CZ20033355A3 - Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators - Google Patents
Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20033355A3 CZ20033355A3 CZ20033355A CZ20033355A CZ20033355A3 CZ 20033355 A3 CZ20033355 A3 CZ 20033355A3 CZ 20033355 A CZ20033355 A CZ 20033355A CZ 20033355 A CZ20033355 A CZ 20033355A CZ 20033355 A3 CZ20033355 A3 CZ 20033355A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimido
- benzazepine
- formula
- compound
- imidazo
- Prior art date
Links
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 title description 12
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 title description 12
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- -1 pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine-10-carboxylic acid 6- (1-methylethyl) -9H-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4- d] [1] benzazepine-10-carboxylic acid Chemical compound 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- MWHPHTGINPRZTH-UHFFFAOYSA-N 11H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-10-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=CC2=CC=NC=3C(=C21)CC(=CC=3)C(=O)O MWHPHTGINPRZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WACITHSWEZJTPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-fluoro-3-methyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)C WACITHSWEZJTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SSRIYPPJKDWTLD-UHFFFAOYSA-N 10-(3-cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9h-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepine Chemical compound CC1=NCN(C=23)C1=CC1=CN=CN=C1C3=CC=CC=2C(ON=1)=NC=1C1CC1 SSRIYPPJKDWTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- MPDNQXGOIDQQKG-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-fluoro-3-propyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)CCC MPDNQXGOIDQQKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYBKNJDQMSCDER-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)C1CC1 QYBKNJDQMSCDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- URCIMEPXQWUWFQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC1=NC=C2N1C1=C(C=3C(C2)=C(N=CN=3)C(=O)O)C=CC=C1 URCIMEPXQWUWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 129
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 73
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- YQOZAYAIFDRKAO-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC=CC=C21 YQOZAYAIFDRKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YZZFLLQDSQPMPN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-7-fluoro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC=C(F)C=C21 YZZFLLQDSQPMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- OFVPEVBHNBLAHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 11H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-10-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=CC=C2C(=C3C(=CC=N2)C=NC=N3)C1 OFVPEVBHNBLAHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 8
- HEGOGQZKFXNZBM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-(dimethylaminomethylidene)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C21 HEGOGQZKFXNZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- LOJFRHBZDMXJPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CC(N)=N)C=C1 LOJFRHBZDMXJPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WOVRNMLCIGOKLG-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-7,8-dimethyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC(C)=C(C)C=C21 WOVRNMLCIGOKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SFVCOZOGYYJPII-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-(dimethylaminomethylidene)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C21 SFVCOZOGYYJPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N dichloramine Chemical compound ClNCl JSYGRUBHOCKMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- VWXLCWNPSOUPPE-UHFFFAOYSA-N (1-amino-2-methylpropylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)C(N)=N VWXLCWNPSOUPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVWIMLQRLKLHH-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC(CN)=NO1 AZVWIMLQRLKLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GXFFJBLDPMTOJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-yl)ethanimidamide Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=N)N)=CNC2=C1 GXFFJBLDPMTOJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDTXDALRBZEUFV-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=CC=CC=C21 VDTXDALRBZEUFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CBr)=NO1 ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHFPSKACSUVFCV-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylaminomethylidene)-7-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(=CN(C)C)CC(=O)NC2=CC=C(C)C=C21 LHFPSKACSUVFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- STYCVEYASXULRN-UHFFFAOYSA-N butanimidamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCC(N)=[NH2+] STYCVEYASXULRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- QEBXSTNSRFNZRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-nitrophenyl)-4-trimethylsilyloxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(O[Si](C)(C)C)c1ccccc1[N+]([O-])=O QEBXSTNSRFNZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N magnesium;dinitrate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MFUVDXOKPBAHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VJCKESJFSQDYPK-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-2-methyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Br)C=C2C2=NC(C)=NC=C21 VJCKESJFSQDYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 3
- ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(N)=N ARDGQYVTLGUJII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)CC(Cl)=O XFKCVVFQGHCLIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWJOVJVWIVBYKF-UHFFFAOYSA-N 3-(azidomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CN=[N+]=[N-])=NO1 RWJOVJVWIVBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUDMZFAMLPFLHP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9h-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-10-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound C12=NC=NC=C2C=C2C(C)=NCN2C2=C1C=CC=C2C(=O)OCC AUDMZFAMLPFLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N Ethyl 2-aminobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N TWLLPUMZVVGILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- MPKHPDXNGHDQSL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C=NC=1 MPKHPDXNGHDQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-isocyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)C[N+]#[C-] FPULFENIJDPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C)C=C1 GYVGXEWAOAAJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methanol Chemical compound CC1=CC(CO)=NO1 MDYHWQQHEWDJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydro-1-benzazepin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCCC2=CC=CC=C21 HRVRAYIYXRVAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCUSYBHPZIFMRI-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepin-6-one Chemical class N1=CC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 OCUSYBHPZIFMRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUWCGMDZGHCBZ-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC=C(CC(=O)NC=2C3=CC(Br)=CC=2)C3=N1 GZUWCGMDZGHCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUZNFSDKKQKOHL-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-2-cyclopropyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1C1CC1 ZUZNFSDKKQKOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMLSAYFUYICYSA-UHFFFAOYSA-N 10-bromo-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)CC2=CN=CN=C2C2=CC(Br)=CC=C21 ZMLSAYFUYICYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTIYPXJWSVDIDL-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1CC1=CNC2=CC=CC=C12 VTIYPXJWSVDIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOTLUPHXEQCCBO-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC=C(CC(=O)NC=2C3=CC(Cl)=CC=2)C3=N1 ZOTLUPHXEQCCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVNZDKMESCNYGA-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-cyclopropyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC(Cl)=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1C1CC1 UVNZDKMESCNYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBNCXUFOEYIGHJ-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-methyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C2=NC(C)=NC=C21 FBNCXUFOEYIGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBKKPSEJBPINY-UHFFFAOYSA-N 10-chloro-2-propan-2-yl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C2=NC(C(C)C)=NC=C21 GHBKKPSEJBPINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVOFZQFFSNACDD-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-2-(1h-indol-3-ylmethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC(F)=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1CC1=CNC2=CC=CC=C12 DVOFZQFFSNACDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPDCYKAGSWBSCB-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC=C(CC(=O)NC=2C3=CC(F)=CC=2)C3=N1 HPDCYKAGSWBSCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYKHDYHESBDKIL-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-2-methyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(F)C=C2C2=NC(C)=NC=C21 ZYKHDYHESBDKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFDLOSCTUYTKC-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-2-propan-2-yl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(F)C=C2C2=NC(C(C)C)=NC=C21 HDFDLOSCTUYTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTMOLVZFEGVFFH-UHFFFAOYSA-N 10-fluoro-2-propyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(F)C=C2C2=NC(CCC)=NC=C21 XTMOLVZFEGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZBORXKBSMHCCE-UHFFFAOYSA-N 2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),4,6,8,10,12,14,16-octaene Chemical class C=1C2=CN=CN=C2C2=CC=CC=C2N2CN=CC2=1 RZBORXKBSMHCCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCCJVVAAYHKULN-UHFFFAOYSA-N 2,9,10-trimethyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC(C)=C(C)C=C2C2=NC(C)=NC=C21 RCCJVVAAYHKULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPGINVKCFFJJKB-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylmethyl)-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1CC1=CNC2=CC=CC=C12 IPGINVKCFFJJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVFGVFRIJQTIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC=C(CC(=O)NC=2C3=CC=CC=2)C3=N1 JVFGVFRIJQTIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGCIFZWXETZGCU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-10-fluoro-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC(F)=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1C1CC1 MGCIFZWXETZGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGCFWOLFLKDSCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1C1CC1 UGCFWOLFLKDSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAEJWWUKYONKRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=NC(C)=NC=C21 PAEJWWUKYONKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXOLRVOPIJGLIL-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3NC(=O)CC2=CN=C1C1=CC=CC=C1 JXOLRVOPIJGLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKZXJWRRHLEBCD-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=NC(C(C)C)=NC=C21 CKZXJWRRHLEBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNJPFJBFUARCI-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=NC(CCC)=NC=C21 MNNJPFJBFUARCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNHOVIPXYDEGAP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-10-chloro-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C2=NC(C(C)(C)C)=NC=C21 UNHOVIPXYDEGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZEJQGKRGWUVTK-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-10-fluoro-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(F)C=C2C2=NC(C(C)(C)C)=NC=C21 AZEJQGKRGWUVTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSJPNQKUGABWCF-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=CC=C2C2=NC(C(C)(C)C)=NC=C21 ZSJPNQKUGABWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XPAPXXWVFZQVPH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)CC2=CN=CN=C2C2=CC=CC=C21 XPAPXXWVFZQVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRXIHCIAXHCRIS-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-9h-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepine-10-carboxylic acid Chemical compound C=1C2=CN=CN=C2C2=CC=CC(C(O)=O)=C2N2CN=C(C)C2=1 WRXIHCIAXHCRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSSMUNSMBSUOAW-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=CC(Br)=CC=C21 XSSMUNSMBSUOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLWCRRWZBRCFDJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=CC(F)=CC=C21 JLWCRRWZBRCFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQKWATQGDSRPFK-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=CC(C)=CC=C21 YQKWATQGDSRPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYSKMYBTAQYSMU-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethyl-2-propyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC(C)=C(C)C=C2C2=NC(CCC)=NC=C21 BYSKMYBTAQYSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- SKQPQABLQADKRZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 16,17-dimethyl-3-propyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=C(C(=C3)C)C)C(=NC=1)CCC SKQPQABLQADKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWHAHQVFMZOWQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-bromo-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Br)C=NC=1 IWHAHQVFMZOWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWLKNNDVBNZCLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-bromo-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Br)C(=NC=1)CC1=CC=C(C=C1)OC XWLKNNDVBNZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDGJXVHYFJJTHS-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-bromo-3-cyclopropyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Br)C(=NC=1)C1CC1 VDGJXVHYFJJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEKFWCFKWGUMPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-bromo-3-methyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Br)C(=NC=1)C WEKFWCFKWGUMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLRNFDMIAIWHHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-chloro-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C(=NC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 CLRNFDMIAIWHHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDVSNVHNARITJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-chloro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound ClC1=CC2=C(C=3C(CC=4N2C(=NC4)CC4=CC=C(C=C4)OC)=C(N=CN3)C(=O)OCC)C=C1 UDVSNVHNARITJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPNDLCMUUIQRJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-chloro-3-cyclopropyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C(=NC=1)C1CC1 MPNDLCMUUIQRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRWOCNYLHCUCFO-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-chloro-3-methyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C(=NC=1)C XRWOCNYLHCUCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YETMGRWDFQSPET-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-fluoro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)CC1=CC=C(C=C1)OC YETMGRWDFQSPET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZYGPQZLNIDLPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-fluoro-3-propan-2-yl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)C(C)C JZYGPQZLNIDLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQMUWMSSGWARFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-methyl-3-propan-2-yl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)C)C(=NC=1)C(C)C SQMUWMSSGWARFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYQVQWIASIXXRT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,4-dioxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC(C)=O OYQVQWIASIXXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(dimethylaminomethylideneamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN=CN(C)C JXVAFPULGWAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NONZRSKNFYNZRA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]-5-fluorobenzoate Chemical compound C(C)OC(C1=C(C=CC(=C1)F)NC(CCC(=O)OCC)=O)=O NONZRSKNFYNZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBOJPKMVQLSLDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]-5-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)NC1=C(C=C(C=C1)C)C(=O)OCC ZBOJPKMVQLSLDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKWFESSNWKEZDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N PKWFESSNWKEZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWWBMLMEVRIPSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1N XWWBMLMEVRIPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSKOREORSSOUOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(F)=CC=C1N HSKOREORSSOUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROMVXLWBWNXIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-methylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(C)=CC=C1N OROMVXLWBWNXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGJKKUHHOQVZBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,16,17-trimethyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=C(C(=C3)C)C)C(=NC=1)C FGJKKUHHOQVZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBTFNQSYWDSSKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1H-indol-3-ylmethyl)-16,17-dimethyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=C(C(=C3)C)C)C(=NC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 MBTFNQSYWDSSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADAZENBELQHMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-16,17-dimethyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=C(C(=C3)C)C)C(=NC=1)CC1=CC=C(C=C1)OC AADAZENBELQHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXNAGZRUSHNALZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)CC1=CC=C(C=C1)OC YXNAGZRUSHNALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWCWRHMRAJIUNY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-17-fluoro-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)C1CC1 MWCWRHMRAJIUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNRKQDIMCCSDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-propyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)CCC VVNRKQDIMCCSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZONJDVDHUWXLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-tert-butyl-17-fluoro-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)C(C)(C)C JZONJDVDHUWXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUASFEUYYSOQHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-tert-butyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)C(C)(C)C UUASFEUYYSOQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKKZWDPNRFZFEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1N AKKZWDPNRFZFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWPSASIDUQCXDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminophenyl)-4-trimethylsilyloxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(O[Si](C)(C)C)c1ccccc1N XWPSASIDUQCXDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUQGGMPYIPZTPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-nitrophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HUQGGMPYIPZTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQZTWBSNIOUVKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-4-(2-nitrophenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MQZTWBSNIOUVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBDXUWIRARDNHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1C(=O)OCC IBDXUWIRARDNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHENELKJMRVNGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloro-2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]benzoate Chemical compound C(C)OC(C1=C(C=CC(=C1)Cl)NC(CCC(=O)OCC)=O)=O KHENELKJMRVNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALTMWZHMMIUPGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(C)=CC=C21 ALTMWZHMMIUPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDEXFODYDIAIDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-bromo-5-hydroxy-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(Br)=CC=C21 JDEXFODYDIAIDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGAJQLVXLWNPBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-5-hydroxy-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(Cl)=CC=C21 OGAJQLVXLWNPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADMQMZVVXJWKOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-fluoro-5-hydroxy-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(F)=CC=C21 ADMQMZVVXJWKOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N flumazenil Chemical compound C1N(C)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N2C=NC(C(=O)OCC)=C21 OFBIFZUFASYYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- HRLOEWVFPPXRGD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-n'-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methyl]methanimidamide Chemical compound CN(C)C=NCC=1C=C(C)ON=1 HRLOEWVFPPXRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxycyclopropyl)oxy-trimethylsilane Chemical compound CCOC1(O[Si](C)(C)C)CC1 BZMMRNKDONDVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005071 1,2,4-oxadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- LMWHZYHKPZVCKJ-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-2-propan-2-yl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(C)C=C2C2=NC(C(C)C)=NC=C21 LMWHZYHKPZVCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJIQQVGWSLRAIJ-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-2-propyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(C)C=C2C2=NC(CCC)=NC=C21 GJIQQVGWSLRAIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBURBKRMPRQMOT-UHFFFAOYSA-N 17-chloro-3-propan-2-yl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC2=C(C=3C(CC=4N2C(=NC=4)C(C)C)=C(N=CN=3)C(=O)O)C=C1 PBURBKRMPRQMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLNIWIBWBFYSBR-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepine-2,3-dione Chemical class N1C(=O)C(=O)C=CC2=CC=CC=C21 HLNIWIBWBFYSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVCQPHCVVHCSCC-UHFFFAOYSA-N 2,10-dimethyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1C(=O)CC2=CN=C(C)N=C2C2=CC(C)=CC=C21 DVCQPHCVVHCSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFAHOSSSDHZRK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-3-ylmethyl)-9,10-dimethyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound N1=C2C=3C=C(C)C(C)=CC=3NC(=O)CC2=CN=C1CC1=CNC2=CC=CC=C12 OPFAHOSSSDHZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSOZUAQVGZCKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9,10-dimethyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC1=NC=C(CC(=O)NC=2C3=CC(C)=C(C)C=2)C3=N1 XWSOZUAQVGZCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C(O)=O CUKXRHLWPSBCTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDSIAKHUIKYJJ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethyl-3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 VBDSIAKHUIKYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRUGIDNPYWLNBV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3,4-dihydro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CCC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 YRUGIDNPYWLNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084657 Benzodiazepine receptor inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSZKMYOORFVLF-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C1CC=1N(C3=C2C(=CC(=C3)Br)CC)C(=NC1)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C1CC=1N(C3=C2C(=CC(=C3)Br)CC)C(=NC1)C LKSZKMYOORFVLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKNBFMOYZIBSMU-UHFFFAOYSA-N CC=1N=CC2=CC(N=C3C(=C2N1)C=C(C(=C3)C)C)=O Chemical compound CC=1N=CC2=CC(N=C3C(=C2N1)C=C(C(=C3)C)C)=O SKNBFMOYZIBSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRROPEWAOJXNFB-GQCTYLIASA-N CN(C)\C=N\CC(O)=O Chemical compound CN(C)\C=N\CC(O)=O MRROPEWAOJXNFB-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123318 GABA A alpha5 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000017934 GABA-B receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060003377 GABA-B receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N benzenecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].NC(=[NH2+])C1=CC=CC=C1 LZCZIHQBSCVGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VKDKYEMYMVJKGC-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-chloro-3-propan-2-yl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C(=NC=1)C(C)C VKDKYEMYMVJKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKHAZPTTDMNLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 17-fluoro-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)F)C(=NC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 OBKHAZPTTDMNLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBUWJGLBQDUMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)OCC YSBUWJGLBQDUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZDOALRUOUWDRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminobenzoate;2-(ethylamino)benzoic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC=C1C(O)=O.CCOC(=O)C1=CC=CC=C1N MZDOALRUOUWDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYRKLHZIIIPDJF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,17-dimethyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)C)C(=NC=1)C KYRKLHZIIIPDJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCBMTCBDQTTGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 WSCBMTCBDQTTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZHRAJKNZFFQNV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-17-methyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)C)C(=NC=1)C1CC1 BZHRAJKNZFFQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFLAUBXVZVOXOQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenyl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)C1=CC=CC=C1 DFLAUBXVZVOXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYLSUDQUWFREOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-propan-2-yl-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(18),3,5,8(13),9,11,14,16-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC=C3)C(=NC=1)C(C)C BYLSUDQUWFREOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSIUEIXNMJKLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-tert-butyl-17-chloro-2,4,10,12-tetrazatetracyclo[12.4.0.02,6.08,13]octadeca-1(14),3,5,8(13),9,11,15,17-octaene-9-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1N=CN=C2C=1CC=1N(C3=C2C=CC(=C3)Cl)C(=NC=1)C(C)(C)C HDSIUEIXNMJKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQPVWLRGKNTBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-aminophenyl)-4-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(O)C1=CC=CC=C1N HWQPVWLRGKNTBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGDATYQXDDDLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-2-oxo-1,3-dihydro-1-benzazepine-4-carboxylate Chemical compound N1C(=O)CC(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC=CC=C21 PLGDATYQXDDDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- YFKAOVPMZLHAFC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis(methylperoxy)methanamine Chemical compound COOC(N(C)C)OOC YFKAOVPMZLHAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-dithiol Chemical compound SCCCS ZJLMKPKYJBQJNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Deriváty imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepinu jako GABA a modulátory receptorů
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných derivátů imidazo[1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepinu následujícího obecného, vzorce
kde
R1 znamená atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, -(CH2) m-fenylovou skupinu, ve které může být fenylový kruh případně substituován nižší alkoxyskupinou, nebo znamená - (CH2)m-indolylovou skupinu;
R3 znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, -C(O)OH nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou;
n znamená 0, 1 nebo 2;
m znamená 0, 1 nebo 2;
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin.
01-2354-03-Če • · ·
Dosavadní stav techniky
Nyní se zjistilo, že tato třída sloučenin vykazuje vysokou afinitu a selektivitu pro vazebná místa GABA A a5 receptoru a lze je použít jako zesilovače kognitivní složky vědomí nebo pro léčbu kognitivních poruch, například při léčbě Alzheimerovy choroby.
Receptory pro hlavní inhibiční neurotransmiter, kyselinu gama-aminobutyrovou (GABA), jsou rozděleny do dvou hlavních tříd: (1) GABA A receptorů, což jsou členy nadrodiny iontového kanálu řízeného ligandem a (2) GABA B receptorů, což jsou členy rodiny receptorů navázaných na G-protein. Komplex GABA A receptoru, tj. na membránu navázaný heteropentamerický proteinový polymer, je v podstatě tvořen α, β a γ podjednotkami.
Do současné doby bylo celkem nakloňováno a sekvencováno 21 podjednotek GABA A receptoru. Pro konstrukci rekombinantních GABA A receptorů, které nej častěji simulují· biochemické, elektrofyziologické a farmakologické funkce přirozených GABA A receptorů získaných z buněk mozku savce, jsou zapotřebí tři typy podjednotek (α, β a γ) . Existuje pádný důkaz, že benzodiazepinové vazebné místo leží mezi α a γ podjednotkami. Z rekombinantních GABA A receptorů simuluje α1β2γ2 účinky klasického typu-I subtypů BzR, zatímco α2β2γ2, α3β2γ2 a α5β2γ2 iontové kanálky jsou označeny jako typ-II BzR.
McNamara a Skelton 21:101-108, že inverzní dokazují v Psychobiology, β-CCM agonisty receptoru benzodiazepínu zlepšují prostorové učení v Morrisově vodním labyrintu. Nicméně β-CCM a další konvenční inverzní agonisty receptoru benzodiazepínu jsou prokonvulživní nebo
01-2354-03-Če • · · · · konvulsivní, což brání jejich použití jako činidel zesilujících rozpoznávání u lidí. Kromě toho jsou tyto sloučeniny neselektivní v podjednotkách GABA A receptorů, zatímco částečný nebo zcela inverzní agonista GABA A a5 receptorů, který je relativně prostý aktivity na vazebných místech GABA A al a/nebo a2 a/nebo a3 receptorů, může být použit pro získání léčiva, které je použitelné pro zesílení rozpoznávání s omezenou nebo zcela potlačenou prokonvulsivní aktivitou. Rovněž je možné použít GABA A a5 inverzní agonisty, které nejsou prosté aktivity na vazebných místech GABA A al a/nebo a2 a/nebo a3 receptorů, ale které jsou funkčně selektivní pro a5 obsahující podjednotky. Nicméně za výhodné jsou považovány inverzní agonisty, které jsou selektivní pro GABA A a5 podjednotky a které jsou relativně prosté aktivity na vazebných místech GABA A al, a2 a a3 receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob přípravy výše zmíněných sloučenin, léčiva obsahující tyto sloučeniny a způsob jejich výroby, stejně jako použití výše zmíněných sloučenin při kontrole nebo prevenci nemocí, zejména již zmíněných nemocí a poruch nebo při výrobě odpovídajících léčiv.
Nejvýhodnější indikací podle vynálezu jsou kognitivní poruchy, jakou je například Alzheimerova choroba.
Následující definice obecných významů použitých v rámci vynálezu se aplikují bez ohledu na to, zda jsou jmenované výrazy uvedeny samostatně nebo v kombinaci.
• · · • · • · ·· ·
01-2354-03-Če • · · · ·
Výraz „nižší alkyl nebo „nižší alkylová skupina, jak je zde použit, označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, terč.butylovou skupinu apod. Výhodné nižší alkylové skupiny jsou skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výraz „nižší álkoxy nebo „nižší alkoxyskupina označuje skupinu, ve které mají alkylové zbytky výše definované významy a která je navázaná přes atom kyslíku.
Výraz „halogen označuje chlor, jod, fluor a brom.
Výraz „cykloalkylová skupina označuje cyklický alkylový kruh mající 3 až 7 kruhových atomů uhlíku, například cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.
Výraz „pětiČlenná heteroaromatická skupina označuje například 1,2,4-oxadiazoly, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, thienylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu apod. Výhodné jsou 1,2,4-oxadiazolylová a isoxazolylová skupina.
Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin zahrnuje soli s anorganickými a organickými kyselinami, jakými jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina sukcinová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová apod.
01-2354-03-Če • · · to • to • · * · · · • to to to · to to to • ······· ···· • to · · · · ·· · ·· ·
Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny, které mají vazebnou aktivitu (Ki) nižší než 15 nM, které jsou selektivní pro GABA A a5 podjednotky a které jsou relativně prosté aktivity na vazebných místech GABA A al, a2 a a3 receptoru.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I j sou ty sloučeniny, ve kterých R3 znamená -C(0)O-nižší alkylovou skupinu. Příklady výhodných sloučenin jsou sloučeniny této skupiny, kde R1 znamená atom vodíku a R2 má výše definovaný význam, například následující sloučeniny:
ethylester kyseliny 9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R3 znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R2 má výše definovaný význam a R1 znamená atom halogenu, například následující sloučeniny:
• · · ·
01-2354-03-Če • « «·· ··· • · ···· · · · · • · · ······· ···· ·*···· *· · ·· * ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, ve kterých R3 znamená 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu, W znamená nižší alkylovou skupinu, n znamená 0 nebo 1 a R1 znamená atom halogenu, například následující sloučeniny:
10- (3-cyklopropyl-l, 2,4-oxadiazol-5-yl) -6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin nebo
2-brom-ll-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e, g]azulen.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit v daném oboru známými způsoby, například níže popsanými reakčními kroky
a) uvedením sloučeniny obecného vzorce • · φφφφ
01-2354-03-Če • · φ · · · φ φ φ φφφ · · · • · φφφφ φφφφ • φφφφ φφφφ φ · φ φφφ φφφφ φφ φφ · φφ
do reakce s fosforoxychloridem za obecného vzorce vzniku sloučeniny
kde mají substituenty R1 a R2 a n výše uvedení této sloučeniny do reakce s uvedené významy, a
Me2N^N^R3
IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce
a tato sloučenina se cyklizuje s
MeCO2H
01-2354-03-Če
za vzniku sloučeniny obecného vzorce
kde mají R1 až R3 a n výše uvedené významy, nebo
b) se sloučenina obecného vzorce
kde mají substituenty R1 a R2 a n výše definované významy, uvede do reakce s
IVa za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo
c) se jeden nebo více substituentů R1 až R3, jejichž definice jsou uvedeny výše, modifikuje a, pokud je to žádoucí, potom se získané sloučeniny převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.
Příprava soli se provádí při teplotě místnosti za použití o sobě známých metod, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Je možné připravovat nejen soli s anorganickými kyselinami, ale rovněž soli s organickými • · • · · • *· · ·
01-2354-03-Če ·»·· kyselinami. Příkladem takových solí jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany, citráty, acetáty, maleáty, sukcináty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty apod.
Následující reakční schémata 1, la, 2, 3, 4, 5 a 6 podrobněji popisují způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich meziproduktů. Výchozí materiály obecných vzorců IV, VI, XVI, XX a XXVII jsou známými sloučeninami nebo je lze připravit v daném oboru známými metodami.
Reakční schéma 1
Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 1 jsou popsány výše.
• ·
9 9 • ·
01-2354 - 03-Ce
Reakční schéma la ·· ♦ ·· ·
Příprava sloučenin obecného vzorce I podle kroku 7 v reakčním schématu 1.
V
Cl
MeCO2H
Definice substituentů uvedených v reakčním schématu la jsou popsány výše.
Fosforoxychlorid lze nahradit následujícími ekvivalentními sloučeninami:
O p-OPh cr' nebo <ÁO
nebo 0 nebo methyl sulfidy podle následujících odkazů:
J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577-583 J.Org. Chem., 1976, 41, 2724-2727 J.Org. Chem., 1976, 41, 2720-2724 nebo Synthesis, 1987, 162.
01-2354-03-Če
Podle reakčních schémat 1 a la lze sloučeninu obecného vzorce I připravit následujícím způsobem: při použití vhodně substituované kyseliny anthranilové obecného vzorce VI se za standardních podmínek připraví ester obecného vzorce VII. Působením vhodné báze a ethylsukcinylchloridu na uvedený produkt se získá produkt obecného vzorce VIII, který se následně podrobí intramolekulárni Dieckmannově cyklizaci za vzniku beta-ketoesterových produktů obecného vzorce IX. Tyto produkty se následně deethoxykarboxylují za kyselých nebo bazických podmínek za vzniku vhodně substituovaných benzazepindionů obecného vzorce X. Ošetření těchto produktů dimethoxyacetálem dimethylformamidu poskytne enaminonové produkty obecného vzorce XI, které se následně postupně transformují na
5,7-dihydro-67/-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-ony obecného vzorce II působením vhodně substituovaných amidinů (někdy ve formě solí) v přítomnosti methoxidu sodného. Získané sloučeniny se následně rozpustí v oxychloridu fosforečném a roztok se ohřeje a potom odpaří. Potom se roztok tohoto produktu přidá do studeného roztoku 1) ethylisokyanoacetátu a terč.butoxidu draselného nebo 2) diisopropylamidu lithného a esteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové; a v dalším kroku se cyklizuje přidáním kyseliny octové a následným ohřevem. Finální produkty obecného vzorce I se purifikují běžným způsobem.
Reakční schéma 2
Alternativní způsob přípravy meziproduktů obecného vzorce VII (R\-
NH,
Y-N 0 .OH
XIII o XIV
XII
Φ φ ΦΦΦΦ • · φ • · • * φφφ ΦΦΦΦ φ φ
01-2354-03-Če φ φ φ φφφ φφφ φφφ • φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φ φ ΦΦΦΦ» • · · φφφ φ φ φ φφ φ
Tento způsob je rovněž popsán v J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 459.
Reakční schéma 3
Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 3 j sou popsány výše.
Směs α-tetralonu obecného vzorce XVI, hydroxylaminu, octanu sodného a vody/ethanolu se vaří přibližně 20 min pod zpětným chladičem a potom ochladí na 0 °C. Získaný produkt se přidá do roztoku kyseliny polyfosforové přibližně při 120 °C a ohřívá. Laktam se následně rozpustí v BuOH a vodě a potom se přidá manganistan draselný a následně hexahydrát dusičnanu hořečnatého. Tato reakce se provádí při teplotě místnosti přibližně 48 h. Sloučenina obecného vzorce la se potom získá použitím reakčních kroků 5, 6 a 7 reakčního schématu 1.
01-2354-03-Če
Reakční schéma 4 φ φφφ φφ φφφφ ·φφ φ φ φφφφ φφφφ > φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφφφφ φφφ φφφφ ·φ > ·· ·
Definice substituentů uvedených v reakčním schématu 4 jsou popsány výše.
Příprava těchto meziproduktů je podrobněji popsána v příkladech provedení vynálezu.
• · » ·
01-2354-03-Če • · · · « · fc··· • · · · fcfcfcfc··· fcfc··· fcfcfcfc fcfc fcfc · ·· *
Reakční schéma 5
O O Krok 1
->
XXVII 0
O-N o
ΛΛΛXXVIII
Krok 2
O-N
ΛΚ/°Η
XXIX
O-N
Krok 5 <--0-N
XXXII
XXXI
Krok 3 ,ř
Krok 4 0-N
XXX
Krok 6
IVb
Podle reakčního schématu 5 se připravila sloučenina obecného vzorce IVb, která se použila pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R3 znamená isoxazolovou skupinu. Tato reakce je popsána v reakčním schématu 6.
Nyní budou podrobněji popsány následující kroky reakčního schématu 5.
Krok 1
Ethylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové
Do roztoku ethyl-2,4-dioxovalerátu v ethanolu se přidá hydroxylamin hydrochlorid a hydrogenuhličitan sodný. Reakční směs se následně ohřívá 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs odpařováním zbaví těkavých podílů až do dosažení čiré kapaliny, která po předeštilování poskytne titulní sloučeninu.
• · · · • ·
01-2354-03-Če • · · ··· · φ * • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 9
Krok 2 (5-Methylisoxazol-3-yl)methanol
Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-methyl-isoxazol-3-karboxylové v ethanolu se pod argonem při 0 °C přidá po částech během 30 min NaBH4. Reakční směs se nechá ohřát až na teplotu místnosti. Po 3 h se reakční směs naředí HCI a potom, po ochlazení na teplotu místnosti, se směs propláchne etherem, sloučené extrakty se suší a odpařováním zbaví těkavých látek.
Krok 3
3-Brommethyl-5-methylisoxazol
Do roztoku PBr3 a pyridinu v toluenu se při -10 °C přidá roztok hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazolu v pyridinu. Reakční směs se potom 1 h míchá při -10 °C a přibližně 14 h při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředí vodou a extrahuje etherem. Sloučené extrakty se potom suší a odpařují. Zbytek se purifikuje chromatografií.
Krok 4
-Azidomethyl-5-methylisoxazol
Do roztoku 3-brommethyl-5-methylisoxazolu v acetonu se při teplotě místnosti přidá NaN3. Reakční směs se potom míchá přibližně 48 h, načež se reakční směs nalije do vody a extrahuje EtOAc, suší a odpařováním zbavuje těkavých podílů.
01-2354-03-Če • toto tototo • to · t · · • to·· · ··· • ····· to · ····· to · · · · · • · · » · to
Krok 5 (5-Methylisoxazol-3-yl)methylamin
Do roztoku 3-azidomethyl-5-methylisoxazolu v isopropanolu se při teplotě místnosti za bouřlivého míchání přidá triethylamin, 1,3-propandithiol a borohydrid sodný.
Tato směs se následně míchá při teplotě místnosti. Přibližně po 19 h se do směsi přidá 0,5 ekviv. dalšího NaBH4 a směs se dalších 7 h míchá při teplotě místnosti.
Potom se za vakua odpaří rozpouštědlo a zbytek se rozpustí v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové a propláchne. Vodná vrstva se alkalizuje vodným roztokem NaOH až do dosažení pH 12, nasytí NaCl a extrahuje DCM. Sloučené DCM extrakty se suší a zahustí.
Krok 6
N, N-Dimethyl-N' - (5-methylisoxazol-3-ylmethyl) formamidin
Roztok (5-methylisoxazol~3-yl)methylaminu v dimethylacetálu N, N-dimethylformamidu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří a tím se získá sloučenina obecného vzorce IVa.
Sloučeninu obecného vzorce IVa lze následně přidat ke sloučenině obecného vzorce III podle reakčních schémat la • * fl 9 9 <
• fl · • flfl « ·«· • · · flfl · · • flflfl • flfl fl «9 · · fl • · fl · • · · · · • · · · « • ••fl flfl flfl
01-2354-03-Če • · • flflfl
Reakční schéma 6
R1, R2 a n jsou popsány výše.
Jak již bylo zmíněno dříve, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli vykazují hodnotné farmakologické vlastnosti. Ukázalo se, že sloučeniny podle vynálezu jsou ligandy pro GABA A receptory obsahující a5 podjednotku a jsou proto použitelné při léčbě v případech, kdy je zapotřebí zesílit rozpoznávací schopnosti neboli kognitivní složku vědomí.
Sloučeniny se hodnotily za použití níže uvedeného testu.
Příprava membrány a vazebný test
Afinita sloučenin na podtypech GABA A receptoru se měřila na základě konkurence pro [3H] f lumazenilovou ([3H]Ro ·· ···· ·· 9 • · · · • · ·
01-2354-03-Če
• · ···· «· • · · · • ···« · • · • · · ·
15-1788) (85 Ci/mmol; Amersham) vazbu na SR9 buňky exprimující krysí receptory o složení α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 a α5β3γ2.
Buněčné pelety se suspendovaly v Krebs-tris pufru (4,8 mM KC1, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; pufr vazebného testu), přibližně 15 s homogenizovaly na ledu pomocí polytronu a 3 0 min odstřeďovaly v UZ při 4 °C (100 000 G; rotor: TFT 4594 = 300 000 min'1) . Buněčné pelety se resuspendovaly v Krebs-tris pufru a přibližně 15 s homogenizovaly na ledu pomocí polytronu. Připravily se alikvotní lml podíly, pomocí Bradfordovy metody se určil obsah proteinu a výsledné membránové alikvotní podíly se skladovaly při -70 °C.
Testy navázání radioligandu se prováděly v objemu 200 μΐ (96jamkové plotny), který obsahoval 100 μΐ buněk, [3H] Ro 15-178 8 při koncentraci 1 nM v případě al, a2, a3 podjednotek a 0,5 nM pro a5 podjednotek a testovanou sloučeninu v rozsahu 10'10 až 3x 10'6 M. Nespecifické navázání se definovalo pomocí 10'5 M diazepamu a zpravidla představovalo méně než 5 % celkového navázání. Vzorky se inkubovaly 1 h při 4 °C až do dosažení rovnovážného stavu a sklízely na GF/C uni-filtrech (Packard) filtrací za použití sklízecího stroje Packard a propláchly ledově studeným proplachovacím pufrem (50 mM Tris; pH 7,5) . Po usušení se pomocí kapalinového scintilačního sčítání stanovila radioaktivita zachycená na filtru. Hodnoty Ki se vypočetly za použití programu Excel-Fit (Microsoft) a představují průměrnou hodnotu dvou stanovení.
Sloučeniny z doprovodných příkladů se testovaly pomocí výše popsaného testu, přičemž se zjistilo, že všechny
01-2354-03-Če • · · • · · · · · · sloučeniny vykazují Ki hodnotu pro vytěsnění [3H]Ro 15-1788 z ct5 podjednotek krysího GABA A receptoru 100 nM nebo nižší. U výhodného provedení se sloučeniny podle vynálezu selektivně váží na a5 podjednotku a nikoliv na al a a2 podjednotku, přičemž afinita v případě al podjednotky je nižší než 15 nM.
Pro zvláště výhodné sloučeniny se získaly následující specifické hodnoty:
| Příklad č. | Ki; (nM) |
| 1 | 3,7 |
| 2 | 5,5 |
| 3 | 8,9 |
| 4 | 7,6 |
| 6 | 13,8 |
| 8 | 4,6 |
| 9 | 8,0 |
| 10 | 11,2 |
| 11 | 7,8 |
| 22 | 12,5 |
| 29 | 3,8 |
Sloučeniny obecného vzorce I, a stejně tak jejich farmaceuticky použitelné adiční soli kyselin, lze použít jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky lze podávat orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Nicméně podání lze rovněž realizovat například rektálně, například formou čípků, nebo parenterálně, například formou injekčních roztoků.
• · · ·
01-2354-03-Če
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli kyselin lze zpracovat s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými excipienty při výrobě tablet, potažených tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí. Jako excipienty lze například v případě tablet, dražé a tvrdých želatinových kapslí použít laktózu, kukuřičný škrob nebo jejich deriváty, mastek, kyselinu stearovou nebo její soli.
excipienty pro měkké želatinové kapsle rostlinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly atd.
Vhodnými jsou například
Vhodnými excipienty pro výrobu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza atd.
Vhodnými excipienty pro injekční roztoky jsou například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje atd.
Vhodnými excipienty pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné nebo kapalné polyoly atd.
Kromě toho mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizéry, stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací činidla nebo antioxídanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další terapeuticky hodnotné látky.
Dávku lze volit v širokém rozmezí, přičemž tato dávka se samozřejmě přizpůsobí individuálním požadavkům v každém konkrétním případě. Obecně platí, že v případě orálního podání by se měla denní dávka pohybovat v rozmezí přibližně • · · · • ·
01-2354-03-Če • · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • · · · 99999 ···· 9» 99 9 od 10 mg do 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I na osobu, nicméně v případě potřeby lze přesáhnout i horní mez.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými nároky. Všechny teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Ethylester kyseliny 9H- imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-aminobenzoové (ethylanthranilát), sloučenina obecného vzorce VII
Připraveno podle kroku 1 reakčního schématu 1 podle literatury (Bamberger, Goldberger, J. Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).
Ethanol (500 ml) se ochladil v ledu a nasytil plynným HCl. Potom se přidala kyselina 2-aminobenzoová (50 g) a výsledná směs se 13 h vařila pod zpětným chladičem. Horký roztok se následně nalil na 1,5 1 ledové vody a potom se roztok přefiltroval a neutralizoval hydrogenuhličitanem sodným. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a potom extrahoval etherem (3x 200 ml) a sloučené extrakty se sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku kapaliny, která se destilovala za vzniku produktu (49 g, 82 %) ve formě čiré kapaliny; m/z 165 (M).
• · · • · φ φ φ · φ φ φφφφφ
01-2354-03-Če
Φ · φφφφ · φ · • · · φφφ • · · · · · • · · ♦ φφφφφ φ · * · φ»φ · · φ
b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l, 4-dioxobutyl) amino] benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Připraveno podle kroku 2 reakčního schématu 1.
Do míchaného roztoku ethylanthranilátu (50,0 g) v bezvodém toluenu (250 ml) se při 0 °C přidal uhličitan vápenatý (60,6 g) a následně roztok ethylsukcinylchloridu (59,8 g) v bezvodém toluenu (400 ml) a reakční směs se nechala během 30 min ohřát až na teplotu místnosti.
Výsledná směs se následně 1 h vařila pod zpětným chladičem a potom se horká suspenze přefiltrovala. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a získala se bílá pevná látka, která se rekrystalizovala z EtOH za vzniku produktu (82,1 g, 93 %) ve formě bílých krystalů, m/z 2 93 (M) .
c) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-l.fi-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Připraveno podle kroku 3 reakčního schématu 1.
Do suspenze KH v oleji (20 %, 39,6 g) se pod argonem přidal toluen (60 ml). Do této suspenze ochlazené na 10 °C se během 30 min (10 °C až 20 °C) přidal produkt z kroku 2 ve formě roztoku v toluenu (90 ml) a potom se přidal bezvodý DMF (12 ml). Potom, co se zastavil vývoj vodíku, se výsledná směs ohřála na 70 °C a při této teplotě se udržovala 2 h. Po ochlazení se za míchání přidala kyselina octová (15 ml) a následně voda (120 ml) . Směs se potom přefiltrovala a získaná pevná látka se 30 min sušila ve vakuové peci při 60 °C a 1 kPa. Pevná látka (7,98 g) se • · • ·
01-2354-03-Če ·· · · · · · · · • · ···· ···· • · · · · ···· · · ···· • 9 · · · · · · ·
9 9··· 99 4 4 9 9 potom rekrystalizovala z ethanolu za vzniku bílých jehliček (6,7 g, 84 %), m/z 247 (M).
d) 3,4-Dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Připraveno podle kroku 4 reakčního schématu 1.
Produkt z kroku 3 (17,0 g) se rozpustil v DMSO (610 ml) a potom se přidala voda (30 ml) a výsledná směs se ohřála na 150 °C a při této teplotě se udržovala 1 h. Potom se přidala voda (30 ml) a další 2 h se pokračovalo v ohřevu na 150 °C. Potom se přidal další alikvotní podíl vody (30 ml) a směs se ohřívala další 2 h a 20 min na 150 °C. Po ochlazení se směs nalila do vody (600 ml) . Směs se potom extrahovala DCM (3x 250 ml), sloučené extrakty se propláchly vodou (250 ml) , potom se sušily a po odpaření těkavých podílů se získala bílá pevná látka s oranžovým nádechem. Rekrystalizace z EtOH poskytla ne zcela bílou pevnou látku (6,0 g, 50 %), m/z 175 (M) .
e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno podle kroku 5 reakčního schématu 1.
Směs produktu z kroku 4 (3,1 g) a dimethylacetál
N, N-dimethylformamidu (21,1 ml) se ohřívaly 1 h na 115 °C až 120 °C. Po ochlazení se pevná látka odfiltrovala a propláchla etherem, sušila 3 h ve vakuové peci při 50 °C a 133, 3 Pa, čímž se získala světle oranžová pevná látka (2,0 g, 58 %) , m/z (ISP) 231 (MH) .
• · · ·
01-2354-03-Če
f) 5,7-Dihydro-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno podle kroku 6 reakčního schématu 1.
Do směsi produktu z kroku 5 (4,6 g) v MeOH (160 ml) obsahující methoxid sodný (2,34 g) se přidal formamidin HCl (2,4 g) a výsledná směs se 4 h míchala při teplotě místnosti. Potom se přidala voda (80 ml) a výsledná směs se extrahovala DCM (5x 50 ml). Sloučené extrakty se sušily nad Na2SO4. Po odpaření se zbytek rekrystalizoval z DCM:MeOH za vzniku ne zcela bílých krystalů (2,2 g, 52 %), m/z 211 (M).
g) Ethylester kyseliny 9H~imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1] benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)
Připraveno podle kroku 7 reakčního schématu 1.
Do roztoku produktu z kroku 6 (2,2 g) v CHC13 (15 ml) se přidal N, N-dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) a oxychlorid fosforečný (1,59 ml) a výsledná směs se vařila pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení se směs nalila do roztoku NaHCO3 (8,2 g) ve vodě (40 ml) a výsledná směs se extrahovala DCM (4x 20 ml) a sloučené extrakty se následně propláchly vodou (40 ml) , vysušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku iminochloridu. Do roztoku ethylisokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodém DMF (20 ml) se přidal terč.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok se přidal do roztoku iminochloridu (připraveného výše) v bezvodém DMF (5 ml) při -50 °C. Po 10 min se reakční směs nechala ohřát až na teplotu místnosti (40 min) a potom se přidala kyselina octová (0,5 ml) a následně ledová voda (200 ml) . Výsledná směs se extrahovala DCM (4x 40 ml) a
01-2354-03-Če sloučené extrakty se propláchly vodou (50 ml) a potom sušily nad bezvodým Na2SO4 a odpařováním zbavily těkavých podílů. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc:hexan poskytla produkt (770 mg, 24 %) ve formě bílých krystalů, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 306 (M).
Alternativní reakce podle reakčního schématu 1
Směs produktu z kroku 6 (1 mmol) a N, JV-dimethyl-p-toluidinu (2 mmol) se mísila v toluenu (5 ml) a ohřála na 100 °C. Potom se po kapkách přidal oxychlorid fosforečný (1,1 mmol) a v ohřevu na 100 °C se pokračovalo 1 h. Výsledná směs se následně destilovala za sníženého tlaku a zbytek se rozpustil v THF (2 ml) . Do roztoku hexamethyldisilazanu (3,3 mmol) v THF (2 ml) se pod argonem při -75 °C pozvolna přidalo BuLi (1,6M v hexanech,
3,3 mmol) . Po 1 h míchání při -75 °C se přidal roztok ethylesteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové (2,0 mmol) v THF (1,0 ml) a v míchání při -75 °C se pokračovalo 1 h. Potom se při -75 °C přidal roztok vhodného iminochloridu (připravený výše) a v míchání se 1 h pokračovalo při -75 °C, načež se přidala kyselina octová (20 mmol) a směs se nechala ohřát na 0 °C. Potom se přidala voda (0,5 ml) a směs se vařila pod zpětným chladičem 1 h. Po ochlazení se směs extrahovala DCM (2x 10 ml) a sloučené extrakty se propláchly vodou (10 ml) a následně odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se potom purifikoval chromatografií na silikagelu nebo preparativní HPLC.
Sloučeniny v příkladech 2 až 7 se připravily podle reakčního schématu 1 a příkladu 1.
01-2354-03-Če • · · » ··
Příklad 2
Ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido-[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2-propyl-6 Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 84 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M).
b) Ethylester kyseliny 6-propyl-9fí-imidazo [1,5-a]pyrimido-[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 349 (MH) .
Příklad 3
Ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2-(1-methylethyl) -6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z
4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-díonu a ísobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M).
♦
Φ · » • ΦΦΦ
Φ ΦΦΦΦ
Φ ·
9 9 9
9 9 9
01-2354-03-Če
9 9
9999 9
9 99 99
b) Ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9Η-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6Jí-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 190 °C, m/z (ISP) 349 (MH).
Příklad 4
Ethylester kyseliny 6 - cyklopropyl-9H-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 2-Cyklopropyl-5,7-dihydro-6íí-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 ze
4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 62%; bílá pevná látka, m/z (ISP) 252 (MH) .
b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9Jí-imidazo [1, 5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 110 °C, m/z (ISP) 347 (MH).
• · · · • ·
01-2354-03-Če • · · · »
I · · · · » · · · 9 9 99 « * · · I
Příklad 5
Ethylester kyseliny 6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčnim schématem 1, z
4- [ (di-methylamino) methylen] -3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 90 %; bílá pevná látka, m/z 267 (M) .
b) Ethylester kyseliny 6-(1,1-dimethylethyl)-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 2-(1,1-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 250 °C, m/z (ISP) 363 (MH).
Příklad 6
Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d]-[1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčnim schématem 1 z 4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2 -(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 31 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 332 (MH) .
01-2354-03-Če
b) Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6fí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 427 (M).
Příklad 7
Ethylester kyseliny 6-(líí-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2- (lH-indol-3-ylmethyl) -6fí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a 2-(1H-indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 80 %; bílá pevná látka, m/z 340(M).
b) Ethylester kyseliny 6-(lH-Indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[5,4-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-(lJT-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 120 °C, m/z (ISP) 436 (M).
• ·
01-2354-03-Če » * ···» • · · ·· ♦
Příklad 8
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)
Připraveno podle reakčních schémat 1 nebo 2; světle žlutá kapalina, t.v. 68 °C až 70 °C při 40 Pa.
b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l, 4-dioxobutyl)amino]-5-fluorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-fluorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 10 0 %; bílá pevná látka, m/z 311 (M) .
c) Ethylester kyseliny 7-fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líT-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-[ (4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-5-fluorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 69 %; bílá pevná látka, m/z 265 (M).
d) 7-Fluor-3,4-dihydro-IH-1-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líí-benzazepin-4-karboxylové podle reakční• · · * ·
01-2354-03-Če ho schématu 1, kroku 4; výtěžek: 67 %; bílá pevná látka, m/z 193 (M).
e) 4- [ (Dimethylamino) methylen] -7-fluor-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno z 7-fluor-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionu. podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 75 %; světle oranžová pevná látka, m/z 248 (M).
f) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 50 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 244 (MH).
g) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)
Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6fí-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 230 °C, m/z 338 (M) .
• · * • · · • · · » • · · fc · · • · · * · · « « ·
01-2354-03-Če ·· ·»
Příklad 9
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6#-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 50 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 367 (MH) .
Příklad 10
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9ff-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H- pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a isobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 60 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 272 (MH).
01-2354-03-Če • · · 9 9« 9 • · ♦ · 9 9 9
999 9 999 ♦ 9 9 9999 99 9 9*99 • 9*9 «99
9· 9 99 ·
b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2~(l-methylethyl)-6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 185 °C, m/z (ISP) 367 (MH).
Příklad 11
Ethylester 6-cyklopropyl-3-f luor-9H-imidazo [1,5-a] pyrimído[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 2-Cyklopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -7-fluor-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 270 (MH).
b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 2-cyklopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6íř-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 220 °C, m/z (ISP) 365 (MH).
• to to#»*
01-2354-03-Če ♦ · · • · to to to · · • to·· ·· • to · ♦ ♦ · * · · « •to · ··♦· to · · • · · • toto • to to · • to ··· « to · to· ·
Příklad 12
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9Himidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 54 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 286 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 2-(1,1-dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 233 °C, m/z (ISP) 381 (MH).
Příklad 13
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrímido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 89 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 350 (MH) .
01-2354-03-Če φφφφφφ φφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ ΦΦΦ φ φ φφφφ φ φ · · φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφφφ
ΦΦΦ ΦΦΦ φφφ φφφφφφ φφ φ φφ φ
b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H- imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10 -karboxylové
Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 185 °C, m/z (ISP) 445 (MH).
Příklad 14
Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-fluor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(líí-indol-3-yl) acetamidinu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 359 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-fluor-6-(lff-indol-3-ylmethyl)-9H*
-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-fluor-5,7-dihydro-2-(lff-indol-3-ylmethyl)-6ff-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka,
t.t. 230 °C, m/z (ISP) 454 (MH).
01-2354-03-Ce
♦ · «
• · · · • ···· · · • · · • · · • ··· • ·
Příklad 15
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-methyl-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-chlorbenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)
Připraveno z ethylanthranilátu a chlornanu sodného (podle M. Okabe a R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861) za vzniku ne zcela bílé pevné látky, t.t. 80 °C, m/z 199.
b) Ethylester kyseliny 5-chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-chlorbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 100 %; bílá pevná látka, m/z 327(M).
c) Ethylester kyseliny 7-chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 5-chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek:81 %; bílá pevná látka, m/z 281 (M) .
01-2354-03-Če ♦ · ··*♦ 99 9 99 9 • · · · · · · · * • · · · · · · » · » • 9999 9999 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9 99 9
d) Ethylester kyseliny 7-chlor-3,4-dihydro-ΙΗ-1-benzazepin-2,5-on (sloučenina obecného vzorce X)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-líí-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 48 %; bílá pevná látka, m/z 209 (M).
e) 7-Chlor-4- [ (dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno z 7-chlor-3,4-dihydro-líí-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 79 %; světle oranžová pevná látka, m/z 264 (M).
f) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lfí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 58 %; bílá pevná látka, m/z 259 (M) .
g) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-methyl-9fí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)
Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního ·» 9444
01-2354-03-Če *· · 44 · * · · ··· ·»· • * 4 · · · · · · » • · 4 4 · *··· · · 4 4444
4 4 4 4 4 4 4 4
4944 94 9 4 9 94 4 schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 202 °C až 204 °C, m/z (ISP) 355 (MH).
Příklad 16
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H- pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a isobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 288 (MH).
b) Kyselina 3-chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylová
Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-(l-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 192 °C, m/z (ISP) 383 (MH).
Příklad 17
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-cyklopropyl-9íZ-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Chlor-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
4·44
01-2354-03-Če
4 »44 «· · · · · 4 · 4 • 4 » 444 4444 • · · · 4 ···· » « · 444
4 4 444 444
4444 44 44 4 44 *
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lfí-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 286 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-cyklopropyl-9.fi-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-chlor-2-cyklopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 23 0 °C, m/z (ISP) 381 (MH).
Příklad 18
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1,1-dímethylethyl)-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl) -5,7-dihydro-6fí-pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lff-benzazepin-2,5-dionu a 2,2-dimethylpropionamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; ne zcela bílá pevná látka, m/z (ISP) 302 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1,1-dimethylethyl)-9Himidazo[1,5-ad]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové aa aaaa
01-2354-03-Če aa a ·· a • · · a · · a a a • a aaaa a a · a * a · · · aaaa a a a aaaa • aa a·· a a a aaaa aa aa a aa a
Připraveno z 10-chlor-2-(l,l-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6Jí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, krok 7; bílá pevná látka,
t.t. 180 °C, m/z (ISP) 397 (MH).
Příklad 19
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 366 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 192 °C, m/z (ISP) 461 (MH) .
φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ ·« φ
01-2354-03-Če φ< · φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφ φ
Příklad 20
Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(líí-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a 2-(1H-indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 46 %; bílá pevná látka, m/z 374 (M).
b) Ethylester kyseliny 3-chlor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-chlor-5,7-dihydro-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 120 °C, m/z (ISP) 470 (MH).
Příklad 21
Ethylester kyseliny 3-brom-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-brombenzoové (sloučenina obecného vzorce VII)
Připraveno podle reakčního schématu 1, kroku 1 z kyseliny 2-amino-5-brombenzoové, ethanolu a plynného HCl a 16 h varu jako ne zcela bílá pevná látka, t.t. 83 °C.
• · · • * ·
01-2354-03-Če • · · • ···· · ·
b) Ethylester kyseliny 5-brom-2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-brombenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 79 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 371/373 (MH).
c) Ethylester kyseliny 7-brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 5-brom-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino]benzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 71 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 325/327 (MH).
d) 7-Brom-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 7-brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 65 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 253/255 (MH).
e) 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno z 7-brom-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 90 %; světle oranžová pevná látka, m/z (ISP) 309/311 (MH).
• · · · <
• · • · • · · • · · • · · · • ••44 · 4
01-2354-03-Če • · • · ·
4444
f) 10-Brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lN-benzazepin-2,5-dionu a formamidinu acetátu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 289/291 (MH).
g) Ethylester kyseliny 3-brom-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 210 °C, m/z (ISP) 385/387 (MH).
Příklad 22
Ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4d] [1]benzazepin-6-onu
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4- [ (dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líf-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 303/305 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9.U-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
01-2354-03-Če • · · · · · · • · · · · · ···· • · · · · 9999 · 9 9 999 ··· 999 β·· ······ · 9 · 99 ·
Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 130 °C, m/z (ISP) 399/401 (MH) .
Příklad 23
Ethylester kyseliny 3-brom-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-cyklopropyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dionu a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 99 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 330/332 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-cyklopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-cyklopropyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 230 °C, m/z (ISP) 425/427 (MH).
Příklad 24
Ethylester kyseliny 3-brom-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové • · · φ φ φ φ
01-2354-03-Če φφφ φ φφφφφ φ φ φ φ φ · φφφ φφφφ
a) lO-Brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 7-brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 99 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 410/412 (MH) .
b) Ethylester kyseliny 3-brom-6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10 -karboxylové
Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl]-6Jí-pyrimido [5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 180 °C, m/z (ISP) 505/507 (MH) .
Příklad 25
Ethylester kyseliny 3,6-dimethyl-9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) Ethylester kyseliny 2-amino-5-methyl-benzoové (sloučenina obecného vzorce VII)
Připraveno podle reakčního schématu 1, krok 1 (podle
S. P. Acharya a J. B. Hyneš, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283) z kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové, ethanolu a plynného HCl; výtěžek: 80 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 178 (M-H).
01-2354-03-Če ······ ·· · ·· · • · · · · · · « · • · ···· ···· • · · * · ···· · · · ····
b) Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl)amino]-5-methylbenzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-amino-5-methylbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 2; výtěžek: 87 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 308 (MH).
c) Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2-[(4-ethoxy-l,4-dioxobutyl) amino] -5-methylbenzoové podle reakčního schématu 1, kroku 3; výtěžek: 41 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 262 (MH).
d) 3,4-Dihydro-7-methyl-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Připraveno z ethylesteru kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové podle reakčního schématu 1, kroku 4; výtěžek: 98 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 190 (MH).
e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno z 3,4-dihydro-7-methyl-lH-l-benzazepin-2,5-dionu podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 74 %; světle hnědá pevná látka, m/z (ISP) 245 (MH).
01-2354-03-Če • to « « to < to · · to to · · · · ···· • · · to · ···· ·· to ···· ······ ·* * ·· ·
f) 5,7-Dihydro-2,10-dimethyl-622-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-díhydro-7-methyl-lff-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 98 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 240 (MH).
g) Ethylester kyseliny 3,6-dimethyl-921-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)
Připraveno z 5,7-dihydro-2,10-dimethyl-62í-pyrimido[5,4-d] -[1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 200 °C, m/z (ISP) 335 (MH).
Příklad 26
Ethylester kyseliny 3-methyl-6-propyl-927-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-propyl-622-pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-12í-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 90 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH) .
b) Ethylester kyseliny 3-methyl-6-propyl-922-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové • · · · • ·
9
01-2354-03-Če
9 9
999
Připraveno z 5,7-dihydro-10-methyl-2-propyl-6fí-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, krok 7; bílá pevná látka, t.t. 250 °C, m/z (ISP) 363 (MH).
Příklad 27
Ethylester kyseliny 3-methyl-6-(1-methylethyl)-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-(1-methylethyl)- 6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-líí-benzazepin-2,5-díonu a ísobutyramidinu hydrochloridu; výtěžek: 91 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 268 (MH).
b) Ethylester kyseliny 3-methyl-6-(1-methylethyl)-9Himidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-10-methyl-2-(l-methylethyl)-6£Γ-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 190 °C, m/z (ISP) 363 (MH).
Příklad 28
Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-methyl-9H-imídazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
01-2354-03-Če
a) 2-Cyklopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-677-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-7-methyl-líí-benzazepin-2,5-dion a cyklopropankarboxamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 266 (MH).
b) Ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-methyl-977-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 2-cyklopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-677-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 25 0 °C, m/z (ISP) 361 (MH).
Následující sloučeniny se připravily podle reakčního schématu 3.
Alternativní metoda k příkladu 1
Ethylester kyseliny 977-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové
a) 3,4-Dihydro-1 (277)-naf talenon (E a Z) -oxim (sloučenina obecného vzorce XVII, krok 1)
Směs a-tetralonu (13,4 ml), hydroxylaminu hydrochloridu (7,86 g) octanu sodného (4,39 g) , voda (80 ml) a ethanolu (80 ml) se 20 min vařila pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na 0 °C za použití lázně tvořené
01-2354-03-Če ·· · ·· · • · · · · · ··· • · · · · · ···· • · · · ···«··· ···· • · · · · · · · · ledem a MeOH a po 1 h se pevná látka odfiltrovala, propláchla vodou:EtOH (1:1, 100 ml) a pevná látka se sušila za hlubokého vakua, čímž se získal produkt ve formě bílých krystalů (7,6 g, 47 %), m/z 161 (M) .
b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2íT-l-benzazepin-2-on (sloučenina obecného vzorce XVIII, krok 1')
Tuto reakci lze opakovat, jak uvádí literatura (W-Y. Chen a N. W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663-666).
Kyselina trichloroctová (502 g) se roztavila ve vodné lázni a potom se přidal a-tetralon (50 g). Do tohoto roztoku se během 90 min přidal azid sodný (33,4 g) za příležitostného chlazení v ledu a ohřívání za účelem roztavení rozpouštědla. Výsledná směs se potom 2 h míchala při teplotě místnosti. Potom se výsledná směs 16 h ohřívala na 70° °C. °Po ochlazení se směs přidala do vody (1 1) a potom se přidal pevný hydrogenuhličitan sodný (400 g). Potom se směs přefiltrovala a filtrát se extrahoval DCM (4x 150 ml) , sloučené extrakty se potom sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů a získaná pevná látka se rekrystalizovala z EtOH za vzniku produktu (26,4 g, 48 %) ve formě bílých krystalů, m/z 161 (M) .
b') 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-l-benzazepin-2-on (sloučenina obecného vzorce XVIII, krok 2)
Během 20 min se produkt z kroku 1 (108,6 g) přidal při 120 °C do roztoku kyseliny polyfosforové a výsledná směs se 30 min ohřívala na 120 °C. Po ochlazení se směs nalila do směsi ledu a vody (11), po 1 h se vytvořila sraženina,
01-2354-03-Če
9 ♦ ···
9 9
99 9 9
9 9 9 9
9999 které se odfiltrovala a následně sušila za hlubokého vakua při 70 °C, čímž se získal produkt ve formě bílých krystalů (94,8 g, 87 %), m/z 161 (M).
c) 3,4-Dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XIX, krok 3)
Laktam (82,4 g) se rozpustil v BuOH (11) a přidala se voda (3 1) . Potom se přidal manganistan draselný (315 g) a následně hexahydrát dusičnanu hořečnatého (510 g) a směs se 48 h míchala ve vodní lázni při teplotě místnosti. Potom se směs okyselila HCl (3M, 745 ml) a následně se přidával hydrogenuhličitan sodný až do okamžiku, kdy roztok získal žluto oranžový odstín. Směs se extrahovala DCM (3x 11) a sloučené extrakty se propláchly vodou (11) a po sušení a odpařování těkavých podílů poskytly hnědou pevnou látku. Ta se rekrystalizovala z EtOAc za vzniku béžových krystalů (30,9 g, 34 %).
d) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI, krok 4)
Použil se stejný postup jaký byl popsán pro sloučeninu obecného vzorce XI v kroku 5 v reakčnim schématu 1.
e) 5,7-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II, krok 5)
Postupovalo se analogicky s reakčnim schématem 1, krok 6 a jako výchozí produkty se použil 4-[(di01-2354-03-Če ·· 9 ♦
» · · 999 999
9 9999 9999
9999 9999 99 9 999
999 999 999
999999 9· 9 99 9
9 ···· methylamino) methylen] -3,4-dihydro-líř-benzazepin-2,5-dion a formadin acetát.
f) Ethylester kyseliny 9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I, příklad 1, krok 6)
Do roztoku produktu z kroku 5 (2,2 g) v CHC13 (15 ml) se přidal N, N-dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) a POC13 (1,59 ml) a výsledná směs se 1 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs nalila do roztoku NaHCO3 (8,2 g) ve vodě (40 ml), výsledná směs se extrahovala DCM (4x 20 ml) a sloučené extrakty se následně propláchly vodou (40 ml) , sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů za vzniku iminochloridu. Do roztoku ethylisokyanoacetátu (1,19 g) v bezvodém DMF (2 0 ml) se přidal terč.butoxid draselný (1,26 g) a výsledný roztok se při -50 °C přidal do roztoku iminochloridu (připravený výše) v bezvodém DMF (5 ml) . Po 10 min se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti (40 min) a potom se přidala kyselina octová (0,5 ml) a následně ledově studená voda (200 ml). Výsledná směs se extrahovala DCM (4x 40 ml) a sloučené extrakty se propláchly vodou (50 ml) a potom sušily nad bezvodým MgSO4 a odpařováním zbavily těkavých podílů. Chromatografie zbytku na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc:hexan poskytla produkt (770 mg, 24 %) ve formě bílých krystalů, m/z 306 (M).
• fl flflflfl
01-2354-03-Če flfl · flfl · • · fl flflfl flflfl fl · flflflfl flflflfl • flflflfl flflflfl flfl · flflflfl • flfl flflfl flflfl ····*· flfl fl flfl ·
Příklad 29
Ethylester kyseliny 6-methyl-9Jí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-lJí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 44 %; bílá pevná látka, m/z 225 (M).
b) Ethylester kyseliny 6-methyl-9fí-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 253 °C až 254 °C, m/z 320 (M).
Příklad 30
Ethylester kyseliny 6-fenyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-2-fenyl-6íí-pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen] -3,4-dihydro-líí-benzazepin-2,5-dionu a benzamidinu hydrochloridu; výtěžek: 83 %; bílá pevná látka, m/z 287 (M).
·· ·«·· ·· <
01-2354-03-Če • to · ·· · ··· ·«· • to ···· ···· • ♦ · · · ···· · · toto·· ··· ··· «toto to··· ·· ·· · ···
b) Ethylester kyseliny 6-fenyl-9H-imidazo[1,5-[pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-fenyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 244 °C až 246 °C, m/z 382 (M).
Příklad 31
Kyselina 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové
Do roztoku ethylesteru kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové (1,6 g, 5 mmol) v EtOH (20 ml) se přidal hydroxid sodný (0,22 g, 5,5 mmol) a voda (3,5 ml) a výsledná směs se 2 0 min vařila pod zpětným chladičem. Směs se potom ochladila na 0 °C a přidala se kyselina chlorovodíková (4N, 1,32 ml), načež se směs chladila 1 h v ledové lázni. Vytvořila se pevná látka, která se odfiltrovala a po vysušení za vakua poskytla produkt (1,1 g, 77 %) ve formě ne zcela bílých krystalů, t.t. 285 °C až 287 °C, m/z 292 (M).
Příklad 32
10-(3-Cyklopropyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin
Do suspenze kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (1,0 g,
3,4 mmol) v DMF (15 ml) se přidal 1,11 -karbonyldiimidazol (0,61 g, 3,76 mmol) a následně N-hydroxycyklopropan·· ····
01-2354-03-Če
9 9
9 99 99 • · · ♦ 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9999
9 9 9 9 • · · 9 karboxamidin a výsledný roztok se 1,5 h ohříval na 85 °C. Potom se přidala kyselina octová (3,4 ml) a výsledná směs se 40 min ohřívala na 130 °C. Po ochlazení se směs odpařováním zbavila těkavých podílů a zbytek se rozpustil v DCM (15 ml) . Tento DCM extrakt se propláchl hydrogenuhličitanem sodným (nasycený roztok, 40 ml) a vodná fáze se potom propláchla DCM (2 0 ml) . Sloučené DCM vrstvy se potom sušily nad bezvodým MgSO4 a odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se rekrystalizoval z ethylacetátu a hexanu za vzniku produktu (720 mg, 59 %) ve formě bílých krystalů, t.t. 216 °C až 218 °C, m/z 356 (M).
Příklad 33
Ethylester kyseliny 2,3,6-trimethyl-9Jf-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
a) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lH-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce XI)
Připraveno z 3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lH-benzazepin-2,5-dionu (sloučenina obecného vzorce X) podle reakčního schématu 1, kroku 5; výtěžek: 84 %; bílá pevná látka, m/z 258 (M).
b) 5,7-Dihydro-2,9,10-trimethyl-6fí-pyrimido [5,4-d] benzazepin-6-on (sloučenina obecného vzorce II)
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-lfí-benzazepin-2,5-dionu a acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 88 %; bílá pevná látka, m/z 253 (M) .
01-2354-03-Če • · ·· · ♦ • · · · φ · · • φφφ • · φφφφφ φ φφφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ
c) Ethylester kyseliny 2,3,6-trimethyl-9H-imidazo[l,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové (sloučenina obecného vzorce I)
Připraveno z 5,7-dihydro-2,9,10-trimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 210 °C, m/z 348 (M).
Příklad 34
Ethylester kyseliny 2,3-dimethyl-6-propyl-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido [5,4-d] [1]benzazepin-10-karboxylové
a) 5,7-Dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a butyramidinu hydrochloridu; výtěžek:67 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 282 (MH).
b) Ethylester kyseliny 2,3-dimethyl-6-propyl-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6Hpyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 213 °C, m/z 376 (M).
01-2354-03-Če ♦ · «*·· ·· · • 4
4 4 · 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4444 4 4 · ···· • » 4 4 4 4 4 4 4
4 44 44 44 4 44 ·
Příklad 35
Ethylester kyseliny 6-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethyl-9íí-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové
a) 5,7-Dihydro-2- [ (4-methoxyfenyl) methyl] -9,10-dimethyl-6íí-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4-[(dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(4-methoxyfenyl)acetamidinu hydrochloridu; výtěžek: 79 %; bílá pevná látka, m/z (ISP) 360 (MH).
b) Ethylester kyseliny 6-[ (4-methoxyfenyl)methyl]-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-[(4-methoxyfenyl)methyl-9,10-dimethyl-6 Jí-pyrimi do[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 150 °C, m/z (ISP) 455 (MH).
Příklad 36
Ethylester kyseliny 6-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-kárboxylové
a) 5,7-Dihydro-2- [1 Jí-indol-3-ylmethyl] - 9,10-dimethyl-6H~ -pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on
01-2354-03-Če ···»·· ·· · ·· · • fc fc fc·· fcfcfc fc · fcfcfcfc fcfcfcfc • · · · · fcfcfcfc fcfc · ·«·· • fcfc ··· fc·· • •fcfcfcfc fcfc · fcfc ·
Připraveno analogicky s reakčním schématem 1 z 4 - [ (dimethylamino) methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dionu a 2-(lff- indol-3-yl)acetamidinu; výtěžek: 72 %; bílá pevná látka, m/z 368 (M).
b) Ethylester kyseliny 6-(lff-indol-3-ylmethyl)-2,3-dimethyl -9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové
Připraveno z 5,7-dihydro-2-[lff-indol-3-ylmethyl]-9,10-dimethyl-6 ff-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7; bílá pevná látka, t.t. 135 °C, m/z (ISP) 464 (MH).
Příklad 37
2-Brom-11-methyl-7- (5-methylisoxazol-3-yl) -8ff-4b, 6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen
a) Ethylester kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové
Do roztoku ethyl-2,4-dioxovalerátu (20 g, 126 mmol) v ethanolu (85 ml) se přidal hydroxylamin hydrochlorid (8,8 g, 126 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (10,6 g, 0,126 mmol) . Reakční směs se potom 1 h vařila pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs odpařováním zbavila těkavých podílů, čímž se získala čirá kapalina, která se předestilovala za vzniku titulní sloučeniny ve formě bezbarvé kapaliny (13,3 g, 68 %) ; m/z (El) 156,0 (MH).
01-2354-03-Če *· ··*· »« · *·· · · · • · 9··· ···· • · · · · ··«· · · · »··« ··» · · ♦ ··· ····«« ·· « «· ·
b) (5-Methyl-isoxazol-3-yl)methanol
Do roztoku ethylesteru kyseliny 5-methylisoxazol-3-karboxylové (13,3 g, 86 mmol) v ethanolu (175 ml) se v průběhu 3 0 min pod argonem a při 0 °C po částech přidal NaBH4 (8,8 g, 231 mmol) . Reakční směs se nechala ohřát až na teplotu místnosti. Po 3 h se reakční směs naředila HCl (1M, 100 ml) a potom, po ochlazení na teplotu místnosti se směs propláchla etherem (2x 250 ml) a sloučené extrakty se sušily a po odpaření těkavých podílů poskytly titulní sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (8,1 g, 84 %) . m/z (El) 113,0 (M).
c) 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazol
Do roztoku PBR3 (1,45 g, 25 mmol) a pyridinu (0,5 ml) v toluenu (12 ml) se při -10 °C přidal roztok hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazolu (2,8 g, 25 mmol) v pyridinu (0,2 ml) . Reakční směs se potom 1 h ohřívala na -10 °C a 14 h míchala při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředila vodou (50 ml) a extrahovala etherem (2x 50 ml). Sloučené extrakty se potom sušily a odpařováním zbavily těkavých podílů. Zbytek se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc/hexan 1:9, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny (1,7 g, 39 %); m/z (El) 175,0/177,0 (M).
444*
01-2354-03-Če
4* * 44 fc
4» 4 444 444
4 4444 4444
4 4 4 4 4444 4 4 4 4444
444 4 * 4 444
444· 44 44 4 44 4
d) 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol
Do roztoku 3-brommethyl-5-methylisoxazolu (150 mg, 0,9 mmol) v acetonu (1 ml) se při teplotě místnosti přidal NaN3 (166 mg, 0,26 mmol). Reakční směs se potom 48 h míchala. Potom se reakční směs nalila do vody (10 ml) a extrahuje EtOAc (3x 10 ml) , sušila a odpařováním zbavila těkavých podílů. Produkt se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy EtOAc/hexan 1:1, čímž se získala titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny (87 mg, 74 %) ; m/z 138,0 (M) .
e) (5-Methylisoxazol-3-yl)methylamin
Do roztoku 3-azidomethyl-5-methylisoxazolu (6,2 g, 44,55 mmol) v isopropanolu (100 ml) se při teplotě místnosti za bouřlivého míchání přidal triethylamin (12,4 ml, 89,0 mmol), 1,3-propandithiol (0,45 ml, 4,5 mmol) a borohydrid sodný (1,7 g, 44,5 mmol). Směs se potom míchala při teplotě místnosti. Po 19 h se přidalo 0,5 ekviv. dalšího NaBH4 (850 mg, 44,5 mmol) a vše se míchalo při teplotě místnosti dalších 7 h. Potom se za vakua odpařilo rozpouštědlo a zbytek se rozpustil v 10% vodném roztoku kyseliny citrónové (10 ml) a propláchl směsí etheru/hexanu 1:1 (3x 150 ml). Vodná vrstva se alkalizovala 6N vodným roztokem NaOH až do dosažení hodnoty pH 12, nasytila NaCl a extrahovala DCM (4x 200 ml) . Sloučené DCM extrakty se vysušila a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu ve formě bezbarvé kapaliny (4,4 g, 87 %) ; m/z 112,0 (M).
01-2354-03-Če • · · a · · · · · ·
f) N, N-Dimethyl-N' - (5-methylisoxazol-3-ylmethyl) -formamidin
Roztok (5-methylisoxazol-3-yl)methylaminu (150 mg, 1,3 mmol) v N,N-dimethylformamidu dimethylacetálu (2 ml,
14,4 mmol) se 3 h vařil pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se odpařením rozpouštědla získala titulní sloučenina ve formě žlutého oleje (220 mg, 98 %) ; m/z 168,2 (MH).
g) 2-Brom-11-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen
Připraveno z 10-brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-6-onu podle reakčního schématu 1, kroku 7 za použití N,N-dimethyl-Ν' -(5-methylisoxazol-3-ylmethyl)formamidinu namísto ethylesteru kyseliny (E)-(dimethylaminomethylenamino)octové; čirá guma, m/z (ISP) 407/409 (MH).
Alternativní způsoby bez purifikace meziproduktů
Ethylester kyseliny 2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]benzoové (sloučenina obecného vzorce VIII)
Do míchaného roztoku ethylanthranilátu (5,0 g) v bezvodém toluenu (25 ml) se při 0 °C přidal uhličitan vápenatý (6,1 g) a následně roztok ethylsukcinylchloridu (6,0 g) v bezvodém toluenu (40 ml) a reakční směs se nechala během 30 min ohřát až na teplotu místnosti. Výsledná směs se potom vařila 1 h pod zpětným chladičem a následně se horká suspenze přefiltrovala. Roztok se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a poskytl bílou
01-2354-03-Če
···· ·♦ pevnou látku (8,9 g, 100 %) ve formě bílých krystalů, m/z 293 (M).
Ethylester kyseliny 2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-lH-benzazepin-4-karboxylové (sloučenina obecného vzorce IX)
Do suspenze NaH v oleji (0,5 g) se pod argonem přidal THF (30 ml) . Do suspenze se při teplotě místnosti během 5 min přidal· produkt z kroku 2 ve formě roztoku v THF (5 ml) . Po ukončení vývoje vodíku se výsledná směs 15 min ohřívala na 70 °C. Po ochlazení se za míchání přidala kyselina octová (1 ml) a následně voda (120 ml) . Směs se potom přefiltrovala a získaná pevná látka se 1 h sušila ve vakuové peci při 60 °C a tlaku 1 kPa za vzniku bílé pevné látky (0,8 g, 99 %), m/z 247 (M).
3,4-Dihydro-lJJ-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Produkt z kroku 3 (0,8 g) se rozpustil v DMF (30 ml) a potom se přidal NaCl (0,28 g) a voda (0,11 ml) a výsledná směs se vařila 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahovala DCM (3x 5 ml), sloučené extrakty se propláchly vodou (10 ml) , sušily a po odpaření těkavých podílů poskytly bílou pevnou látku s oranžovým nádechem. Rekrystalizace z EtOH poskytla ne zcela bílou pevnou látku (0,54 g, 95 %), m/z 175 (M).
• · • · · • · · ♦ · · • · · · ·
01-2354-03-Če
Příprava meziproduktů podle reakčního schématu 4
Ethylester kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXI)
Do suspenze čerstvě zkondenzovaného jodidu zinečnatého (5,28 g, 16,5 mmol) v bezvodém DCM (2 ml) se pod argonem při teplotě místnosti v průběhu 5 min přidal roztok 2-nitrobenzaldehydu (5,0 g, 33,0 mmol) a (1-ethoxycyklopropyloxy)trimethylsilanu (7,50 g, 43,0 mmol) v bezvodém DCM (20 ml) . Po 1,5 h se do reakční směsi přidala kyselina chlorovodíková (IM, 50 ml) a výsledná se extrahovala DCM (3x 50 ml). Sloučené organické extrakty se sušily nad bezvodým síranem sodným a po odpaření těkavých podílů poskytly olej. Purifikace chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy hexan/ethylacetát (9:1) poskytla titulní sloučeninu (8,3 g, 77 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 324 (M). Jako vedlejší produkt reakce se izoloval ethylester kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrové. [Výtěžek: 10 %, m/z 254(MH)]
Ethylester kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrové (sloučenina obecného vzorce XXII)
Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (530 mg, 1,6 mmol) v bezvodém DCM (5 ml) se pod argonem se přidal PCC (pyridiniumchlorchromát) (878 mg, 4,1 mmol) a výsledná směs se 20 h intenzívně míchala. Potom se přidal silikagel(5 g) a smě se přefiltrovala. Filtrát se následně odpařováním zbavil těkavých podílů a zbytek se purifikoval chromatografií na silikagelu za použití eluční soustavy ethylacetát/hexan
01-2354-03-Če • · • ·« (3:1) za vzniku titulní sloučeniny (375 mg, 92 %) ve formě bezbarvé kapaliny; m/z 252 (MH) .
Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-oxobutyrové (sloučenina obecného vzorce XXIII)
Metoda 1
Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-oxobutyrové (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) se v přítomnosti Pd/C (20 mg) 3 h hydrogenoval (101 kPa) . Směs se potom přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace filtrací přes silikagel za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (140 mg, 80 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).
Metoda 2
Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl ) butyrové (200 mg, 0,9 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se přidal 4-methylmorfolin N-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamoniumperruthenan (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltrovala a propláchla etherem.
Purifikace tohoto zbytku filtrací na silikagelu za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (107 mg, 54 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).
01-2354-03-Če • · · • · ··
Metoda 3
Do roztoku ethylesteru kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (200 mg, 0,7 mmol) v bezvodém DCM (10 ml) se přidal 4-methylmorfolin N-oxid (157,4 mg, 1,3 mmol) a tetrapropylamoniumperruthenan (31,5 mg, 0,09 mmol) a výsledná směs se 1 h míchala při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltrovala a propláchla etherem. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití DCM jako elučního činidla poskytla titulní sloučeninu (84 mg, 54 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 222 (MH).
Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXVI)
Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové EtOAc (5 ml) se přes přítomnosti Pd/C (20 mg) (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodém noc hydrogenoval (101 kPa) v Potom se směs přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se rozpustil v bezvodém MeOH (5 ml) a 1 h dále hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg) . Směs se opět přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití eluční soustavy hexan/ethylacetát (8:1) poskytla titulní sloučeninu (130 mg, 72 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 295 (M) .
• ·
01-2354-03-Če
9 99 99
9
Ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-hydroxybutyrové (sloučenina obecného vzorce XXV)
Metoda 1
Roztok ethylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(2-nitrofenyl)butyrové (200 mg, 0,8 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) se 5 h hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg). Směs se potom přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací přes silikagel za použití eluční soustavy ethylacetát/hexan (3:1) poskytla titulní sloučeninu (100 mg, 57 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 224 (M).
Metoda 2
Roztok ethylesteru kyseliny 4-(2-nitrofenyl)-4-trimethylsilanyloxybutyrové (200 mg, 0,6 mmol) v bezvodém MeOH (5 ml) s několika kapkami ethylacetátu se 20 h hydrogenoval (101 kPa) v přítomnosti Pd/C (20 mg) . Směs se následně přefiltrovala a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Purifikace tohoto zbytku filtrací na silikagelu za použití eluční soustavy DCM/ethylacetát (8:1) poskytla titulní sloučeninu (115 mg, 84 %) ve formě bezbarvého oleje; m/z 224 (M).
3,4-Dihydro-lff-l-benzazepin-2,5-dion (sloučenina obecného vzorce X)
Do suspenze hydridu sodného (10 mg, 0,43 mmol) v bezvodém THF (1 ml) se přidal pod argonem při -40 °C přidal • · • · · • · · · ·
01-2354-03-Če ethylester kyseliny 4-(2-aminofenyl)-4-oxobutyrové (80 mg, 0,3 6 mmol) . Reakční směs se následně nechala přes 3 h ohřívat až na teplotu místnosti a potom se přidala do vody (20 ml) . Směs se potom extrahovala DCM (3x 15 ml) a sloučené extrakty se sušily (síran sodný) a po odpaření těkavých podílů poskytly ne zcela bílou pevnou látku. Rekrystalizace z EtOAc poskytla bílou pevnou látku (51 mg, 81 %), m/z 175 (M).
Příklad A
Obvyklým způsobem se připravily tablety mající následující složení.
mg/Tableta
| Účinná složka | 5 |
| Laktóza | 45 |
| Kukuřičný škrob | 15 |
| Mikrokrystalická celulóza | 34 |
| Stearát hořečnatý | 1 |
Hmotnost tablety 100
Příklad B
Vyrobily se kapsle následujícího složení.
mg/Kapsle
| Účinná složka | 10 |
| Laktóza | 155 |
| Kukuřičný škrob | 30 |
| Mastek | 5 |
Hmotnost náplně kapsle 200
01-2354-03-Če • ··· • · · ·
•·to· ··
Účinná složka, laktóza a kukuřičný škrob se nejprve smísily ve směšovači a následně v rozmělňovacím zařízení. Směs se vrátila do směšovače, přidal se mastek a vše se dokonale promísilo. Směs se strojově naplnila do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad C
Připravily se čípky mající následující složení.
mg/Čípek
Účinná složka 15
Hmota čípku 1285
Celkem 1300
Hmota čípku se roztavila ve skleněné nebo olověné nádobě, dokonale promísila a ochladila na 45 °C. Potom se přidala jemně rozprášená účinná složka a v míchání se pokračovalo až do vytvoření dokonalé disperze. Směs se nalila do forem pro výrobu čípků o vhodné velikosti a nechala se ochladit. Čípky se následně vyjmuly z forem a jednotlivě zabalily do voskového papíru nebo kovové fólie.
Claims (16)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce kdeR1 znamená atom halogenu nebo nižší alkylovou skupinu;R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, - (CH2)m-fenylovou skupinu, kde fenylový kruh může být případně substituován nižší alkoxyskupinou, nebo znamená - (CH2)m-indolylovou skupinu;R3 znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, -C(O)OH nebo pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou;n znamená 0, 1 nebo 2 ;m znamená 0, 1 nebo 2 ;a její farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin.* ·01-2354-03-Če ···· ·» · ·» · • » ·«· ··« • * ··«· ·««« • * · * » « * * · · » ··· ·· »·· ··· • ·· ·· * ·» *
- 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 znamená pětičlennou heteroaromatickou skupinu, jejíž kruhy mohou být substituovány cykloalkylovou skupinou.
- 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R3 znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R1 znamená atom vodíku a R2 má význam definovaný v nároku 1.
- 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3, kterou je ethylester kyseliny 9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-9íí-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-[ (4-methoxyfenyl) methyl]-9Jí-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
- 5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 znamená -C(O)O-nižší alkylovou skupinu, R2 má význam definovaný v nároku 1 a R1 znamená atom halogenu.01-2354-03-Če a· ···· «> · ·* · • •to · · · • · · · · to·· • * ···· ·· · ··· ··· · · «
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 5, kterou je ethylester kyseliny 3-fluor-6-methyl-9.fi-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-fluor-6-propyl-9H-imidazo [1,5-a] pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 3-f luor-β-(1-methylethyl)-9#-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové, ethylester kyseliny 6-cyklopropyl-3-fluor-9fí-imidazo[1,5-a] pyrimido [5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové nebo ethylester kyseliny 3-brom-6-methyl-9.fi-imidazo [1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-karboxylové.
- 7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 znamená 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu nebo isoxazolylovou skupinu, případně substituovanou nižší alkylovou skupinou nebo cykloalkylovou skupinou, R2 znamená nižší alkylovou skupinu, n znamená 0 nebo 1 a R1 znamená atom halogenu.
- 8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, kterou je10-(3 -cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin nebo2-brom-ll-methyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraazadibenzo[e,g]azulen.• 9
- 9 9· • · 9 · 9 • 9 • · e 99999 • 901-2354-03-Če9. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 a farmaceuticky přijatelné excipienty.
- 10. Léčivo podle nároku 9 pro léčbu chorob souvisejících s GABA A a5 podjednotkou.
- 11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že zahrnuje:a) uvedení sloučeniny obecného vzorce do reakce s fosforoxychloridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde mají substituenty R1 a R2 a n významy uvedené v nároku 1, a uvedení této sloučeniny do reakce sMe2N^N^R3IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce01-2354-03-Če ·· »···99 9 99 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9999 9 9999 9 9 99999 9 9 9 9 9 9 a tato sloučenina se cyklizuje sMeCO2H za vzniku sloučeniny obecného vzorce kde maj í R1 až R3 a n významy uvedené v nároku 1, nebo seb) sloučenina obecného vzorce kde mají substituenty R1 a R2 a n významy definované v nároku 1, uvede do reakce s • · ·»»«01-2354-03-Če44 4 44 · • 4 4 4 4 4 444 • · 4444 44444 *44 444444* *4*4 «44 444 4444444 44 44 4 44 4IVa za vzniku sloučeniny obecného vzorce I nebo sec) jeden nebo více substituentů R1 až R3, jejichž definice jsou uvedeny výše, modifikuje a, pokud je to žádoucí, potom » se získané sloučeniny převedou na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny.
- 12. Sloučenina obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 připravená způsobem podle nároku 10 nebo ekvivalentním způsobem.
- 13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro léčbu chorob.
- 14. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro příprava léčiva pro léčbu kognitivních poruch.
- 15. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 pro přípravu léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby.
- 16. Vynález, jak je zde popsán.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01112222 | 2001-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033355A3 true CZ20033355A3 (en) | 2004-07-14 |
Family
ID=8177471
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20033355A CZ20033355A3 (en) | 2001-05-18 | 2002-05-08 | Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6686352B2 (cs) |
| EP (1) | EP1399448B1 (cs) |
| JP (1) | JP4068466B2 (cs) |
| KR (1) | KR100533406B1 (cs) |
| CN (1) | CN1230436C (cs) |
| AR (1) | AR033753A1 (cs) |
| AT (1) | ATE283857T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002338898B2 (cs) |
| BG (1) | BG108369A (cs) |
| BR (1) | BR0209859A (cs) |
| CA (1) | CA2446903C (cs) |
| CZ (1) | CZ20033355A3 (cs) |
| DE (1) | DE60202147T2 (cs) |
| DK (1) | DK1399448T3 (cs) |
| EC (1) | ECSP034851A (cs) |
| ES (1) | ES2232778T3 (cs) |
| GT (1) | GT200200087A (cs) |
| HR (1) | HRP20030890A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400743A3 (cs) |
| IL (2) | IL158572A0 (cs) |
| JO (1) | JO2297B1 (cs) |
| MA (1) | MA27024A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03010529A (cs) |
| MY (1) | MY127570A (cs) |
| NO (1) | NO20035104D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ529097A (cs) |
| PA (1) | PA8545201A1 (cs) |
| PE (1) | PE20030041A1 (cs) |
| PL (1) | PL366846A1 (cs) |
| PT (1) | PT1399448E (cs) |
| RU (1) | RU2287531C2 (cs) |
| SI (1) | SI1399448T1 (cs) |
| SK (1) | SK15252003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI251489B (cs) |
| WO (1) | WO2002094834A1 (cs) |
| YU (1) | YU90003A (cs) |
| ZA (1) | ZA200308544B (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2299080T3 (es) | 2004-05-14 | 2008-05-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compuestos y metodos para inhibir la progresion mitotica mediante la inhibicion de quinasas aurora. |
| CN101068815B (zh) * | 2004-10-04 | 2012-09-05 | 千禧药品公司 | 有效作为蛋白激酶抑制剂的内酰胺化合物 |
| KR100923399B1 (ko) * | 2004-10-20 | 2009-10-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 이미다조-벤조다이아제핀 유도체 |
| NZ554556A (en) * | 2004-10-20 | 2009-11-27 | Hoffmann La Roche | Halogen substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[1,5-d][1,4]benzodiazepines |
| BRPI0617204A2 (pt) | 2005-10-11 | 2011-07-19 | Hoffmann La Roche | derivados de imidazo benzodiazepina |
| PE20080145A1 (es) * | 2006-03-21 | 2008-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1 |
| CL2007003244A1 (es) | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
| PE20091102A1 (es) | 2007-12-17 | 2009-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Moduladores imidazolo-, oxazolo-, y tiazolopirimidina del trpv1 |
| CN101735211B (zh) * | 2008-11-04 | 2012-11-14 | 复旦大学 | 2,3-二氢[1,5]苯并噻氮杂*类化合物或其盐在制备GSK-3β抑制剂中的用途 |
| WO2010065134A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido [ 5, 4-d] [ 1 ] benzazepin-6-thiones as plk inhibitors |
| MX2011006725A (es) | 2008-12-22 | 2011-09-15 | Millennium Pharm Inc | Combinacion de inhibidores de aurora cinasa y anticuerpos anti-cd20. |
| JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
| CN104031049A (zh) | 2010-02-19 | 2014-09-10 | 米伦纽姆医药公司 | 极光激酶抑制剂的结晶形式 |
| CN101891706B (zh) * | 2010-04-09 | 2013-05-29 | 复旦大学 | 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂*类化合物或其盐及其药物用途 |
| CN102424670A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-04-25 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种合成3-(3-氯丙基)-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2h-3-苯并氮杂卓-2-酮的方法 |
| US20150374705A1 (en) | 2012-02-14 | 2015-12-31 | Shanghai Institues for Biological Sciences | Substances for treatment or relief of pain |
| US20130303519A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-11-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer using aurora kinase inhibitors |
| CA2907726A1 (en) | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination of catalytic mtorc1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase |
| CN112409363B (zh) * | 2013-12-20 | 2023-11-14 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法 |
| JP6987384B2 (ja) | 2015-06-19 | 2021-12-22 | エージンバイオ， インコーポレイテッド | ベンゾジアゼピン誘導体、組成物、および認知障害を処置するための方法 |
| WO2017015316A1 (en) | 2015-07-21 | 2017-01-26 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Administration of aurora kinase inhibitor and chemotherapeutic agents |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| NZ772066A (en) | 2018-06-19 | 2025-05-30 | Agenebio Inc | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| CN110452172B (zh) * | 2019-08-21 | 2021-03-26 | 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 | 一种苯并己内酰胺的合成方法 |
| CN112159411A (zh) * | 2020-10-15 | 2021-01-01 | 南京工业大学 | 一种三氟甲基取代嘧啶并[1,3]二氮杂*化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607503B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-02-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| TW201311B (cs) | 1991-06-17 | 1993-03-01 | Hoffmann La Roche | |
| RU2119496C1 (ru) * | 1992-04-14 | 1998-09-27 | Научно-исследовательский институт фармакологии Российской академии медицинских наук | Производные n-ацилпролилдипептидов |
| FR2728902B1 (fr) * | 1994-12-29 | 1997-01-31 | Synthelabo | Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6166203A (en) * | 1998-02-26 | 2000-12-26 | Neurogen Corporation | Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands |
| US6177569B1 (en) * | 1998-08-25 | 2001-01-23 | Neurogen Corporation | Oxo-pyridoimidazole-carboxamides: GABA brain receptor ligands |
| FR2783828B1 (fr) | 1998-09-29 | 2000-11-10 | Synthelabo | Derives d'acide 5,6-dihydro-4h-imidazo[1,2-a][1] benzazepine -1-acetique, leur preparation et leur application en therapeutique |
| JP2003513975A (ja) | 1999-11-12 | 2003-04-15 | ニューロゲン コーポレイション | 二環式および三環式のヘテロ芳香族化合物 |
| TWI239333B (en) | 2000-11-16 | 2005-09-11 | Hoffmann La Roche | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators |
-
2002
- 2002-04-09 US US10/118,584 patent/US6686352B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 CZ CZ20033355A patent/CZ20033355A3/cs unknown
- 2002-05-08 SI SI200230055T patent/SI1399448T1/xx unknown
- 2002-05-08 RU RU2003136078/04A patent/RU2287531C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 PT PT02771640T patent/PT1399448E/pt unknown
- 2002-05-08 AU AU2002338898A patent/AU2002338898B2/en not_active Ceased
- 2002-05-08 DK DK02771640T patent/DK1399448T3/da active
- 2002-05-08 NZ NZ529097A patent/NZ529097A/en unknown
- 2002-05-08 YU YU90003A patent/YU90003A/sh unknown
- 2002-05-08 PL PL02366846A patent/PL366846A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 BR BR0209859-8A patent/BR0209859A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 CA CA002446903A patent/CA2446903C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 KR KR10-2003-7015036A patent/KR100533406B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 AT AT02771640T patent/ATE283857T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-08 WO PCT/EP2002/005121 patent/WO2002094834A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-08 JP JP2002591507A patent/JP4068466B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 ES ES02771640T patent/ES2232778T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 IL IL15857202A patent/IL158572A0/xx unknown
- 2002-05-08 MX MXPA03010529A patent/MXPA03010529A/es active IP Right Grant
- 2002-05-08 CN CNB028101774A patent/CN1230436C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-08 HR HR20030890A patent/HRP20030890A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-08 EP EP02771640A patent/EP1399448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-08 SK SK1525-2003A patent/SK15252003A3/sk unknown
- 2002-05-08 HU HU0400743A patent/HUP0400743A3/hu unknown
- 2002-05-08 DE DE60202147T patent/DE60202147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-14 JO JO200243A patent/JO2297B1/en active
- 2002-05-15 TW TW091110162A patent/TWI251489B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-05-15 PA PA20028545201A patent/PA8545201A1/es unknown
- 2002-05-16 AR ARP020101805A patent/AR033753A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-16 GT GT200200087A patent/GT200200087A/es unknown
- 2002-05-16 PE PE2002000413A patent/PE20030041A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-17 MY MYPI20021808A patent/MY127570A/en unknown
-
2003
- 2003-10-23 IL IL158572A patent/IL158572A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 ZA ZA200308544A patent/ZA200308544B/en unknown
- 2003-11-14 MA MA27398A patent/MA27024A1/fr unknown
- 2003-11-17 NO NO20035104A patent/NO20035104D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-11-17 EC EC2003004851A patent/ECSP034851A/es unknown
- 2003-11-18 BG BG108369A patent/BG108369A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20033355A3 (en) | Imidazo 1,5-a] pyrimido 5,4-d] benzazepine derivatives as gaba a receptor modulators | |
| AU2002338898A1 (en) | Imidazo [1,5-A] pyrimido [5,4-D] benzazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| US6743789B2 (en) | Substituted imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]benzodiazepine derivatives | |
| JP2690282B2 (ja) | イミダゾジアゼピン | |
| AU2002217007A1 (en) | Benzodiazepine derivatives as GABA A receptor modulators | |
| EP1805184B1 (en) | Imidazo-benzodiazepine derivatives | |
| WO2006045429A1 (en) | Halogen substituted benzodiazepine derivatives |