DE60202147T2 - Imidazo(1,5-a)pyrimido(5,4-d)(1)benzazepinderivate als GABA-A-Rezeptormodulatoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepinderivate der nachstehenden Formel
    Figure 00010001
    ,worin
    R1 Halogen oder Niederalkyl darstellt;
    R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl, -(CH2)m-Phenyl, worin der Phenylring mit Niederalkoxy substituiert sein kann, darstellt oder -(CH2)m-Indolyl darstellt;
    R3 -C(O)O-Niederalkyl, -C(O)OH oder eine fünfgliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt, wobei die Ringe mit Niederalkyl oder Cycloalkyl substituiert sein können;
    n 0, 1 oder 2 ist;
    m 0, 1 oder 2 ist;
    und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  • Es wurde nun gefunden, dass diese Klasse von Verbindungen hohe Affinität und Selektivität für GABA A α5-Rezeptor-Bindungsstellen zeigt und für die Behandlung zur Merkfähigkeitsverbesserung oder von kognitiven Störungen, wie Alzheimer-Krankheit, nützlich sein könnte.
  • Rezeptoren für den Hauptinhibitorneurotransmitter gamma-Aminobuttersäure (GABA) werden in zwei Hauptklassen ge teilt: (1) GABA A-Rezeptoren, die Mitglieder der Ligandentor-Ionenkanal-Superfamilie darstellen, und (2) GABA B-Rezeptoren, die Mitglieder der G-Protein-gebundenen Rezeptorfamilie darstellen. Der GABA A-Rezeptorkomplex, der ein Membran-gebundenes heteropentameres Proteinpolymer darstellt, besteht hauptsächlich aus α-, β- und γ-Untereinheiten.
  • Bislang wurde eine Gesamtanzahl von 21 Untereinheiten des GABA A-Rezeptors geklont und sequenziert. Drei Arten von Untereinheiten (α, β und γ) sind für die Konstruktion von rekombinanten GABA A-Rezeptoren erforderlich, welche am engsten die biochemischen, elektrophysiologischen und pharmakologischen Funktionen von nativen GABA A-Rezeptoren, die aus Säugerhirnzellen erhalten werden, nachahmen. Es gibt einen deutlichen Hinweis, dass die Benzodiazepinbindungsstelle zwischen den α- und γ-Untereinheiten liegt. Unter den rekombinanten GABA A-Rezeptoren ahmen α1β2γ2 viele Wirkungen der klassischen BzR-Untertypen, Typ-I, nach; wohingegen α2β2γ2, α3β2γ2 und α5β2γ2 Ionenkanäle BzR, Typ-II, genannt werden.
  • Es wurde von McNamara und Skelton in Psychobiology, 21: 101–108 gezeigt, dass der Benzodiazepinrezeptor-Inversagonist β-CCM das räumliche Lernen im Morris-Wasserlabyrinth verbessert. Jedoch sind β-CCM und andere herkömmliche Benzodiazepinrezeptor-Inversagonisten prokonvulsant oder konvulsant, was deren Verwendung als merkfähigkeitsverbessernde Mittel bei Menschen hemmt. Außerdem sind diese Verbindungen innerhalb der GABA A-Rezeptor-Untereinheiten nicht-selektiv, wohingegen ein teilweiser oder vollständiger GABA A α5-Rezeptor-Agonist, welcher relativ frei von Aktivität bei GABA A α1- und/oder α2- und/oder α3-Rezeptorbindungsstellen ist, zum Bereitstellen eines Arzneimittels verwendet werden kann, das zur Verbesserung der Merkfähigkeit bei verminderter oder ohne prokonvulsante Aktivität nützlich ist. Es ist ebenfalls möglich, GABA A α5-Inversagonisten anzuwenden, welche nicht frei von Aktivität bei GABA A α1- und/oder α2- und/oder α3-Rezeptorbindungsstellen sind, die jedoch funktionell selektiv für α5-enthaltende Untereinheiten sind. Jedoch sind inverse Agonisten, die selektiv für GABA A α5-Untereinheiten und relativ frei von Aktivität bei GABA A α1-, α2- und α3-Rezeptorbindungsstellen sind, bevorzugt.
  • Tetracyclische Diazepinderivate als Liganden von Benzodiazepinrezeptoren sind aus EP 0519302 und Gerecke et al. in Heterocycles 39: 693–721 bekannt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen der vorher angeführten Art oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die besonders bevorzugte erfindungsgemäße Indikation sind Gedächnisstörungen, wie Alzheimer-Krankheit.
  • Die nachstehenden Definitionen der in der vorliegenden Beschreibung verwendeten allgemeinen Begriffe werden angewendet, ungeachtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1–7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden sind.
  • Der Begriff "Halogen" bezeichnet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet einen cyclischen Alkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffringatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Der Begriff "fünfgliedrige heteroaromatische Gruppe" bezeichnet beispielsweise 1,2,4-Oxadiazole, Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl und dergleichen. Bevorzugt sind 1,2,4-Oxadiazolyl- und Isoxazolylgruppen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, die eine Bindungsaktivität (Ki) von unter 15 nM aufweisen und für GABA A α5-Untereinheiten selektiv sind und von Aktivität bei GABA A α1-, α2- und α3-Rezeptorbindungsstellen relativ frei sind.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R3 die Gruppe -C(O)O-Niederalkyl darstellt. Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen dieser Gruppe, worin R1 Wasserstoff darstellt und R2 wie vorstehend beschrieben ist, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    6-Propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    6-(1-Methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    6-Cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    6-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester oder
    6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R3 die Gruppe -C(O)O-Niederalkyl darstellt, R2 wie vorstehend beschrieben ist und R1 Halogen darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    3-Fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    3-Fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    3-Fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester,
    6-Cyclopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester oder
    3-Brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R3 die Gruppe 1,2,4-Oxadiazolyl oder Isoxazolyl darstellt, R2 Niederalkyl darstellt, n 0 oder 1 ist und R1 Halogen darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    10-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin oder
    2-Brom-11-methyl-7-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraaza-dibenzo[e,g]azulen.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren,
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      mit Phosphoroxychlorid, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      worin die Substituenten R1 und R2 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Umsetzen dieser Verbindung mit
      Figure 00060002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      und Cyclisieren dieser Verbindung mit MeCO2H, zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060004
      worin R1-R3 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060005
      worin die Substituenten R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit
      Figure 00060006
      unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, oder
    • c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1-R3 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und
    falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren bewirkt, die an sich bekannt sind und die dem Fachmann geläufig sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren, sind möglich. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die nachstehenden Schemata 1, 1a, 2, 3, 4, 5 und 6 beschreiben das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und/oder deren Zwischenprodukte genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln IV, VI, XVI, XX und XXVII sind bekannte Verbindungen oder können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Die in Schema 1 angegebenen Substituenten sind vorstehend beschrieben.
  • Schema 1a Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Schritt 7 in Schema 1
    Figure 00080001
  • Die in Schema 1a angegebenen Substituenten werden vorstehend beschrieben.
  • Phosphoroxychlorid kann durch die nachstehenden, äquivalenten Verbindungen ersetzt werden:
    Figure 00080002
    oder Methylsulfide gemäß den nachstehenden Literaturstellen:
    • J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 577–583
    • J. Org. Chem., 1976, 41, 2724–2727
    • J. Org. Chem., 1976, 41, 2720–2724 oder
    • Synthesis, 1987, 162.
  • Gemäß Schemata 1 und 1a kann eine Verbindung der Formel I wie nachstehend hergestellt werden: Ausgehend von einer geeignet substituierten Anthranilsäure (VI) wird der Ester (VII) unter Standardbedingungen hergestellt. Behandlung von diesem Produkt mit einer geeigneten Base und Ethylsuccinylchlorid ergibt Produkt (VIII), welches dann zur Gewinnung der β-Ketoesterprodukte (IX) in einer intramolekularen Dieckmann-Cyclisierung umgesetzt wird. Diese werden dann unter sauren oder basischen Bedingungen ent-ethoxy-carboxyliert, unter Gewinnung der geeigneterweise substituierten Benzazepindione (X). Behandlung von diesen Produkten mit Dimethylformamiddimethoxyacetal liefert die Enaminon-Produkte (XI), die dann nacheinander zu den 5,7-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-onen (II) durch Behandlung mit den geeignet substituierten Amidinen (manchmal als Salze) in Gegenwart von Natriummethoxid überführt werden. Die erhaltenen Verbindungen werden dann in Phosphoroxychlorid gelöst und die Lösung erhitzt und dann eingedampft. Dann wird eine Lösung von diesem Produkt zu einer kalten Lösung von entweder 1) Isocyanoessigsäureethylester und Kalium-tert-butoxid, oder 2) Lithiumdiisopropylamid und (E)-(Dimethylamino-methylenamino)essigsäureester, gegeben; und in einem weiteren Schritt mit Zugabe von Essigsäure, gefolgt von Erhitzen, cyclisiert. Die Endprodukte der Formel I werden in der herkömmlichen Weise gereinigt.
  • Schema 2 Alternatives Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel VII
    Figure 00090001
  • Dieses Verfahren wurde ebenfalls in J. Heterocyclic Chem., 1965, 2, 459, beschrieben.
  • Schema 3
    Figure 00100001
  • Die in Schema 3 angegebenen Substituenten werden vorstehend beschrieben.
  • Ein Gemisch von α-Tetralon der Formel XVI, Hydroxylamin, Natriumacetat und Wasser/Ethanol wird unter Rückfluss für etwa 20 min behandelt und dann auf 0°C gekühlt. Das erhaltene Produkt wird bei etwa 120°C zu einer Lösung von Polyphosphorsäure gegeben und erhitzt. Das Lactam wird dann in BuOH und Wasser gelöst und dann wird Kaliumpermanganat zugegeben, gefolgt von Magnesiumnitrathexahydrat. Diese Reaktion wird bei Raumtemperatur für etwa 48 h ausgeführt. Eine Verbindung der Formel Ia wird dann erhalten, gefolgt von Schritten 5, 6 und 7 von Schema 1.
  • Schema 4
    Figure 00110001
  • Die in Schema 4 angegebenen Substituenten werden vorstehend beschrieben.
  • Die Herstellung von diesen Zwischenprodukten wird genauer in den Arbeitsbeispielen beschrieben.
  • Schema 5
    Figure 00110002
  • Gemäß Schema 5 wurde eine Verbindung der Formel IVb hergestellt, die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R3 eine Isoxazolgruppe darstellt, verwendet wird. Diese Reaktion wird in Schema 6 beschrieben.
  • Gemäß Schema 5 werden die nachstehenden Reaktionsschritte genauer beschrieben:
  • Schritt 1: 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dioxovaleriansäureethylester in Ethanol wird Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wird das Gemisch eingedampft, unter Hinterlassen einer klaren Flüssigkeit, die destilliert wurde, unter Hinterlassen der Titelverbindung.
  • Schritt 2: (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung von 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäureethylester in Ethanol unter Argon wird bei 0°C portionsweise NaBH4 innerhalb 30 Minuten gegeben. Die Reaktion wird auf RT erwärmen lassen. Nach 3 h wird das Reaktionsgemisch mit HCl verdünnt und dann nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Ether gewaschen, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft.
  • Schritt 3: 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazol
  • Zu einer Lösung von PBr3 und Pyridin in Toluol wird bei –10°C eine Lösung von Hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazol in Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann bei –10°C für 1 h gerührt und für etwa 14 h bei RT gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie gereinigt.
  • Schritt 4: 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol
  • Zu einer Lösung von 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazol in Aceton wird bei RT NaN3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann für etwa 48 h gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert, getrocknet und eingedampft.
  • Schritt 5: (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methylamin
  • Zu einer Lösung von 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol in Isopropanol bei RT unter heftigem Rühren wird Triethylamin, 1,3-Propandithiol und Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird dann bei RT gerührt. Nach etwa 19 Stunden werden 0,5 Äquiv. weiteres NaBH4 zugegeben und 7 weitere Stunden bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wird dann in 10%iger wässriger Zitronensäure gelöst und gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit wässriger NaOH bis pH 12 basisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mit DCM extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte werden getrocknet und auf konzentriert.
  • Schritt 6: N,N-Dimethyl-N'-(5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-formamidin
  • Eine Lösung von dem (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methylamin in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal wird für 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft, unter Hinterlassen der Verbindung der Formel IVa.
  • Die Verbindung der Formel IVa kann dann zu einer Verbindung der Formel III gemäß Schemata 1a und 6 gegeben werden.
  • Schema 6
    Figure 00140001
  • R1, R2 und n sind wie vorstehend beschrieben.
  • Wie früher erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Liganden für GABA A-Rezeptoren darstellen, die die α5-Untereinheit enthalten und deshalb in der Therapie nützlich sind, wenn Merkfähigkeitsverbesserung erforderlich ist.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angeführten Test untersucht.
  • Membranzubereitung und Bindungs-Assay
  • Die Affinität der Verbindungen bei GABA A-Rezeptor-Untertypen wurde durch Konkurrenz für [3H]Flumazenil([3H]Ro 15-1788) (85 Ci/mMol; Amersham)-Binden an SF9-Zellen, die Ratten-Rezeptoren der Zusammensetzung α1β3γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 und α5β3γ2 exprimieren, gemessen.
  • Zellpellets wurden in Krebs-Tris-Puffer (4,8 mM KCl, 1,2 mM CaCl2, 1,2 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 15 mM Tris; pH 7,5; Bindungsassaypuffer) suspendiert, homogenisiert durch Polytron für ca. 15 s auf Eis, und in UZ für 30 min bei 4°C (100 000 G; Rotor: TFT 4594 = 300 000 U/min) zentrifugiert. Die Zellpellets wurden in Krebs-Tris-Puffer resuspendiert und durch Polytron für ca. 15 s auf Eis homogenisiert. Aliquote Mengen von 1 ml wurden hergestellt, Protein wurde gemessen (Bradford Verfahren) und die erhaltenen aliquoten Membranmengen wurden bei, –70°C gelagert.
  • Radioliganden-Bindungsassays wurden in einem Volumen von 200 μl (96-Vertiefungs-Platten) ausgeführt, die 100 μl Zellen, [3H]Ro 15-1788, bei einer Konzentration von 1 nM für (α1,α2,α3-Untereinheiten und 0,5 nM für α5-Untereinheiten enthielten, und die Testverbindung war im Bereich von 10–10 – 3 × 10–6 M. Nichtspezifisches Binden wurde durch 10–5 M Diazepam definiert, und typischerweise weniger als 5% des Gesamtbindens wiedergegeben. Die Assays wurden zum Gleichgewicht für 1 Stunde bei 4°C inkubiert und auf GF/C Uni-Filtern (Packard) durch Filtration, unter Verwendung eines Packard-Ernters und Waschen mit eiskaltem Waschpuffer (50 mM Tris; pH 7,5) geerntet. Nach Trocknen wurde die auf dem Filter zurückgebliebene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählen nachgewiesen. Ki-Werte wurden unter Verwendung von Excel-Fit (Microsoft) berechnet und sind die Mittelwerte von zwei Bestimmungen.
  • Die Verbindungen der begleitenden Beispiele wurden in dem vorstehend beschriebenen Assay getestet und es wurde gefunden, dass sie alle einen Ki-Wert für die Verdrängung von [3H]Ro 15-1788 aus α5-Untereinheiten des Ratten GABA A-Rezeptors von 100 nM oder weniger besitzen. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv für die α5-Untereinheit bezüglich der α1-, α2- und α3-Untereinheit, mit einer Affinität von weniger als 15 nM.
  • Die nachstehenden speziellen Daten für die besonders bevorzugten Verbindungen wurden erhalten:
  • Figure 00160001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, z. B. in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw. können als solche Exzipienten, beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, angewendet werden. Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, usw..
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw..
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw..
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole, usw..
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Erfordernissen in jedem einzelnen Fall angepasst werden. Im Allgemeinen sollte im Falle der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obere Grenze, falls notwendig, auch überschritten werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Aminobenzoesäureethylester (Anthranilsäureethylester), Verbindung der Formel VII
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 1, gemäß Literatur (Bamberger, Goldberger, J. Liebigs Ann. Chem., 1899, 362, 305).
  • Ethanol (500 ml) wurde in Eis gekühlt und mit HCl-Gas gesättigt. Dann wurde die 2-Aminobenzoesäure (50 g) zugegeben und das erhaltene Gemisch 13 h unter Rückfluss erhitzt. Die heiße Lösung wurde dann auf Eiswasser 1,5 l gegossen, und dann die Lösung filtriert, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Lösung wurde dann eingedampft und dann mit Ether (3 × 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet und eingedampft, unter Hinterlassen einer Flüssigkeit, die destilliert wurde, unter Gewinnung des Produkts (49 g, 82%) als eine klare Flüssigkeit; m/z 165 (M).
  • b) 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 2.
  • Zu einer gerührten Lösung von Anthranilsäureethylester (50,0 g) in trockenem Toluol (250 ml) wurde bei 0°C Calciumcarbonat (60,6 g) gegeben, gefolgt von einer Lösung von Ethylsuccinylchlorid (59,8 g) in trockenem Toluol (400 ml) und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 30 min auf RT erwärmen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde dann für 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann wurde die heiße Suspension filtriert. Die Lösung wurde dann eingedampft, unter Hinterlassen eines weißen Feststoffs, der aus EtOH umkristallisiert wurde, unter Gewinnung des Produkts (82,1 g, 93%) als weiße Kristalle, m/z 293 (M).
  • c) 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 3.
  • Zu einer Suspension von KH in Öl (20%, 39,6 g) wurde Toluol (60 ml) unter Argon gegeben. Zu dieser auf 10°C gekühlten Suspension wurde das Produkt von Schritt 2 als Lösung in Toluol (90 ml) innerhalb 30 min (10–20°C) gegeben, gefolgt von der Zugabe von trockenem DMF (12 ml). Nachdem die Wasserstoffentwicklung gestoppt war, wurde das erhaltene Gemisch 2 h auf 70°C erhitzt. Nach Kühlen wurde Essigsäure (15 ml) unter Rühren zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Wasser (120 ml). Das Gemisch wurde dann filtriert und der erhaltene Feststoff wurde im Vakuumofen bei 60°C bei 10 mbar für 30 min getrocknet. Der Feststoff (7,98 g) wurde dann aus Ethanol umkristallisiert, unter Gewinnung weißer Nadeln (6,7 g, 84%), m/z 247 (M).
  • d) 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 4.
  • Das Produkt von Schritt 3 (17,0 g) wurde in DMSO (610 ml) gelöst und dann wurde Wasser (30 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 h auf 150°C erhitzt. Dann wurde Wasser (30 ml) zugegeben und für 2 h das Erhitzen auf 150°C fortgesetzt. Dann wurde eine weitere aliquote Menge Wasser (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde für weitere 2 h 20 min auf 150°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in Wasser (600 ml) gegossen und das Gemisch wurde dann mit DCM (3 × 250 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (250 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, unter Hinterlassen eines weißlichen, orangen Feststoffs. Umkristallisation aus EtOH lieferte einen weißlichen Feststoff (6,0 g, 50%), m/z 175 (M).
  • e) 4[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 5.
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt 4 (3,1 g) und N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (21,1 ml) wurde für 1 h auf 115–120°C erhitzt. Nach Kühlen wurde der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, im Vakuumofen für 3 h bei 50°C bei 1 mmHg getrocknet, unter Hinterlassen eines hellorangen Feststoffs (2,0 g, 58%), m/z (ISP) 231 (MH).
  • f) 5,7-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 6.
  • Zu einem Gemisch des Produkts von Schritt 5 (4,6 g) in MeOH (160 ml), enthaltend Natriummethoxid (2,34 g), wurde Formamidin HCl (2,4 g) gegeben und das erhaltene Gemisch für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Wasser (80 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (5 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet. Nach Verdampfung wurde der Rückstand aus DCM : MeOH umkristallisiert, unter Hinterlassen von weißlichen Kristallen (2,2 g, 52%), m/z 211 (M).
  • g) 9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel I)
  • Hergestellt gemäß Schema 1, Schritt 7.
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 6 (2,2 g) in CHCl3 (15 ml) wurde N,N-Dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) und Phosphoroxychlorid (1,59 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in eine Lösung von NaHCO3 (8,2 g) in Wasser (40 ml) gegossen und das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (4 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dann mit Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung des Iminochlorids. Zu einer Lösung von Isocyanoessigsäureethylester (1,19 g) in trockenem DMF (20 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,26 g) gegeben und die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung des Iminochlorids (hergestellt wie vorstehend) in trockenem DMF (5 ml) bei –50°C gegeben. Nach 10 Minuten wurde die Reaktion auf Raumtemperatur (40 min) erwärmen lassen, und dann wurde Essigsäure (0,5 ml) zugegeben, gefolgt von eiskaltem Wasser (200 ml). Das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (4 × 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel durch Elution mit EtOAc : Hexan lieferte das Produkt (770 mg, 24%) als weiße Kristalle, Fp. 285–287°C, m/z 306 (M).
  • Alternative Reaktion gemäß Schema 1
  • Ein Gemisch des Produkts von Schritt 6 (1 mMol) und N,N-Dimethyl-p-toluidin (2 mMol) wurde in Toluol (5 ml) vermischt und auf 100°C erhitzt. Dann wurde tropfenweise Phos phoroxychlorid (1,1 mMol) zugegeben und das Erhitzen auf 100°C wurde für 1 h fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck destilliert und der Rückstand wurde in THF (2 ml) gelöst. Zu einer Lösung von Hexamethyldisilazan (3,3 mMol) in THF (2 ml) unter Argon wurde bei –75°C langsam BuLi (1,6 M in Hexanen, 3,3 mMol) gegeben. Nach Rühren für 1 h bei –75°C wurde eine Lösung von (E)-(Dimethylaminomethylenamino)essigsäureethylester (2,0 mMol) in THF (1,0 ml) gegeben und dann wurde das Rühren für 1 h bei –75°C fortgesetzt. Dann wurde eine Lösung des geeigneten Iminochlorids (vorstehend hergestellt) bei –75°C zugegeben und dann für 1 h bei –75°C gerührt und dann Essigsäure (20 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde auf bis zu 0°C erwärmt, und dann Wasser (0,5 ml) zugegeben und das Gemisch für 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Chromatographie an Kieselgel oder durch präparative HPLC gereinigt.
  • Beispiele 2–7 wurden gemäß Schema 1 und Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • 6-Propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Butyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 84%.
    Weißer Feststoff, m/z 253 (M).
  • b) 6-Propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 180°C, m/z (ISP) 349 (MH).
  • Beispiel 3
  • 6-(1-Methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Isobutyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 87%.
    Weißer Feststoff, m/z 253 (M).
  • b) 6-(1-Methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 190°C, m/z (ISP) 349 (MH).
  • Beispiel 4
  • 6-Cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Cyclopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Cyclopropancarboxamidinhydrochlorid. Ausbeute: 62%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 252 (MH).
  • b) 6-Cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 2-Cyclopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 110°C, m/z (ISP) 347 (MH).
  • Beispiel 5
  • 6-(1,1-Dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2,2-Dimethylpropionamidinhydrochlorid. Ausbeute: 90%.
    Weißer Feststoff, m/z 267(M).
  • b) 6-(1,1-Dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 2-(1,1-Dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 250°C, m/z (ISP) 363 (MH).
  • Beispiel 6
  • 6-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(4-Methoxyphenyl)-acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 31%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 332 (MH).
  • b) 6-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 200°C, m/z (ISP) 427 (M).
  • Beispiel 7
  • 6-(1H-Indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(1H-Indol-3-yl)-acetamidin. Ausbeute: 80%.
    Weißer Feststoff, m/z 340 (M).
  • b) 6-(1H-Indol-3-yl-methyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 120°C, m/z (ISP) 436 (M).
  • Beispiel 8
  • 3-Fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Amino-5-fluor-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VII)
  • Hergestellt gemäß Schemata 1 oder 2;
    hellgelbe Flüssigkeit, Sdp. 68–70°C bei 0,4 mbar.
  • b) 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-5-fluor-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Hergestellt aus 2-Amino-5-fluor-benzoesäureethylester gemäß Schema 1, Schritt 2. Ausbeute: 100%.
    Weißer Feststoff, m/z 311 (M).
  • c) 7-Fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Hergestellt aus 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-5-fluor-benzoesäureethylester gemäß Schema 1, Schritt 3. Ausbeute: 69%.
    Weißer Feststoff, m/z 265 (M).
  • d) 7-Fluor-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Hergestellt aus 7-Fluor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester gemäß Schema 1, Schritt 4. Ausbeute: 67%.
    Weißer Feststoff, m/z 193 (M).
  • e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Hergestellt aus 7-Fluor-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion gemäß Schema 1, Schritt 5. Ausbeute: 75%.
    Helloranger Feststoff, m/z 248 (M).
  • f) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 50%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 244 (MH).
  • g) 3-Fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel I)
  • Hergestellt aus 10-Fluor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 230°C, m/z 338 (M).
  • Beispiel 9
  • 3-Fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Butyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 50%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 272 (MH).
  • b) 3-Fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Fluor-5,7-dihydro-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 200°C, m/z (ISP) 367 (MH).
  • Beispiel 10
  • 3-Fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Isobutyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 60%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 272 (MH).
  • b) 3-Fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 185°C, m/z (ISP) 367 (MH).
  • Beispiel 11
  • 6-Cyclopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Cyclopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pirimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Cyclopropancarboxamidinhydrochlorid. Ausbeute: 88%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 270 (MH).
  • b) 6-Cyclopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 2-Cyclopropyl-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 220°C, m/z (ISP) 365 (MH).
  • Beispiel 12
  • 3-Fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-(1,1-Dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2,2-Dimethylpropionamidinhydrochlorid. Ausbeute: 54%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 286 (MH).
  • b) 3-Fluor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 2-(1,1-Dimethylethyl)-10-fluor-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 233°C, m/z (ISP) 381 (MH).
  • Beispiel 13
  • 3-Fluor-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(4-Methoxyphenyl)-acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 89%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 350 (MH).
  • b) 3-Fluor-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Fluor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 185°C, m/z (ISP) 445 (MH).
  • Beispiel 14
  • 3-Fluor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-7-fluor-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(1H-Indol-3-yl)-acetamidin. Ausbeute: 87%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 359 (MH).
  • b) 3-Fluor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Fluor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 230°C, m/z (ISP) 454 (MH).
  • Beispiel 15
  • 3-Chlor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Amino-5-chlor-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VII)
  • Hergestellt aus Anthranilsäureethylester und Natriumhypochlorit (gemäß M. Okabe und R-C Sun, Tetrahedron, 1995, 51, 1861), unter Gewinnung eines weißlichen Feststoffs, Fp. 80°C, m/z 199.
  • b) 5-Chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Aus 2-Amino-5-chlor-benzoesäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 2.
    Ausbeute: 100%. Weißer Feststoff, m/z 327 (M).
  • c) 7-Chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Aus 5-Chlor-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester gemäß Schema 1, Schritt 3. Ausbeute: 81%.
    Weißer Feststoff, m/z 281 (M).
  • d) 7-Chlor-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Aus 7-Chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester gemäß Schema 1, Schritt 4. Ausbeute: 48%.
    Weißer Feststoff, m/z 209 (M).
  • e) 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Aus 7-Chlor-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion gemäß Schema 1, Schritt 5. Ausbeute: 79%.
    Helloranger Feststoff, m/z 264 (M).
  • f) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 58%.
    Weißer Feststoff, m/z 259 (M).
  • g) 3-Chlor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester-on (Verbindung der Formel I)
  • Aus 10-Chlor-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 202–204°C, m/z (ISP) 355 (MH).
  • Beispiel 16
  • 3-Chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Isobutyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 87%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 288 (MH).
  • b) 3-Chlor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäure
  • Aus 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 192°C, m/z (ISP) 383 (MH).
  • Beispiel 17
  • 3-Chlor-6-cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Chlor-2-cyclopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Cyclopropancarboxamidinhydrochlorid. Ausbeute: 83%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 286 (MH).
  • b) 3-Chlor-6-cyclopropyl-9H-imidazo[5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Chlor-2-cyclopropyl-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 230°C, m/z (ISP) 381 (MH).
  • Beispiel 18
  • 3-Chlor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2,2-Dimethylpropionamidinhydrochlorid. Ausbeute: 88%. Weißlicher Feststoff, m/z (ISP) 302 (MH)
  • b) 3-Chlor-6-(1,1-dimethylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Chlor-2-(1,1-dimethylethyl)-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 180°C m/z (ISP) 397 (MH).
  • Beispiel 19
  • 3-Chlor-6-[(4-methoxyphenyl)methyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(4-Methoxyphenyl)-acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 87%. Weißer Feststoff, m/z (ISP) 366 (MH).
  • b) 3-Chlor-6-[(4-methoxyphenyl)methyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Chlor-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7. Weißer Feststoff, Fp. 192°C, m/z (ISP) 461 (MH).
  • Beispiel 20
  • 3-Chlor-6-(1H-indol-3-ylmethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Chlor-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(1H-Indol-3-yl)-acetamidin. Ausbeute: 46%.
    Weißer Feststoff, m/z 374 (M).
  • b) 3-Chlor-6-(1H-indol-3-yl-methyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Chlor-5,7-dihydro-2-(1H-indol-3-ylmethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 120°C, m/z (ISP) 470 (MH).
  • Beispiel 21
  • 3-Brom-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Amino-5-brom-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VII)
  • Wie in Schema 1 Schritt 1 aus 2-Amino-5-brombenzoesäure, Ethanol und HCl-Gas und Erhitzen unter Rückfluss für 16 Stunden, unter Bereitstellung eines weißlichen Feststoffs, Fp. 83°C
  • b) 5-Brom-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Aus 2-Amino-5-brom-benzoesäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 2. Ausbeute: 79%. Weißer Feststoff, m/z (ISP) 371/373 (MH).
  • c) 7-Brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Aus 5-Brom-2-[(4-ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 3. Ausbeute: 71%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 325/327 (MH).
  • d) 7-Brom-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Aus 7-Brom-2,3-dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 4. Ausbeute: 65%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 253/255 (MH)
  • e) 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Aus 7-Brom-3,4-dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion gemäß Schema 1 Schritt 5. Ausbeute: 90%. Helloranger Feststoff, m/z (ISP) 309/311 (MH).
  • f) 10-Brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Formamidinacetat. Ausbeute: 83%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 289/291 (MH).
  • g) 3-Brom-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Brom-5,7-dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 210°C, m/z (ISP) 385/387 (MH)
  • Beispiel 22
  • 3-Brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Brom-4-[dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 87%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 303/305 (MH)
  • b) 3-Brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 130°C, m/z (ISP) 399/401 (MH)
  • Beispiel 23
  • 3-Brom-6-cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-cyclopropyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Cyclopropancarboxamidinhydrochlorid. Ausbeute: 99%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 330/332 (MH).
  • b) 3-Brom-6-cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Brom-5,7-dihydro-2-cyclopropyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 230°C, m/z (ISP) 425/427 (MH).
  • Beispiel 24
  • 3-Brom-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 10-Brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 7-Brom-4-[(dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(4-Methoxyphenyl)-acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 99%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 410/412 (MH).
  • b) 3-Brom-6-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 10-Brom-5,7-dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 180°C, m/z (ISP) 505/507 (MH).
  • Beispiel 25
  • 3,6-Dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Amino-5-methyl-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VII)
  • Wie in Schema 1 Schritt 1 (gemäß S. P. Acharya und J. B. Hynes, J. Heterocyclic Chem., 1975, 12, 1283) aus 2-Amino-5-methylbenzoesäure, Ethanol und HCl-Gas, unter Bereitstellung des Produkts. Ausbeute: 80%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 178 (M – H)
  • b) 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-5-methyl-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Aus 2-Amino-5-methyl-benzoesäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 2. Ausbeute: 87%. Weißer Feststoff, m/z (ISP) 308 (MH).
  • c) 2,3-Dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Aus 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-5-methyl-benzoesäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 3. Ausbeute: 41%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 262 (MH).
  • d) 3,4-Dihydro-7-methyl-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Aus 2,3-Dihydro-5-hydroxy-7-methyl-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester gemäß Schema 1 Schritt 4. Ausbeute: 98%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 190 (MH).
  • e) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Aus 3,4-Dihydro-7-methyl-1H-1-benzazepin-2,5-dion gemäß Schema 1 Schritt 5.
    Ausbeute: 74%. Hellbrauner Feststoff, m/z (ISP) 245 (MH).
  • f) 5,7-Dihydro-2,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 98%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 240 (MH).
  • g) 3,6-Dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel I)
  • Aus 5,7-Dihydro-2,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7:
    Weißer Feststoff, Fp. 200°C, m/z (ISP) 335 (MH).
  • Beispiel 26
  • 3-Methyl-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Butyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 90%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 268 (MH).
  • b) 3-Methyl-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-10-methyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 250°C, m/z (ISP) 363 (MH).
  • Beispiel 27
  • 3-Methyl-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-10-methyl-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Isobutyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 91%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 268 (MH).
  • b) 3-Methyl-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-10-methyl-2-(1-methylethyl)-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 190 m/z (ISP) 363 (MH).
  • Beispiel 28
  • 6-Cyclopropyl-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 2-Cyclopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7-methyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Cyclopropancarboxamidinhydrochlorid. Ausbeute: 88%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 266 (MH).
  • b) 6-Cyclopropyl-3-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 2-Cyclopropyl-5,7-dihydro-10-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 250°C, m/z (ISP) 361 (MH).
  • Die nachstehenden Verbindungen wurden gemäß Schema 3 hergestellt:
  • Alternatives Verfahren zu Beispiel 1
  • 9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 3,4-Dihydro-1(2H)-naphthalinon(E- und Z)-oxim (Verbindung der Formel XVII, Schritt 1)
  • Ein Gemisch von α-Tetralon (13,4 ml), Hydroxylaminhydrochlorid (7,86 g), Natriumacetat (4,39 g), Wasser (80 ml) und Ethanol (80 ml) wurde 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C mit einem Eis-MeOH-Bad gekühlt, und nach 1 Stunde wurde der Feststoff abfiltriert, mit Wasser : EtOH (1 : 1, 100 ml) gewaschen und dann wurde der Feststoff unter Hochvakuum getrocknet, unter Gewinnung des Produkts als weiße Kristalle (7,6 g, 47%), m/z 161 (M).
  • b) 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (Verbindung der Formel XVIII, Schritt 1')
  • Die Reaktion kann, wie in der Literatur (W-Y. Chen und N. W. Gilman, Heterocycles, 1983, 663–666) berichtet, wiederholt werden.
  • Trichloressigsäure (502 g) wurde in einem Wasserbad geschmolzen und dann wurde α-Tetralon (50 g) zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Natriumazid (33,4 g) innerhalb 90 min, unter gelegentlichem Kühlen mit Eis und Erwärmen zum Schmelzen des Lösungsmittels, gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde dann 2 h bei RT gerührt. Dann wurde das erhaltene Gemisch für 16 h auf 70°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch zu Wasser (1 Liter) gegeben und dann wurde festes Natriumhydrogencarbonat (400 g) zugegeben. Dann wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat wurde mit DCM (4 × 150 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden dann getrocknet und eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde aus EtOH umkristallisiert, unter Gewinnung des Produkts (26,4 g, 48%) als weiße Kristalle, m/z 161 (M).
  • b') 1,3,4,5-Tetrahydro-2H-1-benzazepin-2-on (Verbindung der Formel XVIII, Schritt 2)
  • Das Produkt von Schritt 1 (108,6 g) wurde innerhalb 20 min zu einer Lösung von Polyphosphorsäure bei 120°C gegeben und das erhaltene Gemisch wurde dann 30 min auf 120°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch auf Eiswasser (1 Liter) gegossen und nach 1 h wurde Niederschlag gebildet und abfiltriert und dann unter Hochvakuum bei 70°C getrocknet, unter Gewinnung des Produkts als weiße Kristalle (94,8 g, 87%), m/z 161 (M).
  • c) 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XIX, Schritt 3)
  • Das Lactam (82, 4 g) wurde in BuOH (1 Liter) gelöst und Wasser (3 Liter) zugegeben. Dann wurde Kaliumpermanganat (315 g) zugegeben, gefolgt von Magnesiumnitrathexahydrat (510 g) und das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei RT für 48 h gerührt. Dann wurde das Gemisch mit HCl (3 M, 7,45 ml) angesäuert und dann wurde Natriumbisulfit zugegeben, bis die Lösung gelb-orange wurde. Dieses Gemisch wurde mit DCM (3 × 1 l) extrahiert, und die vereinigten Extrakte mit Wasser (1 l) gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung eines braunen Feststoffs. Dieser wurde aus EtOAc umkristallisiert, unter Gewinnung beiger Kristalle (30,9 g, 34%).
  • d) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI, Schritt 4)
  • Wie für Verbindung der Formel XI in Schritt 5 in Schema 1 beschrieben.
  • e) 5,7-Dihydro-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II, Schritt 5)
  • Analog zu Schema 1, Schritt 6 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Formamidinacetat.
  • f) 9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel I, Beispiel 1, Schritt 6)
  • Zu einer Lösung des Produkts von Schritt 5 (2,2 g) in CHCl3 (15 ml) wurde N,N-Dimethyl-p-toluidin (10,3 ml) und POCl3 (1,59 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch in eine Lösung von NaHCO3 (8,2 g) in Wasser (40 ml) gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (4 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dann mit Wasser (40 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung des Iminochlorids. Zu einer Lösung von Isocyanessigsäureethylester (1,19 g) in trockenem DMF (20 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,26 g) gegeben und die erhaltene Lösung wurde zu einer Lösung des Iminochlorids (hergestellt wie vorstehend) in trockenem DMF (5 ml) bei –50°C gegeben. Nach 10 min wurde die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmen lassen (40 min), und dann wurde Essigsäure (0,5 ml) zugegeben, gefolgt von eiskaltem Wasser (200 ml). Das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (4 × 40 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) gewaschen und dann über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel durch Elution mit EtOAc : Hexan lieferte das Produkt (770 mg, 24%) als weiße Kristalle, m/z 306 (M).
  • Beispiel 29
  • 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 44%.
    Weißer Feststoff, m/z 225 (M).
  • b) 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 253–254°C, m/z 320 (M).
  • Beispiel 30
  • 6-Phenyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-phenyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-1H-benzazepin-2,5-dion und Benzamidinhydrochlorid. Ausbeute: 83%.
    Weißer Feststoff, m/z 287 (M).
  • b) 6-Phenyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-phenyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 244–246°C, m/z 382 (M).
  • Beispiel 31
  • 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (1,6 g, 5 mMol) in EtOH (20 ml) wurde Natriumhydroxid (0,22 g, 5,5 mMol) und Wasser (3,5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 20 min unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf 0°C gekühlt und dann Salzsäure (4 N, 1,32 ml) zugegeben und das Gemisch wurde in einem Eisbad für 1 h gekühlt. Ein Feststoff bildete sich und wurde abfiltriert und dann unter Vakuum getrocknet, unter Hinterlassen des Produkts (1,1 g, 77%) als weißliche Kristalle, Fp. 285–287°C, m/z 292 (M).
  • Beispiel 32
  • 10-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin
  • Zu einer Suspension von 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäure (1,0 g, 3,4 mMol) in DMF (15 ml) wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,61 g, 3,76 mMol) gegeben, gefolgt von N-Hydroxy-cyclopropancarboxamidin, und die erhaltene Lösung wurde für 1,5 h auf 85°C erhitzt. Dann wurde Essigsäure (3,4 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde 40 min auf 130°C erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch eingedampft und in DCM (15 ml) gelöst. Dieser DCM-Extrakt wurde mit Natriumhydrogencarbonat (gesättigte Lösung, 40 ml) gewaschen und dann wurde die wässrige Phase mit DCM (20 ml) gewaschen. Die vereinigten DCM-Schichten wurden dann über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester : Hexan umkristallisiert, unter Bereitstellung des Produkts (720 mg, 59%) als weiße Kristalle, Fp. 216–218°C, m/z 356 (M).
  • Beispiel 33
  • 2,3,6-Trimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel XI)
  • Aus 3,4-Dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X) gemäß Schema 1 Schritt 5.
    Ausbeute: 84%. Weißer Feststoff, m/z 258 (M).
  • b) 5,7-Dihydro-2,9,10-trimethyl-6H-pyimido[5,4-d]benzazepin-6-on (Verbindung der Formel II)
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 88%.
    Weißer Feststoff, m/z 253 (M).
  • c) 2,3,6-Trimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel I)
  • Aus 5,7-Dihydro-2,9,10-trimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on gemäß Schema 1, Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 210°C, m/z 348 (M).
  • Beispiel 34
  • 2,3-Dimethyl-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion und Butyramidinhydrochlorid. Ausbeute: 67%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 282 (MH).
  • b) 2,3-Dimethyl-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-9,10-dimethyl-2-propyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 213°C, m/z 376 (M).
  • Beispiel 35
  • 6-[(4-Methoxyphenyl)methyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(4-Methoxyphenyl)-acetamidinhydrochlorid. Ausbeute: 79%.
    Weißer Feststoff, m/z (ISP) 360 (MH).
  • b) 6-[(4-Methoxyphenyl)methyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-9,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 150°C, m/z (ISP) 455 (MH).
  • Beispiel 36
  • 6-(1H-Indol-3-yl-methyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • a) 5,7-Dihydro-2-[1H-indol-3-yl-methyl]-9,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on
  • Analog zu Schema 1 aus 4-[(Dimethylamino)methylen]-3,4-dihydro-7,8-dimethyl-1H-benzazepin-2,5-dion und 2-(1H-Indol-3-yl)-acetamidin. Ausbeute: 72%.
    Weißer Feststoff, m/z 368 (M).
  • b) 6-(1H-Indol-3-yl-methyl)-2,3-dimethyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester
  • Aus 5,7-Dihydro-2-[1H-indol-3-yl-methyl]-9,10-dimethyl-6H-pyrimido[5,4-d]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7.
    Weißer Feststoff, Fp. 135°C, m/z (ISP) 464 (MH).
  • Beispiel 37
  • 2-Brom-11-methyl-7-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraaza-dibenzo[e,g]azulen
  • a) 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dioxovaleriansäureethylester (20 g, 126 mMol) in Ethanol (85 ml) wurde Hydroxylaminhydrochlorid (8,8 g, 126 mMol) und Natriumhydrogencarbonat (10,6 g, 126 mMol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch eingedampft, unter Hinterlassen einer klaren Flüssigkeit, die abdestilliert wurde, unter Hinterlassen der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (13,3 g, 68%); m/z (EI) 156,0 (MH).
  • b) (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methanol
  • Zu einer Lösung von 5-Methyl-isoxazol-3-carbonsäureethylester (13,3 g, 86 mMol) in Ethanol (175 ml) wurde unter Argon bei 0°C portionsweise NaBH4 (8,8 g, 231 mMol) innerhalb 30 Minuten gegeben. Die Reaktion wurde auf RT erwärmen lassen. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit HCl (1 M, 100 ml) verdünnt und dann nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ether (2 × 250 ml) gewaschen, die vereinigten Ex trakte getrocknet und eingedampft, unter Hinterlassen der Titelverbindung als ein farbloses Öl (8,1 g, 84%). m/z (EI) 113,0 (M).
  • c) 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazol
  • Zu einer Lösung von PBr3 (1,45 g, 25 mMol) und Pyridin (0,5 ml) in Toluol (12 ml) wurde bei –10°C eine Lösung von Hydroxymethyl-3-methyl-5-isoxazol (2,8 g, 25 mMol) in Pyridin (0,2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1 h bei –10°C gerührt und für 14 h bei RT gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden dann getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie über Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan 1 : 9 gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (1,7 g 39%). m/z (EI) 175,0/177,0 (M).
  • d) 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol
  • Zu einer Lösung des 3-Brommethyl-5-methyl-isoxazols (150 mg, 0,9 mMol) in Aceton (1 ml) wurde NaN3 (166 mg, 0,26 mMol) bei RT gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 48 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Wasser (10 ml) gegossen und mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan 1 : 1 chromatographiert, unter Hinterlassen der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (87 mg, 74%). m/z 138,0 (M).
  • e) (5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methylamin
  • Zu einer Lösung von 3-Azidomethyl-5-methyl-isoxazol (6,2 g, 44,55 mMol) in Isopropanol (100 ml) wurde bei RT unter heftigem Rühren Triethylamin (12,4 ml, 89,0 mMol), 1,3-Propandithiol (0,45 ml, 4,5 mMol)) und Natriumborhydrid (1,7 g, 44,5 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde dann bei RT gerührt. Nach 19 Stunden wurden 0,5 Äquiv. weiteres NaBH4 (850 mg, 44,5 mMol) zugegeben und 7 weitere Stunden bei RT gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand wurde dann in 10%iger wässriger Zitronensäure (10 ml) gelöst und mit Ether/Hexan 1 : 1 (3 × 150 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger 6 N NaOH, bis pH 12, basisch gemacht, mit NaCl gesättigt und mit DCM (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM-Extrakte wurden getrocknet und auf konzentriert, unter Hinterlassen der Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit (4,4 g, 87%). m/z 112,0 (M).
  • f) N,N-Dimethyl-N'-(5-methyl-isoxazol-3-yl-methyl)-formamidin
  • Eine Lösung von C-(5-Methyl-isoxazol-3-yl)-methylamin (150 mg, 1,3 mMol) in N,N-Dimethylformamiddimethylacetal (2 ml, 14,4 mMol) wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel verdampft, unter Hinterlassen der Titelverbindung als ein gelbes Öl (220 mg, 98%). m/z 168,2 (MH).
  • g) 2-Brom-11-methyl-7-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraaza-dibenzo[e,g]azulen
  • Aus 10-Brom-5,7-dihydro-2-methyl-6H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-6-on gemäß Schema 1 Schritt 7, unter Verwendung von N,N-Dimethyl-N'-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-formamidin, anstelle von (E)-(Dimethylaminomethylenamino)-essigsäureethylester. Klares Gummi, m/z (ISP) 407/409 (MH).
  • Alternative Wege, ohne Reinigungen des Zwischenprodukts
  • 2-[(4-Ethoxy-1,4-dioxobutyl)amino)]-benzoesäureethylester (Verbindung der Formel VIII)
  • Zu einer gerührten Lösung von Anthranilsäureethylester (5,0 g) in trockenem Toluol (25 ml) bei 0°C wurde Calciumcarbonat (6,1 g) gegeben, gefolgt von einer Lösung von Ethylsuccinylchlorid (6,0 g) in trockenem Toluol (40 ml), und das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 30 min auf RT erwärmen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde dann für 1 h unter Rückfluss erhitzt und dann wurde die heiße Suspension filtriert. Die Lö sung wurde dann eingedampft, unter Hinterlassen eines weißen Feststoffs (8,9 g, 100) als weiße Kristalle, m/z 293 (M).
  • 2,3-Dihydro-5-hydroxy-2-oxo-1H-benzazepin-4-carbonsäureethylester (Verbindung der Formel IX)
  • Zu einer Suspension von NaH in Öl (0,5 g) wurde THF (30 ml) unter Argon gegeben. Zu dieser Suspension bei RT wurde das Produkt von Schritt 2 als eine Lösung in THF (5 ml) innerhalb 5 min gegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung beendet war, wurde das erhaltene Gemisch 15 min auf 70°C erhitzt. Nach Kühlen wurde Essigsäure (1 ml) unter Rühren zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Wasser (120 ml). Das Gemisch wurde dann filtriert und der erhaltene Feststoff wurde im Vakuumofen bei 60°C bei 10 mbar für 1 h getrocknet, unter Gewinnung eines weißen Feststoffs (0,8 g, 99%), m/z 247(M).
  • 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Das Produkt von Schritt 3 (0,8 g) wurde in DMF (30 ml) gelöst und dann NaCl (0,28 g) und Wasser (0,11 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch dann mit DCM (3 × 5 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte mit Wasser (10 ml) gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, unter Hinterlassen eines weißlich-orangen Feststoffs. Umkristallisation aus EtOH liefert einen weißlichen Feststoff (0,54 g, 95%), m/z 175 (M).
  • Herstellung von Zwischenprodukten gemäß Schema 4
  • 4-(2-Nitro-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (Verbindung der Formel XXI)
  • Zu einer Suspension von frisch geschmolzenem Zinkjodid (5,28 g, 16,5 mMol) in trockenem DCM (2 ml) unter Argon bei Raumtemperatur wurde eine Lösung von 2-Nitrobenzaldehyd (5,0 g, 33,0 mMol) und (1-Ethoxycyclopropyloxy)trimethylsilan (7,50 g, 43,0 mMol) in trockenem DCM (20 ml) innerhalb 5 min gegeben. Nach 1,5 h wurde Salzsäure (1 M, 50 ml) zu dem Reaktions gemisch gegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, unter Hinterlassen eines Öls. Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel, durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) lieferte die Titelverbindung (8,3 g, 77%) als ein farbloses Öl; m/z 324 (M). 4-Hydroxy-4-(2-nitro-phenyl)-buttersäureethylester wurde als ein Nebenprodukt der Reaktion isoliert. [Ausbeute: 10%, m/z 254 (MH)]
  • 4-(2-Nitro-phenyl)-4-oxo-buttersäureethylester (Verbindung der Formel XXII)
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Nitro-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (530 mg, 1,6 mMol) in trockenem DCM (5 ml) unter Argon wurde PCC (Pyridiniumchlorochromat) (878 mg, 4,1 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 20 h heftig gerührt. Dann wurde Kieselgel (5 g) zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde dann eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel, durch Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (3 : 1), gereinigt, unter Bereitstellung der Titelverbindung (375 mg, 92%) als eine farblose Flüssigkeit; m/z 252 (MH).
  • 4-(2-Amino-phenyl)-4-oxo-buttersäureethylester (Verbindung der Formel XXIII)
  • Verfahren 1
  • Eine Lösung von 4-(2-Nitro-phenyl)-4-oxo-buttersäureethylester (200 mg, 0,8 mMol) in trockenem MeOH (5 ml) in Gegenwart von Pd/C (20 mg) wurde für 3 h hydriert (1 atm). Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung durch Filtration über Kieselgel, durch Elution mit DCM, lieferte die Titelverbindung (140 mg, 80%) als ein farbloses Öl; m/z 222 (MH).
  • Verfahren 2
  • Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-4-(2-nitro-phenyl)-buttersäureethylester (200 mg, 0,9 mMol) in trockenem DCM (10 ml) wurde 4-Methylmorpholin-N-oxid (157,4 mg, 1,3 mMol) und Tetra propylammoniumperruthenat (31,5 mg, 0,09 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und mit Ether gewaschen. Reinigung dieses Rückstands durch Filtration über Kieselgel, durch Elution mit DCM, lieferte die Titelverbindung (107 mg, 54%) als ein farbloses Öl; m/z 222 (MH).
  • Verfahren 3
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Amino-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (200 mg, 0,7 mMol) in trockenem DCM (10 ml) wurde 4-Methylmorpholin-N-oxid (157,4 mg, 1,3 mMol) und Tetrapropylammoniumperruthenat (31,5 mg, 0,09 mMol) gegeben und das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Gemisch filtriert und mit Ether gewaschen. Reinigung dieses Rückstands durch Filtration über Kieselgel, durch Elution mit DCM, lieferte die Titelverbindung (84 mg, 54%) als ein farbloses Öl; m/z 222 (MH).
  • 4-(2-Amino-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (Verbindung der Formel XXVI)
  • Eine Lösung von 4-(2-Nitro-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (200 mg, 0,6 mMol) in trockenem EtOAc (5 ml) wurde in Gegenwart von Pd/C (20 mg) über Nacht hydriert (1 atm). Das Gemisch wurde dann filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem MeOH (5 ml) gelöst und wurde in Gegenwart von Pd/C (20 mg) für 1 h weiter hydriert (1 atm). Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung dieses Rückstands durch Filtration über Kieselgel durch Elution mit Hexan : Essigsäureethylester (8 : 1) lieferte die Titelverbindung (130 mg, 72%) als ein farbloses Öl; m/z 295 (M).
  • 4-(2-Amino-phenyl)-4-hydroxy-buttersäureethylester (Verbindung der Formel XXV)
  • Verfahren 1
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-4-(2-nitro-phenyl)-buttersäureethylester (200 mg, 0,8 mMol) in trockenem MeOH (5 ml) wurde in Gegenwart von Pd/C (20 mg) für 5 h hydriert (1 atm). Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung dieses Rückstands durch Filtration über Kieselgel, durch Elution mit Essigsäureethylester : Hexan (3 : 1), lieferte die Titelverbindung (100 mg, 57%) als ein farbloses Öl; m/z 224 (M).
  • Verfahren 2
  • Eine Lösung von 4-(2-Nitro-phenyl)-4-trimethlysilanyloxy-buttersäureethylester (200 mg, 0,6 mMol) in trockenem MeOH (5 ml) mit einigen Tropfen Essigsäureethylester wurde in Gegenwart von Pd/C (20 mg) für 20 h hydriert (1 atm). Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Reinigung dieses Rückstands durch Filtration über Kieselgel, durch Elution mit DCM : Essigsäureethylester (8 : 1), lieferte die Titelverbindung (115 mg, 84%) als ein farbloses Öl; m/z 224 (M).
  • 3,4-Dihydro-1H-1-benzazepin-2,5-dion (Verbindung der Formel X)
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (10 mg, 0,43 mMol) in trockenem THF (1 ml) wurde 4-(2-Amino-phenyl)-4-oxo-buttersäureethylester (80 mg, 0,36 mMol) unter Argon bei –40°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann innerhalb 3 h auf RT erwärmen lassen und dann zu Wasser (20 ml) gegeben. Das Gemisch wurde dann mit DCM (3 × 15 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden dann getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, unter Hinterlassen eines weißlichen Feststoffs. Umkristallisation aus EtOAc lieferte einen weißen Feststoff (51 mg, 81%), m/z 175 (M).
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in der üblichen Weise hergestellt:
  • Figure 00500001
  • Beispiel B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • Figure 00500002
  • Der Wirkstoffstoff, Lactose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermischt. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird mittels Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
  • Figure 00510001
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C gekühlt. Danach wird fein gepulverter Wirkstoff dazugegeben und gerührt, bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (15)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00520001
    worin R1 Halogen oder C1-C7-Alkyl darstellt; R2 Wasserstoff, C1-C7-Alkyl, Cycloalkyl, -(CH2)m-Phenyl, worin der Phenylring mit C1-C7-Alkoxy substituiert sein kann, darstellt oder -(CH2)m-Indolyl darstellt; R3 -C(O)O-C1-C7-Alkyl, -C(O)OH oder eine fünfgliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt, wobei die Ringe mit C1-C7-Alkyl oder Cycloalkyl substituiert sein können; n 0, 1 oder 2 ist; m 0, 1 oder 2 ist; und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
  2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 eine fünfgliedrige heteroaromatische Gruppe darstellt, wobei die Ringe mit Cycloalkyl substituiert sein können.
  3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 die Gruppe -C(O)O-Niederalkyl darstellt, R1 Wasserstoff darstellt und R2 wie in Anspruch 1 beschrieben ist.
  4. Verbindung der Formel I nach Anspruch 3, nämlich 9H-Imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 6-Propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 6-(1-Methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 6-Cyclopropyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 6-[(4-Methoxyphenyl)methyl]-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester oder 6-Methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester.
  5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 die Gruppe -C(O)O-C1-C7-Alkyl darstellt, R2 wie in Anspruch 1 beschrieben ist und R1 Halogen darstellt.
  6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 5, nämlich 3-Fluor-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 3-Fluor-6-propyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 3-Fluor-6-(1-methylethyl)-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester, 6-Cyclopropyl-3-fluor-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester oder 3-Brom-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-10-carbonsäureethylester.
  7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R3 die Gruppe 1,2,4-Oxadiazolyl oder Isoxazolyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C7-Alkyl oder Cycloalkyl, darstellt, R2 C1-C7-Alkyl darstellt, n 0 oder 1 ist und R1 Halogen darstellt.
  8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 7, nämlich 10-(3-Cyclopropyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-6-methyl-9H-imidazo[1,5-a]pyrimido[5,4-d][1]benzazepin oder 2-Brom-11-methyl-7-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-8H-4b,6,10,12-tetraaza-dibenzo[e,g]azulen.
  9. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, wie in Ansprüchen 1 bis 8 beansprucht, und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  10. Arzneimittel nach Anspruch 9 für die Behandlung von Erkrankungen, die mit der GABA A α5-Untereinheit in Beziehung stehen.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Ansprüchen 1 bis 8 beschrieben, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00540001
    mit Phosphoroxychlorid, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Figure 00540002
    worin die Substituenten R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und Umsetzen dieser Verbindung mit
    Figure 00540003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00550001
    und Cyclisieren dieser Verbindung mit MeCO2H, zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00550002
    worin R1-R3 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00550003
    worin die Substituenten R1 und R2 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit
    Figure 00550004
    unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, oder c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1-R3 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen, und falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  12. Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 8, die durch ein in Anspruch 10 beanspruchtes Verfahren erhältlich ist.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 8 zur Behandlung von Erkrankungen.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von kognitiven Störungen.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Ansprüchen 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Alzheimer-Krankheit.
DE60202147T 2001-05-18 2002-05-08 Imidazo(1,5-a)pyrimido(5,4-d)(1)benzazepinderivate als GABA-A-Rezeptormodulatoren Expired - Lifetime DE60202147T2 (de)

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