CZ285008B6

CZ285008B6 - 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ285008B6
Application number: CZ97485A
Authority: CZ
Inventors: David A. Claremon; Nigel Liverton; Harold G. Selnick
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1995-08-17
Publication date: 1999-04-14
Also published as: MX9701195A; FI970668A; CN1158568A; PL319104A1; KR970705395A; BG63032B1; ATE186463T1; SK282019B6; EP0776208A4; AU692300B2; DE69513295D1; AU3366795A; JPH10504570A; US5658901A; NZ291988A; BG101227A; NO970731D0; ES2139933T3; HUT76811A; CA2195974A1

Abstract

2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou antiarytmické látky, které je možno použít k léčení srdečních arytmií ve formě farmaceutických prostředků.ŕ

Description

(54) Název vynálezu:

2.3- Dihydro-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5fenyl-lH-l,4-benzodiazepinové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem (57) Anotace:

2.3- dihydro-1-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I, v němž obecné symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou antiarytmické látky, které je možno použít ve formě farmaceutických prostředků k léčení srdečních arytmií.

CZ 285 008 B6

2,3-Dihydro-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepiiiové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká 2,3-dihydro-l-(2,2,2-triufluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinových derivátů s antiarytmickým účinkem a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje.

Dosavadní stav techniky

Srdeční arytmie se často vyskytují jako komplikace srdečních onemocnění, například infarktu myokardu a srdečního selhání. V závažných případech přitom může dojít k fibrilaci komor, která může způsobit náhlou smrt.

Přestože se nyní užívá celá řada antiarytmických látek, nejsou dosud k dispozici prostředky, které by současně zajistily požadovaný účinek i vysokou bezpečnost. Například antiarytmické látky ze skupiny I podle klasifikace podle Vaughan-Williamse, které způsobují selektivní inhibici maximální rychlosti vzestupu akčního potenciálu, Vmax, jsou nevhodné pro prevenci fibrilace komor. Mimoto při jejich podání vznikají problémy, pokud jde o bezpečnost podání, zvláště mohou tyto látky způsobit pokles kontraktivity srdečního svalu, čímž může dojít opět karytmii z jiného důvodu, v důsledku inhibice převodu impulzů. Blokátory beta-adrenoreceptorů a látky, antagonizující vápník, které jsou zařazeny do skupin II a IV, mají tu nevýhodu, že jejich účinek je omezen na určitý typ arytmie nebo je u některých nemocných nelze použít vzhledem ktomu, že mají tlumivý účinek na srdeční činnost. Bezpečnost použití těchto látek je však vyšší než v případě látek ze skupiny I.

Antiarytmické látky ze skupiny III jsou sloučeniny, které způsobují selektivní prodloužení trvání akčního potenciálu bez podstatného poklesu Vmax. Použití těchto látek je rovněž omezeno. Jejich příkladem mohou být prostředky sotalol a amiadaron. Sotalol však má rovněž účinky, typické pro látky ze skupiny II, a může tedy tlumit srdeční činnost, takže je u některých nemocných nepoužitelný. Amiodaron rovněž nemůže být použit ve všech případech vzhledem ke svým vedlejším účinkům. Látky z této skupiny brání vzniku fibrilace komor. Látky, které mají pouze účinky, typické pro tyto skupiny, nezpůsobují útlum srdeční činnosti ani nevyvolávají arytmii v důsledku inhibice převodu akčního potenciálu, jak k tomu může dojít při použití sloučenin ze skupiny I.

Podstata vynálezu

Podstata vynálezu tvoří 2,3-dihydro-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I

- 1 CZ 285008 B6

R kde

X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu nebo trifluormethyl, n znamená 0, 1 nebo 2,

R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethyl, methyl nebo methoxyskupinu, jakož i racemáty, směsi enanciomerů, jednotlivé diestereomery nebo enanciomery, zahrnuty jsou tedy všechny isomemí formy a také farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo krystalické formy.

Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky pro léčení srdečních arytmií, které jako svou účinnou složku obsahují deriváty obecného vzorce I.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat středy asymetrie a pak se mohou vyskytovat jako racemáty, směsi enanciomerů nebo jednotlivých diastereomerů nebo jako jednotlivé enanciomery, přičemž všechny tyto isomemí formy spadají do rozsahu vynálezu.

Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce I je (-)-2-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-

2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid vzorce

Dalším příkladem nových sloučenin podle vynálezu může být (+)-3,5-dichlor-N-[3R-2,3dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-benzamid vzorce

-2 CZ 285008 B6

V dalším možném provedení je jako nový derivát podle vynálezu možno uvést (-)-2-(3,4dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]5 diazepin-3-yl]acetamid vzorce

Dalším provedením vynálezu je nový derivát obecného vzorce I, (-)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N10 [3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3yljacetamid vzorce

Jako další příklady provedení je možno uvést následující deriváty podle vynálezu:

3,4-dichlor-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3-dihydro-lHbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]benzamid

-3 CZ 285008 B6

(-)-2-[3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-Oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethy 1)— 1 H-benzo [e] [ 1,4] d iazepin-3-y 1] acetamid

cf₃ (-)-2-(4-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

(-}-2-(3-trifluonnethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]acetamid

-4CZ 285008 B6

cf₃ (-)-2-(2-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-triflurethyl)-lHbenzofe] [ 1,4]diazepin-3-yl]acetamid

(-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo [e] [ 1,4]diazep in-3-y 1] acetam id

(—)—2—(3—ch lorfeny l)-N-[3 R-2,3-dihydro-2-oxo-5-feny 1-1 -(2,2,2-trifluorethy 1)-1Hbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-acetamid

- 5 CZ 285008 B6

(-)-2-(4-chlorfenyl)-N-(3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

(+)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

(-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3-dihydro-lHbenzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid

-6CZ 285008 B6

(-)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid

2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-{2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

- 7 CZ 285008 B6

Nový postup pro výrobu derivátů podle vynálezu je dále uveden ve schématu I, jednotlivé stupně tohoto postupu se provádějí obvyklým způsobem a/nebo jsou popsány v příkladové části.

- 8 CZ 285008 B6

Schéma 1

-9CZ 285008 B6

Schéma 1 - pokračování

1) PhNCS

2) TFA

R-fCHjJnCOCI nebo I

R-(CH2)_nCO₂H, EDC, HOST J

-10CZ 285008 B6

Nové deriváty podle vynálezu mají farmakologické vlastnosti, které splňují požadavky na antiarytmetické látky ve skupině III, zejména prodlužují tyto látky interval QTc a v závislosti na dávce zvyšují rekraktemost komorové tkáně. Toho se dosahuje bez ovlivnění srdeční frekvence, průměrného arteriálního tlaku a bez změny intervalů PR a QRS. Mírné zvýšení hodnoty LV+dP/dt (změna tlaku v levé komoře v průběhu času), které je možno v některých případech pozorovat, je nevýznamné. Mimoto tyto látky potlačují indukci tachyarytmie komor působení PVS (Programovaná Ventrikulámí Stimulace).

Uvedené látky jsou tedy účinné při léčení a prevenci všech typů arytmie včetně komorových a předsíňových (supraventrikulámích) arytmií. Tyto látky jsou zvláště vhodné pro potlačení opakujících se záchvatů arytmie a pro prevenci náhlé smrti v důsledku fibrilace komor. Z tohoto důvodu je dalším účinkem těchto látek úprava porušení čerpací funkce srdečního svalu.

Při léčení arytmií se podávají deriváty podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli v denní dávce 0,001 až 10 mg/kg hmotnosti, s výhodou se podává 0,001 až 2 mg/kg, při nitrožilních podání se s výhodou podává 0,003 až 0,3 mg/kg denně a při perorálním podání 0,03 až 1 mg/kg denně jednotlivě nebo rozděleně ve dvou až čtyřech dávkách.

Uvedené deriváty nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli je možno v těchto dávkách podávat perorálně, intraperitoneálně, podkožně, nitrosvalově, pokožkou, pod jazyk nebo nitrožilně, s výhodou perorálně nebo nitrožilně. Lékovou formou může být tableta, kapsle, elixír, suspenze, sirup, oplatky, žvýkačky a podobně. Podíl účinné látky se volí pro dosažení požadovaného účinku, lékové formy se vyrábějí běžným způsobem.

Deriváty podle vynálezu je možno podávat jednotlivě nebo v kombinaci s dalšími antiarytmickými látkami nebo látkami pro úpravu srdečních a cévních poruch, může jít například o antiarytmické látky ze skupiny I, II nebo IV, o vasodilatační látky, inhibitory přeměny angiotensinu, antagonisty angiotensinu II, diuretika nebo preparáty, obsahují digitalis.

Účinné látky je možno užít spolu s dalšími prostředky pro léčení arytmie a porušené čerpací funkce srdce, například spolu s defibrilátory, včetně implantovatelných defibrilátorů. Sloučeniny podle vynálezu snižují v těchto případech nutnost zásahu defibrilátorů.

Antiarytmické látky ze skupiny I jsou látky, blokující sodíkové kanály včetně látek se stabilizačním účinkem na membránu. Jejich příkladem může být chinidin, prokainamid, disopyramid, lidocan, tokainid, flekainid a propafenon. Antiarytmické látky ze skupiny II blokují aktivitu sympatiku. Jejich příkladem může být propranolol a acebutolol. Sloučeniny ze skupiny III prodlužují refraktemí fázi bez ovlivnění klidového potenciálu membrány nebo rychlosti depolarizace. Kromě nových derivátů podle vynálezu náleží do této skupiny této amiodaron, bretylium a sotalol. Deriváty ze skupiny IV účinně blokují vápníkové kanály. Jako příklad látek z této skupiny je možno uvést diltiazem a verapamil. Další popis jednotlivých skupin je možno nalézt v publikaci Pharma Projects, section C1B, květen 1993.

Jako příklad vasodilatačních látek je možno uvést papeverin a isosorbiddinitrát. Příkladem inhibitorů přeměny angiotensinu jako enalapril, lisinopril a ceptopril. Z diuretik je možno uvést hydrochlorothiazid a azetazolamid. Tyto látky jsou uvedeny pouze jako příklad, jinak je možno užít ještě celou řadu dalších látek.

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako antiarytmických látek se měří jejich schopností blokovat proudy I_Ks a Ikj·, které je možno stanovit následujícím způsobem:

Vystupující proud draslíku se měří na jediné myocytu srdeční komory morčete při použití specifické svorky, popsané v publikaci Sanguinetti a Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K⁺ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhytmic

-11CZ 285008 B6 agants. J. Gen Physiol. 96: 195-215. Myocyty se izolují enzymatickým štěpením promývaného srdce kolagenáou a proteázou (Langendord). Jednotlivé buňky se pak uloží do svrchu uvedené svorky při použití pipet s vnitřním průměrem 1 mm a se čtvercovým průřezem, vyplněných roztokem s obsahem 0,5 M glukonátu draselného, 25 mM KC1, 5 mM K(2)ATP. Buněčný materiál se uloží do roztoku, který obsahuje 132 mN NaCl, 4 mN KC1, 1,2 mN MgCU, 10 mM HEPES, 10 mN glukosy při pH 7,2 a při teplotě 35 °C.

Každá buňka se udržuje na napětí -50 mV. Zkoumané depolarizace mají hodnoty -85 až -50 mV a mimoto se užije hodnot -10 mV (0,5 s) a +50 mN (1,0 s). Hodnota Iki se měří jako vrchol vystupujícího proudu v průběhu určitého napětí. Hodnota 1^ se měří jako doznívající proud po repolarizaci z -10 mV na -50 mV. Hodnota Irs se měří jako proud, závislý na čase v průběhu pulsu +50 mV. Proudy se měří jako kontrolní hodnoty, pak po expozici účinné látce, která se podá ve dvou odlišných koncentracích.

Při použití tohoto testu je hodnota IC50 pro deriváty podle vynálezu nižší než 100 nM jako blokátorů I_Ks. To znamená, že sloučeniny podle vynálezu jsou alespoň lOx účinnější při blokádě Iks než při blokádě 1^.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (+)-3,5-dichlor-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid

Stupeň A: Příprava 2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-triflourethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu

Roztok 50 g, 0,211 mol 5-fenyl-l,4-benzodiazepin-2-onu (J. Org. Chem., 1962, 27, 3788) ve 100 ml DMF se smísí se 103,5 g, 0,317 mol uhličitanu česného a 109,7 g, 0,525 mol trifluorethyljodidu. Směs se míchá přes noc při teplotě 50 °C. Pak se reakční směs vlije do 2 litrů vody a extrahuje se 3 x 1 litrem ethylacetátu. Ethylacetátové frakce se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfíltrují a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalizovat z ethyletheru, čímž se ve výtěžku 68 % získá 45 g produktu s teplotou tání 130 až 131 °C.

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,65-7,60 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 5H), 7,40-7,20 (m, 2H), 5,25 (dq, J = 14, 8,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,15 (sextet, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H).

-12CZ 285008 B6

Stupeň B: Příprava 3-azido-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu

K míchanému roztoku 70 g, 0,22 mol 5-fenyl-l-(2,2,2-triflourethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu v 1500 ml THF, zchlazenému na -70 °C se přidá 1,1 ekvivalentu, 0,24 mol terc.butoxidu draslíku ve formě 240 ml IN roztoku této látky v THF, roztok se přidává po kapkách v průběhu 15 minut. Pak se v průběhu 5 minut přidá ještě roztok 74,8 g, 0,24 mol 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylazidu ve 250 ml THF. Výsledná směs se míchá 10 minut, pak se přidá 40 ml, 0,63 mol kyseliny octové a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se směs vlije do 1500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného ve směsi s 1 litrem ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promyjí se 500 ml vody a pak 300 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na hnědou pěnu. Tato pěna se rozetře s ethyletherem, čímž se získá 65 g bílého prášku. Filtrát se odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při eluci 30% ethylacetátem v hexanu, čímž se získá ještě 8,9 g produktu. V celkovém výtěžku 93 % se získá 74 g produktu s teplotou tání 159 až 160 °C.

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).

Stupeň C: Příprava racemického 3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu

K. míchanému roztoku 83,4 mmol, 30 g 3-azido-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepinu ve směsi 300 ml ethanolu a 150 ml THF se přidá 3,0 g, 10% paladia na aktivním uhlí, to znamená 10 % hmotnostních výchozího materiálu. Pak se roztokem nechá probublávat 8 hodin plynný vodík. Reakční směs se zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalizovat z ethyletheru, čímž se získá 20,0 g bílých krystalků. Další 4 g produktu se získají po odpaření a překrystalování filtrátu. Celkový výtěžek je 86,7 % produktu s teplotou tání 141 až 143 °C.

‘H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).

Stupeň D: Příprava 2-amino-N-[2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3-dihydro-lHbenzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]-3-fenylpropionamidu

K míchanému roztoku 92,2 mmol, 30,74 g 3-amidu-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-triflourethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazeponu ve 300 ml DMF se přidá 92,2 mmol, 27,6 g N-benzyloxy-D-fennylalaninu, 0,12 mol, 22,95 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 46,1 mmol, 6,23 g 1-hydroxybenztrizolhydrátu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí 1 litrem 10% hydrogensiřičitanu draselného a extrahuje se 2 x 600 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí 600 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 66,58 g oranžové pěny, která podle výsledků NMR obsahuje ethylacetát.

‘H-NMR (CDCI3): 7,75-7,18 (m, 20H), 5,62-5,55 (m, 1H), 5,48-5,00 (m, 4H), 4,724,60 (m, 1H), 4,254,05 (m, 1H), 3,32-3,05 (m, 2H). Tento materiál se užije bez dalšího čištění.

K míchanému roztoku 2-(N-benzyloxyamino)-N-[2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-3-fenylpropionamidu v 1 litru ethanolu se přidá 10% paladia na aktivním uhlí (15 % hmotnostních) a pak se nechá reakční směsí 2 hodiny probublávat vodík, načež se směs míchá přes noc ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 0,1 MPa. Pak se reakční směsí ještě 3 hodiny nechá probublávat vodík. Pak se reakční směs zfiltruje, katalyzátor

-13CZ 285008 B6 se promyje 1 litrech methylenchloridu a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný pevný podíl se suší přes noc ve vakuu, čímž se získá 44,46 g bílé pevné látky. Tento produkt se chromatografuje na oxidu křemičitém, k eluci se užije 1% methanol v ethylacetátu. Čisté frakce se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Produkt z těchto frakcí se spojí a přidá se produkt ze svrchu uvedených čistých frakcí, čímž se ve výtěžku 83,5 % získá 18,1 g příslušného diastereomeru.

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,94 (d, J=8,6 Hz), 1H), 7,65-7,10 (m, 9H), 5,64 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35^1,10 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 9,8 a 3,9 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,9 a 3,9 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,9 a 10,0 HZ, 1H).

Bylo prokázáno, že absolutní stereochemie na uhlíkovém atomu v poloze 3 benzodiazepinového kruhu je (R) při analýze pomocí rtg-paprsků.

Obdobným způsobem bylo možno z frakcí s nižším FR izolovat materiál, odpovídající na tomtéž uhlíkovém atomu konfiguraci (S).

Stupeň E: Příprava 3(R)-(+)-3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu

K míchanému roztoku 13,6 g, 28,3 mmol 2-amino-N-[2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)2,3-dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yI]3-fenylpropionamidu ve 136 ml methylenchloridu se přidá 3,87 ml, 34,0 mmol fenylisothiokyanátu. Pak se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Po zchlazení v ledu se přidá 2,73 ml, 0,283 mol kyseliny trifluoroctové a reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě se míchá ještě 2,5 hodiny. Pak se směs odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje při použití směsi methylenchloridu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 90 : 10 : 1 : 1. Podíl s nižším Rf se oddělí a odpaří za sníženého tlaku bez zvýšení teploty. Odparek se rozpustí v 600 ml methylenchloridu a roztok se promyje 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 300 ml vody. Pak se roztok vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nechá krystalizovat ze směsi ethylacetátu a hexanů, čímž se získá 6,65 g produktu ve formě bílého prášku s teplotou tání 162 až 164 °C.

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35^1,10 (m, 1H).

[a]D = +72,9° (c = 0,7, MeOH) (-)-3S-enanciomer se připraví obdobným způsobem z produktu ze stupně D s nižším Rf. Získá se produkt s teplotou tání 156 až 158 °C.

^lH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-4,10 (m, 1H).

[a]D = -71,2° (c = 0,66, MeOH)

Stupeň F: Příprava (+)-3,5-dichlor-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)—1 H-benzo[e] [1,4]diazepin-3-yl]benzamidu

K míchanému (+)-3R-3-amino-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepinu v 50 ml DMF se přidá 4,44 g, 23,0 mmol l-(3-dimethylaminopropyl-3-ethyl-karbodiimid)hydrochloridu a 3,11 g, 23,0 mmol 1-hydroxybenztriazolhydrátu a pak ještě 3,21 g, 16,8 mmol kyseliny 3,5-dichlorbenzoové. Směs se pak míchá ještě 2 hodiny při teplotě

-14CZ 285008 B6 místnosti. Pak se reakční směs zředí 500 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se 2x300 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 200 ml 10% hydrogensíranu draselného a 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří na bílou pěnu, která se chromatografuje na sloupci oxidu křemičitého s rozměry 5 75 x 200 mm, k eluci se užije 20% ethylacetát v hexanu. Čisté frakce se oddělí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 8,5 g bílé pěny, která se nechá krystalizovat z 15% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá 5,3 g bílého prášku s teplotou tání 140 až 143 °C [alfa]^D + 47,9°.

'H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,85-7,75 (m, 2H), 7,70-7,20 (m, 9H), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10 5,30-5,15 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H).

Analýza pro C₂4H₁₆C1₂F₃N₃O₂ vypočteno C 56,93, H 3,19, N 8,30 % nalezeno C 56,81, H 3,17, N 8,17 %.

Podle stupně F příkladu 1 je možno připravit také sloučeniny z následujících příkladů:

Příklad 2 (-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: 219 až 221 °C.

[alfa]^D =-10,8°.

*H NMR (CDC1₃, 300 MHz): 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 )d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 30 4,25-4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).

Analýza pro C₂₅H₁₈Cl₂F₃N₃O₂.0,85 H₂O vypočteno C 56,06, H 3,71, N 7,84 % nalezeno C 56,03, H 3,53, N 7,82 %.

-15CZ 285008 B6

Příklad 3 (-)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: 93 až 100 °C. [alfa]^D= -5,7°.

’H NMR (CDClj, 300 MHz): 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,65 (s, 2H).

Analýza pro C25H18CI2F3N3O2 vypočteno C 57,71, H 3,49, N 8,08 % nalezeno C 57,41, H 3,48, N 8,12 %.

Příklad 4 (-)-2-[3,5-bis(trifluormethy l)fenyl]-N-[3 R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-1-(2,2,2-trifluorethyl)-1 H-benzo [e] [ 1,4] d iazep in-3-y 1] acetamid

CF,

Teplota tání: pěnový produkt °C. [alfa]^D = -9,7° (c = 0,59, MeOH).

Analýza pro C₂7Hi₈F9N₃O2.0,75 H₂O vypočteno C 53,96, H 3,27, N 6,99 % nalezeno C 53,96, H 3,1, N 6,98 %.

-16CZ 285008 B6

Příklad 5 (-)-2-(4-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: 253 až 255 °C.

[alfa]⁰ = -9,2° (c = 0,25, MeOH).

Analýza pro C₂6Hi9F6N₃O₂.0,05 ethylester 0,55 H₂O vypočteno C 59,03, H 3,9, N 7,88 % nalezeno C 59,05, H 3,82, N 7,78 %.

Příklad 6

2-(3-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: 172 až 173 °C.

[alfa]⁰ = +5,9° (c = 0,56, CHC1₃).

Analýza pro C₂₆Hi9F₆N₃O₂.0,60 H₂O vypočteno C 58,89, H 3,84, N 7,92 % nalezeno C 58,92, H 3,71, N 7,98 %.

-17CZ 285008 B6

Příklad 7 (+)-2-(2-triflourmethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e] [ 1,4]diazepin-3-y l]acetamid

Teplota tání: 170 až 171°C.

[alfa]^D = + 9,0°, (c = 0,48, CHC1₃).

Analýza pro C₂₆Hi9F₆N₃O₂.0,25 H₂O vypočteno C 59,6, H 3,75, N 8,02 % nalezeno C 59,64, H 3,68, N 7,97 %.

Příklad 8 (-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]-acetamid

[alfa]^D = -22,6 °C, (c = 0,73, MeOH).

Analýza pro C₂₅Hi_gN₃O₂Cl₂F₃vypočteno C 57,71, H 3,49, N 8,08 % nalezeno C 57,75, H 3,52, N 8,09 %.

-18CZ 285008 B6

Příklad 9 (-)-2-(3-chlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

[alfa]^D = -5,4°, (c = 1,03, MeOH).

Analýza pro C^H^CIF^^.OJO ethylether vypočteno C 61,84, H 4,09, N 8,52 % nalezeno C 61,84, H 4,05, N 8,5 %.

Příklad 10 (-)-2-(4-chlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: 246 až 247 °C.

[alfa]^D = -10,1°, (c = 0,45, MeOH).

Analýza pro C₂5Hi₉C1F₃N₃O₂.0,20 H₂O 0,15 ethylether vypočteno C 61,42, H 4,21, N 8,39 % nalezeno C 61,46, H 4,15, N 8,39 %.

-19CZ 285008 B6

Příklad 11 (-)-2-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

cf₃

Stupeň A: 2,4-bis(trifluormethyl)benzonitril

K míchané dvoufázové směsi 100 ml ethanolu a 250 ml fosfátového pufru, (obsahující 1 g hydrátu dihydrogenfosforečnanu sodného v 5 ml vody po úpravě pH na 7,0 přidáním 50% NaOH) a 81,3 mmol, 4,0 g NaCN, zahřívané na 60 °C se přidá 32,5 mmol, 10 g bis(trifluormethyl)benzylbromidu v 50 ml ethanolu po kapkách v průběhu 30 minut. Reakční směs se zahřívá 24 hodin na teplotu 60 °C. Pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbývající vodný podíl se extrahuje 2 x 150 ml ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Pak se organická fáze odpaří za sníženého tlaku a odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při eluci 10% ethylacetátem v hexanech. Čisté frakce se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 85,1 % získá 7,0 g bleděžlutého oleje.

'H NMR (CDClj): 8,0-7,85 (m, 3H), 4,03 (s, 2H).

Stupeň B: Kyselina 2,4-bis (trifluormethyl)fenyloctová

41,5 mmol, 10,51 g 2,4-bis(trifluormethyl)benzonitrilu se rozpustí ve směsi 100 ml kyseliny octové, 50 ml koncentrované kyseliny sírové a 20 ml vody. Roztok se zahřívá 3 hodiny na 120 °C. Pak se reakční směs zředí 1 litrem směsi vody a ledové drti a pak se extrahuje 3 x 300 ml ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, promyjí se 2 x 200 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v malém množství diethyletheru a nechá krystalizovat přidáním dostatečného množství hexanu k vysrážení produktu. Pevný podíl se oddělí, čímž se ve výtěžku 68,5 % získá 7,74 g 2,4bis(trifluormethyl)fenyloctové kyseliny ve formě bílých krystalků.

’H NMR (CDClj): 7,93 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H).

Stupeň C: Příprava (-)-2-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo(e](l,4]diazepin-3-yl]acetamidu

K míchanému roztoku 28,4 mmol, 9,47 g 3R-3-amino-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-

2.3- dihydro-lH-benzo[e][l,4]diazepinu ve 100 ml DMF se přidá 28,4 mmol, 7,74 g kyseliny

2.4- bis(trifluormethyl)fenyloctové, 42,6 mmol, 8,16 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 14,2 mmol, 1,92 g 1-hydroxybenztriazolhydrátu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se směs zředí 750 ml 10% hydrogensíranu draselného a extrahuje se 2 x 300 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí a promyjí se 600 ml nasyceného

-20CZ 285008 B6 hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se pak promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chromatografuje na oxidu křemičitém při eluci 20% ethylacetátem v hexanu. Čisté frakce se spojí a odpaří. Odparek se rozpustí ve 100 ml teplého 75% isopropanolu ve vodě. Roztok se nechá pomalu zchladnout 5 a míchá se přes noc 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se suspenze na krátkou dobu zchladí na °C a pak se zfiltruje. Bílá pevná látka se suší přes noc při teplotě 60 °C, čímž se získá 10,5 g materiálu s teplotou tání 132 až 134 °C. Difrakce rtg-záření potvrdila krystalickou povahu produktu.

'H NMR (CDClj): 7,95-7,25 (m, 13H), 5,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,25^1,06 (m, 1H), 3,96 (s, 2H).

Analýza pro C27H₁₈F₉N3O2:

vypočteno C 55,20, H 3,09, N 7,15 % nalezeno C 55,03, H 3,14, N 7,10 %.

Příklad 12 (±)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání 219 až 220 °C, racemická látka.

Analýza pro C25H18N3O2CI2F3 vypočteno C 57,71, H 3,49, N 8,08 % nalezeno C 57,94, H 3,48, N 8,02 %.

-21CZ 285008 B6

Příklad 13

2-(3,5-dichlor—4- methoxyfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)1 H-benzo[e][l ,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání 100 až 104 °C.

[alfa]^D = -8,9°, (c = 0,55. MeOH).

Analýza pro C26H20CI2F3N3O3 vypočteno C 56,74, H 3,66, N 7,63 % nalezeno C 55,67, H 3,47, N 7,41 %.

Sloučeniny z následujících příkladů byly připraveny v podstatě stejně jako v příkladu 1 stím rozdílem, že ve stupni A byl použit příslušný aminobenzofenonový derivát, substituovaný fluorem.

Příklad 14 (+)-2-(3,5-dichlorefenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-triofluorethyl)1 H-benzo[e][l ,4]diazepin-3-yl]acetamid

Teplota tání: pěna.

[alfa]⁰ = +3,4°, (c = 0,55, MeOH).

-22CZ 285008 B6

Analýza pro C25H17N3O2CI2F4 vypočteno C 55,78, H 3,18, N 7,81 % nalezeno C 55,73, H 3,25, N 7,72 %.

Příklad 15 (-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

Cl

F

Teplota tání: pěna.

[alfa]° = 11°, (c = 0,68, MeOH).

Analýza pro C25H17N3O2F4 vypočteno C 55,78, H 3,18, N 7,81 % nalezeno C 55,82, H 3,41, N 7,42 %.

Příklad 16 (+)-2-(3,5-bis(trifluormethyi)fenyl)-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-! H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3-yl]acetamid

F

Teplota tání: pěna.

[alfa]⁰ = +2,8°, (c = 0,67, MeOH).

-23CZ 285008 B6

Analýza pro C27H17N3O2F10 vypočteno C 53,56, H 2,83, N 6,94 % nalezeno C 53,56, H 2,93, N 6,91 %.

Příklad 17 (-)-2-[2,4—bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[2,3-dihydro-5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-! H-benzo[e][l ,4]diazepin—3-yl]acetamid

[alfa]⁰ = -14°, (c = 0,63, MeOH).

Analýza pro C27Hi7N₃O2F₁₀vypočteno C 53,56, H 2,83, N 6,94 % nalezeno C 53,Y3, H 2,89, N 7,05 %.

Příklad 18

3,4-dichlor-N-[2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo- [e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid

Teplota tání: 168 až 170 °C.

'H NMR (CDC1₃): 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78-7,05 (m, 9H, 5,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 1H).

-24CZ 285008 B6

Analýza pro C24H15CI2F4N3O2 vypočteno C 54,98, H 2,88, N 8,01 % nalezeno C 54,96, H 2,89, N 8,12 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 2,3-Dihydro-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2-oxo-5-fenyl—1 H-l,4-benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I

R kde

X a Y nezávisle znamenají atom vodíku, chloru, fluoru, bromu, jodu nebo trifluormethyl, n znamená 0, 1 nebo 2,

R znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, jodu, trifluormethyl, methyl nebo methoxyskupinu, jakož i racemáty, směsi enanciomerů, jednotlivé diastereomery nebo enanciomery, zahrnuty jsou tedy všechny isomemí formy a také farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo kiystalické formy.
2. 1,4-Benzodiazepinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 ze skupiny (-)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethy 1)— 1 H-benzo[e] [ 1,4]-diazepin-3-yl]acetamid

-25CZ 285008 B6 (+)-3,5-dichlor-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid (-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-(3 R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-triofluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

-26CZ 285008 B6
3,4-dichlor-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3-dihydro-lH-benzo- [e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid (-)-2-[3,5-bis-(trifluoiTnethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-triflourethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(4-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH[e][l ,4]diazepin-3-yl]acetamid

-27CZ 285008 B6 (-)-2-(3-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(2-trifluormethylfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lHbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

-28CZ 285008 B6 (-)-2-(3-chlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl—1-(2,2,2-trifluorethy 1)-1 H-benzo[d][l ,4]diazepin-3-yl]acetamid (-)-2-(4-chlorfenyl)-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l ,4]diazepin-3-yl]acetamid (+)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l -(2,2,2-trifluorethyl)-1Hbenzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid

-29CZ 285008 B6 (-)-2-(2,4-dichlorfenyl)-N-[2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3-dihydro-lHbenzo [e] [ 1,4]-diazepin-3-y 1] acetam id (+)-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyI]-N-[2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid cf₃ (-)-2-[2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[2-oxo-5-(4-fluorfenyl)-l-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3dihydro-lH-benzo[e][l,4]-diazepin-3-yl]acetamid

-30CZ 285008 B6 (±)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e] [ 1 ,4]diazepin-3-yl]acetamid

3. 1,4-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, kterým je (+)-3,5-dichlor-N-[3R-2,3dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]benzamid

-31CZ 285008 B6
4. 1,4-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-[3R-

2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
5. 1,4-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-2-(3,5-dichlorfenyl)-N-[3R-

2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
6. 1,4-Benzodiazepinový derivát podle nároku 1, kterým je (-)-2-(2,4-bis(trifluormethyl)fenyl]-N-[3R-2,3-dihydro-2-oxo-5-fenyl-l-(2,2,2-trifluorethyl)-lH-benzo[e][l,4]diazepin-3-yl]acetamid
7. Farmaceutický prostředek pro léčení srdeční arytmie, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a jako účinnou složku 1,4-benzodiazepinový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, krystalickou formu nebo hydrát.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že navíc obsahuje další látku s antiarytmickým účinkem nebo látku pro léčení chorob srdce a cév.

-32CZ 285008 B6
9. Farmaceutický prostředek pro léčení nebo prevenci aiytmie, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a účinné množství 1,4-benzodiazepinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, krystalickou formu

5 nebo hydrát.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že navíc obsahuje další antiarytmickou látku nebo léčivo pro choroby srdce a cév.