PT77118B - Process for the preparation of 5-(lower-alkyl)-1,6-naphtyridin -2(1h)-ones - Google Patents

Description

Descrição <lo objecto do invento que

STERLIPÍG DRUG INC., norte-americana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 90 Parle Avanue, Nova Iorque, Nova Iorque, Estados Unidos da América, pretendo obter eir. Portu gal para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÁ^-) DE 5-(ADQUIIr-INPERI0R)-l,6-NAPTIRIDIN-2(1H)-ONAS"

0 presente invento refere-se a um processo para a pre paraçSo de 5“(alquil-ínferior)-l,6-naftiridin-2(lH)-onas, e das suas composições cardiotónicas.

"Chemical Abstracts" 72, 12.615d (1970) é reproduzido da seguinte maneira: "Chemotherapeutics. IV. N-óxidos de 1,6-Naftj. ridina. Takahashi Torizo; Harnada Yochiki; Takeuchi Isao; Uchiyama Hídeko (Faculdade de Farmãcia, Universidade de Keijo, Ilagoya, Japão). Yakugnku 2a3shi 1969, 89 (9), 1260-5 (Japão). Diversas condi, ções de reacção foram examinadas na formulação de I, II, III e IV pela aplicação de peroxido de sódio a 1,6-naftididina numa solução HOAc.

'·^r'. 54.803

Os espectros de iv, de uv, de RNM e de massa destes quatro compostos foram medidos para se detectar a sua estrutura, que foi determinada por p com níquel de Raney, A acção tão examinada,"

2-Hidróxi-3·

rocessos químicos, tal como redução antibacteriana de I, II e III foi enmérlca de 3-metil-l,6-naftiri ali se diz, por Ogata e outro

metil-l,6-naftiridina, a forma tautodin-2(lH)

s /"Chem. Pharm. Buli. 20, 2264 (197? 7em duas fases, em primeiro lugar por fotociclização de N-(4-piriu

dinil)-metacrilamida para produzir l,2,3,4-tetrahidro-3-metll-2-oxo-1,6-naftiridina e, em se'guida, por hidrogenação do referido composto tetrahidro mediante b seu aquecimento em ácido acético.

3-Ciano-2-hidroxi-l,6-naftiridina, a forma tautomerica de 3-ciano-l,6-naftiri'dina-2-(lH)-ona, foi preparada segundo ali se diz por Hawes e outros /"j, Med. Chem. 16, 849 (1973)7 mediante o refluxo de 4-aminoiootinaldeído e cianoacetato de etilo em etanol na presença de piperidina. O composto foi utilizado, segundo ali se diz, como um intermediário na preparação de 2-amino-3-ciano-l,6-naftiridina, um j"agente diurético potencial", e é apresentado como tendo baixa ajctividade diurética.

I

Num outro trabalho, Hawes e outros /~J. Heterocycl. Chem. ll_f 151 (1974/7 aprjesentam as preparaçães dei a) 3-cia.no-l,6-naftiridina-2-(lH)-onaj mediante a reacção de 4-aminonicotinaldeído com N^-dimetilcianojacetamlda ou 4-cianoacetilmorfolina na presença de piperidina; bj 3-carbamil-i,6-naftiridina—2-(lH)-ona mediante a utilização d[e malonamida em vez de N,N-dimetilcianoacetamida tal como a) j e c) 3-carbetoxi-l,6-naftiridina-2-(1H) -ona mediante a utilização de malonato de dietilo em vez de malonamida tal como em h).

Moller e outros Ann. 612.153 (1957) apresentam, como intermediários, as 3-R-4-OH-l,6-naftiriliinas em que R é N,

NH₂ e COOH. I

I

0 invento reside num processo para a preparação de l-R"-3-Q-4-R’-5-R-l,6-naftíridin-2-(lH)-ona tendo a fórmula I

- 2 ou de um seu sal por adição de ácido ou sal eatiónico, em que R é

alquilo-inferior, R’ é hidrogénio ou metilo, R" é hidrogénio ou

5V8O3

alquilo-inferior e Q é hidrogénio, hidroxi, amina, ciano, earbami lo, carboxi ou aminocarbamilo. Os compostos de Fórmula I em que Q é hidrogénio, hidroxi, amina, ciano ou carbamilo são úteis como agentes cardiotónicos, como determinaram os processos de avaliação farmacológica padrão*

0 invento refere-se também à proporção de sal de

amónio quaternário, 4-metil-benienosulfonato de l,2-dihidro-5,G-dimet±l-2-oxo-l,6-naftiridina, que também é útil como agente cardiotónico. Formas de realização preferidas são as da Fórmula I em que R é metilo, etilo ou propilo, R· e R" são ambos hidrogénio, hi dróxi, amina ou ciano. As formas de realização particularmente preferidas são as da Fórmula ;I em que R é metilo, etilo ou propilo R· e R” são ambos hidrogénio,! e Q é hidrogénio. Os compostos de

.- I

Fórmula I em que Q é carboxi jou aminocarbamilo, bem como os compoe tos em que Q é hidrogénio, amina, ciano ou carbamilo, são úteis co mo intermediários como a segujir se revela,

0 invento reside na preparação de 3-Q’-4-R’-5-( RCOj-é-^S-dialquilamino-inferiorJ-etenilZ-ZtlHj-piridinona tendo

ou um seu sal por adição de ácido, em que Q’ é hidrogénio ou ciano, R’ é hidrogénio ou metilo, e R, R^ e R₂ são, cada um, alquilo-inferlor. Os compostos da Fórmula II, em que Q* é hidrogénio, são úteis como agentes cardiotónicos, como determinaram os processos de avaliação farmacológica padrão. Os compostos de Fórmula II, em que Q· é ciano, bem como aquejles em que Q’ é hidrogénio, são úteis como intermediários na prepaijação dos compostos de Fórmula I acima referidos em que Q é, respeetivamente, ciano ou hidrogénio. As for

I

mas de realização preferidas !sâo os compostos de Fórmula II em que Q’ e R’ são ambos hidrogénio,] e R, R^ e R,, são, cada um, metilo ot etilo.

Uma composição cardiotónica para aumentar a con!- 3 -

tractilidade cardíaca compreende um veículo farmaceuticamente acei tável e, como seu componente activo, uma quantidade cardiotónicamente eficaz de um composto tendo a Fórmula I ou II ou um seu sal por adição de ácido ou sal catiónico farmaceuticamente aceitável, em que R, R» e R" têm as significações dadas para a fórmula I e Q é hidrogénio, hidroxi, amina, ciano ou carbamilo e R', R^ e R^ têm as significações dadas para a fórmula II e Q é hidrogénio.

Pode-se aumentar a contractilidade cardíaca num doente necessitando desse tratamento,mediante a adminietraçSo oral ou parentérica, a esse doente, numa forma de dosagem sólida ou liquida, de uma quantidade cardiotonicamente eficaz de um composto tendo a Fórmula I ou II ou de um seu sal por adição de ácido ou sal catiónico ou sal quaternário de amónio farmaceuticamente aceitável, em que R. R’ e Rⁿ têm as significações dadas para a Fórmula I, Q e hidrogénio, hidroxi, aÁiina, ciano ou carbamilo e também em que R é hidrogénio quando Q for hidrogénio e R’, R^ e Rg têm as si gnificações dadas para a Fórmula II e Q é hidrogénio.

Pode-se fazer reagir 3-Q’-U-R’-5-(RC0)-é-metil-2(lH)-piridinona com di-(alquil-inferior)acetal de dl-(alquil-inferiorjformamida para produzir À 3-Q'-4-R^,-5-(.RCo)-6-^~2-(di-alquilamino-inferior-etenil7-2-(1H)ipiridlnona tendo a Fórmula II acima referida em que Q’ é hidrogénio ou ciano, R’ é hidrogénio ou metilo, R, R^ e Rg sSo, cada um, alquilo inferior.

Pode-se fazer reagir a 3-Q’-4-R’-5-(RCO)-6-^”2-(d±-alquilamino-inferior)-etnnil7-2-(lH)-piridlnona da Fórmula II com formamidina ou amónia ou um seu sal para produzir 3-Q-4-R'-5^ -R-l,6-naftiridin-2(1H) ona tendo a Fórmula I em que Q e Q· sSo, cada um, ciano ou hidrogénio, R· é hidrogénio ou metilo, R é alqui lo-inferior e R" é hidrogénioί A reacção é realizada, de preferencia, mediante a utilizaçSo de!acetato de amónio.

i

Pode-se convérter, sucessivamente, 3-ciano-U-R·-5-R-í,6-naftiridin-2(lH)-ona< em que R’ é hidrogénio ou metilo e R é alquilo-inferior, nos compostos correspondentes 3-carboxl ou

3-nSo substituídos mediante a hidrólise do composto 3-clano para produzir o composto 3-carboxi e mediante a descarboxilaçSo do composto 3-carboxi, respectivamente,

A 3-ciano-4-lj.’-5-R-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, em que R’ é hidrogénio ou metiloJe R é alquilo-inferior, pode ser conI vertida, sucessivamente, nos çompostos 3-carbamilo ou 3»aminocarbaí

I ,

nilo correspondentes, mediante a hidrólise do composto 3-ciano pa-43«».wrj

ra produzir o composto 3—carbamilo e, mediante a poeto 3-carbamilo com hidrazina, para produzir o nocarbamilo, respectivamente.

reacção do comcomposto 3-amiPode-se converter 3-carbamilo ou 3-aminocarbamiLo-4-R· -.5-R-l,6-naftiridin-2(1H)-ona na 3-amino-U-R’-5-R-l,6-naftiridin-2(lH)-ona correspondente, Sm que R' é hidrogénio ou meti Lo e R é alquilo-inferior, respectivamente, mediante a reacção do composto 3-carbamilo com um jreagente capaz de converter carbamilo em amina ou mediante a reacção do composto 3-aminocarbamilo com um reagente capaz de converter hidrazida de ácido carboxílico em amina»

I

A 3-amino-4-^l’-5-R-l,6-naí‘tiridin-2(lH)-ona pode ser convertida na 3-hidroxi-jU-R’-5-R-l,6-naftiridin-2(lH)-ona cor

f “

respondente, em que R’ é hidrogénio ou metilo e R é alquilo-inferior mediante o aquecimento do composto 3—amina com uma solução £ quosa alcalina.

A expressão

zada, como, por exemplo, a A» du de R^ ou Rg na Fórmula II na Fórmula I, significa radi carbono que podem ser dispôs

"alquilo-inferior", como aqui é utili ignificaçâo de R na fórmula I ou II ou como uma das significações de R" cais alquilo tendo de 1 a A átomos de tos em cadelas direitas ou ramificadas, ilustrada por metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo sec.-butilo, tert.-butilo e isobutilo.

O composto de Fórmula I é útil, quer na forma de base livre quer na forma de sais por adição de ácido e ambas as formas se encontram no âmbito do invento. Simplesmente, os sais por adição de ácido são umn forma mais conveniente de ser utilizada; e, na prática, a utilização da forma de sal equivale ineren temente à forma de base. Os ácidos, que podem ser utilizados na preparação de sais por adiçãp de ácido, incluem, de preferencia, os que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmacêuticamente aceitáveis, istjo ó, sais cujos aniões são relativamente inocuos para o organismo animal, em doses farmacêuticas dos saie, de modo a que as proprjiedades cardiotónicas benéficas inerentes à base livre não sejajn viciadas por efeitos secundários atribuidos aos aniões. Sais fiarmaceuticamente aceitáveis apropria* i

dos, no âmbito do invento, são os que derivam de ácidos minerais, tais como, ácido clorídrico,ι ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico e ácido sulfâmicoj e de ácidos orgânicos, tais co mo, ácido láctico, ácido acético, ácido cítrico ácido tartárico,

- 5 5VCCQ

acido metanoaulfónico, ácido ibenzenosulfónico, ácido p-toluenosulj fónico, ácido ciclohexilsulfamico, ácido quínico, β análogos, pro porcionando respectivamente óloridrato, bromidrato, sulfato, fotfato, sulfamato, lactato, acetato, citrato, tartrato, metanosulfoj —to, etanoeulfonato, benzenJsulfonato, p-toluenosulfonato, ciclo hexilsulfamato e quinato.

Os sais de adição de ácido do composto básico de Fórmula I referido são preparados quer mediante a dissolução da base livre numa solução aquqsa ou aquoso-alcoólica, quer noutros solventes apropriados contendo o ácido apropriado e isolando-se. o sal mediante a evaporação da solução, quer mediante a reacção da base livre e ácido num soljvente orgânico, neste caso o sal separa-se directamente ou pode !ser obtido pela concentração da solu) ção. Os sais por adição de ádido dos referidos compostos básicos de Fórmula II são preparados ide modo idêntico mas sob condições anidricas, ₍

Embora se prdfiram os sais farmaceuticamente acei táveis do referido omposto básico de Fórmula I, todos os sais por| adição de ácido se encontram no âmbito do invento. Todos os sais por adição de ácido são úteis como fontes de forma de base livre mesmo que o sal particular sçja desejado em si mesmo apenas como um produto intermediário comoi, por exemplo, quando o sal é forma-j do apenas para fins de purificação ou de identificação ou quando e utilizado como um intermediário na preparação de um sal farmacêuticamente aceitável mediante processos de permuta de iões, ·

Outros sais farmaceuticamente aceitáveis do refe-| rido composto de Fórmula I, em que Q é hidroxi ou carboxi ou em que R" é hidroxi, são os sais catiónicos que derivam de bases forl tes inorgânicas ou orgânicas,) por exemplo, hidróxido de sódio, hi| dróxido de potássio, hidroxido de trimetilamónio, para produzir o sal catiónlco correspondente, por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, sal de trimetilamónio, respectivamente.

As estruturas· moleculares do,s compostos de Fórmu-I I

la I e II foram determinadas com base em proívas fornecidas por es pectros de infravermelhos, de ultravioletasde ressonância nuclel ar magnética e de massa, pela correspondência entre valores calcul lados e os estabelecidos pela análise elementar e pelo seu procesj

so de preparação. j

i

A maneira de por em prática e de utilizar o presente invento irá ser agora descrito de maneira geral de modo a

6

5^.803

permitir a uma pessoa especializada no campo da química farmacêutica pôr em prática e utilizar o mesmo, como se segue,

A reacção de 3-Q’-4-R’-5“(RCO)-6-metil-2(lH)-piri dinona com dl(alquil-inferior)acetal de di-(alquil-inferior)formamida para produzir 3-.Q’-4-R’-5-(RCO)-6-/ 2-(di-alquilamino-infe. rior)etenil_7-2(lH)-piridinona (II) é efectuada pela mistura dos reagentes a cerca de 35 a 100*C,

A preparação de 3-Q’-5-(RCO)-6-metil-2(lH)-piridi nona ou 3-Q'-5-(^RCO)-^»6-dimetil-2(lH)-piridinona, em que Q’ é hi drogénio e R é alquilo—inferior_F é efectuada pelo aquecimento a cerca de 1009C a 15O9C de 2-(RC0)-l-metil-etanamina com um alquilo-inferior, de preferência metilo ou etilo, 2-propionato ou 2-bu tlanoato, respectivamente, com ou sem um solvente apropriado.

As 2-(RC0)-l-metil-etenaminas intermediárias são compostos geralmente conhecidos que aão preparados por meios convencionais, como ilustram os exemplos específicos divulgados mais à frente.

Os 4-R ’ _5_(R0O) -6-metil-l, 2-dihidro-2-oxonicotine> nitrilos ou as 4-R*»5~(RCO)-6-metil-l,2-d±hidro—2-oxonicotinamidas são preparados por um processo geralmente conhecido /“Sunthan

MB “·

kar e outros, Indian J. of Chemietry 11. 1315-16 (1973) 7 ou uma sua modificação melhorada, como ilustram os exemplos específicos divulgados à frente. ·

Os 4-R ’ -5- (R(lo) -6-metil-l, 2-dihidro-2-oxoni co tino, nitrilos ou as 4-R’-5-(RCo)-^-metil-1,2-dihidro-2-oxonieotinamidas correspondentes são convénientemente hidrolizados para produzirem os ácidos nicotinicos ^ubstituidos em conformidade sob condições acídicas aquosas mediánte aquecimento com ácido mineral aquoao, de preferência acido/sulfúrico e de preferência a cerca de

3?C a 13O9C. Como variante, esta hidrólise pode ser efectuada/ sob condições alcalinas aquoíias, utilizando-se, de preferência, hidróxido de sódio ou de potássio aquoso a cerca de 95-1θθ⁸Ο.

Efectua-se a |descarboxílação do ácido 4-R’-5-(RCO) -6-metil-l,2-dihidro-2-oxoniCotínico para produzir as U-R’-5-(RC0) -6-metil-2(lH)-piridinonas, mediante aquecimento, na ausência ou na presença de um solvente inerte apropriado a cerca de 2409C a 28O8C, de preferência a cerca de 245^SC a 25O9C.

Efectua-se a reacção de II com um sal de formamidina ou de amónio, de preferência de acetato, para produzir I em

5^.803

que Q é hidrogénio ou ciano, jR’ ó hidrogénio ou metilo, Rⁿ é hidrogénio e R é alquilo-inferior, mediante aquecimento dos reagentes a cerca de 90SC a 150*C,Ide preferência a cerca de 100SC a 13O8C, num solvente apropriado, de preferência dimetilformamida, sendo outros solventes ácidojacético, n-butanol, para dioxano, eulfóxido de dimetilo, e análogos. Sais de formamidina e de amónia preferidos são os de ácidos orgânicos ou inorgânicos fracos, por exemplo, acetato, citrat^, lactato, tartrato, carbonato e aná logos, embora se possam utilizar sais de ácidos fortes, por exertiplo, cloridrato e sulfato. Facultativamente embora menos preferível, a reacção pode ser efectuada mediante utilização de amónia sob pressão. ,

Efectua-se, de preferência, a hidrólise de I, em que Q é ciano, para produzir¹!, em que Q ó carbamilo, mediante a utilização de ácido sulfúrico concentrado a cerca da temperatura ambiente, isto ó, cerca de 20°G a 3O°C. Facultativamente, outros ácidos inorgânicos fortes podem ser utilizados, por exemplo, ácido fosfórico, ácido polifosfárico, em vez de ácido sulfúrico.

Efectua-se Convenientemente a hidrólise de I, em que Q é ciano, para produzirjl, em que Q e carboxi, mediante aquecimento do composto ciano conj ácido inorgânico aquoso, de preferência ácido sulfúrico, de preferência num banho de vapor. FaculJ /

tativamente, podem utilizar-se ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido bromidrico ou outros áçidos.

Efectua-se a descarboxilação de I, em que Q é

carúoxl para produzir I em que Q é hidrogénio, mediante aquecimen¹ o

to do composto carboxi a cerca de 250 a 280 C num solvente inerte apropriado, por exemplo, uma imistura eutéctica de difenilo e de éter difenilo (DOWTHERM A), óleo mineral e análogos. Como variante, I, em que Q é ciano, pode ser convenientemente convertida em I em que Q é hidrogénio, mediante a fervura de ácido sulfúrico a 85 5bs j

I

Efectua-se convenientemente a conversão de I, em

1

que Q é carbamilo pela reacção com hidrazina para produzir I em que Q á aminocarbamilo, mediante o aquecimento do composto carbamilo de preferência com hidralto de hidrazina e mediante neutralização da mistura reaccional c-om ácido, por exemplo, ácido acético

Efectua-se a conversão de X, em que Q é aminocarbaihilo para produzir I em que Q é amina, mediante a reacção do con posto aminocarbamilo com um reagente capaz de converter hidrazida

- 8

5^.803

. Efectua-se a reacçSo fazendo reagir

aminocarbamilo com ácido nitroso num

baixa, de preferência inferior a 5°C

para formar o composto I correspondente em que Q é azoto de ácido

carboxílico in situ e, em segjuida, agitando-se a mistura reacciode ácido carboxílico em amina em primeiro lugar, o composto meio aquoso a uma temperatura

nal a cerca de 25 a 30^uC até

cessar a libertaçSo de azoto.

Efectua-se a I, em que Q é a

para produzir carbamilo com

conversão de I, em que Q é carbamilo mina, mediante a reacção do composto

um reagente capaz de converter carbamilo em amina. A

, I

reacçSo e convenientemente efectuada mediante aquecimento de uma mistura aquosa contendo I em que Q é carbamilo e um hipohaleto de inetal alcalino, de preferência hipobrometo ou hipocloreto e, em se guida, acidificando-se a mistura reaccional, de preferência com um ácido mineral aquoso, por exemplo, ácido clorídrico. De inicio, a reacçSo pode ser efectuada num banho de gelo e, em seguida, à temperatura ambiente até ceroa de 100°C,

Pode efectua!r-se a alquilação dos compostos em que R^K é H, para produzir os (compostos 1-R” correspondentes em que R* tem de 1 a 4 átomos de caAono, mediante aquecimento do composto 1-nSo substituído correspondente com um éster de alquilo-inferi or de um ácido sulfónico inorjgânico ou orgânico forte num solvente apropriado, por exemplo, dimeÍtilformamida, na presença de um receptor de ácido, por exemplo, carbonato de potássio anídrico, Efe* I

ctua-se uma outra alquilaçSo semélhante, para converter 4-R'-5-l,6-naftiridin-2(lH)-ona (l,j Q é H e R" é H) em 1-ΟΗ₃-4-Η·-5-Π—l,6-naftiridin-2(lH)-ona (I,: Q é H e R” é CH^) por metilação, mediante utilizaçSo de acetal de dimetil de dimetilformamida, em geral a cerca de 80°C a 120°C, de preferência a cerca de 90°® a 110°C e mediante a utilizaçSo de um solvente aprótico, por exemplo, dimetilformamida, Outroe solventes incljuem p-dioxano.

i

Os exemplos que se seguem ilustraram melhor o invento sem, contudo, a isso o limitarem. ,

; ¹

A. 5-(RCO)-6-METIL-l.2-DIHIDR0-2-0X0NIC0TIN0NITRIL0S

1

A-l. 5-Acetíl-1.2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinonitrilo - Uma solução contendo 60 g de acetal de dimetil de dime tilformamida e 50 S de 2,4-pentenodiona foi aquecida num banho de vapor durante 2,5 horas e arrefecida. Adicionaram-se à solução re sultante contendo 3-dimetilaminometileno-2,4-pentenodiona, 3°θ ml de metanol, 27 g de metóxido de sódio e 47 g de cianoacetamlda. Aqueceu-se a mistura resultante num banho de vapor durante 4 horas,

- 9 5'4.'ΰ03

despejou-se a mistura aquecida em 700 ml de água e acidificou-se a mistura aquosa com ácido acético e arrefeceu-se num banho de ge lo, 0 solido que se separou foi recolhido, seco, e aquecido com 400 ml de metanol. Filtrou-se o material insolúvel a partir da mij tura de metanol aquecida e arrefeceu-se o fill trado. 0 produto que se separou foi recolhido e seco a 9θ°θ para íproduzir 24,6 g de 5^-

acetil-1,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinonitrilo, p.f. 227-230°C /“Sunthankar e outros, supra.; p.f. 231°c7

(

A-2, 1,2-Dihldro-6-metil-2-oxo-5-(n-propanoll)-nlco tlnonitrilo e 5-acetil-6-etil-1.2-dihldro-2-oxonlcotinonitrilo

Uma mistura contendo 34 g de 2,4-hexanodiona,

50 ml de dimetilformamida e 40 ml de acetal de dimetil de dimetil formamida foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambi ente e depois foi concentrada num evaporador rotativo a uma tempe ratura de banho de vapor para produzir, na forma de um líquido, 3^dimetilaminometileno-2,4-hexanodiona. Uma mistura contendo a re ferida 3-dimetilaminometileno-2,4-hexanodiona, 3θθ ml de metanol,

25,2 g de cianoacetamida e 16,2 g de metóxido de sódio foi submetida a refluxo com agitação durante 3 horas e depois foi concentrada in vacuo para se retirar o metanol. Dissolveu-se o resíduo em 3OO ml de água quente e filtrou-se. Acidificou-se o filtrado, com ácido acético e o precipitado resultante foi recolhido, lavado com água, seco in vacuo a 9U-95°^C e recristalizado a partir de dimetilformamida (75 ml) para produzir 7,8 g de l,2-dihidro-6-metil-2-oxo-5-(n-propanoil)nicotinonitrilo, p.f. 265-268°C com decomposição, 0 licor-mSe foi concentrado até à secura e digerido com metanol quente e arrefecido, 0 sólido que se separou, 20,2 g, foi seco e recristalizado a partir de dimetilformamida para produ zir 9,8 g de material finamente cristalino, p.f. 259-263°C com d£

composição. Os dados espectrais de RNM deste composto indicaram que ele era constituído na sUa maior parte, por l,2-dihidro-2-oxo-{· -5-(n-propanoil)nicotinonitrilo, Os licores-mãe resultantes foram combinados e concentrados num evaporador rotativo e o residuo reI

sultante foi recristalizado d partir de etanol para produzir 20,4 g de sólido, p.f, 220-226°C, Í0s dados espectrais de RNM deste com posto indicaram que era uma n|istura 5*4 do referido l,2-<lihidro-6-me111-2-0X0-5“ (n-propanoil) r.ico tinonitrilo e 5“3-^cetil-6-etil-l, 2-dihidro-2-oxonicotinonitrile. As tentativas preliminares para S£ parar os dois compostos por cristalização fraccional não foram

bem sucedidas; contudo, os dc

is compostos deveriam ser separáveis

- 10

' 5^.303

^Α“3· 5-Acetll-l,2-dlhidro-6-metil-2-oxlonicotinonl trilo e 5—acetil—1,2—dihidro—6—tnetll—2—oxonico tinamida — Uma mistura conten

do 200 g de 2,4-pentanodiona e 300 ml de acetal de dimetil de dime

tilformamida foi aquecida sobírefluxo num banho de vapor durante i ,

5 horas e depois foi deixada repousar durante a noite a temperatura ambiente, 0 excedente do solvente foi retirado por dettilação, com utilização de um evaporador rotativo, até se atingir um peso constante de 307 g de 3-dimetilamino-metileno-2,4-pentanodlona, na forma de um óleo, o qual foi combinado com 700 ml de metanol e 168 g de cianoacetamlda seguidos de 108 g, de metoxldo de sódio, com a gitaçSo e arrefecimento. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 7 horas, arrefecida e tratada com 150 ml de ácido acético glacial. 0 sólido que se separou foi recolhido e o filtrado evaporado até à secura. 0 resíduo foi tratado com 700 ml de água e o material insolúvel foi recolhido, lavado com água e seco. Os dois sólidos foram combinados e submetidos a refluxo com 1 litro de metanol, 0 sólido bege insolúvel foi recolhido, lavado com meta nol quente e seco in vacuo a 90-95°C para produzir 55,8 g de 5-ace

til-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinamida, p.f. 320°C. Ambos os filtrados foram concentrados até um volume de cerca de 800 ml e ar refecidoa. 0 sólido que se separou foi recolhido e seco in vacuo a 90-95°C para produzir 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil*2-oxonicotinonl. trilo, p.f. 226-229°C. Uma ulterior concentração dos licores mãe produziu outros 44,2 g de 5-^ac^etil-l,2-d±hidro-6-metil-2-oxonicotinonitrilo, p.f. 221-225°C.

A-4, 5-Acetil-1.2-dlhldro-4.6-dimetll-2-oxonicotinonitrilo

- Visa-se a que este compostoi possa ser obtido seguindo-se o processo descrito no Exemplo A-Γ. utilizando-se, em vez de acetal de dimetil de dimetilformamida, úma quantidade equivalente molar de acetal de dimetil de dimetilacetamida.

b. Acido 5-(rco)-ô-metil-i,£-dthidro-2-oxonicotinicq

B-l. Ãcido fe-acetil-l,2-dlhidro-6-metil-2-oxonlcotínico - Uma mistura contendo 34 g de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinamida, 50 ml de ácido sulfúrico concentrado e 100

ml de água foi aquecida num bknho de vapor com agitação durante 6

/ ϊ _e

horas. A solução reaccional qúente foi filtrada e adiclonaram-se 50 ml de água ao filtrado. A toistura resultante foi deixada reptíú· sar durante a noite à temperatura ambiente após o que o produto

1

54.803

foi retirado por cristalização. 0 produto que se sepárou foi reco lhido, lavado com água, seco num forno de vácuo a 9O-95°C para prç duzir 16,8 g de ácido 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotínlco, p.f. 238-2^1 C. Este ácido recristalizou a partir de metanol

e foi seco para produzir lU,7 g de ácido 5-4cetil-l,3-dihidro-61

-metil-2-oxonicotínico, p.f. 241-2U3 C.

B-g. Ácido 3-acetil-l.2-dihldro-6-metll-2-oxonlcotínico - Uma mistura contiendo 52,8 g de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinonitriloj, 15θ ml de água e 75 ml de ácido sulfúrico concentrado, foi aquecida num banho de vapor durante 15 horas após o que não se registou qualquer reacçSo. A mistura reac cional foi entSo aquecida num banho de óleo a 13O-láO^PC durante 6 horas deixando-se a água evaporar utilizando-se um condensador de ar arrefecido. A mistura reaccional foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente, após o que se separou um sólido cristalino branco. O sólido foi recolhido, lavado com água e seco num forno de vácuo a 9O-95°C, para produzir ácido 5-&οβϋ1-1,2-ά1hidro-6-metil-2-oxonicotínico, p.f. 239-24l°C, Adicionou-se amoní aco aquoso ao filtrado até um pH de cerca de 4 e o sólido que se

separou foi recolhido, lavado com água e seco in vacuo a 9U-95°C para produzir mais 5,8 g de ácido 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotínico, p^f. 238-2Ul°C.

B-3. Ácido 5-acetll-l.2-dihldro-U.6-dlmetll-2-oxonicctínlcp -Visa-ae poder obter este composto seguindo-se o processo descrito no Exemplo B-2 mas utilizando-se, em vez de 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotinonitrilo, uma quantidade equivalente molar de 5-acetil-l,2-dihidro-4,6-dimetil-2-oxonicoti· nonitrilo.

C. 5-(RC0)-6-METIL-2-11H)-PIRIDINONAS

C-li 5-Acet,il-6-metll-2-( 1H)-pirldlnona - Uma porção de 10 g de ácido 5-acetil-l,2-dihidro-6-metll-2-oxonicotínico foi aquecida num banho de uma mistura em ebuliçSo de difenilo e éter de difenilo durante 40, minutos e a mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, A miqtura reaccional foi dissolvida em álcool isopropilico, tratada com carvão vegetal descot

rante e filtrada e o filtrado foi deixado repousar durante várias horas à temperatura ambiente. 0 produto que se separou foi recolhido e seco a 9O-95°V para produzir U,3 g de 5-acetil-6-metil-2-(lH)-piridinona, p.f. 193-195 C.

- 12

54,803

Z

C-2.

5-Acetj

l-4.6-dimetil-2-(lH)

-piridinona

- Visa-se poder obter este ccmposto seguindo-se o processo descri to no Exemplo C-l utilizando-tse, em vez de ácido 5-acetil-l,2-dihidro-6-metil-2-oxonicotínico, uma quantidade equivalente molar

ι

de ácido 5-ac«bil-l,2-dihidr0-4,6-dimetil-2-oxonicotínico.

C-3. 5-Acetll-6-metll-2(1H)-piridinona - Uma mistura contendo 100 g de 2^4-pentanodiona, 200 ml de etanol e 60 ml de hidróxido de amónio concentrado aquoso foi deixada repousar durante o fim de semana (3 dias) à temperatura ambiente e depois foi concentrada num evaporador rotativo para produzir 83 g de 4-amino-3-penten-2-ona na forma de um óleo. Adicionaram-se ao óleo agitado 70 ml de 2-prop^onato de metilo durante um periodo de 10 minutos e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3θ minutos após os quais se registou uma reacçSo exotérmica vigorosa. Depois ida reacçSo exotérmica ter diminuído, a mistura reaccional foi aquecida num banho de vapor durante 2,5 horas, a mistura foi então dissolvida em 300 ml de álcool isopropllico em ebulição, a soluçãq tratada com carvão vegetal descorante e filtrada e o filtrado concentrado num evaporador rotativo para produzir um líquido viscoáo, Adicionaram-se 300 ml de éter ao líquido viscoso e a mistura foi triturada e deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com éter e seco para produzir 84,6 g de um material cujo espectro de rnm indicou ser o intermediário não ciclizado 4-acetil-5-amino-2,4-hexad±enoato de metilo. /"Numa outra realização, este composto foi isolado, recristalizado a partir de metanol e verificou-se que fundia a 1O4-1O6°C. 7· ⁰ licor-mãe, proveniente da operação atrás descrita foi condentrado num evaporado! rotativo até atingir um peso ^constante de 45,6 g de um óleo escuro. 0 óleo foi combinado com um material não ciclizado e dissolvido em 250 ml de dimetilformamida e a mistura reaccional foi submetida a refluxo durante 4,5 horas, A mistura reaccional foi deixada repousar à temperatura ambiente durante a noite após o que se separou um produto cristalino. Ofi.precipitado cristalino foi recolhido, lavado com álcool ieopropílico, seco num forno de vácuo a 0O-95°C para produzir 62,5 g de 5-acetil-6-metil-2(lH)-piridinona, p.f. 196-198°C. 0 licor-mãe proveniente da operação atrás descrita foi concentrado até â secura num evaporador rotativo e o resíddu.foi dissolvido em 100 ml de álcool isopropílico, a solução de álcool foi tratada com carvão vegetal descorante e filtrado e o filtrado foi deixado repousar durante a noite à temperatura ambi13

5^.803

ente. 0 precipitado que ee separou foi recolhido para produzir mais 15,2 g de 5-acetil-6-metil-2(lH)-piridinona, p.f. 194-196°C.

C-4, 6-Metil-5-(n-propanoll)-2(1H)-piridinona Uma mistura contendo 25 g de 2,4-hexanodiona, 100 ml de etanol e 25 ml de hidróxido de amónio concentrado aquoso, foi deixada repousar durante a noite à temperatura ambiente e depois concentrada num evaporador rotativo para proporcionar 21 g, na forma de um óleo amarelo pálido, de uma mistura contendo 4-amino-3-hexan-2-ona e 5-amino-4-hexan-3-ona. Adiòionaram-se ao óleo 18,5 g de 2-propionato de metilo e a mistura foi aquecida num banho de óleo a cerca de 100°C após o que se registou uma reacção nxotérmica vigorosa. Depois da reacção ter diminuído, a mistura reaccional foi aquecida num banho de óleo a 16O-17O°Ç durante 2 horas e depois foi concentrada num evaporador rotativoj para proporcionar um material gomo so. Este último foi cristalizado a partir de éter-álcool isopropílico para produzir 64 g de 6-!metil-5-(n-propanoil)-2(lH)-plridinona, p.f. 173-175°C, cuja estrutura foi confirmada pelo seu espectro de RNM. Nenhum outro pro -mãe da mistura reaccional ác alização, Exemplo D-4 abaixo,

duto foi isolado a partir do licorima referida; contudo, numa outra re isolou—se um segundo produto, noméa

damente, 6-etil-5-acetil-2(lH)-piridinona.

C-5. 5-Acetil-4,6-dlmetil-2(1H)-piridinona I

- Uma mistura contendo 4o g de 2,4-pentanodiona, 100 ml de etanol e 50 ml de hidróxido de amóniô concentrado aquoso, foi deixada re pousar durante 6 horas à temperatura ambiente e depois concentrada num evaporador rotativo para produzir, na forma de um óleo, 35,4 de 4-araino-3-penten-2-ona, 0 óleo foi dissolvido em 100 ml de dimetilformamida e adicionaram-se à solução 3² g de 2-butinoato de metilo e a mistura reaccional resultante foi submetida a refluxo durante 95 horas e depois foi concentrada num evaporador rotativo. 0 resíduo oleoso restante foil aquecido com 100 ml de éter.e após

I

o que um sólido branco cristajlizou espontaneamente, 0 sólido foi recolhido, lavado com éter e [seco num forno de vácuo a 9O-95°^c para produzir 25,7 g de 5-aceti

16O-162°C.

1-4,6-dimetil-2(1H)-piridinona, p.f.

C-6. 6-Metil-5-(n-PXOPanoil)-2(lH)-piridinona

(e 5-Acetil-6-etil-2-(lH)-pir[idinona) - Uma mistura contendo 50 g de 2,4-hexanodiona, 100 ml de etanol e 50 ml de hidróxido de amónio concentrado aquoso, foi deixada repousar durante a noite à

.1454.803

temperatura ambiente e depois foi concentrada num evaporador rota tivo a 50-60 C ate atingir um peso constante de 48,8 g,obtendo-se um óleo amarelo pálido que solidificou quando em repouso à temperatura ambiente. 0 espectro de rnm deste sólido em CDCl^ indicou tratar-se de uma mistura 5-amino-4-hexen-2-ona e 4-amino-3-hexen2-ona numa razão de peso de 6i5t35. A mistura das amino-hexen-onas foi dissolvida em 100 ml de dimetilformamida e tratada com 2-propionato de metilo e a mistura resultante foi, em primeiro lugar, suavemente aquecida com agitação durante duas horas num banho de vapor e depois foi submetida a refluxo durante 24 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e deixada repousar a noite à temperatura ambiente. 0 material cristalino que se separou foi recolhido, lavado com álcool isopropíli co e seco in vacuo a 9θ-95°θ para produzir 11,9 g de 6-metil-5-Çn-propanoil)-2-(lH)-piridinona, p.f. 173-175°C. θ licor-mãe foi concentrado num evaporador rotativo e o resíduo foi cristalizado a partir de álcool isopropílico, lavado com éter e seco para produzir mais 10,4 g de 6-metil-5-(n-propanoil)-2(lH)-piridinona, p.

f. 173-175°^c· (θ filtrado foi concentrado in vacuo para produzir

57,8 g de um resíduo oleoso que foi cromatografado em sílica gel (700 g), utilizando-ae éter como eluente. A evaporação das fracçSes de éter produziu 22,4 g de um componente menos polar, um material oleoso, uma fracção média de 16,4, um óleo gomoso viscoso, e 7,θ g de um componente maia polar, um sólido que recristallzou a partir de álcool isopropílico para produzir um pó branco amorfo p.f, l4O-l45°C, cujo espectro de rnm revelou tratar-se de 5-aeetil-6-etil-2( III)-piridinona a 9θ Mais seis recristalizações deste produto resultaram em 1,5 g de 5-acetll-6-etil-2-(lIl)-piri dinona pura, p.f. l62-l64°C, como revelou o seu espectro de rnm).

C—7· 5-(n-tfutanoil)-6-metil-2(1H)-piridinona - Uma mistura contendo 22,2^g de 3-metil-5-n-propilisoxazola £ Kashima e outros, Buli, Chem, Soo, Japão 46. 310-313 (1973),7» 500 mg de dióxido de platinaie 200 ml de etanol, foi hidrogenada

I

sob condições catalíticas dejhidrogenação, durante noventa minutos, o catalisador foi retirádo por filtração e o filtrado foi concentrado num evaporador rotativo para produzir 18,5 g de resíduo incolor que solidificou Ao ser arrefecido. 0 r.esíduo contendo 2-amino-2-hepten-4-ona, fói dissolvido em 50 ml de dimetilformamida e adicionaram-se ã sâluçSo l4,8 g de 2-propionato de meti

lo. A solução reaccional resúltante foi deixada repousar durante

[ x'

trinta minutos (exotérmica) e depois foi submetida a refluxo du- 15 I

5^.803

rante tres horas e meia. A dimetilformamida foi retirada por um evaporador rotativo, 0 líquido'castanho escuro remanescente foi aquecido num banho de óleo a 195-2OO°C durante 4 horas, arrefecido até à temperatura ambiente,cristalizado a partir de álcool isopropílico e seco a 8O-85°C para produzir, na forma de flocos amarelos pálidos, 9,4 g de 5-(ⁿ~butanoil)-6-metil-2-(1H)-piridinona, p.f. 167-168°V.

Seguindo o processo descrito no Exemplo C-7 β utilizando-se, em vez de 3-metil-5-n-propilisoxazola, uma quantidade equivalente molar de 3-metll~5-R-isoxazola apropriada, visa-se a poder preparar as 5-(RC0)-6rmetil-2(1H)-piridinonas dos Exemplos C-8 e C—9 por via da 2-amino-Í—alcen-4—ona apropriada.

C-8. 6-Metll-5-(n-pentano±l)-2(1H)-piridinona, utillzando-se, em primeiro lugar, 5-n-butil-3-metilisoxazola e depois 2-amino-2-oxten-4-ona. !

ι

C-9. 6-Metil-5-(3-metilpropanoil)-2(1H)-piridinona, utilizando-se em primeiro lugar, 5-isopropil-3-metilisoxazola e depois 2-amino-5-metil-2-hexen-4-ona,

D. 3-Q t_R«-5-(RCQ)-6-/~2-(Dl-ALQUILAMINO-iyFERIOR)-ETENIL7-2!

-(1H)-PIRIPINONAS J

D-l. 5-Acetí 1-6-( 2-dimetilaminoetenil) -2- (1H) -p'i ridinona - Uma mistura contendo 15,1 g de 5-acetil-6-metil-2(lH)-piridinona, 200 ml de dimetilformamida e 15 ml de acetal de dimetil de dimetilformamida,foi agitada durante 30 minutos à temperatu ra ambiente,aquecida suavemente com agitação durante duas horas num banho de vapor, depois foi deixada arrefecer e foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. As agulhas amarelas douradas que se separam foram recolhidas, lavadas com metanol e secas num forno de vácuo a 80°C para produzirem 10,7 g de 5-acetil-6-(2-dimje tilaminoetenil)-2(lH)-piridinona, p.f. 238-240°C.

Preparam-se convenientemente sais por adição de á eido de 5“acetil-6-(2-dimetilaminoetenil)-2(lH)-piridinona mediante a adição a uma mistura de 2 g de 5”acetll-6-(2-dimetilaminoetenil) —2(lH)-piridinona em cerca de 40 ml de metanol, do ácido apropriado, por exemplo, ácido metanosulfónlco, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico concentrado, até um pH de cerca de 2 a 3, resfriando-se a mistura após uma evaporação parcial e recolhendo-se o sal precipitado, por exemplo, dimetanosulfonato, sulfato,

- 16 -

D-2. 6-(2-DjmetllaminoetenilK.5(n-propanoil)-2-(111)-piridinona - Uma mistura contendo 25 g de 6-metil-5-(n54,803

fosfato, respectivamente.

-propanoil)-2(1H)-piridinona, 200 ml de dimetilforrnamida e 25 ml de acetal de diinetil de dimetilforrnamida, foi aquecida durante 5 e '/2 horas num banho de vapo7 e a dimetilforrnamida foi retirada

l

por aquecimento da mistura réaccional num evaporador rotativo, 0 resíduo foi submetido a reflijxo com 100 ml de etanol, a mistura foi arrefecida e o sólido amarelo foi recolhido,lavado com etanol e seco num forno a 9θ^_95°θ para produzir 12,8 g de 6-(2-dimetilaminoetenil)-5-(n-propanoil)-2(1H)-piridinona, p.f. 204-206°C.

Preparam-se sais por adição de ácido de 6-(2-dimetilaminoetenil)-5-(n-propar oil)-2(ÍH)-piridinona seguindo-se o

j

processo descrito no Exemplo D-l.

X

D-3, 5-Acelil-l,2-dihidro-6-(2-dimetllaminoetenil)-2-oxo-3-piridenocarbonn!rllo - Uma mistura contendo 35,2 g

de 5-ac©til-l,2-dihidro-6-metjil-2-oxo-3-piridenocarbonitrilo, 300 ml de metanol e 3θ ml de acetal de dimetil de dimetilforrnamida, foi aquecida com agitação durante 4 e ^Ί/² horas num banho de vapor e depois foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, 0 sóli do amarelo precipitado foi recolhido, lavado com metanol e seco num forno a 95°C sob pressão roduzida para produzir 16,4 g de 5-acetil-l,2-dihidro-6-(2-dimetilaminoetenil)-2-oxo-3-piridenocarbonitrilo, p.f. 267-270°C.

Podem preparar-se aais por adição de ácido de 5- | acetil-1,2-dihidro-6-(2-dlme-t!ilaminoetenil) -2 —oxo-3-piridenocarbo-| nitrilo seguindo o processo descrito no Exemplo D-l.

I !

D-4, 1,2-Plhidro-6-(2-dimetilaminoetenil)-2-qxq.

-5-(n-propanoll)-3-piridenoca|rbonitrilo - Uma mistura contendo

9,5 g de l,2-dihidro-6-metil-j2-oxo-5-(.n-propanoil)-3-piridenocarbonitrilo, 5θ ml de dimetilforrnamida e 8 ml de acetal de dimetilformamida, foi agitada duraníje a noite à temperatura ambiente e depois foi concentrada até à 'secura num evaporador rotativo. 0 re siduo foi submetido a refluxo com álcool isopropílico; o sólido amarelo insolúvel foi recolhido, lavado com álcool isopropílico e seco a 90°C para produzir 2,8 g de l,2-dlhidro-6-(2-dlmetilamino£ tenil)-2-oxo-5-(n-propanoil)-3-piridenocarbo₁nitrilo, p.f. 278-280°C com decomposição. 0 licor-mãe foi traitado com carvão vegetal descorante, filtrado e concentrado até cerca de 150 ml e dei—Tn

54.803

xado repousar à temperatura ambiente. 0 produto que se separou fod recolhido Raivado com álcool isopropílico e seco para produzir mais

1,8 g de produto, p.f. 27O°C.

Podem preparar-se sai3 por adição de ácido de

1,2-dihidro-6-(2-dimetilaminoetenil)-2-oxo-5-(n-propanoli)-2-piridenocarbonitrilo seguindo o processo descrito no Exemplo D-l.

D-5. 5-Açetll-6-(2-dietilanvi noetenll) -2-( 1H) -piridlnona pode ser preparada seguindo o processo descrito no Exemplo D-2 utilizando-se, em vez de acetal de dimetil de dimetil formamida, uma quantidade equivalente molar de acetal de dietil de dietilformamida.

Seguindo o processo descrito no Exemplo D-l utllizando-se, em vez de 5-acetil-6-metil-2(lH)-piridinona, uma quan tidade equivalefate molar da 5-(RCO)-6-metil-2(lH)-piridinona apro. priada, viza-se a poder preparar os compostos dos Exemplos D-6, D-7 e D-8. ;

D-6, 5-(n-Butanoil)-6-(2-dimetilaminoetenil)-2(lH)-piridinona, p.f, 203-203°^c com decomposição, utilizando-se 5-(n-butano il)-6-me til-2-(ÍH)-pirid inona.

D-7. 6-(2-Ij>imetilaniinoetenil) -5-(n-pentanoil) -2(1H)-piridlnona, utilizandó-se 6-rnetil-5-(n-pentanoil)-2(ÍH)-piridlnona.

D-8, 6-(2-Bimetiiaminoetenil)-5-(3-^m®til-n-propanoil)-2(lH)-piridinona, utllizando-se 6-metil-5-(3-metil-n-propanoil)-2-(ÍH)-piridinona.

/"

E. 1-RH-3-Q-4-F'-5-R-l.6-NAFTIRIDIN-2(ÍH)-ONAS

E-l. l₁2-Dihidro-5-metil-2-oxo-l,6-naftlridino-3-carbonitrilo - Uma mistura contendo 33»2 g de 5-acetil-l,2-dihidro-6-(2_dimetllaminoetenil)-2-oxo-3-piridincarbonitrilo,

32,1 g de acetato de formamidina e 300 ml de dimetilformamida,foi aquecida num banho de óleo durante 3 horas a 12O-13O°C, o sólido amarelo original foi dissolvido resultando numa solução escura. A mistura reaccional foi evaporada até à secura e depois tratada

com 400 ml de água e em seguida com 30 ml de ácido acético. 0 sólido insolúvel resultante foi recolhido, lavado com água, seco ao ar, recristalizado a partir óe dimetilformamida e seco a 90°C para produzir 27,4 g de l,2-diljiidro-5-metil-2-oxo-l,6-naftiridin-3-carbonitrilo, na forma de uii composto contendo l/2 mole de dime18 5^.803

tilformamida, p.f, 278-280°Ccom decomposição.

A preparação acima referida foi tarnbém efectuada mediante a utilização de acetato de amónio em vez de acetato de formamida, como se segue: Uma mistura contendo 1,305 Rg de 1,2dihidro-6-(2-dimetllaminoetenil)-2-oxo-3-plridenocarbonitrilo, 9 litros de dimetilformamida ei915 g de acetatato de amónio, foi submetida a refluxo durante 5 horas. A suspensão reaccional foi arrefecida até 5°C durante três horas e o produto precipitado foi recolhido, lavado duas vezes com dimetilformamida/água frias com 60/40 em volume, duas veies coin etanol frio, uma vez com éter e seco para produzir 826 g d| l,2-dihidro-5-metil-2-oxo-l,6-nafti. ridin—3-carbonitrilo, p.f. 2^5-277^.

I

I ,

Podem prepa^ar-se sais por adição de acido e sais catiónicos de l,2-dihid^o-5-inetil-2-oxo-l,6-naftiridin-3'-car bonitrilo seguindo-se o proc|eso descrito no Exemplo E-4. f

E-2. 1.2-j)lhldro-5-metil-2-oxo-l,6-naftiridin-3-carbonitrilo - Adicionaràm-se, com agitação 200 ml de ácido sulfúrico concentrado resfriádo num banho de gelo, 37 g de 1,2-dihidro-5-metil-2-oxo-l,6-náftiridin-3-carbonitrilo e deixou-se repousar a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi então despejada em gelo (uma prove ta de 1 litro, meio cheia), a mistura resultante foi arrefecida num banho de gelo e depois neutralizada pela adição de hidróxido de amónio aquoso, seguida pela adição de ácido acético para tornar a mistura levemente acídica. 0 sólido que se separou foi recolhido, lavado com água, seco ao ar, depois recristalizado a par tir de um grande volume de dimetilformamida (l,2 l) e seco a 95°^c para produzir 28,4 g de l,2-tíihidro-5-metil-2—oxo-1,6-naftiridin-3-carboxamida, p.f, ‘^3²0°0)

Podem preparar-se sais por adição de ácido e

I

sais catiónicos desta 3-carbóxamida seguindo—se o processo descri^

to fto Exemplo E-4. j

i

I

E-3. HidraAlda de ácido l,2-dlhidro-5-metil-2oxo-1.6-naftiridln-3-carboxílico - Uma mistura contendo 34 g de

l,2-dÍhidro-5-rnetil-2-oxo-l,6—naftiridin-3-carboxamida e 150 ml de hidrato de hidrazina, foi aquecida num banho de vapor durante 18 horas e depois foi depurada até à secura num banho de vapor.Λdicionou-se ao resíduo 100 ml de água e misiura aquosa foi neutra, lizada pela adição de ácido acético. As agulhas finas amarelas f£

ι j

I- 19 ι

vvj

ram recolhidas, lavadas sucessivamente com água e metanol e depois foram secas a 9θ°θ para produzirem .32,6 g de hidrazida de áCido 1,2-dihidro-5-metil-2-oio-l,6-naftiridina-3-carboxílico, p.

f. -7 310°C. '

í

I

E-4. 3-Amiho-5-tnetll-l·, 6-naftiridln-2(lH) -ona Adicionou-se a uma mistura agitada contendo 21,8 g de hidrazida de ácido 1,2-dihidro-5-meiil-2-oxo-l,6-naftiridin-3-carboxíli}

co e 100 ml de ácido sulfúrido concentrado em 200 ml de agua, uma solução contendo 8 g de nitráto de sódio em 30 ml de água durante um período de 3θ minutos, maiitendo-se a temperatura interna abai xo dos 5 C pela adição de gelo a mistura reaccional. A mistura

foi agitada num banho de gel<[» durante cerca de 2 horas e depoie à

/

temperatura ambiente durante cerca de 20 horas. A mistura reaccional foi concentrada até à socura num evaporador rotativo. 0 résjf duo foi tratado com 200 ml de água, neutralizado pela adição de pequenas quantidades de carbonato de potássio anídrico sólido, 0 sólido amarelo resultante foi recolhido, lavado com água e seco a 90°C, 0 filtrado foi evaporádo até à secura e depois dissolvido

numa pequena quantidade de água (cerca de 100 ml) e deixada repou sar durante o fim de semana á temperatura ambiente. A mistura resultante foi evaporada até à secura num evaporador rotativo; o resíduo foi submetido a refluxo com 5θθ ml de dimetilformamida; a mistura foi filtrada; e o filtrado foi concentrado até à secur^ para produzir um resíduo amarelo que foi agitado em turbilhão com 150 ml de água. 0 sólido foiίrecolhido, lavado com água e seco a 90°C para produzir 11,2 g de[produto. Este material foi recristalizado a partir de dimetilfoúmamida-etanol para produzir 8,3 g de

3-amino-5-nietil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. 283-285°C com decomposição. |

1

Prepararam-Je convenientemente sais por adição de ácido de 3-amino-5-met±l-l!, 6-naftiridin-2( 1H) -ona mediante a adição a uma mistura de 1 g de 3-amino-5-metil-l,6-naftiridin-2 -(1H) -ona em cerca de 20 ml de metanol aquoso, do ácido apropria do, por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico concentrado, ate um pH de cerca de 2 a 3, resfriando-se· a mistura após evaporação parcial recolhendo-se o sal precipitado, por exemplo, cioridrato, metano sulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. Preparam-se também convenientemente, sais por adição de ácido rtuma solução aquosa a dicionando-se à água com agitação uma quantidade equivalente molar quer de 3-amino-5-"metil-l, 6-naf tiridin-2 (lH)-ona quer do áci

> 20 -

do apropriado, por exemplo, ácido láctico ou ácido clorídrico, pa·· ra preparar, respectivamente, sal lactato ou sal cloridrato de 3-amino-5-metil-l,6-naftiridiii-2( 1H)-ona em solução aquosa.

Preparam-ae'convenientemente aai3 catiónicos de

3-amino-5-metil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona mediante a reacção com uina quantidade equivalente da base apropriada, por exemplo, hidro xido de sódio, hidróxido de potássio, ou hidróxido de trimetilam<5 nio, para produzir o sal de áódio, de potássio ou de trimetilamónio respectivo correspondentó.

ι

E-5· 3-HldJoxi-5—metil-1,6-naftiridin-2(lH)-ona

- Este composto foi preparado pelo aquecimento de 3-amino-5-tnetil-1,6-naftiridin-2(lH)-ona |seguindo-se, ein parte, o processo descrito no Exemplo E-4 sem riurificação de 3-amino-5-metil-l,6^ -naftiridin-2(lH) -ona mediante a reacção do referido composto 3-amina não purificado com uma solução de hidróxido de sódio aquoso ou mediante uma reacção idêntica do referido composto 3-amina purificado com uma solução de hidróxido de sódio. Estes processos são descritos como se segue. 'Seguindo-se o processo descrito no Exemplo E-4, utilizando-se 27 g de hidrazida de ácido 1,2-dihidro—5-metil—2—oxo—1,6-naftiridin-3-carboxílico, 60 ml de ácido sulfú rico concentrado, 200 ml de água e 9»1 S de nitrato de sódio e d«i pois da mistura reaccional ter sido concentrada até à secura num evaporador rotativo, o resíduo contendo o referido composto 3-amina correspondente foi tratádo com 75 ml de uma solução de hidr/ xido de sódio aquoso a 35 «j 100 ml de água e a mistura aquosa resultante foi aquecida num tjanho de vapor durante 30 horas e depois acidificada com ácido acético. Λ mistura acidificada foi dei xada repousar durante a noitej Ά temperatura ambiente e o produto resultante que se separou foij recolhido, lavado com água e seco ao ar. Foi depois recristalizjado a partir de 400 ml de dimetilfor

* I

mamida em ebulição, o material insolúvel foi retirado por filtração, o filtrado foi concentrado até um volume de cerca de 200 ml e depois foi deixado repousar durante 3 horas à temperatura ambiente, 0 sólido cristalino amarelo foi recolhido, lavado com metanol e seco a 100°C para produzir 7,6 g de 3-hidroxi-5-metil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. ~3>32O°C. O mesmo composto foi também preparado mediante aquecimento de uma mistuija contendo 3-amino-5-inetil-1,6-naf tiridin-2 (lH)-ona com 25 ml de uma solução de hidro^ xido de sódio aquoso a 10 $ nUm banho de vapor durante 7 horas e depois foi arrefecido até à temperatura ambiente, A mistura reaci

i

i

!

- 21 j’4.003

cional foi acidificada com ácjido acético e o precipitado branco cristalino resultante foi recolhido, lavado com água e seco a 95?

droxi-5-metil-l,6-naftiridin-2(1H)G para produzir 1,2 g de 3-hi -ona, p.f. ^32080.

Podem pre

sais catiónicos de 3-hidroxiguindo-se o processo descrito

parar-se sais por adição de acido e 5-metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona seno Exemplo E-4 acima referido.

E-6« Acido l,2-dlhidro-5-metil-2-metil-2-oxo-1,6-naftlridin-3-carboxilicó Uma mistura contendo 63 g de 1,2-dihidro-5-metil-2-oxo-l,6-na:ftiridin-3-carbonitrilo, 100 ml de áCido sulfúrico concentrado e Í100 ml de água, foi aquecida num bai

nho de vapor durante 16 horas, após as quais a análise por cromato grafia de camada fina (metanol a 20 % em éter) indicou a presença de uma quantidade considerável de material de partida. Assim, a mistura reaccional foi aquecida num banho de óleo a 135-14O8C du· rante 8 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e despejada em gelo (proveta de 1 1., l/3, cheia). A mistura aquosa resultante foi neutralizada pela adiçSo de hidróxido de amónio aquoso até fi car levemente básica e depois! foi reacifiificada pela adição de áI

eido acético. 0 sólido resultiante foi recolhido, lavado, sucessiva mente, com água e metanol e s^eco a 1008C para produzir 54,8 g de ácido 1,2-dihidro-5-metil-2-mjetil-2-oxo-l,6-naftiridin-3-carboxilico, p.f. 255-²57⁸C com decomposição,

_t Obtiveram-se mais 7,2 g de produto, p.f.'252255⁹θ, a partir do licor mãe.í

I

E-7a. 5-ÍMetil-l.6-naftiridin-2(lH)-ona - Durante um período de 5 minutos, adicionaram-se a 1 1. de uma mistu

R

ra eutéctica em ebulição de difenilo e éter-difenilo (DOWTHERM Aj 55 g de ácido l,2-dihidro-5-metil-2-oxo-l,6-naftiridin-3-carboxílioo, A mistura reaccional foi arrefecida dupante 5 minutos e depois foi filtrada, 0 filtrado foi deixado rejpousar durante o fim de semana à temperatura ambiente. O material' cristalino que se separou a partir do filtrado foi recolhido, lavado com n-hexano e seco ao ar para proporcionar 3θ»4 g de material que a análise por cromatografia (metanol de camada fina a 20 % e éter) indicou ser uma mistura. Esta mistura foi^!cromatografada mediante a utilização de 500 g de sílica gel num funil de decantação com vidro concrecionado utilizando-se metanol de 40 % a 60 % em éter. 0 componente menos poler foi recristalizado a partir de álcool isopropílico para produzir 22,4 g de 5-ⁿ'^efcíl-l»6-naftiridin-2(lH)-ona. p.f. 2352378C.

- 22 5U.BO3

IfeSjaijhíB

5-Metil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona foi preparada também directamente a partir do composto 3-eiano correspondente, como se seguei Uma porÇão de 65O g de l,2-dihidro-5-metil-2-oxo-1,6-naftiridin-3-carbonltrilo foi adicionada com agitação à temperatura ambiente a uma s|lução de 2100 ml de ácido sulfúrico M em 35O ml de água. A mistura reaccional foi agitada tnecânicamen te e submetida a refluxo (temperatura interna a 215-2208C) durant< 24 horas. Deixou-se a solução escura atingir a temperatura ambien te e despejou-se em gelo. A solução foi agitada e basifiçada com 6 1 de hidróxido de amónio concentrado até um pH de 10,5, tendo a temperatura interna sido mantida a 2O-3O2C durante esta adição. 0 sólido bege escuro foi recolhido por filtração, lavado com uma quantidade mínima de água fria e seco durante a noite numa câmara de vácuo a 65*0. 0 produto bruto foi recristalizado duas vezes a partir de água com um tratamento de carvão vegetal descorante para produzir 330 g de 5-metilll,6-naftiridin-2(1H), p.f,245-264sC,

Prepararám-se convenientemente sais por adição de ácido de 5-metil-l,6-naftíridin-2(lH)-ona pela adição a uma mistura de 2 g de 5-metil-l,é-naftiridin-2(lH)-ona em cerca de 4θ ml de metanol aquoso, o ácidó apropriado, por exemplo, ácido meta nosulfónico, ácido sulfúricojconcentrado, ácido fosfórico concentrado, até Um pH de cerca dei2 a 3, resfriando-se a mistura após evaporação parcial e recolheúdo-se o precipitado, por exemplo, di metanosulfonato, sulfato, fosfato, respectivamente. Prepara-se também convenientemente o sal por adição de ácido numa solução aquosa, mediante a adição a água, com agitação, de quantidades equivalentes molares quer de 5-metil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona quer do ácido apropriado, por exemplo, ácido láctico ou ácido cloridri^ co para preparar, respectivamente, o sal monolactato ou de monooloridrato numa solução aquosa.

Podem preparar-se convenientemente sais cati<> nicos de 5-metil-l,6-naft±r±d±n-2(lH)-ona pela reacção com uma quantidade equivalente da base apropriada, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de trimetilamónio, para produzirem o sal de sódio, de potássio ou de trimetilamónio respectivo correspondente.

E-7b. 5-Me til-1,6-naftirldin-2(1H)-ona - Uma mistura contendo 10,3 g de 5-acetil-6-(2-dimetilaminoetenil)-2(lH)-piridinona, 10,4 g de acetato de formamida e 75 ml de dim£ tilformamida, foi aquecida durante 5 horas num banho de vapor e d« pois foi concentradq até à secura num evaporador rotativo. 0 resí^

23 54.803

foi tratado com 5θ ml de águaj e outra vez depurado ate à secura.

0 resíduo branco recristalizdu a partir de álcool isopropílico para produzir 6,7 g de 5-metilJl,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. 238-240°C. Este composto era o Resino que o do Exemplo E-7a, por exem pio, um ponto de fusSo misto ^apontava para uma depressSo e os dados espectrais de infra-vermelhos e de ressonância húclear magnética dos compostos eram respectivamente os mesmos

E-8, 5-Etll-l,6-naftiridln-3(1H)-ona - Uma mistura contendo 8,2 g de 6-(2-dimet±laminoetenil)-5(n-propanoil)-2(lH)-piridinona, 3,9 g de acetato de formalmidina e 100 ml de dimetilformamida, foi submetida a refluxo durante 5 horas num banho de óleo e depois foi evaporado até à secura mum evaporador rotati· vo. 0 resíduo recristalizou ai partir de etanol e foi seco a 90-95°C para produzir 5,5 g de ^produto, p.f. 182-184°C. Este produto recristalizou a partir de álcool isopropílico e foi seco a 9θ“ -95°^c para produzir 4,4 g de 5-etil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, p, f. 186-188°C.

Podem preparar-se sais por adição de ácido e sais catiónicos deste composto seguindo-se o processo descrito no Exemplo E-7a.

E-9. 1.5-Dimetil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona - Uma mistura contendo 4,5 g de 5-^metil-l,6-naftiridin-2(lH)-oná, 15 ml de dimetilformamida e 4 ml de acetal de dimetil de dimetilformamida, foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois aquecida durante 7 horas num banho de vapor e depois evaporada até à secura num evaporador rotativo. 0 resíduo sólido recristalisou a partir de álcool isopropílico e foi seco a 9θ“95°θ para produzir 3,5S de 1,5-dimetil-l,6-naftiridin-2(lH)-ona, p.f. 203-2O5°C.

E-10. 4-Metilbenzenosuifonato de 1,3-Dihidro-5«6-dímetil-2-oxo-l,6-naftiridina - Uma mistura contendo 8 g de 5-metil-l,6-naftiridin-2(1H)-ona, 12 g de 4-metilbenzenosulfonato de metilo e 100 ml de dimetilformamida, foi aquecida durante 5 horas num banho de vapor e depois concentrada num evaporador rotati vo. 0 resíduo sólido foi submetido a refluxo com 100 ml de metanol, o produto recolhido e seco a 9°-95°C para produzir 13,6 g de

4-metilbenzenosulfonato de 1,2-dihidro-5,6-dimetil-2-oxo-l,6-naftj ridina, p.f. 253-255°C.

i

Seguindo o processo descrito no Exemplo 7b

54.803

mas utilizando-se, em vez de 5-acetil-5-(2-dimetilaminoetenil)-2(1H)-piridinona, uma quantidade equivalente molar de 5-(RCO)-6

2-(RjR2N)etenil7-2(lH)-piridlnona e, em vez de acetato de formamidina, uma quantidade equivalente molar de acetato de amónia, viaa-oe a poder obter os comjSostos dos Exemplos E-ll a E-14.

E-ll, 5-n-Propil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, p.f. 201-203°C, como seu metanosulfonato, pela utilização de 5-(n-butanoil)-6-(2-dimetilaminoetenil)-2-(1H)-piridinona.

E—12. 5-Metil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona, pela utilizarão de 5-acetil-ò-(2-dietilaminoetenil)-2(1H)-piridinona.

E-13, 5-n-Butil-l,6-naftiridin-2(1H)-ona,

pela utilização de 6-(2-dimej;ilaminoetenil)-5-(n-pentanoil)-2(lH) -piridinona. ,

5-Isopropil-l,6-naftiridin-2(lH) -ona, ;ilaminoetenil)-5-(3-metil-n-propanoE-l4.

pela utilizarão de 6-(2-dime il)-2(1H)-piridinona.

A'l,6-naÍtlridin-2(lH)-ona da técnica anterior foi preparada da seguinte¹ maneira: Uma mistura contendo 16 g de 5-metil-l,6-naftiridin-2(lH) -ona, 200 ml de ácido acético e 22 g de óxido de selénio, foi submetida a refluxo durante 24 horas e filtrada enquanto quente, 0 material insolúvel foi lavado · com 300 ml de metanol quente e o filtrado combinado (incluindo os materiais de lavagem) concentrado até à secura num evaporador rotativo. 0 resíduo amarelo remanescente foi dissolvido em 400 ml de água destilada em ebulição, a mistura tratada com carvão vegetal descorante e filtrada e α filtrado foi concentrado num evaporador rotativo para produzir um residuo. Este último foi submetido a refluxo com 200 ml de etanol e a mistura arrefecida. 0 sólido amarelo pálido foi recolhido, lavado com etanol e seco a 90°C para produzir 7,4 g de 1,6-naftiridin-2(1H)-ona, p.f. 295-297°C.

A utilidade dos compostos de Fórmula I, em que Q é hidrogénio, hidroxi, amino, ciano, ou carbamilo e 1,6-naftiridin-2(lH)-ona, como agentes cardiotónicos é demonstrada pela sua eficácia em processos farmacológicos de ensaio padrão, por exemplo, ao causar um aumento significativo na força contráctil dos vestíbulos e do músculo papilar do gato ou do porco da guiné e/ou ao causar um aumento significativo na força contráctil cardí aca no cão anestesiado com alteraçães baixas ou mínimas no ritmo

- 25 ;4.ao3

cardíaco e pressão sanguínea, Descriçães pormenorizadas destes jrocessos de ensaio aparecem na Patente Norte-Americana N9 í 072 7^6, emitida a 7 de Feyereiro de I98O,

Quando ensaiados os referidos processos dos vestíbulos isolados e do músculo papilar do gato e do porco da guiné, verificou-se que os cpmpostos de Formula I, em que Q é hi. drogénio, hidroxi, amina, ciano, ou carbamilo, em doses de 0,3 ,

1, 10, 30 e/ou 1Q0 ug/ml, causavam aumentos significativos, isto é, superiores a 25 $ (gato) ou a 3θ (porco da guiné) na força mulcular papilar e aumentos significativos, isto é superiores a 25 (gato) ou a 30 (porco da guiné) na força vestibular direita, ao mesmo tempo que causaram um aumento percentual inferior

1

(cerca de metade ou menos què o aumento percentual na força vesti^ bular direita ou na força muscular papilar) no ritmo vestibular

t

direito. Devido as pressães activas do testemunho inferior dos tçj eidos do porco da guiné, a alteração percentual dos valores do testemunho das respostas quef do ritmo quer da força aumentou levemente, isto é, 5 %· Assim* enquanto que a actividade cardiotónica é determinada pelo aumehto na força muscular papilar ou na força vestibular direita de έό ou mais no ensaio com o gato,uma actividade correspondente no ensaio com o porco da guiné é determinada por um aumehto na força muscular papilar ou na força vesti bular direita de 31 % ou mais. Por exemplo, verificou-se que,quan do ensaiados pelo referido processo dos vestíbulos do músculo papilar do porco da guiné, os compostos ilustrativos que se seguem causavam aumentos respeetivos na força muscular papilar e na força vestibular direita, como se segue; Exemplo E-4, 40 % e 47 % a 3 /ug/ml, 135 $ e 77 í a 10 ug/ml e 119 % e l68 a 30 ug/ml;

Exemplo E-9, 102 7° e 199 » 100 ug/ml; Exemplo E-10, 94 % e

1

90 /í> a 100 ug/ml; Exemplo E-iH, 55 /» © 91 $ a 1,0 ug/ml e 111 e l6l a 10,0 ug/ml; Exemplo E-7a, 63 $ e 47 % a 1 ug/ml, 87 % e 88 $> a 3/*g/tnlJ e 102 e 116 % a 10 ug/ml; e Exemplo E-8,

85 e 67 % a 0,3 ug/ml, 130 $ e 107 /θ a ug/ml e 135 $ ® 129 3 Ug/ml. Verificou-se que,quando ensaiados pelo referido procejs so correspondente dos vestíbulos e do músculo papilar do gato, os compostos ilustrativos seguintes causavam aumentos respeetivos na força muscular papilar e na força vestibular direita, como se segue: Exemplo E-l, 96 % e 53 $ a 10 .ug/ml; e Exemplo E-2, 83 $ e 18 $ a 100 ug/ml.

Verificou-se que a l,6-naftlridin-2(lH)-ona obtida pela técnica anterior quando ensaiada pelo referido proces

54.803

so dos vestíbulos e do músculo papilar do porco da guiné, causava aumentos respectivos na força muscular papilar e na força vestlbu lar direita, como se segue: 42 % e 25 % a 10 ug/ml, 65 % e 50 % a 30 Mg/ml e 91 e 87 a 100 Aig/ml. Em contraste, e como atrás se indicou, verificou-se que a 5-m^etil-l,6-naftiridi.n-2(lH)-ona obtida pelo processo cie acordo com o presente invento provoca os seguintes aumentos, respectivamente na força múscular papilar e na força vestibular direita: 63 $ e 47 9° a 1,0 ^g/ml, 87 e 88 a 3,0zig/ml, e 102 % e 116 % a 10,0 xig/ml, quer dizer, unicamente com um décimo das respectivas doses verificadas como necessárias em relação à 1,6—naftiridin-2(lH)—ona obtida de acordo com a técnica anterior. Quando ensaiada pelo processo já referido do cão anestesiado, verificou-se que a 5-metil-l,6-naftiridin-2(ÍH) -ona obtida pelo processo do presente invento tinha uma actividade aproximadamente dupla da l,6-naftiridin-2(lH)-ona apenas com um décimo da dose.

Verificou-se que, quando ensaiados pelo referi do processo do cão anestesiado, os compostos de Fórmula I, em que Q é hidrogénio, hidroxi, amina, ciano ou carbamilo, em doses de 0,01, 0,03, θ,ΐθ, 0,30, 1,0 e/ou 3,0 mg/kg, administradas intravenosamente, causavam aumentos significativos, isto é, de 25 ou superiores, na força contráctil cardíaca ou na contractilidade cardíaca com alteraçães mínimas no ritmo cardíaco e na tensão san guínea. Por exemplo, verificou-se que os compostos E-l, E-4, E-5, E-8, E-9, E-10 e E-ll, quando ensaiados por este processo a um ou mais dos referidos níveis de dosagem, causavam aumentos de cerca de 32 % a 200 % na força contráctil e alteraçães mínimas no ritmo cardíaco e na tensão sanguínea.

Na prática clínica, os compostos farmaceuticamente activos de Fórmulas I e II, serão normalmente administrados oral ou parentericamente, numa ampla variedade de formas de dosagem.

Composiçães sólidas para administração oral in cluem pastilhas, pílulas, pós e grânulos. Nestas composiçães,pelo menos um dos compostos activos é misturado com, pelo menos, um di luente inerte, tal como, amido, carbonato de cálcio, sacarose e lactose. Estas composiçães podem também conter substâncias adicionais para além dos diluentes inertes, por exemplo, agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, talco, e análogos.

Composlçães líquidas para administração oral

- 27 54.803

incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes geralmente uti lizadas no ramo, tais como água e parafina líquida. Além de diluentes inertes, estas composições podem também conter adjuvantes, tais como, agentes molhantes e de suspensão e agentes adocicantes aromatizantes, perfumantes e preservantes. As composições para administraçSo oral incluem também cápsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo o referido componente activo com ou sem a adição de diluentes ou de excipientes.

Preparações para administração parentérica incluem soluções e suspensões estéreis aquosas, aquoso-orgânicas e orgânicas. Exemplos de solventes orgânicos ou de meios de suapensão são propileno glicol, poXietileno glicol, óleos vegetais, tal como azeite e éster orgânico, injectãveis, tal como oleato de etilo. Estas composições podem também conter adjuvantes, tais como, agentes estabilizantes, preservantes, molhantes, emulsionadores e dispersantes. ¹

Podem ser esterilizados, por exemplo, através de um filtro retentor de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantês, por irradiação ou por calor. Podem também ser fabricados na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou outro meio estéril injectável, imediatamente antes da utilização, ⁷

A percenthgem do composto activo para aumentar a contractilidade cardíaca pode variar desde que se obtenha uma dosagem apropriada. A dosage(n administrada a um doente específico é variável, dependendo do parecer do medico, que utiliza os seguintes critérios: a via de;administração, a duração do tratamen to, a corpulência e o estado^do doente, a potência activo e a reacção do doente. Assim, uma quantidade eficaz de dosagem do compo nente activo só pode ser detèrm.inada pelo médico considerando todos os critérios e utilizando o seu melhor parecer em prol do doente . i

O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado nos Estados Unidos da América em 2 de Agosto de 1982 sob o Ns 404.45'·.

-í 28

54.803

-

Claims (3)

1. REIVINDICAÇÕES1* - Processo para a preparação de um composto

   de Fórmula I

   em que R é alquilo inferior, R* é hidrogénio ou metilo, R" é hidrogénio ou alquilo inferior e Q é hidrogénio, hidroxi, amina, ci ano, carbamilo, carboxi ou aminocarbamilo; ou uin seu sal por adição de ácido ou um seu sal catiónico; ou 4-metilbenzeno-aulfonato de sal de amónio quaternário l,2-dihidro~5,6-dimetil-2-oxo-l,6 -naftiridino, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula II

   /

   II

   em que Q’ é ciano ou hidrogénio e R’ e Π têm a mesma significação que a atrás indicada, coin formamidina, amónia ou um sal das mesmas para produzir um composto correspondente de Fórmula I, em que Q e ciano ou hidrogénio e R"l é hidrogénio;

   caso se deseje, se hidrolisar um composto obtido, em que Q é ciano, para produzir o composto correspondente em que Q é car boxi,

   caso se deseje, se descarboxilar um composto obtido, em que Q é carboxi, para produzir o composto correspondente em que Q é hidrogénio,

   caso se deseje, se hidrolisar um composto obtido, em que Q é ciano, para produzir o composto em que Q é carbamilo,

   caso se deseje, se fazer reagir um composto obtido, em que

   29 -

   Q é carbamilo, com hidrazina para produzir o composto correspondente em que Q é aminocarbamilo,

   caso se deseje, se fazer reagir um composto obtido, em que Q é carbamilo, com um reagente capaz de converter carbamilo em amina ou se fazer reagir o composto 3-aminocarbamilo com um reagen te capaz de converter hidrazida do ácido carboxílico em amina para produzir o composto correspondente em que Q é amina,

   caso Se deseje, se aquecer um composto obtido, em que Q é amina, com uma solução aquosa alcalina para produzir o composto correspondente em que Q é hidroxi,

   caso se deseje, se alquilar um composto obtido, em que R” é hidrogénio, para produzir α composto correspondente em que R" é alquilo inferior,

   caso se deseje, se converter 5-metil-l,6-naftiridin-2-(1H) -ona obtida, no referido sal quaternário de 4-metilbenzenosulfona to i e

   Caso se deseje, se converter uma base livre obtida, num sal de adição ou se converter um composto obtido, em que Q é hidroxi ou carboxi ou R" é hidrogénio, num sal catiónico,
2. 2? - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Se fazer reagir 5-acetil-6-(2-dimetil. amino e ténil)-2 (1H)-piridinona oorn formami dina ou acetato de amónio para produzir 5-metil-l,6-naftiridin-2(1H)-ona.

   35 - Procdsso de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de um composto de Fórmula II (aqui reproduzida) em que Q’ é hidrogénio oú, ciano, R’ é hidrogénio ou metilo, e R, R^ e I<₂ são cada um alquilo-inferior, ou um seu sal por adição de ácido, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o composto 6-metilo correspondente com di(alquil-inferior) acetal de di(alquil-inferior) formamida e, caso se deseje, se converter a base livre formada num sal por adição de ácido.
3. 4* - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se fazer reagir 5—acetil-6—metil-2—

   (1H)-piridinona com acetal de dimetil de dimetilformamida para se

   - 30 5^.803

   produzir 5-ac®til-6-(2-dimetilarninoetenil-2(lH)-piridinona.