EA023562B1 - Способ стереоселективного синтеза бициклических гетероциклов - Google Patents

Способ стереоселективного синтеза бициклических гетероциклов Download PDF

Info

Publication number
EA023562B1
EA023562B1 EA201200219A EA201200219A EA023562B1 EA 023562 B1 EA023562 B1 EA 023562B1 EA 201200219 A EA201200219 A EA 201200219A EA 201200219 A EA201200219 A EA 201200219A EA 023562 B1 EA023562 B1 EA 023562B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
converted
group
optionally substituted
Prior art date
Application number
EA201200219A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200219A1 (ru
Inventor
Маркус Остермайер
Юрген Дойблер
Гюнтер Хухлер
Штефан Клинг
Марко Сантагостино
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201200219A1 publication Critical patent/EA201200219A1/ru
Publication of EA023562B1 publication Critical patent/EA023562B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

В изобретении описан способ стереоселективного получения соединений формул (1А) и (1В)и их солей, прежде всего их физиологически совместимых солей с неорганическими или органическими кислотами и основаниями, обладающих ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, а также описано их применение для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, а также доброкачественной гиперплазии простаты, заболеваний легких и дыхательных путей.

Description

Согласно настоящему изобретению положенная в его основу задача решается с помощью способа синтеза указанных соединений, который рассмотрен ниже.
Объектом изобретения в соответствии с этим является способ стереоселективного получения соединения формулы (ΙΑ)
необязательно в виде его таутомеров, а также при необходимости в виде его фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что он заключается в выполнении реакционных стадий (А), (В), (V), (X), (К), (8) и (Т), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1)
(В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)
(V) соединение формулы (2) его взаимодействием с несущим защитную группу реагентом, предпочтительно с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, превращают в соединение формулы (19)
(X) соединение формулы (19) превращают в соединение формулы (18)
- 1 023562 (К) соединение формулы (18) его взаимодействием с соединением формулы (23)
(8) в соединении формулы (21) отщепляют защитные группы, предпочтительно бензильную группу и СЬ/-остаток. с получением соединения формулы (22)
и (Т) соединение формулы (22) хлорируют и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2фторанилином, при этом стадии (А)-(Т) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа δ§' может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, предпочтительно трифторацетил, особенно предпочтительно СЬ/, а защитная группа 8д2 может представлять собой необязательно замещенный бензил, предпочтительно бензил.
Предпочтителен способ стереоселективного получения соединений формулы (1А), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (К), (δ) и (Т).
Предпочтителен далее способ стереоселективного получения соединения формулы (18), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (А), (В), (V) и (X).
Следующим объектом изобретения является способ стереоселективного получения соединения формулы (1В)
необязательно в виде его таутомеров, а также при необходимости в виде его фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что он заключается в выполнении реакционных стадий (А), (В), (Ζ), (Η), (Р), (О), (М), (Ν) и (О), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1)
(1), (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)
(Ζ) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (16)
(Н) соединение формулы (16) превращают в соединение формулы (6)
- 2 023562 (Р) соединение формулы (6) его взаимодействием с соединением формулы (23)
(О+М) в соединении формулы (7) отщепляют защитные группы с получением соединения формулы (12)
и (Ν+О) соединение формулы (12) хлорируют и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2фторанилином, при этом стадии (А)-(О) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, предпочтительно трифторацетил, особенно предпочтительно СЬ/. а защитная группа §§2 может представлять собой необязательно замещенный бензил, предпочтительно бензил.
Следующим объектом изобретения является способ стереоселективного получения соединения формулы (1В), отличающийся тем, что вместо стадий [(Ζ), (Н)] выполняют стадии [(С), (Ό), (Е) или (Р) и (С)], на которых (С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3)
(Ό) соединение формулы (3) превращают в соединение формулы (4)
(Е) или (Р) соединение формулы (4) превращают в соединение формулы (5)
без выделения при этом соединения формулы (5) на стадии (Р) и (С) соединение формулы (5) превращают в соединение формулы (6)
при этом стадии (С)-(С) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, предпочтительно трифторацетил, особенно предпочтительно СЬ/, а защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей Вое и аллилоксикарбонил, особенно предпочтительно Вое.
Следующим объектом изобретения является способ стереоселективного получения соединения формулы (1В), отличающийся тем, что вместо стадий [(Р), (О), (М)] выполняют стадии [(I), (1), (К), (Ь)], на которых (I) соединение формулы (6) его взаимодействием с соединением формулы (15)
- 3 023562
(1+К) в соединении формулы (9) отщепляют защитные группы и это соединение подвергают гидрогенолитическому восстановлению с получением соединения формулы (11) (П)
(Ь) соединение формулы (11) превращают в соединение формулы (12)
а также его фармакологичеа также его фармакологичеа также его фармакологичеа также его фармакологичепри этом стадии (1)-(Ь) выполняют последовательно в указанном порядке, и защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, предпочтительно трифторацетил, особенно предпочтительно СЬ/. а защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей Вос и аллилоксикарбонил, особенно предпочтительно Вос.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 1А, а также его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 1В, ски приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 18, ски приемлемые гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 22, ски приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 13, ски приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 4, а также его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 5, а также его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 6, а также его фармакологически приемлемые гидраты, сольваты и сокристаллы.
Следующим объектом изобретения являются соединение формулы 12, а также его фармакологически приемлемые соли, гидраты, сольваты и сокристаллы.
Под сокристаллами согласно настоящему изобретению подразумеваются молекулярные комплексы, содержащие две или более разных молекул в одной и той же кристаллической решетке (Сгу81а1 Сго\\1к & Όβδί^η, № 6, т. 9, 2009, сс. 2950-2967; §1ай1у С.Р., Сгуй. Сго\\1к Όβδ., 7, 2007, сс. 1007-1026), прежде всего сокристаллы, образующиеся между нормальной или ионной молекулой фармацевтического действующего вещества и сокристаллообразователем, который при комнатной температуре представлен в виде твердого вещества (1опе8 Мо1Нсг\ус11 Ό., Тгазк Α.ν., МК8 Ви11., 341, 2006, сс. 875-879; У18Й№е8Й№аг Р., МсМайоп Ι.Α., Βΐ8 Ι.Α., 2а\уого1ко М.1., 1. Рйагш. 8ск, 95, 2006, сс. 499-516).
Особенно предпочтителен далее способ, при осуществлении которого используют хлорирующий агент, выбранный из группы, включающей тионилхлорид, оксихлорид фосфора, комбинацию Νхлорсукцинимид/трифенилфосфан и комбинацию четыреххлористый углерод/трифенилфосфан.
Предлагаемые в изобретении соединения могут быть представлены в виде таутомеров, а также в виде свободных оснований или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами, таких, например, как кислотно-аддитивные соли с галогенводородными кислотами, в частности хлористо- или бромисто-водородной кислотой, неорганическими кислотами, в частности
- 4 023562 фосфорной кислотой или серной кислотой, или органическими кислотами, в частности щавелевой, фумаровой, дигликолевой, толуолсульфоновой, бензойной, янтарной, малеиновой, салициловой, яблочной или метансульфоновой кислотами.
На описанных выше отдельных стадиях способа предпочтительно применение нижеуказанных растворителей, выбираемых из соответствующей группы. На стадии:
А: СН2С12, СНС13, тетрагидрофуран (ТГФ) и диоксан;
В: НОАс, Н2О, водные растворы следующих растворителей: ΕΐΘΗ, ТГФ, изо-РгОН, МеОН, Νметил-2-пирролидон (Ν-МП) и диметилформамид (ДМФ);
V: ТГФ, диоксан, Ν-МП, Ме-ТГФ и ацетонитрил (АЦН);
X: ТГФ/ЕЮН/Н2О и диоксан/МеОН/Н2О;
К: Ν-МП, диоксан, ДМФ, ТГФ и СН2С12;
8: Е1ОН/Н2О/НС1, НОАс и МеОН/Н2О/НС1;
Т: АЦН и Ν-МП;
Ζ: водный №ОН и водный КОН, а также дополнительно к тому или другому Е(ОН. МеОН, ТГФ;
Р: Ν-МП, диоксан, ТГФ и СН2С12;
О: диоксан, ТГФ, Ν-МП, СН2С12 и Е1ОН;
М: НОАс/Н2О, НС1/Е1ОН и НС1/МеОН;
Ν: диоксан/АЦН и ТГФ/АЦН;
О: НС1/Н2О, Ν-МП, диоксан и ТГФ;
С: АЦН, ЕЮН, МеОН, изо-РгОН, Н2О, ТГФ и Ν-МП;
Ό: АЦН, ТГФ и Ν-МП;
Е: Н2О, ЕЮН, ТГФ и диоксан;
Р: Н2О, ТГФ, диоксан и ЕЮН;
О: Н2О/ТГФ, ТГФ, Ν-МП, СН2С12 и диоксан;
I: Ν-МП, ТГФ, диоксан, СН2С12, толуол и ДМФ;
.1: диоксан, ТГФ, Ν-МП, СН2С12 и Е1ОН;
К: ЕЮН, МеОН, изо-РгОН, Ν-МП, диоксан и ТГФ;
Ь: н-РгОН, ЕЮН, МеОН, Ν-МП и АЦН.
Описанные выше отдельные стадии способа предпочтительно проводить при температуре, лежащей в указанных ниже пределах. На стадии:
А: предпочтительно от -15 до 40°С, особенно предпочтительно от -10 до 10°С,
В: предпочтительно от 20 до 75°С, особенно предпочтительно от 35 до 55°С,
V: предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 10 до 35°С,
X: предпочтительно от 0 до 60°С, особенно предпочтительно от 5 до 35°С,
К: предпочтительно от 5 до 100°С, особенно предпочтительно от 15 до 40°С,
8: предпочтительно от 50 до 80°С, особенно предпочтительно от 65 до 80°С,
Т: предпочтительно от 10 до 80°С, особенно предпочтительно от 15 до 50°С,
Ζ: предпочтительно от 0 до 60°С, особенно предпочтительно от 10 до 35°С,
Н: предпочтительно от 15 до 60°С, особенно предпочтительно от 15 до 30°С,
Р: предпочтительно от 10 до 80°С, особенно предпочтительно от 15 до 35°С,
О: предпочтительно от 0 до 80°С, особенно предпочтительно от 50 до 70°С,
М: предпочтительно от 20 до 90°С, особенно предпочтительно от 60 до 80°С,
Ν: предпочтительно от 15 до 85°С, особенно предпочтительно от 70 до 85°С,
О: предпочтительно от 0 до 80°С, особенно предпочтительно от 10 до 50°С,
С: предпочтительно от 0 до 65°С, особенно предпочтительно от 15 до 30°С,
Ό: предпочтительно от 10 до 80°С, особенно предпочтительно от 20 до 40°С,
Е: предпочтительно от 0 до 40°С, особенно предпочтительно от 0 до 15°С,
Р: предпочтительно от 0 до 45°С, особенно предпочтительно от 10 до 25°С,
О: предпочтительно от 0 до 45°С, особенно предпочтительно от 10 до 25°С,
I: предпочтительно от 0 до 50°С, особенно предпочтительно от 15 до 30°С,
1: предпочтительно от 0 до 85°С, особенно предпочтительно от 40 до 70°С,
К: предпочтительно от 10 до 60°С, особенно предпочтительно от 15 до 35°С,
Ь: предпочтительно от 60 до 97°С, особенно предпочтительно от 85 до 97°С.
На стадиях К, М и 8 предпочтительно использовать катализаторы, выбираемые из группы, включающей Рб/С и Рб(ОН)2, из которых предпочтителен Рб/С.
В качестве защитных групп предпочтительно использовать таковые, выбираемые из группы, включающей бензил, СЬ/, трифторацетил и Вое.
Используемые в приведенных выше формулах и в приведенном выше описании сокращение Вое означает трет-бутилкарбамат, а сокращение СЬ/ означает бензилоксикарбонил. Под выражением необязательно замещенный бензил подразумеваются, например, остатки, выбранные из группы, включающей бензил, пара-метоксибензил, пара-метилбензил и 1-фенилэтил, из которых особенно предпочтителен бензил. Под выражением необязательно замещенный ацетил подразумеваются, например, остат- 5 023562 ки, выбранные из группы, включающей трифторацетил, ацетил, монофторацетил, дифторацетил и трихлорацетил, из которых особенно предпочтителен трифторацетил.
Предлагаемый в изобретении синтез проиллюстрирован ниже на схемах 1 и 2. На этих схемах все соединения представлены в виде их оснований.
Схема 1. Стадии синтеза соединения (1А) '-о А СП 9 нм. , .х-ч. о сьС5—1 (203)
С (1) (НС1 НН,._Э (2)
(1А)
- 6 023562
В последующих примерах проиллюстрированы способы получения соединений формул (1А) и (1В). Эти примеры должны рассматриваться как поясняющие настоящее изобретение и не ограничивают его объем.
Пример 1. 1,4-Диокса-9,12-диазадиспиро[4.2.5.2]пентадекан-13-он.
Стадия А.
К охлажденной до -5°С смеси из 250 г 1,4-циклогександионмоноэтилен-кеталя, 18,2 г бензилтриэтиламмонийхлорида и 1,57 г цианида натрия в 1 л дихлорметана по каплям добавляют 127,5 мл этилендиамина в 194 мл хлороформа. Затем при температуре в пределах примерно от -10 до 0°С в течение последующих 9 ч по каплям добавляют 407,5 мл 50%-ного раствора едкого натра. Через 14,5 ч при температуре в пределах от -5 до 25°С по каплям добавляют 500 мл концентрированной соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и дважды промывают дихлорметаном порциями по 500 мл. Фильтрат разделяют на фазы. Водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 1 л и однократно дихлорметаном порцией 500 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Далее добавляют 500 мл н-бутилацетата и продолжают концентрировать до тех пор, пока не останется 820 г суспензии. Затем при 50°С в течение 20 мин добавляют 3 л метил-трет-бутилового эфира. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией и дважды промывают метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 200 мл. После сушки получают 247 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 227 [М+Н]+.
- 7 023562
Пример 2. 1,4-Диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-дион.
Стадия В.
К 500 г 1,4-диокса-9,12-диазадиспиро[4.2.5.2]пентадекан-13-она в 2,5 л уксусной кислоты в течение 45 мин по каплям добавляют 310 мл 10-молярной НС1 в этаноле. Через 3 ч при 35-45°С в течение 20 мин по каплям добавляют 10 л изопропанола. Суспензию охлаждают до 15°С и фильтруют. Осадок промывают дважды изопропанолом порциями по 1 л и дважды метил-трет-бутиловым эфиром порциями по 1 л. После сушки твердого вещества получают 386 г продукта в виде гидрохлорида.
Масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 183 [М+Н]+.
Стадия С.
380 г гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 3,8 л ацетонитрила в течение 1 ч смешивают с 320 мл 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. Далее добавляют 18 г карбоната натрия и смесь перемешивают в течение 18 ч. После этого отгоняют 2 л растворителя и остаток фильтруют. Осадок на фильтре дважды промывают ацетонитрилом порциями по 100 мл и фильрат, содержащий продукт, непосредственно используют далее в реакции на следующей стадии.
Пример 3. трет-Бутиловый эфир 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты.
Стадия Ό.
К раствору полученной на предыдущей стадии смеси, содержащей 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9дион, добавляют 480 г карбоната калия и 10 г 4-(диметиламино)пиридина. Далее в течение 200 мин по каплям добавляют 415 г ди-трет-бутилдикарбоната в 415 мл ацетонитрила. Через 18,5 ч добавляют 10 г 4(диметиламино)пиридина и 100 г ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл ацетонитрила. Через 200 мин добавляют 100 г ди-трет-бутилдикарбоната в 100 мл ацетонитрила. Через 90 мин добавляют 50 г ди-третбутилдикарбоната в 50 мл ацетонитрила. Через 1 ч добавляют 2 л воды. После разделения фаз водную фазу промывают 1 л метил-трет-бутилового эфира. Объединенные органические фазы промывают 1 л 10%-ного раствора карбоната калия и 500 мл насыщенного раствора поваренной соли. Органическую фазу концентрируют в вакууме. К суспензии добавляют 1,5 л н-бутилацетата и вновь концентрируют. Далее добавляют еще 2 л н-бутилацетата и вновь концентрируют. Оставшуюся суспензию нагревают до 55°С и медленно смешивают с 1 л метил-трет-бутилового эфира. Суспензию охлаждают до 22°С. Осадок отфильтровывают и промывают 500 мл н-бутилацетата и 500 мл метил-трет-бутилового эфира. После сушки твердого вещества получают 296 г продукта.
Масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 283 [М+Н]+.
Пример 4. трет-Бутиловый эфир (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты.
Стадия Е.
К смеси из 159 терт-бутилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 1140 мл воды при 1°С в течение 17 мин по каплям добавляют 6,4 г борогидрида натрия в 100 мл воды. После этого капельную воронку промывают 30 мл воды. Через 50 мин добавляют 318 мл насыщенного раствора карбоната калия и после перемешивания в течение 1 ч при 10°С осадок отделяют вакуумфильтрацией и дважды промывают 10%-ным раствором карбоната калия порциями по 200 мл. После сушки осадок в течение 4,5 ч перемешивают в 1,6 л воды. Далее добавляют 350 мл насыщенного раствора карбоната калия, после перемешивания в течение 15 мин осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают 200 мл 10%-ного раствора карбоната калия. После сушки осадок в течение 20 мин перемешивают в 500 мл тетрагидрофурана. После фильтрации, промывки 200 мл тетрагидрофурана и упаривания фильтрата получают 65,5 г продукта.
Масс-спектр (ΕδΙ'): т/ζ = 285 [М+Н]+.
Стадия Р.
К раствору 113 г трет-бутилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 1150 мл ТГФ и 25 мл воды при 16°С в течение 20 мин по каплям добавляют 3,8 г борогидрида натрия в 30 мл воды. Через 45 мин добавляют 0,42 г борогидрида натрия. Через 35 мин добавляют 0,42 г борогидрида натрия. Еще через 35 мин добавляют 0,1 г борогидрида натрия. Через 15 мин добавляют 10
- 8 023562 мл ацетона и реакционную смесь дважды промывают насыщенным раствором поваренной соли порциями по 500 мл. Органическую фазу используют непосредственно в реакции на следующей стадии.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 285 [М+Н]+.
Пример 5. 1-Бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ун-
Стадия О.
К органической фазе из полученной на предыдущей стадии смеси добавляют 112 мл насыщенного раствора карбоната калия, а затем в течение 20 мин по каплям добавляют 59 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 16 ч добавляют 400 мл воды и фазы разделяют. Органическую фазу промывают 900 мл насыщенного раствора карбоната калия и дважды насыщенным раствором поваренной соли порциями по 450 мл. Далее органическую фазу сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. После отгонки 1 л добавляют 450 мл метилциклогексана и смесь концентрируют далее. После этого еще дважды добавляют по 100 мл метилциклогексана и смесь продолжают концентрировать до тех пор, пока не останется 168 г сырого продукта. Этот сырой продукт трижды перекристаллизовывают из смеси метанол/вода в соотношении 1:1. После сушки получают 86 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 419 [М+Н]+.
Стадия Н.
Смесь из 500 мг бензилового эфира (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты, 217 мг карбоната калия, 686 мг ди-трет-бутилдикарбоната и 192 мг 4-(диметиламино)пиридина в 10 мл ацетонитрила в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем смесь очищают путем двукратной хроматографии на силикагеле, получая 420 мг продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 419 [М+Н]+.
Пример 6. Метиловый эфир 5-гидрокси-4-метокси-2-нитробензойной кислоты.
Смесь из 500 г метилового эфира 4,5-диметокси-2-нитробензойной кислоты и 625 г гидроксида калия в 2300 мл воды нагревают до 95°С с выдержкой при этой температуре в течение 18,5 ч. После охлаждения смесь фильтруют до получения прозрачного фильтрата, который разбавляют 3 л воды. Полученный раствор смешивают с 950 мл уксусной кислоты и через 1 ч отфильтровывают осадок. Этот осадок суспендируют в 3250 мл этилацетата и затем добавляют 100 мл воды и 200 мл 12н. соляной кислоты. Через 1,5 ч фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 700 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и после фильтрации концентрируют. Затем упаривают совместно с 200 мл метилциклогексана. Остаток совместно с 1600 мл метанола и 100 мл концентрированной серной кислоты в течение 16,5 ч нагревают с обратным холодильником. Далее смесь концентрируют до начала кристаллизации. Затем добавляют 1000 мл воды и смесь перемешивают до образования гомогенной суспензии. Осадок отфильтровывают, промывают 500 мл воды и суспендируют в 1000 мл воды. После перемешивания в течение 1,5 ч осадок отфильтровывают и промывают 500 мл воды. После сушки осадка на фильтре получают 364 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι-): т/ζ = 226 [М-Н]+.
Пример 7. 1-Бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (транс)-9-(2-метокси-5-метоксикарбонил-4нитрофенокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия Ι.
К смеси из 99 г 1-бензилового и 4-трет-бутилового эфиров (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4- 9 023562 диазаспиро[5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты, 53,74 г метилового эфира 5-гидрокси-4-метокси-2нитробензойной кислоты (15) и 74,34 г трифенилфосфина в 764 мл диоксана при комнатной температуре в течение часа по каплям добавляют 58,75 мл диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты. Через 17 ч добавляют 5 мл диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты и смесь перемешивают еще в течение 1,5 ч. Смесь, содержащую продукт, без очистки непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 645 [Μ+ΝΗ4]+.
Пример 8. Бензиловый эфир (транс)-9-(2-метокси-5-метоксикарбонил-4-нитрофенокси)-5-оксо-1,4диазаспиро [5.5]ундекан-1 -карбоновой кислоты.
Стадия I.
К полученной на предыдущей стадии смеси, содержащей 1-бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (транс)-9-(2-метокси-5-метоксикарбонил-4-нитрофенокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,4дикарбоновой кислоты, добавляют 130 мл 4-молярной НС1 в диоксане. Реакционную смесь нагревают до 60°С. Через 2 ч добавляют еще 13 мл 4-молярной НС1 в диоксане. Затем реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 500 мл насыщенного раствора карбоната калия. Органическую фазу промывают 500 мл насыщенного раствора карбоната калия и 200 мл насыщенного раствора поваренной соли. Органическую фазу, содержащую продукт, без очистки непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 528 [М+Н]+.
Пример 9. Метиловый эфир (транс)-2-амино-4-метокси-5-(5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундец-9илокси)бензойной кислоты
Стадия К.
К полученной на предыдущей стадии смеси, содержащей бензиловый эфир (транс)-9-(2-метокси-5метоксикарбонил-4-нитрофенокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты, добавляют 12,4 г Р6 (10%-ного) на угле и 500 мл метанола. После гидрирования водородом в течение 1,5 ч при 3 барах смесь концентрируют до остаточного объема 600 мл. Затем смесь разбавляют 1,8 л диоксана и фильтруют до прозрачности. Далее в течение 45 мин по каплям добавляют 59 мл 4-молярной НС1 в диоксане, по истечении последующих 30 мин осадок отделяют вакуум-фильтрацией и дважды промывают диоксаном порциями по 200 мл. После сушки твердого вещества получают 98,6 г продукта в виде гидрохлорида.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 364 [М+Н]+.
Пример 10. (транс)-9-(4-Г идрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-он.
Стадия Ь. 88 г гидрохлорида метилового эфира (транс)-2-амино-4-метокси-5-(5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундец-9-илокси)бензойной кислоты и 25 г формамидинацетата в 1,8 л н-пропанола в течение 17 ч нагревают с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до 28°С и перемешивают в течение 4 ч при этой температуре. После охлаждения до 14°С осадок отфильтровывают и промывают 200 мл холодного н-пропанола. После сушки твердого вещества получают 44 г продукта в виде гидрохлорида.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 359 [М+Н]+.
Стадия М.
К смеси из 1,7 г бензилового эфира (транс)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6илокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты в 30 мл уксусной кислоты и 3 мл воды добавляют 300 мг палладия (10%-ного) на угле. После гидрирования в течение 22 ч при 70°С смесь
- 10 023562 фильтруют и раствор упаривают досуха, получая 1,3 г продукта.
Масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 359 [М+Н]+.
Пример 11. (транс)-9-(4-Хлор-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-он.
Стадия Ν.
г гидрохлорида (транс)-9-(4-гидрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она и 12 г трифенилфосфина суспендируют в 450 мл диоксана. Затем отгоняют 250 мл растворителя и при 41°С по каплям добавляют 6,45 г Ν-хлорсукцинимида в 100 мл ацетонитрила. После этого реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Через 100 мин смесь охлаждают до 29°С и добавляют 150 мл метилтетрагидрофурана. Осадок отфильтровывают и трижды промывают метилтетрагидрофураном порциями по 50 мл. После сушки при 30°С получают 12 г темного твердого вещества, которое содержит продукт в виде гидрохлорида и которое без очистки используют в реакции на следующей стадии.
Масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 377 [М+Н]+.
Пример 12. (транс)-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5 -он.
Стадия О.
г содержащего примеси гидрохлорида (транс)-9-(4-хлор-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1,4диазаспиро[5.5]ундекан-5-она с предыдущей стадии при комнатной температуре в течение 90 мин порциями добавляют к раствору 3,9 г 3-хлор-2-фторанилина в 60 мл 2н. соляной кислоты. Суспензию нагревают до 40°С с выдержкой при этой температуре в течение 60 мин. Затем добавляют 60 мл толуола и смесь охлаждают до комнатной температуры. Через 50 мин фильтруют и осадок промывают 50 мл толуола и 50 мл насыщенного раствора №С1. После сушки при 40°С получают 10 г твердого вещества, содержащего продукт. Этот продукт очищают путем основной хроматографии на силикагеле.
Масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 486 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,60 (1Н, 5); 8,37 (1Н, 5); 7,82 (1Н, 5); 7,45-7,54 (2Н, т), 7,36 (1Н, 5); 7,28 (άί, 1Н); 7,22 (1Н, 5); 4,63-4,67 (1Н, т); 3,95 (3Н, 5); 3,11-3,15 (2Н, т); 2,82-2,86 (2Н, т); 2,30 (1Н, 5); 2,132,22 (2Н, т); 1,83-1,96 (4Н, т); 1,44-1,51 (2Н, т).
Пример 13. 1-Бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (транс)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4дигидро-хиназолин-6-илокси)-5 -оксо-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия Р.
К суспензии 1,3 г 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3Н-хиназолин-4-она, 2 г 1-бензилового и 4-третбутилового эфиров (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты и 1,8 г трифенилфосфина в 10 мл ^метил-2-пирролидона в течение 90 мин по каплям добавляют 1,36 мл диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты. Затем смесь перемешивают в течение 4 ч. Смесь, содержащую продукт, используют непосредственно на следующей стадии.
Масс-спектр (ΕδΙ+): т/ζ = 683 [М+Н]+.
Пример 14. Бензиловый эфир (транс)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6илокси)-5 -оксо-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты.
- 11 023562
Стадия О.
К полученной на предыдущей стадии смеси, содержащей 1-бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (транс)-9-(3 -бензил-7 -метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты, добавляют 2,5 мл 4-молярной НС1 в диоксане. Через 19 ч добавляют 2 мл
4- молярной НС1 в диоксане и смесь нагревают до 40°С. Через 3 ч температура повышается до 60°С, смесь разбавляют 60 мл диоксана и добавляют 10 мл 4-молярной НС1 в диоксане. Через 16 ч смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 50 мл дихлорметана. После трехкратной промывки водой порциями по 50 мл органическую фазу концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Соответствующие фракции концентрируют и остаток вываривают совместно с 150 мл этилацетата. После выделения и сушки осадка получают 2,1 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 583 [М+Н]+.
Пример 15. Бензиловый эфир (цис)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илокси)5- оксо-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-1 -карбоновой кислоты.
Стадия К.
К смеси из 2 г 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3Н-хиназолин-4-она, 2,37 г бензилового эфира (транс)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты и 2,79 г трифенилфосфина в 20 мл Ы-метил-2-пирролидона при охлаждении по каплям добавляют 2,1 мл диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты. Через 20 мин добавляют 20 мл Ы-метил-2-пирролидона и смесь перемешивают в течение 4 ч. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией при 0°С и промывают 50 мл метил-третбутилового эфира. После сушки получают 3,3 г продукта, который все еще содержит Ы-метил-2пирролидон.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 583 [М+Н]+.
Пример 16. (цис)-9-(4-Г идрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-он
Стадия 8.
К смеси из 1,7 г бензилового эфира (цис)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6илокси)-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты в 30 мл этанола и 10 мл 1-молярной соляной кислоты добавляют 300 мг палладия (10%-ного) на угле. После гидрирования в течение 25 ч при 80°С смесь фильтруют и раствор упаривают досуха, получая 1,4 г сырого продукта. Этот сырой продукт вываривают совместно с 100 мл этанола и после фильтрации фильрат концентрируют. Остаток суспендируют в 50 мл ацетонитрила и после добавления 1 г карбоната калия перемешивают в течение 23 ч. Затем смесь концентрируют и после добавления 20 мл дихлорметана и 4 мл метанола очищают хроматографией на силикагеле. Таким путем получают 500 мг продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 359 [М+Н]+.
Пример 17. (цис)-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5 -он.
- 12 023562
Стадия Т.
К смеси из 100 мг 7-метокси-6-(5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундец-9-илокси)-3Н-хиназолин-4-она и 0,23 мл триэтиламина в 5 мл ацетонитрила добавляют 0,13 мл окситрихлорида фосфора. Через 1 ч добавляют 0,04 мл 3-хлор-2-фторанилина. Через 18 ч добавляют 1 мл воды и смесь концентрируют до объема 2 мл. После очистки препаративной ЖХВД получают 95 мг продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 486 [М+Н]+.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,58 (1Н, 5); 8,36 (1Н, 5); 7,81 (1Н, 5); 7,54 (1Н, 1); 7,49 (1Н, 1); 7,42 (1Н, 5); 7,29 (1Н, 1), 7,20 (1Н, 5); 4,49-4,58 (1Н, т); 3,93 (3Н, 5); 3,11-3,15 (2Н, т); 2,80-2,85 (2Н, т); 2,38 (1Н, 5); 1,88-2,02 (4Н, т); 1,69-1,81 (4Н, т).
Пример 18. Гидрохлорид (транс)-9-гидрокси-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она и гидрохлорид (цис)-9-гидрокси-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5-она.
(17а) (17Ь)
Стадия и.
К смеси из 500 мг гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 5 мл воды добавляют 50 мг диоксида платины. После гидрирования в течение 3 ч смесь фильтруют и раствор концентрируют досуха. Далее его упаривают дважды совместно с н-пропанолом, который используют порциями по 50 мл, в результате чего остается 500 мг транс/цис-смеси гидрохлоридов 9-гидрокси-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5онов.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 185 [М+Н]+.
Пример 19. Бензиловый эфир 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты
Стадия V.
К смеси из 20 г гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 100 мл тетрагидрофурана и 82 мл 50%-ного раствора карбоната калия при охлаждении добавляют 14,4 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 2,5 ч добавляют 250 мл воды и осадок отфильтровывают. После промывки 200 мл воды и 200 мл метил-трет-бутилового эфира и сушки получают 24,3 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 317 [М+Н]+.
Пример 20. Бензиловый эфир (транс)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты.
Стадия
К смеси из 5 г гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 20 мл воды добавляют 50 мг диоксида платины. После гидрирования в течение 22 ч добавляют 25 мг диоксида платины. После гидрирования в течение 26 ч смесь фильтруют и фильрат смешивают с 35 г карбоната калия и 25 мл тетрагидрофурана. Далее добавляют 3,43 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают в течение 6 дней. Затем добавляют 25 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение 4 дней. После этого добавляют 3,5 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 20 ч добавляют 200 мл воды, перемешивают в течение 1 ч, осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают 100 мл метил-третбутилового эфира. Таким путем получают 3,4 г твердого вещества, которое преимущественно состоит из продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 319 [М+Н]+.
Стадия X.
К 20 г бензилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана, 100 мл этанола, 80 мл воды и 20 мл 0,1н. раствора едкого натра добавляют 7,2 г борогидрида натрия. После перемешивания в течение 16,5 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч при 60°С затем при охлаждении льдом по каплям добавляют 80 мл 2-молярной соляной кислоты и 200 мл воды. Через 2 ч осадок отделяют вакуум-фильтрацией и промывают 200 мл воды. После сушки осадка и очистки хроматографией на силикагеле получают 8 г продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 319 [М+Н]+.
- 13 023562
Пример 21. 1-Бензиловый и 4-трет-бутиловый эфиры (транс)-9-гидрокси-5-оксо-1,4диазаспиро [5.5]ундекан-1,4-дикарбоновой кислоты.
Стадия Υ.
Смесь из 200 мг бензилового эфира (транс)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1карбоновой кислоты, 87 мг карбоната калия, 274 мг ди-трет-бутилдикарбоната и 76 мг 4(диметиламино)пиридина в 5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь очищают препаративной ЖХВД, получая 100 мг продукта.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 419 [М+Н]+.
Пример 22. Бензиловый эфир (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-1-карбоновой кислоты.
Стадия Ζ
К раствору 75 г гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 350 мл 1-молярного раствора едкого натра при комнатной температуре порциями добавляют 14,3 г борогидрида натрия. По истечении 35 мин затем при охлаждении в течение 30 мин по каплям добавляют 60 мл концентрированной соляной кислоты. Далее добавляют 390 г карбоната калия. После добавления 300 мл тетрагидрофурана и 67 мл бензилового эфира хлормуравьиной кислоты смесь нагревают до 48°С с выдержкой при этой температуре в течение 1,5 ч. Затем добавляют 900 мл метил-трет-бутилового эфира и после охлаждения до 22°С добавляют 1,6 л воды. После часового перемешивания суспензию подвергают вакуум-фильтрации и осадок на фильтре промывают 500 мл воды и 1 л метил-трет-бутилового эфира. После сушки осадка на фильтре получают 77 г продукта, который преимущественно состоит из цис-изомера.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 319 [М+Н]+.
Пример 23. Метиловый эфир (цис)-1-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтиламино)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты.
НО,, о 'ГЭл „
Стадия ΖΖ.
К раствору 500 мг трет-бутилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 5 мл метанола добавляют 16,7 мг борогидрида натрия. Через 4 ч смесь концентрируют и упаривают совместно с тетрагидрофураном. Полученный остаток содержит продукт.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 317 [М+Н]+.
(цис)-[2-(4-гидрокси-1-гидроксиметилциклогексил-ами-
Пример 24. трет-Бутиловый но)этил]карбаминовой кислоты.
но, эфир
Стадия ΖΖΖ.
К смеси 1 г трет-бутилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 10 мл 1-молярного раствора карбоната калия при охлаждении добавляют 161 мг борогидрида натрия. После выдержки в течение 14,5 ч при 50°С добавляют 10 мл этилацетата и после разделения фаз органическую фазу концентрируют. После хроматографической очистки остатка на силикагеле выделяют 580 мг смеси, содержащей продукт.
Масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 289 [М+Н]+.

Claims (11)

  1. необязательно в виде его таутомеров, а также при необходимости в виде его фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что он заключается в выполнении реакционных стадий (А), (В), (V), (X), (К), (8) и (Т), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1) (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) (2), (V) соединение формулы (2) его взаимодействием с несущим защитную группу реагентом превращают в соединение формулы (19) хНС1
    О:
    (X) соединение формулы (19) превращают в соединение формулы (18) .0 .Лн ,Ν^ (18),
    89' (К) соединение формулы (18) его взаимодействием с соединением формулы (23) (8) в соединении формулы (21) отщепляют защитные группы с получением соединения формулы (22) (Т) соединение формулы (22) хлорируют и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2фторанилином, при этом стадии (А)-(Т) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа 8д' может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, а защитная группа 8д2 может представлять собой необяза- 15 023562 тельно замещенный бензил.
  2. 2. Способ стереоселективного получения соединений формулы (1А), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (К), (8) и (Т), на которых (К) соединение формулы (18) путем его взаимодействия с соединением формулы (23) превращают в соединение формулы (21) (8) в соединении формулы (21) отщепляют защитные группы с получением соединения формулы (22) и
    (Т) соединение формулы (22) хлорируют и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2фторанилином, при этом стадии (К)-(Т) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа 8д' может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, а защитная группа 8д2 может представлять собой необязательно замещенный бензил.
  3. 3. Способ стереоселективного получения соединения формулы (18), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (А), (В), (V) и (X), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1) (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) (V) соединение формулы (2) путем его взаимодействия с несущим защитную группу реагентом превращают в соединение формулы (19) (X) соединение формулы (19) превращают в соединение формулы (18) при этом стадии (А), (В), (V) и (X) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа 8д' может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил.
  4. 4. Способ стереоселективного получения соединения формулы (1В)
    - 16 023562 необязательно в виде его таутомеров, а также при необходимости в виде его фармакологически безвредных кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что он заключается в выполнении реакционных стадий (А), (В), (Ζ), (Н), (Р), (О). (Μ), (Ν) и (О), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1) (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)
    НО,, (Ζ) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (16) сл.
  5. 5д’'МА (16).
    (Н) соединение формулы (16) превращают в соединение формулы (6)
    НО,, (6), (Р) соединение формулы (6) его взаимодействием с соединением формулы (23) превращают в соединение формулы (7) (0+Μ) в соединении формулы (7) отщепляют защитные группы с получением соединения формулы (12) и
    (Ν+О) хлорируют соединение формулы (12), превращая его в соединение формулы (13), и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином, при этом стадии (А)-(О) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа Бд1 может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, защитная группа 8д2 может представлять собой необяза- 17 023562 тельно замещенный бензил, а защитная группа 8д3 может быть выбрана из группы, включающей Вое и аллилоксикарбонил.
    5. Способ стереоселективного получения соединения формулы (1В), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (А), (В), (С), (Ό), (Е) или (Р), (О), (Р), (0+М) и (Ν+О), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1) (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) (С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3) (Ό) соединение формулы (3) превращают в соединение формулы (4) (Е) или (Р) соединение формулы (4) превращают в соединение формулы (5) без выделения при этом соединения формулы (5) на стадии (Р) и (О) соединение формулы (5) превращают в соединение формулы (6) (0+М) в соединении формулы (7) отщепляют защитные группы с получением соединения формулы (12) и
    (Ν+О) хлорируют соединение формулы (12), превращая его в соединение формулы (13), и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином
    - 18 023562 при этом стадии (А)-(О) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа δ§' может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, ίΦζ и необязательно замещенный ацетил, а защитная группа 8д3 может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей Вое и аллилоксикарбонил.
  6. 6. Способ стереоселективного получения соединения формулы (1В), отличающийся тем, что он заключается в выполнении стадий (А), (В), (С), (Ό), (Е) или (Р), (С), (I), (1), (К), (Ь) и (Ν+О), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1) (В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2) (С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3) (Ό) соединение формулы (3) превращают в соединение формулы (4) (Е) или (Р) соединение формулы (4) превращают в соединение формулы (5) без выделения при этом соединения формулы (5) на стадии (Р) и (С) соединение формулы (5) превращают в соединение формулы (6) (НК) в соединении формулы (9) отщепляют защитные группы и это соединение подвергают гидрогенолитическому восстановлению с получением соединения формулы (11)
    - 19 023562 и
    (Ь) соединение формулы (11) превращают в соединение формулы (12) и (Ν+О) хлорируют соединение формулы (12), превращая его в соединение формулы (13), и затем подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином, при этом стадии (А)-(О) выполняют последовательно в указанном порядке, защитная группа может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил, а защитная группа 8д3 может представлять собой остаток, выбранный из группы, включающей Вос и аллилоксикарбонил.
  7. 7. Соединение формулы (18) в которой защитная группа представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей необязательно замещенный бензил, СЬ/ и необязательно замещенный ацетил.
  8. 8. Соединение формулы (22) в которой защитная группа 8д3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей Вос и аллилоксикарбонил.
  9. 11. Соединение формулы (5) в которой защитная группа 8д3 представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей Вос и аллилоксикарбонил.
  10. 12. Соединение формулы (6)
    - 20 023562 в которой защитная группа 8д’ представляет собой остаток, выбранный из группы, включающей Вое и аллилоксикарбонил.
  11. 13. Соединение формулы (12)
EA201200219A 2009-08-06 2010-07-30 Способ стереоселективного синтеза бициклических гетероциклов EA023562B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09167393A EP2289881A1 (de) 2009-08-06 2009-08-06 Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
PCT/EP2010/061096 WO2011015526A1 (de) 2009-08-06 2010-07-30 Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200219A1 EA201200219A1 (ru) 2012-11-30
EA023562B1 true EA023562B1 (ru) 2016-06-30

Family

ID=41205591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200219A EA023562B1 (ru) 2009-08-06 2010-07-30 Способ стереоселективного синтеза бициклических гетероциклов

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8658790B2 (ru)
EP (2) EP2289881A1 (ru)
JP (1) JP2013501025A (ru)
KR (1) KR20120049248A (ru)
CN (1) CN102471288B (ru)
AR (1) AR077797A1 (ru)
AU (1) AU2010280852B2 (ru)
BR (1) BR112012002104A2 (ru)
CA (1) CA2767963A1 (ru)
CL (1) CL2012000159A1 (ru)
DK (1) DK2462126T3 (ru)
EA (1) EA023562B1 (ru)
ES (1) ES2549770T3 (ru)
HU (1) HUE025400T2 (ru)
IL (1) IL216969A (ru)
MX (1) MX2012001089A (ru)
NZ (1) NZ597698A (ru)
PL (1) PL2462126T3 (ru)
TW (1) TW201120013A (ru)
UY (1) UY32830A (ru)
WO (1) WO2011015526A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
JP2014504619A (ja) * 2011-02-01 2014-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンジマレアート、その医薬としての使用及びその製造方法
KR20140128318A (ko) * 2012-02-09 2014-11-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법
JP2015524400A (ja) * 2012-07-19 2015-08-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製
US20230150978A1 (en) 2020-03-30 2023-05-18 Enyo Pharma Quinazolinone derivatives and uses thereof for treating a cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082831A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents
US20090170908A1 (en) * 2007-10-26 2009-07-02 Japan Tobacco Inc. Spiro compounds and pharmaceutical use thereof
WO2009098061A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008095847A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2313377B1 (de) * 2008-08-08 2016-01-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur stereoselektiven synthese bicyclischer heterocyclen
EP2289881A1 (de) * 2009-08-06 2011-03-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur stereoselektiven Synthese bicyclischer Heterocyclen
JP2014504619A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンジマレアート、その医薬としての使用及びその製造方法
KR20140128318A (ko) * 2012-02-09 2014-11-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 1,4-보호된 9-하이드록시-5-옥소-1,4-디아자-스피로 [5.5] 운데칸의 입체선택적 합성 방법

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003082831A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Astrazeneca Ab 4-anilino quinazoline derivatives as antiproliferative agents
US20090170908A1 (en) * 2007-10-26 2009-07-02 Japan Tobacco Inc. Spiro compounds and pharmaceutical use thereof
WO2009098061A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2549770T3 (es) 2015-11-02
PL2462126T3 (pl) 2015-11-30
DK2462126T3 (en) 2015-09-07
US20140135495A1 (en) 2014-05-15
JP2013501025A (ja) 2013-01-10
NZ597698A (en) 2014-03-28
AR077797A1 (es) 2011-09-21
EP2462126A1 (de) 2012-06-13
AU2010280852A1 (en) 2012-02-09
CL2012000159A1 (es) 2012-08-31
US8658790B2 (en) 2014-02-25
HUE025400T2 (en) 2016-02-29
US8993753B2 (en) 2015-03-31
KR20120049248A (ko) 2012-05-16
UY32830A (es) 2011-03-31
US20110183987A1 (en) 2011-07-28
CN102471288A (zh) 2012-05-23
AU2010280852B2 (en) 2015-04-02
IL216969A (en) 2015-06-30
CN102471288B (zh) 2014-10-22
CA2767963A1 (en) 2011-02-10
BR112012002104A2 (pt) 2015-09-15
EP2462126B1 (de) 2015-07-15
IL216969A0 (en) 2012-02-29
EP2289881A1 (de) 2011-03-02
MX2012001089A (es) 2012-02-28
WO2011015526A1 (de) 2011-02-10
TW201120013A (en) 2011-06-16
EA201200219A1 (ru) 2012-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023562B1 (ru) Способ стереоселективного синтеза бициклических гетероциклов
US11332460B2 (en) Process for the preparation of a sulfonamide structured kinase inhibitor
US20060281805A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN110015978B (zh) O-[2-[[叔丁氧羰基]氨基]乙基]-n-[芴甲氧羰基]-l-酪氨酸的合成方法
KR20170105021A (ko) 피라진카르복사마이드 화합물의 제조 방법 및 그 합성 중간체
CN112585126B (zh) 四环化合物的制备方法
EA014497B1 (ru) Способ получения 1-галоген-2,7-нафтиридинилпроизводных
JP5611207B2 (ja) 二環式複素環の立体選択的調製方法
KR20150130327A (ko) 대체된 (r)-3-(4-메틸카바모일-3-플루오로페닐아미노)테트라하이드로퓨란-3-엔카르복실산(변이체) 및 이의 에스테르, 제조 방법 및 용도
JP2010533685A (ja) ピラゾール３，５カルボキシレート誘導体、これらの調製および治療上の適用
WO2010123441A1 (en) Crystalline form of 4-amino-8-(2-fluoro-6-methoxy-phenyl)-n-propylcinnoline-3- carboxamide hydrogen sulphate, for treatment of anxiety disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU