BG108369A - Производни на имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d] бензазепин като gaba а рецепторни модулатори - Google Patents
Производни на имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d] бензазепин като gaba а рецепторни модулатори Download PDFInfo
- Publication number
- BG108369A BG108369A BG108369A BG10836903A BG108369A BG 108369 A BG108369 A BG 108369A BG 108369 A BG108369 A BG 108369A BG 10836903 A BG10836903 A BG 10836903A BG 108369 A BG108369 A BG 108369A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- benzazepine
- compound
- formula
- pyrimido
- ethyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1 е халоген или нисш алкил; R2 е водород, нисш алкил, циклоалкил, -(СН2)m-фенил, където фениловият пръстен може да бъде заместен с нисш алкокси; или е (СH2)m-индолил; R3 е -С(O)O-нисш алкил, -С(O)ОН, или петчленна хетероароматна група, чийто пръстен може да бъде заместен с нисш алкил или циклоалкил; n е 0, 1 или 2; m е 0, 1 или 2. Изобретението се отнася също до техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Този клас съединения проявяват добър афинитет и селективност към местата на свързване на GABA А алфа5 рецептора и могат да се използват при лечение, целящо повишаване на познавателните способности, или на заболявания на сетивната нервна система, например болестта на Алцхаймер. а
Description
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до субституирани производни на имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с!][1]бензазепин със следната формула:
N
I
където
R1 е халоген или нисш алкил;
А
R е водород, нисш алкил, циклоалкил, -(СН2)т-фенил, където фениловият пръстен може да е субституиран с нисш алкокси, или е -(СН2)ш-индолил;
R е -С(О)О-нисш алкил, -С(О)ОН или пет членна хетероароматна група, чиито пръстени могат да бъдат субституирани с нисш алкил или циклоалкил;
η е 0, 1 или 2;
m е 0,1 или 2;
и до техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли. Предшестващо състояние на техниката
Изненадващо беше намерено, че този клас от съединения показва висока активност и селективност към местата за свързване на GABA А а5 рецептора и могат да бъдат използвани за повишаване на познователните способности или за лечение на заболявания на сетивната нервна система като болест на Алцхаймер.
Рецепторите на главните инхибиторни невротрансмитори, гама- аминомаслена киселина (GABA) се разделят в два основни класа: (1) GABA А рецепторите, които са от семейството на надклас от йонни канали, препречени лигандно,и 2) GABA В рецептори, които са от семейството на рецептора с G-протеиново свързване. Рецепторният комплекс на GABA А представлява хетеропентаметричен протеинов полимер, който е мембранно свързан и се състои главно от α, β и γ субединици. Понастоящем общият брой от 21 субединици на GABA А рецептора са били клонирани и секвенирани. Три вида субединици (α, β и γ) са необходими за конструирането на рекомбинантните GABA А рецептори, които най-близко имитират биохимичните, електрофизиологичните и фармакологични функции на природните GABA А рецептори, получени от мозъчни клетки на бозайник. Съществуват явни доказателства, че мястото на свързване на бензодиазепина се намира между α и γ субединиците. От групата на рекомбинантните GABA А рецептори, α1β2γ2 имитира много ефекти на класическия тип-I BzR субтипове, докато α2β2γ2, α3β2γ2 и α5β2γ2 йонните канали са наречени тип-П на BzR (бензодиазепинови рецептори).
Установено е от McNamara и Skelton в Psychobiology, 21:101-108, че обратният бензодиазепинов рецепторен агонист β-ССМ подобрява ориентирането в пространството на воден лабиринт на Morris. Обаче β-ССМ и другите обратни агонисти на конвенционалните бензодиазепинови рецепторни са проконвулсант или конвулсант, което възпрепятства тяхното използване като агенти, подобряващи познавателните способности при хора. Освен това тези съединения са неселективни с GABA А рецепторните субединици, докато GABA А а5 рецепторният пълен или частичен агонист, който е относително свободен от активност при местата за свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора, може да бъде използван за получаване на лекарствено средство, което е приложимо за повишаване на познавателните способности с намалена или без проконвулсантна активност. Също така е възможно да се използват GABA А а5 обратни агонисти, които не са свободни от активност на местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ
рецептора, но които са функционално селективни за субединиците, съдържащи а5. Все пак предпочитани са обратните агонисти, които са селективни за субединиците на GABA А α5 и са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA A al и/или а2 и/или аЗ рецептора.
Същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли, получаването на тези съединения, лекарствени препарати, които ги съдържат и тяхното приготовляване, както и използването на гореспоменатите съединение за профилактика или лечение на заболявания, по-специално заболявания или смущения от вида, посочен по-горе, или за производството на съответните лекарствени форми.
Най-предпочитано използване съгласно настоящето изобретение е болестта на Алцхаймер.
Следващите дефиниции за използваните основни термини в настоящето описание се прилагат независимо дали въпросните термини се появяват самостоятелно или в комбинация.
Както е използват тук терминът “нисш алкил” означава алкилна група с права или разклонена верига, съдържаща 1 -7 въглеродни атоми, например метил, етил, пропил, изопропил, п-бутил, i-бутил, t-бутил и други подобни.
Предпочитани нисши алкилни групи са групите с 1 до 4 въглеродни атоми. Терминът “нисш алкокси” означава група, в която алкидните остатъци са дефинирани както по-горе, и които са прикачени чрез един кислороден атом. Терминът “халоген” означава хлор, флуор или бром.
Терминът “циклоалкил” означава цикличен алкилов пръстен с 3 до 7 въглеродни пръстенни атоми, например цикЛопропил, циклопентил илй циклохексил.
Терминът “пет членна хетероароматна група” означава например 1,2,4-оксадиазол, фурил, пиролил, тиенил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил и други подобни. Предпочитани са 1,2,4-оксадиазолил и изоксазолилните групи.
Терминът “фармацевтично приемливи присъединителни е киселина соли” включва соли с органични и неорганични киселини, като хлороводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, мравчена киселина, фумарова киселина, малеинова киселина, оцетна киселина, янтарна киселина, винена киселина, метан-сулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина и подобни.
Избрани предпочитани са съединенията, които имат свързваща активност (Ki) не по-ниска от 15 пМ и са селективни за GABA А а5 субединиците, а са относително свободни от активност при местата на свързване на GABA А αΐ, α2 и α3 рецептора. Предпочитани съединения е формула I са тези, при които R представлява групата -С(О)О-нисш алкил. Избрани предпочитани са съединенията от тази група, в която R1 е водород и R2 е както е описано по-горе, например следните съединения: 9Н-имидазо-[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1] ][ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер,
6-пропил-9Н-имидазо[ 1,5-а] пиримидо[5,4-4]{ 1 ]бензазепин-1О-карбоксилна киселина етилов естер
6-(1 -метилетил)-9Н-имидазо[1,5-с1]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер,
6-циклопропил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-сЩ1 ]бензазенин-10-карбоксилна киселина етилов естер
6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][ 1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер или
6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер.
Следващи предпочитани съединения с формула I, в която R3 е групата -С(О)Онисш алкил, R е както е описано по-горе и R е халоген, например са следните съединения:
3-флуоро-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер,
3-флуоро-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-сЩ1]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер,
3-флуоро-6(1-метилетил)- 9Н-имидазо[1,5-а]ттиримидо[5,4-сГ][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер,
6-циклопропил-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер, или
3-бромо-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер.
Следващи предпочитани съединения с формула I са тези, при които R е групата 1,2,4-оксадиазолил или изоксазолил, R е нисш алкил, η е 0 или 1, и R е халоген, например следващите съединения:
10-(З-циклопропил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин, или
2-бромо-11 -метил-7-(5-метил-изоксазол-3-ил)-8Н-4Ь,6,10,12-тетрааза-дибензо[е,§]азулен.
Настоящите съединения с формула I и техните фармацевтично приемливи соли могат да се получат по известни методи, например чрез описаната по-долу процедура.
а) съединение с формула II
реагира с фосфороксихлорид, и се получава съединение с формула Ш
където заместителите R1 и R2 и η имат същите значения, както дадените по-горе, и това съединение реагира със съединение с формула IV
R3
IV до съединение с формула V
и това съединение циклизира с МеСО2Н до съединение с формула I,
където R1-R3 и η имат значенията, дадени по-горе, или б) съединение с формула Ш
9.
където заместителите R и R и η имат значенията, посочени в претенция 1, реагира със съединение с формула IVa
N
IVa и се получава съединение с формула I, или
в) модифицират се един или повече от заместителите R -R , които имат значенията, дадени по-горе, и по желание се превръщат получените съединения във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
Образуването на соли се осъществява при стайна температура съгласно методи, които сами по себе си са известни и които са познати на всеки специалист от
нивото на техниката. Възможно е да се получат не само соли с неорганични киселини, но също и соли с органични киселини. Примери за такива соли са хидрохлориди, метансулфонати, р-толуенсулфонати и други подобни. Следващите схеми 1,1а, 2,3,4 и 5 описват по-детайлно метода за получаване на съединенията с формула I и/или междинните продукти за тях. Изходните материали с формула IV, VI, XVI, XX и XXVII са известни съединения и могат да се получат съгласно известни от нивото на техниката методи.
СХЕМА 1
X
I
Заместителите показани в схема 1, са описани по-горе.
СХЕМА 1а
Получаването на съединения с формула I съгласно стадий 7 от схема 1. Заместителите в схема 1а са както са описани по-горе.
Фосфороксихлоридът може да бъде заместен с някое от следните еквивалентни съединения:
о
II /P-OPh ci
OPh или
или
или метилсулфиди както е описано в литературата :
J. Heterocycl. Chem., 111978,15, 577-583
J. Org. Chem., 1976, 41,2724-2727
J. Org. Chem., 1976, 41,2720-2724, или Synthesis, 1987,162.
В съответствие със схема 1 а съединението с формула I може да се получи по следния начин: като се излиза от подходящо субституирана антранилова киселина (VI) при стандартни условия се получава естерът (VII). Този продукт се третира с подходяща основа и етил сукцинил хлорид и се получава съединение (VIII), което след това реагира в междумолекулна циклизация на Dieckmann до получаването на бета-кето естерни продукти (IX). Последните след това се де-етокси-карбоксилират в условията на кисела или алкална среда и се получават подходящо субституирани бензазепиндиони (X). Тези продукти се третират с диметилформамид диметокси ацетал, при което се получават енаминон продуктите (XI), които след това се трансформират до 5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-6-они (П) чрез третиране с подходящо субституирани амидини (в някои случаи като соли) в присъствието на натриев метоксид. След това получените съединения се разтварят във фосфорен оксихлорид и полученият разтвор са загрява и изпарява. Разтворът от този продукт се прибавя към охладен разтвор на 1) етил изоцианоацетат и калиев трет-бутоксид, или 2) литиев диизопропиламид и (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина естер; и в следващия стадий се циклизира чрез прибавянето на оцетна киселина, последвано от загряване. Крайните продукти с формула I се пречистват чрез обичайни методи.
СХЕМА 2 (R!x
XII XIII >γ^Ν/0Η о ___
Този метод също е описан в J. Heterocycl. Chem., 1965,2,459.
СХЕМА 3
Заместителите, посочени в схема 3 имат значенията, както се дефинирани по-горе. Смес от α-тетралон с формула XVI, хидроксиламин, натриев ацетат и вода/етанол се третира при кипене на обратен хладник за около 20 min и после се охлажда до 0°С. Полученият продукт се прибавя към разтвор на полифосфорна киселина при около 120°С и се загрява. Полученият лактам се разтваря в ВиОН и вода, и после се прибавя калиев перманганат, последвано от магнезиев нитрат хексахидрат. Тази реакция се провежда при стайна температура за около 48h. След тода се получава съединение с формула 1а, последвано от стадии 5,6 и 7 на схема 1.
KtU
СХЕМА 4
Заместителите, посочени в схема 4 имат значенията, както са дефинирани по-горе.
Получаването на тези междинни продукти е описано по-подробно в работните примери.
СХЕМА 5
XXVII стадий 1
XXVIII стадий 2
----►
XXIX | стадий 3 стадий 5
стадий 4
----► стадий 6
Ο—N
XXX
Вг
IVb
Съгласно схема 5 се получава съединение с формула IV6, което се използва за получаване на съединения с формула I, където R е изоксазолна група. Тази реакция е описана в схема 6.
Съгласно схема 5, следващите стадии са описани по-подробно:
Стадий 1: 5-Метил-изоксазол-З-карбоксилна киселина етилов естер
Към разтвор на етилов 2,4-диоксовалерат в етанол се прибавя хидроксиламин хидрохлорид и натриев хидроген карбонат. После реакционната смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на lh. След охлаждане сместа се изпарява до отделяне на бистър разтвор, който се дестилира и се получава цитираното съединение.
Стадий 2:(5-метил-изоксазол-3-ил)-метанол
Към разтвор на 5-метил-изоксазол-З-карбоксилна киселина етилов естер в етанол под аргон при 0°С се прибавят на порции NaBH4 за 30 min. Реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура. След 3h реакционната смес се разрежда с НС1 и после се охлажда до стайна температура и сместа се промива с етер, обединените екстракти се сушат и изпаряват.
Стадий 3: З-бромометил-5-метил-изоксазол
Към разтвор на РВгз и пиридин в толуен се прибавят при -10°С разтвор на хидроксиметил-З-метил-5-изоксазол в пиридин Реакционната смес после се разбърква при -10° С в продължение на 1 h и се разбърква още 14 h при стайна температура. Обединените екстракти се сушат и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография.
Стадий 4: З-азидометил-5-метил-изоксазол
Към разтвор на З-бромометил-5-метил-изоксазол в ацетон се прибавя NaN3 при стайна температура. След това реакционната смес се разбърква в продължение на 48h. След това се излива във вода и се екстрахира с EtOAc, суши се и се изпарява. Стадий 5: (5-метил-изоксазол-3-ил)-метиламин
Към разтвор на З-азиДометил-5-метил-изоксазол в изопропанол при стайна температура с енергично разбъркване се прибавя триетиламин, 1,3-пропандитиол и натриев борохидрид. Сместа се разбърква при стайна температура. След 19h се прибавят още 0.5 еквивалента NaBH4 и се разбърква при стайна температура в продължение на още 7h. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 10%-на водна лимонена киселина и се промива. Водният слой се алкализира с водна натриева основа до pH 12, насища се с NaCl и се екстрахира с DCM. Обединените DCM екстракти се сушат и концентрират.
Стадий 6: НЬ1-диметил-ЬГ-(5-метил-изоксазол-3-ил-метил)-сЬормамидин Разтвор на (5-метил-изоксазол-3-ил)-метиламин в Ν,Ν-диметилформамид дим етил ацетал се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3h. След това се охлажда до стайна температура, разтворителят се изпарява и се получава съединението с формула IVa.
Съединението с формула IVa може после да се прибави към съединение с формула Ш, съгласно схеми 1 а и 6.
СХЕМА6
R2
Заместителите Rb R2 и n имат значенията, описани по-горе.
Както беше споменато по-рано, съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими соли притежават ценни фармакологични свойства. Установено е, че съединенията от настоящето изобретение са лиганди за GABA А рецепторите, които съдържат а5 субединицата и поради това могат да се използват за лечение, когато е необходимо повишаване на сетивните способности.
Съединенията са изследвани съгласно теста, описан по-долу.
Приготвяне на мембрана и опит на свързване
Афинитетът на съединенията към GABA А рецепторни субвидове се измерва чрез конкурентно свързване на [3Н]флумазенил ([3H]Ro 15-1788) (85Ci/mmol; Amersham) към клетки SF9, които експресират рецептори на плъхове със състав α1β3γ2, α3β3γ2 и α5β3γ2.
Утайки от клетки се суспендират в трис-буфер на Krebs (4.8 mM КС1,1.2 тМ СаСЬ,
1.2 mM MgCL, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7.5; експериментален буфер на свързване), хомогенизират се с политрон за 15 sec върху лед и се центрофугират в UZ за 30 min при 4°0 (100 000 g; ротор: TFT 4594= 300000 об/min). Клетъчните утайки се суспендират отново в Трис-буфер на Krebs и се хомогенизират чрез политрон за 15 sec върху лед. Приготвят се аликвоти от 1 ml, измерва се протеина (метод на Bradford) и получените мембранни аликвоти се съхраняват при -70°С. Радиолигандните експерименти на свързване се провеждат в обем от 200 μΤ (подложка с 96- ямки), който съдържа 100 pL клетки, [ Н] Ro 15-1788 в концентрация 1 пМ за субединиците на α1α2α3 и 0.5 пМ за субединиците на а5 и изпитваните съединения в порядъка на 1О'10 - 3 х 10’6 М. Неспецифичното свързване се дефинира чрез 10’5 М диазепам и обикновено представлява по-малко от 5% от общото свързване. Реакциите от експеримента се инкубират до уравновесяване за lh при 4°С и се събират върху GF/С уни-филтри (Packard) чрез филтриране, като се използва харвестер на Packard и се промиват с ледено студен промивен буфер (50 mM Tris; pH 7.5). След сушене се определя радиоактивността, задържана на филтъра, чрез течно сцинтилационно броене. Стойностите на Ki се изчисляват като се използва Excel-Fit (Microsoft) и представляват средната стойност от две определяния.
Съединенията от придружаващите примери се изпитват в гореописания опит и за β всички е установено, че притежават стойност Ki за отместването на [ H]Ro 15-1788 от а5 субединиците на GABA А рецептора на плъх от порядъка на 100 пМ или помалко. В предпочитан вариант съединенията от изобретението се свързват селективно към α5 субединицата, в сравнение с αΐ, α2 и α3 субединицата с афинитет по-малко от 15 пМ.
В таблицата по-долу са показани данни за активността на някои предпочитани съединения.
Пример № | Ki(nM) |
1 | 3.7 |
2 | 5.5 |
3 | 8.9 |
4 | 7.6 |
6 | 13.8 |
8 | 4.6 |
9 | 8.0 |
10 | 11.2 |
11 | 7.8 |
22 | 12.5 |
29 | 3.8 |
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да се използват като лекарствени средства, например под формата на фармацевтични препарати. Фармацевтичните препарати могат да се прилагат орално, например под формата на таблетки, обвити таблетки, дражета, твърди и меки желатинови капсули, разтвори, емулсии или суспензии. Освен това приложението може да бъде осъществено и ректално, например под формата на супозитории или парентерално под формата на инжекционни разтвори.
Съединенията с формула I и техните фармацевтично приложими присъединителни с киселина соли могат да бъдат обработвани с фармацевтични инертни, неорганични или органични помощни вещества за приготвянето на таблетки, обвити таблетки, дражета и твърди желатинови капсули. Като такива ексципиенти, които са подходящи например за таблетки, дражета и твърди желатинови капсули могат да бъдат използвани лактоза, царевично нишесте или негови производни, талк, стеаринова киселина, или нейни соли и други подобни. Подходящи помощни вещества за меки желатинови капсули са например растителни масла, восъци, мазнини, полутвърди и течни полиоли и други.
Подходящи помощни вещества за приготвянето на разтвори и сиропи са например вода, полиоли, захароза, инвертна захар, глюкоза и други подобни.
Подходящи помощни вещества за супозитории са природни или втвърдени масла, восъци, мазнини, полутечни или течни полиоли и други подобни.
Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат консерванти, солубилизатори, стабилизатори, умокрящи агенти, емулгатори, подсладители, оцветители, ароматизиращи вещества, соли, които променят осмотичното налягане, буфери, замаскиращи агенти или антиоксиданти. Те също могат да съдържат и други терапевтично активни субстанции.
Дозировката може да варира в широки граници и естествено ще се ограничава до индивидуалните изисквания на всеки отделен случай. По принцип в случай на орално приложение дневната дозировка за всеки пациент от около 10 до 1000 mg от съединението с обща формула I би трябвало да е подходяща, макар че когато е необходимо, посочената горна граница може да бъде надвишена.
Следващите примери илюстрират настоящето изобретение, без да го ограничават. Всички температури са дадени в градуси Целзий (°C).
ПРИМЕР 1
9Н-Имидазо(1.5-а]пиримидоГ5.4-б1Г1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Аминобензоена киселина етилов естер (етил антранилат), съединение с формула VII. Получава се съгласно схема 1, стадий 1, в съответствие с литературата (Brimlerger, Goldberger J. Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).
Охлаждат се 500 ml етанол в лед и се насищат с газообразен НС1. После се прибавят 50 g 2-амино-бензоена киселина и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 13 h. Горещият разтвор после се излива в 1.5 L ледена вода и отфилтрираният разтвор се неутрализира с натриев хидроген карбонат. После разтворът се изпарява и се екстрахира с етер ( Зх 200 ml) и обединените екстракти се сушат и изпаряват до получаване на течност, която се дестилира и се отделят 49 g продукт (82%) като бистра течност; m/z 165 (М)
б) 2-Г(4-Етокси-1,4-диоксобутил)амино1-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула VIII)
Получава се съгласно схема 1, стадий 2.
Към разбъркван разтвор на 50.0 g етил антранилат в 250 ml сух толуен при 0°С се прибавят 60.6 g калциев карбонат, последвано от разтвор на 59.8 g етил сукцинил хлорид в 400 ml сух толуен и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за 30 min. След това получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на lh и горещата суспензия се филтрира. Разтворът после се изпарява до отделяне на бяло твърдо вещество, което прекристализира от етанол и се получават 82.1 g, 93% продукт като бели кристали, m/z 293 (М)
в) 2,3-Дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1Н-бензазепин-4-карбоксилова киселина етилов естер (съединение с формула IX)
Получава се съгласно схема 1, стадий 3.
Към суспензия от 39.6 g, 20% КН в масло се прибавят 60 ml толуен под аргон. Тази суспензия се охлажда до 10°С и се прибавя продуктът от стадий 2 като разтвор в 90 ml толуен в продължение на 30 min при 10-20°С, последвано от прибавяне на 12 ml сух DMF. След като престане отделянето на водород получената смес се загрява до 70°С в продължение на 2h. После се охлажда, прибавят се 15 ml оцетна киселина и разбъркването продължава като се прибавят 120 ml вода. Сместа се филтрира и полученото твърдо вещество се суши във вакуумна сушилня при 60°С при 10 mbar за 30 min. Получават се 7.98 g твърдо вещество, което се прекристализира от етанол, и се получават бели игловидни кристали, 6.7 g, 84%, m/z 247 (Μ).
г) 3,4-дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X)
Получава се съгласно схема 1, стадий 4
Разтварят се 17.0 g продукт от стадий 3 в 610 ml DMSO и после се прибавят 30 ml вода и получената смес се загрява при 150°С в продължение на lh. После се прибавят 30 mL вода и загряването продължава при 150°С в продължение на 2h. След това се прибавя друг аликвот от 30 ml вода и сместа се загрява в продължение на 2h, 20 min при 150°С. След охлаждане сместа се излива в 600 ml вода и се екстрахира с DCM (3 х 250 ml), обединените екстракти се промиват с 250 ml вода, сушат и изпаряват до отделяне на светло оранжево вещество. Полученият продукт прекристализира от етанол до почти бяло вещество, добив 6.0 g, 50%, m/z 175 (Μ).
д) 4-[(диметиламино)метилен1-3.4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион- (съединение с формула XI)
Получава се съгласно схема 1, стадий 5
Смес от 3.1 g от продукта от стадий 4 и 21.1 ml Ν,Ν-диметилформамид диметилацетал се загрява при 115-120°С за lh. След охлаждане полученото твърдо вещество се филтрира и се промива с етер, суши се във вакуумна сушилня за 3h при 50°С при 1mm Hg като се отделя светло оранжево твърдо вещество, 2.0g, 58%, m/z (ISP) 231 (ΜΗ).
е) 5.7-дихидро-6Н-пиримидоГ5,4-(11Г11бензазепин-6-он (съединение с формула II) Получава се съгласно схема 1, стадий 6
Към смес от 4.6 g продукт от стадий 5 в 160 ml МеОН, съдържащ 2.34 g натриев метоксид се прибавят 2.4 g формамидин НС1 и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4h. После се прибавят 80 ml вода и получената смес се екстрахира с DCM (5 х 50 ml) и обединените екстракти се сушат над натриев сулфат. Изпарява се и полученият остатък прекристализира от смес DCM: МеОН и се отделят 2.2 g, 52% почти бели кристали, m/z 211 (М).
ж) 9Н-Имидазо[1,5-а]пиримидоГ5.4-сПП 1бензазепин-10-каобоксилна киселина етилов естер (съединение с формула I)
Получава се съгласно схема 1, стадий 7
Към разтвор на 2.2 g продукт от стадий 6 в 15 ml CHCI3 се прибавят 10.3 ml Ν,Νдиметил-р-толуидин и 1.59 ml фосфорен оксихлорид и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за lh. След охлаждане сместа се излива в разтвор на
8.2 g NaHCO3 в 40 ml вода и получената смес се екстрахира с DCM (4 х 20 ml), обединените екстракти се промиват с 40 ml вода, сушат се и се изпаряват. Получава се имино хлоридът. Към разтвор на 1.19 g етил изоцианоацетат в 20 ml DMF се прибавят 1.26 g калиев трет-бутоксид и полученият разтвор се прибавя към разтвор на получения по-горе имино хлорид в 5 ml сух DMF при -50°С. След 10 min реакцията се оставя да се загрее да стайна температура в продължение на 40 min и после се прибавят 0.5 mL оцетна киселина, последвано от 200 mL ледено студена вода. Получената смес се екстрахира с DCM (4 х 40 ml) и обединените екстракти се промиват с 50 mL вода и се сушат над натриев сулфат и изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с EtOAc: хексан, и се получават 770 mg, 24% бели кристали от продукта, т.т. 285-287°С, m/z 306 (М). Алтернативна реакция съгласно схема 1
Смес от 1 mmol продукт от стадий 6 и 2 mmol Ν,Ν-диметил-р-толуидин се смесват в 5 ml толуен и се загряват до 100°С. Прибавят се на капки 1.1 mmol фосфорен оксихлорид и загряването при 100°С продължава още lh. Получената смес после се дестилира под понижено налягане и остатъкът се разтваря в 2 ml THF. Към разтвор на 3.3 mmol хексаметилдисилазан в 2 ml THF под Argon при -75аС се прибавят бавно 3.3 mmol BuLi (1,6М в хексан). Разбърква се в продължение на lh при -75°С и се прибавя разтвор на 2.0 mmol (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина етилов естер в 1.0 ml THF и после разбъркването продължава при -75°С още lh. При същата температура се прибавя разтвор на съответния имино хлорид (получен по-горе) и после се разбърква още lh при -75°С. След това се прибавят 20 mmol оцетна киселина и сместа се оставя да се загрее до 0°С, прибавят се 0.5 ml вода и сместа се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане сместа се екстрахира с DCM (2x10 ml) и обединените екстракти се промиват с 10 ml вода и се изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел или чрез препаративна HPLC.
Примери 2-7 се получават съгласно схема 1 и пример 1.
ПРИМЕР 2
6-Пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-сГ}[1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-дихидро-2-пропил-6Н-пиримидо[5,4-сГИ11бензазетгин-6-он
Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и бутирамидин хидрохлорид, добив 84%. Бяло твърдо вещество, m/z 253 (М).
б) 6-пропил-9Н-имидазо11,5-а1пиримидо[5,4-б111 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2-пропил-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло вещество, т.т. 180°С, m/z (ISP) 349 (ΜΗ). ПРИМЕР 3
6-( 1 -Метилетил)-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-дихидро-2-( 1 -метилетил)-6Н-пиримидо15,4-01П1бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен}-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и изобутирамидин хидрохлорид, добив 87%. Бяло твърдо вещество, m/z 253 (М).
б) 6-11 -метилетил)-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо15.4-<11[11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2-(1-метилетил)-6Н-ггиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество, т.т. 190°С, m/z (ISP) 349 (ΜΗ).
ПРИМЕР 4
6-Циклопропил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Циклопропил-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-(11П 1бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и циклопропанкарбоксамидин хидрохлорид, добив 62%. Бяло твърдо вещество, m/z 252 (М).
б) б-Циклопропил-9Н-имидазо[1,5-а1пиримидоГ5Д-с11[11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 2-циклопропил-5,7-дихидро-2-(1-метилетил)-6Н-пиримидо[5,4-б][1]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество, т.т. 110°С, m/z (ISP) 347 (ΜΗ).
ПРИМЕР 5
6-(1,1-Диметилетил)- 9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
2-( 1,1 -Диметил етил)- 5,7-дихидро-6Н-пиримидо F5,4-d] Γ11 бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2,2-диметилпропионамидин хидрохлорид, добив 90%. Бяло твърдо вещество, m/z 267 (М).
б) 6-(1,1-Диметил етил)- 9Н-имидазо[1.5-а1пиримидо[5,4ч11[11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 2-(1,1 - диметил етил)-5,7-дихидро-2-( 1 -метилетил)-6Н-пиримидо[5,4-d][l ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество, т.т. 250°С, m/z (ISP) 363 (ΜΗ).
ПРИМЕР 6
6-[(4-Метоксифенил)метил]- 9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-дихидро-2-[(4-метоксифенил)метил1-6Н-пиримидоГ5,4-б1Г11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид, добив 31%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 332 (ΜΗ).
б) 6-1(4-Метоксифенил)метил1- 9Н-имидазо[ 1,5-а1пиримидо[5,4-сГ1Г 11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 5,7-дихидро-2-[(4-метоксифенил) метил]-6Н-пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество, т.т. 200°С, m/z (ISP) 427 (ΜΗ).
ПРИМЕР 7
6-( 1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-дихидро-2-( 1 Н-индол-3-илметил)-6Н-пиримидо[5,4-сГИ 1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Аналогично на схема 1, от 4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид, добив 80%. Бяло твърдо вещество, m/z 340 (М).
б) 6-(1Н-индол-3-илметил)- 9Н-имидазо[1.5-а]пиримидо[5.4-<1][11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 5,7-дихидро-2-( 1 Н-индол-З-ил метил )-6Н-пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло вещество, т.т. 120°С, m/z (ISP) 436 (Μ).
ПРИМЕР 8
3-Флуоро-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5 -а]пиримидо[5,4-<1] [ 1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Амино-5-флуоро-бензоена киселина етилов естер (съединение с фолмула УП) Получава се съгласно схема 1 или 2, бледо жълта течност, т.к. 68-70°С при 0. 4 mbar.
б) 2-[(4-етокси-1.4-диоксобутил)амино1-5-флуоро-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула VIII)
Получава се от 2-амино-5-флуоро-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 2, добив 100%. Бяло твърдо вещество, m/z 311 (М).
в) 7-Флуоро-2.3 - дихидро-5 -хидрокси-2-оксо-1 Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула IX)
Получава се от 2-[(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-флуоро-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 3, добив 69%. Бяло вещество, m/z 265 (М).
г) 7-Флуоро-3,4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X) Получава се от 7-флуоро-2,3-дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1Н-бензазепин-4карбоксилна киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 4, добив 67%, бяло вещество, m/z 193(М).
д) 4-Г(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3.4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула XI)
Получава се от 7-флуоро-3,4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион съгласно схема 1, стадий 5, добив 75%, светло оранжево вещество, m/z248(M).
е) 10-Флуоро-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиридо[5,4-сП[ 1 ]бензазепин-6-он (съединение с формула II)
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид, добив 50%, бяло вещество, m/z (ISP) 244 (ΜΗ).
г) З-Флуоро-6-метил- 9Н-имидазо[1,5-а1пиримидо[5,4-б1П1бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 10-флуоро-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиридо[5,4-с1][1]бензазепин-6он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 230°С, m/z 338 (М). ПРИМЕР 9
3-Флуоро-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Флуоро-5,7-дихидро-2-пропил-6Н-пиримидо[5.4-<Ш11бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и бутирамид хидрохлорид, добив 50%, бяло вещество, m/z (ISP) 272 (ΜΗ).
б) 3-Флуоро-6-пропил-9Н-имидазоГ1.5-а~|пиримидо15,4-сГИ1 (бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-флуоро-5,7-дихидро-2-пропил-6Н-пиридо[5,4-(1][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т. 200°С, m/z (ISP) 367 (ΜΗ).
ПРИМЕР 10
-Флу оро-6-( 1 -метил етил )-9Н имид азо [1,5 -а]пиримидо [5,4-d] [ 1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Флуоро-5,7-лихидро-2-(1-метилетил)-6Н-пиримидоГ5,4-01Г11бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и изобутирамидин хидрохлорид, добив 60%, бяло вещество, m/z (ISP) 272 (ΜΗ).
б) 3-Флуоро-6-(1-метилетил)- 9Н имидазо[1,5-а]пиримидоГ5,4-Д1Г11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-флуоро-5,7-дихидро-2-пропил-6н-пиридо[5,4-Д][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т. 185°С, m/z (ISP) 367 (ΜΗ).
ПРИМЕР 11
6-Циклопропил-З-флуоро- 9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Циклопропил-10-флуоро-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-с1]Г1 ]бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и циклопропанкарбоксамидин хидрохлорид, добив 88%, бяло вещество, m/z (ISP) 270 (ΜΗ)
б) 6-Пиклопропил-З-флуоро- 9Н имидазо[Е5-а1пиримидо[5,4-сП[11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От циклопропил-10-флуоро-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 220°С, m/z (ISP) 365 (ΜΗ). ПРИМЕР 12
3-Флуоро-6-(1 -метилетил)-9Н имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-(1 Д -Лиметилетил)-! 0-флуоро-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-б][ 1 ]бензазепин-6 он
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и изобутирамидин хидрохлорид, добив 54%, бяло вещество, m/z(ISP) 286 (ΜΗ).
б) 3-Флуоро-6-(1,1 -диметилетил)-9Н имидазоП ,5-а1пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин10-карбоксилна киселина етилов естер
От 2-(1,1 -диметилетил)-10-флуоро-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 233°С, m/z (ISP) 381 (ΜΗ).
ПРИМЕР 13
3-Флуоро-6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-сЦ[1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Флуоро-5,7-дихидро-2-Г(4-метоксисЬенил)метил]-6Н-пиримидоГ5,4-б1Г 11бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид, добив 89%, бяло вещество, m/z (ISP) 350 (ΜΗ).
б) 3-Флуоро-6-1(4-метоксифенил)метил]-9Н имидазоГ! ,5-а1пиримидо[5,4-<11Г11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
От 10-флуоро-5,7-дихидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.185°С, m/z (ISP) 445 (ΜΗ).
ПРИМЕР 14
3-Флуоро-6-(1Н-индол-3-илметил)-9Н имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-<3][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Флуоро-5,7-дихидро-2-( 1 Н-индол-3 -илметил)-6Н-пиримидо [5,4-d] [ 1 ]бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-7-флуоро-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(1Н-индол-3-ил)-ацетамидин, добив 87%, бяло вещество, m/z (ISP) 359 (МН).
б) 3-Флуоро-6-( 1 Н-индол-3-илметил)-9Н имидазоГ 1,5-а1пиримидо[5,4-(11Г11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
От 10-флуоро-5,7-дихидро-2-(1Н-индол-3-илметил)-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 230°С, m/z (ISP) 454 (ΜΗ).
ПРИМЕР 15
-Хлоро-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5 -а]пиримидо[5,4-с!][ 1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Амино-5-хлоро-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула УШ Приготвя се от етил антранилат и натриев хидрохлорид (съгласно М. Okabe , R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51,1861) и се получава като почти бяло вещество, т.т.80°С, m/z 199.
б) 5-Хлоро-2-[(4-етокси-1.4-диоксобутил)амино)1-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула УШ)
От 2-амино-5-хлоро-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 2. Добив: 100%, бяло вещество, m/z 327 (М).
в) 7-Хлоро-2.3-дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1 Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула IX)
От 5-хлоро-2-[(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино)]-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 3, добив 81%, бяло вещество, m/z 281 (М).
г) 7-Хлоро-3,4-дихидро-1Н-1-бензазепин-2.5-дион (съединение с формула X)
От 7-хлоро-2,3-дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 4. Добив 48%.
д) 7-Хлоро-4-Идиметиламино)метилен)-3,4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула XI)
От 7-хлоро-3,4-дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион съгласно схема 1, стадий 5, добив 79%. Светло оранжево твърдо вещество, m/z 264 (М).
е) 10-Хлоро-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-0][11бензазепин-6-он (съединение с формула II)
Аналогично на схема 1, от 7-хлоро-4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид, добив 58%, бяло вещество, m/z (ISP) 259 (Μ).
з) 3-Хлоро-6-метил-9Н-имидазоГ1,5-а]пиримидоГ5,4-ά]Γ11-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-хлоро-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-б][1 ]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.202-204°С, m/z (ISP) 355 (ΜΗ). ПРИМЕР 16
3-Хлоро-6-(1-метилетил)-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-0][1]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Хлоро-5.7-дихидро-2-(1 -метилетил)-6Н-пиридоГ5.4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен1-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и изобугирамидин хидрохлорид, добив 87%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 288 (ΜΗ).
б) 3-Хлоро-6-(1-метилетил)-9Н-имидазоГ1,5-а]пиримидо[5,4-сГ1П1-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-хл оро-5,7 -дихидро-2 -(1 -метил етил)- бН-пиримидо [5,4-d] [ 1 ]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.192°С, m/z (ISP) 383 (ΜΗ). ПРИМЕР 17
3-Хлоро-6-циклопропил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-0][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Хлоро-2-циклопропил-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5.4-б1[11бензазепин-6-он Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и циклопропанкарбоксамидин хидрохлорид, добив 83%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 286 (ΜΗ).
б) 3-Хлоро-6-циклопропил-9Н-имидазо[1,5-а1пиримидо[5.4-d][l 1-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-хлоро-2-циклопролил-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-с1][ 1 ]-бензазедин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.230°С, m/z (ISP) 381 (ΜΗ). ПРИМЕР 18
3-хлсро-6-(1,1 -диметидетил)- 9Н-имидазо[1^-^пиримидо[5,4-ч1][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Хлоро-2-(1,1 -диметилетил)-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-<1][11бензазепин-6ои
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2,2-диметилпропионамидин хидрохлорид, добив 88%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 3Q2_(MH).
б) 3-Хлоро-6-( 1,1 -диметидетил)- 9Н-имидазоП.5-а1пиримидоГ5,4-с11П1-бензазепин10-карбоксилна киселина етилов естер
От 10-хлоро-2-(1,1 -диметилетилф5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-(Ц[1 ]-бензазенин-6он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.180°С, m/z (ISP) 397 (ΜΗ). ПРИМЕР 19
-Хлоро-6-[(4-метоксифенил)метил1- 9Н-имидазо{ 1,5-а]пиримидо[5,4-<1]{ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Хлоро-2-(1,1 - диметидетил )-5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-б1П 1бензазепин-бон
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид, добив 87%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 366 (ΜΗ).
б) 3-Хлоро-6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н-имидазоГ1,5-а1пиримидо[5.4-с11Г11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
От 10-хлоро-5,7-дихидро-2[(4-метоксифенил)метил]-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т.192°С, m/z (ISP) 461 (ΜΗ).
ПРИМЕР 20
3-Хлоро-6-( 1 Н-индол-3-илметил) 9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]-бензазепин10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Хлоро-5,7-дихидро-2-(1 Н-индол-3-илметил)-6Н-пиримидоГ5,4-с11Г11бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(1Н-индол-3-ил)-ацетамидин, добив 46%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 374 (ΜΗ).
б) 3-Хлоро-6-(1 Н-индол-3-илметил)-9Н-имидазоГ 1,5-а1пиримидоГ5,4-с11Г11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 10-хлоро-5,7-дихидро-2-(1Н-индол-3-илметил)-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т.120°С, m/z (ISP) 470 (ΜΗ).
ПРИМЕР 21
3-Бромо-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-Амино-5-бромо-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула УП) Подобно на схема 1, стадий 1,2-амино-5-бромобензоена киселина, етанол и газообразен НС1 се загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 16h и се получава почти бяло вещество, т.т. 83°С.
б) 5-Бромо-2-1(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино1-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула VIII)
От 2-амино-5-бромо-бензоена киселина етилов естер, съгласно схема I, стадий 2, добив 79%, бяло вещество, m/z (ISO) 371/373 (ΜΗ).
в) 3-Бромо-9Н-имидазо11,5-а1пиримидоГ5,4-сП[П-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула IX)
От 5-бромо-2-[(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино)]-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 3, добив 71%, бяло вещество, m/z (ISP) 325/327 (ΜΗ).
г) 7-Бромо-3,4-дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X)
От 7-бромо-2,3-дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1 Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 4, добив 65%. Бяло вещество, m/z (ISP) 253/255 (ΜΗ).
е) 10-Бромо-5,7-дихидро-6Н-пиримидоГ5,4-01Г11бензазепин-6-он (съединение с формула II)
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и формамидин ацетат, добив 83%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 289/291 (ΜΗ).
ж) 3-Бромо-9Н-имидазоГЕ5-а]пиримидо[5,4-сП[11-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
От 10-бромо-5,7-дихидро-6Н-пиридо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т.210°С, m/z (ISP) 385/387 (ΜΗ).
ПРИМЕР 22
3-Бромо-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-0][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Бромо-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-сП[ 1 ]бензазепин-6-он Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид, добив 87%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 303/305 (ΜΗ).
б) 3-Бромо-6-метил-9Н-имидазо[ 1.5-а1пиримидо[5,4-(1][11-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-бромо-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиридо[5,4-с1][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 130°С, m/z (ISP) 399/401 (ΜΗ). ПРИМЕР 23
3-Бромо-6-циклопропил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-<1][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Бромо-5.7-дихидро-2-циклопропил-6Н-пиридо[5,4-(1]Г1 ]бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и циклопропанкарбоксамидин хидрохлорид, добив 99%. Бяло твърдо вещество, tn/z (TSP) 330/332 (ΜΗ).
б) 3-Бромо-6-циклопропил-9Н-имидазо[1,5-а1пиримидо[5,4-(1]Г11-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 10-бромо-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиридо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло твърдо вещество, т.т. 230°С, m/z (ISP) 425/427 (ΜΗ). ПРИМЕР 24
3-Бромо-6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с11[1]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 10-Бромо-5.7-дихидро-2-[(4-метоксифенил)метил1-6Н-пиридо[5,4-с11[11бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1 от 7-хлоро-4-[(-диметиламино)метилен1-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид, добив 99%. Бяло твърдо вещество, m/z (ISP) 410/412 (ΜΗ).
б) 3-Бромо-6-И4-метоксифенил)метил1-9Н-имидазоГЕ5-а]пиримидо[5Л-б]Ц]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 10-бромо-5,7-дихидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-6Н-пиридо[5,4с!][1]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество т.т.180°С, m/z (ISP) 505/507 (ΜΗ).
ПРИМЕР 25
3,6-Диметил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 2-амино-5-метил-бензоена киселина етилов естер/съединение с формула УП) Подобно на схема 1, стадий 1 (съгласно S.P. Acharya, J.B. Hynes, J.Heterocyclic Chem., 1975,12, 1283), от 2-амино-5-метилбензоена киселина, етанол и газообразен НС1 се получава цитираният продукт, добив 80%. Представлява бяло вещество, m/z (ISP) 178 (М-Н).
б) 2-Г(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино)1-5-метил-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула У1П)
От 2-амино-5-метил-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 2, Добив 87%, бяло вещество, m/z (ISP) 308 (ΜΗ).
в) 2,3-Дихидро-5-хидрокси-7-метил-2-оксо-1 Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула IX)
От 2-[(4-етокси-1,4-диоксобутил)амино)]-5-метил-бензоена киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 3. Добив 41%. Бяло вещество, m/z (ISP) 262 (ΜΗ).
г) 3,4-Дихидро-7-метил-1Н-1 -бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X) Получава се от 2,3-дихидро-5-хидрокси-7-метил-2-оксо-1Н-бензазепин-4карбоксилна киселина етилов естер съгласно схема 1, стадий 4, добив 98%, бяло вещество, m/z (ISP) 190 (ΜΗ).
д) 4-[(-Диметиламино)метилен1-3Д-дихидро-7-метил-1 Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула XI)
Получава се от 3,4-дихидро-7-метил-1-бензазепин-2,5-дион съгласно схема 1, стадий 5, добив 74%, светло кафяво твърдо вещество, m/z (ISP) 245 (ΜΗ).
е) 5,7-дихидро-2,10-диметил-6Н-пиридо[5.4-б]111бензазепин-6-он (съединение с формула II)
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7-метил-1Нбензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид, добив 98%, бяло вещество, m/z (ISP) 240 (ΜΗ).
ж) 3,6-Диметил-9Н-имидазоГ 1,5-а1пиримидоГ5,4-с1]Г1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2,10-диметил-6Н-пиридо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т.200°С, m/z (ISP) 335 (ΜΗ). ПРИМЕР 26
3-Метил-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-<1][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-Дихидро-10-метил-2-пропил-6Н-пиридоГ5,4-(11[1 ]бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7-метил-1Нбензазепин-2,5-дион и бутирамидин хидрохлорид, добив 90%, бяло вещество, m/z (ISP) 268 (ΜΗ).
б) 3-Метил-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а1пиримидо[5Д-б][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 5,7-дихидро-2,10-диметил-6Н-пиридо[5,4-б][1]бензазепин-6-он съгласно схема
1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т.250°С, m/z (ISP) 363 (ΜΗ).
ПРИМЕР 27
3-Метил-6-(1 -метилетил)-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 5.7-дихидро-10-метил-2-( 1 -метилетил)-6Н-пиридо[5 Д-dlH1бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7-метил-1Нбензазепин-2,5-дион и изобутирамид хидрохлорид, добив 91%, бяло вещество, m/z (ISP) 268 (ΜΗ).
б) 3-Метил-6-(1-метилетил)-9Н-имидазо[1.5-а1пиримидо[5Д-б1[11-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 5,7-дихидро-2,10-диметил-6Н-пиридо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема
1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т. 190°С, m/z (ISP) 363 (ΜΗ).
ПРИМЕР 28
6-Циклопропил-З -метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-Ф] [ 1 ]-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 6-Циклопропил-5,7-дихидро-10-метил-6Н-пиридо[5,4-ЛГ11бензазепин-6-он Аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7-метил-1Нбензазепин-2,5-дион и циклопропанкарбоксамидин хидрохлорид, добив 88%, бяло вещество, m/z (ISP) 266 (ΜΗ).
б) 6-Циклопропил-3-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидоГ5 Д-dl Г11-бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
От 2-циклопропил-5,7-дихидро-10-метил-6Н-пиридо[5,4-d][l ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло твърдо вещество, т.т.250°С, m/z (ISP) 361 (ΜΗ).
Следните съединения са получени съгласно схема 3.
Алтернативен метод на пример 1
9Н-Имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 3,4-Дихидро-1 (2Н)-нафталенон(Е и Z)-okchm (съединение с Формула XVIL стадий 1)
Смес от 13.4 ml α-тетралон, 7.86 g хидроксиламин хидрохлорид, 4,39 g натриев ацетат, 80 ml вода и 80 ml етанол са загряват при кипене на обратен хладник в продължение на 20 min. Реакционната смес се охлажда до 0°С на баня от ледено охладен МеОН и след lh отделеното твърдо вещество се филтрира, промива със 100 ml смес вода :етанол 1:1 и твърдото вещество се суши под вакуум, получават се 7.6 g 47% продукт като бели кристали, m/z 161 (М).
б) 1,3,4,5-Тетрахидро-2Н-1-бензазепин-2-он (съединение с формула ХУШ, стадий η
Реакцията може да се представи с метода, който е описан в литературата (W-Y. Chen, N.W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666).
Разтапят се на водна баня 502 g трихлоро оцетна киселина и се прибавят 50 g αтетралон. Към този разтвор са прибавят 33.4 g натриев азид за 90 min, като от време на време се охлажда върху лед и се загрява, за да се разтопи разтворителят.
Получената смес после се разбърква при стайна температура за 2h. Тази смес после се загрява при 70°С в продължение на 16h. След охлаждане реакционната смес се прибавя към 1L вода и се прибавят 400 g твърд натриев хидроген карбонат. След това сместа се филтрира, филтратът се екстрахира с DCM (4 х 150 ml), обединените екстракти се сушат и изпаряват и полученото твърдо вещество прекристализира от етанол и се получават 26.4 g, 48% продукт като бели кристали, m/z 161 (М).
б1) 1,3,4,5-Тетрахидро-2Н-1-бензазепин-2-он (съединение с Формула ХУШ, стадий 2)
Прибавят се 108.6 g от продукта от стадий 1 за 20 min към разтвор на полифосфорна киселина при 120°С и получената смес се загрява при 120°С за 30 min. След охлаждане сместа се излива в 1L ледена вода и след lh се образува утайка, която се филтрира, суши под дълбок вакуум при 70°С, и се получава продуктът като бели кристали, добив 94.8 g, 87%, m/z 161 (Μ).
в) 3,4-Дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула ΙΧΧ, стадий 3) Разтварят се 82.4g лактам в1 L ВиОН и се прибавят 3L вода. После се прибавят 315 g калиев перманганат последвано от 510 g магнезиев нитрат хексахидрат и сместа се разбърква на водна баня при стайна температура в продължение на 48h. След това сместа се подкиселява с 745 ml ЗМ НС1, прибавя се натриев бисулфит докато разтворът се оцвети до жълто оранжево. Тази смес се екстрахира с DCM (3 х 1L), и обединените екстракти се промиват с 1L вода, сушат се и се изпаряват до получаване на кафяво вещество. Този продукт се прекристализира от етанол и се получават 30.9g ,34% бежови кристали.
г) 4-Г(-Диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула XI, стадий 4)
Получава се както е описано за съединение с формула XI в стадий 5, от схема 1.
д) 5,7-дихидро-6Н-пиримидо[5,4-сГИ11бензазепин-6-он (съединение с формула II, стадий 5)
Аналогично на схема 1, стадий 6, от 4-(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и формадин ацетат.
е) 9Н-Имилазо11,5-а1пиридо[5,4-(1][11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула I, пример 1, стадий 6)
Към разтвор на 2.2 g от продукта от стадий 5 в 15 ml СНС13 се прибавят 10.3 mL Ν,Ν-диметил-р-толуидин и 1.59 mL POCI3 и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на lh. След това сместа се охлажда и се излива в разтвор на 8.2 g NaHCCh в 40 mL вода, получената смес се екстрахира с DCM (4 х 20 mL) и обединените екстракти се промиват с 40 ml вода, сушат се и се изпаряват до получаване на имино хлорид. Към разтвор на 1.19 g етил изоцианоацетат в 20 ml сух DMF се прибавят 1.26 g трет-калиев бутоксид и получената смес се прибавя към разтвор на имино хлорида (получен както е посочено по-горе) в 5 ml сух DMF при
-50°С. След 10 min реакцията се оставя да се загрее до стайна температура за около 40 min и после се прибавят 0.5ml оцетна киселина, последвано от 200 ml ледено охладена вода. Получената смес се екстрахира с DCM (4х 40 ml) и обединените екстракти се промиват с 50 ml вода и после се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се хроматографира върху силика гел, като се елуира със смес етил ацетат: хексан и се получават 770 mg, 24% продукт като бели кристали, m/z 306 (М).
ПРИМЕР 29
6-Метил-9Н-имидазо[ 1,5 -а]пиримидо[5,4-б] [ 1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5.7-Дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-с11Г11бензазепин-6-он
Получава се аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен1-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид. Добив 44%. Бяло вещество, m/z 225 (М).
б) 6-Метил-9Н-имидазоГЕ5-а1пиримидоГ5,4-(11[11-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-с11[11бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т. 253-254°С, m/z 320 (М).
ПРИМЕР 30
6-Фенил-9Н-имидазо[1,5-а}пиримидо[5,4-(1][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-Дихидро-2-фенил-6Н-пиримидо[5,4-(11[11бензазепин-6-он
Получава се аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-1Нбензазепин-2,5-дион и бензамидин хидрохлорид. Добив 83%. Бяло вещество, m/z 287 (М).
б) 6-Фенил-9Н-имидазо11,5-а1пиримидо[5,4-0][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2-фенил-6Н-пиримидо[5,4-(1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т.244-246°С, m/z 382 (М).
ПРИМЕР 31
6-Метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо [5,4-d][ 1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина
Към разтвор на 1.6 g, 5 mmol 6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4^][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер в 20 mL EtOH се прибавят 2.2 g, 5.5 mmol натриев хидроксид и 3.5 mL вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за 20 min . След това сместа се охлажда до 0°С и се прибавят 1.32 ml, 4N солна киселина и сместа се охлажда на ледена баня за lh. Образува се твърдо вещество, което се филтрира и се суши под вакуум, получават се 1.1 g, 77% продукт като почти бели кристали, т.т.285-287°С, m/z 292 (М). ПРИМЕР 32
10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-d][l ]бензазепин
Към суспензия от 1.0 g, 3.4 mmol 6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-<1][1]бензазепин-10-карбоксилна киселина в 15 ml DMF се прибавят 0.61 g, 3.76 mmol 1 ,Γ-карбонилдиимидазол, последвано от N-хидрокси-циклопропанкарбоксамидин и полученият разтвор се загрява при 85°С в продължение на 1.5h. После се прибавят 3.4 ml оцетна киселина и получената смес се загрява до 130°С за 40 min. След охлаждане сместа се изпарява и се разтваря в 15 ml DCM. Този DCM екстракт се промива с 40 ml наситен разтвор на натриев хидроген карбонат и след това водната фаза се промива с 20 ml DCM. Обединените DCM слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват. Остатъкът се прекристализира със смес от етил ацетат: хексан и се получава продуктът, 720 mg, 59% добив, като бели кристали, т.т. 216218°С, m/z 356 (М).
ПРИМЕР 33
2,3,6-Триметил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 4-[(-Диметиламино)метилен1-3,4-дихидро-7.8-диметил-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула XI)
Получава се от 3,4-дихидро-7,8-диметил-1Н-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X) съгласно схема 1, стадий 5. Добив 84%, бяло вещество, m/z 258 (М).
б) 5,7-дихидро-2,9,10-триметил-6Н-пиримидоГ5,4-сПГ 11бензазепин-6-он (съединение с формула II)
Получава се аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7,8диметил-1Н-бензазепин-2,5-дион и ацетамидин хидрохлорид. Добив 88%. Бяло вещество, m/z 253 (М).
в) 2,3,6-Триметил-9Н-имидазо[ 1,5-а1пиримидоГ5,4-сПГ11-бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула I)
Получава се от 5,7-дихидро-2,9,10-триметил-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т. 210°С, m/z 348 (М).
ПРИМЕР 34
2,3-Диметил-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-<1][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
а) 5.7-дихидро-9.10-диметил-2-пропил-6Н-пиримидоГ5,4-01[1 (бензазепин-6-он Получава се аналогично на схема 1, от 4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7,8диметил-1Н-бензазепин-2,5-дион и бутирамидин хидрохлорид. Добив 67%. Бяло вещество, m/z (ISP) 282 (ΜΗ).
б) 2,3-Диметил-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а1пиримидо[5,4-с11[11бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-9,10-диметил-2-пропил-6Н-пиримидо[5,4-б][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. бяло вещество, т.т.213°С, m/z 376 (М). ПРИМЕР 35
6-[(4-Метоксифенил )метилен]-2,З-дим етил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с!][1]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-дихидро-2-Г(4-метоксифенил)метил1-9.10-диметил-6Н-пиримидо[5,4-сЦΓ1 ]бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1 от4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7,8-диметил-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(4-метоксифенил)-ацетамидин хидрохлорид. Добив 79%. Бяло вещество, m/z (ISP) 360 (ΜΗ).
б) 6-[(4-Метоксифенил)метилен1-2,3-диметил-9Н-имидазоГ 1,5-а1пиримидо[5,4-с11111бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
Получава се от 5,7-дихидро-2-[(4-метоксифенил)метил]-9,10-диметил-6-Н-пиридо[5,4-б]-бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, бяло вещество, т.т.150°С, m/z (ISP) 455 (ΜΗ).
ПРИМЕР 36
6-(1Н-индол-3-ил-метил)-2,3-диметил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-0][1]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
а) 5,7-Дихидро-2-|~1Н-индол-3-ил-метил1-9Д0-диметил-6Н-пиримидо[5,4-б1[11бензазепин-6-он
Аналогично на схема 1 от4-[(диметиламино)метилен]-3,4-дихидро-7,8-диметил-1Нбензазепин-2,5-дион и 2-(1Н-индол-Зил)-ацетамидин хидрохлорид. Добив 72%. Бяло вещество, m/z (ISP) 368 (Μ).
б) 6-(1Н-индол-3-ил-метил)-2,3-диметил-9Н-имидазо[1.5-а1пиримидоГ5,4-сП[11бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
От 5,7-Дихидро-2-[1 Н-индол-3-ил-метил]-9,10-диметил-6Н-пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7. Бяло вещество, т.т.135°С, m/z 464 (МН).
ПРИМЕР 37
2-Бромо-11 -метил-7-(5-метил-изоксазол-З -ил)-8Н-4Ь,6,10,12-тетрааза-дибензо[e,g]a3yneH
а) 5-Метил-изоксазол-З-карбоксилна киселина етилов естер
Към разтвор на 20 g, 126 mmol етилов 2,4-диоксовалерат в 85 ml етанол се прибавят
8.8 g, 126 тто1хидроксиламин хидрохлорид и 10.6 g, 0.126 mmol натриев хидроген карбонат. Получената реакционна смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на lh. След охлаждане сместа се изпарява и се отделя бистра течност, от която след дестилиране се получава цитираното съединение като безцветна течност, добив 13.3 g, 68%, m/z (EI) 156.0 (ΜΗ).
б) (5-Метил-изоксазол-3-ил)-метанол
Към разтвор на 13.3 g, 86 mmol 5-метил-изоксазол-З-карбоксилна киселина етилов естер в 175 ml етанол под аргон при 0°С се прибавя на порции 8.8 g, 231 mmol бял NaBH4 за 30 min. Реакцията се оставя да се загрее до стайна температура. След 3h реакционната смес се разрежда с 100 ml IM НС1 и след охлаждане до стайна температура сместа се промива с етер (2х 250 ml), обединените екстракти се сушат и изпаряват, и се отделя цитираното съединение като безцветно масло, добив 8.1 g, © 84%, m/z (EI) 113 (М).
в) З-Бромо-метил-5-метил-изоксазол
Към 1.45 g, 25 mmol разтвор на РВг3 и 0.5 mL пиридин в 12 ml толуен се прибавят при -10°С 2.8 g, 25 mmol разтвор на хидроксиметил-З-метил-5-изоксазол в 0.2 ml пиридин. После реакционната смес се разбърква при -10°С в продължение на lh и след това се разбърква при стайна температура още 14h. После реакционната смес се разрежда с 50 ml вода и се екстрахира с етер (2 х 50 ml). Обединените екстракти се сушат и изпаряват. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като се елуира с етанол/ хексан 1:9 и се получава цитираното съединение като безцветна течност, добив 1.7 g, 39%,m/z(EI) 175.0/177.0 (Μ).
ф г) З-Азидометил-5-метил-изоксазол
Към разтвор на 150 mg, 0.9 mmol З-бромометил-5-метил-изоксазол в 1 ml ацетон се прибавят 166 mg, 0.26 mmol NaN3 при стайна температура. После реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48h. След това реакционната смес се излива в 10 ml вода и се екстрахира с етил ацетат (3x10 ml), суши се и се изпарява. Продуктът се хроматографира върху силика гел, като се елуира с етил ацетат/хексан 1:1 и се отделя цитираното съединение като безцветна течност, добив 87 mg, 74%, m/z 138.0 (Μ).
д) (5-метил-изоксазол-3-ил)-метиламин
Към разтвор на 6.2 g, 44.55 mmol З-азидометил-5-метил-изоксазол в 100 ml изопропанол при стайна температура се прибавят 12.4 ml, 89.0 mmol триетиламин, 0.45 ml, 4.5 mmol 1,3-пропандитиол и 1.7 g, 44.5 mmol натриев борохидрид. След това сместа се разбърква при стайна температура. След 19h се прибавят още 0.5 еквивалента 850 mg, 44.5 mmol NaBH4 и се разбърква при стайна температура още 7h. После разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се разтваря в 10 ml 10%-ова лимонена киселина и се промива с етер/хексан 1:1 (3 х 150 ml). Водният слой се алкализира с водна 6N NaOH до pH 12, насища се с NaCl и се екстрахира с DCM (4 х 200 ml). Обединените DCM екстракти се сушат и концентрират. Получават се 4.4 g, 87% от цитираното съединение като безцветна течност, m/z 112.0 (М).
е) К^диметил-№-(5-метил-изоксазол-3 -ил-метил)-формамидин
Разтвор на 150 mg, 1.3 mmol С-(5-метил-изоксазол—3-ил)-метиламин в 2 ml, 14.4 mmol Ν,Ν-диметилформамидин диметилацетал се загрява при кипене на обратен хладник за 3h. След охлаждане до стайна температура разтворителят се изпарява и се отделя цитираното съединение като жълто масло (220 mg, 98%), m/z 168.2 (ΜΗ).
ж) 2-Бромо-11-метил-7-(5-метил-изоксазол-3-ил)-8Н-4Ь,6,10,12-тетрааза-дибензоГещ1азулен
От 10-бромо-5,7-дихидро-2-метил-6Н-пиримидо[5,4-с1][1]бензазепин-6-он съгласно схема 1, стадий 7, като се използва ^№диметил-№-(5-метил-изоксазол-3-илметил)формамидин вместо (Е)-(диметиламино-метиленамино)-оцетна киселина етилов естер, получава се светло вещество, подобно на смола, m/z 407/409 (ΜΗ). Алтернативен метод без пречистване на междинните продукти.
2-[(4-Етокси-1,4-диоксобутил)амино)]-бензоена киселина етилов естер (съединение с формула УШ)
Към разбъркван разтвор на 5.0 g, етил антранилат в 25 ml сух толуен при 0°С се прибавят 6.1 g калциев карбонат, последвано от 6.0 g сукцинил хлорид в 40 ml сух толуен и реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура за 30 min.
После получената смес се загрява при кипене на обратен хладник за lh и горещата суспензия след това се филтирира. Разтворът се изпарява и се отделя бяло твърдо вещество като бели кристали, добив 8.9 g, 100%, m/z 293 (Μ).
2.3- Дихидро-5-хидрокси-2-оксо-1 Н-бензазепин-4-карбоксилна киселина етилов естер (съединение с формула IX)
Към 0.5 g суспензия на NaH в масло се прибавят 30 ml THF под аргон. Към тази суспензия при стайна температура се прибавя продуктът от стадий 2 като разтвор в 5 ml THF за 5 min. След като спре отделянето на водород получената смес се загрява до 70°С за 15 min. След охлаждане се прибавя 1ml оцетна киселина с разбъркване, последвано от прибавяне на 120 ml вода. След това сместа се филтрира, полученото твърдо вещество се суши във вакуумна сушилня при 60°С при 10 mbar за 1 h и се получава бяло вещество, 0.8 g, 99%, m/z 247 (Μ).
3.4- Дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X)
Разтварят се 0.8 g продукт от стадий 3 в 30 ml DMF и после се прибавя 0.28 g NaCl и 0.11 ml вода и получената смес се загрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3h. След охлаждане сместа се екстрахира с DCM (3x5 ml), обединените екстракти се промиват с вода, сушат се и се изпаряват до отделяне на почти твърдо вещество с мръсно оранжев цмят. То прекристализира от етанол и се получава почти бяло вещество, добив 0.54 g, 95%, m/z 175 (Μ).
Получаване на междинни продукти съгласно схема 4
4-(2-Нитро-фенил)-4-триметилсиланилокси-бутанова киселина етилов естер (съединение с формула XXI)
Към суспензия от 5.28 g, 16.5 mmol прясно разтворен цинков йодид в 2 ml сух DCM под аргон при стайна температура се прибавя 5.0 g, 33.0 mmol 2-нитробензалдехид и 7.50 g, 43.0 mmol (1-етоксициклопропилокси)-триметилсилан в 20 ml сух DCM за 5 min. След 1 5h към реакционната смес се прибавят 50 ml 1М солна киселина и получената смес се екстрахира с DCM (3 х 50 ml). Обединените органични екстракти се сушат над натриев сулфат и се изпаряват до отделяне на масло. То се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като се елуира с хексан: етил ацетат (9:1) и се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 8.3
g, 77%, m/z 324 (M). Изолира се 4-хидрокси-4-(2-нитро-фенил)-бутанова киселина етилов естер като страничен продукт на реакцията, добив 10%, m/z 254 (МИ).
4-(2-Нитро-фенил)-4-оксо-бутанова киселина етилов естер (съединение с формула XXII)
Към разтвор на 530 mg, 1.6 mmol 4-(2-нитро-фенил)-4-триметилсиланилоксибутанова киселина в 5 ml сух DCM под аргон се прибавят 878 mg, 4.1 mmol РСС (пиридиниев хлороформиат) и получената смес се разбърква енергично в продължение на 20 h. След това се прибавят 5 g силика гел и сместа се филтрира. Филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силика гел, като се елуира с етил ацетат: хексан (3:1) и се получава цитираното съединение като безцветна течност. Добив 375 mg, 92%, m/z 252, (ΜΗ).
4-(2-Амино-фенил)-4-оксо-бутанова киселина етилов естер (съединение с формула ΧΧΠΙ)
Метод 1
Разтвор на 200 mg, 0.8 mmol 4-(2-нитро-фенил)-4-оксо-бутанова киселина етилов естер в 5 ml сух метанол в присъствието на 20 ml Pd/C се хидрогенира при налягане от 1 atm за 3h. След това сместа се филтрира и филтратът се изпарява. Пречиства се чрез филтриране върху силика гел, като се елуира с DCM и се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 140 mg, 80%, m/z 222 (ΜΗ).
Метод 2
Към разтвор на 200 mg, 0,9 mmol 4-хидрокси-4-(2-нитро-фенил)-бутанова киселина етилов естер в 10 ml сух DCM се прибавят 157.4 mg, 1.3 mmol 4-метилморфолин Nоксид и 31.5 mg, 0.09 mmol тетрапропиламониев перрутенат и получената смес се разбърква при стайна температура за lh. След това сместа се филтрира и се промива с етер. Остатъкът се пречиства чрез филтриране върху силика гел, като се елуира с DCM, след което се получава цитираното съединение като безцеветно масло, добив 107 mg, 54%, m/z 222 (ΜΗ).
Метод 3
Към 200 mg, 0.7 mmol разтвор на 4-(2-амино-фенил)-4-триметилсиланилоксибутанова киселина етилов естер в 10 ml сух DCM се прибавят 157.4 mg, 1.3 mmol 4метилморфолин N-оксид и 31.5 mg, 0.09 mmol тетрапропиламониев перрутенат и получената смес се разбърква при стайна температура за lh. След това сместа се филтрира и промива с етер. Остатъкът се пречиства чрез филтриране върху силика гел, като се елуира с DCM, след което се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 84 mg, 54%, m/z 222 (ΜΗ).
4-(2-Амино-фенил)-4-триметилсиланилокси-бутанова киселина етилов естер (съединение с формула XXVI)
Разтвор на 200 mg, 0.6 mmol 4-(2-нитро-фенил)-4-триметилсиланилокси-бутанова киселина етилов естер в 5 ml сух EtOAc се хидрогенира при налягане 1 atm в присъствието на 20 mg Pd/C цяла нощ. После сместа се филтрира и изпарява. Остатъкът се разтваря в 5 ml сух метанол и отново се хидрогенира при 1 atm в присъствието на 20 mg Pd/C в продължение на lh. След това сместа се филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез филтриране над силика гел, като се елуира с хексан: етил ацетат (8:1), и се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 130 mg, 72%, m/z 295 (Μ).
4-(2-Амино-Фенил)-4-хидрокси-бутанова киселина етилов естер (съединение с формула XXV)
Метод 1
Разтвор на 200 mg, 0.8 mmol 4-(2-нитро-фенил)-4-триметилсиланилокси-бутанова киселина етилов естер в 5 ml сух метанол се хидрогенира при налягане 1 atm в присъствието на 20 mg Pd/C за 5 h. После сместа се филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез филтриране над силика гел, като се елуира с етил ацетат: хексан (3:1), и се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 100 mg, 57%, m/z 224 (Μ).
Метод 2
Разтвор на 200 mg, 0.6 mmol 4-(2-нитро-фенил)-4-триметилсиланилокси-бутанова киселина етилов естер в 5 ml сух метанол с няколко капки от етил ацетат се хидрогенира при налягане 1 atm в присъствието на 20 mg Pd/C в продължение на 20 h. После сместа се филтрира и изпарява. Остатъкът се пречиства чрез филтриране над силика гел, като се елуира с DCM: етил ацетат (8:1), и се получава цитираното съединение като безцветно масло, добив 115 mg, 84%, m/z 224 (Μ).
3,4-Дихидро-1Н-1-бензазепин-2,5-дион (съединение с формула X)
Към суспензия на 10 mg, 0.43 mmol натриев хидрид в 1 mL сух THF се прибавят 80 mg, 0.36 mmol 4-(2-амино-фенил)-4-оксо-бутанова киселина етилов естер под аргон при -40°С. След това реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура в продължение на 3h и после се прибавят 20 ml вода. Сместа се екстрахира с DCM (3x15 ml) и обединените екстракти се сушат над натриев сулфат, изпаряват се и се получава почти бяло твърдо вещество. Това вещество прекристализира от етил ацетат и се получава бяло вещество с добив 51 mg, 81 %, m/z 175 (Μ).
ПРИМЕР A
Таблетки със следния състав се получават по известни методи:
mg/таблетка
Активна субстанция5
Лактоза45
Царевично нишесте15
Микрокристална целулоза34
Магнезиев стеарат1
Таблетно тегло 100
ПРИМЕР Б
Капсули със следния състав са получени:
mg/капсула
Активна съставка
Лактоза
155
Царевично нишесте
Талк
Тегло на пълнежа на капсулата
200
Активната субстанция, лактозата и царевичното нишесте внимателно се смесват в миксер и после се поставят в гранулираща машина. После сместа се връща в миксера, прибавя се талк към нея и смесването продължава. На края сместа се пълни чрез машина в твърди желатинови капсули.
ПРИМЕР В
Супозитории със следния състав са получени:
mg/супозитория
Активна субстанция 15
Супозиторна маса 1285
Общо 1300
Супозиторната маса се разтопява в стъклен или стоманен съд, смесва се внимателно и се охлажда до 45°С. При това се прибавя крайната прахообразна активна субстанция и се разбърква докато тя напълно се диспергира. Сместа се излива в супозитории матрици с подходящ размер, оставя се да се охлади, и след това супозиториите се отделят от матрицата и се опаковат поотделно във восъчна хартия или метално фолио.
Claims (15)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с обща формула къдетоR1 е халоген, нисш алкил, циклоалкил, (СН2)т-фенил, при което фенилния пръстен може да бъде субстигуиран с нисш алкил или (СН2)т-индолил;R2 е водород, нисш алкил, циклоалкил, (СНг)т-фенил, където фенилният пръстен може да бъде субституиран с нисш алкокси или е (СН2)т-индолил;R3 е -С(О)О-нисш алкил, -С(О)ОН или пет членна хетероароматна група, чиито пръстени може да бъдат субституирани с нисш алкил или циклоалкил;η е 0, 1 или 2;m е 0,1 или 2;и неговите фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, където R е пет членна хетероароматна група, чиито пръстени могат да бъдат субституирани с циклоалкил.
- 3. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R е групата -С(О)О-нисш алкил, R1 е водород и R2 има значенията, дефинирани в претенция 1.
- 4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, което е:9Н-имидазо[ 1,5 -а]пиримидо[5,4-с1] [ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер6-( 1 -метилетил)-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-<1] [ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер6-циклопропил-9Н-имидазо[ 1,5 -а]пиримидо[5,4-б] [ 1 ]бензазепин-1О-карбоксилна киселина етилов естер 6-[(4-метоксифенил)метил]-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер, или6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер
- 5. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R е групата -С(О)О-нисш алкил, R2 е както е описано в претенция 1, и R1 е халоген.
- 6. Съединение с формула I съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че представлява:3-флуоро-6-метил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер3-флуоро-6-пропил-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-с1][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер3-флуоро-6-( 1 -метилетил)-9Н-имидазо[1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер6-циклопропил-3-флуоро-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-б][1 ]бензазепин-10карбоксилна киселина етилов естер, или3-бромо-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-с1][ 1 ]бензазепин-10-карбоксилна киселина етилов естер.
- 7. Съединение с формула I съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R е групата 1,2,4-оксадиазолил или изоксазолил, евентуално субституирани с нисш алкил или циклоалкил, R е нисш алкил, η е 0 или 1, и R е халоген.
- 8. Съединение с формула I съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че представлява:10-(3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-6-метил-9Н-имидазо[ 1,5-а]пиримидо[5,4-d] [ 1 ]бензазепин, или2-бромо-11 -метил-7-(5-метил-изоксазол-3-ил)-8Н-4Ь,6,10,12-тетраазадибензо[е,д]азулен.
- 9. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа едно или повече съединения с формула I, както е описано в претенция от 1 до 8, и фармацевтично приемливи помощни вещества.
- 10. Лекарствено средство съгласно претенция 9, за лечение на заболявания, които имат връзка с GABA А а5 субединицата.
- 11. Метод за получаване на съединение с формула I, както е описано в претенции от1 до 8, характеризиращ се с това, чеа) съединение с формула II реагира с фосфороксихлорид където заместителите R1 и R2 и η имат значенията, дефинирани в претенция 1, и това съединение реагира със съединение с формула IV до съединение с формула V и това съединение циклизира с МеСО2Н до съединение с формула I1 3 където R -R и η имат значенията, дадени в претенция 1, илиб) съединение с формула Ш1 2 където заместителите R и R и η имат значенията, дадени в претенция 1, реагира със съединение с формула IVa и се получава съединение с формула I, или1 3в) модифицират се един или повече от заместителите R -R , които имат значенията, дадени по-горе, и по желание, получените съдединения се превръщат във фармацевтично приемливи присъединителни с киселина соли.
- 12. Съединение с формула I съгласно коя да е претенция от 1 до 8, характеризиращо се с това, че е получено чрез метод, както е описан в претенция 10 или някакъв негов еквивалентен метод.
- 13. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 8 за лечение на заболявания.
- 14. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 8 за получаване на лекарствени следства за лечение на смущения на познавателните способности.
- 15. Използване на съединение с формула I съгласно претенции от 1 до 8 за получаване на лекарствени средства за лечение на болестта на Алцхаймер.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01112222 | 2001-05-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108369A true BG108369A (bg) | 2005-01-31 |
Family
ID=8177471
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108369A BG108369A (bg) | 2001-05-18 | 2003-11-18 | Производни на имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d] бензазепин като gaba а рецепторни модулатори |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6686352B2 (bg) |
EP (1) | EP1399448B1 (bg) |
JP (1) | JP4068466B2 (bg) |
KR (1) | KR100533406B1 (bg) |
CN (1) | CN1230436C (bg) |
AR (1) | AR033753A1 (bg) |
AT (1) | ATE283857T1 (bg) |
AU (1) | AU2002338898B2 (bg) |
BG (1) | BG108369A (bg) |
BR (1) | BR0209859A (bg) |
CA (1) | CA2446903C (bg) |
CZ (1) | CZ20033355A3 (bg) |
DE (1) | DE60202147T2 (bg) |
DK (1) | DK1399448T3 (bg) |
EC (1) | ECSP034851A (bg) |
ES (1) | ES2232778T3 (bg) |
GT (1) | GT200200087A (bg) |
HK (1) | HK1066544A1 (bg) |
HR (1) | HRP20030890A2 (bg) |
HU (1) | HUP0400743A3 (bg) |
IL (2) | IL158572A0 (bg) |
JO (1) | JO2297B1 (bg) |
MA (1) | MA27024A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03010529A (bg) |
MY (1) | MY127570A (bg) |
NO (1) | NO20035104L (bg) |
NZ (1) | NZ529097A (bg) |
PA (1) | PA8545201A1 (bg) |
PE (1) | PE20030041A1 (bg) |
PL (1) | PL366846A1 (bg) |
PT (1) | PT1399448E (bg) |
RU (1) | RU2287531C2 (bg) |
SI (1) | SI1399448T1 (bg) |
SK (1) | SK15252003A3 (bg) |
TW (1) | TWI251489B (bg) |
WO (1) | WO2002094834A1 (bg) |
YU (1) | YU90003A (bg) |
ZA (1) | ZA200308544B (bg) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE381566T1 (de) | 2004-05-14 | 2008-01-15 | Millennium Pharm Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase |
AU2005294575B2 (en) * | 2004-10-04 | 2011-11-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors |
CA2584757C (en) * | 2004-10-20 | 2012-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |
RU2007112940A (ru) * | 2004-10-20 | 2008-11-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные имидазобензодиазепина |
CN101287738B (zh) * | 2005-10-11 | 2011-08-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 咪唑并苯并二氮杂*衍生物 |
PE20080145A1 (es) | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
CL2008003749A1 (es) | 2007-12-17 | 2010-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compuestos derivados de imidazol, oxazol, y tiazol pirimidina, moduladores de trpv1, proceso de preparacion, composicion farmaceutica y su uso en el tratamiento de enfermedades, trastornos o condicion de dolor, prurito, artritis, tos, asma, trastorno del oido interno y enfermedad inflamatoria intestinal, entre otras. |
CN101735211B (zh) * | 2008-11-04 | 2012-11-14 | 复旦大学 | 2,3-二氢[1,5]苯并噻氮杂*类化合物或其盐在制备GSK-3β抑制剂中的用途 |
AR074487A1 (es) * | 2008-12-05 | 2011-01-19 | Millennium Pharm Inc | Tiolactamas inhibidoras de proteinquinasas plk, composiciones farmaceuticas que las contienen y usos de las mismas para el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios, en particular cancer. |
WO2010074724A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of aurora kinase inhibitors and anti-cd20 antibodies |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
CA2788774A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate |
CN101891706B (zh) * | 2010-04-09 | 2013-05-29 | 复旦大学 | 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂*类化合物或其盐及其药物用途 |
CN102424670A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-04-25 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法 |
US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
US9724354B2 (en) | 2013-03-22 | 2017-08-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mTORC1/2 inhibitors and selective inhibitors of Aurora A kinase |
MX2016007808A (es) | 2013-12-20 | 2016-09-07 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo. |
CN113264939A (zh) | 2015-06-19 | 2021-08-17 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2019246300A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CN110452172B (zh) * | 2019-08-21 | 2021-03-26 | 爱斯特(成都)生物制药股份有限公司 | 一种苯并己内酰胺的合成方法 |
CN112159411A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-01 | 南京工业大学 | 一种三氟甲基取代嘧啶并[1,3]二氮杂*化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201311B (bg) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
FR2783828B1 (fr) | 1998-09-29 | 2000-11-10 | Synthelabo | Derives d'acide 5,6-dihydro-4h-imidazo[1,2-a][1] benzazepine -1-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU1481701A (en) | 1999-11-12 | 2001-06-06 | Neurogen Corporation | Bicyclic and tricyclic heteroaromatic compounds |
TWI239333B (en) | 2000-11-16 | 2005-09-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
-
2002
- 2002-04-09 US US10/118,584 patent/US6686352B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 RU RU2003136078/04A patent/RU2287531C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 ES ES02771640T patent/ES2232778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 PT PT02771640T patent/PT1399448E/pt unknown
- 2002-05-08 CZ CZ20033355A patent/CZ20033355A3/cs unknown
- 2002-05-08 JP JP2002591507A patent/JP4068466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 HU HU0400743A patent/HUP0400743A3/hu unknown
- 2002-05-08 BR BR0209859-8A patent/BR0209859A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 PL PL02366846A patent/PL366846A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 MX MXPA03010529A patent/MXPA03010529A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 NZ NZ529097A patent/NZ529097A/en unknown
- 2002-05-08 IL IL15857202A patent/IL158572A0/xx unknown
- 2002-05-08 EP EP02771640A patent/EP1399448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7015036A patent/KR100533406B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 AU AU2002338898A patent/AU2002338898B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 SI SI200230055T patent/SI1399448T1/xx unknown
- 2002-05-08 CA CA002446903A patent/CA2446903C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 SK SK1525-2003A patent/SK15252003A3/sk unknown
- 2002-05-08 AT AT02771640T patent/ATE283857T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 DK DK02771640T patent/DK1399448T3/da active
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005121 patent/WO2002094834A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-08 CN CNB028101774A patent/CN1230436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 DE DE60202147T patent/DE60202147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 YU YU90003A patent/YU90003A/sh unknown
- 2002-05-14 JO JO200243A patent/JO2297B1/en active
- 2002-05-15 TW TW091110162A patent/TWI251489B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 PA PA20028545201A patent/PA8545201A1/es unknown
- 2002-05-16 PE PE2002000413A patent/PE20030041A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 GT GT200200087A patent/GT200200087A/es unknown
- 2002-05-16 AR ARP020101805A patent/AR033753A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 MY MYPI20021808A patent/MY127570A/en unknown
-
2003
- 2003-10-23 IL IL158572A patent/IL158572A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 ZA ZA200308544A patent/ZA200308544B/en unknown
- 2003-11-04 HR HR20030890A patent/HRP20030890A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-14 MA MA27398A patent/MA27024A1/fr unknown
- 2003-11-17 NO NO20035104A patent/NO20035104L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 EC EC2003004851A patent/ECSP034851A/es unknown
- 2003-11-18 BG BG108369A patent/BG108369A/bg unknown
-
2004
- 2004-12-01 HK HK04109492A patent/HK1066544A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG108369A (bg) | Производни на имидазо[1,5-а] пиримидо[5,4-d] бензазепин като gaba а рецепторни модулатори | |
DE60103776T2 (de) | Benzodiazepinderivate als gaba-a-rezeptormodulatoren | |
AU2002338898A1 (en) | Imidazo [1,5-A] pyrimido [5,4-D] benzazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
CA2069382A1 (en) | Imidazodiazepine | |
JP2008517010A (ja) | ハロゲン置換ベンゾジアゼピン誘導体 | |
RU2107686C1 (ru) | Производное 3-оксадиазолил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина и производное 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина | |
JP3390453B2 (ja) | 5−置換−3−オキサジアゾリル−1,6−ナフチリジン−2(1h)−オン誘導体 | |
JPH11279176A (ja) | 1,2,4−オキサジアゾリルキノロン誘導体 |