KR20020094065A - 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세로토닌 운반체 (serotonin transporter, SERT)에 결합하는 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 퀴놀린 화합물은 뇌의 신경전달 물질 중 하나인 세로토닌과 세로토닌 운반체와의 결합을 강력히 차단시켜 신경절전 신경세포 내로 세로토닌이 재흡수되는 것을 막아 신경절 내의 세로토닌 농도를 정상화시킴으로써 신경절 내의 세로토닌 농도의 부족으로 발생하는 정신질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적 조성물 {Novel Quinoline derivatives, the process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 신경절내의 세로토닌 농도의 부족으로 발생하는 정신질환의 예방 및 치료에 유용한 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법과 상기 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 피페라지닐, 2-메틸피페라지닐, 디아제패닐 (Diazepanyl) 또는 N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민기이고,
R2은 수소, 할로겐 원자, C1∼ C4인 알킬 또는 C1∼ C4의 할로알킬기이고,
R3는 수소, 할로겐 원자, 비닐 또는 푸라닐기이고,
R4는 할로겐 원자 또는 니트로기이다.
정신질환은 사회가 발전하고 문명이 고도화되면서 급격히 증가하고 있는 선진국형 질병으로서 선천적인 요인도 있지만 현대인의 가중한 스트레스가 그것의 큰 발병원인으로 지적되고 있다.
대부분의 정신질환과 같이 우울증 또한 뚜렷한 증상을 파악하기 힘들기 때문에 정확한 진단이 어려우며 보통 정신과 의사와의 상담을 통해 그 정도를 가늠하는 수준이다. 정신적으로는 의욕상실과 무가치감, 반복되는 죽음에 대한 생각 및 자살 기도 증상을 보이며 신체적으로는 식욕부진, 소화장애, 수면장애, 체중감소 등을 호소하면 우울증에 걸려있다고 판단한다. 여성에게서 많이 발병하며 평생동안 우울증이 걸릴 가능성은 여성이 10 ∼ 25%, 남성이 5 ∼ 12%이다. 현재 여성인구의 5 ∼ 9%, 남성인구의 2 ∼ 3%가 우울증 환자인 것으로 알려져 있다.
정신활동은 인간의 두뇌에서 쉴새없이 작용하는 신경전달물질들을 통해 이루어지고 있는데, 정상적인 사고를 펼치기 위해서는 이러한 신경전달물질이 두뇌에서 일정 농도로 유지되어야만 한다. 만약 신경전달물질의 농도가 변하게 되면, 즉 농도가 증가하거나 감소하게 되면 이에 따른 정신적 장애를 가져오게 된다. 신경전달물질들과 이의 이상으로 인한 질병들과의 상관관계가 계속적으로 연구되고 있으며, 현대인에게 부여되는 지속적인 스트레스가 뇌의 활동에 변화를 초래하는 것으로 여겨지지만 그 발병원인 및 작용기전은 아직까지 밝혀지지 않고 있다.
한편, 뇌에서 작용하는 신경전달물질 중 하나로서 세로토닌은 여러 가지 정신질환에 관계하며 특히 우울증에 직접적인 영향을 주는 것으로 알려져 있다.
세로토닌의 작용기전은 다른 신경전달과정과 유사하다. 세로토닌은 신경세포내의 효소에 의해 아미노산의 하나인 트립토판으로부터 두 단계에 걸쳐 생합성된다. 생합성된 세로토닌은 소포체에 싸여 신경절전 신경세포 말단에서 분비된다. 이렇게 분비된 세로토닌은 신경절을 거쳐 신경절후 신경세포의 세포막에 존재하는 세로토닌 수용체에 결합하여 다음 신경세포로 신호를 전달한 후 해리되고 세로토닌 재흡수 자리인 세로토닌 운반체 (serotonin transporter, 이하 'SERT'라 약칭함)를 통해 신경절전 신경세포내로 이동한다. 우울증은 신경절내의 세로토닌 농도의 부족으로 발생한다고 알려져 있다. 그러므로 SERT를 선택적으로 강력하게 차단하는 약물을 개발하면 신경절내의 세로토닌 농도를 정상화시킬 수 있을 것으로 기대된다.
국내에서는 우울증이란 질병 자체에 대한 인식도 매우 부족하여 신규 항우울제 개발에 대한 관심이 매우 저조하다. 그러나, 미국에서는 매년 약 천만명 정도가 우울증 치료를 받는 것으로 보고되었고 그에 따른 생산성 저하, 수입 감소 및 실제적인 치료와 갱생으로 추정되는 전체 비용은 약 400억불 이상이며 그 중 우울증 치료제의 소비가 40억불 정도를 차지하고 있다. 미국 릴리사에서 시판중인 플루오세틴 (Fluoxetine, 상품명: 프로작)이라는 항우울제는 특유의 부작용인 구토 및 가려움증, 약물작용의 지연성에도 불구하고 단일품목으로 연간 17억불의 매출을 올리고 있다.
제 2세대 항우울제로 분류되는 선택적인 SERT 억제제는 플루오세틴 외에도 페록세틴, 세트랄린 등이 이미 상품화되어 있으며, 플루오세틴 (Ki=16 nM), 페록세틴 (Ki=0.24 nM), 세트랄린 (Ki=0.39 nM) 등의 약물과 더불어 SERT에 결합하며 보다 강력한 결합친화력(Ki)을 갖는 화합물로 6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (관용명: 6-니트로퀴파진) (Ki=0.18 nM)이 알려져 있다. 그러나, 이에 대한 화학적 구조와 활성에 관한 연구 및 유도체의 합성이 거의 보고되어 있지 않다.
이에 본 발명자들은 6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 기본 구조 및 치환기의 변화 등을 통해 보다 SERT와의 결합친화력이 크고 선택적인 새로운 SERT 억제제를 개발하던 중, 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체들이 6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린과 유사하거나 강한 결합친화력을 갖음을 밝혀 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 SERT에 대해 보다 선택적이고 결합력이 우수한 화합물의 합성을 통하여 제 2세대 항우울제가 갖고 있는 단점을 보완한 3세대 항우울제의 후보물질을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 피페라지닐, 2-메틸피페라지닐, 디아제패닐 (Diazepanyl) 또는 N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민기이고,
R2은 수소, 할로겐 원자, C1∼ C4인 알킬 또는 C1∼ C4의 할로알킬기이고,
R3는 수소, 할로겐 원자, 비닐 또는 푸라닐기이고,
R4는 할로겐 원자 또는 니트로기이다.
보다 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물에서
R1은 2-메틸피페라지닐, 디아제패닐 또는 N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민기이고,
R2은 수소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로프로필 또는 플로로프로필기이고,
R3는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 비닐 또는 2-푸라닐기이고,
R4는 염소, 브롬, 요오드 또는 니트로기이다.
상기 화학식 1의 화합물들 중 특히 바람직한 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 화합물명 구조식 실시예 화합물명 구조식
1 3-메틸-6-니트로- 2-피페라진-1-일-퀴놀린 10 4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일- 퀴놀린
2 3-에틸-6-니트로- 2-피페라진-1-일-퀴놀린 11 4-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일- 퀴놀린
3 6-니트로-2- 피페라진-1-일- 3-프로필퀴놀린 12 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일- 퀴놀린
4 3-(3-클로로프로필)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 13 6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린
5 3-(3-플로로프로필)-6-니트로-2- 피페라진-1-일- 퀴놀린 14 4-(2-푸라닐)-6- 니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린
6 6-요오도-2- 피페라진-1-일- 퀴놀린 15 2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴놀린
7 6-브로모-2- 피페라진-1-일- 퀴놀린 16 2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸)아미노-6-니트로퀴놀린
8 6-클로로-2- 피페라진-1-일- 퀴놀린 17 2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린
9 3-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일- 퀴놀린
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는그의 염 뿐만 아니라 그로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산,p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산 (maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산 (glycollic acid), 글루콘산 (gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산 (glutaric acid), 글루쿠론산 (glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카르본산, 바닐린산, 요오드산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
동량의 화학식 1의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올 (예를들면, 글리콜 모노메틸 에테르)을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한 화학식 1의 화합물을 가능한 유기 용매, 예를 들면 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 아세토니트릴을 사용하여 용해시키고, 상기 열거한 여러 가지 무기산 및 유기산을 직접 혹은 유기 용매에 용해되어 있는 형태로 가하여 생성되는 염을 침전시키고 흡입 여과하여 제조할 수도 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 1로 표시되는, 2-피페라지닐-1-일-퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
상기 반응식 1에서, R2는 수소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로프로필 또는 플로로프로필기이고, R3은 수소, 염소 또는 브롬 원자이고, R4는 염소, 브롬, 요오드 또는 니트로기이다.
화학식 3으로 표시되는 2-피페라진-1-일-퀴놀린 화합물은 화학식 2로 표시되는 퀴놀린 화합물을 1-피페라진카르복스알데히드와 치환반응시키고 얻은 화합물을산 처리하거나, 피페라진과 치환반응시켜 퀴놀린 화합물의 2번 위치에 피페라지닐기를 도입하여 얻는다.
피페라진 치환반응은 20∼140℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 반응시약으로 1-피페라진카르복스 알데히드를 사용하는 경우에는 치환반응 후, 알데히드기를 제거하기 위해 황산 수용액 등의 산 용액에 녹인 후 20∼80℃ 범위에서 반응을 실시한다.
또한 하기 반응식 2로 표시되는, 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
화학식 5로 표시되는 본 발명의 화합물인 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조방법은
1) 화학식 4의 4-트리부틸스태닐-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린 화합물을 NaI, 인산, 디클로로아민 T (dichloroamine T)와 반응시켜 퀴놀린의 4번위치에 요오드기를 도입하는 단계 (단계 1); 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 화합물을 산 처리하여 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린을 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
또한 하기 반응식 3로 표시되는, 6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린 및 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조방법을 제공한다.
상기 반응식 3에서 R3는 비닐기 또는 2-푸라닐기이다.
상기 반응식 3의 6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린 및 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라지닐퀴놀린의 제조방법은
1) 팔라듐 촉매하에 4-브로모-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린을 트리부틸(비닐)주석 또는 트리부틸(2-푸라닐)주석과 스틸 (stille) 반응시켜 퀴놀린의 4번위치에 비닐기 또는 푸라닐기를 도입하는 단계 (단계 1); 및
2) 상기 단계 1에서 얻은 화합물을 산 처리하여 6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린 또는 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라지닐퀴놀린을 제조하는 단계 (단계 2)로 이루어진다.
팔라듐 금속 촉매를 이용한 스틸 반응은 질소 분위기 하에 90∼120℃의 온도범위에서 반응시키는 것이 바람직하며, 비닐기 및 푸라닐기 외에 아릴기, 헤테로아릴기 또는 알릴기를 도입할 수 있다.
또한 하기 반응식 4로 표시되는, 2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴놀린, 2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아미노-6-니트로퀴놀린 및 2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린의 제조 방법을 제공한다.
상기 반응식 4에서 R1은 2-메틸피페라지닐, N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민 또는 디아제패닐기이다.
상기 화학식 9로 표시되는 본 발명의 화합물은 2-클로로-6-니트로퀴놀린 화합물을 2-메틸피페라진, N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민 또는 디아제팬과 반응시켜 생성물인 2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴놀린, 2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아미노-6-니트로퀴놀린 또는 2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린을 제조하는 단계로 이루어진다.
또한 본 발명에서는 화학식 1의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항우울증, 항정신질환 치료제 또는 예방제용 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1로 표시되는 본 발명의 퀴놀린 유도체들을 쥐의 뇌조직을 적출해 분쇄한 후 11가지 상이한 농도에서 SERT에 대한 생리 활성도를 측정한 결과, 대부분의 본 발명의 화합물들은 SERT에 대해 현재 상품화되어 있는 플루오세틴 보다 월등히 뛰어난 결합친화력 (Ki)을 나타내었으며, 파로세틴과는 유사한 값을 나타내었다. 특히 4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 경우에는 6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린에 비해 무려 10배 우수한 결합친화력을 나타내었다.
화학식 1의 화합물은 임상투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화학식 1의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘 (Calcium carbonate), 자당 (Sucrose) 또는 유당 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1kg당 화학식 1의 화합물을 0.1∼500 mg의 양으로 1회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 1∼20 mg이다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은아니다.
<제조예 1> 2-클로로-3-메틸-6-니트로퀴놀린의 제조
(단계 1) 3-메틸히드로카르보스티릴의 제조
히드로카르보스티릴 (hydrocarbostyril) (1.00 g, 6.79 mmol)을 무수 THF (15 mL)에 녹이고, -78℃에서 2 M LDA (Lithium diisopropylamide) (7.47 mL, 14.94 mmol)를 첨가한 후 한시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 다시 -78 ℃로 냉각시킨 다음, 요오드화메탄 (0.44 mL, 7.13 mmole)을 서서히 첨가하고 반응온도를 상온까지 서서히 올리면서 한시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물을 얻었다.
(단계 2) 3-메틸-6-니트로-히드로카르보스티릴의 제조
단계 1에서 얻은 화합물 (586 mg, 3.64 mmol)을 진한 황산 (10 mL)에 녹인 다음 진한 질산 (0.30 mL, 4.00 mmol)을 서서히 가하고 5 분간 교반시킨 후, 얼음물에 조심스럽게 부었다. 생성된 침전물은 감압 여과하고, 이를 다시 에틸아세테이트 용액에 녹인 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 목적 화합물을 얻었다.
(단계 3) 2-클로로-3-메틸-6-니트로퀴놀린의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 (586 mg, 2.84 mmol)과 산화제인 DDQ (2,3-dichloro-5,6- dicyanobenzoquinone) 1.1 당량 (724 mg, 3.13 mmol)을 DMF (N,N'-dimethylformamide) (15 mL)에 녹인 다음 상온에서 염소화 시약인 POCl3(phosphorus oxychloride) (0.41 mL, 4.26 mmol)를 서서히 가하고 상온에서 1 시간 정도 교반시켰다. 반응혼합물은 얼음물을 조심스럽게 부어 침전물을 생성시키고, 생성된 침전물은 감압 여과하여 이를 다시 에틸아세테이트 용액에 녹인 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 2∼5>
출발물질로 요오드화메탄 대신 요오드화에탄, 1-요오드화프로판, 1-클로로-3-요오도프로판, 1-브로모-3-플루오로프로판 또는 요오드화수소 등을 사용하여 제조예 1의 방법에 따라 2-클로로-3-에틸-6-니트로퀴놀린, 2-클로로-6-니트로-3-프로필퀴놀린, 2-클로로-3-(3-클로로프로필)-6-니트로퀴놀린 및 2-클로로-3-(3-플로로프로필)-6-니트로퀴놀린 화합물을 제조하였다.
<제조예 6> 2-클로로-6-요오도퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-요오도카보스티릴의 제조
히드로카르보스티릴 (1.00 g, 6.79 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 녹인 다음 상온에서 ICl (iodine monochloride) 1.1 당량 (0.40 mL)을 서서히 가한 후 30 분간 교반시켰다. 반응혼합물은 얼음물에 부어 침전물을 생성시키고 생성된 침전물은 감압 여과하여 건조한 다음 에틸아세테이트 용매로 녹이고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 2-클로로-6-요오도퀴놀린의 제조
제조예 1에서 단계 3의 제조방법에 따라 염소화 반응시켜 목적화합물을 얻었다.
<제조예 7> 6-브로모-2-클로로퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-브로모히드로카르보스티릴의 제조
히드로카르보스티릴 (1.00 g, 6.79 mmol) 을 아세트산 (40 mL)와 브롬산 (10 mL)의 혼합용매에 녹인 다음 상온에서 NaBrO3(366 mg, 2.38 mmol)을 2 mL 의 물에 녹이고 적가한 후 30 분간 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 부어 침전물을 생성시키고, 생성된 침전물은 감압 여과하여 건조한 다음 에틸아세테이트 용매로 다시 녹인 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 6-브로모-2-클로로퀴놀린의 제조
제조예 1에서 단계 3의 제조방법에 따라 염소화 반응시켜 목적화합물을 얻었다.
<제조예 8> 2,6-디클로로퀴놀린의 제조
단계 1에서 브롬산과 NaBrO3수용액 대신 염산과 NaClO3수용액을 사용하는 것을 제외하고, 제조예 7의 제조방법에 따라 실시하여 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 9> 3-브로모-2-클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
(단계 1) 2-히드록시-6-니트로퀴놀린의 제조
2-클로로-6-니트로퀴놀린 (2.22 g, 10.65 mmol)을 아세트산 (90 mL)에 녹인 다음 10시간 동안 가열환류시켰다. 반응혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 얼음물에 부어 침전물을 생성시키고, 생성된 침전물을 물로 여러번 세척한 다음 건조시켜 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 3-브로모-2-히드록시-6-니트로퀴놀린의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 48% 브롬산 (50 mL)에 녹인 다음 NaBrO3(790 mg, 5.23 mmol) 수용액 (10 mL)를 적가하고 100 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 부어 침전물을 생성시키고, 생성된 침전물은 감압 여과하여 건조한 다음 에틸아세테이트 용매로 다시 녹인 후 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 3) 3-브로모-2-클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 (619 mg, 2.30 mmol)을 DMF (50 mL)에 녹인 다음 염소화 시약인 POCl33 당량 (0.66 mL)을 서서히 가하고 상온에서 1 시간 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 조심스럽게 부어 침전물을 생성시키고 생성된 침전물은 감압 여과하여 이를 다시 에틸아세테이트 용액에 녹인 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 10> 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
(단계 1) 4-니트로아닐린-N-에틸말로네이트의 제조
디에틸말로네이트 (44 mL, 289.60 mmol)에 4-니트로아닐린 (10.00 g, 72.40 mmol)을 가하고 150 ℃에서 6 시간 동안 축합반응시켰다. 반응혼합물은 에틸아세테이트로 추출한 후 감압증류하고 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 2,4-디히드록시-6-니트로퀴놀린의 제조
단계 1에서 얻은 화합물을 PPA (polyphosphoric acid) (100 g)에 녹이고 약110 ℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 조심스럽게 부어 침전물을 생성시키고 생성된 침전물은 감압 여과하여 이를 다시 에틸아세테이트 용액에 녹인 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 3) 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
단계 2에서 얻은 화합물 (2.00 g, 9.70 mmol)을 다른 용매의 사용없이 염소화 시약인 POCl3(phosphorus oxychloride) (40 mL)에 녹이고 상온에서 1 시간 정도 교반시켰다. 남아있는 POCl3를 감압하에서 제거한 다음 물을 가하고 유기화합물을 에틸아세테이트 용액으로 추출한 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 11> 2,4-디브로모-6-니트로퀴놀린의 제조
제조예 10의 단계 2에서 얻은 2,4-디히드록시-6-니트로퀴놀린 (4.00 g, 19.40 mmol)을 1,4-디옥산 (80 mL)에 녹인 다음 브롬화 시약인 POBr3(phosphorus oxybromide) (16.69 g, 58.21 mmol)을 서서히 가하고 약 6 시간 정도 가열환류시켰다. 반응혼합물에 얼음물을 조심스럽게 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음 칼럼크로마토그래피를 통해 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 12> 4-트리부틸스태닐-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
(단계 1) 4-브로모-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
2,4-디브로모-6-니트로퀴놀린 (7.33 g, 22.08 mmol)을 DMF (100 mL)에 녹이고 1-피페라진카르복스알데히드 (6.70 mL, 55.20 mmol)를 가하여 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 조심스럽게 부어 생성된 침전물을 감압 여과하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 4-트리부틸스태닐-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린4의 제조
질소 분위기 하에서, 단계 1에서 얻은 화합물 (3 g, 8.22 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (190 mg, 0.16 mmol)을 디옥산 (60 mL)에 용해시킨 다음 비스트리부틸주석 (4.81 mL, 9.04 mmol)을 상온에서 적가하고 반응 혼합물을3 시간 동안 가열환류시킨 후 상온까지 냉각시키고 셀라이트로 여과한다. 모액에 물과 암모니아수를 넣은 다음 디클로로메탄으로 추출하고 관 크로마토그래프를 통해 목적 화합물을 얻었다.
<제조예 13> 2-클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-니트로히드로카르보스티릴의 제조
히드로카르보스티릴 (1.00 g, 6.79 mmol)을 진한 황산 (20 mL)에 녹이고 진한 질산 1.1 당량 (0.56 mL)를 첨가한 후 상온에서 10 분 가량 교반시켰다. 반응혼합물을 얼음물에 조심스럽게 부어 침전물을 생성시키고 생성된 침전물은 감압 여과하여 이를 다시 에틸아세테이트 용액에 녹인 후 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 목적 화합물을 얻었다.
(단계 2) 2-클로로-6-니트로퀴놀린의 제조
상기 제조예 1에서 단계 3의 방법에 따라 염소화 반응시켜 목적화합물을 얻었다.
<실시예 1> 3-메틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 3-메틸-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 1에서 얻은 2-클로로-3-메틸-6-니트로퀴놀린 (609 mg, 2.74 mmol)을 DMF (30 mL)에 녹이고 상온에서 1-피페라진카르복스알데히드 (1.00 mL, 8.21 mmol)를 적가한 후 100 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물을 가해 생 성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 뒤 감압하에서 1 시간 건조시켜 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 3-메틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체를 4 M 황산 수용액 (30 mL)에 녹인 후 80 ℃에서 3 시간 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (50 mL)을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 3-메틸-6-니트로-2-피페라지닐-1-일-퀴놀린 (402 mg, 1.51 mmol, 55%)을 얻었다.
mp 164-166 ℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dd,J= 9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 3.40-3.44 (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.46 (s, 3H);13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.5, 147.3, 141.6, 137.6, 126.5, 125.0, 122.0, 121.5, 120.5, 48.8, 44.4, 18.0; MS (CI)m/z 273 (M++1), 257, 243 (100), 173.
<실시예 2 ∼ 5>
제조예 2 ∼ 5에서 얻은 3-알킬-2-클로로-6-니트로퀴놀린을 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로생성물인 3-알킬-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 화합물을 얻었으며, 화합물의 NMR 분석 결과를 하기표 2에 나타내었다.
실시예 화합물 성상 수득률 분석결과
2 3-에틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 노란색 고체 66% mp 130-131 ℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J= 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.80 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.37 (t,J= 7.4 Hz, 3H);13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.6, 147.0, 141.6, 135.4, 131.3, 126.6, 122.4, 121.8, 120.5, 49.5, 44.4, 22.8, 12.3; MS (CI) m/z 287 (M++1), 271, 257 (100), 187.
3 6-니트로-2- 피페라진-1-일-3-프로필퀴놀린 노란색 고체 54% mp 140-141 ℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.30 (dd,J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 3.35-3.39 (m, 4H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.72 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.67 (br s, 1H), 1.01 (t,J= 7.3 Hz, 3H);13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.8, 147.1, 141.8, 136.0, 126.7, 122.3, 121.8, 120.5, 49.6, 44.4, 32.1, 21.4, 12.4; MS (CI) m/z 301 (M++1), 285, 271 (100), 201.
4 3-(3-클로로 프로필)-6- 니트로-2- 피페라진-1-일- 퀴놀린 노란색 고체 42% mp 132-133 ℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.30 (dd,J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 3.59 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 4H), 2.91-2.99 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 1.98 (br s, 1H);13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.6, 147.2, 142.0, 136.6, 128.5, 126.9, 122.3, 121.8, 120.8, 49.6, 44.3, 42.7, 30.7, 27.6.
5 3-(3-플로로프로필)-6-니트로-2-피페라진-1-일- 퀴놀린 노란색 고체 53% mp 136-138 ℃;1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd,J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 4.52 (dt,J= 47.4, 5.7 Hz, 2H), 3.35-3.40 (m, 4H), 3.05-3.10 (m, 4H), 2.92 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 2.32 (br s, 1H), 2.13 (dm,J= 26.0 Hz, 2H);13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 161.6, 147.2, 141.9, 136.4, 128.8, 126.8, 122.3, 121.8, 120.8, 81.5 (d,J= 165 Hz), 49.5, 44.2, 28.8 (d,J= 20 Hz), 26.1. HRMS (FAB) m/z C16H19FN4O2(MH+) calcd: 319.1578; found: 319.1574.
<실시예 6> 6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-요오도-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 6에서 얻은 2-클로로-6-요오도퀴놀린 (1.591 g, 5.28 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 1-피페라진카복스알데히드 (1.922 mL, 15,84 mmol)을 상온에서 적가한 다음 110 ℃에서 10 시간동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체를 4 M 황산 수용액에 녹인 후 100 ℃에서 2 시간 30 분간 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (50 mL)을 가하고 액성을 4 N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (975 mg, 2.87 mmol, 54%)을 얻었다.
염산 염;1H NMR (D2O) δ 8.15 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 8.12 (d,J= 1.8 Hz, 1H), 7.92 (dd,J= 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 4.05 (t,J= 5.3 Hz, 4H), 3.40 (t,J= 5.3 Hz, 4H);13C NMR (D2O) δ 149.9, 140.8, 139.0, 134.4, 133.0, 120.5, 117.1, 110.3, 87.6, 41.7, 40.3.
<실시예 7> 6-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-브로모-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 7에서 얻은 6-브로모-2-클로로퀴놀린 (1.130 g, 4.66 mmol)을 DMF (40 mL)에 녹이고 상온에서 1-피페라진카복스알데히드 (1.696 mL, 13.98 mmol)을 적가한 다음 110 ℃에서 5 시간동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 6-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체를 4 M 황산 수용액 (30 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (50 mL)을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 6-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (431 mg, 1.48 mmol, 32%)을 얻었다.
염산 염;1H NMR (D2O) δ 8.22 (d,J= 10.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd,J= 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d,J= 9.8 Hz, 1H), 4.11 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 3.47 (t,J= 5.1 Hz, 3H);13C NMR (D2O) d 150.0, 140.9, 133.6, 132.8, 128.3, 120.4, 117.5, 116.3, 110.4, 41.5, 40.3.
<실시예 8> 6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 6-클로로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 8에서 얻은 2,6-디클로로퀴놀린 (752 mg, 3.80 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 상온에서 1-피페라진카르복스알데히드 (1.383 mL, 11.40 mmol)을 적가한 다음 110 ℃에서 10 시간동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체를 4 M 황산 수용액 (30 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (50 mL)을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (395 mg, 1.60 mmol, 42%)을 얻었다.
염산 염;1H NMR (D2O) δ 8.05 (d,J= 9.6 Hz, 1H), 7.49-7.59 (m, 3H), 7.17 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 3.89 (br s, 4H), 3.26 (br s, 4H);13C NMR (D2O) d 149.6, 140.9, 132.0, 130.7, 128.4, 124.9, 119.7, 116.9, 110.1, 41.2, 39.9.
<실시예 9> 3-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 3-브로모-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 9에서 얻은 3-브로모-2-클로로-6-니트로퀴놀린 (1.0 g, 3.48 mmol)을 DMF (30 mL)에 녹이고 상온에서 1-피페라진카르복스알데히드 (1.266 mL, 10.44 mmol)을 적가한 다음 130 ℃에서 4 시간동안 교반시켰다. 상온까지 냉각시킨 후 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 3-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체를 4 M 황산 수용액 (30 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (50 mL)을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 3-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (686 mg, 2.12 mmol, 61%)을 얻었다.
염산 염;1H NMR (D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 3.63 (br s, 4H), 3.37 (br s, 4H);13C NMR (D2O) δ 156.3, 149.7, 145.2, 141.2, 125.7, 121.7, 121.2, 121.0, 110.8, 44.2, 41.5.
<실시예 10> 4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 4-클로로-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 10에서 얻은 2,4-디클로로-6-니트로퀴놀린 (263 mg, 1.08 mmol)을 DMF (20 mL)에 녹이고 1-피페라진카르복스알데히드 (0.392 mL, 3.23 mmol)을 상온에서 적가한 다음 상온에서 1 시간동안 교반시킨 후 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 디클로로메탄에 녹여 칼럼 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)를 통해 중간체인 4-클로로-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린 (191 mg, 0.60 mmol, 55%)를 얻었다.
(단계 2) 4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 노란색 고체를 4 M 황산 수용액 (10 mL)에 녹인 후 60 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 후 물 (10 mL)을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 물 (20 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 1 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 4-클로로-6-니트로-2-피페라지닐-1-일-퀴놀린 (158 mg, 0.54 mmol, 90%)을 얻었다.
mp 175.2-177.0 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 8.89 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.79 (t,J= 5.2 Hz, 4H), 3.00 (t,J= 5.1 Hz, 4H);13C NMR (CDCl3) δ 156.5, 150.2, 142.8, 140.7, 125.9, 122.7, 119.7, 118.0, 108.9, 44.4, 44.3; MS (CI) m/z (relative intensity) 293 (M++1, 7), 265 (29), 263 (100).
<실시예 11> 4-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
제조예 11에서 얻은 2,4-디브로모-6-니트로퀴놀린 (700 mg, 2.11 mmol)을 DMF (15 mL)에 녹이고 DMF (15 mL)에 녹인 피페라진 (1.266 mL, 10.44 mmol) 용액을 상온에서 적가한 다음 상온에서 4 시간동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물에 물을 가해 생성된 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어낸 다음 감압하에서 6 시간 건조시켜 노란색 고체 생성물인 4-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (508 mg, 1.39 mmol, 66%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.63 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.26 (dd,J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.58 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 3.76 (t,J= 5.0 Hz, 4H), 2.82 (t,J= 5.0 Hz, 4H);13C NMR (DMSO-d 6) δ 156.8, 150.2, 140.4, 133.6, 126.3, 123.2, 121.8, 119.0, 114.3, 44.8, 44.6.
<실시예 12> 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 4-요오도-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
제조예 12에서 얻은 4-트리부틸스태닐-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린 (140 mg, 0.243 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고 1 M NaI (0.487 mL, 0.487 mmol) 수용액, 1 M 인산 (0.243 mL, 0.243 mmol), 디클로로아민 T (TCI, 58 mg, 0.243 mmol)을 가한 후 상온에서 20 분 교반시켜 침전물을 형성시켰다. 반응액을 감압증류하여 고체 생성물을 얻었다.
(단계 2) 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1에서 얻은 고체에 4 M 황산 수용액 (10 mL)를 가한 후 80 ℃에서 1 시간 교반시켰다. 반응액을 냉각시킨 다음 15 mL 의 물을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH=12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 50 mL의 물로 씻어준 후 감압하에서 3 시간 건조시켜 황색 고체 생성물인 4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (86 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ 8.55 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.20 (dd,J= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 3.82 (t,J= 4.8 Hz, 4H), 2.77 (t,J= 4.6 Hz, 4H);13C NMR (DMSO-d 6) δ 156.4, 149.0, 141.1, 126.9, 126.6, 123.2, 122.1, 121.6, 113.6, 42.1, 41.3.
<실시예 13> 6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린의 제조
질소 분위기 하에서, 제조예 12의 단계 1에서 얻은 4-브로모-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린 (200 mg, 0.5477 mmol)와 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (15 mg, 13 mmol)을 디옥산 (5 mL)에 용해시킨 다음 트리부틸(비닐)주석 (0.181 mL, 0.6024 mmol)을 상온에서 적가하고 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 30 분 동안 가열한 후 상온까지 냉각시키고 셀라이트로 여과한다. 모액에 물과 암모니아수를 넣은 다음 디클로로메탄으로 추출하고 관 크로마토그래프를 통해 노란색의 고체인 6-니트로-2-피페라진-2-일-4-비닐퀴놀린 (130 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.77 (d,J= 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd,J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.28 (dd,J= 17.2, 11.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.91 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 5.68 (d,J= 11.0 Hz, 1H), 3.84 (t,J= 4.9 Hz, 4H), 3.02 (t,J= 4.9 Hz, 4H);13C NMR (CDCl3) δ 157.0, 150.2, 144.9, 130.6, 125.9, 122.2, 121.9, 119.7, 119.3, 118.2, 105.4, 44.4, 44.2.
<실시예 14> 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
(단계 1) 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-(4-포밀-피페라진-1-일)-퀴놀린의 제조
질소 분위기 하에서, 제조예 12의 단계 1에서 얻은 4-브로모-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린 (300 mg, 0.82 mmol), CuI (15 mg, 0.08 mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19 mg, 0.02 mmol)을 넣은 디옥산 (7 mL) 용액에 트리부틸(2-푸라닐)주석 (587 mg, 1.64 mmol)을 상온에서 적가한 후 24 시간 가열환류시킨 다음 상온까지 냉각시켰다. 1% KF 수용액 (10 mL)을 가하고 상온에서 10 시간 동안 교반시킨 다음 생성된 침전물을 여과한 뒤 모액에 물과 (10 mL)을 가하고 에틸아세테이트로 유기물질을 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린을 얻었다.
(단계 2) 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린의 제조
상기 단계 1의 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-(4-포밀피페라진-1-일)-퀴놀린에 4 M 황산 수용액 (10 mL)을 가하고 70 ℃에서 10 시간 교반시킨 뒤 상온까지 냉각시켰다. 15 mL 의 물을 가하고 4 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH=12 로 조절한 후 생성된 침전물을 여과하고 50 mL의 물로 씻어준 다음 감압하에서 3 시간 건조시켜 황색 고체 생성물인 4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (206 mg, 77%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 9.15 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd,J= 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.98 (d,J= 3.4 Hz, 1H), 6.65 (dd,J= 3.6, 1.6 Hz, 1H), 3.86 (t,J= 4.9 Hz, 4H), 3.03 (t,J= 5.1 Hz, 4H), 1.71 (br s, 1H);13C NMR (CDCl3) δ 155.9, 150.0, 147.8, 141.7, 140.0, 136.0, 125.3, 121.1, 120.2, 112.2, 109.8, 109.7, 105.4, 43.7, 43.5.
<실시예 15> 2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로-퀴놀린의 제조
제조예 13에서 얻은 2-클로로-6-니트로퀴놀린 (500 mg, 2.40 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고 상온에서 2-메틸피페라진 (721 mg, 7.20 mmol)을 적가한 뒤 70 ℃에서 3 시간 동안 교반시키고 상온까지 냉각시켰다. 물을 가하였을 때 생성되는 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 3 시간 건조시켜 노란색 고체인 2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴놀린 (556 mg, 2.04 mmol, 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.42 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.20 (dd,J= 9.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 7.57 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d,J= 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d,J= 11.2 Hz, 1H), 2.63-3.14 (m, 5H), 1.75 (br s, 1H), 1.35 (d,J= 6.0 Hz, 3H);13C NMR (CDCl3) δ156.81, 149.9, 140.1, 136.9, 125.3, 122.6, 121.9, 119.3, 109.2, 50.2, 48.9, 44.1, 43.4, 17.9.
<실시예 16> 2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸)아미노-6-니트로퀴놀린의 제조
2-클로로-6-니트로퀴놀린 (500 mg, 2.40 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고 상온에서 N,N'-디메틸에탄-1,2-디아민 (635 mg, 7.20 mmol)을 적가한 뒤 100 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고 상온까지 냉각시켰다. 물을 가하였을 때 생성되는 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 3 시간 건조시켜 노란색 고체인 2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아미노-6-니트로퀴놀린 (487 mg, 1.87 mmol, 78%)을 얻었다.
염산 염;1H NMR (D2O) δ 8.66 (d,J= 2.4 Hz, 1H), 8.33-8.42 (m, 2H), 7.91 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.34 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 4.08 (t,J= 6.9 Hz, 2H), 3.24-3.38 (m, 5H), 2.68 (s, 3H). 13C NMR (D2O) δ 153.2, 143.5, 143.2, 139.5, 126.2, 124.3, 119.9, 118.6, 112.6, 47.9, 44.6, 38.1, 32.7.
<실시예 17> 2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린의 제조
2-클로로-6-니트로퀴놀린 (500 mg, 2.40 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고 상온에서 디아제팬 (894 mg, 7.20 mmol)을 적가한 뒤 80 ℃에서 5 시간 동안 교반시키고 상온까지 냉각시켰다. 물을 가하였을 때 생성되는 침전물을 여과하고 물 (50 mL)로 씻어준 다음 감압하에서 3 시간 건조시켜 노란색 고체인 2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린 (602 mg, 2.21 mmol, 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 8.52 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd,J= 9.3, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d,J= 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, 9.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 4H), 3.11 (t,J= 5.3 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.22 (br s, 1H), 1.91-2.03 (m, 2H);13C NMR (DMSO-d 6) δ 157.1, 150.5, 139.4, 137.7, 125.4, 123.6, 122.2, 119.7, 46.92, 46.03, 45.41, 37.2, 27.5.
<제제예 1> 시럽제의 제조방법
본 발명의 퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
퀴놀린 유도체의 산부가염, 사카린, 당을 온수 80 g에 용해시켰다. 이 용액을 냉각시킨 후, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 에탄올, 소르브산 및 증류수로 이루어진 용액을 제조하여 혼합하였다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 mL가 되게 하였다. 상기 부가염은 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다.
상기 시럽제의 구성성분은 다음과 같다.
4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린· 염산염 ·· 2 g
사카린 ·······················0.8 g
당 ························ 25.4 g
글리세린······················ 8.0 g
향미료 ······················ 0.04 g
에탄올 ·······················4.0 g
소르브산 ······················0.4 g
증류수 ·······················정량
<제제예 2> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린· 염산염 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린·염산염 ···250 g
락토오스 ·······················175.9 g
감자전분 ·······················180 g
콜로이드성 규산 ··················· 32 g
10% 젤라틴 용액
감자전분 ························160 g
활석 ·························· 50 g
스테아르산 마그네슘 ··················· 5 g
<제제예 3> 주사액제의 제조방법
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린· 염산염 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린· 염산염····1 g
염화나트륨·······················0.6 g
아스코르브산······················0.1 g
증류수·························정량
<제조예 1> 연접 막 (synaptic membrane)의 제조
수컷의 Sprague Dawley Rat (250∼350 g)을 퀴로틴 (quillotine)으로 단두하여 얼음상에서 대뇌 피질 (cerebral cortex)를 전부 조심스럽게 분리 절취하여 무게를 측정한 뒤 조직무게의 약 10배량의 0.32 M 수크로스를 가하여 15초씩 2번 폴리트론 (Polytron)으로 균질화하였다. 4 ℃에서 10 분 동안 1,000 g에서 원심분리한 후 상등액을 취하여 20,000 g에서 다시 20 분 동안 원심분리하였다. 침전물을 분리한 다음 탈이온화수 (deionized water)를 가하여 재현탁시킨 후 10 분간 삼투압 충격 (osmotic shock)을 주었으며 이것을 8,000 g에서 20 분 동안 초고속 원심분리하였다. 침전물을 50 mM 트리-아세테이트 완충용액 (Tris-acetate buffer)으로 재현탁시킨 후 다시 48,000 g에서 초고속 원심분리하여 얻은 침전물을 결합 분석 (binding assay)를 하기 직전에 얼려진 시료를 꺼내어 녹인 후 48,000 g로 20 분간 초고속 원심분리를 하여 침전물을 세척하여 사용하였다. 최종 연접막 (synaptic membrane) 단편은 프로테인 농도가 약 1.5 mg/mL이 되도록 하였다.
<실험예 1> 생체활성도 측정
본 발명의 퀴놀린 화합물들의 세로토닌 운반체 (SERT)에 대한 결합력을 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
결합분석에 사용된 방사선 리간드 (radioligand)는 [3H]citalopram (1 nM)이고 50 mM의 트리스 염산 완충용액 (Tris HCl buffer) (pH 7.4 at 25 ℃)에 최종 반응용량이 0.6 mL이 되도록 방사선 리간드, 제조예 1에서 제조한 연접막 (synaptic membrane), 시험약물을 농도별로 200 μL씩 첨가하였다. 25 ℃에서 60 분 동안 흔들어주면서 배양시킨 후 브랜델 셀 수확기 (Brandel cell harvester)를 이용하여 0.05% 폴리에틸렌이민 (polyethylenimine)에 미리 적셔진 왓트만 GF/B 여과기로 여과하였다. 5 mL 얼음같이 찬 완충용액 (ice cold buffer)으로 2번 세척하고 여과기를 건조시킨 다음 울티마 골드 신틸레이션 칵테일 (Ultima Gold scintillation cocktail) 7 mL를 가하여 3 ∼ 4 시간 동안 흔들어 주고 액체 신틸레이션 카운터 (liquid scintillation counter)를 이용하여 방사능 (radioactivity)을 측정하였다. 비특이성 결합 (Nonspecific binding)을 측정하기 위하여 30 μM 플루오세틴 (Fluoxetine)을 사용하였으며, 포화 결합 (Saturation binding)을 측정하기위해 [3H]citalopram의 농도를 0.01 ∼ 30 nM 범위에서 15개의 농도로 실험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들의 세로토닌 운반체와의 결합친화력 (Ki)은 하기 수학식 1로부터 계산하였다. 이때, [F]는 자유 radioligand 농도이고, Kd는 세로토닌 운반체에 대한 방사선 리간드의 친화력이다. 평형-포화 실험 (Equilibrium-saturation experiment)을 스캣챠드 분석 (Scatchard analysis)하여 측정한 결과 [3H]citalopram의 Kd값은 1.12 nM이었다. IC50와 Kd는 프리즘 컴퓨터 프로그램 (prism computer program)을 이용하여 산정하였으며, 그 결과를 하기표 3에 나타내었다.
Ki=IC50/(1+[F]/Kd)
세로토닌 운반체 (SERT)에 대한 결합친화력(Ki)
화합물 Ki (nM)
실시예 1 8.45 ± 0.62
실시예 2 0.36 ± 0.02
실시예 3 0.26 ± 0.01
실시예 4 1.08 ± 0.17
실시예 5 0.32 ± 0.01
실시예 6 6.60 ± 0.52
실시예 7 0.91 ± 0.07
실시예 8 1.68 ± 0.13
실시예 9 12.62 ± 1.14
실시예 10 0.017 ± 0.05
실시예 11 -
실시예 12 -
실시예 13 1.42
실시예 14 6.4
실시예 15 22.19 ± 1.70
실시예 16 8.43 ± 0.45
실시예 17 1.90 ± 0.15
플루오세틴 (Fluoxetine) 22.13 ± 1.77
파로세틴 (Paroxetine) 0.53 ± 0.08
6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 0.17 ± 0.03
표 3에 나타난 바와 같이 본 발명에서 얻어진 대부분의 화합물들이 현재 가장 많이 판매되고 있는 항우울제인 플루오세틴 (Fluoxetine, 상품명; 프로작)보다 뛰어난 결합친화력 (Ki)을 보였고, 3-에틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (실시예 2), 6-니트로-2-피페라진-1-일-3-프로필퀴놀린 (실시예 3), 3-(3-플로로프로필)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (실시예 5)의 Ki 값은 플루오세틴을 능가하였다. 특히 4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 (실시예 10)은 Ki 값이 평균 0.017 nM로서 6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린 보다 무려 10배 정도 뛰어난 생체활성도를 나타내었고, 이것은 현재까지 알려진 세로토닌 운반체에 작용하는 화합물 중 가장 우수한 것이다.
<실험예 2>랫트에 대한 비경구투여 급성 독성실험
한편 화학식 1의 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하여 급성독성실험을 실시하였다. 실시예 2, 3, 5 및 10의 화합물을 각각 1 ml의 생리식염수에 현탁하여 1 mg/kg의 용량으로 상기 랫트 2 마리의 전경골근 (anterior tibialis)에 근육내 주사 투여하였다. 시험물질 투여후 동물의 폐사여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적검사를 실시하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상여부를 관찰하였다. 시험결과, 시험물질을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 이상의 결과 화학식 1의 화합물은 랫트에서 1 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않으며 비경구 투여 최소치사량 (LD50)은 1 mg/kg이상인 안전한 물질로 판단되었다.
이상에서 상세히 살펴 본 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 퀴놀린 유도체들은 세로토닌 운반체에 대한 결합친화력이 우수하여 세로토닌과 관련된 정신질환, 특히 우울증에 대한 치료제 및 예방제로서 매우 유용하다. 또한 본 발명의 제조방법은 화학식 1의 신규한 퀴놀린 유도체를 용이하게 제조할 수 있는 장점이 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    R1은 피페라지닐, 2-메틸피페라지닐, 디아제패닐 (Diazepanyl) 또는 N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민기이고,
    R2은 수소, 할로겐 원자, C1∼ C4인 알킬 또는 C1∼ C4의 할로알킬기이고,
    R3는 수소, 할로겐 원자, 비닐 또는 푸라닐기이고,
    R4는 할로겐 원자 또는 니트로기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    보다 바람직하게는, 상기 화학식 1의 화합물에서
    R1은 2-메틸피페라지닐, 디아제패닐 또는 N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸아민기이고,
    R2은 수소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로프로필 또는 플로로프로필기이고,
    R3는 수소, 염소, 브롬, 요오드, 비닐 또는 2-푸라닐기이고,
    R4는 염소, 브롬, 요오드 또는 니트로기이다.
  3. 제 1항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체는
    3-메틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    3-에틸-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    6-니트로-2-피페라진-1-일-3-프로필퀴놀린,
    3-(3-클로로프로필)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    3-(3-플로로프로필)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    6-요오도-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    6-브로모-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    6-클로로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    3-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    4-클로로-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    4-브로모-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    4-요오도-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    6-니트로-2-피페라진-1-일-4-비닐퀴놀린,
    4-(2-푸라닐)-6-니트로-2-피페라진-1-일-퀴놀린,
    2-(3-메틸피페라진-1-일)-6-니트로퀴놀린,
    2-(N-메틸-N-(2-N'-메틸아미노)에틸)아미노-6-니트로퀴놀린, 또는
    2-[1,4]디아제팬-1-일-6-니트로퀴놀린인 것을 특징으로 하는 퀴놀린 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 2로 표시되는 퀴놀린 화합물을 1-피페라진카르복스알데히드와 치환반응시키고, 치환 반응시켜 얻은 화합물을 산 처리하거나; 또는 피페라진과 치환반응시켜 퀴놀린 화합물의 2번 위치에 피페라지닐기를 도입하여 제조하는 것을 특징으로 하는, 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조방법.
    반응식 1
    상기 반응식 1에서, R2는 수소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 클로로프로필 또는 플로로프로필기이고, R3은 수소, 염소 또는 브롬 원자이고, R4는 염소, 브롬, 요오드 또는 니트로기이다.
  5. 제 1항의 퀴놀린 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 세로토닌과 관련된 정신질환 및 우울증 치료제용 약학적 조성물.
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