CN101626686A

CN101626686A - 用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1,2,3-苯并三嗪酮类化合物

Info

Publication number: CN101626686A
Application number: CN200780051958A
Authority: CN
Inventors: 鲁道夫·穆勒; 斯蒂芬·李; 肖恩·奥黑尔; 加里·罗杰斯; 斯坦·拉齐瓦尔; 莱斯利·斯缀特
Original assignee: Cortex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cortex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-01-03
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2010-01-13
Also published as: AP2009004915A0; US20100041647A1; AR064739A1; JP2010514837A; ECSP099538A; TN2009000278A1; IL199662A0; EA200900937A1; KR20090098999A; CR10913A; MX2009007209A; ZA200905065B; CO6210740A2; CA2674321A1; EP2114158A1; WO2008085505A1; MA31159B1; NZ578290A; AU2007342364A1; EP2114158A4

Abstract

本发明涉及脑功能不全的预防和治疗，包括提高可对高阶行为作出反应的脑网络中突触处的受体功能。与认知能力密切相关的这些脑网络与记忆障碍有关，该记忆障碍例如在衰老和各种痴呆、不同脑区间神经元活性的不平衡中观察到的记忆障碍，这些记忆障碍出现在例如帕金森氏症、精神分裂症和情感障碍中。特别地，本发明涉及用于治疗这些疾病的化合物，以及使用这些化合物进行此类治疗的方法。

Description

用于提高谷氨酸性突触反应的3-取代基-1，2，3-苯并三嗪酮类化合物

技术领域

本发明涉及化合物、药物成分以及预防和治疗脑功能不全时使用的方法，包括提高可对高阶行为作出反应的脑网络中突触处的受体功能。与认知能力密切相关的这些脑网络与记忆障碍有关，该记忆障碍例如在衰老和各种痴呆、不同脑区间神经元活性的不平衡中观察到的记忆障碍，这些记忆障碍出现在帕金森氏症、精神分裂症、注意力缺陷和情感或心境障碍，以及与神经营养因子缺乏有关的疾病中。特别地，本发明涉及用于治疗这些疾病的化合物，以及使用这些化合物进行此类治疗的方法。

优先权声明

本申请要求2007年1月3日提交的申请系列号为US60/878,626的美国专利申请的全部优先权。

背景技术

哺乳动物前脑多个部位的突触处谷氨酸的释放刺激两类受体——突触后受体和离子型受体。这两类受体通常称为AMPA/使君子酸(quisqualate)受体和N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子酸受体介导的与电压无关的快兴奋性突触后电流(fastEPSC)，而NMDA受体则产生电压依赖性的慢兴奋性电流。对海马脑片或皮质的研究表明，AMPA受体介导的快兴奋性突触后电流是迄今为止大多数谷氨酸性突触处的主要组成成分。

AMPA受体不是均匀地分布在脑中，而是基本限于端脑和小脑中。这些受体高度集中于每个海马和复杂纹状体的主要突触区域内皮层的浅层，如Monaghan等人在文献BrainResearch 324：160-164(1984)中所报道的那样。对动物和人的研究表明，这些结构组织起复杂的知觉动作过程，并为高阶行为提供基础。因此，AMPA受体介导可对认知活动主体作出反应的那些脑网络中的传递活动。

因为上述原因，调节并从而提高AMPA受体的功能的药物可对认知和智力行为产生重大有益影响。这些药物也有助于记忆编码。实验研究(例如Arai和Lynch发表的论文Brain Research 598：173-184(1992))表明，AMPA受体介导的突触反应的增强提高了长时程增强(long-term potentiation，简称LTP)诱导。LTP是学习过程中脑内发生的一类重复性生理活动之后，突触联系之强度的稳定上升。

那些增强AMPA型谷氨酸受体的功能的化合物可促进啮齿动物和人体内的LTP诱导和任务习得，这有很多的范例。例如可参见以下文献：Granger等，Synapse 15：326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638：343-346(1994)；Staubli等，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等，JPEr278：627-638(1996)；Lynch等，Internal CHn.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等，PLoS Biol 3(9)：1-14(2006)，以及Lynch和Rogcrs的美国专利5,747,492。大量证据证明，LTP是记忆的基础。例如，那些阻碍LTP的化合物会干扰动物体内记忆的形成，且某些使人的学习过程中断的药物会对抗LTP的稳定性，如del Cerro和Lynch在文献Neuroscience 49：1-6(1992)中所报道的那样。学习一项简单的任务导致海马内的LTP，该海马内的LTP使高频刺激引起的LTP闭塞(Whitlock等，Science 313：1093-1097(2006))，且维持LTP的机制支撑着空间记忆(Pastalkova等，Science 313：1141-1144(2006))。学习领域中具有重大意义的一点是发现用阳性AMPA型谷氨酸受体调节剂进行体内治疗可恢复中年动物的基础树突LTP的稳定性(Rex等，J.Neurophysiol.96：677-685(2006))。

兴奋性突触传递为特定脑区内神经营养因子的增长提供了主要途径。同时，调节剂引起的AMPA受体功能的增强被发现能够提高神经营养因子、特别是脑源性神经营养因子(BDNF)的水平。例如参见文献：Lauterborn等，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等的美国专利6,030,968；Lauterborn等，JPET 307：297-305(2003)；以及Mackowiak等，Neuropharmacology 43：1-10(2002)。其它一些研究已将BDNF水平与多种神经紊乱症相关联，所述多种神经紊乱症例如帕金森氏症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、孤独症、脆性X综合征，以及Rett综合症(RTT)。例如参见以下文献：O′Neill等，Eur.J.Pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等，MoI.Psychiatry 10：939-943(2005)；Riikonen等，J.Child Neurol.18：693-697(2003)；以及Chang等，Neuron 49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可用于治疗这些以及其它的由谷氨酸不平衡或神经营养因子缺乏引起的神经疾病。

Ito等人在其论文J.Physiol 424：533-543(1990)中描述了可增强AMPA受体功能的化合物原型。这些研究人员发现，促智药茴拉西坦(aniracetam，即：对甲氧基苯甲酰-2-吡咯烷酮)可增强由爪蟾卵母细胞表达之脑AMPA受体介导的电流，而不对γ-氨基丁酸(GABA)、红藻氨酸(KA)、或NMDA受体的反应造成影响。研究表明，将阿尼西坦(aniracetam)注入海马脑片也可大幅度增加突触电位，而不改变静息膜的性能。已经证实阿尼西坦可提高海马组织中多个部位的突触反应，而不会影响NMDA受体介导的电位(Staubli等，Psychobiology 18：377-381(1990)，和Xiao等，Hippocampus 1：373-380(1991))。

已经发现阿尼西坦可非常迅速的发动和洗净，并且可以重复使用而没有明显的长时程后效应，这对于行为有关药物是可取的特性。但是，阿尼西坦具有一些缺点。阿尼西坦的外周给药可能不会对脑受体产生作用。该药只有在高浓度(约1000μM)时才产生药效，而且在对人体进行外周给药后，80％的药物转换为甲氧基苯甲酰氨基丁酸(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。人们发现阿尼西坦的代谢产物甲氧基苯甲酰氨基丁酸(anisoyl-GABA)具有的突触活动比阿尼西坦要少。此外，阿尼西坦对脑内其它神经递质和靶酶的过剩具有公认的影响，这使得任何治疗剂的药效机理都变得不确定。例如参见：Himori等，Pharmacology Biochemistry and Behavior 47：219-225(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和Von Voigtlander，Neuropharmacology 26：1573-1579(1987)；以及Yoshimoto等，J.Pharmacobiodyn.10：730-735(1987)。

Lynch和Rogers在其美国专利5,747,492中公开了一类AMPA受体调节化合物，该类化合物没有表现出阿尼西坦的低功效和固有的不稳定性特征。这些被称为

的化合物可以是取代苯甲酰胺，包括，例如，1-(喹喔啉基-6-羰基)-哌啶(CX516；

)。这些药物的化学稳定性和生物利用度均比阿尼西坦要好。在对治疗记忆障碍、精神分裂症和抑郁症的有效药物进行检测的动物实验中，CX516表现出积极作用。在三个独立的临床试验中，有证据表明CX516可有效地提高各种形式的人类记忆(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997))。

另一类Ampakines化合物——苯并恶嗪，已被发现在评估产生认知提高可能性的体外和体内模型中具有极高的活性(参见Rogers和Lynch的美国专利5,736,543)。取代苯并恶嗪为刚性苯甲酰胺类似物，具有不同于柔性苯甲酰胺CX516的受体调节性能。

已发现某些苯并-2，1，3-噁二唑-1-氧化物(benzofurazan)和苯并噻二唑(benzothiadiazole)化合物在精神分裂症动物模型中具有比前述化合物更大、更惊人的功效，并且在认知提高方面也很有效。这些化合物的结构类似于Lynch和Rogers在其美国专利5,736,543中所披露的那些化合物。

美国专利5,736,543和5,962,447已经公开了苯环上碳原子被杂原子如氮或氧取代的1，3-苯并恶嗪-4-酮药效团；美国专利5,650,409和5,783,587则公开了苯环上碳原子被取代烷基取代的1，3-苯并恶嗪-4-酮药效团；而专利文献WO 99/42456则公开了未被取代的1，3-苯并恶嗪-4-酮药效团。而另一类的1，3-苯并恶嗪含有位于恶嗪环外的羰基(见美国专利6,124,278)，该羰基不是位于苯环结构上的取代基。目前发现一类新的三嗪酮(triazinone)化合物在海马突触反应和由AMPA受体介导的神经元全细胞电流方面表现出极大的活性。化合物3-取代基-1，2，3-苯并三嗪-4-酮是有效的AMPA受体调节剂，其新陈代谢的稳定性大大高于相应的双苯并恶嗪酮。

本发明的三嗪酮化合物具有意想不到的生物活性，对AMPA受体的效力惊人的高；这类化合物中效力最高的可在浓度低至3nM时使AMPA受体电流增倍。本发明将公开这些化合物。

发明内容

一方面，本发明包括结构式I所示的化合物，本说明书随后的具体实施方式节的第II部分中描述了该化合物。研究表明，该类化合物的给药可增强AMPA受体介导的突触反应。本发明的化合物与前面描述的现有技术中的化合物相比，前者在增强初级神经元培养物中和大鼠海马脑片中的AMPA受体功能、提高认知能力(如在延迟匹配样本任务中的能力)等方面表现出大大高于后者的、意想不到的功效。这种意想不到的活性转移到药物化合物和相应的使用方法、包括治疗方法中，使得本发明的化合物可在比现有技术化合物的浓度(摩尔比)低得多的情形下发挥作用。

本发明的化合物增强受体介导的反应的能力使这些化合物可用于多种目的。这些目的包括：依赖于谷氨酸受体的学习行为，AMPA受体或利用这些受体的突触的数量或效率减少的治疗情形，以及增强兴奋性突触活动、以便修复各脑亚区之间的不平衡或者提高神经营养因子的水平。

另一方面，本发明包括对患有谷氨酸功能低下、兴奋性突触的数量或强度不足、或AMPA受体的数量不足等病症的哺乳动物的治疗方法，这些病症使所述哺乳动物的记忆或其它认知功能削弱。这些病症还会引起皮质-纹状体不平衡、导致精神分裂症或分裂样行为。根据所述方法，用有效量的结构式I所示的化合物对治疗对象进行治疗，所述化合物在接下来具体实施方式的第II部分中会有详细描述，且该化合物由药学上可接受的载体承载。

另一方面，本发明包括减少或抑制患有呼吸抑制的对象的呼吸抑制的方法，包括将一定量的本发明化合物给药给所述对象，所述一定量的给药足以减少或制止呼吸抑制。在本发明的一种实施方式中，所述对象为哺乳动物。在另一实施方式中，所述对象是人。

通过阅读下面的本发明具体实施方式部分，本发明的这些和其它目的、特征将变得更清晰。

具体实施方式

I.定义

除非有特别说明，否则下面的术语须按以下定义理解。其它用于描述本发明的术语按照本发明技术人员的通常理解来解释。

术语“烷基”(alkyl)用于指含有氢原子和最多12个碳原子(优选为最多7个碳原子)的全饱和单价基，可为直链或具有支链。该烷基例如甲基、乙基、正丁基、正庚基、异丙基、2-甲基丙基等。

术语“环烷基”(cycloalkyl)用于指含有位于一个环内的氢原子和最多8个碳原子的全饱和单价基。该环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基等。

术语“烯基”(alkenyl)用于指包含一个或两个不饱和位的、含有碳原子和氢原子的单价基，可为直链式、支链式或环式。该烯基例如乙烯基、正丁烯基、正庚烯基、异丙烯基、环戊烯基、环戊烯基乙基和环己烯基等。

术语“炔基”(alkynyl)用于指含有碳原子和氢原子、包含三键的单价基。该炔基例如乙炔基、正丁炔基、正庚炔基、炔丙基、丙炔基。

术语“取代烷基”(substituted alkyl)是指含有一个或多个官能团的烷基，所述官能团例如短链烷基(含有1～6个碳原子)、芳基、取代芳基、酰基、卤素(即卤代烷基，例如CF₃)、羟基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧基烷基、羧烷基、甲酰氨基、硫、硫醚基、饱和和不饱和环烃基、杂环基，等等。

术语“芳基”(aryl)是指具有单个环(如苯基)或多个稠环(如萘基)的取代或未取代的芳烃基。其它例子包括环上具有一个或多个氮、氧或硫原子的芳香杂环基团，例如噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噻吩基和吲哚基。

用在“取代芳基、取代芳烃基、取代杂芳基或取代杂芳烃基”等术语中的词“取代”表示一个或多个取代基取代了氢原子，所述取代基为原子或官能团，且这些取代基不会阻碍所述化合物作为AMPA受体功能增强剂发挥作用。例如，取代芳烃基或杂芳烃基中可能出现的取代基包括但不限于：(C₁-C₇)烷基、(C₁-C₇)酰基、芳基、杂芳基、取代芳基和杂芳基、卤素、氰基、硝基、(C₁-C₇)卤代烷基(例如CF₃)、羟基、(C₁-C₇)烷氧基、(C₂-C₁₄，优选C₂-C₇)烷氧烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧烷基、羧烷基、甲酰氨基、硫、硫醚基、饱和和不饱和(C₃-C₈)环烃基、(C₃-C₈)杂环基，等等。

“杂环”(heterocycle)或“杂环基”(heterocyclic)是指碳环上的一个或多个碳原子被一个或多个杂原子如氮、氧或硫取代而形成的环。

例如，所述杂环包括但不限于：哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢呋喃、四氢吡喃、2-吡咯烷二酮、δ-戊内酰胺、δ-戊内酯和2-哌嗪酮。

术语“取代杂环”(substituted heterocycle)是指含有一个或多个取代氢原子的功能基的杂环，所述功能基例如：短链烷基、酰基、芳基、氰基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧烷基、氨基、烷基和二烷基氨基、酰氨基、酰氧基、芳氧基、芳氧烷基、羧烷基、甲酰氨基、硫、硫醚基、饱和和不饱和环烃基、杂环基，等等。

术语“化合物”(compound)在本说明书中是指本文公开的任何具体的化合物。该术语在文中使用时，一般指单一化合物，但在某些情形下也可指所公开的化合物的多个立体异构体和/或光学异构体(包括外消旋体、富集对映体或对映体纯化合物)。相应的，术语“化合物”还包括制药学上可接受的它们的盐和溶剂。

术语“有效量”(effective amount)是指化合物或组分的使用量、该使用量的化合物或组分可通过增强AMPA受体的活性来提高谷氨酸性突触反应，所述化合物或组分包括结构式I所示的化合物。确切的使用量根据所选的特定化合物及其用途、治疗对象的年龄和体重、给药途径等的不同而不同，但可以通过例行试验容易地确定。在治疗疾病或病症时，有效量是指能够有效治疗特定疾病或病症的量。

术语“药学上可接受的载体”(pharmaceutically acceptable carrier)是指对其给药的对象没有不可接受的毒性的载体或赋形剂。关于药学上可接受的赋形剂，E.W.Martin在“Remington′s Pharmaceutical Sciences”一书中有详细描述。

胺类化合物的“药学上可接受的盐”，如本发明所设想的那些盐，是指具有作为抗衡离子的无机或有机阴离子的铵盐，所述无机阴离子例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、亚硫酸根离子、硝酸根离子、亚硝酸根离子、磷酸根离子等，所述有机阴离子例如醋酸根离子、丙二酸根离子、丙酮酸根离子、丙酸根离子、延胡索酸根离子、肉桂酸根离子、甲苯磺酸根离子等。

术语“患者”(patient)或“对象”(subject)在本文中是用本发明的化合物或组合物治疗的动物，通常为哺乳动物，包括人。当治疗是针对特定动物(特别地，例如人体对象或患者)所特有的病症进行时，术语“患者”或“对象”是指该特定动物。

术语“感官动作问题”(sensory motor problems)用于描述这样一个问题：患者或对象不能以某种方式将5种已知感官获得的外部信息整合、以做出合适的身体反应，包括动作和行为。

术语“认知任务”(cognitive task)或“认知功能”(cognitive function)用于描述患者或对象做出的包括“想”或“知”的努力或过程。约占人类脑组织总量之75％的顶叶、颞叶和额叶的联合皮质的多种功能使其能处理感官输入与行为输出之间发生的大量信息。所述联合皮质的多种功能常常被称为认知，“认知”(cognition)照字面意义而言是指我们认识世界的过程。有选择地注意特定的刺激、识别和鉴定这些相关刺激特征并设计和体验反应，这些都是由人脑介导的一些与认知有关的过程或能力。

术语“脑网络”(brain network)用于形容脑的不同解剖区域，这些区域通过神经细胞的突触活动互相沟通。

术语“AMPA受体”(AMPA receptor)是指在有些膜内发现的蛋白质聚集体，该聚集体使得阳离子可响应谷氨酸或AMPA(消旋-α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸)而不是NMDA的结合、穿过所述膜。

术语“兴奋性突触”(excitatory synapse)用于形容细胞间连接，在该细胞间连接处，一个细胞释放信息化学物质会导致其它细胞的外膜的去极化。兴奋性突触描述具有逆电位的突触后神经元，所述逆电位比阈电位更正(more positive)，从而使得在这种突触中，神经递质增加了导致兴奋性突触后电位的可能性(神经元将引发动作电位的产生)。逆电位和阈电位决定突触后兴奋和抑制。如果用于突触后电位(PSP)的逆电位比动作电位阈值更正，那么递质的影响是兴奋性的，产生兴奋性突触后电位(EPSP)、并通过神经元引发动作电位。如果用于突触后电位的逆电位比动作电位阈值更负(more negative)，那么递质是抑制性的，可产生抑制性突触后电位(IPSP)，从而降低突触引发动作电位的可能性。关于突触后电位的一般规律是：如果逆电位比阈值更正，产生兴奋性结果；如果逆电位比阈值更负，产生抑制性结果。参见例如英国桑德兰Sinauer Associates，Inc.公司的Dale Purves于1997年编撰的“NEUROSCIENCE”一书的第7章。

术语“动作任务”(motor task)用于形容运动中的患者或对象所做的努力。

术语“知觉任务”(perceptual task)用于形容患者或对象将注意力投到感官输入上的行为。

术语“突触反应”(synaptic response)用于形容一个细胞在与其紧密接触的另一细胞释放了信息化学物质后所作出的生理物理反应。

术语“谷氨酸功能低下病症”(hypoglutamatergic condition)用于形容谷氨酸(或有关的兴奋性氨基酸)介导的传递被降低到低于正常水平的状态或情形。传递由以下三个阶段组成：谷氨酸释放、与突触后受体结合、打开与受体为一体的通道。谷氨酸功能低下病症导致的后果是使兴奋性突触后电流减小。在上述传递的三个阶段的任何一个阶段中均可能发生谷氨酸功能低下病症。被认为是谷氨酸功能低下病症、且可用本发明的化合物、组合物和方法治疗的病症或疾病状态包括，例如：失忆、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍(包括帕金森氏症)、精神分裂症或分裂样行为、记忆和学习障碍(包括由于老化、创伤、中风引起的那些障碍)和神经退行性疾病(例如那些药物致病、神经毒剂致病的疾病，老年痴呆症和老化等)。本领域的普通技术人员可以容易地识别和诊断这些病症。

术语“皮质-纹状体不平衡”(cortico-striatal imbalance)用于形容这样一种状态：在互相连接的皮质和皮质下面的纹状体组成的复合体中，神经元活动的平衡偏离了正常水平。可用电记录方法或分子生物学方法评估所述“活动”(activity)。可通过将这些评估方法应用于该两结构或通过功能性(行为或生理)标准来确定所述不平衡。

术语“情感障碍”(affective disorder)或“心境障碍”(mood disorder)是形容当悲伤或喜悦过于强烈、且持续超过应激性生活事件的预期影响，或者悲伤或喜悦为内生现象时，所呈现的病症。在这里，术语“情感障碍”包括例如《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》(DSM-IV)第317～391页述及的所有类型的心境障碍。

术语“精神分裂症”(schizophrenia)用于形容一种常见的精神疾病，其特点是思维过程混乱，例如出现错觉和幻觉，且病人个体对他人和外部世界极不感兴趣，而只关注其自身。精神分裂症目前被认为是多种精神障碍的集合，而不是单独一种疾病，因此精神分裂症在治疗和处理时存在差别。在这里，术语“精神分裂症”或“分裂样行为”包括所有类型的精神分裂症，包括：门诊精神分裂症、紧张性精神分裂症、青春型精神分裂症、隐性精神分裂症、进行性精神分裂症、假性神经症型精神分裂症、反应性精神分裂症、单纯型精神分裂症，以及有关的与精神分裂症类似、但不必诊断为精神分裂症的精神障碍。可根据例如《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》(DSM-IV)第293.81、293.82、295.10、295.20、295.30、295.40、295.60、295.70、295.90、297.1、297.3、298.8节的标准来诊断精神分裂症和其它精神障碍。

术语“脑功能”(brain function)用于形容感知、整合、筛选和响应外部刺激及内在激励过程等任务的结合。

术语“削弱的(减弱的)”(impaired)用于形容某一功能的作用水平低于正常值。功能削弱影响很大，它使所述功能几乎不能进行、事实上不存在或者以远低于正常水平的方式工作。功能削弱也可以是功能未达最佳标准。功能削弱程度根据病人和要治疗的病症的不同而大不相同。

术语“呼吸抑制”(respiratory depression)是指以呼吸频率降低、吸气驱动颅内和脊髓运动神经元为特征的多种病症。特别地，呼吸抑制是指以下病症：与产生活动的呼吸节奏有关的脊髓神经网络不对血液中PCO₂的积累水平作出响应(或者降低PCO₂的水平)，从而不对控制肺部肌肉的运动神经元进行刺激。

II.本发明的化合物

一方面，本发明提出了可提高AMPA受体功能的化合物。这些化合物为具有下式I结构的化合物：

其中：

R¹和R²分别可为氢、烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基、氰基、烷氧基、甲酰氨基、取代甲酰氨基，如果R¹和R²均为烷基，则该R¹和R²可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

R³和R⁴分别可为氢、烷基、羟基、烷氧基、氰基、氟，如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

Q可以没有，也可以为氢、烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、取代烷氧基、炔基、取代炔基、取代硫基、氰基、硫腈基、磺胺基、取代磺胺基、取代磺酰基、芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基、取代杂芳烃基、双环杂芳烃基，

R⁵为氢、烷基、环烷基，或者当R⁶也是烷基时，R⁶与R⁵一起形成一个杂环烷基环，

R⁶可以是氢、烷基、取代烷基或-OR⁷，

R⁷为烷基，或者当R⁵为烷基时，R⁷与R⁵一起形成五元、六元或七元环，

L可以是-O-，-S-，-N＝，或者没有L，

Z可以是碳或氮或者没有，

m＝1，2或3，

n＝0，1或2，且当n＝0时，

Q与Z可直接通过化学键连接；

另外，在上式化合物中，当R⁵和R⁶一起形成一个吗啉环且没有L时，R¹和R²都不能是-C≡C-H；且

在上式化合物中，当R⁵为环丙基时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵可以不全是氢，或者Q可以不是间氟苯基；

或者所述化合物的酸或碱的药学上可接受的添加盐。

根据式I所示化合物的一优选实施方式，其中：

R⁵为氢、烷基、环烷基，或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，且L可以是-O-、-S-或者-N＝；

另外，当R⁵为环丙基时，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵可以不全是氢，或者Q可以不是间氟苯基。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R⁵为氢、烷基、环烷基，或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，且没有L；

另外，当R⁵和R⁶一起形成一个吗啉环时，R¹和R²都不能是-C≡C-H。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

L可以是-O-或-N＝。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

n＝1。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

Z为碳，n＝0，且Q与Z直接通过化学键连接。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

L为-O-，Z为碳，且n＝1或2。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

L为-N＝，Z为碳，且n＝1或2。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R¹和R²分别可为氢、烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基、氰基，并且如果R¹和R²均为烷基，则该R¹和R²可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

R³和R⁴分别可为氢、烷基、羟基、氟，并且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

Q可以是氢、烷基、环烷基、环烯基、芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基、取代杂芳烃基或者双环杂芳烃基，R⁵为烷基、环烷基，或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，R⁶可以是烷基、取代烷基或-OR⁷，L可以是-O-、-S-或-N＝，Z可以是碳或氮，m＝1，2或3，n＝0，1或2，且当n＝0时，Q与Z可直接通过化学键相连。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

Z＝碳，且n＝1或2。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R⁵和R⁶一起形成环烷基环，且L为-O-或-N＝。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：L为-O-。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R⁵为烷基，R⁶为-OR⁷，R⁷与R⁵一起形成五元或六元环，且L为-O-或-N＝。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R¹为氢，R²为烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基或氰基，且

Q为芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

Q为取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³为氢，

R⁴为烷基、羟基、氟，且Q为芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³和R⁴分别为烷基、羟基、氟，并且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基。

根据式I所示化合物的另一优选实施方式，其中：

R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³和R⁴分别为烷基、羟基、氟，且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基。

本发明化合物的其它实施方式将在下文的描述中得到进一步体现。

III.合成

3-取代基-1，2，3-苯并三嗪-4-酮(3-substituted benzo-[1，2，3]-triazin-4-one)化合物的合成最好通过以下的七种方案来实现，其中，取代水杨酰胺(1)的合成在有机合成领域中是众所周知的。也可采用本领域中已存在的其它可选方法。

方案1

在方案1中，步骤A可在标准条件下进行，这些标准条件包括甲醛合成纤维的酸催化插入。例如，将水杨酰胺(1)与三聚甲醛和硫酸或盐酸一起溶解在合适的有机溶剂中并加热。选择性地，如果R含有醛官能团，稠合环烷基苯并噁嗪的闭环过程可在酸性条件下进行，即：当量浓度为6N的盐酸，室温，如方案2所示。

在方案1和2中，步骤B为硝化反应，其可在有机合成领域技术人员熟知的温和条件下进行，具体参见《有机合成试剂》(Fieser and Fieser)和《有机合成手册》(参见网址：http://www.orgsyn.org/)等书。步骤C为将化合物3的甲基氧化成羧基的2步氧化反应，即：先用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和高碘酸钠将甲基氧化为中间产物醛基，然后用过硫酸氢钾或高锰酸钾将醛基氧化为羧基。步骤D包括使伯胺与所述硝基苯甲酸偶联，该步骤可使用本领域技术人员熟知的多种偶联剂。在一些非限制性的实施例中，这些偶联剂可采用亚硫酰氯、草酰氯或羰基二咪唑。步骤E是将芳硝基还原为苯胺，该步骤可通过用多种催化剂进行加氢反应来实现，所述多种催化剂包括但不限于：钯、铂或雷尼镍、或者锌/铜催化剂。步骤F是形成三嗪结构，该步骤可通过在DMF(二甲基甲酰胺)中添加亚硝酸异戊酯来实现。当R’＝H时，可用R”-X通过反应将R”基团引入，其中X＝卤素如溴或者甲磺酸基，该反应在有机碱如DBU存在的条件下、在合适的溶剂如DMF或DME中进行。

方案2

类似地，化学领域中其它用于氨基苯甲酰胺闭环的方法也属于本发明的保护范围。例如，下面的方案3就是本发明一些实施例中采用的替代性方法。步骤A可通过与方案1和2的步骤E相类似的方法来实现，步骤B是用于许多芳烃转化过程中的经典的重氮化反应。在方案3中，步骤C通过先添加伯胺、然后添加合适的碱例如叔胺来实现，以形成具有三嗪结构的产品，其中，不用分离中间产物2。

方案3

另一种不使用水杨酸衍生物作为起始原料的生产本发明化合物的方法列示在下面的方案4中：

方案4

方案4中的步骤A是使结构式4所示的化合物与2-溴乙基异氰酸酯在升高的温度范围50～150℃(优选为约90℃)内、在碱(如叔胺)存在下发生反应。方案4的步骤B可通过多种本领域的已知方法来实现，所述已知方法在很多文献、书籍中均有描述，包括《有机合成试剂》(Fieser and Fieser)一书。优选地，该反应使用硝酸和硫酸的混合物、在室温下进行。方案3中的最后一步反应可在单个步骤C中实现，其中：a)用包括刚刚制备的Zn/Cu催化剂加甲酸在内的任何试剂将硝基还原，b)通过方案3中的步骤B，使a步中得到的苯胺重氮化，和c)通过方案3中步骤C的方法，插入RNH₂形式的胺，以形成三嗪酮结构(5)。有时，在c)部分的步骤C中会观察到开环现象，这需要先将醇转化为溴化物(步骤D)，然后在用于步骤A的条件下进行闭环反应。

方案5

本发明另一类化合物的合成如方案5所示。方案5的步骤A可用已知能用于使胺与羧酸偶联的多种不同试剂来实现。这些试剂在很多文献、书籍中均有描述，包括《有机合成试剂》(Fieser and Fieser)一书。一种优选的方法采用碳二亚胺试剂来活化结构6的自由羧基，特别优选水溶性的碳二亚胺即EDCI。在以DMF为溶剂、具有HOBT、三乙基胺和DMAP的酰化转移条件下进行活化，以使结构6与伯胺或仲胺偶联，从而形成结构7。

方案5中的步骤B将结构7中的酯转化为结构8中的自由酸，该步骤在温和的碱性环境下、在水/有机溶剂中进行，这使新形成的酰胺不会水解。优选地，酯的水解在THF、甲醇和水的溶剂混合物中进行，所用的碱为碳酸钠或碳酸钾。用浓盐酸将进行酸化后，所述自由酸被隔离。

步骤C在用于方案5的步骤A的条件下进行，只除了一点：只能用伯胺进行偶联以形成结构9。用亚硝酸异戊酯进行最后一步反应即步骤D，以生成最终产物即结构10所示的化合物。

方案6

本发明另一类化合物的合成如方案6所示。在方案6中，步骤A可包括邻苯二甲酰亚胺11与溴代乙醛缩二乙醇在碱性条件下的标准缩合反应。用肼解胺(hydrazine releasesamine)13对中间产物12中的氨基进行去保护处理(步骤B)。用一种普通试剂(如CDI)使胺13与4-甲基水杨酸缩合，然后在碱性条件下进行环化，生成化合物14(步骤C)，再用前述条件对化合物14进行硝化，获得化合物15(步骤D)。接下来，进行与方案1中步骤C～F相类似的步骤E～F，以获得化合物16。

方案7

本发明另一类化合物的合成如方案7所示。在方案7中，可用醋酸酐和甲酸的混合物对2-氨基对苯二甲酸二甲酯(4)进行甲酰化(步骤A)。然后优选对获得的甲酰胺17的苯环上的5号碳原子进行硝化，以高产率生成含硝基的酰胺18(步骤B)。然后对硝基进行还原，生成氨基化合物19(步骤C)。接着用环丙胺进行环化缩合反应，形成喹唑啉20。最后，可将甲氧羰基转换为氨基，然后用重氮化试剂(例如亚硝酸异戊酯)处理该氨基化合物，以生成产品21(步骤E)。

本发明中公开的化合物均可用类似的合成步骤通过上述的方法合成，所述合成步骤既包括本说明书中特别举例说明的，也包括现有技术中的。可用现有技术中已知的方法对立体和/或光学异构体进行分离，所述已知的方法例如多种固定相(包括具有手性助剂的固定相)上的分级结晶和层析。

III.治疗方法

根据本发明的一个方面，本发明提供一种对患有谷氨酸功能低下、兴奋性突触的数量或强度不足、或AMPA受体的数量不足等病症的哺乳动物的治疗方法。在这样一种对象中，记忆或其它认知功能可能受到损害，或者可能发生皮质-纹状体不平衡，导致失忆、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或分裂样行为。可用本发明的方法来治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由于老化、创伤、中风引起的障碍和神经退行性疾病。神经退行性疾病的例子包括但不限于那些与药物致病、神经毒剂致病、老年痴呆症和老化等有关的疾病。本领域的普通技术人员可以容易地识别和诊断这些病症，并通过对患者给以有效量的本发明的一种或多种化合物来加以治疗。

根据本发明的另一个方面，本发明提供一种减少或抑制由于疾病或药物的药理作用而在对象体内引起的呼吸抑制(RD)的方法。

在本发明中，所述治疗方法包括对需要治疗的对象给以有效量的、由药学上可接受的载体承载的、下式I所示的化合物：

其中：

R¹和R²分别可为氢、烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基、氰基、烷氧基、甲酰氨基、取代甲酰氨基，并且如果R¹和R²均为烷基，则该R¹和R²可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

R⁶可以是氢、烷基、取代烷基或-OR⁷，

L可以是-O-，-S-，-N＝，或者没有L，

Z可以是碳或氮或者没有，

m＝1，2或3，

n＝0，1或2，且当n＝0时，

Q与Z可直接通过化学键连接；

或所述化合物的酸或碱的药学上可接受的添加盐。

如上所述，用本发明的方法对对象进行治疗，可增强AMPA受体的活性，从而可促进依赖于AMPA受体的学习行为，并治疗一些病症如记忆损伤，在这些疾病中，AMPA受体或利用这些受体的突触的数量或功能降低。所述方法还可用于增强兴奋性突触活动，以便修复各脑亚区之间的不平衡，这种不平衡会表现为精神分裂症或分裂样行为或上述的其它行为。在下述的体外和体内试验中发现，按照本发明的方法进行所述化合物给药在增强AMPA受体活性方面比现有技术中的化合物给药更有效。

IV.生物活性：AMPA受体功能的增强

IVa.体外检测

根据本发明的方法，用本发明的化合物来增强AMPA受体介导的突触反应。这些化合物(后面的实施例中有述及)在增强培养神经元中由AMPA介导的全细胞电流和大鼠海马脑片中的AMPA受体功能方面比前述的现有技术化合物更有效。按照下述步骤，通过对原代培养的大鼠皮质或海马神经元、或者大鼠海马脑片进行体外试验，测试本发明化合物的生理效应。

膜片钳电生理检测

从孕龄为18-19天的Sprague-Dawley胚胎大鼠中提取皮质细胞，并在培养3天后记录。细胞外液(ECS)中含有(括号内为浓度，单位为mM)：NaCl(145)，KCl(5.4)，HEPES(10)，MgCl₂(0.8)，CaCl₂(1.8)，葡萄糖(10)，蔗糖(30)；pH值为7.4。为了阻碍电压门控性钠电流，在上述细胞外液中加入40nM的TTX。细胞内液中含有(括号内为浓度，单位为mM)：葡萄糖酸钾(140)，HEPES(20)，EGTA(1.1)，磷酸肌酸(5)，MgATP(3)，GTP(0.3)，MgCl₂(5)，和CaCl₂(0.1)；pH值为7.2。所有测试化合物和谷氨酸溶液均在所述细胞外液中制得。

用膜片钳放大器(Axopatch 200B)测量所述全细胞电流，滤波频率为2kHz，数字化时采样频率为5kHz，用pClamp 8软件记录在PC(个人电脑)上。将所述细胞的钳制电位设定为-80mV。用DAD-12系统施加所述细胞外、内液。用溶解于ECS(细胞外液)中的500μM的谷氨酸的1秒脉冲来记录每个细胞的基线反应(baseline response)。通过以下方式测定测试化合物的反应：先施加10秒的测试化合物脉冲、再施加1秒同样浓度的测试化合物加500μM的谷氨酸脉冲、然后施加10秒生理盐水脉冲。重复进行这一脉冲序列，直到获得稳定的读数，或者直到测得足够的数据点，能够推断计算出的最大变化。

计算出施加谷氨酸或测试化合物加谷氨酸后600～900ms间高原电流(plateau current)的平均值，并用该平均值作为量度药效的参数。用基线反应划分存在测试化合物浓度变化时的高原反应，以便计算百分比的上升。在这项测试中，如果在测试浓度为3μM或更低时，通过单独施加谷氨酸而使测得的稳态电流值产生100％以上的增长，那么就认为化合物是活性的。谷氨酸诱发电流增长100％时的浓度值通常被称为EC2x值。以上披露的例子中的化合物显示的EC2x值为0.003～10μM。

大鼠海马脑片检测

在另一项试验中，测量海马脑片中的兴奋性反应(场兴奋性突触后电位，field EPSP，简称fEPSP)，所述海马脑片被保持在记录室中，并被连续不断地灌注人造脑脊液(ACSF)。在15～30分钟的时间间隔中，灌注介质被切换为一种含有不同浓度的测试化合物的介质。将药物灌注前和灌注结束时立即收集的反应叠加，以计算EPSP(兴奋性突触后电位)振幅的增长百分比。

对CA3区的轴突进行刺激后，记录的CA1区fEPSP(场兴奋性突触后电位)已知是由AMPA受体介导，该AMPA受体存在于突触中(参见Kessler等人的论文Brain Res.560：337-341(1991))。那些选择性地阻碍所述受体的药物也选择性地阻碍所述fEPSP(参见文献：Muller et al.，Science，supra)。阿尼西坦已显示出能够增加AMPA受体通道的平均开放时间，并且还能够增加突触电流的振幅和延长突触电流的持续时间(参见文献：Tanget al.，Science，supra)。这些效应反映在fEPSP中(例如参见文献：Staubli et al.，Psychobiology，supra；Xiao et al.，Hippocampus，supra；Staubli et al.，Hippocampus 2：4958(1992))。类似的结果在已公开的阿尼西坦的稳定苯甲酰胺类似物中也有报道(参见Lynch和Rogers的PCT申请，国际公布号为WO 94/02475)。

为了获得本发明化合物在突触反应上的活性数据，将镍铬双极刺激电极置于海马的靠近CA3区边界的CA1区的树突层(辐射层)中，如实施例30所述。通过刺激电极的电流脉冲(0.1兆秒)激活Schaffer-commissural(SC)光纤的群组(population)，所述光纤起始于CA3区的神经元，终止于CA1神经元树突上的突触中。这些突触的活化使它们释放递质谷氨酸。谷氨酸与突触后AMPA受体结合，接着该受体瞬时开放相关的离子通道并让纳电流进入突触后细胞。该电流导致细胞外空间内的电压(场兴奋性突触后电位，fEPSP)，用设置在CA1区辐射层的中间的高阻抗记录电极记录该电压。

调节刺激电流的强度，以产生最大半EPSP值(half-maximal EPSP，一般约为1.5～2.0mV)。每隔40秒发出成对的刺激脉冲，脉冲间间隔为200兆秒，这将在实施例30中详述。

海马脑片被保持在记录室中，并用人造脑脊液(ACSF)连续灌注。在15～30分钟的时间间隔中，灌注介质被切换为一种含有各种不同浓度的测试化合物的介质。将药物灌注前和灌注结束时立即收集的反应叠加，以计算EPSP振幅的增长百分比。

比较AMPA调节剂对单突触(如此处所报道的)和突触后反应所起的作用，结果显示，单突触的场EPSP振幅的10％增长被放大至三突触反应上的300％增长(参见文献：Servio et al.，Neuroscience 74：1025-1035(1996))。另外，引起这些反应的所述调节剂的浓度显示为以行为相关剂量存在于血浆中(参见Granger等人发表在Synapse上的文章，上文已列出)。因此，足以使单突触的场EPSP之振幅产生10％增长的化合物浓度可能代表了行为相关血浆浓度。

IVb.体内生理测试

按下述步骤，测试本发明化合物在麻醉动物体内的生理效应。

用Hamilton注射泵给动物注射镇静安眠剂，使动物保持麻醉状态。将刺激和记录电极分别插入穿通纤维(perforant path)和海马的锯齿状脑回中。一旦电极被插入，就利用每隔3分钟发送给所述刺激电极的单个单相脉冲(脉冲持续时间为100μs)得到诱发反应的稳定基线。监测fEPSP，直到获得稳定基线(约20～30分钟)，然后将HPCD中的测试化合物溶液注射到腹膜内，并记录诱发的电场电位。在给药后约2小时时记录诱发电位，或者直到fEPSP的振幅回到基线时记录诱发电位。在后一种情形下，通常还用静脉注射给药方式给以适当剂量的同种测试化合物。

所选的本发明化合物在上述膜片钳电生理检测、大鼠海马脑片检测和大鼠体内电生理检测中的活性概括在表1中。

表1

示例化合物序号	在体外膜片钳电生理检测中的¹EC2x值	²大鼠海马脑片检测	^3，4体内电生理检测
示例化合物序号	在体外膜片钳电生理检测中的¹EC2x值	²大鼠海马脑片检测	^3，4体内电生理检测	1	3nM	9％@3μM	24％³
4	400nM	5％@3μM	19％⁴	1	3nM	9％@3μM	24％³
4	400nM	5％@3μM	19％⁴	9	140nM	11％@3μM	11％⁴
10	190nM	10％@10μM	12％³	9	140nM	11％@3μM	11％⁴
10	190nM	10％@10μM	12％³	16	3nM	1％@3μM	34％³
35	80nM	NT	19％³	16	3nM	1％@3μM	34％³
35	80nM	NT	19％³	36	100nM	12％@3μM	18％⁴
37A	40nM	NT	39％³	36	100nM	12％@3μM	18％⁴
37A	40nM	NT	39％³	64	170nM	NT	30％³

[注释]

1.膜片钳检测中，谷氨酸诱发电流增长100％时的浓度值；

2.大鼠海马脑片CA1区fEPSP振幅的增长百分比；

3.大鼠锯齿状脑回中fEPSP振幅的增长百分比@5mpk腹腔注射给药；

4.大鼠锯齿状脑回中fEPSP振幅的增长百分比@5mpk静脉注射给药；

NT＝未测试。

虽然通过特殊方法和实施例来描述本发明，但还可在不脱离本发明的基础上作出许多改变，这些都属于本发明的保护范围。

V.给药、剂量和制剂

如上所述，本发明的化合物和方法可增强AMPA受体介导的反应，并可用于治疗谷氨酸功能低下型病症。它们还可用于治疗由于兴奋性突触的数量或强度不足、或AMPA受体的数量不足引起的病症，例如记忆或其它认知功能损伤。它们还可用于治疗由于皮质-纹状体不平衡导致的精神分裂症或分裂样行为，并可用于助长AMPA受体依赖性(即依赖于AMPA受体的)学习行为。

在受到本发明的化合物、药物组合物或方法治疗的对象中，记忆或其它认知功能可能受到损伤，或者发生了皮质-纹状体不平衡，导致失忆、痴呆、抑郁、注意力障碍、性功能障碍、运动障碍、精神分裂症或分裂样行为。可根据本发明治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由于老化、创伤、中风引起的障碍和神经退行性疾病。神经退行性疾病的例子包括但不限于那些与药物致病、神经毒剂致病的疾病、老年痴呆症和老化等有关的疾病。本领域的普通技术人员可以容易地识别和诊断这些病症，并通过对患者给以有效量的本发明的一种或多种化合物来加以治疗。

通常，所述化合物给药的剂量和途径根据标准药学实践，由对象的大小和病症决定。采用的剂量水平可在很大范围内变化，并可由本领域技术人员容易地确定。一般来说，用量为毫克级，最高达到克级。对对象进行组合物给药可采用多种途径，例如口服给药、透皮给药、神经外膜下给药或肠道外给药，也就是说，通过静脉注射、皮下注射、腹腔注射或肌肉注射方式给药，或者通过其它方式给药，包括口腔给药、直肠给药和透皮给药。预期可用本发明的方法治疗的对象包括人、伴侣动物(companion animals)、实验室动物，等等。

含有本发明化合物的制剂可具有固体、半固体、冻干粉或液体剂型，例如可为片剂、胶囊、粉末、缓释制剂、溶液、悬浮液、乳液、栓剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、气雾剂、贴剂，等等；优选为适于精确剂量的简单给药的单位剂型。

根据本发明的药物组合物通常包括传统的药物载体或赋形剂，且还可以添加其它药剂、载体、助剂、添加剂等。优选地，所述组合物可含有约0.5～75wt％(重量百分比)的本发明的一种或多种化合物，其余成分基本为适当的药品赋形剂。用于口服给药时，这些赋形剂包括医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、凝胶、蔗糖、碳酸镁，等等。如果需要的话，所述组合物还可含有少量的无毒辅剂例如润湿剂、乳化剂或缓冲剂。

液体组合物可通过将所述化合物(约0.5～20wt％或更多)和可选的药用辅料溶解或分散在载体中、形成溶液或悬浮液而制得，所述载体例如盐水、葡萄糖水、甘油或乙醇。用于口服液体制剂时，所述组合物可制成溶液、悬浮液、乳液或糖浆，以液体或干剂形式供应，所述干剂适于与水或生理盐水发生水合作用。

当所述组合物采用适于口服给药的固体制剂形式时，所述制剂可以是片剂、颗粒、粉末、胶囊，等等。为片剂形式时，所述组合物中一般加有添加剂如赋形剂(例如糖类或纤维素制剂)、粘结剂(例如淀粉糊或甲基纤维素)、填料、崩解剂，和其它制药中常用的添加剂。

用于非消化道给药的可注射组合物通常含有溶解在合适的静脉注射溶液(如无菌生理盐水)中的化合物。所述组合物还可制成悬浮在液体或磷脂、脂质体混悬液、或水乳剂中的悬浮物。

用于制备这些剂型的方法是本领域技术人员已知的，例如，可参考“Remington′sPharmaceutical Sciences”一书(Mack Pub.Co.公司1985年出版，第17版)。要给药的所述组合物将含有一定量的选定化合物，这些选定化合物的剂量为可有效增强对象的AMPA受体电流的药学有效剂量。

下面的实施例非限定性地描述了本发明。除非另有说明，否则所有的温度单位均为摄氏度。除非另有说明，否则¹HNMR谱均在氘代氯仿或氘代二甲亚砜作溶剂、四甲基硅烷作内标物的条件下获得。实施例中所有化合物的名称均按照电脑软件“ChemSketch byACD Labs”提供的IUPAC命名法确定。

实施例1

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

6-甲基-1，2，3，3a-四氢-9H-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并噁嗪-9酮

将4-甲基水杨酸(10g，66mmol)溶解在氯仿(80ml)中，并加入N，N-羰基二咪唑(简称CDI；12.2g，75mmol)。在室温下搅拌70分钟后，用真空除去CO₂。将4-氨基丁醛二甲缩醛(10.3g，77mmol)溶解在氯仿(15ml)中，超过30分钟后加入到上述溶液中。将上述混合物在室温下搅拌2小时，然后在剧烈搅拌下加入6M的盐酸(150ml)。当用TLC监测到反应已经完成时，将有机相分离出来，并用氯仿(200ml)洗涤水相。将各有机相混合后，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸钠干燥。在真空下除去氯仿，并将剩余物质溶解在乙酸乙酯中，并用甲基叔丁基醚/正己烷使之结晶，以生成11.2g苯并噁嗪酮。

6-甲基-7-硝基-1，2，3，3a-四氢-9H-吡咯并[2，1-b][1，3]苯并噁嗪-9酮

将上述苯并噁嗪酮(11.2g，55mmol)溶解在氯仿(35ml)、乙酸(25ml)和乙酸酐(25ml)中，并用冰浴冷却。滴加硝酸(4ml，90％)，形成橙色溶液。通过TLC确定，30分钟后反应结束。将反应混合物倾倒在碎冰(650g)上，用氯仿(3×250ml)萃取，再用饱和碳酸氢钠溶液(500ml)洗涤，然后用碳酸氢钠干燥，并通过1cm硅胶层过滤。在真空下除去溶剂，剩下的部分从乙酸乙酯中结晶出来。最后得到目标物5-硝基异构体6.3g(25mmol)。母液中所含3-硝基异构体和5-硝基异构体(两种异构体含量比为1∶1)的总量为3.6g(14mmol)。

将通过多次重复进行前述步骤获得的硝基类化合物(20.2g，81.4mmol)、无水二甲基甲酰胺(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(48g，0.40mol)在氩气氛中、125℃下加热24小时。冷却上述反应混合物，并在真空下除去挥发分。将获得的剩余物质溶解在THF(300ml)中，并用高碘酸钠水溶液(44g，206mmol)在室温下处理15分钟。然后将获得的米色浆液过滤，再将滤得的固体物质与水(200ml)和氯仿(300ml)一起搅拌。再将混合物过滤，然后把两次获得的滤出液混合到一起。将有机相分离出来，用硫酸钠干燥，再通过2cm的硅胶床过滤，然后在真空下浓缩至约200ml。加入乙酸乙酯(200ml)，进一步将溶液浓缩至约100ml，直到开始结晶。通过过滤收集晶体，用少量乙酸乙酯洗涤，并空气干燥，最终获得17.6g(67.2mmol)的硝基醛类化合物。

7-硝基-9-氧-1，2，3，3a-四氢-9H--吡咯并[2，1-b][1，3]苯并噁嗪-6-羧酸

将前述步骤制得的硝基醛类化合物(16g，61mmol)溶解在DMF(300ml)中，并用过硫酸氢钾(45g，73mmol，1.2eq)在室温下处理18小时。加入氯仿(250ml)并持续搅拌10分钟。然后将混合物搁置30分钟，让固体沉积下来。然后将混合物过滤，用150ml的DMF/氯仿(1/1)洗涤固体，并将滤出液在真空下浓缩至约25ml。加入氯仿(40ml)，并在剧烈搅拌下将溶液倒入水(400ml)中。持续搅拌20分钟后，通过过滤收集产品。将固体在高真空环境下干燥18小时，得到15.5g(56mmol)淡黄色粉末。

将CDI(3.5g，22mmol)加入由所述硝基酸类化合物(3.1g，11mmol)溶解在氯仿(60ml)中所形成的溶液中，搅拌2小时。将甲醇(10ml)加入溶液中，搅拌一整夜。加水(150ml)，用浓度为2M的硫酸将pH值调至2，并用氯仿(2×200ml)萃取上述混合物。用硫酸钠干燥有机相，挥发分通过10g硅胶挥发出去。再用快速柱色谱(flashchromatography)对产品进行纯化，所述色谱的移动相先采用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)，后采用乙酸乙酯/二氯甲烷/正己烷(5∶1∶4)。接着在真空下蒸发溶剂，但不完全蒸干。最后从浓缩液中得到白色晶体(1.34g，4.6mmol)。

将从上述步骤中得到的甲酯(1.1g，3.8mmol)溶解在氯仿(25ml)和甲醇(25ml)的混合物中。加入钯(10％Pd的钯碳，380mg)，然后在室温下将混合物氢化3.5小时。过滤除去固体，并将该固体用甲醇(20ml)洗涤。蒸发除去挥发分，得到黄色固体状的氨基酯，然后将该氨基酯溶解在氯仿(10ml)与THF(10ml)的混合物中。添加亚硝酸钠(300mg，4.3mmol)溶解在水(10ml)中形成的亚硝酸钠水溶液，然后将混合物冷却至10℃。在剧烈搅拌下添加浓盐酸10滴。15分钟后，先加入3-氟苯乙胺(1ml，7mmol)，再加入三乙胺(3ml，22mmol)，生成棕色混合物，在室温下将该棕色混合物搅拌18小时。加水100ml，并用浓盐酸将pH值调至2。用氯仿(3×100ml)萃取混合物，将有机相放在硫酸钠上方干燥，并在真空下浓缩。用以乙酸乙酯/氯仿/正己烷(2∶1∶1)为移动相的快速柱色谱对产品进行纯化。在真空下除去溶剂，剩余物质用氯仿/甲基叔丁基醚再结晶，得到白色固体(195mg)。该白色固体具有以下性质：熔点：162-164℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.84(1H，s)，7.3-6.8(4H，m)，5.62(1H，t，J＝6Hz)，4.67(2H，m)，3.92(1H，m)，3.70(1H，m)，3.22(2H，t，J＝8Hz)，2.54(1H，m)，2.36(1H，m)，2.19(1H，m)和2.04ppm(1H，m)。

实施例2

3-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)丙腈

接着实施例1中的过程，用0.96g(3.3mmol)硝基酯类化合物制备氨基酯中间体。将该中间体溶解在氯仿(10ml)和THF(10ml)的混合物中，加入由亚硝酸钠(0.29mg，4.2mmol)溶解在水(10ml)中形成的亚硝酸钠水溶液，将混合物在冰浴中冷却至0℃。加入盐酸(2M，3ml)，然后将混合物搅拌30分钟。加入3-氨基丙腈(0.46g，6.6mmol)，再加入三乙胺(其加入量足以使pH值达到7-8)，然后在室温下将混合物搅拌30分钟，得到棕色浆液。加入100ml水，然后用氯仿(3×100ml)萃取所述浆液。将萃取得到的有机相放在硫酸钾上方干燥，并在真空下浓缩。用以氯仿/乙酸乙酯(85/15)为移动相的快速柱色谱纯化产品，得到3种产物。收集第二种产物(中间体)的馏分，并加入三乙胺(1ml，7.2mmol)，将溶液在室温下搁置3天，之后所述中间体已转化为产物III。收集带有产物III的溶液，除去溶剂，得到黄色的剩余物。再进一步用以氯仿/乙酸乙酯/正己烷(6/3/1)作移动相的快速柱色谱(50g硅胶)进行纯化。还需要进行第二次色谱纯化(氯仿/丙酮，9/1)来除去颜色。在真空下除去溶剂(当还保留有少量溶剂时，产物就已结晶出来)，用氯仿/乙酸乙酯/正己烷对产物进行再结晶，得到142mg白色粉末，该白色粉末具有以下性质：熔点：184-186℃；核磁共振¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.86(1H，s)，5.63(1H，t，J＝6Hz)，4.73(2H，m)，3.93(1H，m)，3.70(1H，m)，3.04(2H，m)，2.54(1H，m)，2.36(1H，m)，2.19(1H，m)和2.04ppm(1H，m)。

实施例3

3-环丁基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3] 苯并三嗪-4，11-二酮

将硝基酸类化合物(参见实施例1；0.70g，2.52mmol)加入二氯甲烷(40ml)中形成悬浮液。先滴入5滴DMF，然后加入亚硫酰氯(1.82ml，21mmol)，将混合物在室温下搅拌一整夜。在真空下除去挥发分，得到黄色固体，然后将该黄色固体溶解在20ml二氯甲烷中。将环丁基胺盐酸盐(1.45g，12.5mmol)和三乙胺(3.5ml，25mmol)溶解在30ml二氯甲烷中，再慢慢向其中加入所述黄色固体的溶液。在室温下搅拌1个小时后，反应结束。先用浓度为1N的盐酸洗涤反应混合物，然后再用碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥，然后浓缩，得到0.60g黄色固体。

用以下方法制备Zn/Cu试剂：在剧烈搅拌过程中，将3ml浓盐酸加入到含有10g锌的100ml水中。持续搅拌2分钟(开始形成团块)，然后倒掉水。伴随着剧烈搅拌再加入100ml水。用压板将所有剩余的团块压碎。加入3ml浓盐酸，持续搅拌3分钟。用倾析法除去水后，再用另外的100ml水洗涤固体。向该固体中加入50ml水，并持续搅拌，同时慢慢加入硫酸铜溶液(50ml水中含有300mg硫酸铜)。锌变黑后，用倾析法除去水。然后用甲醇(50ml)和THF(50ml)洗涤剩下的物质。

将前述步骤中获得的黄色固体(0.60g，1.5mmol)溶解在THF(50ml)和甲醇(70ml)的混合物中，加热到50℃。将该溶液加入到刚刚制备的Zn/Cu试剂(6g，参见上一段)中。加入40滴甲酸，将混合物在室温下搅拌1小时，之后还原过程结束。加入10ml的DMF，通过2cm硅胶过滤混合物。将滤出液蒸发至干燥，然后溶解在20ml的DMF中。再加入8ml亚硝酸异戊酯，将混合物搅拌一整夜。在真空下除去DMF，用柱色谱(60g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)对粗产物进行分离纯化。收集产物馏分，并在真空下除去溶剂。用二氯甲烷和甲基叔丁基醚对产物进行再结晶，获得0.31g白色固体，该白色固体具有以下性质：熔点：216-218℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，7.83(1H，s)，5.61(1H，m)，5.51(1H，m)，4.0-3.6(2H，m)和2.9-1.9(10H，m)ppm(4H，m)。

实施例4

3-环丙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3] 苯并三嗪-4，11-二酮

将硝基醛类化合物(参见实施例1；0.73g，2.8mmol)溶解在20ml的DMF中，并加入过硫酸氢钾(1.97g，3.2mmol)。将混合物搅拌一整夜。加入50ml氯仿，并过滤混合物。在高真空下浓缩滤出液。将剩余物溶解在30ml二氯甲烷中。加入2ml亚硫酰氯和5滴DMF，并将混合物搅拌一整夜。将混合物在真空下浓缩，以除去DMF，然后将剩余物加入30ml二氯甲烷中形成悬浮液，让其沉降。将环丙胺(2ml)和三乙胺(2ml，14.4mmol)溶解于30ml二氯甲烷中。慢慢加入酰氯溶液，使生成固体。将溶液搅拌1小时。先用浓度为1N的盐酸(2×20ml)、再用碳酸氢钠溶液(2×20ml)洗涤上述二氯甲烷溶液。用硫酸镁干燥，并浓缩，获得0.61g米色固体。

硝基被还原为氨基和随后的闭环过程按实施例3中的方式进行，最后获得148mg浅粉色晶体，该晶体具有以下性质：熔点：215-217℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.86(1H，s)，5.61(1H，m)，4.0-3.6(3H，m)，2.6-1.9(4H，m)和1.4-1.1ppm(4H，m)。

实施例5

3-乙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

合成过程参见实施例3，使用0.70g(2.52mmol)硝基酸类化合物，并用乙胺取代环丁基胺。反应生成0.329mg米色固体，该米色固体具有如下性质：熔点：186-188℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)7.86(1H，s)5.61(1H，m)4.51(2H，m)4.0-3.6(2H，m)2.6-1.9(4H，m)和1.51ppm(3H，m)。

实施例6

3-(环丙基甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将7-硝基-9-氧-1，2，3，3a-四氢-9H--吡咯并[2，1-b][1，3]苯并噁嗪-6-羧酸(来自实施例1，1.12g，3.82mmol)加入氯仿(15ml)中形成悬浮液，用亚硫酰氯(2.0ml，27.4mmol)和DMF(0.1ml)处理该悬浮液。将混合物回流加热30分钟。在减压条件下除去挥发分。用环丙基甲胺(1.0ml，11.5mmol)处理剩余溶液(该剩余溶液中还含有氯仿10ml)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入50ml浓度为1M的碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，并用氯仿(2×50ml)萃取。用硫酸钠干燥萃取物，并在减压条件下除去溶剂，获得943mg酰胺。

将获得的酰胺(382mg，1.15mmol)溶解在乙醇(50ml)/二氯甲烷(50ml)中形成溶液，在50psi压力下将该溶液氢化24小时。将该溶液通过一个硅藻土过滤垫过滤，然后在减压条件下除去溶剂。再将剩余物质溶解在15ml的DMF中形成溶液，然后用3ml亚硝酸异戊酯和0.5ml乙酸处理该溶液。在室温下放置18小时后，于减压条件下除去挥发分，用色谱法(氯仿/乙酸乙酯，80/20)对剩余物质进行纯化，获得125mg三嗪酮白色固体，该三嗪酮具有以下性质：熔点：139-140℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：0.51(2H，m)，0.59(2H，m)，1.45(1H，m)，2.02(1H，m)，2.19(1H，m)，2.35(1H，m)，2.53(1H，m)，3.67(1H，ddd，J＝5.1，8.1，和12.9Hz)，3.93(1H，dt，J＝11.7和7.2Hz)，4.30(2H，m)，5.61(1H，t，J＝6.0Hz)，7.86(1H，s)，和8.76(1H，s)。

实施例7

3-叔丁基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3] 苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例1中制备的硝基酸(1.15g，4.16mmol)加入氯仿(15ml)中制成悬浮液，然后用亚硫酰氯(2.0ml，27.4mmol)和DMF(0.1ml)处理该悬浮液。将混合物回流加热30分钟。减压除去挥发分。将剩余物质溶解在20ml氯仿中形成溶液，将该溶液在冰/甲醇浴中冷却，然后逐滴加入叔丁胺(2.0ml，19.0mmol)进行处理。将混合物在室温下搅拌24小时，然后倒入50ml浓度为1M的碳酸氢钠溶液中，搅拌20分钟后，用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物放在硫酸镁上方干燥，再减压除去溶剂，得到1.25g酰胺。将获得的酰胺(1.25g，3.75mmol)溶解在乙醇/二氯甲烷(各100ml)中形成溶液，然后在50psi压力下将该溶液氢化(10％Pd的钯碳，250mg)24小时。再将溶液通过一个硅藻土过滤垫过滤，然后在减压条件下除去溶剂。再将剩余物质溶解在20ml的DMF中形成溶液，然后用3ml亚硝酸异戊酯和0.5ml乙酸处理该溶液。在室温下搅拌3天后，于减压条件下除去挥发分，用色谱法(氯仿/乙酸乙酯，1/1)对剩余物质进行纯化，获得241mg三嗪酮白色固体，该三嗪酮白色固体具有以下性质：熔点：224-225℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.80(9H，s)，2.02(1H，m)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.52(1H，m)，3.69(1H，ddd，J＝4.8，8.1，和12.1Hz)，3.92(1H，dt，J＝12.1和7.3Hz)，5.59(1H，t，J＝6.3Hz)，7.83(1H，s)，和8.71(1H，s)。

实施例8

3-二甲氨基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

将N，N-二甲基肼(10ml)和三乙胺(10ml，72mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入由酸-酰氯类化合物(1.5g，5mmol，参见实施例3)溶解在二氯甲烷(10ml)中所形成的溶液。将混合物搅拌18小时后，加入稀硫酸(100ml，pH值约为3)。用氯仿(2×100ml)萃取中间体，并用硫酸钠干燥，再真空干燥。将剩余物溶解在THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中形成溶液。在该溶液中加入新制备的Zn/Cu试剂(10g，参见实施例3)。加入40滴甲酸后，将混合物在室温下搅拌，15分钟后还原反应完成。过滤混合物，将滤出液蒸发至干燥，然后溶解在40ml的DMF中。再加入4ml亚硝酸异戊酯，将混合物搅拌一整夜。在真空下除去DMF，用快速柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿∶甲醇，50∶48∶2)对产物进行分离纯化。在真空下浓缩收集的产物馏分，然后用氯仿和甲基叔丁基醚进行再结晶，得到101mg白色晶体物质，该白色晶体物质具有以下性质：熔点：180℃(溶化后变棕色)；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)7.91(1H，s)5.61(1H，m)4.0-3.6(2H，m)3.08(6H，s)和2.6-1.9ppm(4H，m)。

实施例9

3-炔丙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3] 苯并三嗪-4，11-二酮

使用730mg(2.6mmol)硝基酸类化合物、用炔丙基胺(1g)代替环丁基胺、按照前面实施例3所述的过程进行合成。用快速柱色谱(乙酸乙酯∶氯仿∶甲醇，70∶10∶20)对产物进行分离纯化。在真空下浓缩收集的产物馏分，然后用二氯甲烷和甲基叔丁基醚进行再结晶，得到308mg白色固体，该白色固体具有以下性质：熔点：160℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.88(1H，s)，5.62(1H，m)，5.19(2H，d，J＝2.7Hz)，4.0-3.6(2H，m)和2.6-1.9ppm(5H，m)。

实施例10

(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1，：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)乙腈

使用1.0g(3.6mmol)硝基酸类化合物、用氨基乙腈硫酸氢盐(1.94g)代替环丁基胺、按照前面实施例3所述的过程进行合成。用快速柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷，75∶25)对产物进行分离纯化。在真空下浓缩收集的产物馏分，然后在二氯甲烷和甲基叔丁基醚中进行再结晶，得到222mg白色固体，该白色固体具有以下性质：熔点：210-212℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)，7.88(1H，s)，5.65(1H，m)，5.28(2H，s)，4.0-3.6(2H，m)和2.6-1.9(4H，m)。

实施例11

2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)丙腈

将上面实施例10中制得的腈(570mg，1.92mmol)加入DMF(5ml)中制得悬浮液，用甲基碘(0.4ml，6.4mmol)和氢化钠(60％分散在矿物油中，84mg，2.1mmol)对该悬浮液进行处理。将获得的混合物在20℃、氩气氛中搅拌3小时。减压除去挥发分，剩余物用色谱(氯仿∶乙酸乙酯，8∶2)分离，从二甲基类化合物和起始物质中分离出单甲基化产物。用同样的洗提液对获得的非对映异构体混合物再次进行细致的色谱分离。从极性较大的非对映异构体富集的馏分中获得物料，用乙醇(70ml)将该物料再结晶，得到59mg白色粉末状的单甲基化三嗪酮，其性质如下：熔点：220-221℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.97(3H，d，J＝6.9Hz)，2.02(1H，m)，2.18(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.69(1H，ddd，J＝5.1，8.4，和12.3Hz)，3.92(1H，dt，J＝11.7和7.2Hz)，5.63(1H，t，J＝5.7Hz)，6.05(1H，q，J＝6.9Hz)，7.87(1H，s)，和8.81(1H，s)。

将极性较小的非对映异构体富集的馏分浓缩后获得12mg白色晶体，其性质如下：熔点：200-201℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.98(3H，d，J＝6.9Hz)，2.02(1H，m)，2.18(1H，m)，2.36(1H，m)，2.54(1H，m)，3.69(1H，ddd，J＝5.1，8.4，和12.3Hz)，3.92(1H，dt，J＝11.7和7.2Hz)，5.64(1H，t，J＝5.7Hz)，6.07(1H，q，J＝6.9Hz)，7.87(1H，s)，和8.81(1H，s)。

实施例12

2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)-2-甲基丙腈

将实施例1中的硝基酸类化合物(1.1g，4.0mmol)加入50ml氯仿中制成悬浮液，加入4ml亚硫酰氯和30滴DMF，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发掉溶剂后，将剩余物质溶解在10ml氯仿中。将该溶液慢慢加入由500mg(5.94mmol)2-氨基-2甲基丙腈、2ml三乙胺和60ml氯仿组成的混合物中，在25℃搅拌60分钟。用100ml氯仿将溶液稀释后，先用100ml pH值为2的稀硫酸进行洗涤，再用100ml碳酸氢钠溶液洗涤。用100ml氯仿萃取水相。将各有机相收集到一起后，用硫酸钠干燥，再在真空下进行浓缩。

将浓缩后的剩余物质溶解在甲醇/THF/DMF(30ml/30ml/30ml)中。硝基的还原(用10g新制备的Zn/Cu试剂)和接下来的闭环过程(用亚硝酸异戊酯)如前面实施例3中所述。用快速柱色谱(50g硅胶，移动相先用乙酸乙酯/氯仿/正己烷50/40/10，后用氯仿/THF 60/40)对粗产物进行纯化。将产物馏分结合起来，在真空下浓缩，获得614mg白色晶体，其性质如下：熔点：240-242℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，7.89(1H，s)，5.63(1H，t，J＝6.0Hz)，3.98-3.89(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)，2.15(6H，s)和2.61-1.97ppm(4H，m)。

实施例13

3-[(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3] 噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)甲基]-6a，7， 8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将前面实施例10中制得的腈类化合物(368mg，1.24mmol)加入15ml甲苯和15mlDMF中形成悬浮液。添加322mg(4.95mmol)NaN₃和500mg三乙胺盐酸盐(Et₃N·HCl)，将混合物在115℃下搅拌18小时。蒸发掉溶剂后，向剩余物质中添加50ml水，并用盐酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(2×100ml)和氯仿(95ml)/甲醇(5ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸镁干燥，然后在真空下进行浓缩。用甲醇进行溶提后，得到160mg米色固体。

将剩余物溶解在5ml DMF中，加入160mg碳酸钾和0.3ml甲基碘，并在45℃下加热18小时。蒸发掉溶剂后，加入30ml水。用二氯甲烷(2×50ml)萃取水相，将各有机相混合后，用硫酸镁干燥，并在真空下进行浓缩。用快速柱色谱(20g硅胶，移动相为乙酸乙酯/氯仿3/1)对粗产物进行纯化。收集产物馏分，并在真空下浓缩。

从二氯甲烷/乙醚/正己烷中结晶出极性较小的产物，生成87mg白色固体，其性质如下：熔点：166-167℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，7.86(1H，s)，5.89(2H，s)，5.62(1H，t)，4.32(3H，s)，3.98-3.87(1H，m)，3.75-3.64(1H，m)和2.60-1.93ppm(4H，m)。

用乙醚溶提极性较大的产物，得到56mg白色固体，其性质如下：熔点：254-255℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，DMSO+CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.81(1H，s)，5.89(2H，s)，5.66(1H，t)，4.29(3H，s)，3.95-3.85(1H，m)，3.75-3.62(1H，m)和2.60-1.96ppm(4H，m)。

实施例14

3-[2-(1-环己烯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将上面实施例1中制得的硝基酸类化合物(1.0g，3.60mmol)溶解于DMF(18ml)中，再加入CDI(0.76mg，3.96mmol)，接着加入2-(1-环己烯基)乙胺(0.55ml，3.96mmol)。向溶液中加入三乙胺(1.5ml，11mmol)，搅拌4小时。加入100ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤所述溶液，然后用硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，然后用硅胶柱层析法(二氯甲烷∶甲醇，98∶2)进行提纯，得到568mg中间产物。

加入新制备的锌/铜试剂和亚硝酸异戊酯进行闭环反应，如实施例3中所述。用硅胶柱层析法(氯仿∶THF，19∶1)提纯粗产物。收集产物馏分，并在真空下进行浓缩。剩余物质用乙醚进行溶提，获得105mg固体，其性质如下：熔点：124-124.5℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.74(1H，s)，7.84(1H，s)，5.61(1H，m)，5.37(1H，宽)，4.52(2H，m)，3.91(1H，m)，3.69(1IH，m)和2.6-1.4ppm(14H，m)。

实施例15

3-(2-环己基乙基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

N-乙基环己胺盐酸盐由2-(1-环己烯基)乙胺通过以下方式制得：将该乙胺(300mg，2.4mmol)溶解在甲醇(25ml)中。加入钯(10％Pd的钯碳，150mg)和乙酸(0.25ml)。将混合物在室温下氢化3天。3天后，根据核磁共振谱数据显示，反应完成了约75％。再加入150mg催化剂，继续氢化4小时。将混合物过滤，以除去催化剂，然后将滤出液在真空下进行浓缩。加入氯化氢的二氯甲烷溶液，以便用HCl来置换乙酸根反离子，然后将混合物在真空下浓缩。将这一步骤重复进行若干次，直到形成白色晶体产物。

三嗪酮的合成按与实施例14中相同的方式进行，只是用N-乙基环己烷盐酸盐替换实施例14中的2-(1-环己烯基)乙胺，且开始时使用667mg(2.4mmol)硝基酸类化合物。使产品从二氯甲烷和二乙醚中再结晶出来，获得38mg晶体物质，其具有以下性质：熔点：169.5-170.5℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.75(1H，s)，7.85(1H，s)，5.60(1H，m)，4.47(2H，m)，3.91(1H，m)，3.69(1H，m)和2.6-0.9ppm(17H，m)。

实施例16

(6aR)-3-[(2S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2， 3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

(S)-[2-(3，5-二氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将Boc-3，5-二氟-L-苯丙氨酸(5.0g，16.0mmol，其中Boc为叔丁氧羰基)溶解在二氯甲烷(50ml)中配成溶液，然后在0℃、氮气氛、充分搅拌条件下，向该溶液中加入N，N-羰基二咪唑(3.10g，19.1mmol)固体。允许混合物变暖到室温，并搅拌3小时，观察二氧化碳的产生情况。加入固体N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.06g，20.7mmol)，再次将反应混合物冷却至0℃，通过注射器慢慢加入三乙胺(2.89ml，20.7mmol)。将得到的浓浆用二氯甲烷(20ml)稀释，以获得澄清溶液，允许该澄清溶液变暖到室温，并搅拌1小时。然后将反应混合物倒入10％的柠檬酸(75ml)中，溶液分层，用二氯甲烷(4×50ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后浓缩，制得固体粗产物。在硅胶(MerckKieselgel 60，230～400目，350g，洗脱剂为30％的乙酸乙酯/正己烷)上对该粗产物进行色谱分离，获得5.65g的(S)-[2-(3，5-二氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色结晶固体，性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，2.85(1H，dd，J＝13.5，7.46Hz)，3.05(1H，dd，J＝13.6和5.49Hz)，3.21(3H，s)，3.74(3H，s)，4.92(1H，m)，5.24(1H，d，J＝8.29Hz)，6.69ppm(3H，m)。

(S)-[1-(3，5-二氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯

将上一步制得的(S)-[2-(3，5-二氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.65g，16.6mmol)溶解在无水二乙醚(180ml)中配成溶液，在冷却(-45℃，ACN/CO₂浴)及充分搅拌下，用注射器慢慢注入LiAlH₄(溶解在二乙醚中，浓度为1.0M，21mmol)。将混合物在-45℃搅拌1小时后，用硫酸氢钾(3.94g，29mmol)的水(100ml)溶液缓慢而小心的进行冷激，得到浆液。允许该浆液变暖到室温，用乙酸乙酯(100ml)稀释后，再通过硅藻土塞子过滤。用乙酸乙酯洗涤固体后，将洗涤液与滤出液混合。用10％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机相后，再用硫酸钠干燥，然后浓缩，最终得到4.65g的(S)-[1-(3，5-二氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体。

(S)-[3，3-二溴-1-(3，5-二氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯

向用火烘干的500ml SN烧瓶中装入三苯基膦(17.4g，66.2mmol)、四溴化碳(11.0g，33.1mmol)和二氯甲烷(100ml)。将这些得到充分搅拌的混合物冷却到-32℃，然后在超过1个小时的时间内，逐滴加入[2-(3，5-二氟苯基)-1-乙醛基]氨基甲酸叔丁酯(4.65g，16.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。允许将反应混合物在-32℃再搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)进行冷激。然后允许混合物变暖到室温，分层，用二氯甲烷(3×50ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥并通过硅胶塞(50g，洗脱剂为二氯甲烷)过滤。对滤出液进行浓缩后，在硅胶(Merck Kieselgel 60；230～400目，300g，洗脱剂为二氯甲烷)上进行色谱分离，得到2.95g白色固体。将产物从MTBE/正己烷中再结晶出来后，获得1.79g光学纯(S)-[3，3-二溴-1-(3，5-二氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯，其为细的白色结晶产品，性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，2.83(1H，m)，2.96(1H，m)，4.45(1H，m)，4.64(1H，m)，6.43(1H，m)和6.76ppm(3H，m)。C₁₅H₁₇Br₂F₂NO₂电喷雾质谱MS(ESI+)：m/z 463.7(M+Na)⁺。

(S)-[1-(3，5-二氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯

在超过15分钟的时间段内，向氮气氛下、冷的(-45℃)、充分搅拌的、(S)-[3，3-二溴-1-(3，5-二氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.72g，3.9mmol)的干四氢呋喃(40ml)溶液中逐滴加入浓度为1.43M的正丁基锂的正己烷溶液(8.7ml)。允许反应混合物在-45℃搅拌2.5小时，然后用饱和氯化铵(30ml)进行冷激。用乙酸乙酯(100ml)稀释该混合物，并允许其温度上升至室温。混合物分层后，再另加乙酸乙酯(3×30ml)来萃取水相，将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，并浓缩。然后将剩余物在硅胶(Isco Redisep硅胶40g，洗脱剂为20％的乙酸乙酯/正己烷)上进行色谱分离，得到650mg纯化产物。将混合馏分在硅胶(Isco Redisep硅胶40g，洗脱剂为10％的乙酸乙酯/正己烷)上再次进行色谱分离，再获得355mg纯化产物。因此总共获得1.05g白色固体产物——(S)-[1-(3，5-二氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯，其性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：ppm 1.46(9H，s)，2.34(1H，s)，2.98(2H，m)，4.70(2H，m)，6.73(1H，m)，6.82(2H，m)。C₁₅H₁₇F₂NO₂电喷雾质谱(ESI+)：m/z 304.1(M+Na)⁺。

将(S)-[1-(3，5-二氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.96g，3.4mmol)溶解在氯仿(25ml)中，加入三氟乙酸(4ml)。1小时后，真空蒸发掉溶剂，加入二氯甲烷(30ml，其中饱和有氯化氢气体)，然后再将其真空蒸发掉。重复进行后一步骤，以获得白色固体，将该白色固体溶解在DMF(10ml)中，放在一边待用。将实施例1中制得的硝基酸类化合物(1.0g，4.0mmol)溶解在DMF(40ml)中，然后加入DMAP(0.42g，3.4mmol)、HOBT(0.45g，3.3mmol)、三乙胺(2ml，14.4mmol)和EDCI(3.0g，16mmol)。将溶液加热至46℃后保温15分钟，然后加入上述白色固体的DMF溶液。将混合物在46℃搅拌4天。在真空下除去DMF，添加水(100ml)，并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取产物，用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到1∶1的非对映异构体混合物(1.5g，3.4mmol)。

将上步获得的非对映异构体混合物(0.75g，1.7mmol)溶解在THF(50ml)和甲醇(25ml)的混合物中。

将新制备的锌/铜试剂(10g，参见实施例3)加入上述非对映异构体溶液中，在室温下搅拌。加入冰醋酸(45滴)，将混合物搅拌15分钟。过滤出固体后，用THF(20ml)与甲醇(10ml)的混合物洗涤该固体，并在真空下浓缩，获得黄色固体。将该黄色固体溶解在50ml的DMF中，并蒸发掉约10ml溶剂。再加入10ml亚硝酸异戊酯。在室温下放置4小时后，用TLC(乙酸乙酯/氯仿，65/35)监测结果显示反应不完全。再加入5ml亚硝酸异戊酯，将混合物放置一整夜。在真空下除去DMF后，用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯/氯仿/正己烷，4/3/3)对产物进行纯化。在真空下除去溶剂，并让产物从二氯甲烷/甲基叔丁基醚中结晶出来后，得到306mg白色固体。

核磁共振显示存在痕量杂质。再用MPLC(移动相为THF/氯仿/正己烷，35/15/50)进行进一步纯化。在真空下除去溶剂，并让产物从二氯甲烷/甲基叔丁基醚中结晶出来后，得到54mg极性较大的异构体，其性质如下：熔点：120-143℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，7.81(1H，s)，6.79(2H，m)，6.66(1H，m)，6.08(1H，m)，5.61(1H，m)，4.0-3.6(2H，m)，3.48(2H，m)，2.49(1H，s)和2.6-1.9ppm(4H，m)。

实施例17

3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3] 噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

(S)-[2-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温和氮气氛下，向充分搅拌的Boc-3-氟-L-苯丙氨酸(2.00g，7.06mmol，其中Boc为叔丁氧羰基)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.32g，8.14mmol)固体。将混合物室温搅拌3小时，观察二氧化碳的产生情况。加入固体N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.878g，8.82mmol)，通过注射器慢慢加入三乙胺(1.23ml，8.82mmol)。将得到的浓浆用二氯甲烷(5ml)稀释，以获得澄清溶液，将该澄清溶液在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物倒入10％的柠檬酸(20ml)中，用二氯甲烷(4×20ml)萃取。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后浓缩，制得固体粗产物。在硅胶(Merck Kieselgel 60，230～400目，90g，洗脱剂为25％的乙酸乙酯/正己烷)上对该粗产物进行色谱分离，获得2.25g的(S)-[2-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色结晶固体，性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.58，7.36Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.6，5.70Hz)，3.20(3H，s)，3.71(3H，s)，4.94(1H，m)，5.20(1H，d，J＝8.71Hz)，6.93(3H，m)，7.26ppm(1H，m)。C₁₆H₂₃FN₂O₄电喷雾质谱MS(ESI⁺)m/z349.1(M+Na)⁺。

(S)-[1-(3-氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯

将上一步制得的(S)-[2-(3-氟苯基)-1-(甲氧甲基氨甲酰基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(11.46g，35.1mmol)溶解在无水二乙醚(300ml)中配成浓浆，在冷却(-45℃，CAN-干冰浴)及充分搅拌下，用注射器慢慢注入LiAlH₄(溶解在二乙醚中，浓度为1.0M，43.9mmol)。将混合物在-45℃搅拌1小时后，用硫酸氢钾(8.37g，61.4mmol)的水(80ml)溶液缓慢而小心的进行冷激，得到浆液。允许该浆液变暖到室温，用乙酸乙酯(200ml)稀释后，再通过硅藻土塞子过滤。用乙酸乙酯洗涤固体后，将洗涤液与滤出液混合。混合液分层后，用10％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤有机相后，再用硫酸钠干燥，然后浓缩，最终得到9.30g的(S)-[1-(3-氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体，并具有以下性质：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，3.14(2H，m)，4.43(1H，m)，5.08(1H，m)，6.96(3H，m)，7.28(1H，m)，9.65ppm(1H，s)。C₁₄H₁₈FNO₃电喷雾质谱MS(ESI-)：m/z 266.2(M-H)^-。

(S)-[3，3-二溴-1-(3-氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯

在氮气氛下，向冷的(-33℃；采用“FTS Flexicool”浸渍冷却器)、充分搅拌的四溴化碳(23.3g，70.2mmol)、三苯基膦(36.8g，0.140mol)和二氯甲烷(500ml)混合物中逐滴加入[2-(3-氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(9.38g，35.1mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液。继续搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)进行冷激，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥并通过硅胶塞(～100g)过滤。再用二氯甲烷(200ml)洗涤所述硅胶塞，收集滤出液并浓缩。将剩余物质在硅胶(MerckKieselgel 60；230～400目，350g，洗脱剂为二氯甲烷)上进行色谱分离，并将混合馏分进行类似的第二次色谱分离。将来自两个色谱柱的纯馏分收集在一起，得到10.05g的(S)-[3，3-二溴-1-(3-氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯白色固体。将该白色固体产物从1∶1的正己烷/乙醚中再结晶出来后，获得4.4g光学纯产物，其性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.43(9H，s)，2.91(2H，m)，4.49(1H，m)，4.57(1H，m)，6.41(1H，m)，6.95(3H，m)，7.31ppm(1H，m)。C₁₅H₁₈Br₂FNO₂电喷雾质谱MS(ESI+)：m/z 445.9(M+Na)⁺。

(S)-[1-(3-氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯

在超过15分钟的时间段内，向冷的(-78℃)、充分搅拌的、(S)-[3，3-二溴-1-(3-氟苯基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.25g，10.0mmol)的干四氢呋喃(50ml)溶液中加入浓度为1.35M的正丁基锂的正己烷溶液(23.8ml)。在-78℃反应2.5小时后，用饱和氯化铵(30ml)进行冷激，并用乙酸乙酯(100ml)稀释。允许混合物的温度上升至室温并用乙酸乙酯(4×100ml)进行萃取，将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，并浓缩。然后将剩余物在硅胶(Merck Kieselgel 60，230-400目，150g，洗脱剂为20％的乙酸乙酯/正己烷)上进行色谱分离，得到2.45g的(S)-[1-(3-氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯，其在真空下凝固，性质为：核磁共振¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.45(9H，s)，2.32(1H，s)，2.97(2H，m)，4.70(2H，m)，7.01(3H，m)，7.30ppm(1H，m)。¹³C NMR(CDCl₃)δ：162.67(d，J＝246Hz)，154.52，138.84(d，J＝7.3Hz)，129.68(d，J＝8.1Hz)，125.43(d，J＝2.9Hz)，116.68(d，J＝21.2Hz)，113.81(d，J＝20.5Hz)，82.38，80.15，72.50，43.70，41.42，28.29ppm(3C)。C₁₅H₁₈FNO₂电喷雾质谱MS(ESI+)：m/z 286.1(M+Na)⁺。

将(S)-[1-(3-氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.2mmol)溶解在氯仿(25ml)中，加入三氟乙酸(4ml)。1小时后，真空蒸发掉溶剂，加入二氯甲烷(20ml，其中饱和有氯化氢气体)，然后再将其通过高真空蒸发掉。重复进行后一步骤，直到获得固体，将该固体溶解在DMF(10ml)中，放在一边待用。将实施例1中制得的硝基酸类化合物(1.2g，4.8mmol)溶解在DMF(50ml)中，然后加入DMAP(0.50g，4.1mmol)、HOBT(0.54g，4.0mmol)、三乙胺(2ml，14.4mmol)和EDCI(3.0g，16mmol)。将溶液加热至46℃后，加入上述固体的DMF溶液。将混合物在46℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，添加水(200ml)，并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(200ml)萃取，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×150ml)对酸性相进行第二次萃取，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤产物。将萃取物与有机相混合后，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到带有一些杂质的黄色泡沫(1.9g，＜4.2mmol)。

将上步获得的产物(1.9g，＜4.2mmol)溶解在THF(25ml)和甲醇(50ml)的混合物中。按照实施例3的步骤制备锌/铜试剂。将新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，在室温下搅拌。在超过10分钟的时间段内加入冰醋酸(90滴)后，将混合物再搅拌5分钟。过滤出固体后，将该固体先用THF(35ml)与甲醇(35ml)的混合物洗涤，然后用DMF(50ml)洗涤。将滤出液在真空下浓缩至干燥。将固体溶解在60ml的DMF中，并加入5ml亚硝酸异戊酯。在室温下放置18小时后，真空蒸发掉DMF。用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯/正己烷，35/65)对产物进行纯化。在真空下除去溶剂，得到1.3g黄色固体，将该黄色固体从二氯甲烷/甲基叔丁基醚中再结晶出来后，得到白色固体。用二氯甲烷/甲醇再进行一次结晶。得到的产物再用快速柱色谱(移动相为氯仿/乙酸乙酯，90/10)进行纯化。在真空下除去溶剂，并让产物从二氯甲烷/甲醇中结晶出来后，得到500mg两种异构体以1∶1混合的混合物，其性质如下：熔点：171-173℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.76(1H，s)，7.79(1H，s)，7.4-6.8(4H，m)，6.11(1H，m)，5.60(1H，m)，4.0-3.6(2H，m)，3.48(2H，m)，2.48(1H，s)和2.6-1.9ppm(4H，m)。

实施例18

3-[(1S)-2-(3-氟苯基)-1-异噁唑-3-乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1， 3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将8.5g(32mmol)(S)-[1-(3-氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯(参见实施例17)溶解在300ml甲醇中，在0℃加入21.0g(140mmol)K₂CO₃和9.17g(133mmol)NH₂OH·HCl(溶解在160ml水中)。将此混合物搅拌一整夜。通过蒸发使其总体积缩小至原来的三分之一，然后用2×50ml二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，然后干燥、蒸发。将剩余物质从正己烷和乙酸乙酯(二者用量为1∶1)中再结晶出来后，得到2.35g肟。

将1.13g(4mmol)肟溶解5ml的无水DMF中配成溶液，向该溶液中加入333mg(2.5mmol)N-氯代丁二酰亚胺(NCS)。30分钟后，当反应混合物的颜色变为浅绿色时，再加入333mg的NCS，在室温下搅拌3小时，以使混合物充分反应。然后向混合物中加入20ml冰水，用3×20ml乙醚萃取。用水洗涤萃取物，干燥、蒸发后，得到1.3g油，这些油静置后凝固。

将上步制得的1.3g(4mmol)氯代异羟肟酸溶解在20ml甲苯中。花10分钟逐滴加入由860mg(10mmol)乙基乙烯基酮溶解在5ml甲苯中所形成的溶液。接着以每小时2ml的速度加入由500mg三乙胺溶解在10ml甲苯中所形成的溶液。然后再用3ml浓度为1N的盐酸对上述混合物进行冷激。再搅拌1小时后，有机相分离出来，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤该有机相，然后干燥。蒸发后，将产物从乙酸乙酯与正己烷的混合物中结晶出来，得到190mg异噁唑啉。用浓盐酸处理该异噁唑啉后，得到45mg异噁唑。

将实施例1中制得的硝基酸类化合物(100mg，0.36mmol)溶解在DMF(15ml)中，然后向其中加入DMAP(25mg，0.20mmol)、HOBT(27mg，0.20mmol)、三乙胺(0.5ml)和EDCI(700mg，3.6mmol)及45mg(0.18mmol)异噁唑。将混合物在25℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，加入乙酸乙酯(50ml)。先用稀硫酸(pH值为2，50ml)、再用碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤上述溶液。用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，再在真空下浓缩，得到125mg酰胺，该酰胺不用再纯化，可直接在接下来的步骤中使用。

将上步得到的产物——125mg酰胺——溶解在THF(25ml)和甲醇(25ml)的混合物中。根据实施例3所述的过程的制备锌/铜试剂(2g)。将新制备的锌/铜试剂添加到上述溶液中并在室温下搅拌。加入甲酸(0.3ml)，在25℃将混合物搅拌20分钟。过滤出固体，然后用THF(5ml)和甲醇(5ml)的混合物冲洗该固体；在真空下将滤出液浓缩至干燥。将上述固体溶解在DMF(10ml)中，加入亚硝酸异戊酯(1ml)。在室温下放置18小时后，真空除去DMF，用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯/正己烷，60/40)对产物进行纯化。在真空下除去溶剂，并让产物从二氯甲烷/甲基叔丁基醚中再结晶出来，得到45mg类白色固体，该固体为两种异构体以1∶1混合的混合物，其性质如下：熔点：170-180℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.73(1H，s)，8.39(1H，d，J＝1.5Hz)，7.76(1H，s)，7.20-6.72(4H，m)，6.50(1H，d，J＝1.5Hz)，5.58(1H，t，J＝6.0Hz)，3.95-3.64(4H，m)，3.17-3.08(1H，m)，以及2.56-1.95ppm(4H，m)。

实施例19

(2S)-2-[(6aS)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺和

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺

在室温下，向充分搅拌的Boc-3-氟-L-苯丙氨酸(1.41g，5.0mmol，商品名“Peptech”)的氯仿(30ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.3g，8.0mmol)固体。将混合物室温搅拌1.5小时，观察二氧化碳的产生情况。加入由约5ml甲胺溶解在10ml THF中所形成的溶液，再将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入100ml水中，用硫酸酸化至pH值为2，然后用氯仿(2×75ml)萃取。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。在硅胶(Merck Kieselgel 60，230～400目，50g，洗脱剂为1/1的乙酸乙酯/氯仿)上对该粗产物进行色谱分离，得到1.48g(定量的)(S)-[2-(3-氟苯基)]-1-氧代-1-(甲氨基)氨基甲酸叔丁酯白色结晶固体。

将上步制得的氨基化合物(1.0g，3.3mmol)溶解在氯仿(40ml)中，加入三氟乙酸(5ml)。35分钟后，真空蒸发掉溶剂，加入二氯甲烷(80ml，其中饱和有氯化氢气体)，然后用高真空除去二氯甲烷。重复后一步骤，直到获得固体，将该固体溶解在60ml DMF中，向其中加入实施例1中制得的硝基酸类化合物(977mg，3.5mmol)，然后再添加DMAP(416mg，3.4mmol)、HOBT(460mg，3.4mmol)、三乙胺(2ml，14.4mmol)和EDCI(2.0g，10.6mmol)。将混合物在45℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，添加水(100ml)，并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。再次用乙酸乙酯(100ml)萃取酸性相，然后用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤产物。将该产物与有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到黄色泡沫。然后用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯)对该黄色泡沫产物进行纯化。在真空下除去溶剂，得到1046mg两种异构体的1∶1混合物。

将上步得到的异构体混合物(754mg，1.65mmol)溶解在THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物中。按照实施例3所述的过程制备锌/铜试剂(10g)。将该新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，在室温下搅拌。加入甲酸(3ml)，再将混合物搅拌15分钟。过滤出固体，先用THF(35ml)和甲醇(35ml)的混合物对该固体进行洗涤。在真空下将滤出液浓缩至干燥。将所述固体溶解在DMF(30ml)中，加入亚硝酸异戊酯(4ml)。在室温下放置18小时后，在真空下除去DMF，用以乙酸乙酯为移动相的快速柱色谱对产物进行纯化。

在真空下除去溶剂，得到210mg极性较小的异构体A，其为白色固体，性质如下：熔点：147-150℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.49(1H，s)，7.63(1H，s)，7.15-6.75(4H，m)，6.71(1H，m)，5.88(1H，dd，J＝5.4和10.2Hz)，5.49(1H，t，J＝6.3Hz)，3.92-3.50(4H，m)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，2.55-1.90ppm(4H，m)。从氯化钾乙烯/MTBE中结晶出125mg极性较大的异构体B，其为白色固体，性质如下：熔点：196-197℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.72(1H，s)，7.75(1H，s)，7.19-6.81(4H，m)，6.11(1H，m)，5.77(1H，dd，J＝6.5和9.0Hz)，5.60(1H，t，J＝5.7Hz)，3.95-3.60(4H，m)，2.81(3H，d，J＝4.8Hz)，2.60-1.96ppm(4H，m)。

实施例20

(2S)-2-[(6aS)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙酰胺和

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙酰胺

在室温下，向充分搅拌的Boc-3-氟-L-苯丙氨酸(1.5g，5.3mmol)的氯仿(30ml)溶液中加入N，N-羰基二咪唑(1.5g，9.3mmol)固体。将混合物室温搅拌1.5小时，观察二氧化碳的产生情况。加入由约10ml氨溶解在30ml THF中所形成的溶液，再将混合物搅拌10分钟。将反应混合物倒入250ml水中，用硫酸酸化至pH值为2，然后用氯仿(100ml)萃取。将有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到1.5g(定量的)白色产物。

接着进行实施例19中所述的所有步骤，得到氨基化合物的1∶1混合物，将该混合物用快速柱色谱(以乙酸乙酯为移动相)进行纯化。

在真空下除去溶剂，得到极性较小的异构体A，其为570mg白色固体，性质如下：熔点：135-139℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.44(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15-6.76(5H，m)，5.94(1H，dd，J＝5.4和10.5Hz)，5.69(1H，NH)，5.47(1H，t，J＝6.0Hz)，3.92-3.51(4H，m)和2.55-1.92ppm(4H，m)。

从乙酸乙酯/MTBE中结晶出极性较大的异构体B，其为585mg白色固体，性质如下：熔点：大于191℃分解；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.70(1H，s)，7.75(1H，s)，7.20-6.81(4H，m)，6.12(1H，NH)，5.82(1H，dd，J＝8.1和9.6Hz)，5.60(1H，t，J＝5.7Hz)，5.60(1H，NH)，3.95-3.62(4H，m)和2.56-1.96ppm(4H，m)。

实施例21

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙腈

将前面实施例20中制得的异构体B(290mg，0.68mmol)溶解在25ml氯仿中配成溶液，向该溶液中加入600mg(2.5mmol)伯吉斯试剂(Burgess reagent，其为固体)，并在25℃搅拌3天。将该混合物蒸发到5g硅胶上，然后将物料放置在硅胶柱(45g)上并用乙酸乙酯/正己烷(65/35)洗提。产物馏分的蒸发产生了无色的油。将这些油从二氯甲烷/MTBE中结晶出来后获得210mg白色晶体，其具有以下性质：熔点：182-184℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，7.81(1H，s)，7.30-6.94(4H，m)，6.14(1H，t，J＝8.1Hz)，5.64(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.52(4H，m)和2.61-1.97ppm(4H，m)。

实施例22

(6aS)-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2， 3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和

(6aR)-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2， 3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将1g LiAlH₄溶解于15ml THF中配成溶液，向该溶液中添加由2.7g(S)-[1-(3-氟苯基)-2-氧乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解在5ml THF中所形成的溶液。添加后，将溶液回流1小时。然后加入1ml水、1ml 15％的NaOH溶液和3ml水。滤去固体，蒸发掉THF，得到2.3g白色固体形式的醇。

将前一步骤中制得的醇(700mg，2.6mmol)溶解在氯仿(100ml)中，加入三氟乙酸(4ml)。30分钟后，真空蒸发掉溶剂，加入二氯甲烷(150ml，其中饱和有HCl气体)，然后用高真空除去该二氯甲烷。重复进行后一步骤，直到获得固体；将该固体溶解在DMF(80ml)中，加入实施例1中制得的硝基酸类化合物(723mg，2.6mmol)，然后加入DMAP(317mg，2.6mmol)、HOBT(351mg，2.6mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)和EDCI(1.34g，7.0mmol)。将混合物在45℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，添加水(100ml)，并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。用乙酸乙酯(100ml)对酸性相进行第二次萃取，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤产物。将萃取物与有机相混合后，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到橙色油。再用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯)对产物进行进一步纯化。在真空下除去溶剂，得到700mg两种异构体的1∶1混合物。

将上步得到的异构体混合物(700mg，1.6mmol)溶解在THF(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中。按照实施例3所述的过程制备锌/铜试剂(7g)。将该新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，在室温下搅拌。加入甲酸(1ml)，再将混合物搅拌15分钟。过滤出固体，用THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物对该固体进行洗涤。在真空下将滤出液浓缩至干燥。将所述固体溶解在DMF(70ml)中，加入亚硝酸异戊酯(4ml)。在室温下放置18小时后，在真空下除去DMF，用以THF/正己烷/氯仿(50/30/20)为移动相的快速柱色谱对产物进行纯化。

在真空下除去溶剂(～1ml，让其结晶)，得到120mg极性较小的异构体A，其为白色固体，性质如下：熔点：172-174℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.62(1H，s)，7.73(1H，s)，7.22-6.82(4H，m)，5.56-5.49(2H，m)，4.25-4.07(2H，m)，3.96-3.87(1H，m)，3.67-3.60(1H，m)，3.30(2H，d，J＝7.5Hz)，2.85-1.94ppm(5H，m)。

结晶出110mg极性较大的异构体B，其为白色固体，性质如下：熔点：181-183℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.73(1H，s)，7.79(1H，s)，7.22-6.83(4H，m)，5.60(1H，t，J＝6.0Hz)，5.50-5.41(1H，m)，4.18-4.06(2H，m)，3.96-3.87(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，3.31(2H，d，J＝8.1Hz)，2.59-1.94ppm(5H，m)。

实施例23

3-[1-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例1中制得的硝基甲酯类化合物(0.7g，2.4mmol)溶解在热的甲醇/THF混合物(共100ml，二者比例为3∶1)中，加入锌/铜试剂(10g，根据实施例3中的方法制备)，然后加入甲酸(50滴)，这些过程都伴随着剧烈的搅拌。10分钟后，通过过滤除去锌/铜试剂，并用甲醇(50ml)洗涤该试剂。将滤出液在蒸发到硅胶(～5g)上，再将该硅胶转移至硅胶柱(50g硅胶)。用氯仿和乙酸乙酯(按70∶30混合)洗提中间产物。将收集的产物馏分在真空下浓缩，得到520mg黄色粉末。

将上步制得的黄色粉末溶解在甲醇(50ml)中，加入氢氧化钾(1.0g)的水(10ml)溶液。将混合物搅拌3小时后，加入盐酸水溶液(pH值约为2)。在高真空下除去甲醇和水。加入DMF(200ml)，然后在真空下蒸发DMF，得到中间产物邻氨基苯甲酸，该邻氨基苯甲酸可用于与[1-(3-硝基苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯偶联。

(S)-[1-羟甲基-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(3-硝基苯基)丙酸(3.0g，9.7mmol)和PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，6.29g，12.1mmol)加入四氢呋喃(40ml)中配成浆液，在室温、干燥氮气氛及充分搅拌条件下，向该浆液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.10ml，12.1mmol)。2小时后，加入硼氢化钠(0.475g，12.6mmol)，继续搅拌2小时。将反应混合物浓缩后，将剩余物质重新溶解在乙酸乙酯(100ml)中，并用10％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥后，浓缩。在硅胶(商品名为“Silicycle”，230～400目，150g，洗脱剂为30％的乙酸乙酯/正己烷)上进行色谱分离纯化，得到2.45g白色固体。

(S)-[1-甲酸基-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

将(S)-[1-羟甲基-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.25g，7.59mmol)和戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane，6.76g，15.9mmol)加入湿的二氯甲烷(90ml)中形成浆液，在室温下搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯/正己烷，1/1)监测表明被搅拌物质已完全反应。用乙醚(100ml)稀释反应混合物，再用含有13g溶解在80％的饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中的硫代硫酸钠的溶液进行冷激。对混合物进行快速搅拌，直到所有相都变澄清。分层后，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取水相。将各有机相混合后，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥溶液后，浓缩，得到粗醛2.23g，其为油状，可立即使用，无需进行进一步纯化。

[1-(3-硝基苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯

在室温下、氮气氛中，将碳酸钾(3.14g，22.7mmol)和对乙酰氨基苯磺酰叠氮(2.73g，11.4mmol)加入无水乙腈(80ml)中，充分搅拌形成浆液，然后用注射器慢慢地将丙酮基膦酸二甲酯(1.57ml，11.4mmol)加入该浆液中。将混合物在室温下搅拌2小时。在超过10分钟的时间段内，向混合物中滴加(S)-[1-甲酸基-2-(3-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.23g，7.6mmol)的无水甲醇/乙腈(1∶2，60ml)溶液。将混合物在室温下搅拌一整夜。第二天，混合物被浓缩，并在乙酸乙酯/水(100ml，1∶1)之间分层，然后用乙酸乙酯(3×40ml)萃取水相。将各有机相混合后，用10％的柠檬酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将溶液用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将浓缩后的剩余物质溶解在DCM(15ml)中，并装载到150g中压硅胶柱上。用20％乙酸乙酯/正己烷对产物进行洗提，得到930mg(3.2mmol)无色透明的油，其在静置后凝固。

将凝固的油(581mg，2mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，加入TFA(3ml)。将混合物在室温下搁置1小时。在真空下除去溶剂，加入饱和有氯化氢气体的二氯甲烷(30ml)。将后一步骤重复进行一次，然后在真空下除去溶剂。将剩余物质溶解在DMF(80ml)中，加入上面制得的氨基酸中间产物，以及DMAP(245mg，2mmol)、HOBT(270mg，2mmol)、三乙胺(2ml)和EDCI(2g)。在室温下将混合物搅拌3天，然后在高真空下浓缩。加水(200ml，含有硫酸，pH值约为2)，并用乙酸乙酯(4×150ml)萃取混合物。将萃取物与有机相混合后，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，放置在硫酸钠上方干燥，然后在真空下浓缩，得到950mg黄色固体。将该黄色固体溶解在DMF(50ml)中，加入亚硝酸异戊酯(5ml)。将混合物在室温下搅拌5小时。在真空下除去溶剂后，将剩余物质转移至硅胶柱(100g硅胶)。先用乙酸乙酯∶正己烷(65∶35)(500ml)、后用氯仿∶THF(80∶20)洗提产物。将那些含有目标产物的馏分收集在一起，在真空下浓缩。将浓缩后的剩余物质从氯仿∶乙酸乙酯中再结晶后，得到250mg类白色固体，其性质如下：熔点：212-214℃(分解)；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，8.20-8.05(2H，m)7.803(0.5H，s)，7.795(0.5H，s)，7.60(1H，m)，7.44(1H，m)，6.14(1H，m)，5.61(1H，m)，4.00-3.86(1H，m)，3.76-3.50(3H，m)和2.6-1.9ppm(5H，m)。

实施例24

3-[(1S，2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例1中制得的硝基酸(405mg，1.46mmol)加入二氯甲烷中形成悬浮液，然后加入三乙胺(406μl，2.92mmol)，形成均相溶液。添加(1S，2R)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇(200mg，1.32mmol)和HBTU(608mg，1.61mmol)，将混合物搅拌45分钟。用浓度为1M的盐酸洗涤该混合物，然后用硫酸钠干燥。

利用新制备的锌/铜试剂和亚硝酸异戊酯进行闭环反应，其过程如实施例3所述。将粗产物在硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇，98∶2)上纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩。将剩余物质与正己烷一起粉碎，得到65mg浅黄色固体，其性质如下：熔点：235-238℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.73(1H，s)，7.78(1H，m)，7.5-7.2(5H，m)，5.60(1H，m)，5.42(1H，m)，5.27(1H，m)，3.92(1H，m)，3.69(1H，m)，3.22(1H，m)，2.52(1H，m)，2.34(1H，m)，2.19(1H，m)，2.05(1H，m)和1.59ppm(3H，m)。

实施例25

赤式-3-[1-(3-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3] 噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例1中制备的硝基酸(223mg，0.82mmol)加入二氯甲烷中形成悬浮液，然后添加DIPEA(428μl，2.46mmol)，形成均相溶液。加入外消旋(赤式)-2-氨基-(3-氟苯基)-1-丙醇(300mg，0.98mmol；根据以下文献从乙腈结晶制备：EP960876，Annalen1929，470，168和J.org.chem.1982，47，2643-7)和HBTU(371mg，0.98mmol)，将混合物搅拌45分钟。用1M的盐酸洗涤混合物并用硫酸钠干燥。

用新制备的锌/铜试剂和亚硝酸异戊酯按照实施例3所述的方式进行闭环反应。在硅胶柱(二氯甲烷∶甲醇，99∶1→96∶4)上对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩。将浓缩后剩余物质与正己烷一起粉碎，得到76mg浅黄色固体，其性质如下：熔点：197-204℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，7.82(1H，s)，7.30-6.90(4H，m)，5.63-5.59(1H，m)，5.42-5.34(1H，m)，5.30-5.25(1H，m)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)，3.44(1H，OH)，2.60-1.92(4H，m)和1.59-1.55ppm(3H，m)。

实施例26

3-{[1-(3-氟苯基)环丙基]甲基}-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

按照与实施例1中相同的方式合成硝基酸类化合物。1-(3-氟苯基)环丙基甲胺的合成过程如下：

在室温、氮气氛下，向充分搅拌的氢化钠(5.90g，0.246mol，无油，用正己烷洗涤过)的二甲亚砜(150ml，2.1mol)浆液中通过注射器逐滴加入3-氟苯乙腈(11.4ml，0.0983mol)。30分钟后，在超过1小时的时间段内，加入1，2-二溴乙烷(12.7ml，0.148mol)，然后再持续搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水(300ml)中，用乙醚(4×100ml)萃取。将萃取物混合后，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。得到14.4g(85mmol)略带红色的固体粗产物——1-(3-氟苯基)环丙基腈，该粗产物不用纯化，可直接使用。

在超过1个小时的时间段内，向氮气氛下、冷的(0℃)、充分搅拌的1-(3-氟苯基)环丙基腈(14.4g，85mmol)的干四氢呋喃(200ml)溶液中，慢慢加入溶解在乙醚(89.1ml)中的氢化铝锂。将反应混合物在0℃搅拌2小时，用乙醚(200ml)稀释后，依次用水(3.2ml)、10％的NaOH和水(9.6ml)小心地进行冷激(注意观察气体的产生情况)。将反应混合物过滤，并用乙醚洗涤，用0.4M的盐酸(4×100ml)萃取滤出液。将各次萃取得到的萃取物混合后，用乙醚(3×50ml)洗涤。用NaOH固体(6.4g)将酸性的水层变成碱性后，用乙醚(4×100ml)萃取。将各次乙醚萃取得到的萃取物混合后，先后用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，得到浆液。将该浆液过滤并浓缩，得到9.80g(59mmol)目标产物——1-(3-氟苯基)环丙基甲胺，其为略带红色的油状物质，不用进一步纯化，可直接使用。

硝基酸类化合物(695mg，2.5mmol)悬浮在二氯甲烷(15ml)在形成悬浮液。加入10滴DMF后，再加入亚硫酰氯(1.8ml，25mmol)。将混合物搅拌一整夜后，得到溶液，在真空下浓缩该溶液，以除去亚硫酰氯。将剩余物质溶解在二氯甲烷(10ml)中，然后加入到1-(3-氟苯基)环丙基甲胺(826mg，5.0mmol)和三乙胺(1.4ml，10mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。用1M的盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，得到溶液。用硫酸镁干燥该溶液，然后在真空下浓缩，得到干的剩余物质。将该剩余物质悬浮在乙酸乙酯和二氯甲烷以1∶1混合的混合物中并剧烈搅拌。过滤后，得到黄色固体(517mg，1.22mmol)。

硝基的还原和随后的闭环反应(利用新制备的锌/铜试剂和亚硝酸异戊酯)按照实施例3所述的过程进行。将粗产物在硅胶柱(50g硅胶，先用氯仿、然后用氯仿∶乙酸乙酯(8∶1)混合物来洗提)上分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到黄色泡沫，将该黄色泡沫在二氯甲烷/乙醚中再结晶后，得到380mg产物，其性质如下：熔点：162-163℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.70(1H，s)，7.76(1H，s)，7.2-6.8(4H，m)，5.60(1H，m)，4.62(2H，m)，3.95-3.64(2H，m)，2.6-1.9(4H，m)，1.21(2H，m)和0.98ppm(2H，m)。

实施例27

3-[(2R)-1-(3-氟苯基)丁烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例17中制得的(S)-[1-(3-氟苯基)炔丙基]氨基甲酸叔丁酯(728mg，2.76mmol)溶解于氯仿(30ml)中。加入含10％Pd的钯碳(400mg)，使混合物在室温下进行18个小时的加氢反应。过滤除去催化剂。向溶液中加入三氟乙酸(4ml)，然后在室温下搁置1小时。真空除去溶剂，加入二氯甲烷(30ml，其中饱和有氯化氢气体)。真空除去溶剂，将后一步骤重复进行一次，以获得油类物质，其可不经进一步纯化、直接用在接下来的步骤中。

将所述硝基酸类化合物(800mg，3.22mmol，参见实施例1)溶解于DMF(30ml)中，然后加入DMAP(330mg，2.7mmol)、HOBT(360mg，2.7mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)和EDCI(2.2g，11mmol)。将混合物在46℃搅拌20分钟。将上一段中的油类物质溶解在DMF(5ml)中形成溶液，然后将该溶液加入到混合物中，在46℃搅拌18小时。真空除去DMF，加入乙酸乙酯(200ml)，形成溶液。先用稀硫酸(pH值为2，150ml)、然后用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤该溶液。用乙酸乙酯(150ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到1.25g黄色油，该黄色油无需进一步纯化，可直接用于下步反应。

将上述黄色油(1.25g，≤1.76mmol)溶解在甲醇/THF(50ml∶30ml)中。硝基的还原(使用新制备的锌/铜试剂)和随后的闭环反应(使用亚硝酸异戊酯)按照实施例3所述的过程进行。用快速柱色谱(100g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷50∶50，500ml；60∶40，250ml；70∶30，250ml)对粗产物进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到黄色油，使该黄色油在二氯甲烷、乙醚和正己烷的混合物中结晶一整夜后，得到510mg晶体，其性质如下：熔点：117-119℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.72(1H，s)，7.75(1H，s)，7.2-6.2(4H，m)，5.59(1H，m)，5.36(1H，m)，4.0-3.6(2H，m)，3.4-3.1(2H，m)，2.6-1.9(6H，m)和0.89ppm(3H，m)。

实施例28

3-[(1R)-1-苯乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

将来自实施例1的硝基酸类化合物(1.0g，3.6mmol)溶解在70ml DMF中，然后加入DMAP(440mg，3.6mmol)、HOBT(486mg，3.6mmol)、三乙胺(2ml)，(R)-1-苯乙胺(1ml)和EDCI(1.9g，10mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。真空除去DMF，加水(100ml)，并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物，然后用碳酸氢钠溶液(100ml)进行洗涤。再用100ml乙酸乙酯重新萃取水相。收集各有机相并用硫酸钠干燥后，在真空下进行浓缩。

将前述步骤获得的产物溶解在THF(30ml)和甲醇(40ml)的混合物中制成溶液。根据实施例3所述的过程制备锌/铜试剂(10g)。将该新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，在室温下搅拌。加入甲酸(2ml)，将混合物搅拌10分钟。过滤出固体并用甲醇(50ml)进行洗涤。将滤出液在真空下浓缩至干燥。加入DMF(30ml)和亚硝酸异戊酯(5ml)的混合物。在室温下放置18小时后，真空除去DMF，并用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯/正己烷/氯仿(40/40/20))对产物进行分离纯化。在真空下除去溶剂，得到206mg白色晶体(为两种异构体以1∶1混合的混合物)，其性质如下：熔点：112-119℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.73(1H，s)，7.82(1H，s)，7.54-7.26(5H，m)，6.43-6.34(1H，m)，5.61-5.55(1H，m)，3.96-3.87(1H，m)，3.72-3.65(1H，m)和2.56-1.95ppm(7H，m)。

实施例29

(6aS)-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和

(6aR)-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将2.5g 3-氟苯乙酮溶解在50ml甲醇中，加入由5.0g羟胺盐酸盐溶解在50mlNaHCO₃溶液中所形成的溶液，搅拌18小时。用乙酸乙酯(2×150ml)萃取反应混合物，收集有机相并用硫酸镁干燥，再在真空下进行浓缩，得到肟类化合物。将该肟类化合物溶解在50ml THF中形成溶液，将该溶液慢慢添加到50ml乙醚中悬浮有4g氢化铝锂的悬浮液中，搅拌2小时。加入30ml正己烷，并用4ml氢氧化钠溶液对反应混合物进行冷激。加入少量硅藻土后，过滤出固体并用少许THF洗涤该固体。加入3ml三乙胺后，将溶液放在一边备用。

其间，将硝基酸类化合物(937mg，3.37mmol，参见实施例1)悬浮在50ml氯仿中形成悬浮液，加入4ml亚硫酰氯和30滴DMF，将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发掉溶剂后，将剩余物质溶解在10ml氯仿中，然后在25℃搅拌18小时。用150ml氯仿稀释上述溶液后，先用稀硫酸(pH值为2，100ml)、然后用碳酸氢钠溶液(100ml)进行洗涤。用氯仿(150ml)萃取水相。收集各有机相、并用硫酸钠进行干燥，然后在真空下浓缩，得到粗产物。用快速柱色谱(100g硅胶，乙酸乙酯/正己烷70/30→100/0)对该粗产物进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到1.4g泡沫。

将上述泡沫溶解在甲醇/THF(50ml/50ml)中。硝基的还原(使用10g新制备的锌/铜试剂，1ml甲酸)和随后的闭环反应(使用亚硝酸异戊酯)按照实施例8所述的过程进行。用快速柱色谱(125g硅胶，乙酸乙酯/氯仿/正己烷45/20/35)对粗产物进行分离纯化。收集含有极性较小的异构体A(rac.)(rac.表示“外消旋的”)的产物馏分并在真空下浓缩，加入一些MTBE后，将混合物搁置一段时间后，结晶出254mg产物A，其为白色物质，具有如下性质：熔点：166-168℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.82(1H，s)，7.32-6.92(4H，m)，6.36(1H，q，J＝6.9Hz)，5.58(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，2.58-1.95(4H，m)和1.99ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。

收集含有极性较大的异构体B(rac.)的产物馏分并在真空下浓缩，再加入一些MTBE，将混合物搁置一段时间后，结晶出200mg产物B，其为白色物质，性质如下：熔点：201-203℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.82(1H，s)，7.31-6.93(4H，m)，6.35(1H，q，J＝7.5Hz)，5.60(1H，t，J＝6.0Hz)，3.96-3.87(1IH，m)，3.73-3.65(1H，m)，2.58-1.95(4H，m)和1.99ppm(3H，d，J＝7.5Hz)。

实施例30

(6aS)-3-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3] 噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和

(6aR)-3-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3] 噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

两种异构体均用前面实施例29中所述过程合成，起始合成原料为3，5-二氟苯乙酮。用快速柱色谱(75g硅胶，乙酸乙酯/氯仿/正己烷45/10/45)对粗产物进行分离纯化。收集含有极性较小的异构体A(rac.)(rac.表示“外消旋的”)的产物馏分并在真空下进行浓缩，加入一些MTBE，将混合物搁置一段时间后，结晶出77mg产物A，其为白色物质，性质如下：熔点：199-201℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，7.83(1H，s)，7.03-6.69(3H，m)，6.32(1H，q，J＝7.2Hz)，5.58(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，2.59-1.95(4H，m)和1.98ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。

收集含有极性较大的异构体B(rac.)的产物馏分并在真空下进行浓缩，加入一些MTBE，将混合物搁置一段时间后，结晶出94mg产物B，其为白色物质，性质如下：熔点：199-201℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，7.82(1H，s)，7.04-6.69(3H，m)，6.31(1H，q，J＝7.2Hz)，5.60(1H，t，J＝6.3Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)，2.59-1.95(4H，m)和1.97ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。

实施例31

3-(2，5-二氟苄基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例1中制备的硝基酸类化合物(500mg，1.8mmol)溶解于70ml DMF中，然后加入DMAP(220mg，1.8mmol)、HOBT(245mg，1.8mmol)、三乙胺(1ml)、2，5-二氟苄胺(500mg，3.5mmol)和EDCI(1.2g，6.3mmol)。将混合物在25℃搅拌19小时。在真空下除去DMF，加水(100ml)并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯(100ml)萃取产物并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤。再用100ml乙酸乙酯萃取水相。收集有机相并用硫酸钠干燥后，在真空下浓缩。

将来自前述步骤的产物溶解在THF(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中制成溶液。按照实施例3的步骤制备锌/铜试剂(10g)。将新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，在室温下搅拌。加入甲酸(2ml)，将混合物再搅拌15分钟。过滤出固体后，将该固体用THF(50ml)与甲醇(50ml)的混合物洗涤。将滤出液在真空下浓缩至干燥。加入DMF(25ml)和亚硝酸异戊酯(5ml)的混合物。在室温下放置18小时后，真空蒸发掉DMF，加水(100ml)并用2M的硫酸将pH值调至2。用氯仿/THF 3/2(250+175ml)萃取产物，并用硫酸钠干燥及在真空下进行浓缩。将浓缩后剩余物质在氯仿/乙酸乙酯中进行结晶，得到白色晶体，其性质如下：熔点：235-237℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.76(1H，s)，7.84(1H，s)，7.10-6.93(3H，m)，5.67-5.59(3H，m)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.65(1H，m)和2.59-1.94ppm(4H，m)。

实施例32

3-[1-(3-吡啶基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将3-乙酰基吡啶(3.3ml，30mmol)和甲酸铵(6.30g，100mmol)的混合物在175-185℃加热2小时，然后倒入1M的碳酸钠溶液(50ml)中，并用乙酸乙酯(100ml)萃取。将萃取物用盐水(50ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，并在减压条件下除去溶剂。将剩余物溶解在浓盐酸(6ml)中并回流加热1小时。将混合物在冰浴中冷却，用浓度为10N的NaOH溶液(20ml)处理，并用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物用碳酸钠干燥后，再进行色谱分离(氯仿/甲醇/浓氨水，90/9/1)，得到399mg的3-(1-氨乙基)吡啶。

将硝基酸(实施例1中制得，1.02g，3.68mmol)加入氯仿(10ml)中形成悬浮液，并用亚硫酰氯(1.0ml，13.7mmol)和DMF(1滴)进行处理。将混合物回流加热2小时。减压除去挥发分。将剩余物质溶解在氯仿(20ml)中形成溶液，并用3-(1-氨乙基)吡啶(330mg，2.70mmol)和三乙胺(0.5ml)进行处理，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入1M的碳酸氢钠溶液(50ml)中，搅拌10分钟后，用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物用硫酸钠干燥后，浓缩并色谱分离(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/三乙胺，50∶35∶10∶5)，得到347mg氨基化合物。

将上述氨基化合物溶解在乙醇/二氯甲烷(20+20ml)中配成溶液，将该溶液在50psi压力下氢化2小时。用硅藻土过滤垫过滤该溶液，并减压除去溶剂。将剩余物质溶解在DMF(5ml)中形成溶液，并用亚硝酸异戊酯(1ml)和乙酸(0.5ml)处理该溶液。在室温下放置16小时后，减压除去挥发分，并对剩余物质进行色谱分离(氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，50∶45∶3∶2)，获得162mg目标产物，其为白色固体(含4中异构体)，性质如下：熔点：195-196℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.96(1H，m)，2.03(3H，双二重峰)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.52(1H，m)，3.69(1H，m)，3.91(1H，m)，5.59(1H，m)，6.41(1H，m)，7.30(1H，m)，7.82(1H，s)，7.88(1H，d，J＝7.7Hz)，8.54(1H，m)，8.74(1H，s)，和8.77(1H，m)。

实施例33

3-[1-(4-吡啶基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将4-乙酰基吡啶(2.21ml，20mmol)、羟胺盐酸盐(1.73g，25mmol)和吡啶(25ml)的混合物回流加热16小时。减压除去挥发分；然后将剩余物质倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(3×50ml)进行萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，蒸发掉溶剂后，得到2.37g纯的肟类化合物。

将上述肟类化合物(2.30g，18.8mmol)加入乙醇(50ml)和乙酸(20ml)的混合物中配成溶液，搅拌，向该溶液中以少量多次添加的方式加入锌粉(3.10g，47mmol)。在室温下搅拌一整夜后，滤去固体、减压除去溶剂；将剩余物质溶解在浓度为10N的氢氧化钠溶液中，用THF/苯(50+50ml)进行萃取。用碳酸钠干燥萃取物，并减压蒸发掉溶剂，得到2.00g纯的4-(1-氨乙基)吡啶。

将所述硝基酸(来自实施例1，1.25g，4.49mmol)加入氯仿(30ml)中制成悬浮液，用亚硫酰氯(2.0ml，27.4mmol)和DMF(3滴)处理该悬浮液。将混合物回流加热30分钟。减压出去挥发分后，将剩余物质溶解在氯仿(50ml)中配成溶液，用4-(1-氨乙基)吡啶(1.90g，17.5mmol)处理该溶液，并将得到的混合物在60℃加热30分钟。将反应混合物倒入1M的碳酸氢钠溶液(50ml)中，搅拌30分钟并用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，浓缩并色谱分离(氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，50/35/10/5)后，得到1.46g酰胺化合物。

将上述酰胺化合物(730mg，1.91mmol)溶解在甲醇(100ml)中配成溶液，在50psi压力下，将该溶液氢化16小时。将溶液通过硅藻土过滤垫过滤后，减压除去溶剂。将剩余物质溶解在DMF(5ml)中，并用亚硝酸异戊酯(5ml)和乙酸(0.5ml)处理。在室温下放置6小时后，减压除去挥发分，然后将剩余物质进行色谱分离(氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，50/45/3/2)，得到想要的产物(638mg，92％)，该产物为两种非对映异构体的混合物。从该产物中抽取一部分产物(312mg)再次进行色谱分离(用氯仿/THF(1∶1)作洗脱剂)。将色谱分离纯化后的产物用乙醇(5ml)进行再结晶，得到56mg极性较小的非对映异构体(外消旋体)，其为白色晶体，性质如下：熔点：197-198℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.99(3H，d，J＝6.9Hz)，2.02(1H，m)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.52(1H，m)，3.69(1H，ddd，J＝4.8，7.7，和12.5Hz)，3.92(1H，dt，J＝12.1和7.3Hz)，5.61(1H，t，J＝5.9Hz)，6.31(1H，q，J＝7.3Hz)，7.36(2H，m)，7.82(1H，s)，8.57(2H，m)，和8.76(1H，s)。

从乙醇(3ml)中再结晶出45mg极性较大的非对映异构体，其为白色晶体，性质如下：熔点：212-213℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.99(3H，d，J＝6.9Hz)，2.01(1H，m)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.52(1H，m)，3.69(1H，ddd，J＝5.1，8.1，和12.1Hz)，3.92(1H，dt，J＝11.7和7.3Hz)，5.59(1H，t，J＝6.2Hz)，6.32(1H，q，J＝7.3Hz)，7.36(2H，d，J＝6.3Hz)，7.83(1H，s)，8.57(2H，d，J＝6.3Hz)，和8.76(1H，s)。

实施例34

3-[1-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将2-乙酰基噻唑转化为其肟类化合物，并按照实施例3所述的两步法，用锌粉将该肟类化合物还原，得到2-(1-氨乙基)噻唑，产率为90％。

将所述硝基酸(来自实施例1，1.25g，4.50mmol)加入氯仿(30ml)中形成悬浮液，用亚硫酰氯(2.0ml，27.4mmol)和DMF(3滴)处理该悬浮液。将混合物回流加热30分钟。减压除去挥发分。将剩余物质溶解在氯仿(50ml)中，用2-(1-氨乙基)噻唑(1.00g，7.8mmol)和三乙胺(2.0ml)处理后，回流加热30分钟。将反应混合物倒入1M的碳酸氢钠溶液(50ml)中，搅拌10分钟后用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物用硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，得到1.27g酰胺化合物。将该酰胺化合物溶解于浓盐酸(20ml)中，用锡粉(1.18g，10mmol)处理，并将混合物回流加热15分钟。将反应混合物倒在碎冰(200g)上，用10N的NaOH中和、并用1M的碳酸氢钠溶液(100ml)处理后，用氯仿(3×100ml)进行萃取。将萃取物用硫酸钠干燥后，在减压条件下进行浓缩。然后将剩余物质溶解在DMF(30ml)中，用亚硝酸异戊酯(6ml，44mmol)和乙酸(0.5ml)处理。在室温下放置16小时后，减压除去挥发分，并将剩余物质进行色谱分离(氯仿/乙酸乙酯，1/1)。将从极性较大的非对映异构体富集的馏分中收集的物质再次极性纯化——从乙醇(20ml)中再结晶出来，得到三嗪酮类化合物(130mg，为四种异构体的混合物)，其为白色固体，性质如下：熔点：166-168℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：2.03(1H，m)，2.13(3H，d，J＝7.5Hz)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.53(1H，m)，3.70(1H，ddd，J＝5.1，7.8，和12.6Hz)，3.92(1H，dt，J＝12.0和7.5Hz)，5.61(1H，t，J＝5.7Hz)，6.72(1H，m)，7.33(1H，d，J＝3.3Hz)，7.75(1H，d，J＝3.3Hz)，7.87(1H，s)，和8.76(1H，s)。

实施例35

(2R)-2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)硫氰酸丙酯

将来自实施例1的所述硝基酸类化合物(6.0g，21.6mmol)溶解于150ml DMF中，然后加入DMAP(2.64g，21.6mmol)、HOBT(1.35g，10mmol)、三乙胺(4ml)、(R)-2-氨丙醇(2.25g，30mmol)和EDCI(10g，52mmol)。将混合物在45℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，加水(200ml)并用2M的硫酸将pH值调至2。用乙酸乙酯/THF/乙醇(70/20/10，共200ml)萃取产物，并用碳酸氢钠溶液(160ml)洗涤。将这一萃取-洗涤过程重复5次。将各次萃取得到的有机相混合在一起后，用硫酸钠干燥，并在真空下浓缩，得到类白色固体。将该固体溶解在THF(100ml)、甲醇(100ml)和DMF(50ml)的混合物中配成溶液。按照实施例3中的方法制备锌/铜试剂(25g)。将该新制备的锌/铜试剂加入上述溶液中，并室温搅拌。加入甲酸(10ml)并将混合物搅拌15分钟。过滤出固体，并用THF(50ml)和甲醇(50ml)的混合物洗涤该固体。在真空下将滤出液浓缩至～50ml，再加入DMF(50ml)和亚硝酸异戊酯(25ml)的混合物。在室温下放置18小时后，真空除去DMF，并用快速柱色谱(移动相为THF/乙醇/氯仿，18/2/80→22/3/75)对产物进行分离纯化。在真空下除去溶剂后，得到6.4g醇类化合物，其为两种异构体以1∶1混合的混合物。

将上述醇类化合物(1.15g，3.63mmol)溶解于氯仿(100ml)和THF(30ml)中。在约20分钟的时间内，分多次加入三苯基膦(2.6g，10mmol)和NBS(1.8g，10mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。加水(100ml)并用氯仿(3×70ml)萃取混合物。将各次萃取的有机相混合后，用硫酸钠干燥后，浓缩，然后用快速柱色谱(100g硅胶，洗脱剂为甲苯/丙酮，80/20)对产物进行分离纯化。收集产物馏分并浓缩，得到600mg溴化物。

将上述溴化物(600mg，1.58mmol)溶解在DMF(60ml)中，加入2.0g NaSCN。将混合物在50℃搅拌3天。蒸发掉溶剂后，加水(100ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。将有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后浓缩。

将浓缩得到的产物用快速柱色谱(100g硅胶，移动相为氯仿/THF(95/5→93/7))进行分离纯化。收集产物馏分并浓缩后，得到522mg产物，其性质如下：熔点：183-189℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.87(1H，s)，5.64-5.53(2H，m)，3.97-3.89(1H，m)，3.74-3.64(2H，m)，3.47(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，2.61-1.95(4H，m)和1.73ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。

实施例36

3-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(10.64g，41.9mmol)和吡唑(8.56g，126mmol)溶解在DMF(100ml)中并冷却至0℃。分多次慢慢加入氢化钠(60％，3.36g，84mmol)，这会导致氢气的产生。将混合物搅拌15分钟，接着让其温度在2小时后上升至室温。加入盐酸(1M，200ml)并用氯仿(3×300ml)萃取产物，将萃取物用硫酸镁干燥并在真空下浓缩后，将剩余物质在氯仿∶甲基叔丁基醚中结晶出来，得到黄色固体(4.41g，不是想要的产物)。将母液在真空下浓缩，得到4.7g吡唑类化合物。

将上述吡唑类化合物溶解在甲醇(100ml)中。加入肼(3.0ml，96mmol)，将混合物加热至90℃后保持3小时。将形成的沉淀物过滤并用二氯甲烷洗涤后，在真空下浓缩。将部分剩余物质再次溶解在氯仿中，并通过过滤除去固体。用氯仿洗涤该固体，并在真空下浓缩滤出液，得到4.8g黄色油，该黄色油静置后凝固。3个星期后，收集凝固后的晶体并用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶甲醇∶氨，90∶9∶1)进行进一步的分离纯化，得到0.50g黄色油状物质。

接下来的反应如实施例3中所述，使用1.23g(4.4mmol)所述硝基酸，并用上述黄色油状物质代替环丁基胺。得到的粗产物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷，3∶1，然后是纯的乙酸乙酯)进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到230mg黄色泡沫。将该泡沫再次溶解在甲醇∶氯仿中，并在真空下浓缩。向浓缩液中加入乙酸乙酯，然后在真空下除去溶剂，得到固体剩余物质。将该固体剩余物质与乙酸乙酯混合并过滤，得到94mg固体物质，其性质如下：吸湿性太高，以至于不能确定其熔点；质谱MS(M+H)m/z＝353.2(M+ACN)m/z＝394.2；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.72(1H，s)，7.83(1H，s)，7.45(1H，d，m)，7.29(1H，m)，6.18(1H，t)，5.61(1H，t)，4.87(2H，m)，4.68(2H，t，J＝6.0Hz)，3.91(1H，m)，3.69(1H，m)和2.6-1.9(4H，m)ppm。

实施例37

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和

3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例35中制得的醇类化合物(500mg，1.58mmol)加入氯仿(20ml)中形成悬浮液，再向该悬浮液中加入吡啶(0.808ml，10mmol)和甲基磺酸酐(550mg，3.16mmol)，将混合物在氩气氛下搅拌2小时。将反应混合物倒到碎冰(50g)上，用1N的盐酸将pH值调至1，用氯仿(2×50ml)萃取。将萃取物用硫酸镁干燥后，减压除去溶剂，得到甲磺酸类化合物(506mg)。

将上述甲磺酸类化合物(500mg，1.27mmol)溶解于DMF(10ml)中，用四唑(700mg，10mmol)和60％NaH(320mg，10mmol)处理。将获得的混合物在氩气氛下搅拌，并在60℃加热24小时。减压除去挥发分，并对剩余物质进行色谱分离(氯仿/THF，4/1)，获得两种“regioisomeric”式同分异构体产物。

收集含有极性较小的同分异构体A的色谱馏分，浓缩，将剩余物质再次进行色谱分离(氯仿/THF，9/1)。将再次色谱分离后的产物用乙醇(4ml)再结晶，获得122mg的2-四唑类化合物A，其性质为：熔点：139-140℃，为两种非对映异构体的混合物。核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.74(1.5H，d，J＝6.9Hz)，1.75(1.5H，d，J＝6.9Hz)，2.03(1H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.52(1H，m)，3.70(1H，m)，3.93(1H，m)，5.10(1H，m)，5.33(1H，m)，5.60(0.5H，t，J＝5.7Hz)，5.61(0.5H，t，J＝6.0Hz)，5.78(1H，m)，7.76(0.5H，s)，7.78(0.5H，s)，8.40(0.5H，s)，8.41(0.5H，s)，和8.75(1H，s)。

将色谱分离中获得的极性较大的物质用乙醇(2.5ml)再结晶后，得到体积克分子浓度相等的两种“四唑-1-基”型异构体B(78mg)的混合物，其性质为：熔点：170-175℃。核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.70(1.5H，d，J＝6.6Hz)，1.72(1.5H，d，J＝7.2Hz)，2.03(1H，m)，2.18(1H，m)，2.35(1H，m)，2.53(1H，m)，3.70(1H，m)，3.93(1H，m)，4.88(1H，m)，5.19(1H，m)，5.61(1H，t，J＝5.4Hz)，5.77(1H，m)，7.75(0.5H，s)，7.77(0.5H，s)，8.54(0.5H，s)，8.56(0.5H，s)，8.74(0.5H，s)，和8.75(0.5H，s)。

实施例38

6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11- 二酮

将所述硝基酸类化合物(3.0g，10.8mmol，参见实施例1)加入二氯甲烷中形成悬浮液，先后加入亚硫酰氯(6ml)和30滴DMF。将混合物在室温下搅拌一整夜。在真空(继以高真空)下除去溶剂。将剩余物溶解在氯仿(50ml)中。用干冰阱使氨气(10ml)冷凝于THF(100ml)中；向其中慢慢添加上述氯仿溶液并搅拌10分钟。在真空下除去溶剂。加水(250ml)后，再将混合物搅拌20分钟。在过滤器上收集硝基酰胺中间产物，随后将其溶解在DMF中。在真空下浓缩该DMF溶液以除去水痕。将剩余物溶解在DMF(200ml)中，加入氯仿(100ml)和钯(10％Pd的钯碳，1.0g)。将混合物在室温下氢化24小时。过滤出固体并用DMF洗涤。在真空下除去滤出液中的氯仿。加入亚硝酸异戊酯(6ml)并将溶液搁置一晚以完成闭环反应。在真空下除去DMF、将剩余物溶解在氯仿∶甲醇中、并蒸发至硅胶(10g)上。接着将该硅胶转移至硅胶柱(100g硅胶)，并用氯仿/甲醇(93∶7)洗提产物。收集产物馏分并浓缩，得到1.15g黄色固体，其具有如下性质：熔点：253℃(分解)；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：14.5(1H，sb)，8.69(1H，s)，7.80(1H，s)，5.64(1H，t，J＝6.0Hz)，3.95-3.86(1H，m)，3.73-3.64(1H，m)，2.65-1.98ppm(4H，m)。

实施例39

3-(1-苯基-3-戊炔-2-基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

在三颈圆底烧瓶上装上冷阱、氮气入口和加料漏斗。用干冰/丙酮浴将该烧瓶冷却至-78℃，加入THF(100ml，无水)。将丙炔(11.2g，280mmol)冷凝至冷的THF中。慢慢加入乙基溴化镁(50ml，150mmol，为3.0M的乙醚溶液)，以控制内部温度低于-60℃。将混合物搅拌30分钟，移去冷浴，然后再继续搅拌1小时。反应混合物变为浅灰色浆糊状。加入THF(50ml，无水)，接着慢慢加入温度低于-30℃的苯乙醛(12ml，溶解于20ml四氢呋喃中，100mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。用冷的、2M的盐酸(200ml)对反应进行冷激，然后用10％的乙酸进行酸化，直到pH值达到2。用二氯甲烷(3×200ml)对混合物进行萃取后，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到16.7g浅黄色油。该浅黄色油可不经纯化、直接投入使用。

将上述浅黄色油(6.2g，～39mmol)溶解于二氯甲烷(100ml，无水)中。加入甲基磺酰氯(3.5ml，45mmol)和DMAP(4.5g，37mmol)，然后再加入吡啶(4.5ml，37mmol)。反应轻度放热。将混合物在室温下搅拌一夜，然后用1M的盐酸(100ml)进行冷激。用二氯甲烷(100ml)萃取产物，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。剩余物再用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷，1∶4)进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到5.38g黄色液体状的甲磺酸类化合物。

将未取代的三嗪酮类化合物(387mg，1.5mmol，参见实施例38)溶解在DBU(457mg，3.0mmol)和二甲基乙酰胺(10ml)中。加入上述甲磺酸类化合物(536mg，2.25mmol)并将混合物搅拌一整夜。加入1M的盐酸，用乙酸乙酯萃取产物，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱对粗产物进行分离纯化。在两个主要馏分中，第一馏分为起始材料，第二馏分为产物。浓缩第二馏分，并用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷，1∶2)进行第二次纯化。在真空下浓缩产物馏分并使之从二氯甲烷∶乙酸乙酯中再结晶出来，得到90mg浅粉色固体，其性质如下：熔点：160-162℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，7.76(1H，s)，7.4-7.1(5H，m)，6.09(1H，m)，5.59(1H，m)，4.0-3.6(2H，m)，3.46(2H，m)，2.6-1.9(4H，m)和1.84ppm(3H，s)。

实施例40

3-甲基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将实施例38中制备的三嗪酮类化合物(0.50g，1.94mmol)溶解在DMF(20ml)中。加入新制的氧化银(2g，8.6mmol)和甲基碘(2ml，32mmol)，将混合物搅拌3天。过滤出固体并用DMF(20ml)洗涤该固体，在真空下浓缩滤出液。将浓缩产物用快速柱色谱(50g硅胶，氯仿∶THF 85∶15)进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下(不加热)慢慢浓缩至体积为3ml，以使其开始结晶。从母液中取出晶体，将该晶体在高真空下干燥，得到160mg类白色固体，其具有以下性质：熔点：249-251℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.84(1H，s)，5.62(1H，m)，4.03(3H，s)，4.0-3.6(2H，m)和2.6-1.9ppm(4H，m)。

实施例41

3-(3-氟苄基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3] 苯并三嗪-4，11-二酮

所述未取代的三嗪酮类化合物(0.45g，1.74mmol，参见实施例38)溶解于二甲基乙酰胺(25ml)中。加入DBU(0.56g，3.67mmol)和3-氟苄溴(0.47g，2.5mmol)后将溶液搁置一整夜。在真空下除去溶剂。加入水(100ml)和2M的硫酸，直到pH值达到2。用氯仿∶THF(80∶20，2×100ml)萃取产物，并用快速柱色谱(10g硅胶，移动相：先为乙酸乙酯∶正己烷50∶50，500ml；然后是乙酸乙酯∶氯仿∶正己烷30∶40∶30)作进一步分离纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物从氯仿∶乙酸乙酯中再结晶出来，得到0.31g白色蓬松固体，其性质如下：熔点：183-185℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.75(1H，s)，7.83(1H，s)，7.4-6.9(4H，m)，5.57(3H，m)，4.0-3.8(2H，m)和2.6-1.9ppm(4H，m)。

实施例42

3-[3-(3-氟苯基)丙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将3-氟肉桂酸(11.4g，68.6mmol)溶解在THF(80ml)和二氯甲烷(80ml)中。在室温下，用1.1g含10％Pd的钯碳作催化剂，使混合物发生氢化还原反应，反应一整夜。过滤除去催化剂。在真空下浓缩滤出液，让后将其再次溶解在THF(80ml)中。加入4-甲基吗啉(7.43g，73.5mmol)，将混合物冷却至-10℃。慢慢加入氯甲酸乙酯(7.97g，73.4mmol)，使产生白色沉淀。将混合物在-10℃搅拌25分钟，然后使混合物通过玻璃料过滤装置慢慢滤入硼氢化钠(5.64g，149mmol)的水/冰溶液(150ml)中。随着反应混合物温度的上升，有气泡产生。10分钟后，在THF和水(100ml，1∶1)的帮助下，将沉积在滤饼中的物质也转移到溶液中。将混合物搅拌10分钟，加入甲醇(100ml)，用盐酸将pH值慢慢调至2。在真空下除去THF和甲醇，剩余的水相用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。在真空下浓缩有机相，得到无色油(11.4g，74mmol)。将该无色油溶解在二氯甲烷(200ml)中。分若干次加入三苯基膦(37g，151mmol)和NBS(26g，146mmol)。接着允许混合物蒸发到硅胶上但不让其变干成粉末。加入甲基叔丁基醚(150ml)，将混合物搅拌15分钟后，使其滤过2cm的硅胶塞。用甲基叔丁基醚(200ml)洗涤该硅胶塞，让其变干。用快速柱色谱(正己烷∶甲基叔丁基醚，90∶10)对产物进行分离纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到无色油状物(9.3g，43mmol)。将该无色油状物用Kugelrohr蒸馏装置进行蒸馏后，得到无色液体(8.4g，39mmol)。

接下来进行类似实施例41中的最后一步反应，只不过用上述无色油状物代替3-氟苄溴，并使用0.4g(1.55mmol)三嗪酮。将产物在氯仿∶甲基叔丁基醚中再结晶后，得到305mg白色粉末，其性质如下：熔点：145-148℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.84(1H，s)，7.4-6.8(4H，m)，5.61(1H，t，J＝6Hz)，4.48(2H，t，J＝7Hz)，4.1-3.6(2H，m)，2.76和(2H，m)2.6-1.9ppm(6H，m)。

实施例43

3-(1，3-苯并噻唑-2-甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用570mg(2.5mmol)2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑代替3-氟苄溴，并使用0.44g(1.70mmol)三嗪酮。将产物在甲醇中结晶。除去母液，将晶体在高真空下干燥，得到0.58g米色固体，其性质如下：熔点：224-227℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.55(1H，d，J＝1.5Hz)，8.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝1.5Hz)，7.53-7.41(2H，m)，6.03(2H，s)，5.80(1H，t，J＝5.4Hz)，3.81-3.52(2H，m)和2.56-1.89(4H，m)ppm。

实施例44

3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用533mg(2.5mmol)5-(溴甲基)-2，1，3-苯并噁二唑代替3-氟苄溴，并使用0.44g(1.70mmol)三嗪酮。将产物在甲醇中结晶。除去母液，将晶体在高真空下干燥，得到618mg米色固体，其性质如下：熔点：250-262℃(分解)；核磁共振¹H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.51(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，d，J＝9Hz)，7.98(1H，s)，7.75(1H，d，J＝1.5Hz)，7.64(1H，d，J＝9Hz)，5.79(1H，t，J＝5.8Hz)，5.70(2H，s)，3.80-3.52(2H，m)和2.57-1.89(4H，m)ppm。

实施例45

3-[(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-3-基)甲基]苯甲腈

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用330mg 3-氰基苄基溴代替3-氟苄溴，并使用150mg(0.58mmol)三嗪酮。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶氯仿40∶60)对产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物在氯仿∶乙酸乙酯中结晶，获得100mg白色固体，其性质如下：熔点：214-217℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.77(1H，s)，7.83(1H，s)，7.80-7.44(4H，m)，5.67-5.55(3H，m)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)和2.60-1.95ppm(4H，m)。

实施例46

2-[(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-3-基)甲基]苯甲腈

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用330mg 2-氰基苄基溴代替3-氟苄溴，并使用150mg(0.58mmol)三嗪酮。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶氯仿35∶65)对产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物在氯仿∶乙酸乙酯中结晶，获得86mg类白色固体，其性质如下：熔点：257-260℃(分解)；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.85(1H，s)，7.73-7.39(4H，m)，5.83(2H，s)，5.61(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)和2.60-1.95ppm(4H，m)。

实施例47

3-[(吡啶-3-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用360mg 3-溴甲基吡啶^*HBr代替3-氟苄溴，并使用150mg(0.58mmol)三嗪酮。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶甲醇95/5→90/10)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物在甲醇∶乙酸乙酯中结晶，获得96mg白色固体，其性质如下：熔点：203-205℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.80(1H，s)8.75(1H，s)，8.56(1H，d，J＝4.2Hz)，7.85(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝4.2和8.1Hz)，5.65-5.55(3H，m)，3.96-3.87(1H，m)，3.73-3.65(1H，m)和2.60-1.95ppm(4H，m)。

实施例48

3-[(吡啶-2-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

采用实施例41中所述的操作过程，只不过用380mg 2-溴甲基吡啶^*HBr代替3-氟苄溴，并使用160mg(0.62mmol)三嗪酮。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶甲醇95/5)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物在甲醇∶乙酸乙酯中结晶，获得77mg白色固体，其性质如下：熔点：184-186℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)8.54(1H，d，J＝3.9Hz)，7.85(1H，s)，7.69-7.64(1H，m)，7.32(1H，d，J＝7.8Hz)，7.22-7.18(1H，m)，5.75(2H，s)，5.61(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)和2.60-1.95ppm(4H，m)。

实施例49

3-[(吡嗪-2-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，11-二酮

将2.0g甲基吡嗪和1.8g三氯乙氰脲酸溶解于30ml氯仿中配成溶液，回流18小时后，滤去固体并蒸发掉溶剂。剩余物质溶解在7ml DMF中，加入160mg(0.62mmol)三嗪酮(参见实施例38)和1ml DBU，搅拌18小时。蒸发掉溶剂后，将得到的粗产物用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶甲醇85/15)进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂。将产物在氯仿∶乙酸乙酯中结晶，获得130mg白色固体，其性质如下：熔点：229-231℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)8.71(1H，s)，8.51(2H，s)，7.85(1H，s)，5.78(2H，s)，5.61(1H，t，J＝6.0Hz)，3.97-3.88(1H，m)，3.74-3.66(1H，m)和2.60-1.95ppm(4H，m)。

实施例50

3-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将3-溴吡唑(1.00g，6.8mmol)溶解于乙酸乙酯(20ml)中配成溶液，用37％的甲醛(0.3ml，4.0mmol)处理后，在室温下搁置一整夜。减压蒸发掉挥发分。加入甲苯(5ml)后，再蒸发一次。将得到的油状物质分散在乙酸乙酯(3ml)中结晶。通过倾析法将晶体分离出来并干燥后，得到3-溴-1-羟甲基吡唑(371mg，37％)。将该产物加入氯仿(5ml)中形成悬浮液，用亚硫酰氯(0.5ml)处理并回流加热1小时。减压除去挥发分，得到3-溴-1-氯甲基吡唑。

将实施例38中制得的未取代的三嗪酮(100mg，0.41mmol)加入DMF(3ml)中形成悬浮液，用60％NaH()处理后，再用3-溴-1-氯甲基吡唑(82mg，0.49mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，减压蒸发掉溶剂，剩余物质用色谱(氯仿/乙酸乙酯，1/1)进行分离纯化。将纯化后得到的物质在乙醇(5ml)中再结晶后，获得想要的产物70mg，其性质为：熔点：180-181℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：2.03(1H，m)，2.19(1H，m)，2.35(1H，m)，2.53(1H，m)，3.70(1H，m)，3.91(1H，dt，J＝12.3和7.2Hz)，5.61(1H，t，J＝6.0Hz)，6.55(1H，d，J＝13.8Hz)，6.60(1H，d，J＝13.5Hz)，7.51(1H，s)，7.85(1H，s)，7.87(1H，s)，和8.77(1H，s)。

实施例51

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2’，3’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1， 2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

将4-甲基水杨酸(17g，112mmol)加入二氯甲烷(120ml)中形成悬浮液，加入乙酸酐(35ml)和乙酸(7ml)。用冰浴使混合物冷却。在超过1分钟的时间段内添加硝酸(7ml，90％)，将混合物搅拌40分钟后，慢慢加入硝酸(4ml)，直到反应混合物变透明。在室温下继续搅拌60分钟，其间有沉淀产生。加入正己烷(120ml)后，继续搅拌10分钟。过滤出固体并用少量正己烷洗涤之。在高真空下除去剩余溶剂，得到7.5g白色固体。重复进行该反应，以获得更多的用于进一步的合成的起始物料。

将5-硝基-4-甲基水杨酸(9.7g，49mmol)溶解在乙醇(150ml)中，加入亚硫酰氯(9ml)。将混合物回流加热24小时。在真空下除去溶剂并将剩余物质溶解在碳酸氢钠(200ml)的乙酸乙酯(200ml)溶液中。待溶液分层后，用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。收集有机相并用硫酸钠干燥，在真空下浓缩后，得到10.7g(48mmol)固体乙酯类中间产物。将该固体溶解在二噁烷(100ml)和甲苯(200ml)的混合物中配成溶液，在真空下使该溶液的体积减少至～80ml。加入DMF(20ml)和甲苯(150ml)及碳酸钾(20g)、4-甲氧基苄氯(9.0g，57mmol)。加入碘化钠(1.0g)并将混合物搅拌3天。过滤出固体并用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤该固体。在真空下浓缩滤出液，将浓缩后所得产物溶解在少量氯仿中，然后用快速柱色谱(170g硅胶，正己烷∶氯仿∶乙酸乙酯，60∶35∶5)进行分离纯化。对纯的产物馏分和混合馏分进行洗提。收集产物馏分并在真空下进行浓缩。将浓缩后的剩余物质溶解在正己烷中形成溶液，慢慢浓缩该溶液以使晶体析出。通过过滤收集晶体，得到12.4g 4-甲氧基苄基醚类化合物。另外，通过用快速柱色谱进行进一步的分离纯化，还从结晶母液和混合馏分中回收了0.94g该4-甲氧基苄基醚类化合物。

将上述4-甲氧基苄基醚类化合物(13.3g，38.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25g)加入DMF(10ml)中并将温度保持在125℃18个小时。在真空下除去溶剂后，将剩余物质溶解在THF(120ml)中。加入高碘酸钠(30g，140mmol)的水(250ml)溶液，将混合物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯(100ml)，过滤除去固体。分相后，用乙酸乙酯(200ml)萃取水相。收集有机相并用硫酸钠干燥后，进行浓缩，得到棕色、粘性固体。加入甲醇(l00ml)并通过过滤收集不能溶解的物质(2.45g)。浓缩过滤后的滤出液，得到粘性的棕色油(12.9g)。将该棕色油溶解在少量氯仿中，然后使其蒸发到硅胶(15g)上。将该硅胶转移至硅胶柱(100g硅胶)并用500ml正己烷∶氯仿∶乙酸乙酯(其用量比先是60∶35∶5，后来是40∶55∶5)进行纯化。在真空下浓缩产物馏分，当浓缩到还剩下少量物质时，开始析出晶体。加入甲醇(100ml)并通过过滤收集固体。将该固体在高真空下干燥后，得到3.4g类白色固体。另外，还从结晶母液中回收了4.45g这种类白色固体。因此总共得到7.95g硝基醛类中间产物。

将上步制得的硝基醛类中间产物(3.4g，9.5mmol)溶解在无水DMF(50ml)中，加入过硫酸氢钾(6.76g，11mmol)。将混合物搅拌18小时，加入氯仿(150ml)。通过过滤除去固体，真空浓缩滤出液、使其体积减小为～30ml。向该DMF溶液中加入DMAP(1.16g，9.5mmol)、HOBT(1.28g，9.5mmol)、三乙胺(3ml，22mmol)、3-氟苯乙胺(1.7g，12.2mmol)和EDCI(5g，26mmol)。将混合物在室温下搅拌一整夜。在真空下除去溶剂，加入水(300ml)和2M的硫酸(其添加量要足以将pH值调节到2)。用乙酸乙酯(2×250ml)萃取该溶液，并用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相。用硫酸钠干燥有机相并将其浓缩至～12ml。加入一点氯仿(以将产物保持在溶液中)并用快速柱色谱(100g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷，500ml 40∶60，250ml 50∶50，250ml 60∶40)对产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下进行浓缩，以使氨基化合物(其为白色固体)开始结晶(3.45g)。

取用1.13g(2.27mmol)上述白色固体产物，按照实施例3所述的过程，用10g锌/铜试剂使硝基还原为氨基，并用亚硝酸异戊酯进行随后的闭环反应。反应得到0.93g淡黄色固体。将前述步骤中制得的三嗪酮(0.93g，1.95mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中，加入三氟乙酸(1.5ml，19mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。在真空下除去溶剂，加入氯仿(20ml)然后再蒸发掉溶剂。将剩余物质溶解在THF(10ml)和甲醇(15ml)中，加入氢氧化钾(3.0g，53mmol)的水溶液(15ml)。将混合物在室温下搁置90分钟。在真空下除去有机溶剂并用甲基叔丁基醚(30ml)洗涤水相剩余物。加入盐酸，直到pH值达到3，此时产物开始沉淀。用氯仿∶THF，3∶1(2×40ml)萃取产物并在真空下浓缩到重量不再变化，得到624mg黄色固体。重复该合成步骤，以获得更多的启动下一步骤的起始物质。

将前述步骤制得的水杨酸(0.781g，2.37mmol)溶解在氯仿(30ml)和乙酸乙酯(20ml)中。加入CDI(2.0g，12.3mmol)，然后加入DMF(约10ml)，直到获得澄清溶液。将溶液在室温下搅拌2小时后，加入乙醇胺(5ml，其溶解在20ml THF中)。将混合物搅拌3天。在真空下除去溶剂，加入浓度为2N的盐酸(40ml)。用氯仿∶甲醇，5∶1(2×75ml)萃取产物，在真空(继之以高真空)下除去溶剂，得到1.09g(＜2.9mmol)氨基化合物粗产物。

将上述氨基化合物粗产物(1.09g)溶解在甲苯(100ml)和二噁烷(30ml)的混合物中配成溶液。将该溶液放置在蒸馏装置中。加入甲苯磺酸(50mg)作为催化剂，加热溶液直到蒸馏开始。超过10分钟后，加入三甲基原甲酸酯(4ml，溶解在6ml甲苯中)。反应完成时，总共蒸出～90ml溶液。将该溶液冷却到室温，加入乙酸乙酯(100ml)。用碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤反应混合物并用硫酸钠干燥后，再将其浓缩到催化剂能够开始工作的浓度点。结晶结束后，收集晶体并将其溶解在氯仿(12ml)中，使该氯仿溶液滤过2mm的硅胶。用少量氯仿洗涤硅胶，然后向滤出液中加入乙酸乙酯，将溶液慢慢浓缩，直到晶体开始析出。除去上清液并在高真空下干燥晶体，得到170mg产物。重复进行该合成步骤，将得到的产物混合在一起后，用快速柱色谱(50g硅胶，氯仿∶THF 96∶4)进一步纯化，然后从氯仿∶甲基叔丁基醚中结晶出来，得到白色固体，其性质如下：熔点：191-193℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.74(1H，s)，7.95(1H，s)，7.29-6.89(4H，m)，6.35(1H，s)，4.71-4.66(2H，m)，4.42-4.27(3H，m)，3.73-3.63(1H，m)和3.25-3.20ppm(2H，m)。

实施例52

8-乙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4， 9-二酮

将4-甲基水杨酸(25g，164mmol)溶解在氯仿(250ml)中，分次加入CDI(25g，154mmol)。将混合物在室温下搅拌90分钟。将乙胺盐酸盐(50g，613mmol)与氢氧化钠珠子(75g，1.87mol)混合并用热风枪加热该混合物，用干冰阱浓缩反应得到的乙胺并使之进入搅拌中的上述氯仿溶液中。将混合物搅拌一整夜。第二天，加水(200ml)并用2M的硫酸将pH值调至1，分相。用氯仿(200ml)萃取水相，将各有机相混合到一起并用碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤后，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到24.6g粗中间产物。将该中间产物溶解在氯仿(250ml)中，然后加入三噁烷(50g，0.5mol)、硫酸钠(50g)和浓硫酸(50滴)。将混合物回流加热1小时。再加入50滴硫酸并继续加热1小时。将该步骤重复3次，然后加入三噁烷(25g)并继续加热18小时。将反应混合物滤过硅胶(2cm的硅胶层)，用乙酸乙酯(250ml)洗涤过滤后的硅胶；收集滤出液并让该滤出液蒸发到硅胶(30g)上。用快速柱色谱(155g硅胶)对产物进行纯化并用乙酸乙酯/正己烷(2∶8，1升)、乙酯/正己烷(3∶7，500ml)、乙酯/正己烷(1∶1，500ml)先后洗提产物。收集产物馏分并浓缩后，得到12.6g无色油。

将上述无色油(12.6g，66mmol)溶解在含有乙酸(10ml)和乙酸酐(25ml)的氯仿(25ml)中。慢慢加入浓硫酸(10ml)，这使混合物的温度上升。因此安装一个冰浴，以将混合物保持在较低的温度。慢慢加入硝酸(7ml，90％)并允许混合物的温度在2小时内上升至室温。TLC监测结果显示，有一些硝化过程发生。将混合物倒入水(250ml)中，用氯仿(2×200ml)萃取产物，在高真空下浓缩以除去乙酸，并用快速柱色谱(170g硅胶，甲苯∶丙酮，95∶5)纯化后，从甲苯中结晶出3.56g单硝基取代的产物。另外还从母液中结晶出1.6g该单硝基取代的产物(纯5-硝基取代化合物的总产率：22％)。

将上述5-硝基取代化合物(2.7g，11.4mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15ml)中并加热至120℃、保持24小时。在真空下除去溶剂，加入THF(25ml)。将高碘酸(6.5g，30.4mmol)溶解在水(50ml)中并加入到上述溶液中，在室温下搅拌45分钟。将高锰酸钾(8g，50.6mmol)溶解在水(200ml)中并慢慢加入到反应混合物中，再搅拌60分钟，得到深褐色浆液。加入氯仿(200ml)和浓盐酸(12ml)，然后分次加入焦亚硫酸钠(15g)，直到溶液褪色为黄色并变透明。待溶液分相后，用氯仿(200ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸钠干燥，然后浓缩，得到3.8g粗的硝基酸类化合物，其为深色油。

将上述硝基酸类化合物(1.9g，7mmol)溶解在20ml THF和20ml二氯甲烷中，加入DMAP(1.1g，9mmol)、HOBT(1.22g，9mmol)、三乙胺(1.5ml)和EDCI(3.8g，19.8mmol)。将混合物在45℃搅拌30分钟，加入2ml(14mmol)3-氟苯乙胺并将混合物保持在45℃18小时。在真空下除去DMF，加水(200ml)并用2M的硫酸将pH值调至2。用氯仿(2×200ml)萃取产物并用碳酸氢钠溶液(150ml)洗涤。将各有机相混合在一起，用硫酸钠干燥后蒸发到10g硅胶上。用快速柱色谱(移动相为乙酸乙酯/正己烷60/40→100/0)对产物进行进一步纯化。在真空下除去溶剂后，得到1.26g米色固体。

将上述苯乙胺衍生物(1.26g，3.25mmol)溶解在氯仿(100ml)中，加入含10％Pd的钯碳(900mg)。将混合物在室温下氢化2小时。滤出固体并用甲醇(10ml)洗涤之，浓缩滤出液，得到黄色固体(714mg)。

将上述黄色固体(714mg，2mmol)溶解于DMF(20ml)中。加入亚硝酸异戊酯(270mg，2.3mmol，其溶解在1ml THF中)，再加入3滴乙酸。将混合物在室温下搅拌一整夜。真空蒸发掉DMF后，将剩余物质溶解在乙酸乙酯/THF中、并蒸发到硅胶(10g)上。将该硅胶转移到硅胶柱(90g硅胶)的顶部，用500ml乙酸乙酯∶正己烷(1∶1)、250ml乙酸乙酯∶正己烷(7∶3)、纯乙酸乙酯先后进行洗提。收集产物馏分，得到340mg晶体，其性质如下：熔点：161-163℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，7.84(1H，s)，7.30-6.85(4H，m)，5.34(2H，s)，4.67(2H，m)，3.67(2H，q，J＝7.2Hz)，3.22(2H，m)和1.30ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。

实施例53

8-叔丁基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，9-二酮

向R-2-氨基丙醇(10.05g，134mmol)的甲苯(200ml)溶液中加入邻苯二钾酸酐(19.83g，134mmol)和三乙胺(1.5ml)。将反应混合物置于装有Dean-Stark装置的烧瓶中回流加热3小时。在此期间，将油浴的温度保持在130℃，水被分离出来。接着在真空下蒸发出所有挥发分，将固体剩余物进入乙酸乙酯(150ml)中，先后用2N的盐酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和水(2×100ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机相并在真空下浓缩后，得到22.0g白色固体，其性质如下：核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：7.85(2H，m)，7.72(2H，m)，4.54(1H，m)，4.02(1H，m)，3.92(1H，m)，2.64(1H，brs)和1.45(3H，d)。

将乙醇(3.5g，17.0mmol)、四唑(1.8g，1.5eq)和二苯基-2-吡啶膦(6.7g，1.5eq)溶于无水四氢呋喃中配成溶液，在氮气氛下、向该溶液中滴加DIAD(5ml)。将混合物在室温下搅拌一整夜(18小时)。蒸发掉溶剂并将剩余物质溶解在氯仿(200ml)中，用6N的盐酸(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到黄色油。用快速柱色谱(100g硅胶，氯仿/THF 100/0→80/20)对该黄色油进行纯化。蒸发掉溶剂后，得到2.7g半固体形式的、极性较小的2-四唑基异构体。其性质为：核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.40(1H，s)，7.80(2H，m)，7.70(2H，m)，5.40(1H，m)，4.95(2H，m)和1.65(3H，d，J＝6.9Hz)。

将上述极性较小的2-四唑基异构体(2.7g，10.5mmol)溶解于50ml乙醇中。加入水合肼(2ml)，并将混合物在90℃回流加热4小时，形成凝胶状沉淀。滤出固体、用二氯甲烷(150ml)洗涤后再蒸发除去二氯甲烷。再将剩余物质重新溶解在二氯甲烷(150ml)中并过滤，得到半固态的(2R)-1-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷(1.3g)，其性质为：核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.53(1H，s)，6.40(1H，brs)，4.60(1H，dd，J＝4.8和13.2Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.5和13.2Hz)，3.59(1H，m)和1.26(3H，d，J＝6.9Hz)。

将极性较大的1-四唑基异构体(1.9g，7.39mmol)溶解在50ml乙醇中。加入水合肼(2ml)，将混合物在90℃回流4小时，形成白色凝胶状沉淀。滤出固体并用二氯甲烷(150ml)洗涤后，将溶剂蒸发掉。再将剩余物质重新溶解在二氯甲烷(150ml)中并过滤、蒸发掉溶剂，得到半固态的(2R)-1-(1H-四唑-1-基)-2-氨基丙烷(1.0g)，其性质为：核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.78(1H，s)，6.50(1H，brs)，4.44(1H，dd，J＝9.9和3.9Hz)，4.22(1H，dd，J＝7.5和4.0Hz)，3.45(1H，m)和1.27(3H，d，J＝6.9Hz)。

将四甲基水杨酸(42.6g，280mmol)溶于二氯甲烷(250ml)中，分次加入CDI(45.4g，280mmol)，这会导致二氧化碳的析出。将混合物在室温下搅拌24小时。向混合物中加入叔丁胺(20.7g，280mmol)的三乙胺(10ml，72mmol)溶液，搅拌24小时。用6N的盐酸(150ml)对反应混合物进行酸化。溶液分层后，用氯仿(200ml)萃取水相。将各有机相混合后，用碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩并用硅胶柱色谱纯化后，得到15.2g氨基化合物，其为类白色固体。

将上述氨基化合物(15.2g，73.4mmol)和三噁烷(22.3g，0.24mol)溶解于氯仿(150ml)中，在室温下搅拌。加入硫酸钠(20g)和浓硫酸(50滴)，将混合物回流30分钟后，加入浓硫酸(25-30滴)和10g三噁烷，然后回流一整夜；过滤出固体并用乙酸乙酯洗涤。在真空下除去混合溶剂，得到19g油状物。将该油状物用快速柱色谱(150g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷30∶70，后来是40∶60)纯化后，得到6.0g苯并噁嗪酮白色固体。

将上述苯并噁嗪酮4g(18.3mmol)溶于二氯甲烷(80ml)、乙酸酐(8ml)中，在冰浴中冷却至0℃。慢慢加入硝酸(6ml，90％)，形成橙色溶液。90分钟后，TLC监测显示反应结束。将反应混合物倒到碎冰(300g)上，用氯仿(200ml)萃取，并用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，然后用硫酸钠干燥、在真空下浓缩，得到单硝基取代化合物3.5g(单一异构体)，其为类白色固体。

将以上制得的3.5g(13.25mmol)类白色固体溶于二甲基甲酰胺二甲基缩醛(25ml)中并加热至125℃，保持一整夜。在真空下除去橙色溶液，加入THF(40ml)形成溶液。将高碘酸(7.83g，36.8mmol)溶于80ml水中、一起加入上述THF溶液中，在室温下搅拌30分钟。用氯仿(300ml)萃取后，置于硫酸钠上方干燥，然后在真空下浓缩，得到半固体物质。将该半固体物质在MTBE中结晶后，得到2.5g纯的5-硝基醛。将该醛(2.5g，8.86mmol)用溶解在50ml DMF中的过硫酸氢钾(6.52g，1.2eq.)处理一整夜。加入50ml氯仿并滤去固体。蒸发掉溶剂并将剩余物倒入水中。滤出形成的固体并用水洗涤后，真空干燥该固体，获得2.68g类白色硝基酸。

将以上制得的588mg(2mmol)硝基酸溶于氯仿/DMF(20ml和1ml)中，加入HOBT(270mg，2.0mmol)、DMAP(244mg，2.0mmol)、1ml TEA、(2R)-l-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷(380mg 3.0mmol)和EDCI(1.14g，3.0eq.)，将混合物在室温下搅拌一整夜。用氯仿(50ml)稀释该混合物，用2N的盐酸(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥。在真空下浓缩后，得到1.0g粗的氨基化合物，其为黄色油状物。

将上述硝基取代的氨基化合物溶解于THF/甲醇(50ml，1∶1)中，用15g新制备的锌/铜试剂盒1ml甲酸(参见实施例3)进行还原，得到亮黄色固体。将该固体溶于30ml DMF中，加入过量的亚硝酸异戊酯(8ml)，搅拌一整夜，在室温下得到闭环产物。在真空下除去DMF，用快速柱色谱(正己烷∶乙酸乙酯1∶1)对产物进行纯化。在真空下除去溶剂并将产物从乙醚中结晶出来后，得到140mg类白色固体，其具有以下性质：熔点：153-155℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，8.40(1H，s)，7.75(1H，s)，5.84-5.72(1H，m)，5.39(1H，d，J-9Hz)，5.36(1H，d，J＝9Hz)，5.33(1H，dd，J＝9.0和14.0Hz)，5.10(1H，dd，J＝4.8和14.0Hz)，1.74(3H，d，J＝6.9Hz)，1.60(9H，s)。

实施例54

8-叔丁基-3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，9-二酮

1-四唑衍生物的合成过程与实施例53中类似，但使用的原料为(2R)-1-(1H-四唑-1-基)-2-氨基丙烷(380mg，3.0mmol)。用色谱纯化并在乙醚中结晶后，得到130mg白色固体，其具有以下性质：熔点：244-246℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.79(1H，s)，8.53(1H，s)，7.74(1H，s)，5.82-5.71(1H，m)，5.40(1H，d，J＝9.3Hz)，5.35(1H，d，J＝9.3Hz)，5.18(1H，dd，J＝9.6和14.4Hz)，4.88(1H，dd，J＝4.8Hz和14.4Hz)，1.71(3H，d，J＝6.9Hz)，1.59(9H，s)。

实施例55

8-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4， 9-二酮

将4-甲基水杨酸(21.3g，140mmol)溶于二氯甲烷(120ml)中，分次加入CDI(22.7g，140mmol)，这会导致二氧化碳的产生。将混合物在室温下搅拌24小时，然后快速加热至沸腾。将环丙胺(8.Og，140mmol)的三乙胺(5ml，36mmol)溶液加入上述混合物中，搅拌3天。加水(200ml)并用12M的盐酸将pH值调至2。液体分层后，用氯仿(200ml)萃取水相。将各有机相混合后，用碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤并用硫酸钠干燥。浓缩后，得到22.7g氨基化合物，其为类白色固体。核磁共振显示存在一些污染物。

将上述粗的氨基化合物(22.7g，119mmol)和三噁烷(36g，0.4mol)溶于氯仿(250ml)中，在室温下搅拌。加入硫酸钠(32g)和浓硫酸(80滴)，将混合物回流30分钟，之后再加入浓硫酸(40滴)。90分钟后，滤出固体并用乙酸乙酯洗涤之。在真空下除去溶剂，得到30g油状物。用快速柱色谱(250g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷先为30∶70，后为40∶60)纯化该油状物，得到20.1g苯并噁嗪酮，其为无色油。

上述苯并噁嗪酮的硝基化按照实施例1所述的过程进行，使用16g(79mmol)上述无色油、30ml乙醚和14ml硝酸(90％)。从氯仿/乙酸乙酯中结晶出来后，获得9.4g纯的5-硝基取代衍生物，其为类白色固体。

硝基酸的制备过程与实施例52中类似，使用9.4g(37.8mmol)上述类白色固体、60ml二甲基甲酰胺二甲基缩醛、22.5g(105mmol)NaIO₄和37.7g KMnO₄。反应获得7.5g米色/橙色酸。

为了将硝基还原，将上步得到的硝基酸(1.4g，5.0mmol)溶于氯仿∶THF(50ml和50ml)中，加入含10％Pd的钯碳(590mg)。使混合物在室温下氢化18小时。滤去催化剂并在真空下浓缩滤出液，得到2.0g黄色固体，该固体不用作进一步纯化，可直接使用。

按照实施例27所述的过程制备氨基化合物，使用2.0g上步反应中制得的黄色固体、611mg(5mmol)DMAP、676mg(5mmol)HOBT、1ml三乙胺、2.0g(10.4mmol)EDCI和2-甲氧基乙胺(3ml，35mmol)。反应获得575mg黄色油状的氨基化合物。

将上步制得的氨基化合物(0.575g，1.88mmol)溶于DMF(6ml)和亚硝酸异戊酯(2ml)中，在室温下静置18小时。在真空下除去溶剂并用快速柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷，8∶2)对剩余物进行纯化。收集产物馏分并浓缩到1ml。加入甲基叔丁基醚(8ml)并慢慢蒸发掉溶剂，得到206mg白色晶体，其性质如下：熔点：103-105℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)25δ：8.80(1H，s)，7.84(1H，s)，5.32(2H，s)，4.64(2H，m)，3.87(2H，m)，3.37(3H，s)，2.76(1H，m)和1.1-0.8ppm(4H，m)。

实施例56

8-环丙基-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，9-二酮

上述酰胺的合成按照实施例27所述的过程进行，使用950mg(3.83mmol)前述反应中制得的氨基酸、450mg(3.7mmol)DMAP、500mg(3.7mmol)HOBT、2ml三乙胺、2.0g(10.4mmol)EDCI和(S)-2-氨基-1-(3-氟苯基)-3-丁炔(650mg，3.25mmol，参见实施例17)。反应获得1.03g黄色油状酰胺。将该酰胺溶于20ml DMF中，加入2ml亚硝酸异戊酯。在室温下放置18小时后，在真空下除去DMF，用快速柱色谱(移动相为氯仿/乙酸乙酯(80/20+70/30))对产物进行纯化。在真空下除去溶剂，将物料从二氯甲烷/甲基叔丁基醚中结晶后，得到粉色晶体，其性质如下：熔点：168-180℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.81(1H，s)，7.77(1H，s)，7.3-6.8(4H，m)，6.11(1H，m)，5.32(2H，s)，3.50(2H，d，J＝7.8Hz)，2.76(1H，m)，2.48(1H，d，J＝2.4Hz)，和1.1-0.8ppm(4H，m)。

实施例57

8-环丙基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，9-二酮和

8-环丙基-3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2， 3]苯并三嗪-4，9-二酮

将实施例55中制得的氨基酸(2.87g，11.5mmol)溶于DMF(20ml)中配成溶液，用以下这些试剂进行处理：DMAP(1.40g，11.5mmol)、HOBT(0.54g，4mmol)、三乙胺(2.8ml，20mmol)、(R)-2-氨基-1-丙醇(3.06ml，20mmol)和EDCI(5.75g，30mmol)。在氩气氛下搅拌并加热至40℃保温16小时后，将反应混合物倒入10％的氯化钠溶液(200ml)中，用6N的盐酸中和后，用氯仿-丙酮-甲醇(5∶1∶1，20×100ml)进行萃取。将萃取物用硫酸钠干燥后，减压除去溶剂并将剩余物用色谱纯化后，得到1.70g想要的氨基醇。将该氨基醇(1.70g，5.56mmol)溶于DMF(50ml)中配成溶液，用亚硝酸异戊酯(10ml)和乙酸(0.5ml)处理该溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。减压除去挥发分，获得想要的三嗪酮-醇(1.58g)。

将上述三嗪酮-醇(1.58g，5.0mmol)和甲磺酸酐(1.36g，10mmol)溶于氯仿(30ml)中配成溶液，向搅拌着的该溶液中加入吡啶(2.4ml，30mmol)。混合物温度上升(40℃)。在室温下继续搅拌4小时后，将反应混合物倒到碎冰(200g)上，用6N的盐酸酸化至pH值为2，并用氯仿(2×100ml)萃取。用硫酸镁干燥萃取物，浓缩，将浓缩后剩余物质用色谱(氯仿/乙酸乙酯，5∶1)纯化，得到想要的甲磺酸(767mg)。

将上述甲磺酸(532mg，1.35mmol)和四唑(700mg，10mmol)溶于DMF(10ml)中，用60％NaH(320mg，8mmol)处理，然后将混合物在60℃、氩气氛下搅拌20小时。减压除去挥发分，并将剩余物质用色谱(氯仿/THF，4/1)进行纯化。收集含有极性较小的区域异构体A的馏分并用乙醚作洗脱剂再次进行色谱分离。将收集到的物料溶于乙醚(10ml)中制成溶液，将该溶液放在冰箱中放一整夜，得到105mg白色晶体状的2-四唑基衍生物，其性质为：熔点：113-115℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：0.86(2H，m)，1.02(2H，m)，1.74(3H，d，J＝6.9Hz)，2.77(1H，m)，5.11(1H，dd，J＝13.8和4.8Hz)，5.32(1H，dd，J＝13.5和9.0Hz)，5.33(2H，s)，5.77(1H，m)，7.75(1H，s)，8.40(1H，s)，和8.80(1H，s)。

收集极性较大的区域异构体B富集的馏分、减压浓缩后，将剩余物质在乙腈-乙醚中再结晶，得到50mg 1-四唑基异构体，其性质为：熔点：148-149℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：0.86(2H，m)，1.02(2H，m)，1.71(3H，d，J＝6.9Hz)，2.76(1H，m)，4.87(1H，dd，J＝14.4和4.8Hz)，5.19(1H，dd，J＝14.1和9.3Hz)，5.33(2H，s)，5.76(1H，m)，7.74(1H，s)，8.53(1H，s)，和8.80(1H，s)。

实施例58

8-环丙基-3-[(2R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6， 5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮

将实施例57中制得的甲磺酸(611mg，1.55mmol)和4-硝基吡唑(866mg，7.7mmol)溶于DMF(10ml)中，用60％NaH(160mg，4mmol)处理后，将混合物在60℃、氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒在碎冰(50g)上。将得到的晶体物质过滤、干燥以及色谱分离(氯仿/乙酸乙酯，4/1)。

最后通过在乙醇(15ml)再结晶进行纯化后，得到318mg硝基吡唑衍生物，其性质为：熔点：159-160℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：0.85(2H，m)，1.02(2H，m)，1.67(3H，d，J＝6.9Hz)，2.76(1H，m)，4.58(1H，dd，J＝13.9和5.1Hz)，4.85(1H，dd，J＝13.9和9.5Hz)，5.33(2H，s)，5.77(1H，m)，7.76(1H，s)，7.95(1H，s)，8.02(1H，s)，和8.80(1H，s)。

实施例59

8-环丙基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-3，8-二氢-1，2，3-三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4， 9-二酮

将甲酸(20ml，530mmol)和乙酸酐(20ml，211mmol)的混合物在80℃加热1小时。加入2-氨基对苯二甲酸二甲酯(20.92g，100mmol)，将混合物在75℃加热18小时。将反应混合物倒入乙醚(300ml)中，搅拌15分钟后放入冰箱中冷却1小时。将获得的沉淀物滤出并用乙醚(100ml)洗涤、用真空干燥器干燥，得到23.0g甲酰胺。

将上述甲酰胺(23.0g，97mmol)溶于95％的硫酸(100ml)中并冷却到-10℃到-5℃之间。逐滴滴入90％的硝酸(5.2ml，124mmol)并且不让温度超过0℃。之后，在将混合物搅拌1小时、使其温度慢慢上升至10℃，然后将混合物倒在碎冰(600g)上。过滤出沉淀物，然后将该沉淀物悬浮在水(400ml)中，用浓氨水处理，使其pH值上升至8，然后用乙酸酸化(使pH值降至5)，过滤并用水(100ml)洗涤之。不进行干燥，将获得的粗的硝基衍生物悬浮在二氯甲烷(200ml)和甲醇(200ml)中，并在50psi压力下、在含10％Pd的钯碳上进行氢化反应。将得到的溶液滤过硅藻土过滤垫后，蒸发掉溶剂。将剩余物质在乙醇(120ml)中再结晶，得到氨基-甲酰胺(15.8g)。

将上述氨基-甲酰胺样本(1.26g，5mmol)用环丙胺(0.7ml，10mmol)、氰化钠(49mg，1mmol)和乙醇(0.5ml)处理，封闭在压力管中，并在110℃加热90分钟。将反应混合物用柱色谱处理后，得到424mg喹唑啉。将喹唑啉(400mg，1.54mmol)溶于甲醇/THF(10+10ml)中，用28％KOH(1.5g，7.6mmol)处理并在室温下搅拌20小时。将混合物用浓盐酸酸化后，减压除去挥发分。加入DMF(20ml)，再减压蒸发、除去所有水分。再加入DMF(20ml)，接着加入EDCI(1.15g，6mmol)、HOBT(135mg，1.0mmol)、DMAP(242mg，2.0mmol)、三乙胺(0.7ml，5.0mmol)和(2R)-1-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷(317mg，2.5mmol，参见实施例53)。将混合物在40℃搅拌3天。加入乙酸(1.0ml)和亚硝酸异戊酯(2.0ml，14.9mmol)。将最终反应混合物在室温下搅拌一整夜，然后倒入水(100ml)中，用1N的盐酸酸化至pH值为3，并用氯仿(3×50ml)萃取。将萃取物用硫酸镁干燥，并减压除去挥发分。剩余物质用色谱(氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，50/45/3/2)进行纯化。将获得的产物在乙醇(20ml)中再结晶后，得到125mg白色固体，其性质为：熔点：180-181℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.00(2H，m)，1.28(2H，m)，1.77(3H，d，J＝7.2Hz)，3.31(1H，m)，5.13(1H，dd，J＝13.9和4.8Hz)，5.35(1H，dd，J＝13.9和8.8Hz)，5.81(1H，m)，8.24(1H，m)，8.40(1H，s)，8.55(1H，s)，和9.10(1H，s)。

实施例60

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4，11- 二酮

将2-氨基对苯二甲酸二甲酯(3.5g，14.5mmol)和2-溴乙基异氰酸酯(3.5g，23.3mmol)溶于1，2-二氯乙烷(50ml)中。将混合物回流加热(90℃)3天。加入三乙胺(5ml)并将混合物再回流加热24小时。将混合物蒸发到硅胶(10g)上，然后将该硅胶转移至硅胶柱(100g)并用氯仿∶THF，80∶20进行洗提。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到2.6g(73％)类白色固体。

将上述类白色固体(1.56g，6.3mmol)溶于氯仿(150ml)中。滴加硝酸和硫酸(1∶1，23ml)的混合物。搅拌2小时，在此期间溶液温度上升至40℃。将反应混合物倒入冰/水中，用氯仿萃取产物。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将溶液在真空下浓缩后，得到1.63g白色固体。

将上述白色固体(1.63g，5.6mmol)溶于THF∶甲醇(1∶1，100ml)中，硝基的还原(用新制备的锌/铜试剂)按照实施例3所述的步骤进行。最终产物的合成按照实施例2所述的步骤进行，只不过用3-氟苯乙胺代替了3-氨基丙腈。用氯仿(200ml)和水(100ml)稀释棕色的反应混合物。液体分层后，用氯仿(2×200ml)萃取水相。将各有机相混合后，用硫酸镁干燥并在真空下浓缩。将浓缩后的剩余物质粉碎在二氯甲烷(50ml)中。滤出固体，将该固体先后用乙醚和乙酸乙酯洗涤并在真空下干燥后，得到0.92g米色固体。将该固体粉碎在二氯甲烷中，得到白色固体，其性质如下：熔点：226-228℃；核磁共振¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.98(1H，s)，8.41(1H，s)，7.4-6.8(4H，m)，4.87(2H，m)，4.69(2H，m)，4.46(2H，m)和3.23ppm(2H，m)。

实施例61

3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g] 喹唑啉-4，11-二酮

将7-硝基-5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噁唑并[2，3-b]喹唑啉-8-羧酸甲酯(500mg，1.72mmol，参见实施例60)溶于THF/甲醇(100和50ml)中。加入碳酸钠(2.0g)的水(50ml)溶液，将混合物在60℃搅拌18小时。用盐酸对反应进行冷激(将pH值调至3)并蒸发掉溶剂。用4×100ml THF/氯仿(2∶1)萃取水相并用硫酸钠干燥。将溶液在真空下浓缩后，得到黄色固体；将该黄色固体溶于100ml DMF中，蒸发掉溶剂。

将蒸发后的剩余物质溶于DMF(50ml)中，加入DMAP(230mg，1.9mmol)、HOBT(250mg，1.9mmol)、三乙胺(1ml，7.2mmol)、(lS)-l-(3-氟苄基)炔丙胺(400mg，2.0mmol，参见实施例17)和EDCI(1.5g，7.8mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。在真空下除去DMF，加入乙酸乙酯(100ml)。用稀硫酸(pH值为2，100ml)和碳酸氢钠溶液(100ml)先后对溶液进行洗涤。用乙酸乙酯(2×200ml)萃取水相。收集各有机相并用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到600mg粗产物，该粗产物不用再作纯化，可直接在以下步骤中使用。

将上述固体粗产物(600mg)溶解在THF(40ml)和甲醇(20ml)的混合物中，形成溶液。将该溶液加到新制备的锌/铜试剂(5g，参见实施例3)上。加入甲酸(0.5ml)并将混合物在室温下搅拌15小时，之后还原结束。将混合物过滤后，将滤出液蒸发至干燥，然后溶解于DMF(60ml)中。再加入亚硝酸异戊酯(3ml)并将混合物搅拌一整夜。在真空下除去DMF，用柱色谱(硅胶，乙酸乙酯)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下除去溶剂，得到408mg产物。

将上述产物溶于120ml氯仿/20ml THF中，加入787mg三苯基膦和534mg NBS，将混合物搅拌1小时。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯∶正己烷35∶65)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到349mg物质，将这些物质溶解在60ml 1，2-二氯乙烷中，加入2ml三乙胺和8滴DBU后，将混合物加热至90℃保持18小时。用快速柱色谱(50g硅胶，乙酸乙酯/氯仿/THF 75/25/0→40/25/35)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩至～5ml，这使产物开始结晶析出，得到类白色粉末(125mg)，其性质如下：熔点：在230℃以上分解；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.01(1H，s)，8.38(1H，s)，7.23-6.87(4H，m)，6.13(1H，dt，J＝7.8和2.4Hz)，4.87(2H，t，J＝8.1Hz)，4.46(2H，t，J＝8.1Hz)，3.52(2H，d，J＝7.8Hz)，2.49ppm(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例62

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并 [4，5-g]喹唑啉-4，11-二酮

将1.0g(3.83mmol，参见实施例60)氨基酯溶于30ml THF中，加入LiOH·H₂O(495mg，3.0eq.)的水(10ml)溶液，将混合物在室温下搅拌2小时。用2N的盐酸(30ml)对反应进行冷激，在真空下蒸发掉溶剂，得到黄色固体。将该黄色固体溶解在25ml 8∶2的二氯甲烷/DMF中，分次加入CDI(654mg，3.83mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将(2R)-1-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷(513mg，3.83mmol，见实施例53)和TEA(2ml)慢慢加入到反应混合物中并在室温下搅拌一整夜(在氮气氛下)。蒸发掉溶剂并将剩余物溶解在100ml氯仿中，用2N的盐酸(2×50ml)洗涤，放在硫酸钠上方干燥后，在真空下浓缩，得到黄色固体。将该固体溶于30ml DMF中，加入8ml亚硝酸异戊酯，将混合物在25℃搅拌一整夜，以生成三嗪酮。用快速柱色谱(100g硅胶，20％THF的氯仿溶液)对粗产物进行纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩后，得到300mg浅黄色固体。将该300mg固体化合物溶解在50ml 1∶1的THF/CHCl₃中，分次加入N-溴代丁二酰亚胺(600mg)和三苯基膦(900mg)，在室温下搅拌一整夜。蒸发掉溶剂并将产物进一步用快速柱色谱(20％THF的氯仿溶液)进行纯化，得到420mg溴取代衍生物。将该溴取代衍生物溶于50ml 1，2-二氯甲烷中，加入2ml TEA和10滴DBU，将混合物回流加热(90℃)一整夜。蒸发掉溶剂，将粗产物用快速柱色谱(100g硅胶，30％THF的氯仿溶液)进行纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，使产物从乙醚中结晶出来，得到40mg类白色固体，其性质如下：熔点：216-218℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.99(1H，s)，8.43(1H，s)，8.33(1H，s)，5.86-5.75(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.0和13.8Hz)，5.14(1H，dd，J＝4.8和13.8Hz)，4.89(2H，t，J＝8.4Hz)，4.46(2H，t，J＝8.4Hz)，1.72(3H，d，J＝6.9Hz)。

实施例63

(4，11-二氧代-4，8，9，11-四氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-3-基)乙腈

将900mg(3.44mmol，参见实施例60)氨基酯溶于30ml甲醇中，加入1M的NaOH(7ml)，将混合物在室温下搅拌一整夜。用10ml的水将混合物稀释，并用1N的盐酸进行酸化(酸化至pH值约为2)，真空蒸发后，得到氨基酸黄色固体。酰胺的形成如实施例62中所述，使用900mg(3.64mmol)前述反应产物，在室温下，用氨基乙腈硫酸氢盐(648mg 4.2mmol)在DMF中处理一整夜。反应生成1.0g粗的酰胺，其为黄色固体；下面的闭环反应(使用亚硝酸异戊酯)过程如实施例62所述。粗产物用快速柱色谱(100g硅胶，20％THF的氯仿溶液)进行纯化。收集产物馏分并在真空下进行浓缩，得到250mg浅黄色三嗪酮。将该250mg三嗪酮溶解在50ml以1∶1混合的THF/氯仿中，分次加入N-溴代丁二酰亚胺(427mg，3eq)和三苯基膦(630mg，3eq)，在室温下搅拌一整夜。蒸发掉溶剂，将产物用快速柱色谱(含20％THF的氯仿溶液)作进一步纯化后，得到450mg溴取代衍生物。将该溴取代衍生物溶于50ml的1，2-二氯乙烷中，加入2ml TEA和10滴DBU，将混合物回流加热(90℃)一整夜。蒸发掉溶剂并用快速柱色谱(100g硅胶，含20％THF的氯仿溶液)对粗产物作进一步纯化。收集产物馏分并在真空下浓缩，得到想要的产物，将该产物在乙醚中结晶后，得到20mg类白色固体，其性质为：熔点：240-242℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.17(1H，s)，8.56(1H，s)，5.37(2H，s)，5.03(2H，m)，4.58(2H，m)。

实施例64

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-6a，7，9，10-3H-[1，4]噁嗪并[3’，4’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，12-二酮

将氢化钠(60％，16g，400mmol)分次添加到N-(2-羟乙基)邻苯二甲酰亚胺(55.3g，289mmol)的DMF(250ml)溶液中，在氩气氛下搅拌。析氢停止后，将混合物预热到50℃，滴加溴代乙醛缩二乙醇(70ml，466mmol)，其滴加速度使反应温度保持在50～70℃1小时。滴加结束后，将混合物在50℃再搅拌1小时，然后减压浓缩。将剩余物质倒入冰水(500ml)中，用乙醚(3×200ml)萃取。将萃取物用硫酸镁干燥后，蒸发掉溶剂，用色谱(氯仿/乙酸乙酯，9/1)纯化剩余物质，得到N-[2-(2，2-二乙氧基乙氧基)乙基]邻苯二甲酰亚胺(50.6g)。

将以上得到的邻苯二甲酰亚胺(15.2g，49.4mmol)与水合肼(5.0g，85mmol)溶于乙醇(200ml)中制成溶液，将该溶液在60℃加热16小时。滤出固体并用乙醇(50ml)洗涤。将滤出液减压浓缩后，剩余物质用乙醚(100ml)处理，以使沉淀产生。将沉淀物滤出并用乙醚(50ml)洗涤。将各个醚溶液混合，蒸发掉溶剂，得到7.39g(2-氨基乙氧基)乙醛缩二乙醇，其为油状物质。

将4-甲基水杨酸(5.32g，35mmol)和CDI(5.67g，35mmol)溶于DMF(20ml)中，在氩气氛下搅拌，并在40℃加热3小时。加入(2-氨基乙氧基)乙醛缩二乙醇(6.45g，36.4mmol)，在40℃继续加热24小时。将反应混合物倒在碎冰(100g)上，用浓盐酸(100ml)处理并搅拌1小时。用盐水稀释混合物，搅拌1小时。过滤出沉淀物并用水(100ml)洗涤、干燥后，得到5.89g吗啉-苯并噁嗪(morpholino benzoxazine)。

在搅拌和冰浴冷却条件下，向95％的硫酸(30ml)中，分次加入上述吗啉-苯并噁嗪(5.80g，23.8mmol)。完全溶解后，滴加90％的硝酸(1.40ml，30mmol)，其滴加速度使得反应温度保持在0～5℃之间。接着将混合物在0～10℃搅拌30分钟后，倒在碎冰(500g)上，在室温下搁置一整夜。过滤出沉淀物，用水(100ml)洗涤，干燥，得到想要的硝基取代产物6.62g。

将上述硝基取代产物(纯度90％，35.2g，120mmol)加入DMF(200ml)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(80ml，566mmol)中制成悬浮液，将该悬浮液在130℃加热18小时。减压蒸发掉挥发分。将获得的烯胺悬浮于THF(500ml)中制成悬浮液，在室温及剧烈搅拌条件下，将该悬浮液分次加入高碘酸钠(64.1g，300)的水(500ml)溶液中。之后，将混合物在40～50℃搅拌2小时，然后用水(500ml)稀释并用氯仿(3×500ml)萃取。将萃取物用硫酸镁干燥并减压浓缩。将剩余物与乙酸乙酯(200ml)一起研碎。通过过滤分离出固体并干燥。将滤出液浓缩，得到想要的醛(27.9g)。

将上述醛(8.34g，30mmol)溶于DMF(100ml)中配成溶液，用OXONE(过硫酸氢钾制剂，18.44g，30mmol)处理。将获得的混合物进行搅拌并在40℃加热90分钟，然后减压浓缩。将浓缩后剩余物悬浮在水(200ml)中并搅拌15分钟。过滤出沉淀物并用水(100ml)洗涤，干燥后，得到想要的硝基酸(8.58g)。

将上述硝基酸(2.35g，8mmol)溶解在DMF(20ml)中，用EDCI(2.87g，15mmol)、HOBT-H₂O(0.54g，4mmol)、DMAP(0.97g，8mmol)、三乙胺(1.4ml，10mmol)和(2R)-l-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷(660mg，5.2mmol，见实施例53)处理。将反应混合物在40℃搅拌3天，然后倒入水(100ml)中，用6N的盐酸酸化至pH值为2，并用氯仿(2×100ml)萃取。减压除去溶剂和其它挥发分，将剩余物用色谱(氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50/45/5)纯化后，得到想要的硝基-酰胺(1.55g)。

将上述硝基-酰胺样品(650mg，1.61mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)和甲醇(50mmol)的混合物中，在50psi压力下、在含10％Pd的钯碳上氢化1小时。使溶液滤过硅藻土过滤垫，减压除去溶剂。将获得的氨基-酰胺溶于DMF(20ml)中制成溶液，将该溶液用亚硝酸异戊酯(3.0ml，22.3mmol)和乙酸(0.2ml)处理，并在室温下搅拌16小时。减压除去挥发分，并将剩余物质用色谱(氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50/48/2)进行纯化。将获得的物质在乙醇(20ml)中再结晶以进行最后的纯化，得到370mg本节标题所述的化合物，该化合物是两种非对映异构体的混合物，熔点：188-190℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.67(3H，2d)，3.20(1H，m)，3.65(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝11.4和3.9Hz)，4.31(2H，m)，5.11(1H，m)，5.33(1H，m)，5.45(1H，m)，5.78(1H，m)，7.73(1H，s)，8.41(1H，s)，和8.80(1H，s)。

实施例65

3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-6a，7，9，10-3H-[1，4]噁嗪并[3’，4’：2，3][1，3]噁嗪并 [6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，12-二酮

将硝基-酸(1.76g，6.0mmol，参见实施例64)溶解在THF(20ml)中，用HOBT(135mg，1mmol)、二异丙基碳二亚胺(1.01ml，6.5mmol)和(2R)-1-(1H-四唑-1-基)-2-氨基丙烷(596mg，4.7mmol，参见实施例53)处理。将获得的混合物在氩气氛中、30℃下，搅拌5小时，然后用氯仿(50ml)稀释。过滤出固体并用氯仿(20ml)洗涤，干燥后，得到1.17g想要的硝基-酰胺。

硝基-酸的还原和用亚硝酸异戊酯进行的环化反应均按照与实施例64中类似的步骤进行。粗的终产物用色谱(氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50/45/5)纯化后，再从乙醇(25ml)中再结晶出来，得到250mg两种非对映异构体的混合物，其性质为：熔点：200-203℃；核磁共振¹H NMR(CDCl₃)δ：1.70(3H，2d)，3.20(1H，m)，3.65(2H，m)，4.12(1H，dd，J＝11.7和3.6Hz)，4.31(2H，m)，4.87(1H，dd，J＝14.4和4.8Hz)，5.19(1H，m)，5.45(1H，m)，5.78(1H，m)，7.72(1H，s)，8.55(1H，s)，和8.79(1H，s)。

实施例66

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-(吗啉-4-羰基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮

将2-氨基对苯二甲酸甲酯(2.93g，15mmol)溶于DMF(60ml)中，先加入DMAP(1.8g，15mmol)、HOBT(1，7g，12.6mmol)、三乙胺(2ml，14mmol)和吗啉(5ml，57mmol)，然后加入EDCI(5g，26mmol)。将混合物在室温下搅拌一整夜。在真空下除去DMF，加入水(150ml)和2M的硫酸，使pH值达到2。用乙酸乙酯(4×200ml)萃取混合物。将各有机相混合后，用碳酸氢钠溶液(100ml)进行洗涤、用硫酸钠干燥、并在真空下浓缩后，得到油状物。再在高真空下进一步干燥所述油状物，形成2.8g酰胺类化合物晶体。

将上述酰胺类化合物(1.0g，3.8mmol)溶解在甲醇和THF(各30ml)的混合物中。加入碳酸钠(5g，47mmol，溶于50ml水中)。将混合物在室温下搅拌5天。加入1N的盐酸，直到pH值达到3。将该混合物用含有痕量甲醇(以提高其在有机相中的溶解度)的乙酸乙酯(6×150ml)萃取。结合各有机相，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将浓缩后剩余物溶解在DMF(80ml)中，浓缩以除去残存的痕量的水。将剩余物溶解在DMF(30ml)中，加入DMAP(462mg，3.8mmol)、HOBT(511mg，3.8mmol)、三乙胺(1ml)、3-氟苯基乙胺(1ml)和EDCI(1.5g，7.8mmol)。将混合物在45℃搅拌18小时，然后在高真空下浓缩。加水(100ml，水中含有硫酸，pH值约为2)，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取混合物。用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机馏分，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将产物用快速柱色谱(乙酸乙酯/正己烷80/20→100/0)纯化后，得到700mg黄色油。

将上述黄色油溶解在DMF(10ml)中，加入亚硝酸异戊酯(1ml)。将混合物在室温下搅拌18小时。在真空下除去溶剂，将剩余物转移至硅胶柱(100g硅胶)。用乙酸乙酯∶正己烷(60∶40→80∶20)洗提产物，然后进行第二次色谱分离(氯仿∶THF，95∶5)。收集含有目标产物的馏分并在真空下进行浓缩。将剩余物质在二氯甲烷/MTBE中再结晶后，得到110mg淡黄色固体，其性质为：熔点：175-177℃；核磁共振¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.40(1H，d，J＝8.1Hz)，8.13(1H，d，J＝I.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝8.1和1.5Hz)，7.3-6.9(4H，m)，4.71(2H，m)4.0-3.3(8H，m)和3.23ppm(2H，m)。

Claims

1.一种化合物，或者该化合物的酸或碱的药学上可接受的添加盐，其特征在于：所述化合物如式I所示：

其中：

R¹和R²分别为氢、烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基、氰基、烷氧基、甲酰氨基或取代甲酰氨基，且如果R¹和R²均为烷基，则该R¹和R²可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

R³和R⁴分别为氢、烷基、羟基、烷氧基、氰基或氟，且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

Q可以没有，也可以为氢、烷基、环烷基、环烯基、烷氧基、取代烷氧基、取代硫基、氰基、硫腈基、磺胺基、取代磺胺基、取代磺酰基、芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基、取代杂芳烃基或者双环杂芳烃基，

R⁵为氢、烷基或环烷基，或者当R⁶也是烷基时，R⁶与R⁵一起形成一个杂环烷基环，

R⁶可以是氢、烷基、取代烷基或者-OR⁷，

L可以是-O-，-S-，-N＝，或者没有L，

Z可以是碳或氮或者没有，

m＝1，2或3，

n＝0，1或2，且当n＝0时，

Q与Z可直接通过化学键连接；

另外，在式I化合物中，当R⁵和R⁶一起形成一个吗啉环且没有L时，R¹和R²都不能是-C≡C-H；且

在式I化合物中，当R⁵为环丙基时，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵可以不全是氢，或者Q可以不是间氟苯基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R⁵为氢、烷基、环烷基，或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，且

L可以是-O-、-S-或者-N＝；

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R⁵为氢、烷基、环烷基、或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，且

L为没有；

当R⁵和R⁶一起形成一个吗啉环时，R¹和R²都不能是-C≡C-H。

4.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：L可以是-O-或者-N＝。

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：Z为碳，且n＝1或2。

6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：n＝1。

7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：Z为碳，n＝0，且Q与Z通过化学键直接相连。

8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：L为-O-，Z为碳，且n＝1或2。

9.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于：L为-N＝，Z为碳，且n＝1或2。

10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：

R¹和R²分别为氢、烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基或氰基，并且如果R¹和R²均为烷基，则该R¹和R²可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

R³和R⁴分别为氢、烷基、羟基或氟，并且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基，

Q可以是氢、烷基、环烷基、环烯基、芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基、取代杂芳烃基或者双环杂芳烃基，

R⁵为烷基、环烷基，或者与R⁶一起形成环烷基环或杂环烷基环，

R⁶可以是烷基、取代烷基或-OR⁷，

L可以是-O-、-S-或-N＝，

Z可以是碳或氮，

m＝1，2或3，

n＝0，1或2，且当n＝0时，

Q与Z可直接通过化学键相连。

11.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于：Z为碳，且n＝1或2。

12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：R⁵和R⁶一起形成环烷基环，且L为-O-或-N＝。

13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：L为-O-。

14.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：R⁵为烷基，R⁶为-OR⁷，并且R⁷与R⁵一起形成五元或六元环，且L为-O-或-N＝。

15.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：

R1为氢，

R2为烷基、取代烷基、环烷基、炔基、取代炔基或氰基，且

Q为芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：Q为取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

17.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³为氢，R⁴为烷基、羟基或氟，且Q为芳烃基、取代芳烃基、杂芳烃基或取代杂芳烃基。

18.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³和R⁴分别为烷基、羟基或氟，并且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基。

19.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于：R²为烷基、环烷基、炔基或氰基，R³和R⁴分别为烷基、羟基或氟，并且如果R³和R⁴均为烷基，则该R³和R⁴可通过化学键或者-(CH₂)_m-连接而形成环烷基。

20.化合物，或者该化合物的酸或碱的药学上可接受的添加盐，其特征在于，所述化合物为：

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)丙腈；

3-环丁基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-环丙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-乙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(环丙基甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-叔丁基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-二甲氨基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-炔丙基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)乙腈；

2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)丙腈；

2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)-2-甲基丙腈；

3-[(2-甲基-2H-四氮唑-5-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮和3-[(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[2-(1-环己烯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(2-环己基乙基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aR)-3-[(2S)-1-(3，5-二氟苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(1S)-2-(3-氟苯基)-1-异噁唑-3-乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(2S)-2-[(6aS)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-比咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙酰胺；

(2S)-2-[(6aS)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙酰胺；

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙酰胺；

(2S)-2-[(6aR)-4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基]-3-(3-氟苯基)丙腈；

(6aS)-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aR)-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[1-(3-硝基苯基)-3-丁炔-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(1S，2R)-1-羟基-1-苯基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

赤式-3-[1-(3-氟苯基)-1-羟基丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-{[1-(3-氟苯基)环丙基]甲基}-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(2R)-1-(3-氟苯基)丁烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(1R)-1-苯乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aS)-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aR)-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aS)-3-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(6aR)-3-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(2，5-二氟苄基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[1-(3-吡啶基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮

3-[1-(4-吡啶基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[1-(1，3-噻唑-2-基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

(2R)-2-(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)硫氰酸丙酯；

3-[2-(1H-吡唑-1-基)乙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(1-苯基-3-戊炔-2-基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-甲基-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(3-氟苄基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[3-(3-氟苯基)丙基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(1，3-苯并噻唑-2-甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-(2，1，3-苯并噁二唑-5-甲基)-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)甲基]苯甲腈；

2-[(4，11-二氧代-4，6a，7，8，9，11-六氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-3-基)甲基]苯甲腈；

3-[(吡啶-3-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(吡啶-2-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(吡嗪-2-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[(4-溴-1H-吡唑-1-基)甲基]-6a，7，8，9-四氢-3H-吡咯并[2’，1’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2’，3’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，11-二酮；

8-乙基-3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-叔丁基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-叔丁基-3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-(2-甲氧基乙基)-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-[(2R)-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙烷-2-基]-7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮；

8-环丙基-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-3，8-二氢-1，2，3-三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4，11-二酮；

3-[(2S)-1-(3-氟苯基)-3-丁炔-2-基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4，11-二酮；

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-8，9-二氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-4，11-二酮；

(4，11-二氧代-4，8，9，11-四氢-3H-[1，3]噁唑并[2，3-b][1，2，3]三嗪并[4，5-g]喹唑啉-3-基)乙腈；

3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙烷-2-基]-6a，7，9，10-3H-[1，4]噁嗪并[3’，4’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，12-二酮；

3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙烷-2-基]-6a，7，9，10-3H-[1，4]噁嗪并[3’，4’：2，3][1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，12-二酮；或者

3-[2-(3-氟苯基)乙基]-7-(吗啉-4-羰基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮。

21.对哺乳动物对象的治疗方法，其中，所述对象患有谷氨酸功能低下、兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足等病症，从而使记忆或其它认知功能削弱；所述方法包括将有效量的权利要求1-20所述的任何一种化合物装载在药学上可接受的载体内、给药给所述对象。

22.哺乳动物对象的治疗方法，其中，所述对象患有谷氨酸功能低下、兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足等病症，从而使皮质-纹状体不平衡、导致精神分裂症或分裂样行为；所述方法包括将有效量的权利要求1-20所述的任何一种化合物装载在药学上可接受的载体内、给药给所述对象。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述病症为精神分裂症。

24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述病症为帕金森氏症。

25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述病症为老年痴呆症。

26.一种药物组合物，其特征在于包括有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂。

27.根据权利要求26所述的组合物，其特征在于：所述化合物在所述组合物中所占的重量百分比约为0.5～75wt％，而所述添加剂或赋形剂在所述组合物中所占的重量百分比约为25～95.5wt％。

28.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗哺乳动物对象的药物中的用途，其中，所述对象患有谷氨酸功能低下、兴奋性突触的数量或强度不足、或者AMPA受体的数量不足等病症，从而使记忆或其它认知功能被削弱。

29.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗精神分裂症的药物中的用途。

30.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗帕金森氏症的药物中的用途。

31.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗注意缺陷多动障碍的药物中的用途。

32.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗Rett综合症的药物中的用途。

33.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗脆性X综合征的药物中的用途。

34.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗呼吸抑制的药物中的用途。

35.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗认知障碍的药物中的用途。

36.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制造用于治疗老年痴呆症的药物中的用途。