BG63032B1

BG63032B1 - 2,3-дихидро-1-/2,2,2-трифлуороетил/-2-оксо-5-фенил-1н- 1,4-бензодиазепини

Info

Publication number: BG63032B1
Application number: BG101227A
Authority: BG
Inventors: David Claremon; Nigel Liverton; Harold Selnick
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1994-08-18
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2001-02-28
Also published as: SK282019B6; NO970731D0; NO970731L; ES2139933T3; WO1996005839A1; EP0776208A1; BG101227A; US5658901A; CA2195974A1; MX9701195A; JPH10504570A; HU220635B1; DE69513295D1; DE69513295T2; BR9508608A; CA2195974C; NZ291988A; HUT76811A; ATE186463T1; FI970668A

Abstract

Съединенията имат структурна формула@@в която Х иY поотделно означават водород, хлоро, флуоро, бромо или йодо или трифлуорометил, а n има стойност 0, 1 или 2; R е водород, флуоро, хлоро, бромо или йодо. Изобретението се отнася и до рацематите на посочените съединения, до енантиомерните им смеси, до отделните диастереомери или отделните енантиомери във всичките изомерни форми, както и до техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или кристални форми, които са антиаритмични средства.

Description

Аритмията настъпва често като усложнение при сърдечни заболявалия като инфаркт на миокарда и сърдечна недостатъчност. При сериозните случаи аритмията води до повишаване на вентрикулната фибрилация (трептене и мъждене на камерите) и може да причини внезапна смърт.

Въпреки, че в момента на пазара съществуват редица антиаритмични средства, досега не са получени такива, които да имат едновременно и задоволително действие и висока степен на безопасност. Например антиаритмичните средства от клас А според класификацията на VaughanWilliams, които предизвикват селективно забавяне на максималната скорост на достигане на потенциала на действие (Vmax), не са достатъчни, за да предотвратят вентрикуларната фибрилация. Освен това при тях съществува проблем по отношение на безопасността, а именно - те потискат съкращаемостта на миокарда и проявяват тенденция към предизвикване на аритмия, дължаща се на инхибиране на импулсната проводимост. Бета-адреноцепторните блокери и калциевите антагонисти, които пренадлежат съответно към класове II и IV, имат недостатъка, изразяващ се в това, че или действието им е ограничено до определен тип аритмия, или поради свойството им да потискат сърдечната дейност са противопоказани за определени пациенти със сърдечносъдови заболявания. Тяхната безопасност обаче е по-голяма в сравнение с тази на антиаритмичните средства от клас I.

Антиаритмичните средства от клас III са лекарствени средства, които предизвикват селективно удължаване на времетраенето на потенциала на действие, без да понижават значително Vmax. Лекарствата от този клас са ограничени по брой. Соталолът и амиодаронът се посочват като примери на лекарствени средства, имащи свойствата на клас III. Соталолът включва, също така и действието на съединенията от клас II, като с това може да предизвиква потискане на сърдечната дейност и е противопоказен за някои чувствителни пациенти. Амиодаронът също е силно ограничен от страничните си действия. За лекарствените средства от този клас се очаква да бъдат ефикасни за предотвратяване на вентрикуларната фибрилация. Счита се, че чистите медикаменти от клас III по дефиниция не причиняват потискане на миокардната дейност или поява на аритмия, дължаща се на забавено достигане на потенциала на действие, което се наблюдава при антиаритмичните средства от клас I.

Кратко описание на изобретението

Изобретението се отнася до нови съединения, представени със структурна формула

в която X и Y поотделно означават водород, хлоро, флуоро, бромо, йодо или трифлуорометил, а η е 0,1 или 2; R е водород, флуоро, хлоро, бромо или йодо; и рацематите, енантиомерните смеси, отделните диастереомери или отделните енантиомери във всичките им изомерни форми, както и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или кристални форми, които са антиаритмични средства.

Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи като активна съставка едно или повече от новите съединения.

Съединенията от настоящото изобретение могат да имат асиметрични центрове и да се явяват под формата на рацемати, смеси от енантиомери, отделни диастереомери или отделни енантиомери във всичките изомерни форми, включени в настоящото изобретение.

Изобретението се отнася също и до метод за лечение на аритмия чрез подаване на едно от новите съединения или негов състав на пациент, нуждаещ се от такова лечение.

Подробно описание на изобретението

Новите съединения от изобретението са представени със структурна формула

в която X и Y поотделно означават водород, хлоро, флуоро, бромо, йодо или трифлуорометил, а η е 0,1 или 2; R е водород, флуоро, хлоро, бромо или йодо; и рацематите, енантиомерните смеси, отделните диастереомери или отделните енантиомери във всичките им изомерни форми, както и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или кристални форми, които са антиаритмични средства. Съединенията от настоящото изобретение могат да имат асиметрични центрове и да се явяват под формата на рацемати, смеси от енантиомери, отделни диастереомери или отделни енантиомери във всичките изомерни форми, включени в настоящото изобретение.

Най-предпочитаното изпълнение на изобретението е (-)-2- [2,4-бис(трифлуорометил) фенил] -N- (ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2трифлуороетил)-1Н-бензо(е] [1,4]диазепин-3-ил]

Друго изпълнение на новите съединения от изобретението е (+)-3,5-дихлоро-1Ч-[ЗЯ-2,3дихвдро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) 1 Н-бензо [е] 1,4]диазепин-3-ил]бензамид.

Следващо изпълнение на новите съединения от изобретението е (-)-2-(3,4-дихлорофенил)-М[ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] -аце-

Друго изпълнение на новите съединения от изобретението е (-)-2-(3,5-дихлорофенил)-1Ч[ЗИ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-1 Н-бензо [е] 1,4]диазепин-3-ил]-ацетамид

Други примери за изпълнение на изобретението са:

3,4-дихлоро-14- [5-(2-флуорофенил)-2-оксо1 - (2,2,2-трифлуороетил-2,3-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]бензамид

(-) -2- [3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N[3 Я-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) -1Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] -аце-

(-) -2- (4-трифлуорометилфенил) -N [3R-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)1Н-бензо[е] [1,4] диазепин-З-ил] ацетамид

(-)-2-(3-трифлуорометилфенил)-Ь(- [3R-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) 1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-З-ил] ацетамид

(-)-2-(2-трифлуорометилфенил)-1Ч-[ЗК-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) 1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-З-ил ] ацетамид

(-) -2- (2,4-дихлорофенил) -N- [3R-2,3-ahхидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) 1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-З-ил] ацетамид

(-) -2- (3-хлорофенил) -N- [ЗР-2,3-дихидро2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4] диазепин-З-ил] ацетамцд

(-) -2- (4-хлорофенил) -N- [ЗЛ-2,3-дихидро2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо [е] [1,4] диазепин-З-ил] ацетамид

(+) -2- (3,5-дихлорофенил) -N- [2,3-дихидро2-оксо-5- (4-флуорофенил) -1 - (2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

(-)-2-(2,4-дихлорофенил)-Т4- [2-оксо-5-(4флуорофенил) -1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро-1 Н-бензо [е [ [1,4] диазепин-З-ил] -ацетамид

(+)-2- [3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N[2-оксо-5- (4-флуорофенил) -1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро-1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-Зил]-ацетамид

(-)-2- [2,4-бис(трифлуорометил)фенил]-М[2-оксо-5- (4-флуорофенил) -1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3(3,5-дихлорофенил)-N-[2,3-дихидро-2оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

На дадената по-долу схема I е онагледен ил]-ацетамид

схематично нов метод за получаване на съединенията от настоящото изобретение, като отделните му степени са добре известни в практиката и/или са описани в дадените по-долу примери.

Схема 1.

I-CH^CFj СзаСОз

Схема 1 - продължение

CF₃

2) TEA

I R-CCHjJnCOCl или I яЧОДцСОаН, EDC, HOBT

Новите съединения от настоящото изобретение имат фармакологичните свойства, които се изискват за антиаритмичните средства от клас III, а именно, те показват удължаване на QTcинтервала и зависимо от дозировката повишаване на вентрикуларната рефракторност. Това се постига без повишаване на сърдечния пулс, средно артериално налягане и PR- и QRS-интервали.

Наблюдава се слабо повишение при LV+dP/dt (ляво вентрикуларно изменение на налягането с времето). Освен това съединенията потискат предизвикването PVC (програмирана вентрикуларна стимулация), която води до вентрикуларна тахиаритмия.

Съединенията са ефикасни при лечението и профилактиката на всичките видове аритмия, включително вентрикуларната и артериалната (суправентрикуларна) аритмия. Съединенията от настоящото изобретение са особено полезни за контролиране на повторно възбуждаща се аритмия и за предотвратяване на внезапна смърт вследствие вентрикуларна фибрилация. Тези съединения са ефикасни също и при лечение и профилактика на увредена помпена функция на сърцето.

При новия метод от изобретението за лечение на аритмия едно от съединенията или негова фармацевтично приемлива сол се подават в количество от около 0,0001 до около 10 mg на килограм телесно тегло дневно, за предпочитане от около 0,0001 до около 2 mg на килограм телесно тегло дневно и още по-добре чрез интравенозно вливане на от около 0,0003 до около 0,3 mg на килограм телесно тегло дневно или, когато се подава орално от около 0,03 до 1 mg на килограм телесно тегло дневно, под формата на еднократна доза или разделено на 2 до 4 дози.

Съединенията или техните фармацевтично приемливи соли се подават в описаната дозировка орално, интраперитонеално, субкутантно, интрамускулно, трансдермално, сублингвално или интравенозно. Предпочита се интравенозното или оралното им прилагане, например под формата на таблети, пастили, капсули, еликсири, суспензии, емулсии, сиропи, облатки, дъвки и други, приготвена по познатите начини. Количеството на активното съединение в такива терапевтично приемливи състави или препарати е такова, че да се осигури подходящата дозировка.

Съединенията могат да бъдат прилагани като единствена активна съставка или в комбинация с други антиаритмични средства или с други сърдечно-съдови лекарствени средства, като антиаритмичните средства от клас I, клас II или клас IV, вазодилататори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензин IIантагонисти, диуретици или дигиталис.

Съединенията могат да бъдат прилагани като метод за лечение на аритмия и на нарушена помпена функция на сърцето в съчетание с дефибрилатори, в това число с имплантиращи се дефибрилатори. Съединенията понижават честотата на възбуждане на дефибрилатора.

Под антиаритмични средства клас I се имат предвид тези средства, които осигуряват блокиране на Na⁺ каналите, включително и тези съединения, които оказват въздействие върху стабилизиране на мембраната. Примери за съединения от този клас са хинидинът, прокаинамидьт, дизопирамидьт, лидокаинът, токаинидьт, флекаинидьт и пропафенонът. Под антиаритмични средства клас II се имат предвид тези средства, които блокират симпатетиковата активност. Примери за съединения от този клас са пропанололът и ацебуталолът. Под антиаритмични средства клас III се имат предвид такива средства, които удължават ефективния рефракторен период, без да променят потенциала на покой на мембраната или скоростта на деполяризация. Освен новите съединения от това изобретение, към този клас се отнасят съединения от типа на амиодорона, бретилиума и соталала. Антиаритмичните средства клас IV са ефективни при блокиране на калциевите канали. Примери за съединения от този клас са дилтиаземът и верапамилът. Допълнително определение на тези класове може да бъде намерено във Pharma Projects, section CIB, May 1993, включен тук като справка.

Примери за вазодилататори са съединения като папаверинът и изосорбид динитратьт. Примери за инхибитори на ангиотензинконвертиращия ензим са еналаприлът лизиноприлът и каптоприльт. Примерите за диуретици включват хидрохдоротиазидьт и ацетазоламидьт. Изброените тук фармацевтични средства са примерни и не представляват пълния списък на множеството съединения от класовете, обсъждани в това изобретение.

Активността на описаните тук съединения като антиаритмични средства се измерва чрез способността им да блокират токовете 1^ и 1^, определена от следващия изпитвателен протокол.

Изходящите калциеви токове се измерват върху единични вентрикуларни гладкомускулни клетки на морско свинче, като се използва методът на волтажно клампиране на цяла клетка, описан подробно другаде (Sanguinetti u Jurkiewicz, 1990, Two components of cardiac delayed rectifier K⁺ current: differential sensitivity to block by Class III antiarrhythmic agents - Два компонента на сърдечен забавен изправящ К⁺ ток: диференциране на чувствителността към блокиране чрез антиаритмични средства от клас III. J. Gen Physiol. 96: 195 - 215). Гладкомускулните клетки се изолират чрез ензимно (колагеназа и протеаза) разграждане на перфузирани сърца по Langendorf. След това единичните клетки се клампират по напрежение чрез използване на пипети с квадратен отвор с размер 1 mm, напълнени с 0,5 М. Кглюконат, 25 mM К 1, 5 тМ К(2)аденозинтрифосфат (АТР). Клетките се поставят в разтвор, съдържащ в mN: 132 NaCl, 4 КС1, 1,2 MgCl₂, 10 М-2-хидроксиетил-пиперазин-№-2етансулфонова киселина (HEPES), 10 глюкоза: pH 7,2, температура 35°С.

Всяка клетка се поддържа при задържащ потенциал -50 mV. Тестовите деполяризации се прилагат като резки (скокови) повишения на напрежението от -85 до -50 mV и степенни - до 10 mV (0,5 секунди) и +50 mV (1,0 секунди). 1_К1се измерва като пиков изходящ ток по време на рязкото увеличение на напрежението. 1_Кг се измерва като затихващ ток при реполяризация от -10 mV до -50 mV. се измерва като зависим от времето ток при прилагането на импулсно напрежение от +50 mV. Токовете са измерени по време на контрол и след подлагане на действието на лекарствено средство при две различни концентрации.

При използването на този тест, описаните тук съединения като 1^ блокери имат 1С_Я помалка от 100 пМ. Съединенията от изобретението са поне 10 пъти по-силни при блокирането на 1^ в сравнение с блокирането на 1^.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1. (+)-3,5-дихлоро-М-[ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) 1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]бензамид

Степен А. Получаване на 2,3-дихидро-2оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4]диазепин

Разтвор на 5-фенил-1,4-бензодиазепин-2он (J. Org. Chem., 1962, 27, 3788) (50 g, 0,211 mol) в диметилформамид (100 ml)ce обработва с цезиев карбонат (103,5 g, 0,317 mol) и трифлуороетил-йодид (109,7 g, 0,525 mol). Сместа се разбърква една нощ при 5&С. След това реакционната смес се излива във вода (21) и се екстрахира с етилацетат (3x11). Смесени, етилацетатните фракции се изсушават над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират при понижено налягане. Остатъкът се оставя да изкристализира в етилетер, при което се получават 45 g (68 %) от съединението. Температура на топене ” 130 - 131°С;

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,65-7,60 (m, 2H), 7,60-7,45 (m, 5H), 7,40-7,20 (m, 2H), 5,25 (dq, J - 14, 8,6 Hz, 1H), 4,82 (d, J - 10,5 Hz, 1H), 4,15 (поява на секстет, J - 8,6 Hz,

1H), 3,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H).

Степен В. Получаване на З-азидо-5-фенил1-(2,2,2-трифлуоро-егил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин

Към разбъркван разтвор на 5-фенил-1(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин (70 g, 0,22 mol) в тетрахидрофуран (1500 ml), охладен до -70°С, на капки, в продължение на 15 min се прибавя калиев t-бутоксид (1,1 екв., 0,24 mol, 240 ml 1N разтвор в тетрахидрофуран). За 5 min се прибавя разтвор на 2,4,6-триизипропилбензенсулфонилазид (74,8 g, 0,24 mol) в тетрахидрофуран (250 ml). Сместа се разбърква в продължение на 10 min, прибавя се оцетна киселина (40 ml, 0,63 mol) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура. Излива се в наситен разтвор на NaHCO₃ (1500 ml) и етилацетат (11). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с етилацетат (500 ml). Органичните слоеве се смесват и се измиват с вода (500 ml) и след това с луга (300 ml), изсушават се с Na₂SO₄ и се изпаряват до кафява пяна. Последната се суспендира в етилетер, при което се получават 65 g бял прах. Филтратът се концентрира и се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 30 % етилацетат/хексан, при което се получават още 8,9 g. Общият добив е 74 g (93 %). Температура на топене = 159 - 160°С;

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,35-

4,10 (m, 1H).

Степен C. Получаване на рацемичен 3амино-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин

Към разбъркван разтвор на З-азидо-2-оксо5-фенил-1 - (2,2,2-трилуороетил) -2,3-дихидро-1Нбензо[е] [1,4]диазепин (83,4 mmol, 30 g) в 300 ml етанол и 150 ml тетрахидрофуран се прибавя 10 % Pd/C (10 % тегл., 3,0 g). В продължение на 8 h през разтвора се пропуска водород. Реакционната смес се филтрува и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се оставя да изкристализира в етилетер, при което се получават 20,0 g бели кристали. При изпаряване и прекристализиране на филтратите се получават още 4 g. Общ добив, 86,7 %. Температура на топене “ 141 - 143°С;

Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-

4,10 (m, 1H).

Степен D. Получаване на 2-амино-14-[2оксо-5-фенил-1 -(2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]-3-фенилпропионамид

Към разбъркван разтвор на З-амино-2-ок со-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро1Н-бензо[е] 1,4]диазепин (92,2 mmol, 30,74 g) в диметилформамид (300 ml) се прибавят N-бензилокси-О-фенилаланин (92,2 mmol, 27,6 g), 1(З-диметиламинопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,12 mol, 22,95 g) и 1-хидроксибенз-триазол хидрат (46,1 mmol, 6,23 g). Разбърква се 2 h при стайна температура. След това реакционната смес се разрежда с 1110 % KHSO₄и се екстрахира с етилацетат (2 х 500 ml). Органичните слоеве се смесват и се измиват с наситен разтвор на натриев кисел карбонат (600 ml). Изсушават се с луга и с натриев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Получава се 66,58 g оранжева пяна, която според ЯМР съдържа етилацетат.

Ή ЯМР (CDClj) δ 7,75-7,18 (m, 20Н), 5,62-5,55 (m, 1H), 5,48-5,00 (m, 4H), 4,71-4,60 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,32-3,05 (m, 2H). Това вещество се използва по-нататък без допълнително пречистване.

Към разбъркван разтвор на 2-(М-бензилоксиамино)-1Ч- [2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) -2,3-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4] -диазепин-3ил] -3-фенилпропионамид в 11 етанол се прибавя 10 % Pd/C (15 % тегл.) и през реакционната смес се пропуска водород в продължение на 2 h, след което сместа се оставя на разбъркване една нощ под 1 atm. водород. На следващата сутрин отново се пропуска водород в продължение на 3 h. Реакционната смес се филтрува, катализаторът се промива с 1 1 метиленхлорид и се изпарява при понижено налягане. Полученото твърдо вещество се суши под вакуум в продължение на една нощ до получаването на 44,46 g бяло твърдо вещество. Последното се хроматографира върху силикагел, като се елуира с 1 % MeOH: EtOAc. Чистите фракции от горното Rf-петно се събират и се изпаряват при понижено налягане. Смесените фракции се събират, изпаряват се и повторно се хроматографират. Чистите фракции се събират и се смесват с предишните чисти фракции, при което се получава добив от 18,11 g, 83,5 % диастереомер от горното R_f-nerao.

Ή ЯМР (CDC^, 300 MHz) δ 8,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65-7,10 (m, 9H), 5,64 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-

4,10 (m, 1H), 3,71 (dd, J - 9,8 и 3,9 Hz, 1H), 3,34 (dd, J - 13,9 и 3,9 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 13,9 и 10,0 Hz, 1H). Абсолютната стереохимия при C-3 на бензодиазепиновия пръстен е определена като (R) според Х-лъчев анализ.

Изолирано е също и веществото от долното Rf-петно, съответстващо на C-3(S).

Степен Е. Получаване на 3(Я)-(+)-3-амино-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо[е] [1,4]диазепин

Към разбъркван разтвор на 2-амино-1Ч[2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2,3трифлуороетил)-2,3-дихидро-1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил]-3-фенилпропионамид (13,6 g, 28,3 mmol) в метиленхлорид (136 ml) се прибавя изотиоцианат (3,87 ml, 34,0 mmol). Разбърква се една нощ при стайна температура. Реакционната смес се охлажда в лед, прибавя се трифлуорооцетна киселина (2,73 ml, 0,283 mol) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След разбъркване в продължение на 2,5 h при стайна температура, реакционната смес се изпарява при понижено налягане и се хроматографира с 90:10:1:1 метиленхлорид: метанол : оцетна киселина:вода. Веществото от долното Rfпетно се събира и се изпарява при понижено налягане, без загряване. Остатъкът се разтваря в 600 ml метиленхлорид и се измива с 300 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и 300 ml вода. Разтворът се изсушава над Na₂SO₄ и се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се оставя да изкристализира в етилацетат:хексан, при което се получава 6,65 g бял прах. Температура на топене = 162 - 164°С;

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,70-7,26 (m, 9H), 5,28-5,12 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,35-

4,10 (m, 1H).

[a]_D = + 72,9° (c - 0,7, MeOH).

(-)-3S енантиомерът е получен по същия начин от веществото от долното Rf-петно от степен D.

Температура на топене ^β 156 - 158°С;

4,10 (m, 1H).

[a]_D = -71,2° (c - 0,66, MeOH).

Степен F. Получаване на (+)-3,5-дихлороN- [ЗЯ-дихлоро-И- [ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3-ил] бензамид

Към разбъркван разтвор на (+)-3(R)-3амино-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4]диазепин (5,6g, 16,8 mmol) вдиметилформамид (50 ml) се прибавят 1-(3-диметиламинопропил-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (4,44 g, 23,0 mmol), 1-хидроксибензтриазол хидрат (3,11 g, 23,0 mmol) и 3,5-дихлоробензоена киселина (3,21 g, 16,8 mmol). Реакционната смес се разбърква 2 h при стайна температура. Разрежда се с 500 ml наситен разтвор на NaHCO₃ и се екстрахира с 2 х 300 ml етилацетат. Органич ните екстракти се смесват и се измиват с 10 % разтвор на KHSO₄ (200 ml) и с луга (200 ml), изсушават се над Na₂SO₄ и се изпаряват до бяла пяна. Последната се хроматографира върху колона със силикагел (75 х 200 mm), като се елуира с 20 % етилацетат:хексан. Чистите фракции се събират и се изпаряват при понижено налягане. Получава се 8,5 g бяла пяна, която се оставя да изкристализира в 15 % етилацетат:хексан до получаването на 5,3 g бял прах.

Температура на топене = 140 - 143®С;

[a] _D- -М7,9°;

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,85-7,75 (m, 2Η), 7,70-7,20 (m, 9Н), 5,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H).

Елементен анализ: Изчислено за C₂₄H_liCl₂_ F₃N₃O₂: C, 56,93; H, 3,19; N, 8,30; Намерено: C, 56,81; H, 3,17; N, 8,17.

Следващите примери са изпълнени главно, както е описано в пример 1, степен F.

Пример 2. (-)-2-(3,4-дихлорофенил)-N[ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид

Температура на топене = 219 - 221°С;

[а]_о--10,8°С;

Ή ЯМР (CDC1₃, 300 MHz) δ 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).

Елементен анализ: Изчислено за С_ИН₁₈Cl₂F₃N₃O₂.0,85 Н₂О:

С, 56,06; Н, 3,71; N, 7,84; Намерено: С, 56,03; Н, 3,53; N, 7,82 %.

Пример 3. (-)-2-(3,5-дихлорофенил)-1Ч[ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид

СЕ. а

Температура на топене = 93 -100°С;

[а] „-5,7°;

Ή ЯМР (CDClj, 300 MHz) δ 7,65-7,15 (m, 12H), 5,78 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,25-4,05 (m, 1H), 3,56 (s, 2H).

Елементен анализ: Изчислено за С^Н^С^ F₃N₃O₂:

С, 57,71; Н, 3,49; N, 8,08; Получено: С, 57,41; Н, 3,48; N, 8,12 %.

Пример 4. (-)-2-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N- [ЗЯ-2,3-дихвдро-2-<жсо-5-фенил-1(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин3-и.т] -ацетамид

Температура на топене - пяна; [a] _D = 9,7° (с = 0,59, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за C₂₇H_lgF₉N₃ Oj.0,75 Н₂О: С, 53,96; Н, 3,27; N, 6,99; Намерено: С, 53,96; Н, 3,1; N, 6,98 %.

Пример 5. (-)-2-(4~трифлуорометмлфенил)-Ь1[ЗИ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-! Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

Температура на топене - 253 - 255°С; [a] _D= -9,2° (с = 0,25, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за С_ЖН₁₉Р₄N₃0₂.0,05 етилетер 0,55 Н₂О: С, 59,03; Н, 3,9; N, 7,88; Намерено: С, 59,05; Н, 3,82; N, 7,78 %.

Пример 6.2-(3-трифлуорометилфенил)-Ь([ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

Температура на топене = 172 - 173°С; [a] D = +5,9° (с - 0,56, СНС1₃);

Елементен анализ: Изчислено за C₂₆H₁₉F₆N₃0_r0,60 Н₂О: С, 58,89; Н, 3,84; N, 7,92; Намерено: С, 58,92; Н, 3,71; N, 7,98 %.

Пример 7. (+)-2-(2-трифлуоромегилфенил)N- [Зк-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1- (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3-ил]

Температура на топене = 170 - 1710С; [а]_в = +9,0° (с = 0,48, СНС1₃);

Елементен анализ: Изчислено за С₂₆Н₁₉F₆N₃O₂.0,25 Н₂О: С, 59,6; Н, 3,75; N, 8,02; Намерено: С, 59,64; Н, 3,68; N, 7,97 %.

Пример 8. (-)-2-(2,4-дихлорофенил)-1Ч[Зй-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] аце-

Температура на топене = 143 -145°С; [a] _D= -22,6° (с = 0,73, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за Ο_ΜΗ₁₈Ν₃O₂C1₂F₃: С, 57,71; Н, 3,49; N, 8,08; Намерено: С, 57,75; Н, 3,52; N, 8,09 %.

Пример 9. (-)-2-(3-хлорофенил)-Н-[ЗИ-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) 1 Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

= -5,4° (с=1,03, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за С_МН₁₉С1Р₃N₃0₂.0,10 етилетер: С, 61,84; Н, 4,09; N, 8,52; Намерено: С, 61,84; Н, 4,05; N, 8,5 %.

Пример 10. (-)-2-(4-хлорофенил)-М-[ЗИ-

2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3-ил] аце-

Температура на топене = 246 - 247°С; [a] _D= -10,1° (с = 0,45, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за С_МН₁₉С1Р₃N₃0₂.0,20 Н₂О 0,15 етилетер: С, 61,42; Н, 4,21; N, 8,39; Намерено: С, 61,46; Н, 4,15; N, 8,39 %.

Пример 11. (-)-2-[2,4-бис (трифлуорометил) фенил] -N- [ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил)1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3-ил]-ацетамид

Степен А. 2,4-бис(трифлуорометил)бензонитрил

Към разбърквана двуфазна смес от 100 ml етанол, 250 ml фосфатен буфер (1 g NaH₂РО₄.Н₂О на 5 ml Н₂О, настроен до pH = 7,0 с 50 % NaOH) и NaCN (81,3 mmol, 4,0 g), загрята до 60°С, на капки, за 30 min се прибавя 2,4-бис(трифлуорометил)бензилбромид (32,5 mmol, 10 g) в 50 ml EtOH. Реакционната смес се загрява в продължение на 24 h при 60°С и се изпарява при понижено налягане. Оставащият воден разтвор се екстрахира с 2 х 150 ml EtOAc. Органичните слоеве се смесват и се изсушават с луга и с Na₂SO₄. Органичната фаза се изпарява при понижено налягане и остатъкът се хроматографира върху силикагел при елуиране с 10 % EtO Ас:хексан. Чистите фракции се събират и се изпаряват, при което се получават 7,0 g бледожълто масло, 85,1 % Ή ЯМР (CDC1₃) δ 8,0-7,85 (m, ЗН), 4,03 (s, 2Н).

Степен В. 2,4-бис(трифлуорометил)фенилоцетна киселина

2,4-бис (трифлуорометил) бензонитрил (41,5 mmol, 10,51 g) се разтваря в 100 ml оцетна киселина, 50 ml концентрирана H₂SO₄ и 20 ml вода. Реакционната смес се загрява 3 h при 120°С. Разрежда се с 1 1 ледена вода и се екстрахира с 2 х 300 ml етилацетат. Смесени, органичните екстракти се измиват с вода 2 х 200 ml, изсушават се с луга и с Na₂SO₄ и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се разтваря в минимално количество диетилетер и се оставя да изкристализира чрез прибавяне на достатъчно количество хексан, за да се утаи съединението. Отделя се твърдата фаза, при което се получава 7,74 g

2,4-бис(трифлуорометил)фенилоцетна киселина под формата на бели кристали, 68,5 %. Ή ЯМР (CDC1₃) 8 7,93 (s, 1Н), 7,80 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J - 7,9 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H).

Степен C. Получаване на (-)-2-[2,4-бис(трифлуорометил) фенил] -N- [ЗЯ-2,3-дихидро-2оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

Към разбъркван разтвор на ЗЯ-3-амино-2(жсо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-2,3-дихвдро1Н-бензо[е] [1,4]диазепин (28,4 mmol, 9,47 g) в диметилформамид (100 ml) се прибавят 2,4-бис(трифлуорометил)фенилоцетна киселина (28,4 mmol, 7,74 g), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимцд хидрохлорид (42,6 mmol, 8,16 g) и 1-хидроксибензтриазол хидрат (14,2 mmol, 1,92 g). Реакц ионната смес се разбърква 1 h при стайна температура. След това сместа се разрежда със 750 ml 10 % KHSO₄ и се екстрахира с етилацетат (2 х 300 ml). Органичните слоеве се смесват и се измиват с наситен разтвор на натриев кисел карбонат (1 х 600 ml). След това се изсушават с луга и с натриев сулфат и се изпаряват при понижено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел при елуиране с 20 % ЕЮАсхексан. Чистите фракции се събират и се изпаряват. Остатъкът се разтваря в 100 ml топла смес 75 % изопропанол:вода. Разтворът се охлажда бавно и се разбърква една нощ (16 h) при стайна температура. Суспензията се охлажда бързо до 5°С и се филтрува. Бялото твърдо вещество се изсушава в продължение на една нощ при 60°С до получаването на 10,5 g вещество, което се топи при 132 - 134°С. Кристалната структура се потвърждава от X-лъчевия дифрак-ционен анализ.

Ή ЯМР (CDClj) δ 7,95-7,25 (s, 13Н), 5,60 (d, J - 8,1 Hz, 1H), 5,30-5,10 (m, 1H), 4,25-4,06 (m, 1H), 3,96 (s, 2H).

Елементен анализ: Изчислено за C₂₇H_lgF, N₃O₂: C, 55,20; H, 3,09; N, 7,15; Намерено: C, 55,03; H, 3,14; N, 7,10 %.

Пример 12. ( )-2-(3,5-дихлорофенил)->([ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

Температура на топене = 219 - 220°С, рацемат;

Елементен анализ: Изчислено за С_ИН₁₄1Ч₃OjCIjFj.· С, 57,71; Н, 3,49; N, 8,08; Намерено: С, 57,94; Н, 3,48; N, 8,02 %.

Пример 13. 2-(3,5-дихлоро-4-метоксифенил) -N- [ЗЯ-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил] ацетамид

Температура на топене “110- 104°С, [a] _D= -8,9° (с = 0,55, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за C^H^Clj F₃N₃O₃: С, 56,74; Н, 3,66; N, 7,63; Намерено С, 56,67; Н, 3,47; N, 7,41 %.

Съединенията от следващите примери са получени по процедурите, описани основно в пример 1, с изключание на използването на подходящ флуоро-заместен аминобензофенон в степен А.

Пример 14. (+)-2-(3,5-дихлорофенил)-1Ч[2,3-дихидро-5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1 - (2,2,2трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил] ацетамид

Температура на топене - пяна, [a]_D =+3,4⁰(с = 0,55, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за С_МН₁₇Н₃O₃C1₂F₄: С, 55,78; Н, 3,18; N, 7,81; Намерено: С, 55,73; Н, 3,25; N, 7,72 %.

Пример 15. (-)-2-(2,4-дихлорофенил)-N[2,3-дихидро-5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1-(2,2,2трифлуороетил)-1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил] ацетамид

Температура на топене - пяна, [a] _D = -11° (с = 0,68, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за C^H^Nj O₃C1₂F₄: С, 55,78; Н, 3,18; N, 7,81; Намерено С, 55,82; Н, 3,41; N, 7,42 %.

Пример 16. (+)-2-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N- [2,3-дихидро-5-(4-флуорофенил) 2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетал) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] -

Температура на топене - пяна, [a] _D=+2,8° (с = 0,67, МеОН);

Елементен анализ: Изчислено за C₂₇H_l7N₃O₂F₁₀: С, 53,56; Н, 2,83; N, 6,94; Намерено: С, 53,56; Н, 2,93; N, 6,91 %.

Пример 17. (-)-2-[2,4-бис(трифлуорометил)фенил] -N- [2,3-дихидро-5-(4-флуорофенил)-2оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид

N₃O₂F₁₀: С, 53,56; Н, 2,83; N, 6,94; Намерено: С, 53,3; Н, 2,89; N, 7,05 %.

Пример 18.3-циклохексил-1Ч-[2,3-дихидро5-(2-флуорофенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетал1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]пропионамид

Температура на топене = 202 - 204°С;

Ή ЯМР (CDCL,) δ 7,72 (m, 8Н), 5,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,35-5,08 (m, 1H), 4,324,15 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,80-1,55 (m, 7H), 1,45- .

Елементен анализ: Изчислено за C_MH₂₇F₄N₃O₂: C, 63,8; H, 5,56; N, 8,58; Намерено: C, 63,82; H, 5,54; N, 8,56 %.

Пример 19.3,4-дихлоро-М- [2,3-дихидро-5(2-флуорофенил)-2-оксо-1-(2,2,2-трифлуороетил1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]бензамид

Температура на топене = 168 - 170°С;

Ή ЯМР (CDC1₃) δ 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78-7,05 (m, 9H), 5,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,27-5,15 (m, 1H), 4,354,20 (m, 1H).

Елементен анализ: Изчислено за C^H^Clj F₄N₃O₂: C, 54,98; H, 2,88; N, 8,01; Намерено: C, 54,96; H, 2,89; N,8,12 %.

Claims

1. Съединение със структурна формула в която X и Y поотделно означават водород, хлоро, флуоро, бромо, йодо или трифлуорометил, а η е 0, 1 или 2; R е водород, флуоро, хлоро, бромо или йодо; и смесите от енантиомери, отделни диастереомери или отделни енантиомери във всичките им изомерни форми и техните фармацевтично приемливи соли, хидрати или кристални форми.

2. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:

(-)-2- [2,4-бис(трифлуорометил)фенил] -N[ЗН-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]-ацетамид (-)-2-(З_г5-дихлорофенил)-М- [ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4] диазепин-3-ил] бензамид

СЕ» гч

3,4-дихлоро-1Ч- [2,3-дихидро-5-(2-флуорофенил) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] бензамид (+) -ЗД-дихлоро-N- [3R-2,3-flHxnnpo-2-okco5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] бензамид

CF₃ а (-) -2- (3,4-дихлорофенил) -N- [ЗК-2,3-дихвдро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил)-1Нбензо[е] [1,4] диазепин-3-ил] бензамид (-)-2- [3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N№-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (-)-2-(4-трифлуорометилфенил)-1Ч- [3R-2.3дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид (-) -2- (3-трифлуорометилфенил) -N- [3R-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил) 1Н-бензо[е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (-) -2- (4-хлорофенил) -N- [ЗК-2,3-дихидро2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (-) -2- (2-трифлуорометилфенил) -N- [3 R-2,3дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) 1Н-бензо[е] [ 1,4] диазепин-3-ил] ацетамид

CF₃ (-) -2- (2,4-дихлорофенил) -N- [3R-2,3-flHxnaро-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -2-оксо-5-фенил-1Нбензо[е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (-) -2- (3-хлорофенил) -N- [3R-2,3-flHXHflpo2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (+) -2- (3,5-дихлорофенил) -N- [2,3-дихидро5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил)-1Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (-) -2- (2,4-дихлорофенил) -N- [2,3-дихидро5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин-3-ил] ацетамид (+)-2- [3,5-бис(трифлуорометил)фенил] -N15 [2,3-дихидро-5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1-(2,2,2трифлуороетил)-1Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил] [2,3-дихидро-5- (4-флуорофенил) -2-оксо-1 - (2,2,2трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [ 1,4] диазепин-3- (±) -2- (3,5-дихлорофенил) -N- [2,3-дихидро2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид представлява (+)-3,5-дихлоро-М-[ЗИ-2,3-дихидро2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил) -1Нбензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]бензамид

4. Съединение съгласно претенция 1, което представлява (-)-2-(3,4-дихлорофенил)-М-[ЗЯ

2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 - (2,2,2-трифлуороетил)-1 Н-бензо [е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

5. Съединение съгласно претенция 1, което представлява (-)-2-(3,5-дихлорофенил)-14-[3R2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1-(2,2,2-трифлуороетил)-!Н-бензо[е] [1,4]диазепин-3-ил]ацетамид

CF, η

6. Съединение съгласно претенция 1, което представлява (-)-2- [2,4-бис (трифлуорометил) фенил] -N- [ЗК-2,3-дихидро-2-оксо-5-фенил-1 (2,2,2-трифлуороетил) -1 Н-бензо [е] [1,4] диазепин3-ил]ацетамид

7. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество за лечение на аритмия от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, кристална форма или хидрат.

8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че в допълнение съдържа друго антиаритмично средство или друго сърдечно-съдово средство, изпълнени като антиаритмични средства от клас I, клас II, клас III или клас IV, вазодилататори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензин П-антагонисти, диуретици или дигиталис, при което антиаритмичните средства от клас I са блокери на Na⁺ канали, включително и тези съединения, които въздействат върху стабилизирането на мембраната; антиаритмичните средства от клас

II са блокери на симпатиковата активност, антиаритмичните средства от клас III са удължаващи ефективния рефракторен период без промяна в 5 потенциала на покой на мембраната или скоростта на деполяризация; антиаритмичните средства от клас IV са с действие при блокиране на калциевите канали.

9. Метод за профилактика или лечение на аритмия, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на антиаритмично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

10. Метод съгласно претенция 9, характеризиращ се с това, че се състои в успоредно прилагане на друго антиаритмично средство или друго сърдечно-съдово средство, изпълнени като антиаритмични средства от клас I, клас II, клас

III или клас IV, вазодилататори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензим П-антагонисти, диуретици или дигиталис, при което антиаритмичните средства от клас I осигуряват блокиране на Na⁺ канали, включително и тези съединения, които оказват въздействие върху стабилизиране на мембраната; антиаритмичните средства от клас II блокират симпатиковата активност; антиаритмичните средства от клас III удължават ефективния рефракторен период, без да променят потенциала на покой на мембраната или скоростта на деполяризация; антиаритмичните средства от клас IV са ефективни при блокиране на калциевите канали.

11. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество за лечение на аритмия от съединението съгласно претенция 6 или негова фармацевтично приемлива сол, кристална форма или хидрат.

12. Фармацевтичен състав съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че в допълне- ние съдържа друго антиаритмично средство или друго сърдечно-съдово средство, изпълнени като антиаритмични средства от клас I, клас II, клас III или клас IV, вазодилататори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензим II-антагонисти, диуретици или дигиталис, при което антиаритмичните средства от клас I осигуряват блокиране на Na⁺ канали, включително и тези съединения, които оказват въздействие върху стабилизиране на мембраната; антиаритмичните средства клас II блокират симпатиковата активност; антиаритмични средства клас III удължават ефективния рефракторен период, без да променят потенциала на покой на мембрата или скоростта на деполяризация; антиаритмичните средства клас IV са ефективни при блокиране на калциевите канали.

13. Метод за профилактика или лечение на аритмия, характеризиращ се с това, че се състои в подаване на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на антиаритмично ефективно количество от съединение съгласно претенция 6.

14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че се състои в успоредно прилагане на друго антиаритмично средство или друго сърдечно-съдово средство, изпълнени като антиаритмични средства от клас I, клас II, клас III или клас IV, вазодилататори, инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, ангиотензим П-антагонисти, диуретици или дигиталис, при което антиаритмичните средства от клас I осигуряват блокиране на Na⁺ канали, включително и тези съединения, които оказват въздействие върху стабилизиране на мембраната; антиаритмичните средства от клас II блокират симпатиковата активност; антиаритмични средства клас III удължават ефективния рефракторен период, без да променят потенциала на покой на мембраната или скоростта на деполяризация; антиаритмичните средства от клас IV са ефективни при блокиране на калциевите канали.