 (2H, m), 3.38-3.60 (4H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0,
4.9 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.74 (1H, d,
J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.96 (1H, s), 9.18 (1H, s).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.76-1.95 (2H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52-7.87 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.86 (1H, s).
3−{[N−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)ペンチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.30-1.52 (2H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.98-3.19 (2H, m),
3.30-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 4.43-4.66 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J =
2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.84 (1H, d,
J = 9.5 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.94 (1H, s).
3−{[N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.45 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37-3.58 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.48-4.72 (2H, m),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.99 (1H, s).
6−{3−[N−(1H−イミダゾール−4−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.21-2.49 (2H, m), 3.20-3.55 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.15
(2H, t, J = 6.0 Hz), 4.64 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.99 (1H, s), 9.19 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(3−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.12-3.30 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.29-4.57 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.23-7.30 (2H, m), 7.34 (1H,
dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.84 (1H, d,
J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H, s).
N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.98-2.20 (4H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.24-7.31 (1H, m),
7.47 (1H, s), 7.55-7.65 (4H, m), 7.93-7.99 (1H, m).
1−メチル−6−{3−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−4−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.14-2.40 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.40 (2H, m), 3.40-4.30 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06-7.39 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.87 (2H, d, J = 5.6 Hz).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−4−イルエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.21-2.42 (2H, m), 3.19-3.39 (2H, m), 3.39-3.60 (4H, m),
3.60 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 4.50-4.79 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.82-8.93 (3H, m), 9.15 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−4−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.16-2.40 (2H, m), 3.13-3.40 (2H, m), 3.40-3.61 (4H, m),
3.60 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.58-4.88 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.34 (2H, d, J = 5.5 Hz),
8.89 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.95 (2H, d, J = 5.5 Hz).
N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−[3−(キノリン−6−イルオキシ)プロピル]アミン三塩酸塩の合成
ヨウ化ナトリウム(113mg)をN−(3−クロロプロピル)−N−(2−メチルベ
ンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミン(151mg)のDMF溶液(5ml)に添加し、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。それから、炭酸カリウム(104mg)及び6−ヒドロキシキノリン(87mg)を反応混合物に添加し、60℃で24時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素の酢酸エチル溶液(0.014ml)を残渣の酢酸エチル溶液(1ml)に添加し、その液体を室温で撹拌した。沈殿した不溶性生成物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、褐色粉末として表題の化合物(7.6mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.28-2.60 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.20-4.11 (6H, m), 4.27
(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.36-4.61 (2H, m), 7.22-7.38 (3H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 4.3 Hz),
8.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.88 (1H, s), 9.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−[3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロピル]アミン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例163と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.24-2.45 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.18-3.41 (2H, m), 3.41-3.68 (4H, m), 4.32 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.37-4.62 (2H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 5.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.97 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(3−メチルピリジン−4−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.46 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.20-3.62 (6H, m), 3.61
(3H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.51-8.67 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.82-8.92 (2H, m), 9.00 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(3−メチルピリジン−4−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.04-2.36 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10-3.60 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.64-4.85 (6H, m), 6.72-6.81 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69-8.84 (3H, m), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H, s).
6−{3−[N−(3−イミダゾール−1−イルプロピル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.17-2.60 (4H, m), 2.98-3.35 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.09
(2H, t, J = 6.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J
= 9.1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.86 (2H,
d, J = 5.9 Hz), 9.23 (1H, s).
N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)−N−[3−(ピリジン−3−イルオキシ)プロピル]アミン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例163と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.19-2.40 (2H, m), 3.06-4.10 (6H, m), 4.28 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.74 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 5.2 Hz), 7.96-8.06 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.46-8.52 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J =
5.6 Hz), 8.88 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.91 (1H, s).
6−{3−[N−(3−ヒドロキシベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.41 (2H, m), 3.18-3.50 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.11
(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.24-4.51 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.88 (1H, dd,
J = 8.3, 1.1 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80-7.89 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.4 Hz).
6−{3−[N−(3−ヒドロキシメチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
水素化ホウ素ナトリウム(16.5mg)を3−{[N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}安息香酸メチルエステル(192mg)のTHF溶液(4ml)に添加した。メタノール(1ml)を混合物に添加し、還流下で加熱しながら1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷ました。水を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:1→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素の酢酸エチル溶液(0.082ml)を残渣の酢酸エチル溶液(1ml)に添加し、その液体を室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、エーテルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(53.4mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.41 (2H, m), 3.14-3.47 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.11
(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.30-4.60 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz),
7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.5 Hz).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンゼンスルホンアミ
ドの合成
適切な出発原料を使用して実施例125と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.33-1.50 (2H, m), 1.50-1.61 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.30-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.70 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.55-7.66 (4H, m), 8.06-8.14 (1H, m).
N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例125と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.99 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.19 (2H, m), 2.53 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz),
7.54-7.66 (4H, m), 8.02-8.09 (1H, m).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−2−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例125と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.01-2.19 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.28-2.56 (8H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54-7.66 (4H, m),
8.04-8.12 (1H, m).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.67-2.26 (8H, m), 2.71-3.60 (10H, m), 3.60 (3H, s), 3.98-4.14 (2H, m), 4.19-5.00 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.86 (2H, d, J = 5.4 Hz).
6−{3−[N−(2−ジエチルアミノエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.19 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 3.10 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.79-4.14 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.26 (1H, d, J =
2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.62 (2H, d, J = 5.8 Hz).
1−メチル−6−(3−{N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オン四塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.01-2.21 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.87-3.02 (2H, m), 3.11-3.42 (8H, m), 3.42-3.70 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 4.31 (2H, s),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.83 (2H, d, J = 6.3 Hz).
1−メチル−5−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.40-2.68 (4H, m), 2.95-4.82 (10H, m), 3.23 (3H, s), 6.66-6.77 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 8.2 Hz), 7.91 (1H, dd,
J = 8.0, 5.5 Hz), 7.97-8.08 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.73-8.82 (3H, m), 8.85 (1H, s).
1−メチル−7−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例4と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.08-2.36 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.97-4.81 (12H, m), 3.22 (3H, s), 6.50-6.58 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 5.4 Hz), 7.92-8.04 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72-8.86 (4H, m).
N−(4−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)アセトアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例31と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.01 (3H, s), 2.13-2.40 (2H, m), 3.08-3.52 (6H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz),
8.01 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 8.24-8.34 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.89-8.98 (3H, m).
N−[4−(1,7−ナフチリジン−2−イルオキシ)ブチル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.70-2.06 (4H, m), 2.99-3.20 (2H, m), 3.20-3.43 (4H, m),
4.33-4.71 (4H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.68 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.70 (1H, s), 9.16 (1H, s).
7−{4−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブトキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−1,8−ナフチリジン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.59-1.80 (2H, m), 1.80-2.04 (2H, m), 2.39-2.58 (2H, m),
2.78 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.51 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz),
8.71 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.78 (1H, s), 10.24 (1H, s).
N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.21-2.42 (2H, m), 3.14-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.58-4.20 (4H, m), 4.58-4.75 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4
Hz), 7.24 (1H, s), 7.41-7.59 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.93 (1H, s).
N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)イソブチルアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94-2.20 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.59-3.09 (4H, m), 3.09-3.54 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.19 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz),
7.92 (1H, s), 8.57 (2H, d, J = 4.2 Hz).
N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ニコチンアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.16-2.43 (2H, m), 3.20-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.94 (2H, m), 3.94-4.21 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77-7.89 (2H, m), 8.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83-8.98 (3H, m), 9.25 (1H, s), 9.56 (1H, s).
{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)カルバモイルオキシ}酢酸エチルエステルの合成
炭酸カリウム(1.66g)を1−メチル−6−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン(1.5g)のDMF溶液(50ml)に添加した。混合物を0℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル(1.16ml)を混合物に
添加して、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=20:1→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテルから再結晶化し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.55g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.19 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46-4.59 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.10-7.35 (4H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (2H, s).
{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}酢酸エチルエステルの合成
炭酸カリウム(1.66g)及びブロモ酢酸エチル(1.16ml)を1−メチル−6−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン(1.5g)のDMF溶液(50ml)に添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=100:0→85:15)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、橙色油として表題の化合物(1.28g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89-2.04 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz),
4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.48
(2H, d, J = 6.0 Hz).
2−メチル−N−(2−{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.19-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.07-3.45 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.63-3.84 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16-7.29 (4H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (1H, s), 8.78 (2H, d, J = 6.0 Hz).
N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.81-1.98 (2H, m), 2.51-2.66 (4H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.03 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10-7.18 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.74-7.94 (2H, m), 8.47 (2H, d, J = 5.9 Hz).
N−エチル−2−{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−
6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}アセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.09-2.40 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.17-3.35 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.10 (2H, t, J = 5.9 Hz),
4.53 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.07 (2H,
d, J = 6.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.85 (2H, d, J = 6.2 Hz).
N,N−ジエチル−2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}アセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.35 (2H, m), 3.12-3.30 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.29 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd,
J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H,
d, J = 9.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.87 (2H, d, J = 5.9 Hz).
2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}−N−フェニルアセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.07-2.32 (2H, m), 3.12-3.40 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 6.2 Hz).
N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)フェニルメタンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.02-2.38 (2H, m), 2.79-3.56 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.16 (2H, m), 4.40-4.72 (2H, m), 4.41 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47 (1H,
d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.81 (2H, d, J = 5.8 Hz).
1−メチル−6−{3−[N−(ピリジン−4−イルメチル)−N−(3−ピリジン−3−イルプロピル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.40 (4H, m), 2.75-2.92 (2H, m), 3.00-3.16 (2H, m),
3.16-3.31 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.50 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83-8.09 (3H, m), 8.34 (1H, d
, J = 7.9 Hz), 8.64-9.02 (4H, m).
2−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−2,3−ジヒドロイソインドール−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.19-2.40 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.13-3.33 (2H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s).
7−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.80-2.04 (2H, m), 2.63-2.86 (6H, m), 3.66 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39-8.45 (3H, m), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 10.96 (1H, s).
2−メチル−7−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.13-2.40 (2H, m), 3.00-3.40 (6H, m), 3.51 (3H, s), 4.13
(2H, t, J = 5.6 Hz), 4.48 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.70-8.78 (3H, m).
3−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3H−キナゾリン−4−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.43 (2H, m), 3.05-3.60 (6H, m), 3.52 (3H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.21 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.92 (1H, s).
2−メチル−7−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.16-2.39 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.10-3.46 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97-4.12 (2H, m), 4.59 (2H, s),
6.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.81 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.86 (1H, s).
7−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.18-2.41 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.12-3.60 (8H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.7 Hz), 8.23-8.38 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.89-8.99 (3H, m).
2−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸エチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.05-2.39 (2H, m), 2.91-3.52 (6H, m), 3.97-4.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 5.6 Hz), 7.79-7.93 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.62-8.76 (4H, m).
3−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸エチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.10-2.40 (2H, m), 2.94-3.60 (6H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.37-7.49 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J
= 7.8, 5.4 Hz), 7.83-8.00 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.64-8.84 (4H, m).
4−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸エチルエステル二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.41 (2H, m), 3.02-3.60 (6H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.74 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 5.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99
(2H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.84 (1H, s).
N−エチル−2−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20-2.42 (2H, m), 3.08-3.60 (8H, m), 4.07-4.26 (2H, m), 4.52-4.82 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.
09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s).
N,N−ジエチル−2−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.91 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.01-2.41 (2H, m), 3.01 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.97-3.59 (6H, m), 3.94-4.19 (2H, m), 4.38-4.74 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 7.4, 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12
(1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.84 (1H, s).
N−エチル−3−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.38 (2H, m), 3.00-3.41 (8H, m), 3.99-4.20 (2H, m), 4.42 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.31-7.49 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 5.1, 1.6 Hz), 8.63 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.69 (2H, d, J = 5.8 Hz).
N,N−ジエチル−3−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.90-1.25 (6H, m), 2.09-2.38 (2H, m), 2.92-3.59 (10H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.85 (1H,
dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 1.5 Hz).
N,N−ジエチル−4−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}ベンズアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.09 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.12-2.40 (2H, m), 2.95-3.59 (10H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.56 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.86 (1H, s).
2−メチル−8−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.10 (2H, m), 2.67-3.00 (6H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4
Hz), 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.9
Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.35-8.46 (4H, m).
N,N−ジメチル−2−(4−{3−[N’−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}フェニル)プロピオンアミド三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.35 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.00-3.49 (6H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 4.56 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.81 (2H,
d, J = 5.5 Hz), 8.85 (1H, s).
2−メチル−5−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.06-2.40 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.00 (3H, s), 3.06-3.42 (6H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92-4.16 (2H, m), 4.16-4.78 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J =
8.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 5.2 Hz), 7.77-7.89 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.66-8.75 (3H, m).
1,4−ジメチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.14-2.41 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.96-3.50 (6H, m), 3.58
(3H, s), 4.01-4.22 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 5.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.76 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.81 (1H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−2−イルエチル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.22-2.40 (2H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.46-3.62 (4H, m),
3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz),
7.22 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 5.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14-8.23 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 9.08 (1H, d, J = 1.3 Hz).
N−ベンジル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ
キノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.99 (3H, s), 2.02-2.31 (2H, m), 2.90-3.45 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.50-3.89 (2H, m), 3.98-4.15 (2H, m), 4.25-4.65 (2H, m), 4.60 (2H, s),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.12-7.42 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.8 Hz).
1−メチル−6−[3−[N−(ピリジン−4−イルメチル)−N−(キノリン−6−イル)アミノ]プロポキシ]−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.27 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.07 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.69-7.79 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.1 Hz).
6−(3−{N−[2−(7−ブロモ−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.93-2.38 (2H, m), 2.74-3.54 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.79-4.15 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz),
6.98-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.00-8.23 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.65-8.98 (2H, m).
N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)フェニルメタンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.82-2.02 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.67 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58 (2H, s), 3.71 (3H, s),
4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.23-7.40
(6H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.46 (2H, d, J = 5.9 Hz).
2,4,6,N−テトラメチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.82-2.01 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.56 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.61-2.79 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.04
(2H, t, J = 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (2H, d, J = 5.9 Hz).
N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.08 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.61-2.80 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.43-7.61 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.74 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.48 (2H, d, J = 6.0 Hz).
4−メトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンゼンスルホンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.85-2.08 (2H, m), 2.64 (3H, s), 2.60-2.79 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8
Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.56-7.73 (3H, m), 8.47
(2H, d, J = 6.0 Hz).
2−ニトロ−N−[3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例2と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.96-2.20 (2H, m), 2.82-3.04 (4H, m), 3.47-3.69 (6H, m), 3.99 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J
= 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.49-7.64 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m), 8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz).
6−{3−[N−(2−メチルベンジル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.15-2.42 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.19-3.65 (8H, m), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.33-4.62 (2H, m), 6.78-6.91 (2H, m), 7.22-7.40 (3H, m), 7.70-7.82 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.54
(1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.97 (1H, s).
6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(キノリン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.45 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.10-3.73 (8H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.91-5.41 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.4
Hz), 7.64-7.80 (2H, m), 7.86-7.98 (1H, m), 7.98-8.12 (2H, m), 8.38 (1H, d, J =
8.4 Hz), 8.43-8.69 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.94 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 1.7 Hz).
2−メチル−N−[3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.82-2.24 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.90-3.51 (6H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51-4.04 (2H, m), 6.46-7.30 (7H, m), 7.60-8.08 (2H, s), 8.35-9.00 (2H, m).
N−[3−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例81と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.89-2.09 (2H, m), 2.80-3.04 (4H, m), 3.24-3.45 (4H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.92 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12-7.39 (1H, m), 7.43-7.63 (4H, m), 7.74-7.89 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J
= 7.8, 1.7 Hz).
4−メトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.08-3.49 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74-3.98 (2H, m), 3.98-4.20 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.31-7.54 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14 (2H,
d, J = 5.7 Hz), 8.85 (2H, d, J = 5.7 Hz).
チオフェン−3−カルボン酸メチル−(2−{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.11-2.38 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.02-3.47 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.47-4.21 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.36 (1H, m), 7.46 (1H, d, J
= 9.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.80-7.96 (1H, m), 8.03 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.2 Hz).
N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)イソブチルアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 0.99 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.11-2.41 (2H, m), 2.75-2.89 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.05-3.41 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.68-3.84 (2H, m), 4.00-4.21 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.90 (2H, d, J = 5.4 Hz).
2−メトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.12-2.40 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.71-3.02 (2H, m), 3.10-3.33 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81-4.25 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.58
(1H, d, J = 9.5 Hz), 6.90-7.27 (5H, m), 7.27-7.50 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.5
Hz), 8.12 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.81 (2H, d, J = 5.0 Hz).
2−フルオロ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.13-2.41 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76-3.10 (2H, m), 3.10-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.80-4.05 (2H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.62 (2H, s),
6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08-7.58 (7H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.25 (2H, s), 8.86 (2H, s).
3,N−ジメチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.31 (3H, s), 2.21-2.45 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.12-3.49
(4H, m), 3.60 (3H, s), 3.79-4.21 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11-7.40 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.18 (2H, s), 8.86 (2H, s).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸N−メチル−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.19-2.46 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.05-3.49 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.71-3.94 (2H, m), 3.94-4.20 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.06 (2H, s), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.12 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (2H,
d, J = 5.6 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.6 Hz).
2−(3−メトキシフェニル)−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジ
ン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.09-2.31 (2H, m), 2.78-3.30 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.59
(3H, s), 3.68 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.53-3.89 (2H, m), 3.96-4.19 (2H, m), 4.44
(2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.70-6.90 (3H, m), 7.10-7.29 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.76 (2H, d, J = 5.3 Hz).
4,5−ジメチルフラン−2−カルボン酸N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.91 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.13-2.42 (2H, m), 3.04-3.46
(4H, m), 3.17 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.81-4.21 (4H, m), 4.68 (2H, s), 6.62 (1H,
d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.92 (2H, d, J = 5.1 Hz).
2−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−7,8−ジヒドロ−6H−5−チア−8−アザ−ベンゾシクロヘプテン−9−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.93-3.57 (10H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.61 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.11 (2H, s), 8.36 (1H, t, J
= 6.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.81-8.96 (3H, m).
1−エチル−6−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例32と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08-2.30 (2H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.00-3.45 (6H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.94-4.11 (2H, m), 4.49 (2H, s), 6.69-6.80 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.0, 5.4 Hz), 7.93 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz),
8.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.70-8.82 (3H, m).
1−メチル−6−{2−[N−((E)−3−ピリジン−4−イルアリル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.00 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.43 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.46-6.55 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.42-8.58 (3H, m), 8.63 (1H, s).
1−メチル−6−{2−[N−(ピリジン−3−イルメチル)−N−(3−ピリジン−3−イルプロピル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.07-2.31 (2H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.03-3.25 (2H, m),
3.40-3.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.37-4.68 (4H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20-7.42 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58-7.72 (1H, m), 7.78-7.99 (2H, m), 8.30-8.50 (2H, m), 8.68-8.80 (2H, m), 8.85 (1H, s), 8.98 (1H, s).
1−メチル−6−{2−[N−(ピリジン−4−イルメチル)−N−(3−ピリジン−3−イルプロピル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.01-2.31 (2H, m), 2.69-2.90 (2H, m), 2.90-3.22 (2H, m),
3.22-3.55 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.30-4.66 (4H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76-7.92 (2H, m), 7.98 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.73-8.88 (3H, m).
1−メチル−6−{2−[N−((E)−3−ピリジン−3−イルアリル)−N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 3.47-3.68 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.94-4.12 (2H, m), 4.46-4.70 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.08 (2H, m), 7.29-7.54 (3H, m), 7.78-7.94 (3H, m), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H, s), 9.12 (1H, s).
1−メチル−6−{2−[N−((E)−3−ピリジン−3−イルアリル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 3.21-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.70-3.98 (2H, m), 4.28-4.59 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.68-6.94 (2H, m), 7.18-7.38 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.62 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.66-8.91 (3H, m).
N−メチル−3−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}−N−フェニルプロピオンアミドの合成
ナトリウムエトキシド(34mg)及び3−クロロ−N−メチル−N−フェニルプロピオンアミド(148mg)を1−メチル−6−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン(161mg)のエタノール溶液(5ml)に添加し、60℃で8.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(5.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.80-1.98 (2H, m), 2.26 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.72 (3H, s),
3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00-7.19 (5H, m), 7.24-7.41 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.42 (2H, d, J = 5.4 Hz).
3−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}−N−o−トリルプロピオンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.30 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.18-3.37 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.93-4.20 (2H, m), 4.66 (2H, s),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00-7.31 (5H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 9.72 (1H, s).
N−メチル−3−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}−N−o−トリルプロピオンアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.18 (3H, s), 2.08-2.42 (2H, m), 2.95-3.19 (2H, m), 3.06
(3H, s), 3.19-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.93-4.13 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19-7.41 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.80 (2H,
d, J = 6.0 Hz).
フラン−3−カルボン酸メチル−(2−{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.13-2.41 (2H, m), 2.98-3.48 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.60
(3H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 3.98-4.20 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.74 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.2 Hz).
N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−2−チオフェン−2−イルアセトアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.12-2.49 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.12-3.41 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.65-3.88 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.16 (2H, m), 4.44-4.93 (2H, m),
6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.91 (2H, d, J = 5.4 Hz).
シクロヘキサンカルボン酸N−メチル−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.03-1.45 (6H, m), 1.45-1.80 (4H, m), 2.17-2.41 (2H, m),
2.41-2.65 (1H, m), 3.05 (3H, s), 3.08-3.40 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.66-3.82 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J
= 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.94 (2H, d, J = 5.5 Hz).
3−メトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.20-2.48 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.13-3.51 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82-4.01 (2H, m), 4.01-4.22 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62
(1H, d, J = 9.5 Hz), 6.82-7.09 (3H, m), 7.09-7.40 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.32 (2H, s), 8.94 (2H, s).
5−メチルイソオキサゾール−3−カルボン酸N−メチル−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.85-2.09 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.59-2.82 (4H, m), 2.98-3.30 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.98-4.15 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03-7.16 (1H, m), 7.16-7.35 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.36-8.51 (2H, m).
ベンゾ[b]チオフェン−3−カルボン酸N−メチル−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)アミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.15-2.41 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.11-3.51 (4H, m), 3.59
(3H, s), 3.75-4.88 (6H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09-7.35 (2H, m), 7.35-7.54 (3H, m), 7.67-7.87 (2H, m), 7.87-8.32 (4H, m), 8.88 (2H, s).
2,4−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.08-2.32 (2H, m), 2.68-3.00 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.00-3.34 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.65-4.58 (6H, m), 6.45-6.62 (3H, m), 6.98-7.22 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.94 (2H, s), 8.71 (2H, s).
2,3−ジメトキシ−N−メチル−N−(2−{N’−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N’−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)ベンズアミド二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例46と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.16-2.40 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.80-3.11 (2H, m), 3.11-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.64-6.87 (2H, m), 7.00-7.29 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (2H, s), 8.82 (2H, s).
6−{3−[N−(1−ベンゾイルピペリジン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.78-2.02 (2H, m), 2.02-2.42 (4H, m), 2.63-3.50 (5H, m),
3.59 (3H, s), 3.50-4.90 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35-7.56 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.27 (2H, s), 8.89 (2H, s).
6−(3−{N−[1−(2,3−ジヒドロベンゾフラン−7−カルボニル)ピペリジン−4−イル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例50と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.68-1.93 (2H, m), 2.03-2.41 (4H, m), 2.60-3.36 (5H, m),
3.59 (3H, s), 3.62-4.79 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.56 (2H, t, J = 8.6
Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.2, 7.1 Hz), 7.09 (1H, d, J =
7.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31 (1H, d,
J = 7.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.28 (2H, s), 8.89 (2H, s).
1−メチル−6−{3−[N−(1−フェニルピペリジン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例96と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.91-2.43 (6H, m), 2.63-4.31 (9H, m), 3.60 (3H, s), 4.31-4.83 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.79-7.39 (7H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.79 (2H, d, J = 5.0 Hz).
1−メチル−6−(3−{N−[2−(N’−メチル−N’−フェニルアミノ)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例96と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.12-2.33 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.07-3.34 (4H, m), 3.60
(3H, s), 3.34-4.00 (2H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 4.57 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.68 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.11-7.23 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.0
4 (2H, d, J = 4.9 Hz), 8.81 (2H, d, J = 4.9 Hz).
6−{3−[N−(1−メトキシイソキノリン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.17 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s),
3.99 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz),
6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51-7.62 (1H, m), 7.62-7.74 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.18
(1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.9 Hz).
1−メチル−6−{3−[N−(1−オキソ−1,2−ジヒドロイソキノリン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
6−{3−[N−(1−メトキシイソキノリン−4−イル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(55mg)を1N−塩化水素のエタノール溶液(5ml)に添加し、75℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。1N−水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(20.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.14 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s),
4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.52-7.67 (1H, m), 7.67-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.51 (2H, d, J = 5.9 Hz).
1−メチル−6−(3−{N−[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例5と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.79-2.09 (2H, m), 2.60-4.15 (8H, m), 3.61 (3H, s), 4.76
(2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99-7.19 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 4.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (2H, d, J = 4.6 Hz).
1−メチル−6−[3−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.90-2.06 (2H, m), 2.76-3.00 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 0.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51-7.57 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1−メチル−6−[4−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ブトキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.58-1.76 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.2
Hz), 2.78-3.00 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.59 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1−メチル−6−{3−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
3N−塩酸(5ml)をN−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−3−イルメチル)ベンズアミド(250.1mg)のエタノール溶液(5ml)に添加し、還流下で加熱しながら60時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加し、酢酸エチルで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水性層に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(168mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.93-2.10 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.71 (3H, s),
3.84 (2H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J =
9.5 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1−メチル−6−[2−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)エトキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.76-2.90 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 5.2
Hz), 3.71 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz).
1−メチル−6−{2−[N−(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
3−ピリジンカルボアルデヒド(0.99ml)及び6−(2−アミノエトキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(2.18g)をメタノール(50ml)に添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(0.757g)をそれに添加した。混合物を室温で一晩さらに撹拌した。水を反応混合物に添加し、メタノールを減圧下で留去した。ジクロロメタンを使用して、残渣を抽出に供した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(3.063g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.06 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.14
(2H, t, J = 5.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (
1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.75
(1H, m), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz).
メタンスルホン酸2−[N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)アミノ]エチルエステルの合成
塩化メタンスルホニル(1.14ml)をN−(2−ヒドロキシ−エチル)−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−2−ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(4.52g)及びトリエチルアミン(2.73
ml)のジクロロメタン溶液(50ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。1N−水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した後、ジクロロメタンを使用して抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物(4.37g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.00-2.21 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.6 Hz),
3.71 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J
= 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56-7.67 (4H, m), 8.02-8.08 (1H, m).
1−メチル−6−(3−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチルアミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.54-2.24 (8H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.66-2.90 (6H, m), 3.33-3.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1−メチル−6−(2−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチルアミノ}エトキシ)−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.58-1.85 (2H, m), 1.85-2.02 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.70-2.85 (4H, m), 3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.36-3.50 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.56 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25-7.33 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.6 Hz).
1−メチル−6−{4−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例264と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.62-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0
Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5
Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.54 (2H, d, J = 5.9 Hz).
1−メチル−6−{4−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]ブトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例264と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0
Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5
Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
1−メチル−6−(3−{2−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)ピペリジン−1−イル]エチルアミノ}プロポキシ)−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.54-2.24 (8H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.62-2.90 (6H, m), 3.30-3.49 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.54 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5.9 Hz).
1−メチル−6−[3−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.82-2.02 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.78-2.99 (8H, m), 3.33 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J
= 8.6, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.50-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1−メチル−6−[3−(2−ピリジン−4−イルエチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.08 (2H, m), 2.77-2.90 (4H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.19 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.50 (2H, d, J = 6.0 Hz).
6−[3−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)プロポキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
6−ヒドロキシ−1−メチルキノリン−2(1H)−オン及びN−(3−アミノプロピル)イミダゾール(82.9mg)から調製した3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピオンアルデヒド(127.5mg)をメタノール(10ml)に添加した。混合物を室温で7時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(31.4mg)をそれに添加した。混合物を室温で一晩さらに撹拌した。水を反応混合物に添加し、メタノールを減圧下で留去した。ジクロロメタンを使用して残渣を抽出に供した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(21mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.81-2.02 (4H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9
Hz), 3.70 (3H, s), 3.93-4.15 (4H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H,
d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
1−メチル−6−[3−(2−ピペリジン−1−イルエチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.28-2.41 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−[3−(2−ジエチルアミノエチルアミノ)プロポキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.00 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.41-2.60 (6H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
1−メチル−6−{3−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチルアミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.91-2.08 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.31-2.63 (10H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
N−{2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピルアミノ]エチル}ベンズアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.92-2.10 (2H, m), 2.82-3.00 (4H, m), 3.49-3.61 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.81 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.39 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.70-7.77 (2H, m).
N−{2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピルアミノ]エチル}イソブチルアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.13 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.09 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H,
dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
N−{2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピルアミノ]エチル}ニコチンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.90-2.10 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.9 Hz).
N−{2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピルアミノ]エチル}ベンゼンスルホンアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.80-1.99 (2H, m), 2.65-2.81 (4H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.45-7.63 (4H, m), 7.82-7.90 (2H, m).
{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}酢酸の合成
1N−水酸化ナトリウム水溶液(3ml)を{N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}酢酸エチルエステル(614mg)のメタノール溶液(15ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。1N−塩酸(3ml)を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、生じた不溶物を濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮し、白色の無定形固体として表題の化合物(468mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.75-1.94 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.40 (2H, d, J = 5.9 Hz).
1−メチル−6−{3−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例264と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.86-2.10 (2H, m), 2.70-2.92 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8
Hz), 7.08-7.38 (4H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.53 (2H, d, J = 5.9 Hz).
6−{3−[(2−アミノエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.22ml)を(2−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(137mg
)の酢酸エチル溶液(3ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。5N−アンモニアメタノール溶液(1ml)を反応混合物に添加し、生じた不溶物を濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(85.7mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.88-2.08 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J
= 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6.0 Hz).
2−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸の合成
1N−水酸化ナトリウム水溶液(1.8ml)を2−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸エチルエステル(372mg)のメタノール溶液(3ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。6N−塩酸(0.3ml)を反応混合物に添加し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、生じた不溶物を濾過により分離した。濾液を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(458mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.12-2.38 (2H, m), 3.09-3.48 (6H, m), 4.01-4.19 (2H, m),
4.46 (2H, s), 6.92-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.41-7.56 (1H, m), 7.64-7.77 (2H, m), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 5.2,
1.2 Hz), 8.68-8.80 (3H, m).
3−{3−[N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸の合成
適切な出発原料を使用して実施例285と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.10-2.41 (2H, m), 3.02-3.59 (6H, m), 3.98-4.22 (2H, m),
4.43-4.72 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.63-7.77 (1H, m), 7.83 (2H, s), 8.04-8.20 (1H, m), 8.65 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66-8.79 (3H, m).
4−{3−[N−(2−ピリジン−3−イルエチル)−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]プロポキシ}安息香酸の合成
適切な出発原料を使用して実施例285と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 2.16-2.38 (2H, m), 3.00-3.99 (6H, m), 3.99-4.16 (2H, m),
4.35-4.69 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62-7.80 (1H, m), 7.80-7.99 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.60-8.80 (4H, m).
1−メチル−6−[3−(2−ピリジン−2−イルエチルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.91-2.12 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.92-3.14 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51-7.68 (2H, m), 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 0.8 Hz).
1−メチル−6−[3−(キノリン−6−イルアミノ)プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
6−アミノキノリン(360mg)を6−(3−ヨードプロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(172mg)のメタノール溶液(10ml)に添加し、60℃で17時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、ジクロロメタンで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=10:0→4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色の無定形固体として表題の化合物(86.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.13-2.29 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.70 (3H, s),
4.18 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.67-6.77 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.18-7.27 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.61 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz).
N−ベンジル−N−{2−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−6−イルオキシ)プロピルアミノ]エチル}アセトアミドの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.87-2.06 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.71 (3H, s), 3.98-4.15 (2H, m), 4.58 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.21-7.40 (5H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz).
6−{3−[2−(7−ブロモ−1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチルアミノ]プロポキシ}−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.88-2.05 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz),
7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1−メチル−6−{3−[(2−メチルアミノ−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−アミノ]−プロポキシ}−1H−キノリン−2−オン三塩酸塩の合成
4N−塩化水素酢酸エチル溶液(4.2ml)をメチル−(2−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g)の酢酸エチル溶液(30ml)に添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色粉末として表題の化合物(1.0g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δppm: 1.95-2.22 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.77-3.40 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m), 4.16-5.10 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.83
(2H, d, J = 5.0 Hz).
1−メチル−6−{3−[(2−メチルアミノ−エチル)−ピリジン−4−イルメチル−アミノ]−プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
4N−塩化水素酢酸エチル溶液(48ml)をメチル−(2−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.5g)の酢酸エチル溶液(300ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。PL−HCO3(40g)を残渣のメタノール溶液に添加した後、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油として表題の化合物(9.96g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.88-2.07 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz),
2.70-2.88 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.36 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6.0 Hz).
6−[3−(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.84-2.02 (2H, m), 2.74-2.87 (4H, m), 2.87-3.02 (4H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.88 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
1−メチル−6−{2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−エトキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例264と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 3.05 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.15
(2H, t, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.46 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.56 (2H,
d, J = 6.0 Hz).
3−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピルアミノ]−N−o−トリル−プロピオンアミドの合成
ナトリウムエトキシド(34mg)を6−(3−アミノ−プロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(116mg)及び3−クロロ−N−o−トリル−プロピオンアミド(148mg)のエタノール溶液(5ml)に添加した。混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20:1→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、白色粉末として表題の化合物(115mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.15-2.36 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.99-3.56 (6H, m), 3.63 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92-7.29 (6H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.25 (1H, s).
N−メチル−3−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピルアミノ]−N−o−トリル−プロピオンアミドの合成
6−(3−アミノ−プロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(194mg)をN−メチル−N−o−トリル−アクリルアミド(146mg)のエタノール溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=20:1→10:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(172.6mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.06-2.25 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 2.86-3.03 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.19-7.38
(5H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz).
1−メチル−6−[3−(ピペリジン−4−イル−ピリジン−4−イルメチル−アミノ)−プロポキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
トリフルオロ酢酸(30ml)を4−{[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−ピリジン−4−イルメチル−アミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.08g)のジクロロメタン溶液(10ml)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。PL−HCO3(40g)を残渣のジクロロメタン溶液に添加した後、セライト濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=4:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、橙色油として表題の化合物(758mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.99 (4H, m), 2.50-2.69 (3H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.11-3.25 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.35 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (2H, d, J = 6.0 Hz).
6−[3−(1−メトキシ−イソキノリン−4−イルアミノ)−プロポキシ]−1−メチル−1H−キノリン−2−オンの合成
6−(3−アミノ−プロポキシ)−1−メチル−1H−キノリン−2−オン(232mg)、4−ブロモ−1−メトキシ−イソキノリン(286mg)、酢酸パラジウム(II)(22mg)、キサントホス(558mg)及びナトリウムt−ブトキシド(192mg)をジオキサン(10ml)に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で一晩加熱した。反応液を室温まで冷ました。水を反応混合物に添加した後、セライト濾過した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=2:1→1:0)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、褐色の無定形固体として表題の化合物(99mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.20-2.37 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.68 (3H, s),
4.06 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.13-7.31 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.51-7.62 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz).
1−メチル−6−{3−[2−(7−オキソ−7H−フロ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−エチルアミノ]−プロポキシ}−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.87-2.03 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.
5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz).
1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オンの合成
適切な出発原料を使用して実施例3と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 1.44-1.72 (4H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.9
Hz), 2.74-2.97 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59 (1H, d, J
= 9.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
N−(2−メチル−ベンジル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−N−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−ブチルアミド二塩酸塩
4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−酪酸(100mg)のDMF溶液(3ml)に、氷冷しながら(2−メチル−ベンジル)−{2−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−ピペリジン−1−イル]−エチル}−アミン(143mg)、トリエチルアミン(47mg)、ジエチルホスホロシアニデート(DEPC、84mg)を連続して添加した後、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、それから酢酸エチルを使用して抽出に供した。このようにして得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、それから減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア溶液=70:20:10:1)を使用して精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素の酢酸エチル溶液を残渣の酢酸エチル溶液に添加した。混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色の無定形固体として表題の化合物(165mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.79-2.60 (8H, m), 2.24, 2.28 (total 3H, each-s), 2.68-4.28 (11H, m), 3.58 (3H, s), 4.45-4.76 (4H, m), 6.59, 6.60 (total 1H, each-d, J = 9.5Hz), 6.82-7.50 (7H, m), 7.75-7.88 (1H, m), 7.88-8.00 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.72-8.95 (2H, m).
N−(2−メチル−ベンジル)−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ブチルアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例302と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.80-2.08 (2H, m), 2.23, 2.27 (total 3H, each-s), 2.29-2.63 (2H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.48-3.70 (2H, m), 3.93, 4.04 (total 2H, each-t, J = 6.3Hz), 4.57, 4.61 (total 2H, each-s), 6.60, 6.61 (total 1H, each-d, J = 9.5Hz), 6.85-7.33 (6H, m), 7.38-7.50 (1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 7.89-8.00 (1H, m), 8.82-8.47 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m), 8.80-8.92 (1H, m).
1−[5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−ペンチル]−3−フェニル−1−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−尿素塩酸塩
N−エチルジイソプロピルアミン(0.192ml)を1−メチル−6−[5−(2−ピリジン−3−イルエチルアミノ)ペンチルオキシ]−1H−キノリン−2−オン二塩酸塩(219mg)のジクロロメタン溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で5分間撹
拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。フェニルイソシアネート(0.065ml)及びトルエン(2ml)を残渣に添加した。混合物を100℃で1時間撹拌した。反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:1→1:0)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液を残渣のエタノール溶液に添加し、室温で30分間撹拌した。沈殿した不溶物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、淡黄色フレークとして表題の化合物(147mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 1.38-1.83 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz),
6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.28 (4H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-7.94 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.86 (1H, s)
2−メチル−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δppm: 1.81-2.08 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.38-3.73 (4H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 6.56-6.82 (2H, m), 6.85-7.04 (2H, m), 7.08-7.31 (3H, m), 7.32-7.48 (1H, m), 7.54-7.84 (1H, m), 8.28-8.60 (2H, m).
4−メチル−N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δppm : 1.86-2.02 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.56-3.69 (2H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.62-6.78 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.58 (1H, m), 7.73-7.93 (1H, m), 8.38-8.58 (2H, m).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−イソブチルアミド塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δppm: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.86-2.00 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.65-2.89 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.34-3.50 (2H, m), 3.52-3.66 (2H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 6.89-7.01 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m), 7.98-8.12 (1H, m), 8.50-8.67 (2H, m).
N−[3−(1−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−6−イルオキシ)−プロピル]−N−(2−ピリジン−3−イル−エチル)−イソニコチンアミド二塩酸塩
適切な出発原料を使用して実施例45と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (DMSO-D6, 100℃) δppm: 1.90-2.05 (2H, m), 2.49-2.53 (2H, m), 2.74-2.88
(2H, m), 2.91-3.12 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.32-3.54 (2H, m), 3.54-3.75 (2H, m), 3.81-4.02 (2H, m), 6.60-6.81 (2H, m), 6.94 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.23 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.43-7.68 (1H, m), 7.76-8.09 (1H, m), 8.42-8.70 (4H, m).
実施例310〜実施例986
適切な出発原料を使用して上記の実施例と同じように以下の化合物を得た。
(1)ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株の作製
ヒトKv1.5チャネルを安定に発現するCHO-K1細胞株は、以下のように作製した。
スミドへ挿入してKv1.5の発現ベクターを作製した。リポフェクトアミン法を用いて、ヒ
トKv1.5発現ベクターをCHO-K1細胞へ導入した。3日ないし4日間10% FBS(Invitrogen社製)を添加したF-12培地(Invitrogen社製)中で培養後、G418(Invitrogen社製)を1000μg/ml含むFBS添加F-12培地に交換し、シングルコロニーを分離した。シングルコロニーは
、RT-PCRでmRNAレベルでのKv1.5チャネルの発現量を確認した後、ウエスタンブロットに
よってたんぱく質レベルでの発現の確認を行い、最終的にはパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞当たり200 pA以上の電流を発現している細胞株を、パッチクランプ
法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(2)ヒトGIRK1/4を発現するCHO細胞株の作製
ヒトGIRK1/4チャネルを安定に発現するCHO細胞株は、以下のように作製した。
グした。全長GIRK4 cDNAはヒト心臓cDNAライブラリー(クロンテック社製)より、表1に示す合成プライマーを用いてPCR法で増幅し、pCR-Blunt(インビトロジェン社製)のEco-RI制限酵素サイト、又はpUC118(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。
(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。またpcDNA5/FRTのBamHI-XhoIサイト間に挿入してGIRK4発現ベクターを構築し、pcDNA3.1(+)ないしpCAG_neoのKpnI-XhoIサイト間にGIRK1をクローニングしてGIRK1発現ベクターを構築した。リポフェクトアミ
ン2000(インビトロジェン社)を用いて試薬添付のプロトコールに従い、あるいは電気的導入法(Amaxa社、Nucleofec-r Kit-T)を用いて、ヒトGIRK1及びGIRK4発現ベクターをFLP−IN−CHO細胞(インビトロジェン社製)に導入した。最初に細胞にGIRK4発現ベクター
を導入し、600ug/mlのハイグロマイシンを加えた10%血清を含むF12培地(シグマ社製)
培地用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を行なった。その後、GIRK4
発現細胞にGIRK1発現細胞を導入し、350ug/mlのG418と600ug/mlのハイグロマイシンを加
えた10%血清を含むF12培地を用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を
行なった。約二週間後に増殖を認めた細胞集団を、クローニングリングを用いてシングルコロニーを単離し、増殖した。シングルコロニーよりRNAを抽出し、cDNA合成キット(イ
ンビトロジェン社)により一本鎖cDNAを合成後、リアルタイム定量PCR(アプライドバイ
オシステムス社)でmRNAレベルでの発現量を確認した。最終的には以下に述べるパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞あたり500 pA以上の電流を発現している細胞株
を、パッチクランプ法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(3)パッチクランプ方法によるイオンチャネル電流の測定(ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株)
実験は、パッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 ml/分)を設置した。灌流チャンバー中に、poly‐L‐lysine(Sigma社製)で表面をコートしたカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトKv1.5発現細胞を置いた。
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.77,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(borosilicate ピペット、サッター社製)の先端 (抵
抗2-4 MΩ) を、三次元機械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて
、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に増加する) 、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた
。細胞膜に由来する容量性電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、次いでピペットと細胞内部の間の抵抗 (直列抵抗(the series resistance), Rs) を測定し、補正
した。
KCl 40mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
供試化合物は、常に1000倍濃縮された原液としてDMSOに溶解し、その後細胞外液中で希釈した。
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
(4)パッチクランプ方法によるイオンチャネル電流の測定(ヒトGIRK1/4発現CHO−K1細胞株)
実験はパッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 mL/分) を設置した。灌流チャンバー中に、poly-L-lysine(Sigma社製)で表面をコートし
たカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトGIRK1/4発現細胞を置いた。
過分極刺激パルスの適用及びイオン電流の記録には、パッチクランプ用増幅器(EPC-7
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.77,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(サッター社製)の先端 (抵抗2-4 MΩ) を、三次元機
械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に
増加する)、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた。細胞膜に由来する容量性
電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、ついでピペットと細胞内部の間の抵抗(直列抵抗(the series resistance),Rs) を測定し、補正した。
KCl 4mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
被験化合物は、常に1000倍濃縮された原液としてDMSOに溶解し、その後細胞外液中で希釈した。
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
(5)ヒトKv1.5電流の測定
Kv1.5チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス(-80 mV、持続時間 0.05 秒 → +40 mV、持続時間0.2秒 → -40 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間 0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス
を与え、このときの電流を供試化合物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μM
の供試化合物を含む細胞外液を灌流し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞
外液、供試化合物10 μMを含む細胞外液の順に同じ操作を繰り返し、供試化合物の各濃度における電流をそれぞれ記録した。
値とした。
相対電流 =
(供試化合物存在下のステップエンド電流)/(供試化合物非存在下のステップエンド電
流)
(6)ヒトGIRK1/4電流の測定
GIRK1/4チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルス(-80
mV、持続時間 0.05秒 → -120 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流
しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与え、このときの電流を薬物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μMの供試化合物を含む細胞外液を灌流
し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞外液、供試化合物10 μMを含む細胞
外液の順に同じ操作を繰り返し、各薬物濃度における電流をそれぞれ記録した。
テップエンド電流とは、-120 mVの過分極パルス刺激開始後195-199ミリ秒での電流量の平均値とする。
相対電流 =
(薬物存在下のステップエンド電流)/(薬物非存在下のステップエンド電流)
(7)Kv1.5チャネルイオン電流及びGIRK1/4チャネル電流に対する阻害活性の算出
Kv1.5チャネル電流又はGIRK1/4チャネル電流を50%抑制する濃度(IC50値)は、以下の
非線形回帰式に当てはめて推定した。
上記式中、nHはヒル係数である。
参照例1
エチルN−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルマロナメート(malonamate)の合成
水素化ナトリウム(油中60%、96mg)を10mlのジメチルホルムアミド(DMF)中で懸濁した。N−メチル−5−メトキシ−2−ニトロアニリン(364mg)を0℃でそれに添加し、撹拌を室温で30分間実施した。塩化エチルマロニル(0.38ml)を0℃で撹拌混合物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水をそれに添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:2)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(554mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.15 - 3.17 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 and 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz).
参照例2
エチルN−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−N−メチルマロナメートの合成
パラジウム炭素(10%、0.5g)をエチルN−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルマロナメート(3.0g)のエタノール溶液(150ml)に添加し、触媒による還元を室温及び標準圧で実施した。反応混合物をセライトにより濾過し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色油として表題の化合物(2.68g)を得た。1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19 - 3.27 (5H, m), 3.52-3.68 (2H, br), 3.74 (3H, s),
4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2.7 and 8.7 Hz).
参照例3
8−メトキシ−1−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
ナトリウムエトキシド(204mg)をエチルN−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)−N−メチルマロナメート(266mg)のエタノール溶液(15ml)に添加し、65℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン:メタノール=1:0→10:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(176.3mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
3.36 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 8.72 (1H, br-s).
参照例4
1−エチル−7−メトキシ−5−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、44mg)をジメチルホルムアミド(DMF)(8ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃まで冷却した。8−メトキシ−1−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(220mg)を同じ温度で懸濁液に添加し、0℃で1時間撹拌した。ヨウ化エチル(187mg)を混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、黄色固体として表題の化合物(190.2mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.31 - 3.32 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.18-4.30 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 9.0
and 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例5
1−エチル−7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、76mg)をDMF(8ml)中で懸濁した。1−エチル−7−メトキシ−5−メチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(190mg)を0℃でそれに添加し、撹拌を同じ温度で1時間実施した。ヨウ化メチル(0.19ml)を混合物に添加し、室温で3日間撹拌した。水を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、黄色粉末として表題の化合物(169mg)を得た。1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0 and 2.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例6
1−エチル−7−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
1.0Mの三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液(1.22ml)を1−エチル−7−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(169mg)のジクロロメタン溶液(3ml)に0℃で添加し、室温で一晩撹拌した。水及びメタノールを反応混合物に添加し、混合溶媒(ジクロロメタン:メタノール=10:1)で抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、減圧乾固して、白色粉末として表題の化合物(156.4mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.90 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66-3.78 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8 and 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz).
参照例7
7−(3−クロロプロポキシ)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
1−エチル−7−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.85g)及び炭酸カリウム(1.2g)
を50%含水アセトニトリル(40ml)に添加し、70℃に加熱することにより溶解させた。1−ブロモ−3−クロロプロパン(2.1ml)をそれに添加し、加熱を6時間還流下で実施した。反応混合物を室温まで冷ました。水を添加し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、無色油として表題の化合物(2.18g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.21-2.38 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.63-3.89 (4H, m), 4.10-4.26 (2H, m), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H,
dd, J = 2.8 and 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例8
1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
7−(3−クロロプロポキシ)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(2.18g)及びヨウ化ナトリウム(4.8g)をアセトン(50ml)に添加し、8.5時間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、水を添加して、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、無色油として表題の化合物(2.76g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δppm:
0.87 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.26 - 2.34 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.76 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0 and 2.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例9
3−ヨードキノリン−4−オールの合成
炭酸カリウム(5.2g)を4−ヒドロキシキノリン(5.0g)のDMF溶液(50ml)に添加し、混合物を撹拌した。ヨウ素(9.6g)を混合物に添加した後、室温で3時間撹拌した。25%亜硫酸ナトリウムの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(73ml)
及び水(50ml)を反応混合物に添加した。混合物を撹拌し、沈殿した不溶物を分離
した。濾液を水で洗浄し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(9.0g)を得た。mp:288℃〜294℃(dec.)
参照例10
3−ブロモキノリン−4−オールの合成
N−ブロモスクシンイミド(1.3g)を4−ヒドロキシキノリン(1.0g)のDMF溶液(15ml)に添加し、混合物を室温で15時間撹拌した。25%亜硫酸ナトリウムの炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に添加した。混合物を撹拌し、沈殿した不溶物を分離した。濾液を酢酸エチルとメタノールとの混合物中に溶解し、不溶物を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(1.1g)を得た。
mp:286℃〜287℃
参照例11
3−ブロモ−1H−キノリン−2−オンの合成
過酸化水素溶液(5.9ml)をメチルトリオキソレニウム(VII)(24mg)のTHF溶液(16ml)に添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。3−ブロモキノリン(4.0g)をそれに添加し、混合物を室温で4日間撹拌した。酢酸エチル(20ml)を反応混合物に添加した。20%亜硫酸ナトリウム水溶液(30ml)を氷冷しながら混合物にゆっくりと添加した。混合物を室温で撹拌した。有機層を減圧下で半分の体積まで濃縮した。酢酸エチル(20ml)及び15%炭酸カリウム水溶液(19ml)をそ
れに添加し、有機層を抽出した。p−トルエンスルホニル塩化物(4g)の15%炭酸カリウム水溶液(19ml)をそれに添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。生じた不溶物を分離し、酢酸エチル、水及びその後エーテルで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(3.2g)を得た。
mp:263℃〜265℃
参照例12
1−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−2−オンの合成
N,N’−カルボニルジイミダゾール(0.57g)をN−ピリジン−3−イルベンゼン−1,2−ジアミン(0.5g)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を室温で1.5時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿した不溶物を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、淡紫白色の粉末として表題の化合物(0.5g)を得た。
mp:232℃〜233℃(dec.)
参照例13
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
水素化ナトリウム(油中60%、0.32g)をDMF(10ml)中で懸濁し、氷水浴で0℃に冷却した。2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.57g)を同じ温度でそれに添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(2.3ml)をそれに添加し、混合物を80℃で5時間撹拌した。水を反応液に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。3N−塩酸(2ml)を残渣のアセトン溶液(10ml)に添加し、その液体を70℃で10時間撹拌した。水を反応液に添加し、室温で撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、白色固体として表題の化合物(0.56g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6), d ppm : 2.36 (s, 3H), 3.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.4 H, 1H).
参照例14
5−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(2.1g)及びo−フェニレンジアミン(1.1g)をエタノール(20ml)中で懸濁した。亜硫酸水素ナトリウム(5.2g)を添加し、混合物を加熱して、還流下で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加し、沈殿した不溶物を分離し、水で洗浄して、乾燥させ、表題の化合物(2.25g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 2.36 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz).
参照例15
3−(ピリジン−3−イル)−1H−キノリン−4−オンの合成
2Nの塩酸(10ml)を4−クロロ−(3−ピリジン−3−イル)キノリン(0.51g)のDMF溶液(5ml)に添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました後、2Nの水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を氷冷しながら滴下した。混合物を撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、水及びエーテルで洗浄して、乾燥させ、淡紫白色の粉末として表題の化合物(0.35g)を得た。
mp:240℃〜242℃(dec.)
参照例16
5−[{1−(3−クロロプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル}メチル]−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル−5H−フロ[3,
2−c]ピリジン−4−オン(0.75g)、1−ブロモ−3−クロロプロパン(1.3ml)及び炭酸カリウム(0.95g)を50%含水アセトニトリル(16ml)に添加した。混合物を還流下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、無色の油状物として表題の化合物(0.18g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 2.02-2.09 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz),
4.55-4.61 (2H, m), 5.56 (2H, s), 6.51-6.53 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.73-7.79 (1H, m).
参照例17
5−(3−クロロプロピル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オンの合成
塩化メタンスルホニル(0.24ml)を5−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.28g)及びトリエチルアミン(0.45ml)のジクロロメタン溶液(10ml)に添加した。混合物を室温で2日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:4→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体として表題の化合物(0.16g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 2.25-2.41 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.18 (2H, t, 6.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.55 (1H, s), 7.17 (1H, d, J =
7.4 Hz).
参照例18
7−(2−クロロエトキシ)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
1−エチル−7−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.2g)及び炭酸カリウム(0.95g)を50%含水アセトニトリル(24ml)に添加した。混合物を70℃に加熱し、溶解させた。1−ブロモ−2−クロロエタン(1.9ml)を添加し、混合物を還流下で7時間加熱した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、無色の油状物として表題の化合物(1.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.64-3.77 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.03-4.15 (1H, m), 4.26 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz).
参照例19
7−[3−(3−アミノピリジン−4−イルアミノ)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
10%パラジウム炭素(0.7g)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(3−ニトロピリジン−4−イルアミノ)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(1.8g)のメタノール溶液(30ml)に添加した。混合物を室温、標準圧下で触媒による還元に供した。反応混合物をセライト濾過に供し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、橙色の無定形固体として表題の化合物(1.4g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.86 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.12-2.24 (2H, m), 3.40 (3H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 4.03-4.14 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.75-6.76 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 H
z), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz).
実施例1
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−フェニルピペリジン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
炭酸カリウム(0.54g)、ヨウ化ナトリウム(0.21g)及び2−フェニルピペリジン(0.23g)を7−(3−クロロプロポキシ)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.44g)のDMF溶液(15ml)に添加した。混合物を70℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、及びその後飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液(0.2ml)を残渣の酢酸エチル溶液(10ml)に添加し、それを室温で撹拌した。液体を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体として表題の化合物(0.18g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.82(3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.89-3.22(11H, m), 3.36(3H, s), 3.62-3.97 (5H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 6.53-6.54 (1H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.61-7.90 (2H, m), 12.40 (1H, brs).
実施例2
7−[3−((R)−2,4−ジベンジルピペラジン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
適切な出発原料を使用して実施例1と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (DMSO-d6),δppm: 0.75(3H, s), 1.01 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, s), 2.15-2.40(2H, m), 2.83-3.90 (13H, m), 3.97-4.61 (7H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.28-7.44 (9H, m), 7.59 (2H, br).
実施例3
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル)ベンゾイミダゾール−1−イル]プロポキシ}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.28g)及び炭酸カリウム(0.9g)を1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.43g)のDMF溶液(2ml)に添加した。混合物を60℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=20:1→4:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体として表題の化合物(0.43g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm : 0.85 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.12-2.23 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.61-3.72 (1H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.53 (2H, s), 6.49-6.55 (2H, m), 6.70-6.71 (1H, m), 6.74-6.80 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.24-7.27
(2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.75-7.79 (1H, m).
実施例4
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル)ベンゾイミダゾール−1−イル]エトキシ}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
炭酸カリウム(0.58g)、ヨウ化ナトリウム(0.21g)及び5−(1H−ベン
ズイミダゾール−2−イルメチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.39g)を7−(2−クロロエトキシ)−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.47g)のDMF溶液(30ml)に添加した。混合物を65℃で一晩撹拌した。混合物を100℃で一晩さらに撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=95:5→85:15)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固して、白色の無定形固体として表題の化合物(0.44g)を得た。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.77 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, s), 2.40
(3H, s), 3.26 (3H, s), 3.61-3.74 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 4.24 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.93 (2H, t, J = 5.0 Hz), 5.55-5.66 (2H, m), 6.44-6.45 (1H, m), 6.51-6.54 (2H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.63 (1H, d, 7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H, m).
実施例5
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−フェニル−ベンゾイミダゾール−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
2−フェニル−1H−ベンズイミダゾール(0.2g)及び炭酸カリウム(0.29g)を1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.49g)のDMF溶液(5ml)に添加した。混合物を60℃で7時間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)に注ぎ、生じた不溶物を分離した。不溶物を酢酸エチル中に溶解した。液体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。1N−塩化水素エタノール溶液(1.0ml)を残渣のイソプロピルアルコール溶液に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。エーテルを残渣に添加した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.32g)を得た。
mp:132℃〜134℃
実施例6
7−[3−(4−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
4−クロロ−3−フェニル−1H−キノリン−2−オン(0.3g)をDMF(6ml)中で懸濁した。水素化ナトリウム(油中60%)(51mg)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.55g)をそれに添加し、混合物を室温で7日間撹拌した。反応混合物を氷水(50ml)に注ぎ、生じた不溶物を分離した。不溶物を酢酸エチル中に溶解した。その液体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→1:3)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルから再結晶化することにより、白色粉末として表題の化合物(0.28g)を得た。
mp:122℃〜128℃
実施例7
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{3−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イルメチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]プロポキシ}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩の合成
5−(2,2−ジヒドロキシエチル)−2−メチル−5H−フロ[3,2−c]ピリジン−4−オン(0.20g)、7−[3−(3−アミノピリジン−4−イルアミノ)プロ
ポキシ]−1−エチル−3,3,5− トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1
,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.37g)及び亜硫酸水素ナトリウム(0.47g)のDMF溶液(4ml)を180℃で10分間加熱した(マイクロ波反応器)。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:メタノール=95:5→60:40)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。4N−塩化水素酢酸エチル溶液を残渣の酢酸エチル溶液に添加し、それを室温で撹拌した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色の無定形固体として表題の化合物(0.47g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6),δppm : 0.70 (3H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, s), 2.31-2.41 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.60-3.70 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.67 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.80-6.85 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.36 (1H, s).
実施例8
7−[3−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
氷冷しながら、水素化ナトリウム(油中60%、0.2g)を3−ブロモ−1H−キノリン−2−オン(1.0g)のDMF溶液(10ml)に添加した。混合物を同じ温度で15分間撹拌した。臭化リチウム(0.76g)を混合物に添加し、その液体を同じ温度でさらに15分間、それから室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(2.1g)をそれに添加した。混合物を室温で2時間、及び50℃で8時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生じた不溶物を分離した。不溶物を酢酸エチルとジクロロメタンとの混合溶媒中に溶解した。その液体を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを残渣に添加した。生じた不溶物を分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(1.2g)を得た。
mp:168℃〜169℃
実施例9
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例8と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:134℃〜135℃
実施例10
1−エチル−7−[3−(3−ヨード−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例8と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:97℃〜106℃
実施例11
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(4−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−4H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例8と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:199℃〜201℃
実施例12
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(4−オキソ−4H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例8と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:174℃〜177℃
実施例13
7−[3−(3−ブロモ−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例8と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:180℃〜183℃
実施例14
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−3−フェニル−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H NMR (CDCl3),δppm: 0.84(3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.52 (3H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 3.36(3H, s), 3.6-3.78 (1H, m), 4.09(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.11-4.26 (1H, m), 4.20(2H, t, J = 6.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 6.99-7.14 (4H, m), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33-7.47 (1H, m), 7.47-7.58 (4H, m).
実施例15
1−エチル−7−[3−(3−ヒドロキシ−2−オキソ−3−フェニル−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)プロポキシ]−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:153℃〜156℃
実施例16
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−3−(ピリジン−3−イル)−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩の合成
1−(ピリジン−3−イル)−1,3−ジヒドロベンズイミダゾール−2−オン(0.2g)をDMF(6ml)中で懸濁した。水素化ナトリウム(油中55%、48mg)を氷冷しながら添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。1−エチル−7−(3−ヨードプロポキシ)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.45g)を混合物に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷水(100ml)に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮した。0.5N−塩化水素エタノール溶液(1.9ml)を残渣のイソプロピルアルコール溶液に添加した。混合物を減圧下で濃縮した。エーテルを残渣に添加した。生じた不溶物を濾過により分離し、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.38g)を得た。
白色粉末
mp:119℃〜125℃
実施例17
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2’−オキソスピロ[[1,3]ジオキソラン−2,3’−インドリン]−1’−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベ
ンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:143℃〜147℃
実施例18
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−フェニルインドール−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:140℃〜142℃
実施例19
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−3−フェニル−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
7−[3−(3−ブロモ−2−オキソ−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.5g)、フェニルボロン酸(0.12g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11g)及び炭酸カリウム(0.39g)をジオキサン(5ml)に添加した。混合物を窒素雰囲気下、還流しながら2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:1→3:1)で精製した。精製生成物を濃縮し、減圧乾固することにより、白色の無定形固体として表題の化合物(0.34g)を得た。1H NMR (CDCl3),δppm: 0.84(3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.52 (3H, s), 2.27-2.42(2H, m), 3.37(3H, s), 3.62-3.80 (1H, m), 4.05-4.28 (3H, m), 4.62(2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.32-7.58 (5H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.67-7.74 (2H, m), 7.84(1H, s).
実施例20
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(4−オキソ−3−フェニル−4H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:150℃〜152℃
実施例21
1−エチル−7−{3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]プロポキシ}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例19と同じように表題の化合物の合成を行った。
白色粉末
mp:159℃〜161℃
実施例22
1−エチル−7−{3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]プロポキシ}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンメシレートの合成
メタンスルホン酸(0.024ml)を1−エチル−7−{3−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−オキソ−4H−キノリン−1−イル]プロポキシ}−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオ
ン(0.2g)の酢酸エチル/イソプロピルアルコール溶液(1:1、8ml)に0℃で添加し、それを同じ温度で2時間撹拌した。沈殿した不溶物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄して、乾燥させ、白色粉末として表題の化合物(0.19g)を得た。
白色粉末
mp:188℃〜189℃
実施例23
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
10%パラジウム炭素(20mg)を7−[3−(4−クロロ−2−オキソ−3−フェニル−2H−キノリン−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.19g)のエタノール/酢酸エチル溶液(1:1、4ml)に添加した。50℃で6時間、標準圧下で混合物を触媒による還元に供した。反応混合物をセライト濾過に供し、触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル/ヘキサンから再結晶化することにより、白色粉末として表題の化合物(0.1g)を得た。
mp:100℃〜105℃
実施例24
7−[3−(2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
橙色粉末
mp:162℃〜163℃
実施例25
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−[3−(2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)プロポキシ]−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオンの合成
7−[3−(2,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)プロポキシ]−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン(0.3g)をヒドラジン水和物(3ml)中で懸濁し、その液体を還流下で加熱しながら2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷ました。水をそれに添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=85:15)で精製した。精製生成物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテル/ヘキサンから再結晶化することにより、薄褐白色の粉末として表題の化合物(0.18g)を得た。
mp:146℃〜149℃
実施例26
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−((3−(1−オキソイソキノリン−2(2H)−イル)プロピル)(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオンの合成
適切な出発原料を使用して実施例6と同じように表題の化合物の合成を行った。
1H-NMR (CDCl3) δppm: 0.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H),
3.61 (s, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 1H), 6.44 (d,
J = 7.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0 and 2.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.5 Hz, 2H).
実施例27
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−((3−(1−オキソイソキノリン−2(2H)−イル)プロピル)(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン二塩酸塩の合成
4N−塩化水素の酢酸エチル溶液(0.3ml)を1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−((3−(1−オキソイソキノリン−2(2H)−イル)プロピル)(ピリジン−4−イルメチル)アミノ)プロポキシ)−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4(3H,5H)−ジオン(159mg)の酢酸エチル溶液(3ml)に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、無定形固体として表題の化合物(178mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm: 0.74 (s, 3H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.25 (br, 4H), 3.01-3.31 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 5H), 4.61 (br, 2H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9
Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.08 (br, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (br, 2H).
薬理試験1
(1)ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株の作製
ヒトKv1.5チャネルを安定に発現するCHO-K1細胞株は、以下のように作製した。
スミドへ挿入してKv1.5の発現ベクターを作製した。リポフェクトアミン法を用いて、ヒ
トKv1.5発現ベクターをCHO-K1細胞へ導入した。3日ないし4日間10% FBS(Invitrogen社製)を添加したF-12培地(Invitrogen社製)中で培養後、G418(Invitrogen社製)を1000μg/ml含むFBS添加F-12培地に交換し、シングルコロニーを分離した。シングルコロニーは
、RT-PCRでmRNAレベルでのKv1.5チャネルの発現量を確認した後、ウエスタンブロットに
よってたんぱく質レベルでの発現の確認を行い、最終的にはパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞当たり200 pA以上の電流を発現している細胞株を、パッチクランプ
法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(2)ヒトGIRK1/4を発現するCHO細胞株の作製
ヒトGIRK1/4チャネルを安定に発現するCHO細胞株は、以下のように作製した。
グした。全長GIRK4 cDNAはヒト心臓cDNAライブラリー(クロンテック社製)より、表1に示す合成プライマーを用いてPCR法で増幅し、pCR-Blunt(インビトロジェン社製)のEco-RI制限酵素サイト、又はpUC118(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。
(タカラバイオ社製)のHincIIサイトにクローニングした。またpcDNA5/FRTのBamHI-XhoIサイト間に挿入してGIRK4発現ベクターを構築し、pcDNA3.1(+)ないしpCAG_neoのKpnI-XhoIサイト間にGIRK1をクローニングしてGIRK1発現ベクターを構築した。リポフェクトアミ
ン2000(インビトロジェン社)を用いて試薬添付のプロトコールに従い、あるいは電気的導入法(Amaxa社、Nucleofec-r Kit-T)を用いて、ヒトGIRK1及びGIRK4発現ベクターをFLP−IN−CHO細胞(インビトロジェン社製)に導入した。最初に細胞にGIRK4発現ベクター
を導入し、600ug/mlのハイグロマイシンを加えた10%血清を含むF12培地(シグマ社製)
培地用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を行なった。その後、GIRK4
発現細胞にGIRK1発現細胞を導入し、350ug/mlのG418と600ug/mlのハイグロマイシンを加
えた10%血清を含むF12培地を用い、37℃、5%炭酸ガスインキュベーターにて選択培養を
行なった。約二週間後に増殖を認めた細胞集団を、クローニングリングを用いてシングルコロニーを単離し、増殖した。シングルコロニーよりRNAを抽出し、cDNA合成キット(イ
ンビトロジェン社)により一本鎖cDNAを合成後、リアルタイム定量PCR(アプライドバイ
オシステムス社)でmRNAレベルでの発現量を確認した。最終的には以下に述べるパッチクランプ法で発現電流の解析を行い、1細胞あたり500 pA以上の電流を発現している細胞株
を、パッチクランプ法での活性測定用のチャネル発現細胞株として選択した。
(3)パッチクランプ方法によるイオンチャネル電流の測定(ヒトKv1.5発現CHO−K1細胞株)
実験は、パッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 ml/分)を設置した。灌流チャンバー中に、poly‐L‐lysine(Sigma社製)で表面をコートしたカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトKv1.5発現細胞を置いた。
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.77,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(borosilicate ピペット、サッター社製)の先端 (抵
抗2-4 MΩ) を、三次元機械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて
、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に増加する) 、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた
。細胞膜に由来する容量性電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、次いでピペットと細胞内部の間の抵抗 (直列抵抗(the series resistance), Rs) を測定し、補正
した。
KCl 40mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
供試化合物は、常に1000倍濃縮された原液としてDMSOに溶解し、その後細胞外液中で希釈した。
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
(4)パッチクランプ方法によるイオンチャネル電流の測定(ヒトGIRK1/4発現CHO−K1細胞株)
実験はパッチクランプセットアップを用いて、室温(20〜26℃)で行った。防振台上の位相差倒立顕微鏡(ニコン社製)のステージ上の直径20mmの灌流チャンバー (流速約5 mL/分) を設置した。灌流チャンバー中に、poly-L-lysine(Sigma社製)で表面をコートし
たカバースリップ (直径15mm、松浪硝子工業社製)上に培養したヒトGIRK1/4発現細胞を置いた。
またはEPC-7 PLUS、HEKA社製)及びイオンチャネル電流データ取得解析ソフト(PULSE8.77,HEKA社製)を搭載したパーソナルコンピュータ(IBM社製)を用いた。電流の測定にはパッチクランプ法のホールセルコンフィグレーション(whole-cell configuration)を採用した。ホウ酸ガラス製ピペット(サッター社製)の先端 (抵抗2-4 MΩ) を、三次元機
械式マイクロマニピュレーター(ショーシンEM社製)を用いて、静かに細胞膜上に置いた。弱い吸引はギガシール(giga seal)を結果的にもたらし(ピペット抵抗は1 GΩ以上に
増加する)、次いで細胞膜をより強い吸引によって破裂させた。細胞膜に由来する容量性
電流を、パッチクランプ用増幅器を用いて補正し、ついでピペットと細胞内部の間の抵抗
(直列抵抗(the series resistance),Rs) を測定し、補正した。
KCl 4mM
CaCl2 1.8mM
MgCl2 1mM
NaH2PO4 0.33mM
HEPES 5mM
グルコース 5.5mM(pH=7.4)
被験化合物は、常に1000倍濃縮された原液としてDMSOに溶解し、その後細胞外液中で希釈した。
KCl 40mM
アスパラギン酸 70mM
MgCl2 1mM
MgATP 5mM
K2クレアチンリン酸 5mM
HEPES 5mM
EGTA 5mM(pH=7.2)
(5)ヒトKv1.5電流の測定
Kv1.5チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス(-80 mV、持続時間 0.05 秒 → +40 mV、持続時間0.2秒 → -40 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間 0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルス
を与え、このときの電流を供試化合物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μM
の供試化合物を含む細胞外液を灌流し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、脱分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞
外液、供試化合物10 μMを含む細胞外液の順に同じ操作を繰り返し、供試化合物の各濃度における電流をそれぞれ記録した。
値とした。
相対電流 =
(供試化合物存在下のステップエンド電流)/(供試化合物非存在下のステップエンド電
流)
(6)ヒトGIRK1/4電流の測定
GIRK1/4チャネル電流の測定は、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルス(-80
mV、持続時間 0.05秒 → -120 mV、持続時間0.2秒 → -80 mV、持続時間0.05秒)を、1Hzの刺激頻度で与えて行った。より詳細には、まず、0.1%DMSOを含む細胞外液を灌流
しながら、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与え、このときの電流を薬物非存在下での電流として記録した。次に、0.1 μMの供試化合物を含む細胞外液を灌流
し、膜電位を-80 mVに保持した状態で、過分極パルスを与えて供試化合物の阻害が安定した後の電流を記録した。供試化合物1 μMを含む細胞外液、供試化合物10 μMを含む細胞
外液の順に同じ操作を繰り返し、各薬物濃度における電流をそれぞれ記録した。
テップエンド電流とは、-120 mVの過分極パルス刺激開始後195-199ミリ秒での電流量の平均値とする。
相対電流 =
(薬物存在下のステップエンド電流)/(薬物非存在下のステップエンド電流)
(7)Kv1.5チャネルイオン電流及びGIRK1/4チャネル電流に対する阻害活性の算出
Kv1.5チャネル電流又はGIRK1/4チャネル電流を50%抑制する濃度(IC50値)は、以下の
非線形回帰式に当てはめて推定した。
上記式中、nHはヒル係数である。
Claims (19)
- 一般式(1)
R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して−N=又は−CH=であり、
R5は、
R6及びR7は隣接基−XA−N−XB−と共に環を形成するように連結していてもよく、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される基である。 - R6及びR7がそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール又は複素環基であり、それらのそれぞれが置換されていてもよく、XA及びXBがそれぞれ独立して、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、−CO−、−SO2−、−低級アルキレン−SO2−、−低級アルキレン−CO−、−低級アルケニレン−CO−、−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−CO−低級アルキレン−CO−、−CO−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−O−、−低級アルキレン−NH−低級アルキレン−、−低級アルキレン−SO2−NH−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−CO−低級アルキレン−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−CO−、−N(低級アルキル)−低級アルキレン−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−、−NH−CO−、−NH−CO−低級アルキレン−、−NH−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−O−低級アルキレン−CO−、−NH−低級
アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−S−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、−SO2−NH−低級アルキレン−、−低級アルケニレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−、低級アルキレン−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル低級アルキル)−低級アルキレン−、−N(フェニル)−低級アルキレン−CO−N(低級アルキル)−低級アルキレン−又は−CO−低級アルキレン−O−CO−低級アルキレン−O−である、請求項1に記載の医薬組成物。 - R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、アリール、又は酸素、硫黄及び窒素から成る群から選択されるヘテロ原子を少なくとも1つ含有する、飽和若しくは不飽和の単環若しくは多環の複素環基である(それらのそれぞれが置換されていてもよい)、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- R6及びR7がそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル、フェニル、ナフチル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、チエノ[2,3−b]ピラジニル、2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イミダゾ[1,5−a]ピリジル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、ベンゾフリル、インダゾリル、フロ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、フロ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、フロ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロフロ[2,3−b]ピリジル、チエノ[2,3−c]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、チエノ[3,2−c]ピリジル、4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、チエノ[2,3−b]ピリジル、6,7−ジヒドロチエノ[2,3−b]ピリジル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンズイソオキサゾリル、ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、インドリジニル、2,3−ジヒドロインドリル、イソキノリル、1,2−ジヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−イソキノリル、カルボスチリル、3,4−ジヒドロカルボスチリル、キノリル、1,4−ジヒドロキノリル、1,2−ジヒドロキノリル、3,4−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、ピリド[3,4−d]イミダゾリル、ピリド[2,3−d]イミダゾリル、クロマニル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリル、3,4−ジヒドロイソキノリル、ナフチリジニル、1,4−ベンゾジオキサニル、シンノリニル、キノキサリニル、2,3−ジヒドロベンズ−1,4−オキサジニル、アゼチジニル、1,2,4−オキサジアゾリル及びアゼパニルである(それらのそれぞれがされていてもよい)、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- R6及びR7がそれぞれ独立して、以下の置換基(1)〜(54)から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれかに記載の医薬組成物:
(1)水素、
(2)低級アルキル、
(3)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいシクロ低級アルキル、
(4)以下の(4−1)〜(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−3)ハロゲン、
(4−4)ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、イミダゾリル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4−5)アミノ及び低級アルキルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
(4−6)ピリジル、
(4−7)チエニル、
(4−8)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペラジニル、
(4−9)フェニル、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4−11)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(4−12)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピペリジル、
(4−13)フリル、
(4−14)カルボキシ、
(4−15)低級アルコキシカルボニル、
(4−16)低級アルキル、低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(4−17)低級アルキルチオ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−20)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいピロリジニル、
(4−21)低級アルキルスルホニル、
(4−22)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキレンジオキシ、
(4−23)ニトロ、
(4−24)オキサゾリル、
(4−25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル、
(5)ナフチル、
(6)ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシ、スルホ、ピリジルオキシ、低級アルコキシカルボニル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフリル、
(7)低級アルキル、低級アルキレンジオキシ、カルボキシ、ハロゲン、ピリジル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、オキサゾリル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエニル、
(8)フェニル、低級アルキル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイミダゾリル、
(9)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;シクロ低級アルキル;ハロゲン;低級アルコキシで置換されていてもよいフェニル;フリル及びチエニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピラゾリル、
(10)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル、
(11)フェニル、低級アルキル、チエニル及びフリルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12)ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル;フェニル;フェノキシ及び低級アルカノイルアミノから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチアゾリル、
(13)低級アルキル及び低級アルコキシカルボニルから成る群から選択される1つ又
は複数の置換基で置換されていてもよいピロリル、
(14)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいトリアゾリル、
(15)以下の(15−1)〜(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15−6)ヒドロキシル、
(15−7)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい低級アルコキシ、
(15−8)ピロリジニル、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−10)モルホリニル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、
(15−13)チエニル、及び
(15−14)N−オキシド、
(16)低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(19)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(20)チエノ[2,3−b]ピラジニル、
(21)1つ又は複数のフェニルで置換されていてもよい2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−b]チアゾリル、
(22)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチアゾリル、
(23)低級アルキル、低級アルカノイル及びハロゲンから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいインドリル、
(24)イミダゾ[1,2−a]ピリジル又はイミダゾ[1,5−a]ピリジル(それらのそれぞれが1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよい)、
(25)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンゾチエニル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(27)2,3−ジヒドロベンゾ[b]フリル、
(28)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾフリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30)フロ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(31)フロ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ、ハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、フリル、ピリジル、並びにアミノ及び低級アルコキシから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(32)チエノ[2,3−c]ピリジル又は6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピ
リジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(33)チエノ[3,2−c]ピリジル又は4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル(それらのそれぞれがオキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(34)チエノ[2,3−b]ピリジル、
(35)1つ又は複数のハロゲンで置換されていてもよいベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(36)ベンズイソオキサゾリル、
(37)ピラゾロ[2,3−a]ピリジル、
(38)インドリジニル、
(39)オキソ、低級アルキル及び低級アルカノイルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロインドリル、
(40)イソキノリル又は1,2−ジヒドロイソキノリル(それらのそれぞれが低級アルキル、ハロゲン及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい)、
(41)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、
(42)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいキノリル、
(43)低級アルキル、ピリジル低級アルキル、アラルキル、低級アルコキシ及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44)1つ又は2つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、低級アルコキシ、低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、
(45)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいクロマニル、
(46)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、
(47)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい3,4−ジヒドロイソキノリル、
(48)ナフチリジニル、
(49)1,4−ベンゾジオキサニル、
(50)シンノリニル、
(51)キノキサリニル、
(52)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンズ−1,4−オキサジニル、
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル、並びに
(54)1つ又は複数のアリールカルボニルで置換されていてもよいピペリジル。 - R6及びR7がそれぞれ独立して、(1)、(4a)、(6a)、(7a)、(8a)、(9a)、(10a)、(11a)、(12a)、(15a)、(16a)、(17)、(18)、(23a)、(24a)、(24b)、(26)、(29)、(30a)、(30b)、(31a)、(31b)、(32a)、(32b)、(33a)、(33b)、(35)、(40a)、(40b)、(42a)、(43a)、(44a)及び(53)である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物:
(1)水素、
(4a)以下の(4−1)、(4−2)、(4−4)、(4a−5)、(4−10)、
(4a−16)、(4−18)、(4−19)、(4−23)、(4−26)及び(4−27)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフェニル:
(4−1)シアノ、
(4−2)ヒドロキシル、
(4−4)ハロゲン、ヒドロキシル、2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、低級アルコキシ、イミダゾリル及びモルホリニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(4a−5)低級アルコキシ、
(4−10)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(4a−16)1つ又は複数の低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいアミノ、
(4−18)トリアゾリル、
(4−19)イミダゾリル、
(4−23)ニトロ、
(4−26)低級アルカノイル、及び
(4−27)モルホリニル、
(6a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいフリル、
(7a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチエニル、
(8a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾリル、
(9a)低級アルコキシで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピラゾリル、
(10a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル、
(11a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(12a)ハロゲンで置換されていてもよい1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル、
(15a)以下の(15−1)〜(15−5)、(15a−7)、(15−9)、(15−11)、(15−12)及び(15−14)から成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいピリジル:
(15−1)ハロゲン、
(15−2)シアノ、
(15−3)低級アルカノイル及び低級アルキルスルホニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいアミノ、
(15−4)ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキルアミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシル及び1つ又は複数のヒドロキシルで置換されていてもよいピロリジニルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
(15−5)オキソ、
(15a−7)低級アルコキシ、
(15−9)低級アルカノイル、
(15−11)フェノキシ、
(15−12)ピラゾリル、及び
(15−14)N−オキシド、
(16a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいピリミジニル、
(17)ピリダジニル、
(18)1つ又は複数のフェニル低級アルコキシで置換されていてもよいピラジニル、
(23a)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインドリル、
(24a)イミダゾ[1,2−a]ピリジル、
(24b)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいイミダゾ[1,5−a
]ピリジル、
(26)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいベンズイミダゾリル、
(29)1つ又は複数の低級アルキルで置換されていてもよいインダゾリル、
(30a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[2,3−c]ピリジル、
(30b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロフロ[2,3−c]ピリジル、
(31a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいフロ[3,2−c]ピリジル、
(31b)オキソ、及びハロゲン又は低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル、
(32a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[2,3−c]ピリジル、
(32b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジル、
(33a)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよいチエノ[3,2−c]ピリジル、
(33b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジル、
(35a)ベンゾ[1,3]ジオキソリル、
(40a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいイソキノリル、
(40b)オキソ及び低級アルキルから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2−ジヒドロイソキノリル、
(42a)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよいキノリル、
(43a)アラルキル(例えばフェニル低級アルキル等)、ピリジル低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、
(44)1つ又は複数のオキソで置換されていてもよい1,2−ジヒドロキノリル、並びに
(53)低級アルキル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい2,3−ジヒドロベンゾ[d]イミダゾリル。 - R6及びR7がそれぞれ独立して、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、4,5−ジヒドロフロ[3,2−c]ピリジル及び1,2−ジヒドロイソキノリルである(それらのそれぞれが、オキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキル及び低級アルキルスルホニルアミノから成る群から選択される1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい)、請求項1〜6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ジアゼピン化合物が以下の化合物から成る群から選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物:
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−(2−メチルピリジン−3−イ
ルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
7−{[N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
N−(2−{[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド、
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、及び
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド。 - 前記ジアゼピン化合物又はその塩が以下の化合物から成る群から選択される、請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物:
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(3−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}プロピル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(ピリジン−4−イルメチル)アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−(2−{N−(2−メチルピリジン−3−イ
ルメチル)−N−[2−(4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}エチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−{2−[N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(4−メチルピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル}−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
1−エチル−3,3,5−トリメチル−7−({N−(2−メチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(1−オキソ−1H−イソキノリン−2−イル)エチル]アミノ}メチル)−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン二塩酸塩、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−4−メチル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンズアミド塩酸塩、
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)ベンゼンスルホンアミド、
7−{[N−ベンジル−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン塩酸塩、
N−(2−{[(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)(2−ピリジン−3−イルエチル)アミノ]メチル}フェニル)メタンスルホンアミド二塩酸塩、
7−{[N−[2−(2,7−ジメチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]−N−(2,5−ジメチル−2H−ピラゾール−3−イルメチル)アミノ]メチル}−1−エチル−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(2−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、
1−エチル−7−({N−(2−メトキシメチルピリジン−3−イルメチル)−N−[2−(7−メチル−4−オキソ−4H−フロ[3,2−c]ピリジン−5−イル)エチル]アミノ}メチル)−3,3,5−トリメチル−1,5−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2,4−ジオン、及び
N−(1−エチル−3,3,5−トリメチル−2,4−ジオキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−7−イルメチル)−2−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)−N−(2−ピリジン−3−イルエチル)アセトアミド塩酸塩。 - Y1及びY2がそれぞれ−CH=である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 不整脈を予防及び/又は治療するための請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 心房細動を予防及び/又は治療するための請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 一般式(1)
R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して−N=又は−CH=であり、
R5は、
R6及びR7は隣接基−XA−N−XB−と共に環を形成するように連結していてもよく、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される基である。 - 一般式(1)
式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキルであり、
R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して−N=又は−CH=であり、
R5は、
R6及びR7は隣接基−XA−N−XB−と共に環を形成するように連結していてもよく、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される基である。 - 医薬組成物の製造のための、一般式(1)
式中、R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、シクロ低級アルキル又は低級アルコキシ低級アルキルであり、
R2及びR3は低級アルキレンを形成するように連結していてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Y1及びY2はそれぞれ独立して−N=又は−CH=であり、
R5は、
R6及びR7は隣接基−XA−N−XB−と共に環を形成するように連結していてもよく、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよい)で表される基である。 - 前記医薬組成物が不整脈の予防及び/又は治療薬である請求項15に記載の使用。
- 前記医薬組成物が心房細動の予防及び/又は治療薬である請求項15に記載の使用。
- 一般式(1):
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して水素又は有機基であり、
XA及びXBはそれぞれ独立して、結合、アルキレン、アルケニレン、−CO−、−SO2−又は−CONH−であり、ここでアルキレン鎖及びアルケニレン鎖のそれぞれは、−S−、−C(=S)−、−SO2−、−CO−、−O−、−NH−、−CONH−及び−SO2NH−から成る群から選択される置換基を1つ又は複数含有していてもよく、XA及びXBにおいて窒素原子(N)と結合した水素原子(H)は、低級アルキル、フェニル低級アルキル及びフェニルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよく、
A1はヒドロキシル及びオキソから成る群から選択される1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい低級アルキレンであり、
R3は、(i)1つ又は複数の置換基で置換されていてもよい複素環基、又は
(ii)オキソ、低級アルキル、カルボキシル、ハロ低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルキル、フェニル低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、フェニル低級アルコキシ、フェノキシ、シアノ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル、フェニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ベンゾ[d]オキサゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、及び一般式(2):
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