JPS5944387A - ５−アルキル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン化合物および中間体の製造および強心剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、５−（低級アルキル）−１，６−ナフチリジ
ン−２（、Ｉ　Ｈ）−オン化４′１勿、それらの強心側
組成物およびその製法、に関する。 ケミカル・アブストラクソ（ＧｈＣｍ、ｔｃａｌ　Ａｈ
ｓｔ　−ｒａｃｔｓ）７２．１２，６１５ｄ（１９７０
）Ｉｔｓ次のように４１１現している：“化学ｔＭ法剤
ＩＶ、１．６−ナフチリジンＮ−オキシド類。タカハシ
・トリシー（Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｔｏｒｔｚｏ）　；
　バーｙ　り’　−ヨシ−ｒ；−（ＨａｍａｃｔａＹ（
ｌ　ｘｈ乙ｋｉ）；　　タケウチ・イーリオ（”Ｊ：ａ
ｋｅ＋ｔｃｈｉ　Ｉｓａ、ｏ）：ウーｆ−ヤ７−　ヒデ
コ（Ｕｃｈｉｙａｍａ　Ｈｉ、ｃｔａｋｏ）　（ｌｘ（
本、名古屋市、名城大学薬学智１０゜２し、４雑ｉｔｌ
’、１９６９゜８９（≦）Ｉ、１２６０−５　　（日本
）。ｌコＱＡＣ俗第、中での、１．６−ナフチリジンへ
の過酸化水素の適用によるＩ、■、ＩＩ＋および■の組
成ｋｃついて、神々の反応条件が検ｉｉＪされた。 その構造を検出のために、これらの４つの化合′吻のｔ
ｒ、ＴＬυ、■刺φＲ１および％［（；’、ス投りトル
され、そしてその４’ｆ’４　；ｉ’ｊ　Ｆｔ、、ラネ
ーニッケルを月４いたび元のよつ〕、［化学的り法によ
って決ｒ１された。 Ｉ、■および１１１の抗菌活性か検存された１６−メチ
ル−１．６−ナフチリジンー２（ＩＨ）−オンの力゛変
異性形であイ）、２−ヒドロキシ−ろ−メチル−１，６
−ナフチリジンは、伝えられろところによれは、まず凶
−（４−ピリジニル）−メタクリルアミｌ−’を光環化
して１，２，ろ、４−テトラヒト８０ーろーメチルー２
ーオーＡーソー１，６−ナフチリジンとし、その後、酢
醍゛中で加夢（するごとによりこのテトラヒドロ化合（
吻を脱水６化することにより、２段階で、オガタ（○ｑ
　ａ．　ｔ　ａ．　）　　外により製造さｐ．ｌ：こ　
［Ｇｈｅｍ．　Ｐｈａｒｍ，　　Ｂｕ．ｌｊ．、　　２
０．　　２２６４（１９７２））。 ６−ジアツー１．６−ナフチリジン−２（、　Ｉ　Ｈ　
）−オンの互変異性形である、６−ジアツー２−ヒドロ
キシ−１．６−ナフチリジンは、伝えられろところでは
ーホウニス（Ｈａｗ　ｅ　、？　）　　外［　Ｊ，　Ｍ
ｇｃＺ。 Ｃｈｅｍ−　　１　６，　８４９　（　１　９７３　）
　〕　により、ビぼリジンの存在においてエタノール中
で、４−′γミノイコチンアルデヒドゝとシアン酢酸エ
チルとを還流させろことによって、製造された。この化
合物は，、伝えられるところでは、「有力なオ１１尿剤
」である、２−アミノ−６−ジアツー１，６−ナフチ１
７ジンノ製造中間体として使用され、そして（Ｉｊい利
尿活性をイ１するように示されている。 もう１つの論文では、ポウニス（Ｈσｔｌ〕ｅｓ）夕（
［Ｊ．　ＨｅｔｅｒｏｃｙｃＬ．　Ｇｈｅｒｎ．す、１
５１（１９ニア４）］は、ａ）４−アミノニコチンアル
デヒドを、ビ投リジンのイｆ在におい″（］、Ｎ，Ｎ−
ジメチルシアノアセトアミドまたは４−シアノアセチル
モルポリンと反応さぜることにょる６−ジアツー１，６
−ナフチリジン−２　（　１Ｈ　）−オンの製造；　（
ｂ）　　（ａ）　Ｋ　オけるＮ，Ｎ−シメチルシアノア
セトアミトゝの代りにマロンアミドゝを用いることによ
ろ６−カルバミル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オンの１（庁〔；おまひ、（ｃ）（ｈ）におけるマロ
ンアミド９の代りにマロン酸ジエチルを用いることによ
る６−カルポエトキシー１，６−ナフチリジン−２　（
　Ｉ　Ｈ　）−オンの製ｊ“ｋ；を示している。 モラー　（ＭＯｔｔ　ｅ　ｒ）外［ＩＡＦＬ７Ｌ。６　
１　２＋　　１　ｂ　Ｊ（１９５７）］は、中間体とし
て、■（がＨ，　　ＮＩ（、。 およびＣ（ＪＯＨであろ３　−　ｋ−１　−　４　−　
（Ｊ）ｉ　　−　１．　６−ナフチリジン類を示してい
る。 本発明は、式Ｉ Ｈ／＃ を楢する１−ＩＲ“　−３−Ｑ−４，Ｈ’　　−５−Ｒ
−１、６−ナフチリジン−２　（　Ｉ　Ｈ　）−オン、
丁たはその酸伺加Ｊ篇または１管イオン１ノ．＋．＋＝
，ｋにイｆーｒる。式「１ハＲは低級アルギル基であり
、Ｒ′　は水素またｉｆｆ−　メｆ　ル基”’Ｃ”　；
ｂ＞　’．）、１（″　は水系またはイ１（級アルキル
基であり、そしてＱは水系、ヒドロキシ基、アミン基、
シアン基、カルバミル基、カルボキシ基またはアミノカ
ルバミル基である。Ｑが水素、ヒドロキシ基、アミン基
、シアノ基またはカルバミル基である式Ｉの化合物は、
椅べ喧１鐙工薬」１１学的評価ｌＪＢによって決定され
たとと、強心剤として不用である。 本発明はヤだ、第４級アンモニウム廓の４−メチル−ベ
ンゼンスルホン酸１．２−シヒドＩｊ−５．６−シメチ
ルー２−オギソー１、６−ナララリ／ニウムＶ　モ関神
り．　、このものもまた、−１ｉｌｉ　〕し・剤とし７
で不用である。灯１商な具体例は、Ｈかメチル）ｌ（、
エチル４１（またはプロピル基であり、Ｈ’　　：ｉ，
よυ斗″カ各々水素でル）す、ぞしてＱか水系、ヒト゛
ＩＪキシ基、アミノ基まブこけシアノ邦である、式Ｉの
化合物である。％に好適な具体例は、Ｒがメチル）１１
、エチル井またはプロピル邦，であり、Ｒ′　おより：
土−：〃カ各々水素であり、そしてＱが水素である、式
■の化合物である。Ｑが水素、アミン基、シア人ハまた
はカルバミル基である化合物と同様に、Ｑがカルボキシ
基またはアミノカルバミル基である式Ｉの化合物は、下
に示されるように中間体どして不用である。 本発明は、式ＩＩ Ｈ をイ１′する３−Ｑ’−４−ｔイ’　　−５−（ＲＣＯ
Ｉ　　−６−［２−（ジー低光・ψアルへ−ルアミノ）
−エチニル］　−２（Ｉ　Ｈ）−ビリジノンまた６　、
ｔその酸１τ１加１１１Ｋにイにづろ。式２中、Ｑ′　
は、水７（−４−だ（１／アノノμ＝で力）す、Ｉ（／
　　ば、水素またはメチルノ４（でル）す、そして１（
，１１およびＲ２＆；ｌｌ、孕〒）ｔイ戊糾ンアルキル
基である。Ｑ′　が水素で、；ｉ’＋ろ式１１の化合゛
；′／Ｉｊは、（ジｊ：準的な塾理学的評価法によって
／ハ’ｊ’ｊ”さｆ　ｌ）−と濠、強心剤として有用で
ある。（４′　　か水素であるものと同様に、Ｑ′　か
シアノ基であろ式■の化合物は、Ｑが各々シアノ基また
は水素である一ヒ記の式Ｉを有する化合物Ｊを製造する
ための中間体とし、てイ１゛用である。シー′道１７ぶ
具体（Ｉｔｉげ０、Ｑ′　オ・、よびＲ′　か各々水素
であり、そしてＨｌ・（オｄよひ１（２が各々メチル基
またはエチル基で！；）４、式Ｉ＋の化合物である。 心臓収縮を増大させるための強心剤組成物は、薬学的に
許容し得るお」体、および、そのｒ占１′１成分として
、強心剤としてイｊ効ブｉ量の式ｌまたは■を有する化
合物またはその薬学的に許容し得る酸イ」加塩または陽
イオン性塩より成る。式中、ｉ（＝　Ｒ’およびｌ（／
／　は、式Ｉに対して与六らね〕、・、音映をイ１し、
Ｑは水素、ヒト９０キシ基、アミノ基、シアノ基または
カルバミル基であり、そしてＨ’　、　Ｒ１■（１およ
びＲ２ば、式■に対して与えられたか昧をイ１し、そし
てＱ′　は水素である。 強心剤として有効なＭの、式Ｉまたは１１をイＩする化
合物、または薬学的にπ［容しイ１４ろその酸イマ１加
」温または１ｓｌ＝イオン性塩または第４級アンモニウ
ム地、を、心；陛収縮の増大を心数とする患者に、固体
または液体剤形で、経［」的または非経口的に投与する
ことによって、そのような治療を必要どしている患者の
）ｕ臓収縮を増大させることかできろ。 ここで、Ｒ，Ｒ′　　およびＲ“゛は、式Ｉ　Ｉ／７１
対して与えられた意味を堆し、Ｑは水素、ヒドロギシ基
、アミン基、シアン基またはカルバミル基であり、そし
てまたＱが水素であるときＲ＆−ｘ、水素であり、そし
てｉ（／、Ｒ，Ｒ，お、ＬびＩ（２は式ＩＩ　Ｖｌ対し
て与えらＪまた意味を有し、Ｑ′　は水素である。 ろ−Ｑ’−４−Ｒ’−５−（ＲＣＯ）　−６−メチル−
２（ＩＨ）−ビリジノンをジー（低紡アルギル）ホルム
アミドジー（低級アルキル）アセタールと反応させろと
、上記の式ＩＩ　（Ｑ’は水素またはシアノ基であり、
Ｒ′　は水素またはメチルツメ〜であり、）（、Ｒ，お
よびＲ２は各々低級アルキルノーで、（７）る）をイｊ
するう−Ｑ’−４−１（’−５−（ＨＣＯ）−６−〔２
−（ジ低級アルキルアミノ）エチニル〕−２（１Ｈ）−
ビリジノンを牛１ｒ’ｙ−４−ることかできる。 式ｌの、３−Ｑ’−４−Ｈ’−５−（ｌ（ＣＯ）−６−
４２−（ジ低級アルギルアミノ）エチニル〕−２（１Ｈ
）−ビリジノンを、ポルムアミジンまたはアンモニアま
たはその塩と反応させろと、式Ｉ（ＱおよびＱ′　は、
各々シアン基またを１、水素であり、Ｒ′　は水素また
はメチル基であり、Ｈは低級アルキル基でに、す、そし
てＨ“は水素である）を有する３−Ｑ−４−Ｒ’−５−
Ｈ−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを生成す
ることができろ。 この反応は、酢酸アンモニウムを創見・て、万絢才ろの
力豫ｒ適である。 各々、６−シアン化合物１を加水０承してろ一カルボキ
シ化合物１を生成し、そして６−カルバミル化合物を脱
カルボキシル化することにより、ろ−シアノ−４−ｉ：
！′−５−ｈ−ｉ６−ナフチリジン−２（Ｉ　Ｈ）−オ
ン（ここでＲ′は水素また目、メチル基であり、Ｒは低
級アルキル基でキ）ろ）を相半する６−カルボ・ヤシ化
合物および６−非ｉｆ？作１化合物に、ひき続いて変え
ることができろ。 Ｒ′　が水素またはメチルツメ、であり、１（が低級ア
ルキル基でカンイ）、６−ジアツー４−　Ｈ’−５−Ｈ
−１，６−ナフチリジン−２（１ｆ（）−オンは、名々
、３−シアン化合物を加水分解し７て６−カルバミル化
合物を生成し、そして６−カルバミル化合物をヒト９ラ
ジンと反応さ・１プて６−アミノカルバミル化合１１勿
と１−ることにより、ひき走光いてオ１１当する５−カ
ルバミル化合′吻および６−アミノカルバミル化合物に
変えることかできる。 ろ−力ルバミルまたは６−アミン六ルノミミノｌ／−４
−４（’−５−Ｒ−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オンは、各々、ろ−カルバミル化イ量１１勿を、カル
バミル基をアミン基に変身ろことのできろ試薬と反Ｌ５
．、させろかまたは、ろ−゛Ｊ−ミノカルノζミル化合
物を、ツノルボン酸ヒ１゛ラジト゛をアミノＪ、ｉ、、
に少えろことのできるｇ、薬と反１，１ミさせろことに
より、相当するる一アミノー４−Ｌ（’−５−Ｌ（−１
，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン（ここでＨ′ハ
水素またはメチルノ、しでル）す、１（はイ１１にノゾ
アルキル）とである）に変えら牙１ろごとかできろ。 ６−アミノ−４−Ｒ’−５−Ｒ−１，６−ナフチリジン
−２（ＩＨ）−オンは、６−アミノ化合物をアルカリ水
溶液とともに加熱−４−ることにより、相当する、６−
ヒドロキシ−４−ｆ（’−５−１（−１，６−ナフチリ
ジン−２−（１１（）−オン（ここでＲ′は水（りまた
はメチル基であり、Ｒは低級アルキル基である）に変え
ろことかて・きる。 例えば、式ｌ−１：たば１１中のＲの慈味として、また
は式■中のＲ１またはＲ２のバ昧として、または式■中
のＨ″　の意味の１つとして、この中で用℃・られる「
低級アルキル基」は、ＩＣ鎧または分枝鎖としてｎ１）
Ｐ′うさねることのできる、１フ：ｃｌ、・し４イ固の
炭素原子な有イるアルキル井（具体的にはメチル〃２、
エチル古（、ｎ−プロ上０ル基、インプロピル基、ｎ−
ブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ　−ブナルフ、
Ｌおよびイソブチル基）を新味−４−ろ。 式Ｉの化合物Ｑ゛よ、遊離塩基のルでも酸イス１加１１
；７１の形でもともに有用であり、そして両方の形か本
発明の正１５囲内である。酸付加塙は単に使用に、より
便利な形であり；そして実際にはｋｍθＮ１４のＩＪＪ
月１は２、元来、１４＝基の形の使用に等しい。酸付加
塩を製造するために使用し得ろ１ツには、好適には、遊
Ｃ１（（塩〃；と結合さぜたとき薬学的にｒ＋容しイ’
−ｆろ塩、すなわちその陰イオンが、その塩の夛学的投
与＋６で動４１１体に対して比較的無毒であり、（ｊ゛
（−ってその、がｒ離塩基に固めのイイ益な強心剤動性
が［（１、イオンに帰ずべき副作用によってそこン、Ｃ
われない塩、を生成するものか包含される。本発明の範
囲内の適当な薬学的に許答し得る塩は一各々地酸塩、臭
イし水素酸塩、（ｉＩｌｉｌ酸塩、・ｊ盃酸」穐、スル
ファミン酸１’ｊｉ：、乳ド１スベｒｔ’ｉ＋　Ｐ、２
　ｔ−ｉ４、り：Ｌ　７　ｊ％’５　Ｆ＋ｊＡ、ｉ＋山
石Ｈｅ　＋　７．；、メｌンス、ｔレホｙ酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ρ−トルエンス
ルホン酸」♂、−４、シクロヘキシルスルレフアミン西
狛説およびキニン（”、２Ｊ晶６を１テ女−ろ、１８者
酸、臭化水素酸、イ随酷′、す、を酔オ６よひスルファ
ミン酸のようブ

【鉱酸：ふ９よび乳１９゛、へ１；酸、
クエン１ヤ９、ｆｉｊ１１石酸、メタンスルホンｐ；、
９、エタンスルトン］くン１キグ、ベンゼンスルホン酸
、７）−）ルエン；（ルホン酸、シクロヘキシルスルフ
ァくン酸、八−エン酸おヨヒこねに類するもの、のよう
）、［有機酸、から１透漕さ第１る地でｋ）ろ。上記の
式Ｉの１ス１１基性化合！吻の酸伺力旧辞、ば、ぞの遊
１ｊｉｆｌ塩基を、函当／；（ｊ’、４１２を含イ〕す
る水１′１よたは水性−アルコール酢液またはその他の
適半ノ、ｃ浴媒中に沼ｊＩＩｆｌさせ、そしてこのｌｆ
Ｆ液を蒸賢させて塩を単離するか、またはイ１（伜γＧ
媒中で・Ｕｒ甜塩基と唯とを反応、さぜろ（この鳩舎に
は塩は直接分離してくるかまたは溶液の濃縮によってイ
！七ろことができる）ことによって４＜ｊ、　３告され
る。−１＝記の式Ｈの１薄幕性化合物の酸イス１加珈は
、無水条件斗であること以外、同様に製造される。 上記の式Ｉの増水性化合物の薬学的′ＶＣｉｉ”ｌ容し
く＋）る」１完が／ｌｒ適であるけれども、すべての酸
イ：１加塩が、本発明のｉｌ＋＋＞凹円にある。すべて
の酸伺加ｊ’ｉｌＡは、たとえ特定の地自体が、例えば
その塙力享１″［・４１１または同Ｗの目的のためにの
み形成されるとき、ぼたはそれがイオン交換法による薬
学的に許容しイ５ｆる塩の製造の中間体として使用さ第
１ぺ）とき、のよ５に、［則！１１体生成物としてのみ
必要とさＪｌてい−Ｃも、Ｊ）離塩基形の源として有用
である。 上Ａ＋２の、Ｑがヒドロキシ基またはカルボキン基であ
ろかまたは丁（“力）ヒドロキシ基でル）ろ代Ｉの化合
物の、その他の薬学的１ｔｃ　ｎ’ト芥し山ろ堪は、１
ｔＦＩｉい無機または不接塩基、例えは、相当する陽イ
オン性塩、例えば各々ナトリウム、カリウム、トリメチ
ルアンモニウム塩、を生成するための水ｊ暖化ナトリウ
ノ・、水酸化カリウム、水ｒ＋？　ｆヒトリメナルアン
モニウム、から誘導される陽イオン性塩である。 式ＩおよびＨの化合物の分子構造は、赤外、紫外、核磁
気共鳴およびＩ（ａ　、、ｌ＜ス啄りトル、元素分析に
対する言１僧イＩＧと”）ｊ：　ｆｉｌｌｌ　Ｉｆｉと
の一致、オ・３よびそれらの製法法によってイ七らねろ
八ｉＦ　Ｌ９（ＶＣ，Ｌ’、１りいて指定さｌｈ　ｌ二
。 本発明の製造および使）１１法は、ここ−（゛、以下の
ように、脚上１；、　（ｌｒ、学の核Ｍ、■に習ｊシへ
した人か同じものを製ユ・青および１す・月１−４ろこ
とかでき４１．ｊうに、一般的に））１；威されろであ
ろう。 ３−Ｑ、’−４−Ｅ（’−５−（ＲＣＯ）−６−［２−
（シイ１ル級アルキルアミノ）エステル１−２（ＦＨ）
−ヒ０リジノン（ＩＩ）を牛１１νで４゛ろプ′めの、
ろ−Ｑ’−４−Ｒ’−５−（ＲＣＯ）−６−メチル−２
（１１（）−ビリジノンとジー（／ｌｌｋ級ｆルキル）
−ホルムアミ１、ゞ　ジー（惧級アルギル）アセクール
との反）心は、両反応体を、約６５ないし１００　℃で
７１イ５合することによって′１も施されろ。 Ｑ’フ＋・水素で糸）つてＨか１１−いり４−γルキル
入（である、５−Ｑ’−５−（Ｒｅ（１）−６−メナル
ー２（１）１）−ビリジノンまたはろ−Ｑ’−５−Ｄ（
Ｃ○）−４゜６−シメチルー２　（Ｉ　Ｈ）−ヒ０リジ
ノンの９ＬＬ造は、適当な溶ハ（を用いろかまたは用い
１．Ｃいで、２−（ＲＧＯ）−１−メチルーエテナミン
を各々２−プロ上０ン酸まＪこば２−ブチン酸イ氏紹・
アルキル（好適１１まメチルまブ、−レ′よエチル）と
ともに、矛勺１［１００Ｃないし１５０℃ｌｙ　７］１
１熟−セることによって、実施される。 中間体、２−（Ｒｃ○）−１−メチルーエデナミン類し
Ｊ、一般しこ、以下の特’７ＪＦ”　）　’１イ例の記
載中に具体的に示したよ５に、一般的な手段によって製
箔されろ公知化合Ｉ吻である。 ４−Ｒ’−５−（ＲＧＯ）−６−メチル−１，２−ジヒ
ト９０−２−オキソニコチノニトリルまた−４−）ｌ’
−５−（ＲＣＯ）−６−メチル−１，２−ジヒトゝロー
２−オキソニコチンアミドゞは、下の４．ＩＩ定の＆１
例の４１１載に具体的ＩＣ示されたようにｍ一般的に公
知ノ方法ｃ−＋）−７タ７カー（Ｓｕ、ｎｔｈａｎｋａ
ｒ）夕１、■ｎｄ、１ａｒｂ、　Ｊ、　ｏｆ　Ｇｈｅｍ
、ｒ、５ｔｒｙ　１１．　　ｉ　３１５−１（５（１９
７ろ）〕またはその改良さねた変法によつ−Ｇ製造され
る。 ４−１１（’−５−（ＲＣＯ）−６−メチル−１，２−
ジヒｌ−’ロー２−オギソニ′：ｌチノニトリルまた（
１、相当する４−ｓ′−ｓ−（ｎｃｏ＋　　−６−メチ
ル−１゜２−ジヒドロ−２−オキソニコチンアミ白土、
水性鉱酸と共ＶＣ加熱（々ｆ滴には、（ｂｌＵ　Ｉ’ｌ
’９とともにＦ１７０℃ないし１６０°Ｃに）すること
ｂ・こよって、水（／、Ｉｇ酸１／１１条件下で有合よ
く加水分１（ｐ（されて、相応してｆＩ゛′Ｉ′換され
たニコチン酸をｌｈ　）ｉＳ？すイ、。別法とし７て、
ごの加水分）ヂＣは、水牛′１アルｈすＶ１偽、１′１
Ｆで、シ１１箇νこし」、約９５−１００　”Ｇで水ｌ
ｖｊ化ツートリウムまたはカリ１クム水溶液な川（・て
、実施さ）＋ることかできる。 相竺（する４　−Ｈ’−５−（ｊ（Ｇｏ）　　−６−メ
チル−２（、Ｉ　Ｈ）−ヒ°リゾ′ノンを生成するため
の、４−Ｒ’−５−（ＲＧＯ）−６−メチル−１，２−
ジヒト９０−２−オギソニコヂンｒψ゛の１１′Ｙ？″
１．ツノルホギシル化は、適尚ブよ不活件宿妓、の小／
Ｊ在またはイー［イＥｌｆこオＳいて、約２４０”Ｃ）
、ｃ℃・し２８０　’に、好３［／ＩＶ（は、約２４５
℃ないし２５　（Ｊ　’Ｃ，ＩｉＣ加／（ｒ４（−、ｌ
るコトニヨッて実施される。 Ｑが水素またはンアノノ、（であり、Ｈ′　か水素また
はメチル基であり、Ｈ／／　が水素でル、す、そしてＲ
が低級アルキル基である、Ｉを生成するブ、−めの、■
とホルムアミジンまたはアンモニウム塩、ｌｒ鏑には酢
酸塩、との反応は、適￥１ノ、（浴ｌぼり、１子ｉｉ：
’ｆｉに（土ジメチルホルムアミド、（その他の溶媒は
、酢酸、ループクノール、パラージオキツン、ジメ・ｆ
−ルスルホキシト゛、およびこれに−Ｊ１才イ）もの−
（・ル、ろ）中で、両反応体を約２９０℃ないし１５０
　”Ｃ１々ｔ１１割には約１００’Ｃな℃・し１３０　
”Ｃ，に加熱することによって実施される。強酸の塩、
例えは地ｒ膏塙および硫１−ノ塩およびイ錐酸塩、も用
いることかできるけれども、好適なホルムアミジンおよ
びアンモニアの地は、弱有機または加磯酸の堪、例之ｊ
ｔａ「酌゛ｊ１・１７．、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸
」温、炭酸虚１、およびこれに類するもの、である。ｔ
［屑に、そｔ２てあまり好適で＋ｘ）、ｔ　ｙ・か、こ
の反応は加圧下でアンモニアを用いて英雄することがで
きろ。 Ｑがカルバミル基であるＩを生成するための、Ｑがシア
ン基であるＩの部分加水分解は、好］〆１には、約室温
、ずなわち約２０°Ｃないし６０°Ｃ１で、濃値、酸を
用いて実施さ、Ｊ＋ろ。任急に、硫酸の代りに、仙、σ
）　Ｉｉ’ｔｉ　１ｌｌＬ機酸、例えば燐酸、ホリ燐酸
、を用いることができろ。 Ｑかカルボキシ基でｋ）ろＩを生成するための、Ｑがシ
アノ基であるＩの加水分）９イは、シアノｆヒ合物を、
無機酸水溶液、好＋１】’Ｔｈ　ｆ’ｉ−は化１゛酸、
とともに、好適には蒸気浴上で加熱することによって、
都合よ（実施される。任意に一水怜の、燐酸、ｊ會１酸
、臭化水素酸またはその他の酸、な用いることができろ
。 Ｑが水素であるＩを生成するための、Ｑがカルボキシ基
であるＩの脱カルボキシル化は、適尚な不活性済媒、例
えばジフェニルおよびジフェニルエーテルの共ｆｅｌｔ
宙５合ｑ勿〔グウザームＲＡ（ＤＯＷ’、［’Ｈ訃Ｍ”
Ａ）、］、鉱油、４ｄよびこれにカ「「るもの、中で、
カルボキシ化合′吻を約２５０ないし２８０°Ｃに加熱
することによって実施される。別法として、Ｑがシアツ
ノ、（であるｌは、沸騰している８５％硫酸中で、Ｑが
水素であるＩに、都合よ（変えられることができる。 ヒト９ラジンとの反応によりＱかアミノカルバミル基で
あろＩとする、Ｑかカルバミル基であるＩの変換は、こ
のカルバミル化合物１４・女５適にはヒト９ラジン水和
物Ｊとともに加熱し、そしてこの反応渭。 合物を酸（例女（・１酢酸）で中和することに、ｌ−っ
て、都合よ〈実施される。 Ｑがアミノ基で力、るｌを生成するための、Ｑかアミノ
カルバミル基である１の変換は、このアミノカルバミル
化合物を、カルボン１９ヒドラジドアミノ基に変えるこ
とのできろ試薬と反応さぜろことによって実ノ崩される
。このノ文１千月上、ニヒす、アミノカルバミル化合物
を水性奴質中、低？）ｉ’１．　（好適には５°Ｃより
下）で、１１！．硝酸と反応させて、相半する、Ｑがカ
ルボンｊ１？．アジドである化合４ｔｌ　１をその場所
で形成させ、その後に、窒素の発生が終わるまで、反応
混合物を約２５ないし６０℃でかくはんすることによっ
て、実施される。 Ｑがアミン基である■を生成するための、Ｑがカルバミ
ル基である■の変換は、このカルバミル化合物を、カル
バミル基をアミン基に変えることのできる試薬と反応さ
せろことによって実施されろ。この反応（・］、Ｑ２か
カルバミル化合物千に，４）■とアルカリ金属の次曲ハ
ロゲン酸！＋ｊに、！（ｆ’＋ｒには次曲臭素酸地また
は次ＩＩＩＩ廓素酸塩、と４′含イ１−４−ろ水１′１
７昆合物を加熱し、その後、この反応７１！合物ム・、
好適には鉱酸水浴’ｌ＋１．−例六げ基量゛、で酸性ｆ
ヒすることによって都合よく行なわれろ。この反応（・
１、はじめ水浴中で，その様、約１　［、１１　０　”
Ｃ　ｔでの室ｙ！；Ａで、行゛なわれることかできろ。 Ｗ／　が１から４個の炭素ｊ皇子をイ１し７ている用ザ
１するＩ　　Ｒ＃　化合物を生成才ろための、ｆ（／／
　がＨであろ化合物のアルキル化は、コ１わ当ブ；Ｃ溶
ｌノー１（例えはジメチルホルムアミド）中、ｒｌｑ　
？　ｙ＝体（例えば炉水炭酸カリウム）のイ「゛白−に
おいて、相当イる１−非置換化合物を、ヴ１）餅、（；
や、またはイ”ｉ’　（＞’＞スルポン酸の低級アルキ
ルエステルとともに加熱することによって行なわれろこ
とかでλろ。メチルｆヒによる４−Ｒ’−５−Ｒ−１．
６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンＣＩ，Ｑは日であ
り、■（“＋’ｊ−　Ｈである）の１−ＯＨ３−４−Ｒ
’−５−１（−１．６−ナフチ１１ジン−２（１Ｈ）−
オン（１，ＱはＨで、かり、ｌ（″はＣＨ３である）へ
の変換のための、別のそうし，たアルキル化は、普曲、
約８０°Ｃないし１　２　０　’Ｃ　（りｆ適には、約
９０℃ないし１１０’Ｃ）でジメチルポルムアミドゝジ
メチルアセクールを用℃・、プロトン非供与性浴！Ｊ．
’！：　（例えばジメチルホルムアミド）を用いること
によって、都合よく実フイＱされろ。その他の溶媒とし
ては、Ｐ−ジオキサンがある。 以下の実施例は、本発明をさらにｊｉｌ′．’Ｌ　＜　
ｒ懸明するが、本発明をそれに限Ｗはしない。 ホルムアミド　ジメチルア士タール６０Ｍと２，４−ｏ
メタンジオン５０，’７とを含イ１する溶液を、蒸気浴
」−で２．５時間加熱し、冷却した。こうして得られる
，ろージメヂルアミノメチレン−２，４−パンタンシメ
ンを含有する溶液に、メタノール６００ｍｌ、ナトリウ
ムメトキシド″′２７ｇおよびシアノアセトアミ）’４
７．Ｓ７を加えた。得られろ混合ｌ吻を蒸気浴上で４時
間加熱し、この熱溶液を７００ｍｅの水中に注ぎ、そし
て水性混合（吻を酢酸で酸性化し、水浴中で除却した。 分離した固体を集めて乾燥さぜ、そし２て４．００　ｍ
ｌのメタノールとともに加熱した。この熱いメタノール
７１１１介物から、不溶性の物ｒｐｆをｒｌＪＣＪＦＡ
し、１％液を冷却した。分１’１ｌｊ−ｎる生成Ｑｈ　
１．ｙ隼？Ｊ、、−（，９０’Ｃで乾す・■させろと、
５−アセチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
ギソニコヂノニトリルか２４６ｇイ（）られプＣ６融点
２２／−２３　［Ｊ　℃［リ−ンタンカー（Ｓｔｔ、ｎ
ｔｈａ、ｎｋａｒ）タｊ、ｊ二を〆摩［Ｉ（１、ｔＡ中
、１．１．ｊ　　２Ｊ　　１　　°Ｃ’］　　。 キザンジオン３４ｇ、ジメチルホルムアミド″５０ｍ１
およびジメリール７Ｊ−ルムアミト９　ジメチルアセク
ール４０ｍｅを含有する混合物ケ、室温に一夜放置した
後、蒸気浴温ｌＷで回転蒸発器上で濃縮して、液体とし
てろ一ジメチルアミノメチレンー２，４−ヘキザンジオ
ンを得た。上り己の６−シメチルアミノメチレンー２．
４−ヘキ→ノーンジオン、メタノール３００ｒｎ／ｌ！
、シアノアセトアミド２５．２．！９およびナトリウム
メトギシト’１６．２９を含イ］−４−る混合物を、か
くはんしながら６時間歳流させその後、１：ｔ’、空濃
縮してメタノールを除去した。夕１留物ｌを、湿水３０
０ｍｆ！に沼解させて、４Ｉυ過した。倣液を１１１１
・酸で酸性化し、生ずる沈祿を集めて、水で洗浄し、９
０−９５℃で９空乾燥させ、そしてジメチルホルム、ア
ミド（７５ｍｌ）から１１を結晶させて、７．８　ｇの
１゜２−ジヒドロ−６−メチルーエーオキンー５−（ル
ーフロバノイル）ニコナノニトリル、情ｉ！点２６５−
２６８℃、（分解を伴なう）、をイ↓ｔた。旬液を濃縮
乾固して、熱メタノールで温浸し、冷却した。 分離した固体を乾燥させ（２０，２ｇ）、そしてジメチ
ルホルムアミ＋−゛から再結晶させて、９．８　、！９
　ノ細かい結晶１（ｌ：の物質、融点２５９−２６３℃
（分解を伴なう）、を得た。この化合物に対するＮＭＲ
スペクトルテータは、それが主として上記の１，２−ジ
ヒトゝロー６−メチル−２−オギソー５−　（ｎ。 −プロパノイル）ニコヂノニトリルであることを７１テ
した。１（ｔられるＥＩ：　ｌ（、ｊを台−わ廿で、回
転蒸発器上でｒ’：＜　Ｈｔ：　シ、モ１〜て牛するノ
ル留％Ｈをエタノールからｉｔｒ結晶１　セｌ）ト、２
０．４　ｇｖ３　ｂ’ｒｌ　体、Ｍ’ｌｌ、＋？ａ　２
７０−２２６　’Ｃ、カニｆＨラｈ、り。コノｌ１ｌｌ
ＣＮ’ｌ−６Ｎ　Ｍ　Ｒスはクトルデータは、それが、
上り己の１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オギソー
５−（ｎ−プロノミノイル）ニコヂノニトリルと５−ア
セチル−６−エチル−１，２−１ヒトゝロー２−刊キソ
ニコチノニトリルとの５　：　４　？′ｌｒ、、＝ｑ勿
であることを月くしブこ。 分別結、１１′１によってこの２つの化合′拗を５トｒ
；ｉｔ’−４−イ）予（＋ｉｉｉ的なｆｆ１Ｉ：みは成
功しブ（かった；しかし〕、［から　この２つのｆｌｓ
合す’ｔｔ＋は分ｉ’２１１できたで、（ハろう。 ｇおよびジメチルホルムアミド　ジメチルアセクールｓ
ｏｏｍｔを含有する混合物ｒｋ、蒸９を給止で５時間、
還流温＋Ｂ：に加熱した後、−夜宰温に放ｉＦ’（した
。過剰１なに９々すを、回転蒸発器を用いて蒸留して除
キ、３０７ｇ　（油）の旬邦の６−シメチルアミノメチ
し・ノー２．４−ハンタンジオンとした。このものをか
くはんし、冷却しプＩから、７０　［１ｍｌのメタノー
ルおよび１６８ｇのシアノアセトアミド合わセ、次いで
１０８ｇのナトリウｊ、メトキシドと合わせた。Ｊタ一
応混合物を、７　１Ｌ’ｒ　ｌｆｉｌ加熱し７て＋Ｖ，
’ｊ　ｆｅｌｔ。 させ、冷却し、そし、て氷酢酸１　５　９　ｍ（で処＋
１！　１７だ。 分離した固体を集めて、ｄ’．ｅ液をＲ登載１ｉ’ｄ　
した。々１シ留ａ列を、７００ｍＷの水で処理し、不溶
１１１．の物！竹を集めて、水で洗３（１　ｔ，、そし
て乾１・Ｖ′さ甲た。こθ９２つの固体を合わせて、１
リツトルのメタノールとともにＷ＃　ｔｆｌｒ．さぜた
。不溶つ１．のベージュ色の固体を集めて、？Ｐ．％い
メタノールで洗浄し、９０−９５°Ｃで真空乾燥して、
５　５．　８　、９の５−アセチル−１，２−ジヒドｏ
ー６ーメチルー２ーオキソニコチンアミド゛、融点）　
３　２　ＱｏＣ，なイ（また。両方の帥＃シフ６縮して
、容オｒＩ約８　（Ｉ　Ｏ　ｍ．／．とじて、冷却した
。り州ＩＦする固体を集め、９０−９５°Ｃで乾燥させ
て、１００ｇの５−アセイールー１，２−ジヒドロ−６
−メチル−２−オキソニコザノニ１−リル、融へ１２２
６−２２９°Ｃ，′？得ｔ。”ｊ′ｉｆｊ’−”ｔｒ−
サｐ、）に７７ｉｑＭして、別に４４．２．！７の５−
アセプール−１，２−ジヒドル−６−ノ夏ルー２−オキ
ノニコづ一、ノニｌ−１）ルー　１”Ｎ！！点２７１−
２２５　　℃　、　　をイ（（７、−。 イヒ介１匁は、ジメチルポルムアミド ールの代りに、モル当Ｉ−のジメザルア十ドアミドジメ
サ−ルアセタールケ月１い゛（、’Ｋ　ＩＪＩ（：　ｆ
’／ＩＩ　Ａ　　Ｉ　Ｋ　ｉ４己１１Ｎされた方法に従
１）て１ゝ．ろことカー（二き４）ことか予ｊ１ノ１さ
ｈ　る。 １、２−ジＩニドロー６ーメチｌレー２−オへ・ソニコ
チン７ｑ）６４￥、ｉｐ　＋ａ’＋（　（’ｌ”　５　
Ｑ　ｒＩ＋ｌｔｔｉよひ水１ＱＱｎ＋６を含イイする混
合′吻を、７〕・くばんしｒＣか「）、６１時間、蒸気
浴上で加熱した。この熱い反応浴７（シをｉｌ：＜ｉ　
１Ｍ’．　シこの濾液ＶＣ５　Ｑ　ｍｌ．の水を加えた
。＜４ｆら１＋る７１Ｊ．合物を一夜水温に放向するど
、そのｉｌｌｉ果としてＩ」−代物がＪｒｔ出して来た
。分匝（シた生成物（をイ１、めで水でθ；浄し、亡空
炉中で９０−９５°０て戯匂させて、１６、１’の５−
アセデル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ
ニコチン酸、ｆＬａ２ろ８−２４１°Ｃ、をイせた。こ
の酸４′メタノール力・ら円結晶させ、乾・ｊ；゛ス一
させろと、１４７ｇの５−アセチル１、２−ジヒドロ−
６−メチル−２−オキソニコチン酸、融点２４１−７４
３℃、が１（すられた。 １、２−ジヒト９０ー６ーメチルー２ーオニ＼−ンニコ
チノニトリル５　２．　８　、９、水１　５　０　１ｎ
ｌおよ’Ｑ癒ＩＬＷ．　ｊ’ｆｉ’ｚ７５ｍｌを含イ１
する宙４合物ケ、２Ａ気浴十で１　５　１ｔ；’ｊ間加
熱したか、その結東反応は起らなかった。その後、反応
混合物を、空冷式〜ｉ−縮桜を゛）Ｅ４いて水を蒸発さ
ぜブエがら、油浴中で６１１４７　１＋−：１、１３０
−１４０°Ｃ　Ｖ＜−、加ｐ．Ｉｚした。この反応混合
物を゛、室温で一夜放植−すると、白色の結品件固体か
分：＝＋　１，た。この固体を集めて、水で（Ａ：６膏
し、１，１り；９炉中９　０　−　９　５’Ｃ：で乾１
ツ１さ−１−’　ｂと、４　９　９０）ｂ　−　７セー
／−＃−　１．２　−ジヒドロ−６−メチル−２−オキ
ソニコチン酸、ｈ・１１点２　３　９　−　２　４　１
　：’Ｃ、か得られた。７ＪＨか約４１／（胃ｆろまで
、４１ν液にアンモニア水浴欣ケ加え一分１入１１才る
固体を集めて、水でｈｌ’．（−ｐシ、９０−９５℃で
只２，′ゼ乾解・さぜ−Ｃ、ンｊｌに５８〃の５−゛〕
′セチルー１、２−ジヒドロ−６ーメ・ｆ−ルー２−オ
キソニコチン１１外・、融点２　６　８　−　２　４　
１　’Ｃ、をイ４ンだ。 ルー１，２−ジヒドロ−６−フーｆールー２ーメギソニ
コチノニトリルの代りしく−、士ルヅ（ト１；″の５−
アセチル−１，２−シヒビロー４．６−ジメナルー２−
７１−キソニコチノニトリルケ月１い、ｉ’：ｈｉ山イ
タｌｌ１３−２に古己市１，、さ少した力ｌｈに６Ｔつ
一〇、この化イド（勿％：（！ｔろことかでき会ことか
’＋’−Ｍさねろ。 ヒ０リジノン Ｃ−１．５−アセチル−６ーメ巧−ル−２（１Ｈン一ビ
リジノン−５−アセチル−１，２−ジビト゛ロー６ーメ
チルー２ーオキンニコナンＣジしの一７’ｉｌ：　Ｉ　
Ｃｌ　ｇを、ｔハ；トウしている、ジフェニルとノンエ
ニルコーーテルの宙，合り勿の浴中で４００［す１力１
１熱し、宙１介１勿を室ｆ！ｒ１！　まで冷力Ｉｔ，た
。　ｊシｋｘ；・Ｉイ，合′（勿を・・、・〕（、イ　
）　ノ　Ｉコ　ヒこルアルコールｒ（浴１）＋’ｒさぜ
、ｊ像色用木炭で１１．１，　：ｕｌノして、渥？過し
、そして７１（、液を室ｎｔ：ｌで数時ｉｔ−ｔｌ放ｊ
ｉ’ｔシた。分ガ！した牛１！に並・Ｊを隼めて、９　
０　−　９　５　”Ｃでり（′・・トシ゛・さぜると、
４６ｇの５−アセナル−６−メチル−２（１１→）−２
リジノン、（ヤ！１．ζ１９ろ一’Ｉ　９　５　’−’
に、がイ；１・られブ，−。 チル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−メキノニコ
チン酸の代りに、１モル当ｉｆ）５　−　’７”　−Ｌ
＝　チル−１，２−ジヒドロ−４，６−シメチルー２−
−１八−ソ＝　：ｊ　チンｊ賀’１）１４　イーＣ　、
　’４１，Ｍｑｉ９ｕ　Ｇ　　−　　、１　　’ＩｉＡ
　ｉｉ己屯−されプこ方法に従ってイｊ）ろことができ
ることか子！ｆ１１される。 −ヒ０リジノンー２，４−ベンタンジオン１００．！、
’、エタノール２００　ｍｌ′昆よひ動水１ｉ％ｌ化ア
ンモニウム水浴ペタ６０ｍｅを含イ）１−ろ宙５合’に
７１を、・周米中（ろ日間）、９詔、に放１バしたイ、
☆、１・１１転蒸腎番−４二で？Ｉ’ｉ　ｌ縮して、８
３３ｑの４−アミノ−ろ−Ｒンｊンー２−オンイト油と
してン（ｉた。このかく（１んし１−？’ｌ１１に、１
０分かけて、７０ｍ、ｅσ）２−プロピントでメチルを
〃１］女、イｒ＋　（’）ｔｌ−７，；）　ｉ＊　’ｔ
’Ｖｔを棒；境ｒ１ｇ、　Ｉ！３で６０タト間カ＜　Ｈ
：　Ａ、　すルと、で；ｒ（シい発り′１冒ガ心か））
己こつブ・。イｌη・）・Ａ１又ｔｉ、、か１６さまっ
た後、このＴ！、！１．．ｉ；、１１１１合′１！り１
を蒸幼１浴）−て２．５　＋１Ｊｒ間加７Ｂ＋ｌ！Ｌ、
そ（）＋（５、）女心７；１．イト物１ａ□　、’、）
　［］　ｌ　ＩｎｅのｌＩにとうしているイソプロピル
アルコールに浴ｉ’Ｐ；させ、（Ｃ腋を脱色用木炭で処
理し２て（１１“・・＋１・゛・″）し、＋１−１てで
？、・液を、回転蒸発器−１−で（７１゛）汗ｉして、
粘：）ｌ！、ｌな液体をイ１また。このＹ占Ａ周プ；ｃ
　ｉｒ’ｔ、１木に、５　（，１０ｍｌ！ｏ）、：ｒ−
−５−ルｖ（Ｊ＋：］ｆｉ−１ｉｔ合１１勿をイ１ノ１
第１１シて、署〆Ｙ昌に一イく・放１ｉ’ｒ　Ｌムー。 分哩ｌした固体を１イ・め、エーテルで？ｌｉ’、　４
ｉ’　Ｌ、、φす・Ｉ・さＶ−て、８７′１．６．’７
の％１１ｉハをイ５また。Ｌｉの１．、、０．の７＋、
　Ｉｌｌ　ｒ　　ス−！ｌ’りｌ・ルは、それが未環化
中間し・、４−アーｊ７リールー５−アミノ−２，４−
へギリジエン耐］メチル、であることを示した。〔別の
実験で、この化合物１はｔ＞Ｌｉ１ｉ（Ｆされ、メタノ
ールから内結晶され、そ１７て１〔〕〕４−１０６°で
熔融することかわ力・った〕。」二Ｒ己カ）らの母液を
回転蒸発器上で濃縮して、佃晴、４５６Ｉの黒っぽい油
を得た。この油を未埠化物１′？ノ１と合わセ゛て、２
５０ｍ１のジメチルホルムアミ１〜゛に浴解さぜ、得ら
れろ混合′吻ケ、４４５時間還流さ）■だ。 反応混合物を一夜、室温に放置すると、その結晶性の生
成物が分離してきた。この結晶性沈澱物を集めて、イソ
プロピルアルコールで洸浄し、頁中炉中、９０−９５°
゛Ｃで乾１餉させて、６２．５＆の５−アセチル−６−
メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン、ｌＡ、ｌｔｔｌ９６
−１９８℃、を得た。上ｎ（シからの母液を回転蒸発器
上で濃縮乾固し、残留物を１００ｍｅのイソプロピルア
ルコールに俗解させ、このアルコール浴液を脱色用木炭
で処ｊｉｌ！　Ｌ、て饅過し、そしてこの６．、、ｙ液
を冷温に一夜放置した。分離した沈澱を集めて、別に１
５．２．９の５−アセチル−６−メチル−２（Ｉ　Ｈ）
−ビリジノン、融点１９４−１９６°Ｃ１を得た。 Ｇ−４，６−メチル−５−（ｎ−プロパノイル）ン２５
．’７、エタノール１００　ｍｌおよび恭水酸化アンモ
ニウム水清液２５ｍ１火含仙−４ろ７１イ合働を、隼温
に一夜放１サイした後、　１．１１１吸、外介器上で（
Ｉン”　Ｋｋ１’ｉして、４−アミノ−６−へギセンー
２−オンと５−アミノ−４−ヘキセン−６−オンとを営
イー＋１−ろ混イ今Ｉ（勿を、淡黄色の油どして、２１
．ｑ’ｉ尋た。この油に、１８５ｇの２−プロピン酔メ
チルを消火で、雷３合物を油浴中で約Ｉ　Ｔｊ　Ｕ”０
に加熱−４−ると、その結果、激しい発熱反応か起こっ
た。この、Ｉ左］・、がおさまった後、反応混合！吻を
油１谷中で２１げ・出１’１１６０−１７０　”Ｇ　Ｋ
−）Ｊｌｌ　Ｂ　してカ１ユ１、回転＋”：’；　’ｊ
Ｆ　潴上で◇、：’：　ｋｒｔｆ　して、コ゛ム状の！
Ｉ勿パ絢を得た。このｆト者ケ、イソノロピルアルコー
ルエーテルから結晶さぜろ−・、６４ｇの６−メチル−
５−（、ｎ−プロパノイル）−２（Ｉ　Ｈ）−ビリジノ
ン、１．１１乏ノ♂、ｊ１７３−１／’５”Ｃ１が得ら
れたか、このもののオｌ′♂、；ｉ７「は、ぞのＩ：＜
　ｌｖｌ　ＲスＲクトルによって確ＩＸ忍さハた。上記
のＩｖ、　ＬＮ、、混合Ｊ１勿の母液からは、他の牛Ｉ
ｊＭ物は１ｉ’ｉも単離されｔｆかつた：しかしながら
、別の実、験、すなわち下ＡＩＦ、の実施例Ｄ−４、で
は、第２生成物すなわち６−エチル−５−アセチル−２
（ＩＨ）−ビリジノンがＪキ１離された。 ４０ｇ、エタノール１　ｔＪＱ　ｍｌ＋およびｉ１５’
に水酸化アンモニウム水溶液５Ｑｍｌを含有する混合物
を、至瀞１に６時間数［６した後、回転蒸発器上で鋲解
・ｉして、ろ５４９の４−アミノ−６−はンテンー２−
オンを油として出た。この油を１３［］ｍｌのジノフー
ル十ルムアミドに溶解させ、この浴液に、３２ｇの２−
ブチン酸メチルを加えて牛ずろ反応混合！吻を９５時間
ＷＥ流させた後、回転蒸発器上でむ縮した。 残留する油を１００ｍ１のエーテルとともに加熱すると
、白色固体か自然に結晶した。この固体な集めて、エー
テルで洗びし、真空炉中で９０−９５℃で乾燥させると
、２５．７．？の５−アセナル−４゜６−シメチルー２
（１Ｈ）−ビリジノン、融点１６０−１６２℃、か得ら
れた。 Ｃ−６，６−メチル−５−（ｎ−プロ・ξノイル）−６
−エチル２（１）１）−１ビ″リジノン）−２，４−ヘ
ギツーンジオン５０．Ｖ、エタノール１００ｍ１および
ｅ（８）水酔化アンモニウｌ、水浴惜−５０ｍｅを含有
１−ろ混合物を、室温で一夜放ｆ！つｉ’、’　Ｌ／た
イ多、回転蒸ｇ器」二で５０−６０℃でｒｊ＝縮して、
ｊＬ：ｌ、　’Ｉｉｆ：、４８８ｇの淡黄色の油を得た
。このものは室温に１ｒケ１１・１″すると固体化した
。この固体のＧＤＣ１３中の７Ｌｍｒ　　ス−＜クトル
は、それが、Ｈｌ’ｔ　、Ｎｔ比６５；３りの５−アミ
ノ−４−ヘキセン−２−オンと４−アミノ−ろ−ヘキセ
ン−２−オンとの７１！、合物１であることを示した。 この２つのアミノ−ヘキセン−オン化合物の混合物を、
１００ｍｇのジメチルホルムアミドに溶解させ、２−プ
ロピン酸・メチルで処理し２て、牛する混合物を最初、
蒸気浴上で、かく（まんしながら静かに２ｈ間加熱した
後、２４時間僅ｂｌｃ、さ−１−た。反応混合物を室温
まで冷却し、そして￥Ａ７１に一孜放置した。分前した
結品性物′釣ケ沈め、イソプロピルアルコールで洗浄し
、そして９０−９’　５°Ｃで真空乾燥させると、ｉｉ
、９ｇの６−メチル−５−（ループロ／ミノイル）−２
（１Ｈ）−ビリジノン、融点１７３−１７５℃、が得ら
れた。母液を回転蒸発器上で濃縮し、砂留物をイソゾロ
ビルアルコールから結晶させて、エーテルで洗浄し、乾
燥させて、別に、１０．４ｇの６−メヂルー５−　（，
１，−プロハノイル）−２（ＩＨ）−ビリジノン−融点
１７５−１７５℃、ンイｈ′た。（滓液を廊空τｆｉｋ
　Ａｈ・ｉして、５７．８　ｇの油清残留物を１４↑て
、このものを・、エーテルな溶離剤として用いろシリカ
ゲル（７００ｇ）　」二のクロマトグラフにかけた。エ
ーテル分画の蒸発により、最も析＋？ｌの小さいＩＮ７
分２２．４ｇ（油性物Ｊ１引）、中間分画１６．１’（
粘＋１１；ｌなゴ゛ム状油）、およびＩ弓も橋件の大き
なＪＪｖ分としてＺ８〃の固体、を州た。この固体をイ
ソプロピルアルコールから出結晶させると、白色の力・
Ｌ矩形粉末、融Ａ１４Ｏ−１４５°Ｃ１がＴＨられ、こ
の小、ＱノのＢｍｒスはクトルは、それが９０％５−ア
セナル−６−ニチルー２　（Ｉ　Ｈ）−ビリジノンより
成ることを示した。この生成物をさら′ＩＬ６回円結晶
させると、そのｎｍｒスペクトルによって、［＜さ′ｌ
ｌ’ｌたとべ、純粋な５−アセチル−６−ニチルー２　
（Ｉ　Ｉｔ　）−ビリジノン、Ｂ、＋Ｉｔ点１６２−１
６４℃、１．５．ソとブエつた。）−プロｅルイソキサ
ゾール〔）Ｊシマ（Ｋａ　ｒ　ｈ乙ｒｎｒｚ）外、　Ｉ
３ｕ、１１．　Ｃｈｅｒｎ、Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎ　４（
Ｓ、　３１０−６１ろ（１９７３）’３２２．２ｇ、二
酸化白金５００ｍｔ２オ６よひエタノール２００ｍｄを
含イイする混合物を、触媒水素化第件下で９し）分間水
素化１２、触媒を濾過して除き、渇ノ液を回転蒸発器上
で濃縮ｔ７て、１８．５ｇのす焦電Ｒ’、　＋Ｗ物をイ
［ｔブ、二。このものは偉力１すると固体化した。２−
アミノ−２−へブテン−４−オンを含不゛する残留′吻
を、５０ｍｇのジメチルホルムアミド９に溶解させ、そ
してこのＡｑ　Ｖ＜４に１４．８ｇの２−プロピン酸メ
チルを加えた。２１！ｔられる反応＃液を、地場湿度で
６０分間ｊｉ’／　ｌｉ“１しく発熱）その後、６時間
半Ｂ　（Ａｔ：させた。ジメチルホルムアミドを回転蒸
Ｖ＃：器上で除）にした。タア留１−る黒褐色の液体を
、油浴中で４　ｌｉｔ、間、１９５−２　Ｃ１［１’Ｇ
に加熱し、室温まで冷却して、イソプロピルアルコール
から結晶させ、そして８０−８５°Ｃで乾燥させろと、
淡黄色の薄片として、９４ｇの５−（１Ｌ−メタノイル
）−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジノン、融点１６７
−１６８℃、が生成された。 ６−メチル−５−ｎ−プロビルインキサゾールの代りに
モル当咄の、適当な６−メヂルー５−１（−インキサゾ
ールを用いて、＃−ｌＫ１１イ４ｔＩＧ　−７に、ｉｌ
：’＋載された方法に従えば、摘肖な２−アミノ−２−
アルケン−４−オンを経て、実施例ｃ−６およびＣ−９
の５−　（ＲＧＯ）−６−メチル−２（ＩＨ）−ビリジ
ノン化合物を製造することができることが予期される。 Ｃ−８，６−メチル−５−Ｃｎ−ペンｐ　／　イ／ｌ／
　）Ｌ−２（ＩＨ）−ビリジノン、最初に５−ｎ−ブチ
ル−３−メチルイソキサゾールを用い、その後２−アミ
ノ−２−オクステンー４−オンを用いる。 Ｃ−９，６−メチル−５−（３−メチルブロノξノイル
）−２（１）ｉ）−ビリジノン、最初に５−イソプロピ
ル−６−メチルイソキサゾールを用い、その後２−アミ
ノ−５−メチル−２−ヘキセン−４−オンを用いろ。 アセチル−６−ノ・ｆ−ルー２　（１ＩＩ　）−ビリジ
ノン１５１ｇ、ジメチルホルムアミｌ−゛２　［ＪＵ　
ｍｌ！、：よびジメチルホルム−γミド５ジメーｆ−ル
アセクール１５ｍ１内・含櫓する混合物を一宇福１．で
ろ００間かくはんし一蒸気浴上で、かくはんしなから１
１γ・かに２時間加熱した１素、冷去１１シ、室１’！
ｉｉ’ｌで−イルかくはんした。分団ｒした、金がかっ
た黄色の針状′吻ｆ、−Ａｊ′−めて、メタノールで洗
浄し、そして−１，′Ｌ７）２炉中で８０’Ｃで乾・１
栗さぜると、１０．７．７の５−アセチル−６−（２−
ジメチルアミノエチニル）　−２（１ｉ−１）−ビリジ
ノン、融点２ろ８−２４　Ｌｌ　℃、が１（ｔられた。 ５−アセチル−６−（２−ジメチルアミノエチニル）　
−２（１１−ｉ　）−ビリジノンのＣ１夕令ｊ刀旧番は
、約４０ｍ１のメタノール中の２．９の５−アセチル−
６−（２−ジメチルアミノエチニル）−２（ＩＨ）−ビ
リジノンの混合物に、適半な酸、例えばメタンスルホン
酸、濃硫酸、濃燐酸、を加ンてｐＦ（を約２ないしろと
し、部分蒸発後にＹｌ、１、合物′？伶却し−そして沈
澱したｊ盆、例えは各々ジメクンスル十ン酸塩、硫酸塩
、燐酸塩、を集めろこと１・パより、都合よく製３告さ
れろ。 乏）ｙ−６−メチル−５−（ｎ、−ブロノξノイノＬ）
−２（１１」）−ビリジノン２５ｇ、ジメチルホルムア
ミド２００　ｍｌおよびジメチルホルムアミド゛ジメチ
ルアセタール 気浴上で５Ｖ２時間加熱し、反応混合物を回転蒸発器上
で加熱することによりジメチルホルムアミドを除去した
。残留物を、１００ｍｇのエタノールと共に還流させ、
混合物を冷却し、そしてτノ１色固体を集めて、エタノ
ールで洗浄し、炉中で、９０−９５℃で乾燥させると、
１２．８９の６−（２−ジメチルアミノエチニル）−５
−（ｎ−プロパノイル）−２（ＩＨ）−一゛リジノン、
ｌ）ｔｌｌｉノｒｉ２［Ｊ　４　−２０６°Ｇ、か得ら
れた。 ６−Ｃ２−）メチルアミノコニフニル）　−　５　−（
ループロバノイル）　−　２　（　Ｉ　Ｈ　）−ビリ、
ノンの酸付加塩は、丈が１１例Ｄ−ｉに詔ｌ、しされた
方法に征って製造される。 ３　−　ヒｌ　ジンカルボニトリルー−「５−アセチル
−１。 ２−ジヒトゞロー６ーメヂルー２ーオギノーろーピリジ
ンカルボニトリル３５．２，９、メタノール３００ｒｎ
ｅおよびジメチルホルｌ、アミドゝジメチルアセタール
３３ｍ／＋を倉不する混合物を、蒸気浴上でがくはんし
ながら−４　’／）　８’；１間加熱して．か

【〕、室
温まで冷却した。沈澱した黄色固体を集めて，メタノー
ルで洗浄し、そして滌圧下、９５℃で炉中で乾煙させて
、１６．１’の５−アセフール−１，２−ジヒドロ−６
−（２−ジメチルアミノエチニル）−２−オキソ−６−
ピリジン力ルポニトリル、）、ｅｌｉ点２６７−　２　
７　０　’Ｃ、を得た。 ５−アセチル−１．２−ジヒドロ−６−（２−ジメチル
アミノエチニル）−２−オキソ−６−ピリジン力ルポニ
トリルの酸付加塩は、′９Ｊ友Ｑ（ヶｌ［）−１に記載
された方法に従って、製造することができろ。 一ジヒドロー６ーメチルー２ーオキソ−５　−　（　ｎ
。 −プロパノ・イル）−３−ピリジンカルボニトリル９、
　５　９、ジメチルホルムアミド５　０　７ｎ１！　＋
；よぴジメチルホルムアミドゝジメチルアセクール８ｍ
ｌを含イ〕する混合物を、室エバ１で一夜が＜（４−ん
した後、回転蒸発器上で濃縮乾固した。残留物をインプ
ロぎルアルコールと共に間流させ：不溶性の黄色の固体
を集めて、イソプロピルアルコールで′０Ｌ．Ｈ）シ、
９０’Ｃで乾燥させろと、２．８ｇの１，２−ジヒドロ
−６−　（２−ジメチルアミノエチニル）−２−オキソ
−５　−　（　＋＋．ープロパノイル）−６−ピリジン
カルボニトリル、（ｚ−ｉ４点２７８−２８　［３’Ｃ
１（分解を伴なう）、か得られた。ＪＪ液を１１ツケ、
色）１１木炭で処理して、７１か過し、製紐：し又Ｘす
１５０　ｍｌとし、そして届く温で放］トへした。分離
１゛る生＃′ｙ、’物をイ４′めでイソゾロビルアルコ
ール １、８ｇの生成物ノ、ｆｒｉｌｌｉ点２７０”Ｃ．ろ・
得た。 １、２−ジヒト９０−６−（２−ジメチルアミノエチニ
ル）−２−オギソー５　−　（　ａ−プロパノイル）−
２−ピリジンカルボニトリルの酸付力［団７，は、実施
例Ｄ−１に市１載された方法に従って、製造することが
できろ。 メチルホルムアミド９　ジメチルアセタールの代りに、
モル当：辻のジエチルポルノ・アミドジェラ−ルアセタ
ールを用いて、実施例Ｄ−２に記載された方法に従って
、製造することができる。 ５−アセチル−６−メチル−２　（　１　Ｈ　）−ビリ
ジノンの代りにモル当計のコメｌ半な５−　　（ｈｃｏ
）−メチル−２（１Ｈ）−ビリジノンを用いて、実施例
Ｄ−１に記載された方法に従えば、実施例り−６、Ｄ−
７およびＤ−８の化合物力臼、り造できることは千切さ
れろ。 Ｄ−６．５−（ＦＺ−ブタ／４ル）−６−（２−ジメチ
ルアミノエチニル）−２（ＩＨ）−ビリジノン。融点２
０３−２０５℃（分解を伴）、仁う）。 ５−（ループクツイル）−６−メチル−２　（　Ｉ　Ｈ
　）−ビリジノンを用℃・る。 Ｌｌ−７．６−＜２−ジメチルアミノエチニル）−５−
（ｎ−深ンタノイル）−２−（ＩＨ）−ビリジノン。６
−メチル−５−Ｃｎ−投ンタノイル）−２（ＩＨ）−ビ
リジノンを用いろ。 Ｄ−８．６−（２−ジメチルアミノエチニル）−５−ｉ
−メチル−ループロバノイル）−２（１Ｈ）−ビリジノ
ン、６−メチル−５−（３−メチル−ループロバノイル
）　−　２　（　Ｉ　Ｈ　）−ヒ０リジノンを用いる。 キソ〜１，６−ナフチリジン−ろーカルボニトリルー５
ーアセチル−１，２−ジヒドロ−６−（２−ジメチルア
ミノエチニル）一つｍ−４キソー６ービリジンカルポニ
トリルろろ２□９、白′「１１θｉ１ルムアミジンろ２
．Ｌ！９およびジメチルホルトアミド３００ｍｌを含有
する渭，合′吻を、油浴中でろ１１＾間、１２〇−１３
０’ＣＫ加熱すぞ）と、　ｊｌ；ノアｊ（色固体か溶１
ｉ＋□ｔシテ黒っぽいＲ５層が生じた。このＩＶ．、　
１．１’．；　′＃合（ｌの１を活発乾固してから、水
４００ｍｌ−次いで酢！’Ｔ　６　０　ｍｌ、で処理し
た。その結果牛ずろ小弟性の固体を集めーＣ、水で〃゛
、浄し、空包１乾！・■させ、ジメチルホルトアミドか
ら出結晶させて９０’ＩＣで乾１・炉さ七イ）と、】ル
モルのジメチルホルノ、アミドを含む化合物として、２
　７、　４　ｇの１，２−ジヒドロ−５−メチル−２−
オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルボニトリル、
融点２７８−２８０’”Ｃ（分１９イ〔を伴なう）がイ
４）られた。 上記の製法はまた、θこのように、１′１酸ホルムアミ
５ｚ’ンの代りに、酢ｊζカアンモニウム′８テ用いて
も実施された：１，２−ジヒドロ−６−（２−ジメチル
アミノエチニル）−２−オキソ−６−ピリジンカルボニ
トリル１ろ０５に９＋ジメチルオルムアミト９９リツト
ルおよび酢酸アンモニラＬ．９１５，！７を含有する渭
．合物を、５時同違’．　ｉＡｌ．させた。反Ｌｌ、、
懸濁液を、６時間、５℃に冷却し、沈澱したべ酸物ｊ６
・集めて、冷たい、体積比６　０　／４　０のジメチル
ホルｌ。 アミドＳ／水で２回、冷エタノールで２　１ｉ！１、エ
ーテルで１回び，浄し、乾燥させて、８２６ｇの１２−
ジヒドロ−５−メチル−２−メーキンー１，６−ナフチ
リジン−６−カルポニトリル、％’．．＋ｐ．　、屯２
７５−２７７℃、をイ４１だ。 １、２−ジヒドロ−５−メチル−２−メギソー１。 ６−ナフチリジン−３−カルボニトリルの酸イ；１加塩
および陽イオン性塩は、実施例Ｅ−４に記載１された方
法に従って製造することかできる。 −氷浴中で冷却した弗イｌ１１ｉ：　ｆ′ｌ”：２　０
　０　ｍ．ｌに、１．２−ジヒドロ−５−メチル−２−
カギソー１，６−ナフチリジン−６−カルボニトリル３
７ｇをかくはんしなから加え、反応混合！吻を、室ｒｉ
ｉ１１に一夜放置した。 その後、この／９一応７＃’、合物を氷（１リットルビ
ーカーに半分詰めた）上に注き、１４Ｊ、ら」する混合
物を水浴中で冷却してか１）、水酸化アンモニウム水溶
液を加えて中２１１　Ｌ、ｒ欠いで山・ｒ官を）Ｊｌ］
えて、混合′１勿をやや酸１＜１已にした。分割しプこ
固体を集めて、水で洗浄し、空り、乾）呆さぜた後−多
４６のジメチルホルムアミド’（１，１）から出結晶さ
ぜ、９り℃で乾燥させて、２８４ｇの１，２−ジヒドロ
−５−メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−６
−カルボギザミド、融点＞　５２０　’Ｃ２をイＵだ。 この６−ノノルボキサミド オン＋＜１ｇ地は、′メたＭｌｉ例ｉｊ，’　　４に！
：ｌ’．：　ｌｉあされた方法に従って、製造すること
ができろ。 ラジト！１，２ージヒドロー５ーメ干ルー２−オキソ−
１，６−ナフチリジン−６−カルポギザミド６４９およ
びヒドラジン水利’ｌＬ／／Ｉ　１″ｉＵｍｌを含む溜
。 合物を、蒸気浴上で１８１偵間加熱してから、蒸気浴上
で溶媒をとばして乾燥させた。この残留物に、１００ｍ
ｌの水を加え、水性混合物を、酢酸を冷加することによ
って、中和した。細かいりＣ包針状物を集め、連続的に
、水およびメタノールで洗浄し、その後９０′Ｇで乾燥
させて、３２６．９の１，２−ジヒトゝロー５ーメチル
ー２ーオ；＼′ノー１，６−ナフチリジン−６−カルボ
ン酸ヒドラジドゞ、融点〉ろ１。 Ｃ、　を得プこ。 ２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１，６−ナフ
チリジン−６−カルボン酸ヒト８ラジト″’２１．８ｇ
および濃硫酸１００ｍｌを含有する混合物をかくはんし
、こハに、水３ｏＴＬｌ中に曲硝酸ナトリウム８ｇを金
山する溶液を、この反応混合物に氷を加えることによっ
て内部温度を５℃より低く保ちながら、６０分かけて加
えた。この混合物を、水浴中で約２時間がくはんしてか
ら、室温で約２Ｕ時間かくばんした。反応混合物を、回
転蒸発器上で縫縮乾固した。残留物を水２　０　Ｑ　ｍ
ｌで処理し、少ｆｆｉの固体の１７１＋水炭酸カリウム
を加えて中；＄１１　した。 得らハフる黄色の固体を集めて、水で６，浄し、９０°
゛Ｃで乾燥さぜた。イ１．ー液ケｉｆす介ｉ１９　ＮＩ
Ｑコさせてから、少１ト１の水（　；（＜Ｊ　１　０　
０　＃Ｌｅ　）　（／ｒ　ｒＲ１’；（させ、ｉ周末中
−　ｒ．　？５Ａに放１ｆ！員７た。イｌｌｉられる混
合物４・回転蒸発器上で蒸発乾固さぜ；〕浅Ｗイ′吻を
５　ＬＪ　［Ｊ　ｍｌのジメチルホルムアミド９と共に
憚流さ七；混合’４ｚｒ＋　’７７　（ｊ・、α過［〜
；そして、２；−ヤ液をｅ．′４縮乾固して、黄色残留
Ｉ吻ケイ６ｊだ。このものな、１５０ｍｇの水とともに
かく（１んした。固体を集めて、水で洗浄し、９０′Ｃ
でＩ’ｙ’ｔ．　’Ｉ：Ｖ’させて、ｉｉ．２ｇの生１
ｊ父′１勿を七［ブこ。この′１勿′Ｌ！４を、ジメチ
ルホルムアミド一エタノールから１Ｌ′ｒ結，枯させて
、８、３．９の６−アミノ−５−メチル−１，６−ナラ
チリジン−２　（　Ｉ　Ｈ　）−オン、Ｆ，Ｙ＋！　、
げｊ２８３−２８５℃（分解を伴なう）、を生成した。 ６−′γミノー５ーメチルー１，６−ナフチリジン−　
２　（、　Ｉ　Ｈ　）−オンの酸伺力旧島は、約２０ｍ
１！の水性メタノール中の１ｇの３−７′ミノ−５−メ
チル−１，６−ナフチリジン−２（１１（）−オンの７
１１’；合ｑ勿に、ｌＩ師当な酸、例えはＪ：Ａ＾酸、
メタンスルホン酸、濃イ帷酸、濃俺酸、を加えてｐＨを
約２ないしろとし、部分蒸発後に宙，合物を冷却し、そ
して院外した堪、イ９１酸−ば各々、塩酸塩、メタンス
ルホン酸塩、硫酸塩、燐酸塩、を集めることによって、
間５合よ（製造される。また、酸付加塩は、３　−　−
）−　ミノ−５−メチル−１，６−ナフチリジンー２　
（　１　）１　）　−オンおよび油清なへ〃、例えばシ
［、酸または塩酸、の各々モル力積？、かくはんしなが
ら、水Ｖこ加えて、各々水浴液中の６−アミノ−５−メ
チル−１，６−ナフチリジン−２　（　Ｉ　Ｈ　）　−
−＝ｌンの乳酸」盆±だ（」、塩酸塩を製造することに
よつーＣ、水浴液中と都合よく製造される。 ろ−アミノ−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（
１Ｈ）−オンの陽イオン性塩は、半端の適当な塩基、例
えば、水酸化ナト１７ウム、水酸化カリウムまたは水酸
ｆヒドリメチルアンモニウム、と反応させて、相半する
各ナトリウム、カリウムまたはトリメチルアンモニウム
塩を生成することにより、都合よ（製造される。 ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン−この化合物は、実施
例ｈｌ　−４に記載さｔシ１、一方法に−３ｊｌｉ分従
うろ−アミノー５−メチルー１，６−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オンを、ろ−アミノー５−メチル−１゜６−
ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを精１νすることなく
加熱するか、上記の精製さねてい１．［い６−アミノ化
合！ｌ？ｚ＋な水酸化ナトＩＪウム水浴液と反応させろ
かまたは−」二記の杆ｒ　ＸＩ＋、ｌ；さオした６−ア
ミノ化合物を水酸化す）　ＩＪウム水溶液と、同様に反
応させろことにより、弗弓告された。。これらの７ｊ法
（」、次のように記載されろ。１，２−ジヒドロ−５−
メチル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カル
ボｙｐｘ’？ヒドラジド’２７ｇ、＃ｉ、４　（ｍｔ　
ｆＷ　６０　ｍｉ、水２００ｍ１およびｊｌｌｊ硝酸す
）　ＩＩウム９．１　＆を用いて実ｍｌｉ例Ｅ−４に記
ｒｉｉｍ　Ｌ、　タ方１．！＝　ＩｒＣ’ｊ；（’、Ｘ
、・、ソシテ、ｒシ応ｍｓ　合物を回転＃発器上で＃縮
乾固し、相半する上記６−アミン化合物を含有する夕（
留物な、６５％の水酸化す）　ＩＪウム水ｆａ液７５　
ｍｅおよび水１００＋１１１で処理し、そして生ずる水
性４７７合物を蒸気浴上で６０時間加熱してから、酢酸
′で酸性化した。この酸性化した混合物を室温で一夜放
置し、分離した得られる生成物を集めて、水で洗？￥１
１〜、そして空気乾燥させる。その後、これを沸Ｓして
いるジメチルホルムアミド’４００ｍ１から４Ｑ結晶さ
せ、不溶性物質を１．％過して除き、栓ζ液を体積約２
００ｍ１−Ｊで濃縮してから、それを室ｉＲ，ＩｆＣ５
時１ｉ−１１放１ｆ（ｔ−た。 ！〔色の結晶性固体を集め、メタノールで洗浄し１００
℃で乾ｆｈさせて、１６ｇの６−ヒドロギシー５−メチ
ル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン、融点〉
６２０℃、を得た。同じ化合物はまた、６−アミノ−５
−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを
含不１″る混合物を、１０％水酸化ナトリウム水溶液２
５　ｍ、ｌどともに、蒸気浴上で７時間加熱することに
よっても製造され、その後室需１まで冷却した。反応混
合物を、酢酸を用℃・て酸性化し、生ずる白色結晶性沈
澱を集めて水で洗浄し、９５℃で乾燥させて、１２Ｉの
６−ヒドロキシ−５−メチル−１，６−ナフチリジン−
２（ＩＨ）−オン、融点〉３２０℃、を得た。 ６−ヒドロキシ−５−メチル−１，６−ナフチリジン−
２（１８）−オンの酸イマｔ　／Ｊｌｌ均お」：び陽イ
オン性塩は一実施例ｇ−４に６１シ嫂さｊｉＪ、Ｔ方法
にイ汀って製造することかできろ。 ルボン酸−１．２−ジヒドロー５−メチル−２−オキソ
−１，６−ナフチリジン−６−カルボごトリル６ろ９　
、　ｉｅ（’ｔ１７’Ｐ　１１−１　［］　ｍｅおよび
水１００ｍ／！Ｙ含有する混合物を、蒸気浴上で１６１
１、’ｒ間加熱したが、その時点後に、ｔｌｃ分析（エ
ーテル中２（Ｊ’＋θメタノール）は、かブ、Ｃりのｈ
ｌの出発′吻１４！Ｉかイ（イ［−ツーろことを示した
。その“ため、この反１１４、混合物を油浴中で８時間
、１３５−１４０　”にに加熱し、室温まで冷却して、
氷（１１ビーカーの猶）上に注いだ。 召ｊられる水性混合物を、やや１７．、Ｈ−Ｊル性とフ
エろまで水酸化アンモニウム水浴液を加−Ｘ−′／、）
ことによって中イ（」シた後、酢酸を加えて出び７Ｖｊ
’　＋？４：化した。牛ずろ固体を集め、水およびメタ
ノールでひき続いて洗浄し、１００°Ｃで乾燥させて、
５４８ｇの１，２−ジヒト８０−５−メチルー２−メチ
ル−２−オキソ−１，６−ナフチリジン−６−カルボン
酸、融点２５５−２５７°Ｃ（分角イを伴なう）を得た
。ｆ′Ｊ液から、別１ｃ　７．２　ｇの生成物、融点２
５２−２５５℃、を利だ。 ジフェニルエーテルとの共融渭１合！１６ｔ　［ダウザ
ームＲＡ（ＤＯＷＴｆ−ＩＥＲＭＲＡ）］　　１１に、
５分かけて、５５ｇの１，２−ジヒドロ−５−メチル−
２−オギソー１．６−ナフチリジン−６−カルボン酸を
加えた。 反応混合物を、５分間冷７ａｌ　ｔ、てから、ｒ）・効
過した。 譜液を、週末中、室温に放置した。４・υ液から分離し
た結品性物ｊ１内を集め、ルーへキサンで洗浄して、空
気乾燥させろと、３８．４．！９の物′丙が得られた。 このものは、ｔｌｃ分析（２０％エタノールおよびエー
テル）によって、混合物であることか示された。この混
合物を、エーテル中４０％なし・し６０％のメタノール
を用い、１１の焼結ガラスロート中のシリカゲル５００
９を用いるクロマトグラフにかけた。極性の小さい成分
を、イソプロビルアルコールから再結晶させて、２２．
１’の５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オン、ｌＡ’１点２３５−２６７°Ｇ、を生成した、
。 ５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン
ばまブ、−１θ（のようにして、相半するろ一シｒ）ｆ
ヒ合！吻から直接製造された：１，２−ジヒドロー５−
メチルー２−オキソ−１，６−ナラチリジン−６−カル
ホニ）　ＩＨルの６５０ｙを室温で、かくはんしなから
、水ｓ５ａｍｌ中の１８Ｍ（ｍｔ酸２１００ｍ１　Ｏ）
浴液に加えた。反応混合物を機械的にかくはんし、２４
萌間Ｋ＜１ｒ１１ｒ、さぜた（内部温度２１５−２２０
℃で）。黒つば゛（・浴１１’ｉ冷−環境温＋Ｗまで冷
まし、氷上にＹ４・いた。この沼？＋＊をかくはんし、
そしてろｌの濃水酸化アンモニウムを加えてｍ基性化し
てｐＨ１０，５としたが、この添加の間、内部Ｔ！ｉＦ
Ｌ度を２０−３０℃に保った。黒つは′し・ベージュ色
の固体を濾過によって集め、最小限ｊＷの冷水で洗浄し
、炉内で６５℃で一夜乾燥させた。第１１生成物を脱色
用木炭処理しながら水から２回１Ｊ］結晶させて、ろろ
Ｏｇの５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オン、融点２４５−２４６℃、を生成した。 ５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン
の酸伺加塩は、約４０ｒｎｌの水性メタノール中の２９
の５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オ
ンの混合物にＪｌ？、ｌさ゛１１工酸、例え（」、メタ
ンスルホン酸１缶、１庵酸、１４°龜ヅ１酸、を加女て
ｐＨ約２１、Ｃいしろとし、部分蒸発後にこの組合Ｉ吻
欠（達刈１し、そして、沈肯、例えば各々、ジメタンス
ルホン酷゛塩、イ帷酸増、燐１ヤ？堪、をＷめることし
こよっ゛（、都合よく製造さ才［ろ。またこの酸イ８１
加塩は、がくばんしながら、水に、各々モル半扇゛の、
５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１）１）−オ
ンおよび適当な酸（例えば乳酸または堵、酸）を加えて
、各々モノ乳酸塩またはモノ塩酸１導水溶液を製造する
ことにより、水浴液中で都合よく製造さｉＬる。 ５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１１−１）−
オンの陽イオン性塩は、七ル当腋の適当な塩基、例えば
水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化トリメ
チルアンモニウム、との反応により相半する各、す−ト
リウム、カリウム、またはトリメチルアンモニウム虚、
を生成１−ろことにより、イ１（；合よく製造される。 メチルアミノエチニル）　−２（１１４）−ビリジノン
１０．３．！９−α１−ｒ（々ホルムアミジン１０４ｇ
およびジメチルホルムアミド７ 気浴上で５時間別〆（してから、回転蒸発器上でＣ綽乾
固した。’ｊＭＷｌ物を、５　０　ｍｌの水で処理し、
肉ひ沼媒をとばして乾固した。白色の残留１１！！／ｊ
を、イソゾロビルアルコールから［ＩＩ結晶させて、６
，７ｇの５−メチル−１．６−ナフチリジン−２（１Ｈ
）−オン、融点２３８−２４０°０、を得た。この化合
物は、実施例Ｅ−７αの化合物！と同一４勿であり、例
えは？ｌ♀．＝＋１点は降下し、そしてこの２つの化合
物に対する赤外および核磁気共１１１；ｌｉスはクトル
は各々同一であった。 ニル）−５−（ｙＬ−プロパノイル）　−　２　（　Ｉ
　Ｈ　）ーピリジノン８．２ｇ、醍醐ホルムアミノン６
９，ｑおよびジメチルホルムアミド１ｃＪＩ３ｍｌを含
む混合物を、油浴中で５時間還流させた後、回転蒸発器
」二で蒸発乾固した。残留物をエタノールから４４１結
晶させ”Ｃ、９０−９５℃で乾燥させ、５．５ｇの生成
物、融点１８２−１８４℃−を得た。この生成物を、イ
ンプロピルアルコールから用結晶させ。 ９０−９５°Ｃで乾燥させて、４，４ｇの５−エチル−
１，６−ナフチリジンー２　（　１　１−１　）−オン
、融点１　８６　−　１　８８°Ｇ、を得た。 この化合物の酸伺加塩および阻イオン＋１１；地＆１、
。 実施例Ｅ−７αに記載された方法に従って、１Ｅν造す
ることかできる。 リジン−２　（、　Ｉ　Ｈ　）−オン　４．５ｇ、ジメ
チルホルムアミド″”１５ｍｌおよびジメチルホルムア
ミドジメチルアセクール４ｍｌを含む混合物を、室温で
一夜かくはんしてから、蒸気浴上で７時間加熱し、その
後回転蒸発器上で蒸発乾固した。固体残留物を、イソプ
ロ上０ルアルコールから＋−］［ｓ’１品させ、９０−
９５℃で乾燥させて、６５μの１，５−ジメチル−１，
６−ナフチリジンー２　（１ｆ−１）−オン、融点２０
ろ一２０５°Ｃ−を得た。 リジン−２（１１−］　）−オン８　Ｊ　−’ｉミーメ
チルベンゼンスルホンメチル１２ｇおよびジメチルホル
ムアミド１００ｍ１を含む７１ｆ、合！：Ｖｌ＋を、蒸
気浴上で５時間加熱した彷・、回転蒸発器上で、１嘗縮
した。固体残留物を１００ｍ１のメタノールとともに１
望？／１１、させ、生成物を１．トめて、９０−９５℃
で乾ｅさせると、１３．６．＜７の４−メチルベンゼン
スルホンｌＷ１．２−ジヒドロ−５，６−シメチルー２
−オキソ−１，６−ナフチリジンウｌ１、融点２５６−
２５５　”Ｃ１が生成された。 ５−アセチル−５−（２−ジメチルアミノエチニル）　
−２（１）ｉ　）−ビリジノンの代りにモル当量°の適
当な５−　（ＲＣＯ）−６−Ｃ２−（Ｒ１Ｒ２Ｎ）エチ
ニル］−２（ＩＨ）−ビリジノンを用い、酢酸ホルムア
ミジンの代りにモル当量の酢酸アンモニウムを用いて、
実施例７ｈにｈ［−戦された方法に従えは、実Ｍｌｊ例
Ｅ−１゛１がらＥ−１４までの化合！１グ１を柑ろこと
かできることが予ＸＪｉされる。 Ｅ−１１，５−ｎ−プｏｅルー１．６−す７−Ｊリジン
−２（１Ｈ）−メンー卆点２０１−２０３℃。 ［５−（ｎ、−ブ夛ノイル）−６−（２−ジメチルアミ
ノエチニル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを用いて、メタ
ンスルホン酸塩として〕。 Ｅ−１２，５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（Ｉ
Ｈ）−オン、［６−（，２−ジメチルアミノエチニル）
−２（１）−１）−ビリジノンを出いる〕。 ｗ−１ｓ、　　５−ｎ−ゾヂルー１，６−ナフチリジン
−２（Ｉ　Ｈ）−オン、［６−（２−ジメチルアミノエ
チニル）−５−（ＴＬ−−？ンタノイル）−２（１Ｈ）
−ビリジノンを用いる〕。 Ｅ−１４，５−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−
２（１１（）−オン、［６−（２−ジメチルアミンエチ
ニル）　−５−（、３−メチル−ループロバノイル）−
２（１１（）−ヒ０リジノンを川（・ろ〕。 先行技術の１．６−ナフチリジンー２（１）］）−オン
は、次のようにして平ｊｌＪ告さ才ｊた：５−メチルー
１，６−ナフチリジン−２（、Ｉ　Ｈ）−メン１６３９
、酢酸２００ｍ／および酢化セレン２２ｇを含む混合物
を、２４時間Ｊ！流させて、熱いうちに婚１１・′＾し
た。 不溶性の物タノ４を３００ｍ１の熱メタノールで洗ｊｐ
シ、合わせた赦・液（法華、を含む）を回転蒸発器上で
濃縮乾固した。黄色残留物Ｊを、／−Ｊｌｉ　ｌｌ：４
％　１〜てし・る蒸留水４００　Ｔｎｌに浴厘ｒさせ、
４イ２合物を脱１色用木炭で処ｓｊｌ・して嬶過し、そ
してθ−ヤ蔽、を回転Ｒ発器上でイ農ル白して、残臀Ｉ
勿Ａ′イ科た。後丁右を’、　２　［］　ＩＪ　ｍ、ｅ
のエタノールと共に環流させて、混合働冷−冷却した。 淡黄色の固体を集めて、エタノールで洗浄し、９０℃テ
乾燥させろと、７．４．９の１，６−ナフチリジン−２
（１Ｈ）−オン、融点２９５−２９７　”Ｃ５が４；す
られた。 Ｑが水素、ヒトゝロキシ基、アミノ基、シアノ基または
カルバミル＾（、であろ式Ｉの化合物および１゜６−ナ
フチリジン−２（１１−Ｎ−オンσバ強心剤としての有
用性は、標準的な薬１ｌｉｐ学的試験法、例えば、切り
離された、猫またはモルモットの心ＩＩＦおよび乳頭筋
の収縮力の有意の１７（太る・ひきおこ−１−こと、お
よび／止たは、心搏数おまひ血圧の比較的低い変化また
は最小変化をともなって麻酔をかけられた犬の心臓収縮
力の＠黛の増太冷・ひきおこすこと、におけろそれらの
有効性によって証明されろ。これらの試験法の詳しい記
載は、１９８０ａ＋＝、　２　ｙｘ　７日に発行されブ
、−米国特￥１−第４．（］　７２，７４６号にＷ、ら
れろ。 上記の、切り離された猫またはモルモットの心房および
乳頭５１ｔＩ法によって試験したとぎ、Ｑが水素、ヒド
ロギシ基−アミノ基、シアノ基またはカルバミル基で力
〕ろ式ｌの化合物１は、０ろ、１，１０゜３０および／
または１００μ９／ｍ１ｔｙ）投与Ｍｔ’、Ｙ：、乳頭
筋力で有意の増大、すなわち２５％勅ｔｌＸ：たは６０
％（モルモット）より大きな増大、をひきおこし、そし
て右Ｉｂ房力で有意の増大、すなわち２５％（猫）また
は６０％（モルモット）より太きな増大、をひきおこす
か、一方−１−；、＝用縛数ではもつと低い率の増大（
右ｒＬｒ　ｙｊ力または乳頭筋力におけるＪｌ’、（２
加率の約μ牛たはそね、以下）をもたら１−ことがわか
った。モルモットのに１１と−の比較的低い対１）（を
有効張力のため、Ｊ１１１数と力どの両方の反応の、対
１１（イイ１ｈからの洒１１．１一体りこ化ばべ−・や
、−４−ｌ、（わち５％、上、Ｐ！−′４−る。このよ
うに、すｆ１心剤活性（・」２、Ｍｌｌにオｄいては乳
頭筋力または右心Ｊｉｆ力で２６　’ｉ’ｏ　”；：た
はそれ以上の増加かＭＪめら才１ろか、モルモット試（
シ（での相半する１７４件（Ａ１、乳頭筋力叶だにＬ右
＋ｌ’ｘ　Ｉｚｊ力についてろ１′外またはそれ以上σ
月１１゛１加が指示される。例えば、上°八［１のモル
モットの心房およ０・乳頭１Ｔｆｉ法によって試験した
時は１次の具体的な化合！１！ＩＪ１は、以下のような
各々の乳頭Ｊｙ７ｉ力および右心Ｊカ力増加をもたらす
ことがわかった：実施例ト：−４．３ｔ’ｊｊ７ｍｌで
４０’んおよび４７％、１０μｇ／Ｉ１１／！で１６５
％および７７’１０、そして６Ｌ］！’ｇ／ｍｅで１１
９％および１６８％；実施例Ｅ−５，１・０μｇ／ｒｎ
ｌで８５％：ｔ６よび５４％、そして３０１’ｊｌ／ｒ
ｎｌ　　で６８％および４５％；ブＬ施例Ｅ−９，１０
ＣｉμｊＪ　、／ｍｌ　　で１０２％および１９９％；
実施例Ｅ−１（１，１００μｊｑ　／ｒｎｌ　　で９４
％および９０　％　；　’ｉ施例ｇ−１１，１，０μｊ
ｊ　／ｍｌ　　で５５％および９１（ｙｏそしてＩＱ、
０μｊ；ｉ　／ｍｌ　　で１１１％および１６１％；〕
’４　％ｉ例Ｅ−７ａ、１μｇ／ｍＩで６６％および４
７゛外、ｓｐｙｙｍｅで８７％および８８％；そして、
ｉｏ　ｔｔｇ／ｍｔｉで１０２％才６よひ１１６％；そ
して、実施例Ｆ−−８、Ｏｌろμｊｊ　／ｒｎｌ　　で
８５％および６７％、１　／’ｇ／Ｕ６で１６０％およ
びｉ　Ｃ１７％そして６μｇ／ｍｅで１６５％および１
２９％。上記の相半する猫の心房および乳頭筋注によっ
て試験したとき、仄の具体的な化合物は、次゛のようフ
エ各々の乳頭’ｉｎ＋力１ｄよぴ右ノＬ・房力増加をひ
き起こ１−ことかわかった：実施例民−１，１θμｙ／
ｍ１．　　で９６％および５６％；そして、実施例Ｅ−
２，１００μｊｊ　／ｍｉ　　で８３　％および１８％
。 上記のモルモットの心房および乳頭筋注によって試験し
たとき一先行技術の１．６−ナフチリジン−２（ＩＨ）
−オンは１次のようフ、（各にの乳頭筋力および右心角
力増加をひきおこ−１ことがわがつた：１０μｇ／ｍ１
１！　　で４２％およＵＳ２５’ん、６０μｊ；ｌ　／
ｍｌ　　で６５％および５０％そして１００μｇ／ｍｌ
で９１％寸、・よひ８７％０これに対し、」二に示した
通り、出凰１渚噌−の５−メチル−１，６−ナツチリジ
ンー２　（、Ｉ　Ｈ）−オンは、ｖコのように、各乳頭
筋力および右ノ１）房力増大をひき＋ｌ？ｉこ−４−こ
とかわかった＝１．０μＦＪ　／ｍｅ　　で６６％：ｒ
６よひ４７％、６．０μｇ／ｍｌＶ　　で８７％および
８８°勿そして１０．０μｇ／ｍ、１３で１０２゛７ｏ
および１１６％、−づ−ブＩわち、上ｉｉｒ、の先行技
術の１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンに７；１
シて必要ｆＫ、こと力）わかつフ、二者没（内ｈ■のた
った１０分の１でひき起こされろ。上記の麻酔をかけた
犬の方（去によって試［（９・しｌこ麟は〜出に１１］
字宿−の５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ
）−オンは、たった１０分の１の１夕辱！−１１で、１
，６−ナフチリジン−２（Ｉ　Ｈ）−オンの約２倍７Ｊ
拌しであることかわかった。 上記の麻酔をかけた大の方法によって試１．ψｌ、・シ
たと＠−Ｑが水素、ヒ白コキシノ、（−アミン基、シア
ン基またはカルバミル基である式１の化合′吻２、投与
量０．０１．０．０１０．１０．０６０．１．０および
／またはろＱ　ｐ＋り／に！７で静脈内に投与すると、
比較的低い心１．ｌｌ数および面圧の変化とともに、Ｉ
＋Ｊ腫収縮力または心臓収縮性に肩炉の増加、すン、ｃ
わち２５％またはそれ以上、をひき起こすことかわかっ
た。例えば、この方法により、」１記の役向ｉ式。 水準の１またはそれ以上で試験した時、実施（ｙｔｌ　
Ｋ−１、Ｅ−４、Ｅ−５−１！ニー３、Ｅ−９、ｇ−１
゜およびＥ−１１の化合物は、収縮力におけろ約６２′
％ないし２００（％の増加およびｊ（月（ｑ数と血圧（
にオ・くける比較的低い変化をもたらすことかわかった
。 臨床診療では、薬学的に活性な５式Ｉオ６よび１１のイ
し合物、％’Ｆ　、＋ｌち、稗りの細形で、経口的また
げ、非経口的に投与されるでｋ）ろう。 経口投薬用の固体組成物には、圧縮した錠剤、丸剤、散
剤および顆粒かある。そのような固体組成物では、少／
ぶくとも１つの活性化合物が、でんぷん、炭酸カルシウ
ム、庶糖または、乳糖のような不活性希釈剤の少なくと
も１つと混合される。これらのＭｌ成ｊｐＨに、また、
不活（’４’　：？？ｉ′釈剤以外の添加１１勿１７ｊ
Ｆ、イ列えば、ステアリン１イ２マグネシウム、／ト石
およびこれに類同−るもの、のようプ、ｃ詞ｒｉ″ト剤
、ケ含イ１することもできろ。 経「］投投出の液体組成物には、水および【斤１、動パ
ラフィンのよう′ｆｃ半分野で凹曲ｐｖｌｌ’ｊいらね
る不活１４Ｌ希釈剤を含有する、薬学的に哨−芥しく、
ｒろ乳剤、溶液、懸？蜀ｌ夜、シロップＭｌ＋および上
りキシル力・ある。不活性希釈剤の」−しこ、そう（７
た組成′吻は、７（１ス４“８斉１１および懸７蜀ｉ’
ｉ１１のよう７．１山１１〕月・店、お」−ひパ１十味
ｔ１、香味剤、損料および１υノ腐剤も含イ１−するこ
とができろ。経「１投右用の組成物には、希釈剤：（：
たは賦形斉１１を添加するかまたは添加して（・ない、
」−記の活性成分を含有する、ゼラチンのよう〕、（、
被吸収性物質のカプセルも含ま第１ろ。 非経［１投１５．用製削には、３ｊｌ菌の永住、水性−
有＋幾、オ６よびイ１（砧！荏）τ夜、即３１５１蜀液
、かある。イ］材ズ浴媒または懸濁媒質の例に１、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油のような食用７１１（およびオレイン１ツエヂルのよ
うな？−Ｆ射用有ナェヌテル、である。これらの組成物
ｌは、方力！剤、防ｆｄ；剤、乳化剤および分散助剤の
ようゾエ袖助桑不・含汀することもできる。 それらは−例身は、Ｍｉｌ１国保持フィルターを；１ｌ
ｌｌすｌｊ会禍−その組成物中への滅菌Ｆｉｌｌの＃、
ｌ：ｌみ込み、ｌｉに射または加熱、によって滅菌する
ことかでき４）。それらは、使用直前に卿、菌の水また
はいくつかの他の炉菌注射媒１１に溶）ＩＩイさせろこ
とσ−）でき５、無菌固体組成物の形で製造イ”ろこと
もできイ）Ｃ心臓の収縮性を噌すための活性成分の自分
率は、適当な投与箱が得られろように変えろことができ
る。！Ｌ！？定の意字に投与さｆ＋る投与針は、投葦経
路、治療期間、意字の体格と状態、その活ヤ１成分のカ
１力およびそれに対１′ろ意字の反応、を″ｉＩ１．市
ノＩ曹すとして用いろ臨床医の一’Ｉ’１１断によって
変化しイ４１ろ。活性成分の有効投与部は、こうして、
臨床医により。 すべての判Ｙ基準゛を考慮し、そしてその意字のために
彼の最良の判１ノＥカを用℃・−〇のみ決テされること
ができる。 アメリカ合衆国ニューヨーク州 イースト・グリーンブツシュ・ ブルー・マウンテン・トレイノ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）Ｒが低級アルキル基であり、Ｒ′か水素またはメチ
   ル基であり、Ｒ″　が木本または低級アルキル基、（で
   あり、そしてＱが水素、ヒドロキシ基、アミン基、シア
   ン基、ツノルバミル基、カルホキシ基またはアミノカル
   バミル基である１式■の化合物；またはその酸付力旧’
   ａＦｌまたｋｉｔ、陽イオン性Ｈ品：または第４級アン
   モニウム扁である、４−メチルベンゼンスルポンｌｉＶ
   　１．２−ヅヒトゝロー５゜６−シメチルー２−カギソ
   ー１，６−ナフチリジニウム。 ２）Ｒがメチル基、エチル基またはプロピル基であり、
   Ｒ′およびＲ“が各々水素であり、そしてＱが水素、ヒ
   ドロキシ基、アミノ基またはシアン基である、特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ６）５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（Ｉ　Ｈ）
   −オンである、１侍許梢求の範囲第１　Ｊｆ＋に記Ｈ；
   にの化合物。 ４）５−エザルー１．６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−
   オンである、特許請求の範曲筆１項ｌＬ記載の化合物。 ５）５−ａ−プロピ゛ルー１，６−ナフチリジン−２（
   ＩＨ）−オンである、髄許請求（７）　＠ｉｉＱ、囲Ｔ
   、　１　埃に記載の化合物。 ６）１．２−ジヒドロ−５−メチル−２−オキソ−１，
   ６−ナフチリジン−６−ノノルボニ）　ＩＪルである、
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７）Ｑ′　　がシアノ基または水素であり、Ｒ′　およ
   びＲは上に雉義した通りである、式■の化合物を、ホル
   ムアミジン、アンモニアまたはそのＪｌＡと反応させて
   、Ｑかシアノノイ（−または水素であり、Ｈ″　か水メ
   １、で７シ）る、相当−べ−ろ式１の化合物を生成し７
   　； ｌＩ　　　　Ｈ’ 必ツ゛かルフれは、１！Ｊ　Ｌ−）れろ、Ｑがシアノ基
   である化合物１を加水分）許して、４１１　尚−１’る
   、Ｑかカルボキシ基である化合！吻を生成し； 心安があれば、灯（ら才ｔＺ、、Ｑがカルボキシ基であ
   る化合′吻を脱力ルポヤシル化して、相半する、Ｑか水
   素である化イ）物を生成し、必要があれば、イ：、られ
   るＱがシアノＸでル）る化合物ノを加水分解して、Ｑが
   カルバミルノア、である化合物を生成し、 必蟹がル）れば、得られるＱかカルバミル基である化合
   物をヒドラジンと反応させて、Ａｌ１半ずろ、Ｑがアミ
   ノカルバミル基である化合物を生成し、 必’ｆＡ　フ：ｃらば、得られるＱがカルバミル７１−
   ５である１１合物を、カルバミル基をアミノ基に変える
   ことのできる試薬と反応さ−Ｕるが、まブこはろ−アミ
   ノカルバミル化合ｌ吻を、カルボン附ヒドラジド 応させて、イ１１当する、Ｑがアミツノ１１である化合
   ′吻を牛Ｊｌｌｊ　Ｌ、 必ｇｙ／；Ｉ−らば、得ら牙するＱがアミノｌ１１−で
   ある化合′吻を、アルカリ水溶液とともに加熱して、肛
   （肖するＱがヒドロキシ基である化分ｊ吻を生成し、心
   力′ならば、１月ら身］ろＲｕ　か水素であイ）化合物
   をアルキル化して、相半する、Ｒ“が低級アルキル基で
   Ａ’ｒ）る化合物を生成し、必すならば、得ら牙しる５
   −メチル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを
   上ｎ己の４−メチルはンゼンスルホン酸第４級塩に変え
   、そして 心安ならば、得られる遊離塩基を付加塩に変えるハ・、
   または得られる、Ｑがヒドロキシ基またはカルポギシノ
   占でｋ）ろか−！ｉＬ−は、■（″　が水素でル）’Ａ
   Ｉ化合！ｔ！Ｊ／ｌを、冒イオン４：４：１八ｔ１しこ
   変えろ；ことより１．ｌＶろ、Ｒが低級アルキル２：・
   であり、Ｒ′か水系１°た（１、メチルＨ＋，ｌて・７
   ｆりり、上（″　か水ペマまた（土低級アルキル倶、で
   あり、そしてＱプフ・水素、ヒドロキシ基，（、アミツ
   ノ１（、シアノｊ，＜、、カルバミルノー ＡＮ．イ）、ｖｔ，　Ｉの化イ゛セ物；庄Δ−！’．１
   −とσ）　ｍｌ−’　（＝ｌ加嗜１また（ま１す２′，
   イオン１（１−塩：まブ，ニレよ第４答゛シアン」−ニ
   エンム玲へテアイ）、４−メチルベンゼンスルポンｒｌ
   ｊ９　１，２　−ジヒドロ−５，６−ジップルー２　−
   　−４−　＝＼メソ−．６−ナツヂリジニウム Ｒ′ｌ の１１↓′造方法。 ８）５−アセチル−６−（２−ンメチルアミノエｉーー
   ル）−２（１）１）−ビリジノンを酢酸ホルムアミジン
   または酢陀□アンモニウムと反シ［、、させて、５−メ
   チル−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オンを生成
   することより成る、特ｑ，’ｊ請求の範囲第７瑣に記載
   の方法。 ９）Ｑ′　　が水素またはシアノ基−Ｃ′力）す、Ｒ′
   　が水素またはメヂル基で３＞す、そしてｆ（、馬　お
   よび１（２が各々低級アルキル、１，（である式１１の
   化合］吻、またはその酸伺加堵１。 貝 １０）Ｑ’　　およびＲ′　が各々水素であり、そし７
   て１（、Ｒ　およυ・Ｒ２　が各々メチル基またはエチ
   ル基である、ｌヒｒＷ１−請求の範囲第９　、＋ｊｌ：
   ｉに記（１，芝の化合Ｊ吻。 １）５−アセチル−６−（２−ジメチルアミノエチニル
   ）−２夕（　Ｉ　Ｈ　）−ビリジノンである、ＩｉＡ許
   請求の範囲第１Ｕ項に記載の化合物。 １２）薬学的に許容し得る相体および、その油性成分と
   しての、強心剤としてイ１効な鰯の、式ＩおよびＩＩの
   化合物か選択された化＠物また（・１、、ぞの薬学的に
   Ｗ［芥し得る酸イτ１加地またはｂ’Ａイオン性塩、ま
   たレート上記第４級具品（式中、Ｆ（−Ｉ（’　　およ
   びＲ″（士、’？’「＋ｊ’ｌ’　Ｎｌ’ｌ求のｌｉ＋
   １“１，１月１％ｊＪ、　１’／、［いしろおよび９な
   いし１１項に示された意味を５し、Ｑは、水素、ヒト３
   ０キシ基、゛）′ミノノ、（、シアノ基またはカルバミ
   ル基であり、イし−ＣＱ’　　＋４水素である）、より
   成る、心；陛の収へＩ・１性を増大させろための９ｉル
   剤絹成物１゜ １ろ）式Ｉおよび１１の化合物から選択された化合物、
   またはその薬学的に許容しイ（する「β１・１加塙また
   はＩ幼告イオン性Ｌ・品または上古己第４猷し話（ここ
   で、Ｈ１Ｈ’　　：Ｆ、ＥよびＨ／／　は特ＷＦ　ｉｉ
   Ｗ求のル［）、間第１ないし６および９ブ、（いし１１
   項に示されたガ「吠をイ１し、Ｑは水素、ヒドロキシ基
   、アミノ基、シアノ基またはカルバミル基であり、そし
   てＱ′　は水素で））ろ）を、経口的または非経［］的
   に投与することより成る、ノし・擲りの収縮性を増大さ
   ぜろ方法。 １４）相半するる一メチル化合物Ｊをジ（低級アルキル
   ）ホルムアミドジー（低級ア刀キル）−アセクールと反
   応させ、そして必夢ならば、形成される遊離塩基を酸付
   加塩に変えることより成る、式口の化合物またはその酸
   付加塩のご巾型造方法。 （式中Ｑ′　は水素またはシ′アノ基であり、ｂ′は水
   素またはメヂルノ、（１であり、Ｈ，Ｒ，およびＲ２は
   各々低級アルキル基である） １５）５−アセチル−６−メチル−２（Ｉ　Ｈ）−ビリ
   ジノンを、ジメチルホルムアミド９ツメチルアセクール
   と反応させて、５−アセチル−６−（２−ジメチルアミ
   ツェナニル）−２（ＩＨ）−ビリジノンを生成する、特
   許請求の範囲第１４項に記載の方法。