FI74001C - Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-1,6-naftyridin-2(1h)-onderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-1,6-naftyridin-2(1h)-onderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI74001C
FI74001C FI832739A FI832739A FI74001C FI 74001 C FI74001 C FI 74001C FI 832739 A FI832739 A FI 832739A FI 832739 A FI832739 A FI 832739A FI 74001 C FI74001 C FI 74001C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
compound
give
hydrogen
naphthyridin
Prior art date
Application number
FI832739A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI832739A (fi
FI832739A0 (fi
FI74001B (fi
Inventor
George Yohe Lesher
Baldev Singh
Original Assignee
Sterling Drug Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sterling Drug Inc filed Critical Sterling Drug Inc
Publication of FI832739A0 publication Critical patent/FI832739A0/fi
Publication of FI832739A publication Critical patent/FI832739A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI74001B publication Critical patent/FI74001B/fi
Publication of FI74001C publication Critical patent/FI74001C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

1 74001
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 5-alkyyli-l,6-nafty-ridin-2(1H)-onien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä sydänlääkkeissä käyt-5 tökelpoisten 5-(alempi alkyyli)-1,6-naftyridin-2(1H)-onien valmistamiseksi.
Julkaisun Chemical Abstracts voi. 72 (1970) viite 12615d on suomennettuna: "Kemoterapeuttisia aineita. IV.
1.6- naftyridiini-N-oksideja. Takahashi Torizo; Hamada Yoshi-10 ki; Takeuchi Isao; Uchiyama Hideko (Fac. Pharm., Meijo Univ.,
Nagoya, Japani). Yakugaku Zasshi 1969, 89(9), 1260-5 (Japani). Erilaisia reaktio-olosuhteita tutkittiin yhdisteiden I, II, III ja IV muodostamiseksi tuomalla vetyperoksidia 1,6-naf-tyridiinin HOAc-liuoksessa.
15 rrv· m “f^Yj
20 °H H
1 (II)
AAa k/A
25
O H
m IV
Näiden neljän yhdisteen Ir, uv, NMR ja massaspektrit mitattiin niiden rakenteen selvittämiseksi, joka määritettiin 30 kemiallisin menetelmin kuten pelkistämällä Raney-Ni:llä.
Yhdisteiden I, II ja III bakteerinvastainen vaikutus määritettiin." 2-hvdroksi-3-metyyli-l,6-naftyridiinin, 3-metyyli- 1.6- naf tyridin-2 (1H)-onin tautoineerison muodon valmistuksen 35 ovat esittäneet Ogata et ai. ZChen. Pharm. Bull. 20, 2264 (1972)l7 kahdessa vaiheessa fotosyklisoimalla ensin N-(4-pyridinyyli)metakryyliamidia antamaan 1,2,3,4-tetrahydro- 2 74001 3-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiiniä ja dehydraamalla tämä tetrahydro-yhdiste kuumentamalla sitä etikkahapossa. 3-syaa-ni-2-hydroksi-l,6-naftyridiiniä, 3-syaani-1,6-naftyridin-2(lH)-onin tautomeeristä muotoa valmistivat Hawes et ai.
5 £r. Med. Chem. 16, 849 (1973^ keittämällä palautus jäähdyt täen 4-aminonikotiinialdehydiä ja etyylisyaaniasetaattia etanolissa piperidiinin läsnäollessa. Yhdistettä käytettiin välituotteena 2-amino-3-syaani-l,6-naftyridiinin, erään "tehokkaan diureettisen aineen" valmistamiseksi ja on osoit-10 tautunut, että sillä on alhainen diureettinen vaikutus.
Eräässä toisessa kirjoituksessa Hawes et ai. /ΖΓ. He-terocycl. Chem. 11, 151 (1974JL7 esittävät valmistustavat: (a) 3-syaani-l,6-naftyridin-2(3H)-onille saattamalla 4-ami-nonikotiinialdehydi reagoimaan N,N-dimetyyliasyaaniaset- 15 amidin tai 4-syaaniasetyylimorfoliinin kanssa piperidii nin läsnäollessa; (b) 3-karbamyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onille käyttäen malo-niamidia N,N-dimetyylisyaaniasetamidin asemesta kuten kohdassa (a); ja 20 (c) 3-karbetoksi-l,6-naftyridin-2(1H)-onille käyttäen di- etyylimalonaattia maloniamidin asemesta kuten kohdassa (b) .
Möller et ai. ^Änn. 612, 153 (1957)7 esittävät välituotteina 3-R-4-OH-1,6-naftyridiinejä, joissa R on H, NH2 25 ja COOH.
Keksinnön kohteena on menetelmä, jolla valmistetaan l-R"-3-Q-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, jolla on kaava I: R R' 30 I 6 I 1 R" tai sen happoadditio- tai kationisuolaa, jossa kaavassa 35 R on alempi alkyyli, R' on vety tai metyyli, R" on vety tai alempi alkyyli ja Q on vety, hydroksi, amino, syaani tai karbamyyli. Yhdisteet, joilla on kaava I, jossa Q on 74001 vety, hydroksi, amino, syaani tai karbamyyli, ovat käyttökelpoisia sydänlääkkeinä, kuten farmakologisilla standardi-arvioimismenetelmillä määritetään.
Keksinnön kohteena on myös menetelmä kvaternaarisen 5 ammoniumsuolan, l,2-dihydro-5,6-dimetyyli-2-okso-l,6-nafty- ridinium-4-metyyli-bentseenisulfonaatin valmistamiseksi, joka myös on käyttökelpoinen sydänlääkkeenä. Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä R on metyyli, etyyli tai propyyli, R' ja R" ovat kumpikin vety ja Q on vety, hydrok-10 si, amino tai syaani. Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R on metyyli, etyyli tai propyyli, R' ja R" ovat kumpikin vety ja X on vety. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Q on karboksi tai aminokarbamyyli, samoin kuin yhdisteet, joissa Q on vety, amino, syaani tai 15 karbamyyli, ovat käyttökelpoisia välituotteina kuten seuraa- vassa esitetään.
3-Q ' -4-R’ -5- (RCO) -6-Q-(di-alempialkyyliamino) -ete-nyyli7_2(1H)-pyridinonit, joilla on kaava II:
20 ? I
R-C^/V—Q' il R1R2NCH=CH \n ^
H
25 tai sen happoadditiosuola, jossa kaavassa Q' on vety tai syaani, R' on vety tai metyyli ja R, R^ ja R2 ovat kukin alempi alkyyli, ovat käyttökelpoisia välituotteina edellä mainittujen yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Q on vastaavasti syaani tai vety. Edullisissa kaavan 30 II mukaisissa yhdisteissä Q' ja R' kumpikin on vety ja R,
Rl ja R2 ovat kukin metyyli tai etyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että saatetaan kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan formamidiinin, ammoniakin tai sen 35 suolan kanssa antamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava I, jossa Q on syaani tai vety ja R" on vety ja hydrolysoidaan 4 74001 saatu yhdiste, jossa Q on syaani, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on karboksi, ja dekarboksyloidaan näin saatu yhdiste, jossa Q on karboksi, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on vety; ja 5 (1) haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa Q on syaani, antamaan yhdiste, jossa Q on karbamyyli; (2) haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jossa Q on karbamyyli, reagoimaan hydratsiinin kanssa antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on aminokarbamyyli, ja saatu 3-aminokarba- 10 myyliyhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karboksyylihappohydratsidin aminoksi, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on amino; (3) haluttaessa kuumennetaan saatua yhdistettä, jossa Q on amino, vesipitoisen alkaliliuoksen kanssa antamaan 15 vastaava yhdiste, jossa Q on hydroksi; (4) haluttaessa alkyloidaan saatu yhdiste, jossa R" on vety, antamaan vastaava yhdiste, jossa R" on alempi al-kyyli; (5) haluttaessa muutetaan saatu 5-metyyli-l,6-nafty- 20 ridin-2(1H)-oni 4-metyleenibentseenisulfonaattikvaternaari- seksi suolaksi; ja (6) haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs happoaddi-tiosuolaksi.
Sydänlääkekoostumus sydämen supistumiskyvyn lisäämi-25 seksi käsittää farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen ja vaikuttavana aineosanaan kardiotonisesti tehokkaan määrän yhdistettä, jolla on kaava I, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditio- tai kationisuolaa.
Sydämen supistumiskykyä voidaan lisätä potilaalla, 30 joka on tällaisen hoidon tarpeessa, antamalla tällaiselle potilaalle suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti kiinteässä tai nestemäisessä annosmuodossa kardiotonisesti tehokas määrä yhdistettä, jolla on kaava I, tai sen 5 74001 farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa tai katio-nisuolaa tai kvaternaarista aimnoniumsuolaa.
3-Q'-4-R'-5-(RCO)-6-metyyli~2(1H)pyridinoni voidaan saattaa reagoimaan di-(alempi alkyyli)formamidi-di-5 (alempi alkyyli)asetaalin kanssa antamaan 3-Q'-4-R'-5-(RCO)- 6-/2-(di-alempi alkyyliamino)etenyyli7~2(1H)-pyridinoni, jolla on kaava II, jossa Q' on vety tai syaani, R' on vety tai metyyli, R, R^ ja R2 ovat kukin alempi alkyyli.
3-Q'-4-R'-5-(RCO)-6-Zcli-alempi alkyyliamino)etenyy-10 li7-2(1H)-pyridinoni, jolla on kaava II, voidaan saattaa reagoimaan formamidiinin tai ammoniakin tai sen suolan kanssa antamaan 3-Q-4-R'-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, jolla on kaava I, jossa Q ja Q' kumpikin on syaani tai vety, R* on vety tai metyyli, R on alempi alkyyli ja R" on vety. Reak-15 tio saatetaan edullisesti tapahtumaan käyttäen ammonium-asetaattia.
3-syaani-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, jossa R' on vety tai metyyli ja R on alempi alkyyli, voidaan peräkkäin muuttaa vastaaviksi 3-karboksi- ja 3-substituoi-20 mattomiksi yhdisteiksi vastaavasti hydrolysoimalla 3-syaa-ni-yhdiste antamaan 3-karboksi-yhdiste ja dekarboksyloimal-la tämä 3-karboksi-yhdiste.
3-syaani-4-R'-4-R-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, jossa R' on vety tai metyyli ja R on alempi alkyyli, voidaan pe-25 räkkäin muuttaa vastaaviksi 3-karbamyyli- ja 3-aminokar-bamyyliyhdisteiksi vastaavasti hydrolysoimalla 3-syaani-yhdiste antamaan 3-karbamyyliyhdiste ja saattamalla 3-kar-bamyyliyhdiste reagoimaan hydratsiinin kanssa antamaan 3- aminokarbamyyliyhdiste.
30 3-karbamyyli- tai 3-aminokarbamyyli-4-R'-5-R-l,6- naftyridin-2(1H)-oni voidaan muuttaa vastaavaksi 3-amino- 4- R1-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-oniksi, jossa R' on vety tai metyyli ja R on alempi alkyyli, vastaavasti, saattamalla 3-karbamyyliyhdiste reagoimaan reagenssin kanssa, 35 joka pystyy muuttamaan karbamyylin aminoksi, tai saatta- 6 74001 maila 3-aminokarbamyyliyhdiste reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karboksyylihappohydratsinin ami-noksi.
3-amino-4-R'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-oni voidaan 5 muuttaa vastaavaksi 3-hydroksi -4-R'-5-R-l,6-naf tyridin-2 (lii) -oniksi, jossa R' on vety tai metyyli ja R on alempi alkyyli, kuumentamalla 3-aminoyhdistettä vesipitoisen alkaliliuoksen kanssa.
Käsite "alempi alkyyli", kuten sitä tässä käytetään, 10 esim. merkityksenä R:lle kaavassa I tai II tai Reille tai R2=lle kaavassa II tai yhtenä R":n merkityksistä kaavassa I, tarkoittaa alkyyli-radikaaleja, joissa on 1-4 hiiliatomia, jotka voidaan järjestää suoriksi tai haarautuviksi ketjuiksi, ja tällaisia ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, 15 isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli ja iso-butyyli.
Kaavan I mukainen yhdiste on käyttökelpoinen sekä vapaassa emäsmuodossa että happoadditiosuolojen muodossa ja molemmat muodot ovat keksinnön rajoissa. Happoadditiosuo-20 lat ovat selvästi mukavampi muoto käyttöä varten; ja käytännössä suolamuodon käyttö johtaa luonnostaan emäsmuodon käyttöön. Hapot, joita voidaan käyttää happoadditiosuolojen valmistamiseksi, ovat edullisesti sellaisia, että ne muodostavat yhdistettyinä vapaan emäksen kanssa farmaseuttisesti 25 hyväksyttäviä suoloja, ts. suoloja, joiden anionit ovat suhteellisen vaarattomia eläinorganismille suolojen farmaseuttisissa annoksissa, niin että vapaalle emäkselle luontaiset kardiotoniset ominaisuudet eivät mitätöidy anionien johdosta aiheutuvista sivuvaikutuksista. Sopivia keksinnön piiriin 30 kuuluvia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat ne, jotka on johdettu mineraalihapoista kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta, fosforihaposta ja sulfamidi-haposta, sekä orgaanisesta haposta kuten maitohaposta, etikka-haposta, sitruunahaposta, viinihaposta, metaanisulfonihapos-35 ta, etaanisulfonihaposta, bentseenisulfonihaposta, p-toluee-nisulfonihaposta, sykloheksyylihaposta, kiniinihaposta jne., 7 74001 jotka antavat vastaavasti hydrokloridin, hydrobromidin, sulfaatin, fosfaatin, sulfamaatin, laktaatin, asetaatin, sitraatin, tartraatin, metaanisulfonaatin, etaanisulfonaa-tin, bentseenisulfonaatin, p-tolueenisulfonaatin, syklo-5 heksyylisulfamaatin ja kinaatin.
Kaavan I mukaisen emäksisen yhdisteen happoadditio-suoloja valmistetaan joko liuottamalla vapaa emäs vesiliuokseen tai vesipitoiseen alkoholiliuokseen tai muihin sopiviin liuottimiin, jotka sisältävät sopivaa happoa, ja eris-10 tämällä suola haihduttamalla liuos, tai saattamalla vapaa emäs ja happo reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, jossa tapauksessa suola erottuu suoraan tai voidaan saada haihduttamalla liuos. Kaavan II mukaisen emäksisen yhdisteen happoadditiosuolat valmistetaan samalla tavalla, mutta ve-15 dettömissä olosuhteissa.
Vaikka kaavan I mukaisen emäksisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja pidetään parempina, kuuluvat kaikki happoadditiosuolat keksinnön piiriin. Kaikki happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia vapaan emäsmuodon 20 lähteinä, silloinkin jos nimenomainen suola sinänsä halutaan ainoastaan välituotteeksi, kuten esimerkiksi kun suola muodostetaan ainoastaan puhdistamis- tai tunnistamis-tarkoituksia varten, tai kun sitä käytetään välituotteena valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa io-25 ninvaihtomenetelmin. Muita kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on hydroksi tai karboksi tai jossa R" on hydroksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat ne kationisuo-lat, jotka on johdettu vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista emäksistä, esim. natriumhydroksidista, kaliumhydrok-30 sidista, trimetyyliammoniumhydroksidista, antamaan vastaa va kationisuola, esim. vastaavasti natrium-, kalium- ja trimetyyliammoniumsuola.
Kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden molekyylirakenteet määritettiin näytön perusteella, joka saatiin infra-35 puna-, ultravioletti-, ydinmagneettisesta resonanssi- ja massakirjosta, laskettujen ja löydettyjen arvojen vastaa- 8 74001 vuudesta alkuaineanalyysiä varten sekä niiden valmistusmenetelmästä .
Tapaa tämän keksinnön tekemiseksi ja käyttämiseksi selostetaan nyt yleisesti, niin että farmaseuttiseen ke-5 miaan perehtyneelle henkilölle tulee mahdolliseksi tehdä ja käyttää tätä, seuraavasti.
3-Q'-4-R'-5-(RCO)-6-metyyli-2(1H)-pyridinonin reaktio di-(alempi alkyyli)formamidi-di-(alempi-alkyyli)-ase-taalin kanssa 3-Q-4-R'-5-(RCO)-6-72-(di-alempi alkyyli-10 amino)etenyyli7~2(1H)-pyridinonin (II) saamiseksi saatetaan tapahtumaan sekoittamalla reagoivat aineet noin 35-100°C:n lämpötilassa.
3-Q'-5-(RCO)-6-metyyli-2(1H)-pyridinonin tai 3-Q'- 5-(RCO)-4,5-dimetyyli-2(1H)-pyridinonin, joissa Q' on 15 vety ja R on alempi alkyyli, valmistus toteutetaan kuumentamalla noin 100°C - 150°C:ssa 2-(RCO)-1-metyyli-eteeni-amiinia alemman alkyylin, edullisesti metyylin tai etyylin, 2-propynoaatin tai 2-butynoaatin kanssa, vastaavasti, sopivan liuottimen kanssa tai ilman.
20 Välituote-2-(RCO)-1-metyyli-eteeniamiinit ovat ylei sesti tunnettuja yhdisteitä, joita valmistetaan tavanomaisin menetelmin kuten seuraavassa spesifisessä esimerk-kiosassa kuvataan.
N-R'-5-(RCO)-5-metyyli-l,2-dihydro-2-oksonikotiini-25 nitriilejä tai 4-R'-5-(RCO)-6-metyyli-l,2-dihydro-2-okso-nikotiiniamideja valmistetaan yleisesti tunnetulla menetelmällä /Bunthankar et ai., Indian J. of Chemistry 11, 1315-16 (1973)_7 tai sen parannetulla muunnoksella kuten seuraavassa spesifisessä esimerkkiosassa kuvataan.
30 4-R'-5-(RCO)-6-metyyli-l,2-dihydro-2-oksonikotii- ninitriilit tai vastaavat 4-R'-5-(RCO)-6-metyyli-l,2,-dihydro-2-oksonikotiiniamidit hydrolysoidaan sopivasti antamaan vastaavasti substituoidut nikotiinihapot vesipitoisissa happamissa olosuhteissa kuumentamalla vesipi-35 toisen mineraalihapon, edullisesti rikkihapon kanssa ja edullisesti noin 70-130°C:ssa. Vaihtoehtoisesti tämä 9 74001 hydrolyysi voidaan toteuttaa vesipitoisissa emäksisissä olosuhteissa, edullisesti käyttäen vesipitoista natrium-tai kaliumhydroksidia noin 95-100°C:ssa.
4-R'-5-(RCO)-6-metyyli-l,2-dihydro-2-oksonikotiini-5 happojen dekarboksylointi vastaavien 4-R'-5-(RCO)-6-metyy-li-2(1H)-pyridinonien saamiseksi toteutetaan kuumentamalla sopivan inertin liuottimen poissa- tai läsnäollessa noin 240-280°C:ssa, edullisesti noin 245-250°C:ssa.
Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio formamidiinin 10 tai ammoniumsuolan, edullisesti asetaatin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on vety tai syaani, R' on vety tai metyyli, R" on vety ja R on alempi alkyyli, saatetaan tapahtumaan kuumentamalla reagoivia aineita noin 90-150°C:ssa, edullisesti noin 100-130°C:ssa sopivas-15 sa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa, jolloin muita liuottimia ovat etikkahappo, n-butanoli, para-dioksaani, dimetyylisulfoksidi jne. Edullisia formamidiinin ja ammoniakin suoloja ovat heikkojen orgaanisten tai epäorgaanisten happojen suolat, esimerkiksi asetaatti, sitraatti, laktaatti, tart-20 raatti, karbonaatti jne., vaikka myös vahvojen happojen suoloja, esim. hydrokloridia ja sulfaattia voidaan myös käyttää. Valinnaisesti ja vähemmän edullisesti reaktio voidaan saattaa tapahtumaan käyttäen ammoniakkia paineen alaisena.
25 Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on syaani, osittaishydrolyysi ryhmän Q muuttamiseksi karbamyyliksi, toteutetaan käyttäen edullisesti väkevää rikkihappoa noin huoneen lämpötilassa, eli noin 20-30°C:ssa. Valinnaisesti voidaan käyttää muita vahvoja epäorgaanisia happoja, esim.
30 fosforihappoa, polyfosforihappoa rikkihapon asemesta.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on syaani, hydrolyysi yhdisteeksi, jossa Q on karboksi, toteutetaan 0 sopivasti kuumentamalla syaani-yhdistettä vesipoitoisen epäorgaanisen hapon, edullisesti rikkihapon kanssa, edulli-35 sesti höyryhauteella. Valinnaisesti voidaan käyttää vesipitoista fosforihappoa, kloorivetyhappoa, bromivetyhappoa 10 74001 tai muita happoja.
Karboksiryhmän Q dekarboksylointi kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on vety, toteutetaan kuumentamalla karboksiyhdistettä noin 250-280°C:ssa sopi-5 vassa inertissä liuottimessa, esimerkiksi difenyylin ja difenyylieetterin (DOWTHERM A) eutektisessa seoksessa, mineraaliöljyssä jne. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on syaani, voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Q on vety, kiehuvassa 10 35 %:säa rikkihapossa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa Q on karbamyyli, konversio reaktiolla hydratsiinin kanssa ryhmän Q muuttamiseksi aminokarbamyyliksi, saatetaan edullisesti tapahtumaan kuumentamalla karbamyyliyhdistettä edullisesti 15 hydratsiinihydraatin kanssa ja neutraloimalla reaktioseos hapolla, esim. etikkahapolla.
Saadun yhdisteen aminokarbamyyliryhmän konversio kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Q on amino, toteutetaan saattamalla aminokarbamyyliyhdiste reagoi-20 maan reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karboksyy-lihappohydratsidin aminoksi. Tämä reaktio toteutetaan saattamalla ensin aminokarbamyyliyhdiste reagoimaan typ-pihapokkeen kanssa vesipitoisessa väliaineessa matalassa lämpötilassa, edullisesti alle 5°C:ssa, vastaavan yhdis-25 teen I muodostamiseksi, jossa Q on karboksyylihappoat-sidi, in situ ja sekoittamalla sitten reaktioseosta noin 25-30°C:ssa kunnes typen kehittyminen loppuu.
Yhdisteiden, joissa R" on H, alkylointi vastaavien l-R"-yhdisteiden saamiseksi, joissa R" on alempi al-30 kyyli, voidaan toteuttaa kuumentamalla vastaavaa 1-subs- tituoimatonta yhdistettä vahvan epäorgaanisen tai orgaani- 11 74001 sen sulfonihapon alemman alkyyliesterin kanssa sopivassa liuottimessa, esim. dimetyyliformamidissa, happoaksep-torin, esim. vedettömän kaliumkarbonaatin läsnäollessa.
Eräs toinen tällainen alkylointi 4-R'-5-R-l,6-naftyri-5 din-2 (1H)-onin (I, Q on H ja R" on H) muuttamiseksi I-CH.j-4-R' -5-R-l,6-naftyridin-2 (1H) -oniksi (I, Q on H ja R" on CH^) metyloimalla toteutetaan sopivasti käyttäen dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, yleensä noin 80-120°C:ssa, edullisesti noin 90-110°C:ssa ja käyttäen 10 approottista liuotinta, esim. dimetyyliformamidia. Muita liuottimia on p-dioksaani.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä edelleen sitä kuitenkaan niihin rajoittamatta.
A. 5-(RCO)-6-metyyli-l,2-dihydro-2-oksonikotiini-15 nitriilejä A-l. 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksoniko-tiininitriili
Liuosta, joka sisälsi 60 g dimetyyliformamidi-di-metyyliasetaalia ja 50 g 2,4-pentaanidionia, kuumennet-20 tiin höyryhauteella 2,5 tuntia ja jäähdytettiin. Syntyneeseen liuokseen, joka sisälsi 3-dimetyyliaminometyleeni- 2,4-pentaanidionia, lisättiin 300 ml metanolia, 27 g natriummetoksidia ja 47 g syaaniasetamidia. Syntynyttä seosta kuumennettiin höyryhauteella 4 tuntia ja kuuma 25 liuos kaadettiin 700 ml:aan vettä ja vesipitoinen seos tehtiin happameksi etikkahapolla ja jäähdytettiin jäähautees-sa. Erottunut sakka koottiin, kuivattiin ja kuumennettiin 400 ml:n kanssa metanolia. Liukenematon aines suodatettiin kuumasta metanoliseoksesta ja suodos jäähdytettiin.
30 Erottunut tuote koottiin ja kuivattiin 90°C:ssa antamaan 24,6 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiininit-riiliä, sp. 227-230°C /Sunthankar et 1., supra, sp.231°C/.
A-2. 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(n-propano- nyyli)nikotiininitriili ja 5-asetyyli-6-etyy-35 li-1,2-dihydro-2-oksonikotiininitriili 12 74001
Seoksen, joka sisälsi 34 g 2,4-heksaanidionia, 50 ml dimetyyliformamidia ja 40 ml dimetyyliformamidi-dimetyyli-asetaalia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella höyry-5 haudelämpötilassa antamaan, nesteenä, 3-dimetyyliamino-metyleeni-2,4-heksaanidioni. Seosta, joka sisälsi tämän 3-dimetyyliaminometyleeni-2,4-heksaanidionin, 300 ml me-tanolia, 25,2 g syaaniasetamidia ja 16,2 g natriummetoksi-dia, keitettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 3 tun-10 tia ja haihdutettiin sitten tyhjössä metanolin poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan lämmintä vettä ja suodatettiin. Suodos tehtiin happameksi etikkahapolla ja syntynyt sakka koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjössä 90-95°C:ssa ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliform-15 amidista (75 ml) antamaan 7,8 g 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(n-propanoyyli)nikotiininitriiliä, sp. 265-268°C hajoten. Emäliuos haihdutettiin kuiviin ja uutettiin kuumalla metanolilla ja jäähdytettiin. Erottunut sakka kuivattiin, 20,2 g ja kiteytettiin uudelleen dimetyyliform-20 amidista antamaan 9,8 g hienokiteistä ainesta, sp. 259-263°C hajoten. NMR-kirjoarvot tälle yhdisteelle osoittivat sen olevan suurimmaksi osaksi 1,2-dihydro-6-metyyli- 2-okso-5-(n-propanoyyli)nikotiininitriiliä. Syntyneet emäliuokset yhdistettiin ja haihdutettiin pyörivällä 25 haihduttimella ja syntynyt jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 20,4 g kiinteätä ainetta, sp. 220-226°C. NMR-kirjoarvot tälle kiinteälle aineelle osoittivat sen olevan 1,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-5-(n-propanoyyli)niko-tiininitriilin ja 5-asetyyli-6-etyyli-l,2-dihydro-2-okso-30 nikotiininitriilin 5:4-seos. Alustavat yritykset erottaa nämä kaksi yhdistettä jakokiteyttämällä eivät olleet menestyksellisiä; kuitenkin näiden kahden yhdisteen tulisi olla erotettavissa.
A-3. 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotii-35 ninitriili ja 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli- 2-oksonikotiiniamidi 13 74001
Seosta, joka sisälsi 200 g 2,4-pentaanidionia ja 300 ml dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen höyryhauteella 5 tuntia ja annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Liika 5 liuotin tislattiin pois käyttäen pyörivää haihdutinta va-kiopainoon 307 g, öljynä, 3-dimetyyliaminometyleeni-2,4-pentaanidionia, joka yhdistettiin 700 ml:n kanssa metano-lia ja 168 g:n kanssa syaaniasetamidia, mitä seurasi 108 g natriummetoksidia sekoittaen ja jäähdyttäen. Reaktioseos-10 ta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 7 tuntia, jäähdytettiin ja käsiteltiin 150 mlrlla jääetikkaa. Erottunut sakka koottiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä käsiteltiin 700 ml:lla vettä ja liukenematon aines koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin. Nämä kaksi sakkaa yhdis-15 tettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 l:n kanssa metabolia. Liukenematon beige-värinen sakka koottiin, pestiin kuumalla metanolilla ja kuivattiin tyhjössä 90-95°C: ssa antamaan 55,8 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-ok-sonikotiiniamidia, sp. yli 320°C. Molemmat suodokset haih-20 dutettiin noin 800 ral:n tilavuuteen ja jäähdytettiin.
Erottunut sakka koottiin ja kuivattiin tyhjössä 90-95°C: ssa antamaan 1Q0 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiininitriiliä, sp. 226-229°C. Emäliuosten edel-leenhaihduttaminen antoi toiset 44,2 g 5-asetyyli-l,2-di-25 hydro-6-metyyli-2-oksonikotiininitriiliä, sp. 221-225°C.
A-4. 5-asetyyli-l,2-dihydro-4,6-dimetyyli-2-okso-nikotiininitriili
Ajatellaan, että tämä yhdiste voidaan saada seuraamalla esimerkissä A-l selostettua menettelyä käyttäen di-30 metyyliformamidi-dimetyyliasetaalin asemasta ekvivalenttia moolimäärää dimetyyliasetamidi-dimetyyliasetaalia.
B. 5-(RCO)-6-metyyli-l,2-dihydro-2-oksonikotiini-happo B-l. 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiini-35 happo 14 74001
Seosta, joka sisälsi 34 g 5-asetyyli-l.,2-dihydro- 6-metyyli-2-oksonikotiiniamidia, 50 ml väkevää rikkihappoa ja 100 ml vettä, kuumennettiin höyryhauteella sekoittaen 6 tuntia. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodokseen 5 lisättiin 50 ml vettä. Syntyneen seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen tuote kiteytyi. Erottunut tuote koottiin, pestiin vedellä, kuivattiin tyhjöuunissa 90-95°C:ssa antamaan 16,8 g 5-asetyyli-l, 2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiinihappoa, sp. 238-10 241°C. Tämä happo kiteytettiin uudelleen metanolista ja kuivattiin antamaan 14,7 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyy-li-2-oksonikotiinihappoa, sp. 241-243°C.
B-2. 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksoniko-tiinihappo 15 Seosta, joka sisälsi 52,8 g 5-asetyyli-l,2-dihydro- 6-oksonikotiininitriiliä, 150 ml vettä ja 75 ml väkevää rikkihappoa, kuumennettiin höyryhauteella 15 tuntia, minkä jälkeen mitään reaktiota ei tapahtunut. Reaktioseosta kuumennettiin sitten Ö1jyhauteella 130-140°C:ssa 6 tuntia 20 antaen veden haihtua käyttäen ilmajäähdytteistä lauhdutin-ta. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen erottui valkoinen kiteinen sakka. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjöuunissa 90-95°C:ssa antamaan 49 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-me-25 tyyli-2-oksonikotiinihappoa, sp. 239-241°C. Suodokseen lisättiin vesipitoista ammoniakkia kunnes pH oli noin 4 ja erottunut sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 90-95°C:ssa antamaan toiset 5,8 g 5-asetyyli- l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiinihappoa, sp. 238-241°C. 30 B-3. 5-asetyyli-l,2-dihydro-4,6-dimetyyli-2-okso- nikotiinihappo
Ajatellaan, että tämä yhdiste voidaan saada seuraamalla esimerkissä B-2 kuvattua menettelyä, mutta käyttäen 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-okso-nikotiininitriilin 35 asemesta ekvivalenttia moolimäärää 5-asetyyli-l,2-dihydro- 4,6-dimetyyli-2-oksonikotiininitriiliä.
15 74001 C. 5-(RCO)-6-metyyli-2(1H)-pyridinoneja C-l. 5-asetyyli-6-metyyli-2(1H)-pyridinoni 10 g:n annosta 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiinihappoa kuumennettiin difenyylin ja difenyy-5 lieetterin kiehuvaa seosta sisältävässä hauteessa 40 minuuttia ja seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Reaktioseos liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin, käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin ja suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa useita 10 tunteja. Erottunut tuote koottiin ja kuivattiin 90-95°C:ssa antamaan 4,3 g 5-asetyyli-6-metyyli-2-(1H)-pyridinonia, sp. 193-195°C.
C-2. 5-asetyyli-4,6-dimetyyli-2(1H)-pyridinoni
Ajatellaan, että tämä yhdiste voidaan saada seuraa-15 maila esimerkissä C-l kuvattua menettelyä käyttäen 5-asetyyli-l ,2-dihydro-6-metyyli-2-oksonikotiinihapon asemesta ekvivalenttia moolimäärää 5-asetyyli-l,2-dihydro-4,6-di-metyyli-2-oksonikotiinihappoa.
C-3. 5-asetyyli-6-metyyli-2(1H)-pyridinoni 20 Seoksen, joka sisälsi 100 g 2,4-pentaanidionia, 200 ml etanolia ja 60 ml väkevää vesipitoista ammoniumhydr-oksidia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli viikonlopun (3 päivää) ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihdut-timella antamaan 83 g 4-amino-3-penten-2-onia öljynä. Se-25 koituksenalaiseen Öljyyn lisättiin 70 ml metyyli-2-propyno-aattia 10 minuutin aikana ja syntynyttä liuosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen tapahtui voimakas eksoterminen reaktio. Kun eksoterminen reaktio oli lakannut, reaktioseosta kuumennettiin höyry-30 hauteella 2,5 tuntia, reaktioseos liuotettiin sitten 300 ml: aan kiehuvaa isopropyylialkoholia, liuosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin ja suodos väkevöi-tiin pyörivällä haihduttimella antamaan viskoosinen neste. Tähän viskoosiseen nesteeseen lisättiin 300 ml:aan eette-35 riä ja seosta hierrettiin ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Erottunut sakka koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin antamaan 84,6 g ainesta, jonka nmr- 74001 kirjo osoitti olevan syklisoimaton välituote, metyyli- 4-asetyyli-5-amino-2,4-heksadienoaatti. /Toisessa kokeessa tämä yhdiste eristettiin, kiteytettiin uudelleen metanolista ja sen havaittiin sulavan 104-106°C: 5 ssa/. Edeltä saatu emäliuos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella 45,6 g:n vakiopainoon tummaa öljyä, öljy yhdistettiin syklisoimattoman aineksen kanssa ja liuotettiin 250 ml:aan dimetyyliformamidia ja syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4,5 tuntia. Reaktio-10 seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön, minkä jälkeen erottui kiteinen tuote. Kiteinen sakka koottiin, pestiin isopropyylialkoholilla, kuivattiin tyhjöuunissa 90-95°C:ssa antamaan 62,5 g 5-asetyyli-6-metyyli-2(1H)-pyridinonia, sp. 196-198°C. Edeltä saatu 15 emäliuos haihdutettiin kuiviin pyörivällä haihduttimella ja jäännös liuotettiin 100 ml:aan isopropyylialkoholia, alkoholiliuosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin ja suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Erottunut sakka koottiin antamaan 20 toiset 15,2 g 5-asetyyli-6-metyyli-2(1H)-pyridinonia, sp. 194-196°C.
C-4. 6-metyyli-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinoni Seoksen, joka sisälsi 25 g 2,4-heksaanidionia, 100 ml etanolia ja 25 ml väkevää vesipitoista ammonium-25 hydroksidia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella antamaan 21 g, vaaleankeltaisena öljynä, seosta, joka sisälsi 4-amino-3-heksen-2-onia ja 5-amino-4-heksen-3-onia. öljyyn lisättiin 18,5 g metyyli-2-propynoaattia ja seosta 30 kuumennettiin Ö1jyhauteella noin 100°C:ssa, minkä jälkeen tapahtui voimakas eksoterminen reaktio. Senjälkeen kun reaktio oli loppunut, reaktioseosta kuumennettiin öljy-hauteella 160-170°C:ssa 2 tuntia ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella antamaan kumimainen aines. Jäl-35 kimmäinen kiteytettiin isopropyylialkoholi/eetteristä antamaan 64 g 6-metyyli-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia.
17 74001 sp. 173-175°C, jonka rakenne vahvistettiin sen NMR-kir-jolla. Mitään muuta tuotetta ei eristetty tämän reaktio-seoksen emäliuoksesta; kuitenkin eräässä toisessa kokeessa, esimerkki D-4 seuraavassa, eristettiin toinen tuote, 5 nimittäin 6-etyyli-5-asetyyli-2(1H)-pyridinoni.
C-5. 5-asetyyli-4,6-dimetyyli-2(1H)-pyridoni Seoksen, joka sisälsi 40 g 2,4-pentaanidionia, 100 ml etanolia ja 50 ml väkevää vesipitoista ammonium-hydroksidia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa 6 tun-10 tia ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella antamaan, öljynä, 35,4 g 4-amino-3-penten-2-onia. öljy liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 32 g metyyli-2-butynoaattia ja syntynyttä reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 95 tuntia ja haihdutet-15 tiin sitten pyörivällä haihduttimella. Jäljellejäänyttä öljyjäännöstä kuumennettiin 100 ml:n kanssa eetteriä, minkä jälkeen valkoinen sakka kiteytyi itsestään. Sakka koottiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjöuunissa 90-95°C: ssa antamaan 25,7 g 5-asetyyli-4,6-dimetyyli-2(1H)-pyridi-20 nonia, sp. 160-162°C.
C-6. 6-metyyli-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinoni (ja 5-asetyyli-6-etyyli-2(1H)-pyridinoni) Seoksen, joka sisälsi 50 g 2,4-heksaanidionia, 100 ml etanolia ja 50 ml väkevää vesipitoista ammonium-25 hydroksidia, annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella 50-60°C:ssa 48,8 g:n vakiopainoon vaaleankeltaista öljyä, joka jähmettyi seistessään huoneen lämpötilassa. Tämän kiinteän aineen nmr-kirjo CDCl^ssa osoitti sen olevan 30 5-amino—4-heksen-2-onin ja 4-amino-3-heksen-2-onin saos painosuhteessa 65:35. Aminoheksen-onien seos liuotettiin 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja käsiteltiin metyyli-2-propynoaatilla ja syntynyttä seosta lämmitettiin ensin lievästi samalla sekoittaen höyryhauteella 2 tuntia ja 35 kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen 24 tuntia. Reak- 18 74001 tioseoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Erottunut kiteinen aines koottiin, pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin tyhjössä 90-95°C:ssa antamaan 11,9 g 5 6-metyyli-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 173-175°C. Emäliuos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella ja jäännös kiteytettiin isopropyylialkoholista, pestiin eetterillä ja kuivattiin antamaan toiset 10,4 g 6-metyy-li-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 173-175°C.
]_q (Suodos haihdutettiin tyhjössä antamaan 57,8 g öljymäistä jäännöstä, joka kromatografoitiin piihappogeelillä (700 g) käyttäen eetteriä eluenttina. Eetteri-jakeiden haihduttaminen antoi 22,4 g vähiten polaarista komponenttia, öljy-mäistä ainesta, 16,4 g:n keskijakeen, viskoosista kumi-15 maista öljyä, ja polaarisimpana komponenttina 7,8 g kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista antamaan valkoinen amorfinen jauhe, sp. 140-145°C, jonka nmr-kirjo osoitti sen koostuvan 90-%:sesta 5-asetyyli-6-etyyli-2(1H)-pyridinonista. Tämän tuotteen 20 kuudesta lisäuudelleenkiteyttämisestä saatiin 1,5 g puhdasta 5-asetyyli-6-etyyli-2(1H)-pyridinonia, sp. 162-164°C, kuten sen nmr-kirjolla osoitetaan).
C-7. 5-(n-butanoyyli)-6-metyyli-2(1H)-pyridinoni Seosta, joka sisälsi 22,2 g 3-metyyli-5-n-propyyli-25 isoksatsolia /kashima et ai., Bull. Chem. Soc. Japani 46, 310-313 (1973)^7, 500 mg platinadioksidia ja 200 ml etanolia, hydrattiin katalyyttisissä hydrausolosuhteissa 90 minuuttia, katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella antamaan 18,5 g väri-30 töntä jäännöstä, joka jähmettyi jäähtyessään. Jäännös, joka sisälsi 2-amino-2-hepten-4-onia, liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuokseen lisättiin 14,8 g metyy-li-2-propynoaattia. Syntyneen reaktioliuoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia (eksoterminen) 35 ja kuumennettiin sitten palautusjäähdyttäen kolme ja puoli 74001 tuntia. Dimetyyliformamidi poistettiin pyörivällä haihdut-tlmella. Jäljellejäänyttä tummaa ruskeata nestettä kuumennettiin Ö1jyhauteella 195-200°C:ssa 4 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kiteytettiin isopropyyli-5 alkoholista ja kuivattiin 80-85°C:ssa antamaan, vaaleankeltaisina hiutaleina, 9,4 g 5-(n-butanoyyli)-6-metyyli-2(1H)-pyridinonia, sp. 167-168°C.
Seuraten esimerkissä C-7 kuvattua menettelyä käyttäen 3-metyyli-5-n-propyyli-isoksatsolin asemesta ekvi-10 valenttia moolimäärää sopivaa 3-metyyli-5-R-isoksatsolia ajatellaan, että esimerkkien C-8 ja C-9 5-(RCO)-6-metyyli-2 (1H)-pyridinoneja voidaan valmistaa sopivan 2-amino-2-al-ken-4-onin kautta.
C-8. 6-metyyli-5-(n-pentanoyyli)-2(1H)-pyridinoni, 15 käyttäen ensin 5-n-butyyli-3-metyyli-isoksatsolia ja sitten 2-amino-2-okten-4-onia.
C-9. 6-metyyli-5-(3-metyylipropanoyyli)-2(1H)-pyridinoni, käyttäen ensin 5-isopropyyli-3-metyyli-isoksat-solia ja sitten 2-amino-5-metyyli-2-heksen-4-onia.
20 D. S-Q’-R'-S-(RCO)-6-^2-(di-alempi alkyyliamino)- etenyyli7~2(1H)-pyridinoneja D-l. 5-asetyyli-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, joka sisälsi 15,1 g 5-asetyyli-6-metyyli-25 2 (1H)-pyridinonia, 200 ml dimetyyliformamidia ja 15 ml di- metyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, kuumennettiin lievästi samalla sekoittaen höyryhauteella 2 tuntia, annettiin sitten jäähtyä ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Erottu-30 neet kullankeltaiset neulaset koottiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin tyhjöuunissa 80°C:ssa antamaan 10,7 g 5-aset-yyli-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 238-240°C.
5-asetyyli-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyri-35 donin happoadditiosuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, jossa on 2 g 5-asetyyli-6-(2-dimetyyliaminoete- 20 7 4 0 01 nyyli)-2(1H)-pyridinonia noin 40 ml:ssa metanolia, sopivaa happoa, esim. metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforihappoa, pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja 5 kokoamalla saostunut suola, esim. vastaavasti dimetaani-sulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti.
D-2. 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(n-propano-yyli)-2(1H)-pyridinoni
Seosta, joka sisälsi 25 g 6-metyyli-5-(n-propano-10 yyli)-2(1H)-pyridinonia, 200 ml dimetyyliformamidia ja 25 ml dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, kuumennettiin höyryhauteella 5,5 tuntia ja dimetyyliformamidi poistettiin kuumentamalla reaktioseosta pyörivällä haih-duttimella. Jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 100 ml:n kanssa etanolia, seos jäähdytettiin ja keltainen sakka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin uunissa 90-95°C:ssa antamaan 12,8 g 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia, sp. 204-206°C.
6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(n-propanoyyli)-20 2(lHj-pyridinonin happoadditiosuolat valmistetaan seura ten esimerkissä D-l kuvattua menettelyä.
D—3. 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli) -2-okso-3-pyridiinikarbonitriili
Seosta, joka sisälsi 35,2 g 5-asetyyli-l,2-di-25 hydro-6-metyyli-2-okso-3-pyridiinikarbonitriiliä, 300 ml metanolia ja 30 ml dimetyyliformamidi-dimetyyliasetaalia, kuumennettiin sekoittaen höyryhauteella 4,5 tuntia ja annettiin sitten jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saostunut keltainen sakka koottiin, pestiin metanolilla ja kuivat-30 tiin uunissa alennetussa paineessa 95°C:ssa antamaan 16,4 g 5-asetyyli-l,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2-okso- 3-pyridiinikarbonitriiliä, sp. 267-270°C.
5-asetyyli-l,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli) -2-okso-3-pyridiinikarbonitriilin happoadditiosuoloja 35 voidaan valmistaa seuraten esimerkissä D-l kuvattua menettelyä.
21 74001 D-4. 1,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli) -2-okso-5-(n-propanoyyli)-3-pyridiinikarbo-nitriili
Seosta, joka sisälsi 9,5 g 1,2-dihydro-6-metyyli-5 2-okso-5-(n-propanoyyli)-3-pyridiinikarbonitriiliä, 50 ml dimetyyliformamidia ja 8 ml dimetyyliformamidi-dimetyyli-asetaalia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja haihdutettiin sitten kuiviin pyörivällä haihduttimella. Jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen isopropyyli-10 alkoholin kanssa; liukenematon keltainen sakka koottiin, pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin 90°C:ssa antamaan 2,8 g 1,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)- 2-okso-5-(n-propanoyyli)-3-pyridiinikarbonitriiliä, sp. 278-280°C hajoten. Emäliuosta käsiteltiin väriä poista-15 valla hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin noin 150 ml:ksi ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Erottunut tuote koottiin, pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin antamaan toiset 1,8 g tuotetta, sp. 270°C.
l,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2-okso-20 5-(n-propanoyyli)-2-pyridiinikarbonitriiIin happoaddi- tiosuoloja voidaan valmistaa seuraten esimerkissä D-l kuvattua menetelmää.
D-5. 5-asetyyli-6-(2-dietyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonia 25 Voidaan valmistaa seuraten esimerkissä D-2 kuvat tua menetelmää käyttäen dimetyyliformamidi-dimetyyliase-taalin asemesta ekvivalenttia moolimäärää dietyyliform-amidi-dietyyliasetaalia.
Seuraten esimerkissä D-l kuvattua menetelmää käyt-30- täen 5-asetyyli-6-metyyli-2 (1H) -pyridinonin asemesta ekvivalenttia moolimäärää sopivaa 5-(RCO)-6-metyyli-2(1H)-pyridinonia ajatellaan, että voidaan valmistaa esimerkkien D-6, D-7 ja D-8 yhdisteet.
D-6. 5- (n-butanoyyli) -6- (2-d.imetyyliaminoetenyyli) -35 2 (1H)pyridinoni, sp. 203-205°C, hajoten, käyttäen 5-(n-bu- 22 7 4 0 01 tanoyyli)-6-metyyli-2(1H)-pyridinonia.
D-7. 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(n-pentano-yyli)-2(1H)-pyridinoni, käyttäen 6-metyyli-5-(n-pentano-yyli) -2-( 1H) -pyridinonia.
5 D-8. 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(3-metyyli-n- propanoyyli)-2(1H)-pyridinoni, käyttäen 6-metyyli-5-(3-metyyli-n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia.
E. l-R"-3-Q-4-F'-5-R-l,6-naftyridin-2(1H)-oneja E-l. 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-10 3-karbonitriili
Seosta, joka sisälsi 33,2 g 5-asetyyli-l,2-dihydro- 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitrii-liä, 32,1 g formamidiiniasetaattia ja 300 ml dimetyyliform-amidia, kuumennettiin öljyhauteessa 120-130°C:ssa 3 tun-15 tia, jolloin alkuperäinen keltainen kiinteä aine liukeni ja syntyi tumma liuos. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin sitten 400 ml:11a vettä, mitä seurasi 30 ml etikkahappoa. Syntynyt liukenematon sakka koottiin, pestiin vedellä, ilmakuivattiin, kiteytettiin uudelleen di-20 metyyliformamidista ja kuivattiin 90°C:ssa antamaan 27,4 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karbo-nitriiliä yhdisteenä, joka sisältää 1/2 moolia dimetyyli-formamidia, sp. 278-280°C hajoten.
Edellä esitetty valmistus suoritettiin myös käyt-25 täen ammoniumasetaattia formamidiiniasetaatin asemesta seuraavasti: Seosta, joka sisälsi 1,306 kg l,2-dihydro-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2-okso-3-pyridiinikarbonitrii-liä, 9 1 dimetyyliformamidia ja 915 g ammoniumasetaattia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Reaktiosuspen-30 sio jäähdytettiin 5°C:seen kolmessa tunnissa ja saostunut tuote koottiin, pestiin kahdesti kylmällä dimetyyliform-amidi/vesi-60/40, tilavuuden mukaan, seoksella, kahdesti kylmällä etanolilla, kerran eetterillä ja kuivattiin antamaan 826 g l,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-35 3-karbonitriiliä, sp. 275-277°C.
23 7400 1 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karbonitriilin happoadditiosuoloja ja kationisuoloja voidaan valmistaa seuraten esimerkissä E-4 kuvattua menette lyä.
5 E-2. 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini- 3-karboksiamidi 200 ml:aan väkevää rikkihappoa, joka oli jäähdytetty jäähauteessa, lisättiin sekoittaen 37 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karbonitriiliä ja reak-10 tioseoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktioseos kaadettiin sitten jäihin (1 l:n dekantterilasi, puoleksi täytettynä), syntynyt seos jäähdytettiin jäähauteessa ja neutraloitiin sitten lisäämällä vesipitoista am-moniumhydroksidia, mitä seurasi etikkahapon lisääminen 15 seoksen tekemiseksi lievästi happameksi. Erottunut sakka koottiin pestiin vedellä, ilmakuivattiin, kiteytettiin sitten uudelleen suuresta määrästä dimetyyliformamidia (1,2 1) ja kuivattiin 95°C:ssa antamaan 28,4 g l,2-dihydro-5-metyy-li-2-okso-l,6-riaftyridiini-3-karboksiamidia, sp. yli 320°C. 20 Tämän 3-karboksiamidin happoadditiosuoloja ja ka tionisuoloja voidaan valmistaa seuraten esimerkissä E-4 kuvattua menettelyä.
E-3. 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini- 3-karboksyylihappohydratsidi 25 Seosta, joka sisälsi 34 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2- okso-1,6-naftyridiini-3-karboksiamidia ja 150 ml hydratsii-nihydraattia, kuumennettiin höyryhauteella 18 tuntia ja haihdutettiin kuiviin höyryhauteella. Jäännökseen lisättiin 100 ml vettä ja vesipitoinen seos neutraloitiin 30 lisäämällä etikkahappoa. Hienot keltaiset neulaset koottiin, pestiin peräkkäin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin sitten 90°C:ssa antamaan 32,6 g 1,2-dihydro-5-metyy-li-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksyylihappohydratsidia, sp. yli 310°C.
35 E-4. 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni 24 7 4 0 01
Sekoituksenalaiseen seokseen, joka sisälsi 21,8 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksyy-lihappohydratsidia ja 100 ml väkevää rikkihappoa 200 ml: ssa vettä, lisättiin liuos, joka sisälsi 8 g natrium-5 nitriittiä 30 ml:ssa vettä, 30 minuutin aikana pitäen sisäinen lämpötila 5°C:n alapuolella lisäämällä jäätä reaktioseokseen. Seosta sekoitettiin jäähauteessa noin 2 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa noin 20 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin pyörivällä haihdutti-10 mella. Jäännöstä käsiteltiin 200 ml:lla vettä, neutraloitiin lisäämällä pieniä määriä kiinteätä vedetöntä kaliumkarbonaattia. Syntynyt keltainen sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 90°C:ssa. Suodos haihdutettiin kuiviin ja liuotettiin sitten pieneen määrään vettä (noin 15 100 ml) ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli viikonlopun. Syntynyt seos haihdutettiin kuiviin pyörivällä haihduttimellä; jäännöstä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 500 ml:n kanssa dimetyyliformamidia; seos suodatettiin; ja suodos haihdutettiin kuiviin antamaan 20 keltainen jäännös, joka saatettiin pyörteiseksi 150 ml:n kanssa vettä. Sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 90°C:ssa antamaan 11,2 g tuotetta. Tämä aines kiteytettiin uudelleen dimetyyliformamidi/etanolista antamaan 8,3 g 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp.
25 283-285°C, hajosi.
3.amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin happo-additiosuoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, jossa on 1 g 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia noin 20 ml:ssa vesipitoista metanolia, sopivaa happoa, esim. 30 kloorivetyhappoa, metaanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosforihappoa pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osittaisen haihduttamisen jälkeen ja kokoamalla saostunut suola, esim. vastaavasti hydrokloridi, metaa-nisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti. Myös happoadditio-35 suola valmistetaan mukavasti vesipitoisessa liuoksessa li- 25 74001 säämällä veteen sekoittaen ekvivalentit moolimäärät 3-amino-5-metyyli-l, 6-naftyridin-2 (1H) -onia ja sopivaa happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin vastaavan laktaatti-5 tai hydrokloridisuolan valmistamiseksi vesipitoisessa liuoksessa.
3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin katio-nisuoloja valmistetaan sopivasti reaktiolla ekvivalentin määrän kanssa sopivaa emästä, esimerkiksi natriumhydrok-10 sidia, kaliumhydroksidia tai trimetyyliammoniumhydroksi-dia vastaavan natrium-, kalium- tai trimetyyliammoniumsuo-lan valmistamiseksi.
E-5. 3-hydroksi-5-metyyli-l,6-naftyridin-2-(1H)-oni 15 Tämä yhdiste valmistettiin kuumentamalla 3-amino- 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia seuraten osaksi esimerkissä E-4 kuvattua menetelmää puhdistamatta 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia saattamalla tämä puh-distamaton 3-aminoyhdiste reagoimaan vesipitoisen nat-20 riumhydroksidi-liuoksen kanssa tai saattamalla samanaikaisesti tämä puhdistettu 3-amino-yhdiste reagoimaan vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen kanssa. Nämä menetelmät selostetaan seuraavasti. Seuraten esimerkissä E-4 selostettua menetelmää käyttäen 27 g l,2-dihydro-5-metyyli-2-25 okso-1,6-naftyridiini-3-karboksyylihappohydratsidia, 60 ml väkevää rikkihappoa, 200 ml vettä ja 9,1 g natrium-nitriittiä ja reaktioseoksen kuiviin haihduttamisen jälkeen pyörivällä haihduttimella jäännöstä, joka sisälsi vastaavan 3-amino-yhdisteen, käsiteltiin 75 ml:11a 35-%: 30 sta natriumhydroksidi-liuosta ja 100 ml:11a vettä ja syn-tynyttä vesipitoista seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 minuuttia ja tehtiin sitten happameksi etikkahapolla. Happameksi tehdyn seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön ja syntynyt erottunut tuote koottiin, 35 pestiin vedellä ja ilmakuivattiin. Se kiteytettiin sitten 26 7 4 0 01 uudelleen 400 mlssta kiehuvaa dimetyyliformamidia, liukenematon aines suodatettiin pois, suodos väkevöitiin noin 200 ml:n tilavuuteen ja sen annettiin sitten seistä huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Keltainen kiteinen sakka koot-5 tiin, pestiin metanolilla ja kuivattiin 100°C:ssa antamaan 7,6 g 3-hydroksi-5-metyyli-l,6-naftyridin-2-(1H)-onia, sp. yli 320°C. Sama yhdiste valmistettiin myös kuumentamalla seosta, joka sisälsi 3-amino-5-metyyli-l,6-naftyri-din-2 (1H)-onia 25 ml:n kanssa 10-%:sta vesipitoista nat-10 riumhydroksidiliuosta höyryhauteella 7 tuntia ja jäähdyttämällä sitten huoneen lämpötilaan. Reaktioseos tehtiin happameksi etikkahapolla ja syntynyt valkoinen kiteinen sakka koottiin, pestiin vedellä ja kuivattiin 95°C:ssa antamaan 1,2 g 3-hydroksi-5-metyyli-1,6-naftyridin-2(1H)-15 onia, sp. yli 320°C.
3-hydroksi-5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin hap-poadditiosuoloja ja kationisuoloja voidaan valmistaa seuraten esimerkissä E-4 edellä kuvattua menetelmää.
E-6. l,2-dihydro-5-metyyli-2--okso-l,S-naftyridiini-20 3-karboksyylihappo
Seosta, joka sisälsi 63 g l,2-dihydro-5-metyyli- 2-okso-l,6-naftyridiini-3-karbonitriiliä, 100 ml väkevää rikkihappoa ja 100 ml vettä, kuumennettiin höyryhauteella 16 tuntia, jonka ajan jälkeen tie-(ohutlevykromatografia) 25 analyysit (20 % metanolia eetterissä) osoittivat huomattavan määrän lähtöainetta läsnäolon. Sentähden reaktioseos-ta kuumennettiin öljyhauteessa 135-140°C:ssa 8 tuntia, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jäihin (1 l:n dekantterilasi, 1/3 täytetty). Syntynyt vesipitoi-30 nen seos neutraloitiin lisäämällä vesipitoista ammonium-hydroksidia kunnes se oli lievästi emäksinen ja tehtiin sitten uudelleen happameksi lisäämällä etikkahappoa. Syntynyt sakka koottiin, pestiin peräkkäin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin 100°C:ssa antamaan 54,8 g 1,2-di-35 hydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridiini-3-karboksyy- 27 74001 lihappoa, sp. 255-257°C, hajosi. Emäliuoksesta saatiin vielä 7,2 g tuotetta, sp. 252-255°C.
E-7a. 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(lH)-oni 1 litraan difenyylin ja difenyylieetterin (DOWTHERM^A) 5 kiehuvaa eutektista seosta lisättiin 5 minuutin aikana 55 g 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridin-3-karboksyy-lihappoa. Reaktioseosta jäähdytettiin 5 minuuttia ja suodatettiin sitten. Suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli viikonlopun. Suodoksesta erottunut kiteinen 10 aines koottiin, pestiin n-heksaanilla ja ilmakuivattiin antamaan 38,4 g ainesta, jonka tlc-analyysillä (20 % meta-nolia ja eetteriä) osoitettiin olevan seos. Tämä seos kro-matografoitiin käyttäen 500 g piihappogeeliä 1 litran sint-ratussa lasisuppilossa käyttäen 40-60 % metanolia eette-15 rissä. Vähemmän polaarinen komponentti kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista antamaan 22,4 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp. 235-237°C.
5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia valmistettiin myös suoraan vastaavasta 3-syaani-yhdisteestä seuraavasti: 20 650 g:n annos 1,2-dihydro-5-metyyli-2-okso-l,6-naftyridii- ni-3-karbonitriiliä lisättiin sekoittaen huoneen lämpötilassa liuokseen, jossa oli 2100 ml 18 M rikkihappoa 350 ml:ssa vettä. Reaktioseosta sekoitettiin mekaanisesti ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen (sisäinen lämpötila 25 215-220°C:ssa) 24 tuntia. Tumman liuoksen annettiin tulla ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin jäihin. Liuosta sekoitettiin ja tehtiin emäksiseksi 6 1:11a väkevää ammo-niumhydroksidia pH 10,5:een, jolloin sisäinen lämpötila pidettiin 20-30°C:ssa tämän lisäyksen aikana. Tumman bei-30 ge-värinen sakka koottiin suodattamalla, pestiin minimimäärällä kylmää vettä ja kuivattiin uunikammiossa 65°C:ssa yli yön. Raakatuote kiteytettiin kahdesti uudelleen vedestä käsitellen väriä poistavalla hiilellä antamaan 330 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp. 245-246°C.
35 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin happoadditio- suoloja valmistetaan sopivasti lisäämällä seokseen, jossa 28 7 4 0 01 on 2 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia noin 40 ml: ssa vesipitoista metanolia, sopivaa happoa, esim. me-taanisulfonihappoa, väkevää rikkihappoa, väkevää fosfo-rihappoa, pH-arvoon noin 2-3, jäähdyttämällä seos osit-5 täisen haihduttamisen jälkeen ja kokoamalla sakka, esim. vastaavasti dimetaanisulfonaatti, sulfaatti, fosfaatti. Happoadditiosuola valmistetaan sopivasti myös vesipitoisessa liuoksessa lisäämällä sekoittaen veteen ekvivalentit moolimäärät 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia ja sopi-10 vaa happoa, esim. maitohappoa tai kloorivetyhappoa vastaavasti monolaktaatti- tai monohydrokloridi-suolan valmistamiseksi vesipitoisessa liuoksessa.
5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onin kationisuoloja valmistetaan sopivasti reaktiolla ekvivalentin määrän 15 kanssa sopivaa emästä, esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai trimetyyliammoniumhydroksidia vastaavan natrium-, kalium- tai trimetyyliammonium-suolan valmistamiseksi.
E-7b. 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni 20 Seosta, joka sisälsi 10,3 g 5-asetyyli-6-(2-dimetyy- liaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonia, 10,4 g formamidiini-asetaattia ja 75 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin höy-ryhauteella 5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin pyörivällä haihduttimella. Jäännöstä käsiteltiin 50 ml:11a 25 vettä ja haihdutettiin jälleen kuiviin. Valkoinen jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista antamaan 6,7 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp. 238-240°C. Tämä yhdiste oli sama kuin esimerkin E-7a yhdiste, esim. sekasulamispiste osoitti alentumista ja infrapuna- ja ydin-30 magneettiset resonanssikirjoarvot näille yhdisteille olivat kummallekin samat.
E-8. 5-etyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni
Seosta, joka sisälsi 8,2 g 6-(2-dimetyyliaminoete-nyyli)-5-(n-propanoyyli)-2(1H)-pyridinonia, 3,9 g formami-35 diiniasetaattia ja 100 ml dimetyyliformamidia, kuumennet- 29 7400 1 tiin palautusjäähdyttäen öljyhauteessa 5 tuntia ja haihdutettiin sitten kuiviin pyörivällä haihduttimella. Jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista ja kuivattiin 90-95°C: ssa antamaan 5,5 g tuotetta, sp. 182-184°C. Tämä tuote 5 kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista ja kuivattiin 90-95°C:ssa antamaan 4,4 g 5-etyyli-l,6-naftyridin-2(lH)-onia, sp. 186-188°C.
Tämän yhdisteen happoadditiosuoloja ja kationisuo-loja voidaan valmistaa seuraten esimerkissä E-7a kuvattua 10 menetelmää.
E-9. 1,5-dimetyyli-1,6-naftyridin-2(1H)-oni
Seosta, joka sisälsi 4,5 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2 (1H)-onia, 15 ml dimetyyliformamidia ja 4 ml dimetyy-liformamidi-dimetyyliasetaalia, sekoitettiin huoneen läm-15 pötilassa yli yön, kuumennettiin sitten höyryhauteella 7 tuntia ja haihdutettiin senjälkeen kuiviin pyörivällä haihduttimella. Kiinteä jäännös kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista ja kuivattiin 90-95°C:ssa antamaan 3,5 g 1,5-dimetyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp. 203-20 205°C.
E-10. l,2-dihydro-5,6-dimetyyli-2-okso-l,6-naftyri-dinium-4-metyylibentseenisulfonaatti
Seosta, joka sisälsi 8 g 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(lH)-onia, 12 g metyyli-4-metyylibentseenisulfonaattia 25 ja 100 ml dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyryhauteella 5 tuntia ja haihdutettiin sitten pyörivällä haihduttimella. Kiinteätä jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 100 ml:n kanssa metanolia, tuote koottiin ja kuivattiin 90-95°C:ssa antamaan 13,6 g 1,2-dihydro-5,6-dimetyy-30 li-2-okso-l,6-naftyridinium-4-metyylibentseenisulfonaat-tia, sp. 253-255°C.
Seuraten esimerkissä 7b kuvattua menettelyä, mutta käyttäen 5-asetyyli-5-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonin asemesta ekvivalenttia moolimäärää sopivaa 35 5-(RCO)-6-^2-etenyyli/-2(1H)-pyridinonia ja form- 30 74001 amidiiniasetaatin asemesta ekvivalenttia moolimäärää ammoniumasetaattia ajatellaan, että voidaan saada esimerkkien E-ll - E-14 yhdisteet.
E-ll. 5-n-propyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, 5 sp. 201-203°C metaanisulfonaattinaan, käyttäen 5-(n-buta-noyyli)-6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonia.
E-12. 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, käyttäen 5-asetyyli-6-(2-dietyyliaminoetenyyli)-2(1H)-pyridinonia.
E-13. 5-n-butyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, käyt-10 täen 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(n-pentanoyyli)-2(1H)-pyridinonia.
E-14. 5-isopropyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni, käyttäen 6-(2-dimetyyliaminoetenyyli)-5-(3-metyyli-n-propano-yyli)-2(1H)-pyridinonia.
15 Tekniikan tason 1,6-naftyridin-2(1H)-oni valmis tettiin seuraavasti: Seosta, joka sisälsi 16 g 5-metyyli- 1,6-naftyridin-2(1H)-onia, 200 ml etikkahappoa ja 22 g seleenioksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia ja suodatettiin kuumana. Liukenematon aines pestiin 20 300 ml:11a kuumaa metanolia ja yhdistetty suodos (sisäl täen pesunesteet) haihdutettiin kuiviin pyörivällä haih-duttimella. Jäljelle jäänyt keltainen jäännös liuotettiin 400 ml:aan kiehuvaa tislattua vettä, seosta käsiteltiin väriä poistavalla hiilellä ja suodatettiin ja suo-25 dos haihdutettiin pyörivällä haihduttimella antamaan jäännös. Viimemainittua kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 ml:n kanssa etanolia ja seos jäähdytettiin. Vaaleankeltainen sakka koottiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin 90°C:ssa antamaan 7,4 g 1,6-naftyridin-2(1H)-onia, sp.
30 295-297°C.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja 1,6-naftyri-din-2(1H) -onin käyttökelpoisuus kardiotonisina aineina osoitetaan niiden tehokkuudella farmakologisissa standardimenetelmissä, esimerkiksi merkittävän lisäyksen aiheut- 31 74001 tamisessa kissan tai marsun eristettyjen eteisten ja nystylihaksen supistumisvoimassa ja/tai merkittävän lisäyksen aiheuttamisessa sydämen supistumisvoimassa nukutetussa koirassa pienemmin tai vähäisin muutoksin sydä-5 men lyöntinopeudessa ja verenpaineessa. Yksityiskohtaiset selostukset näistä testimenetelmistä on esitetty US-patentissa 4 072 746, julkaistu 7.2.1980.
Testattuina tällä kissan tai marsun eristettyjen eteisten ja nystylihaksen menetelmällä havaittiin kaavan I 10 mukaisten yhdisteiden annoksilla 0,3, 1, 10, 30 ja/tai 100 ^ug/ml aiheuttavan merkittäviä lisäyksiä, ts suurempia kuin 25 % (kissa) tai 30 % (marsu) nystylihasvoimaan ja merkittäviä lisäyksiä, ts suurempia kuin 25 % (kissa) tai 30 % (marsu) oikeassa eteisvoimassa, aiheuttaen samalla pienem-15 piprosenttisen lisäyksen (noin puolet tai vähemmän kuin prosentti-lisäys oikeassa eteisvoimassa tai nystylihasvoi-massa) oikeaan eteisnopeuteen. Marsun kudosten alemmista kontrolliaktiivisista jännityksistä johtuen prosenttimuutos sekä nopeus- että voimavasteiden kontrolliarvoista 20 kohoaa lievästi, esim. 5 %. Siten, kun kardiotoninen aktiivisuus todetaan nystylihasvoiman tai oikean eteisvoi-man 26 %:n tai suuremmalla lisäyksellä kissatestissä, merkitsee tämä vastaavan aktiivisuuden marsussa nysty-lihasvoimassa ja oikean eteisen voimassa 31 %:n tai suu-25 rempaa lisäystä. Esimerkiksi testattaessa marsun eteis-ja nystylihasmenetelmällä havaittiin seuraavien kuvaavien yhdisteiden aiheuttavan vastaavat nystylihasvoiman ja oikean eteisvoiman lisäykset seuraavasti: esimerkki E-4, 40 % ja 47 % annoksella 3yug/ml, 135 % ja 77 % an-30 noksella 10^ug/ml ja 119 % ja 168 % annoksella 30^,ug/ml; esimerkki E-5, 85 % ja 54 % annoksella lO^ug/ml ja 68 % ja 45 % annoksella 30yUg/ml; esimerkki E-9, 102 % ja 199 % annoksella lQ0^ug/ml; esimerkki E-10, 94 % ja 90 % annoksella 100^ug/ml; esimerkki E-ll, 55 % ja 91 % annoksella 32 7 4 0 01 l,0^ug/ml ja 111 % ja 161 % annoksella lO^ug/ml? esimerkki E-7a, 63 % ja 47 % annoksella l^ug/ml, 87 % ja 88 % annoksella 3yUg/ml; ja 102 % ja 116 % annoksella lO^ug/ml; ja esimerkki E-8, 85 % ja 67 % annoksella 0,3^ug/ml, 130 % 5 ja 107 % annoksella 1 yUg/ml sekä 135 % ja 129 % annoksella 3 ^ug/ml. Testattaessa vastaavalla kissan eteis-ja nystylihasmenetelmällä havaittiin seuraavien kuvaavien yhdisteiden aiheuttavan vastaavat nystylihasvoiman ja oikean eteisvoiman lisäykset seuraavasti: esimerkki 10 E-l, 96 % ja 53 % annoksella 10 yug/ml; ja esimerkki E-2, 83 % ja 18 % annoksella lOO^ug/ml.
Tekniikan tason 1,6-naftyridin-2(1H)-onin havaittiin testattaessa marsun eteis- ja nystylihasmenetelmällä aiheuttavan vastaavia nystylihasvoiman ja oikean eteis-15 voiman lisäyksiä seuraavasti: 42 % ja 25 % annoksella lO^ug/ml, 65 % ja 50 % annoksella 30^ug/ml ja 91 % ja 87 % annoksella lOO^ug/ml. Verrattuna tähän, kuten edellä esitettiin, havaittiin hakijoiden 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(lH)-onin aiheuttavan vastaavia nystylihasvoiman ja 20 oikean eteisvoiman lisäyksiä seuraavasti: 63 % ja 47 % annoksella l,0^ug/ml, 87 % ja 88 % annoksella 3,0yug/ml ja 102 % ja 116 % annoksella 10,0yug/ml, ts ainoastaan kymmenesosalla vastaavista annoksista, jotka havaittiin tarpeellisiksi tekniikan tason l,6-naftyridin-2(1H)-onille. 25 Testattuna nukutetun koiran menetelmällä hakijoiden 5-me-tyyli-l,6-naftyridin-2(lH)-onin havaittiin olevan kaksi kertaa niin aktiivinen kuin l,6-naftyridin-2(1H)-oni ainoastaan annoksen kymmenesosalla.
Testattuina nukutetun koiran menetelmällä havait-30 tiin kaavan I mukaisten yhdisteiden annoksina 0,01, 0,03, 0,10, 0,30, 1,0 ja/tai 3,0 mg/kg annettuna laskimonsisäisesti aiheuttavan merkittäviä lisäyksiä, ts. 25 % tai suurempia sydämen supistumisvoimassa tai sydämen supistumis-kyvyssä pienemmin muutoksin sydämen nopeudessa ja veren-35 paineessa. Esimerkiksi testattaessa yhdellä tai useam- 33 7 4 0 01 maila näistä annosmääristä tällä menetelmällä havaittiin esimerkkien E-l, E-4, E-5, E-8, E-9, E-10 ja E-ll yhdisteiden aiheuttavan noin 32-200 %:n lisäyksiä supis-tumisvoimassa ja pienempiä muutoksia nopeudessa ja veren-5 paineessa.
Kliinisessä käytössä kaavan I mukaisia farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä annetaan normaalisti suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta laajalti vaih-televissa annosmuodoissa.
10 Kiinteät yhdistelmät suun kautta antamista varten käsittävät puristettuja tabletteja, pillereitä, jauheita ja rakeita. Tällaisissa kiinteissä yhdistelmissä ainakin yksi aktiivisista yhdisteistä on sekoitettu ainakin yhden inertin miedontavan aineen kuten tärkkelyksen, kalsiumkar-15 bonaatin, sakkaroosin tai laktoosin kanssa. Nämä yhdistelmät voivat sisältää myös lisäaineita muita kuin inert-tejä miedontavia aineita, esimerkiksi liukuaineita, kuten magnesiumstearaattia, talkkia jne.
Nestemäiset yhdistelmät suun kautta antamista var-20 ten käsittävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä emulsioita, liuoksia, suspensioita, siirappeja ja eliksiirejä, jotka sisältävät inerttejä miedontavia aineita, joita alalla tavallisesti käytetään, kuten vettä ja nestemäistä parafiiniä. Inerttien miedontavien aineiden ohella tällaiset 25 yhdistelmät voivat sisältää myös apuaineita, kuten kos-tutus- ja suspendoimisaineita sekä makeuttimia, mauste-, hajuste- ja säilöntäaineita. Yhdistelmät suun kautta antamista varten käsittävät myös imeytyvästä aineksesta kuten gelatiinista tehtyjä kapseleita, jotka sisältävät 30 aktiivisen komponentin lisäten tai lisäämättä miedontavia aineita tai apuaineita.
Valmisteet ruoansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten käsittävät steriilejä vesipitoisia, vesipitoisia orgaanisia ja orgaanisia liuoksia ja suspensioita.
35 Esimerkkejä orgaanisista liuottimista tai suspendoimis- 34 74001 väliaineista ovat propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli, kasviöljyt kuten oliiviöljy sekä injektoitava orgaaninen esteri# kuten etyylioleaatti. Yhdistelmät voivat sisältää myös apuaineita kuten stabiloimis-, säilöntä-, kostutus-, 5 emulgoimis- ja dispergoimisaineita.
Ne voidaan steriloida esimerkiksi suodattamalla bakteeria pidättävän suodattimen läpi# lisäämällä steriloimis-aineita yhdistelmiin# säteilyttämällä tai kuumentamalla.
Ne voidaan valmistaa myös steriilien kiinteiden yhdistel-10 mien muotoon, jotka voidaan liuottaa steriiliin veteen tai johonkin muuhun steriiliin injektoitavaan väliaineeseen välittömästi ennen käyttöä.
Aktiivisen aineosan prosenttiosuutta sydämen supis-tumiskyvyn lisäämiseksi voidaan vaihdella kunnes sopiva 15 annos saadaan. Jollekin nimenomaiselle potilaalle annettu annos vaihtelee riippuen lääkärin arvostelusta käyttäen arvosteluperusteena: antotietä, hoidon kestoaikaa, potilaan kokoa ja tilaa# aktiivisen komponentin tehoa ja potilaan reagointia sille. Aktiivisen aineosan tehokkaan 20 annosmäärän voi siten määrittää ainoastaan lääkäri ottaen huomioon kaikki arvosteluperusteet ja käyttäen hyväksi parasta arvosteluaan potilaan kannalta.

Claims (3)

  1. 74001 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 5-alkyyli- 1,6-naftyridin-2(1H)-onijohdannaisen valmistamiseksi, 5 jolla on kaava I R R' 10 R" jossa R on alempi alkyyli, R' on vety tai metyyli, R” on vety tai alempi alkyyli ja Q on vety, hydroksi, ami-15 no, syaani tai karbamyyli tai sen happoadditiosuolan tai kationisuolan; tai kvaternaarisen ammoniumsuolan 1,2-di-hydro-5,6-dimetyy1i-2-ok so-1,6-naf tyr id in ium-4-metyy1 i -bentseenisulfonaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yhdiste, jolla on kaava II 20 0 Γ -X, Tl
  2. 25 R,R 423 12 H jossa Q* on syaani tai vety, R' ja R tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ ja Rj tarkoittavat alempaa alkyyliä, 30 reagoimaan formamidiinin, ammoniakin tai sen suolan kanssa antamaan vastaava yhdiste, jolla on kaava I, jossa Q on syaani tai vety ja R" on vety ja hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa Q on syaani, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on karboksi, ja dekarboksylöidaan näin saatu yh-35 diste, jossa Q on karboksi, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on vety; ja 74001 (1) haluttaessa hydrolysoidaan saatu yhdiste, jossa Q on syaani, antamaan yhdiste, jossa Q on karbamyy-li? (2) haluttaessa saatetaan saatu yhdiste, jossa Q 5 on karbamyyli, reagoimaan hydratsiinin kanssa antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on aminokarbamyyli, ja saatu 3-aminokarbamyyliyhdiste saatetaan reagoimaan reagenssin kanssa, joka pystyy muuttamaan karboksyylihappohydratsi-din aminoksi, antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on ami-10 no; (3) haluttaessa kuumennetaan saatua yhdistettä, jossa Q on amino, vesipitoisen aikaiiliuoksen kanssa antamaan vastaava yhdiste, jossa Q on hydroksi; (4) haluttaessa alkyloidaan saatu yhdiste, jossa 15 R" on vety, antamaan vastaava yhdiste, jossa R" on alempi alkyyli? (5) haluttaessa muutetaan saatu 5-metyyli-l,6-naftyridin-2(1H)-oni 4-metyleenibentseenisulfonaattikva-ternaariseksi suolaksi; ja 20 (6) haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs happo- additiosuolaksi. 74001 Förfarande för framställning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-l,6-naftyridin-2(1H)-onderivat med formeln 5 I R R’ 10 R" där R är lägre alkyl, R' är väte eller metyl, R" är väte 15 eller lägre alkyl och Q är väte, hydroxi, amino, cyan eller karbamyl; eller ett syraadditionssalt eller ett katjonsalt därav; eller det kvaternära ammoniumsalt 1,2-dihydro-5,6-dimety1-2-oxo-l,6-naftyridinium-4-metylbensen-sulfonat, kännetecknat därav, att en förening 20 med formeln II o R' R’a jTq'
  3. 25 Rj^RjNCH^H H 30 där Q' är cyan eller väte R' och R är som ovan definierats och R^ och Rj betecknar lägre alkyl omsätts med formamidin, ammoniak eller ett sait därav för att producera den mot-svarande föreningen med formeln I, där Q är cyan eller väte och R" är väte och den erhällna föreningen, där Q 35 är cyan, hydrolyseras för framställning av motsvarande förening, där Q är karboxi, och den sä erhällna föreningen, där Q är karboxi, dekarboxyleras för framställ-
FI832739A 1982-08-02 1983-07-28 Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-1,6-naftyridin-2(1h)-onderivat. FI74001C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40445482 1982-08-02
US06/404,454 US4415580A (en) 1982-08-02 1982-08-02 Certain 2-(1H)-pyridinones cardiotonic compositions containing same and method of using same

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI832739A0 FI832739A0 (fi) 1983-07-28
FI832739A FI832739A (fi) 1984-02-03
FI74001B FI74001B (fi) 1987-08-31
FI74001C true FI74001C (fi) 1987-12-10

Family

ID=23599673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI832739A FI74001C (fi) 1982-08-02 1983-07-28 Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-1,6-naftyridin-2(1h)-onderivat.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4415580A (fi)
EP (2) EP0101952B1 (fi)
JP (1) JPS5944387A (fi)
KR (1) KR870000959B1 (fi)
AT (1) ATE29883T1 (fi)
AU (1) AU561679B2 (fi)
DE (1) DE3373813D1 (fi)
DK (2) DK350983A (fi)
EG (1) EG16284A (fi)
ES (2) ES8605515A1 (fi)
FI (1) FI74001C (fi)
GR (1) GR79370B (fi)
GT (1) GT198303012A (fi)
IL (1) IL69325A (fi)
MY (1) MY102475A (fi)
NO (1) NO160077C (fi)
NZ (1) NZ204969A (fi)
PH (1) PH19871A (fi)
PT (1) PT77118B (fi)
ZA (1) ZA835446B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595762A (en) * 1982-08-25 1986-06-17 Sterling Drug Inc. 5-α-bromoalkanoyl-2-oxo-3-pyridinecarbonitriles
US4532247A (en) * 1983-08-08 1985-07-30 Sterling Drug Inc. 5-(Hydroxyalkyl or alkanoyloxymethyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-one and cardiotonic use thereof
US4560691A (en) * 1984-07-13 1985-12-24 Sterling Drug Inc. 5-(Phenyl)-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, their cardiotonic use and preparation
US4657919A (en) * 1984-08-03 1987-04-14 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Pyridone esters as inotropic agents
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
US4650806A (en) * 1985-01-14 1987-03-17 Sterling Drug Inc. Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones
US4657915A (en) * 1985-01-28 1987-04-14 Sterling Drug Inc. 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
US4634772A (en) * 1985-01-28 1987-01-06 Sterling Drug Inc. 2-[2-(di-lower-alkylamino)-1-propenyl]-6-methoxy-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
US4716170A (en) * 1985-01-28 1987-12-29 Sterling Drug Inc. 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
US4697021A (en) * 1985-01-28 1987-09-29 Sterling Drug Inc. 1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridinecarbonitriles, intermediates for cardiotonic agents
TW486479B (en) * 1997-07-15 2002-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-one derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4072746A (en) * 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4363911A (en) * 1981-09-03 1982-12-14 Sterling Drug Inc. 1,2-Dihydro-6-[2-(dimethylamino)ethenyl]-2-oxo-5-(pyridinyl) nicotinonitriles

Also Published As

Publication number Publication date
AU1729183A (en) 1984-02-09
IL69325A (en) 1986-12-31
KR870000959B1 (ko) 1987-05-14
EP0204335A3 (en) 1987-11-25
NO160077B (no) 1988-11-28
FI832739A (fi) 1984-02-03
EP0204335A2 (en) 1986-12-10
PT77118B (en) 1986-02-18
AU561679B2 (en) 1987-05-14
ES8507497A1 (es) 1985-09-01
NO832784L (no) 1984-02-03
US4415580A (en) 1983-11-15
IL69325A0 (en) 1983-11-30
ES530632A0 (es) 1985-09-01
DK350983A (da) 1984-02-03
MY102475A (en) 1992-06-30
EP0101952A1 (en) 1984-03-07
PT77118A (en) 1983-08-01
ATE29883T1 (de) 1987-10-15
GR79370B (fi) 1984-10-22
KR840005809A (ko) 1984-11-19
DE3373813D1 (en) 1987-10-29
ZA835446B (en) 1984-03-28
DK350983D0 (da) 1983-08-01
DK176890A (da) 1990-07-25
FI832739A0 (fi) 1983-07-28
FI74001B (fi) 1987-08-31
ES524642A0 (es) 1986-03-16
PH19871A (en) 1986-08-13
NO160077C (no) 1989-03-08
ES8605515A1 (es) 1986-03-16
EP0101952B1 (en) 1987-09-23
JPS5944387A (ja) 1984-03-12
NZ204969A (en) 1989-01-27
GT198303012A (es) 1985-01-19
DK176890D0 (da) 1990-07-25
EG16284A (en) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI74001C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt aktivt 5-alkyl-1,6-naftyridin-2(1h)-onderivat.
FI92697C (fi) Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten imidatso/4,5-b/kinolinyylioksialkaanihappoamidien valmistamiseksi
DE69200160T2 (de) Angiotensin-II-Antagonisten.
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
IE901258L (en) Pyrimidine derivatives
US4670438A (en) Imidazo[4,5-c]pyridazine-3-ones, imidazo[4,5-d]pyridazine-4-ones, imidazo[4,]pyrazin-5-ones, purin-2-ones, purin-6-ones, and purin-2,6-diones useful as hypotensive or cardiotonic agents
US5068337A (en) 1,4-dihydropyridines and their ability to inhibit blood platelet aggregation, inhibit thromboxane synthetase and phospholipase
US5654298A (en) Amine derivatives
KR870001089B1 (ko) 1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제법
KR900004213B1 (ko) 1,6-나프티리딘-2(1h)-온 및 그의 제조방법
JPH04217958A (ja) 心臓血管剤としてのピリジンおよび関係するアザヘテロサイクル誘導体
US4681882A (en) 4-alkoxy-pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives
US4412077A (en) Process for preparing 5-(lower-alkanoyl)-6-(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinone
EP0089022A2 (en) Alkanoylpyridinones useful as cardiotonics and preparation thereof
US4446323A (en) Tetra- and hexa-hydropyrrolo(1,2-a)quinoxaline and azaquinoxaline derivatives
NO821046L (no) 3-amino-5-(substituert)-2-(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate for deres fremstilling
US4517190A (en) 5-Alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and cardiotonic use thereof
US4559347A (en) 3-Substituted-5-alkyl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use and preparation thereof
NZ206215A (en) 5-(pyridinyl or phenyl)-2(1h)-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions
US4650806A (en) Cardiotonic 5-(heterylcarbonyl)-pyridones
KR870000960B1 (ko) 4-r'-5-q-1,6-나프티리딘-2(1h)-온류의 제법
SK155395A3 (en) Naphtyridine derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
US4716170A (en) 5-[1H-(5-membered-N-aromatic heteryl)-1-yl]-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones and their cardiotonic use
NO880879L (no) Mellomprodukter.
US4657915A (en) 1,6-naphthyridine-2(1H)-ones and their use as cardiotonic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: STERLING DRUG INC