JP2013501025A - 二環式複素環化合物の立体選択的合成のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
を生成する、式(21)の化合物の保護基、好ましくはベンジル基およびCbz基の開裂を表し、
(T)は、式(22)の化合物の塩素化と、それに続く3−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応を表し、
ステップ(A)〜(T)は、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1は、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチル、好ましくはトリフルオロアセチルの中から選択される基を、特に好ましくはCbzを表し得るものであり、
保護基Sg2は、置換されていてもよいベンジルを、好ましくはベンジルを表し得る。
前記方法が、方法ステップ(R)、(S)および(T)からなることを特徴とする、式(1A)の化合物の立体選択的調製方法もまた好ましい。
やはり好ましいのは、方法ステップ(A)、(B)、(V)および(X)からなることを特徴とする、式(18)の化合物の立体選択的調製方法である。
本発明はさらに、その互変異性体の形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩であってもよい、式(1B)の化合物
を生成する、式(7)の化合物からの保護基の開裂を表し、
(N+O)は、式(12)の化合物の塩素化と、それに続く3−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応を表し、
ステップ(A)〜(O)は、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1は、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチル、好ましくはトリフルオロアセチルの中から選択される基を、特に好ましくはCbzを表し得るものであり、
保護基Sg2は、置換されていてもよいベンジルを、好ましくはベンジルを表し得る。
さらに、本発明は、前記方法において、方法ステップ[(Z)、(H)]が、方法ステップ[(C)、(D)、(E)または(F)、および(G)]によって置き換えられることを特徴とする、式(1B)の化合物の立体選択的調製方法に関し、ここで、
(C)は、式(3)の化合物
を生成する、式(5)の化合物の反応を表し、
ステップ(C)〜(G)は、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1は、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチル、好ましくはトリフルオロアセチルの中から選択される基を、特に好ましくはCbzを表し得るものであり、
保護基Sg3は、Bocおよびアリルオキシカルボニルの中から選択される基を、特に好ましくはBocを表し得る。
さらに、本発明は、前記方法において、方法ステップ[(P)、(Q)、(M)]が、方法ステップ[(I)、(J)、(K)、(L)]によって置き換えられることを特徴とする、式(1B)の化合物の立体選択的調製方法に関し、ここで、
(I)は、式(9)の化合物
を生成する、式(11)の化合物の反応を表し、
ステップ(I)〜(L)は、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1は、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチル、好ましくはトリフルオロアセチルの中から選択される基を、特に好ましくはCbzを表し得るものであり、
保護基Sg3は、Bocおよびアリルオキシカルボニルの中から選択される基を、特に好ましくはBocを表し得る。
本発明は、さらに、式1Aの化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶(co−crystal)に関する。
本発明は、さらに、式1Bの化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式18の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式22の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式13の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式4の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式5の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式6の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
本発明は、さらに、式12の化合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和化合物、および共結晶に関する。
やはり特に好ましいのは、塩化チオニル、オキシ塩化リン、N−クロロスクシンイミド/トリフェニルホスファンの組合せ、および四塩化炭素/トリフェニルホスファンの組合せの中から選択される塩素化剤が用いられる方法である。
方法ステップ
A:CH2Cl2、CHCl3、THF(テトラヒドロフラン)、およびジオキサン
B:HOAc、H2O、次の溶媒の水溶液:EtOH、THF、iPrOH、MeOH、NMP(N−メチル−2−ピロリドン)、およびDMF(ジメチルホルムアミド)
V:THF、ジオキサン、NMP、Me−THF、およびACN(アセトニトリル)
X:THF/EtOH/H2O、およびジオキサン/MeOH/H2O
R:NMP、ジオキサン、DMF、THF、およびCH2Cl2
S:EtOH/H2O/HCl、HOAc、およびMeOH/H2O/HCl
T:ACN、およびNMP
Z:NaOH水溶液、およびKOH水溶液、さらに、EtOH、MeOH、THF
P:NMP、ジオキサン、THF、およびCH2Cl2
Q:ジオキサン、THF、NMP、CH2Cl2、およびEtOH
M:HOAc/H2O、HCl/EtOH、およびHCl/MeOH
N:ジオキサン/ACN、およびTHF/ACN
O:HCl/H2O、NMP、ジオキサン、およびTHF
C:ACN、EtOH、MeOH、iPrOH、H2O、THF、およびNMP
D:ACN、THF、およびNMP
E:H2O、EtOH、THF、およびジオキサン
F:H2O、THF、ジオキサン、およびEtOH
G:H2O/THF、THF、NMP、CH2Cl2、およびジオキサン
I:NMP、THF、ジオキサン、CH2Cl2、トルエン、およびDMF
J:ジオキサン、THF、NMP、CH2Cl2、およびEtOH
K:EtOH、MeOH、iPrOH、NMP、ジオキサン、およびTHF
L:nPrOH、EtOH、MeOH、NMP、およびACN
方法ステップ
A:好ましくは、−15〜40℃、特に好ましくは、−10〜10℃、
B:好ましくは、20〜75℃、特に好ましくは、35〜55℃、
V:好ましくは、0〜50℃、特に好ましくは、10〜35℃、
X:好ましくは、0〜60℃、特に好ましくは、5〜35℃、
R:好ましくは、5〜100℃、特に好ましくは、15〜40℃、
S:好ましくは、50〜80℃、特に好ましくは、65〜80℃、
T:好ましくは、10〜80℃、特に好ましくは、15〜50℃、
Z:好ましくは、0〜60℃、特に好ましくは、10〜35℃、
H:好ましくは、15〜60℃、特に好ましくは、15〜30℃、
P:好ましくは、10〜80℃、特に好ましくは、15〜35℃、
Q:好ましくは、0〜80℃、特に好ましくは、50〜70℃、
M:好ましくは、20〜90℃、特に好ましくは、60〜80℃、
N:好ましくは、15〜85℃、特に好ましくは、70〜85℃、
O:好ましくは、0〜80℃、特に好ましくは、10〜50℃、
C:好ましくは、0〜65℃、特に好ましくは、15〜30℃、
D:好ましくは、10〜80℃、特に好ましくは、20〜40℃、
E:好ましくは、0〜40℃、特に好ましくは、0〜15℃、
F:好ましくは、0〜45℃、特に好ましくは、10〜25℃、
G:好ましくは、0〜45℃、特に好ましくは、10〜25℃、
I:好ましくは、0〜50℃、特に好ましくは、15〜30℃、
J:好ましくは、0〜85℃、特に好ましくは、40〜70℃、
K:好ましくは、10〜60℃、特に好ましくは、15〜35℃、および
L:好ましくは60〜97℃、特に好ましくは、85〜97℃。
ベンジル、Cbz、トリフルオロアセチル、およびBocの中から選択される保護基が、好ましく用いられる。
上の製法において用いられるBocという省略形は、カルバミン酸tert−ブチルを表し、Cbzは、ベンジルオキシカルボニルを表す。
用語「置換されていてもよいアセチル」によって、例えば、トリフルオロアセチル、アセチル、モノフルオロアセチル、ジフルオロアセチル、およびトリクロロアセチルの中から選択される基を、特に好ましくはトリフルオロアセチルを意味する。
(例1)
1,4−ジオキサ−9,12−ジアザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン−13−オン
194mlのクロロホルム中127.5mlのエチレンジアミンを、−5℃に冷却した1Lのジクロロメタン中、250gの1,4−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタール、18.2gのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドおよび1.57gのシアン化ナトリウムの混合物に、滴下して加える。次いで、それに続く9時間の内に、約−10℃〜0℃で、407.5mlの50%水酸化ナトリウム溶液を、滴下して加える。−5〜25℃で14.5時間後に、500mlの濃塩酸を滴下して加える。析出物を濾別し、500mlのジクロロメタンで2回洗う。濾液は相分離する。水性相を、1Lのジクロロメタンで2回、500mlのジクロロメタンで1回、抽出する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で蒸発減量する。500mlの酢酸n−ブチルを加え、820gの懸濁液が残されるまで蒸発を続ける。50℃で、3Lのメチル−tert−ブチルエーテルを、20分間の内に加える。析出物を吸引濾過し、200mlのメチル−tert−ブチルエーテルで2回洗う。乾燥後、247gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=227[M+H]+
(例2)
1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン
方法ステップB
310mlの10M HCl(エタノール中)を、2.5Lの酢酸中500gの1,4−ジオキサ−9,12−ジアザ−ジスピロ[4.2.5.2]ペンタデカン−13−オンに、45分間の内に滴下して加える。35〜45℃で3時間後に、10Lのイソプロパノールを、20分間の内に滴下して加える。懸濁液を15℃に冷却し、濾過する。析出物を、1Lのイソプロパノールで2回、1Lのメチル−tert−ブチルエーテルで2回洗う。固体を乾燥後、386gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=183[M+H]+
方法ステップC
3.8Lのアセトニトリル中380gの1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン塩酸塩を、320mlのナトリウムメトキシド(30%)メタノール溶液と、1時間の内に一緒にする。18gの炭酸ナトリウムを加え、混合物を18時間撹拌する。2Lの溶媒を留去し、残留物を濾過する。フィルターケーキを、100mlのアセトニトリルで2回洗い、生成物を含む濾液を、次のステップにおいて直接、さらに反応させる。
(例3)
5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチル
方法ステップD
480gの炭酸カリウムおよび10gの4−(ジメチルアミノ)−ピリジンを、前記の混合物溶液(これは、1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオンを含む)に加える。415mlのアセトニトリル中415gの二炭酸ジ−tert−ブチルを、200分間の内に滴下して加える。18.5時間後に、10gの4−(ジメチルアミノ)−ピリジン、および100mlのアセトニトリル中100gの二炭酸ジ−tert−ブチルを加える。200分後に、100mlのアセトニトリル中100gの二炭酸ジ−tert−ブチルを加える。90分後に、50mlのアセトニトリル中50gの二炭酸ジ−tert−ブチルを加える。1時間後に、2Lの水を加える。相分離後に、水性相を、1Lのメチル−tert−ブチルエーテルで洗う。合わせた有機相を、1Lの10%炭酸カリウム溶液、および500mlの飽和食塩水溶液で洗う。有機相を真空で蒸発減量する。懸濁液に、1.5Lの酢酸n−ブチルを加え、それを再び蒸発減量する。別の2Lの酢酸n−ブチルを加え、混合物を再び蒸発減量する。残った懸濁液を55℃に加熱し、1Lのメチル−tert−ブチルエーテルと、ゆっくりと一緒にする。懸濁液を22℃に冷却する、析出物を濾別し、500mlの酢酸n−ブチル、および500mlのメチル−tert−ブチルエーテルで洗う。固体を乾燥後、296gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=283[M+H]+
(例4)
(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチル
100mlの水中6.4gの水素化ホウ素ナトリウムを、1140mlの水中159gの5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチルの混合物に、1℃で、17分間の内に滴下して加える。滴下漏斗を30mの水で洗う。50分後に、318mlの飽和炭酸カリウム溶液を加え、10℃で1時間撹拌後、析出物を吸引濾過し、200mlの10%炭酸カリウム溶液で2回洗う。乾燥後、析出物を、1.6Lの水の中で4.5時間撹拌する。350mlの飽和炭酸カリウム溶液を加え、15分間撹拌した後、析出物を吸引濾過し、200mlの10%炭酸カリウム溶液で洗う。乾燥後、析出物を、500mlのテトラヒドロフラン中、20分間撹拌する。濾過し、200mlのテトラヒドロフランで洗い、濾液を蒸発させた後、65.5gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+
方法ステップF
30mlの水中3.8gの水素化ホウ素ナトリウムを、1150mlのTHFおよび25mlの水中、113gの5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチルの溶液に、16℃で、20分間の内に滴下して加える。45分後に、0.42gの水素化ホウ素ナトリウムを加える。35分後に、0.42gの水素化ホウ素ナトリウムを加える。さらに35分後に、0.1gの水素化ホウ素ナトリウムを加える。15分後に、10mlのアセトンを加え、反応混合物を、500mlの飽和食塩水溶液で2回洗う。有機相を次の実験に直接用いる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=285[M+H]+
(例5)
(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル
112mlの飽和炭酸カリウム溶液を、前記混合物からの有機相に加え、次いで、59mlのクロロギ酸ベンジルを20分間の内に滴下して加える。16時間後に、400mlの水を加え、相分離させる。有機相を、900mlの飽和炭酸カリウム溶液で洗い、450mlの飽和食塩水溶液で2回洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、蒸発減量する。1Lを留去した後、450mlのメチルシクロヘキサンを加え、混合物をさらに蒸発させる。100mlのメチルシクロヘキサンをさらに2回加え、混合物を、168の粗生成物が残されるまで、さらに蒸発減量する。粗生成物を、メタノール/水(1:1)から3回再結晶する。乾燥後、86gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=419[M+H]+
方法ステップH
500mgの(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル、217mgの炭酸カリウム、686mgの二炭酸ジ−tert−ブチルおよび192mgの4−(ジメチルアミノ)−ピリジンの混合物を、10mlのアセトニトリル中、室温で4時間撹拌する。混合物を、シリカゲルでの2回のクロマトグラフィーによって精製し、420mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=419[M+H]+
(例6)
5−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸メチル
2300mlの水中、500gの4,5−ジメトキシ−2−ニトロ−安息香酸メチルおよび625gの水酸化カリウムの混合物を、95℃に18.5時間加熱する。冷却後、混合物を完全に濾過し、濾液を、3Lの水で希釈する。この溶液を、950mlの酢酸と一緒にし、1時間後に、析出物を濾別する。析出物を、3250mlの酢酸エチルに懸濁させ、次いで、100mlの水および200mlの12N塩酸を加える。1.5時間後、相分離し、水性相を、700mlの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、蒸発減量する。混合物を、200mlのメチルシクロヘキサンを用い、再び蒸発させる。残留物を、1600mlのメタノールおよび100mlの濃硫酸と一緒に16.5時間還流する。混合物を、結晶化が始まるまで、蒸発減量する。1000mlの水を加え、混合物を、均質な懸濁液が得られるまで、撹拌する。析出物を濾別し、500mlの水で洗い、1000mlの水に懸濁させる。1.5時間の撹拌後に、析出物を濾別し、500mlの水で洗う。フィルターケーキを乾燥後、364gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI-):m/z=226[M−H]+
(例7)
(トランス)−9−(2−メトキシ−5−メトキシカルボニル−4−ニトロ−フェノキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル
58.75mlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、764mlのジオキサン中、99gの(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル、53.74gの5−ヒドロキシ−4−メトキシ−2−ニトロ−安息香酸メチル(15)および74.34gのトリフェニルホスフィンの混合物に、室温で、1時間の内に、滴下して加える。17時間後に、5mlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加え、混合物をさらに1.5時間撹拌する。生成物を含む混合物を、精製せずに直接、次のステップにおいて、さらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=645[M+NH4]+
(例8)
(トランス)−9−(2−メトキシ−5−メトキシカルボニル−4−ニトロ−フェノキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
130mlの4M HCl(ジオキサン中)を、(トランス)−9−(2−メトキシ−5−メトキシカルボニル−4−ニトロ−フェノキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチルを含む前記混合物に加える。反応混合物を60℃に加熱する。2時間後、さらに13mlの4M HCl(ジオキサン中)を加える。反応溶液を室温まで冷却し、500mlの飽和炭酸カリウム溶液と一緒にする。有機相を、500mlの飽和炭酸カリウム、および200mlの飽和食塩水溶液で洗う。生成物を含む有機相を、精製せずに直接、次のステップにおいて、さらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=528[M+H]+
(例9)
(トランス)−2−アミノ−4−メトキシ−5−(5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イルオキシ)−安息香酸メチル
方法ステップK
12.4gのチャコール担持Pd(10%)、および500mlのメタノールを、(トランス)−9−(2−メトキシ−5−メトキシカルボニル−4−ニトロ−フェノキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジルを含む前記混合物に加える。3barで1.5時間の水素による水素化の後、混合物を、600mlの残留容積まで、蒸発減量する。混合物を、1.8Lのジオキサンで希釈し、完全に濾過する。59mlの4M HCl(ジオキサン中)を、45分の内に滴下して加え、さらに30分後に、析出物を吸引濾過し、200mlのジオキサンで2回洗う。固体を乾燥した後、98.6gの生成物を、塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=364[M+H]+
(例10)
(トランス)−9−(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン
方法ステップL
1.8Lのn−プロパノール中、88gの(トランス)−2−アミノ−4−メトキシ−5−(5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イルオキシ)−安息香酸メチル塩酸塩、および25gのホルムアミジン酢酸塩を、17時間還流する。次いで、混合物を28℃に冷却し、この温度で4時間撹拌する。14℃に冷却後、析出物を濾別し、200mlの冷n−プロパノールで洗う。固体を乾燥後、44gの生成物を塩酸塩として得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=359[M+H]+
方法ステップM
300mgのチャコール担持パラジウム(10%)を、30mlの酢酸および3mlの水中、1.7gの(トランス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジルの混合物に加える。70℃での22時間の水素化の後に、混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固し、1.3gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=359[M+H]+
(例11)
(トランス)−9−(4−クロロ−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン
10gの(トランス)−9−(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン塩酸塩、および12gのトリフェニルホスフィンを、450mlのジオキサンに懸濁させる。次いで、250mlの溶媒を留去し、100mlのアセトニトリル中6.45gのN−クロロスクシンイミドを、41℃で滴下して加える。反応混合物を還流する。100分後に、混合物を29℃に冷却し、150mlのメチルテトラヒドロフランを加える。析出物を濾別し、50mlのメチルテトラヒドロフランで3回洗う。30℃で乾燥後、塩酸塩として生成物を含む12gの暗色固体を得て、これを精製せずに、次のステップにおいてさらに反応させる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=377[M+H]+
(例12)
(トランス)−9−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン
方法ステップO
前のステップによる12gの精製していない(トランス)−9−(4−クロロ−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン塩酸塩を、60mlの2N塩酸中3.9gの3−クロロ−2−フルオロアニリンの溶液に、室温で、90分の内に分割して加える。懸濁液を、40℃に60分間加熱する。次いで、60mlのトルエンを加え、混合物を室温に冷却する。50分後に、それを濾過し、析出物を、50mlのトルエン、および50mlの飽和NaCl溶液で洗う。40℃で乾燥後、生成物を含む10gの固体を得る。生成物を、シリカゲルでの基本的なクロマトグラフィーによって精製する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=486[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.60 (1H, s); 8.37 (1H, s); 7.82 (1H, s); 7.45-7.54 (2H, m), 7.36 (1H, s); 7.28 (dt, 1H); 7.22 (1H, s); 4.63-4.67 (1H, m); 3.95 (3H, s); 3.11-3.15 (2H, m); 2.82-2.86 (2H, m); 2.30 (1H, s); 2.13-2.22 (2H, m); 1.83-1.96 (4H, m); 1.44-1.51 (2H, m).
(例13)
(トランス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル
1.36mlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、10mlのN−メチル−2−ピロリドン中、1.3gの3−ベンジル−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン、2gの(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチルおよび1.8gのトリフェニルホスフィンの懸濁液に、90分の内に、滴下して加える。混合物を4時間撹拌する。生成物を含む混合物を、次のステップにおいて直接用いる。
質量スペクトル(ESI+):m/z=683[M+H]+
(例14)
(トランス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
2.5mlの4M HCl(ジオキサン中)を、(トランス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチルを含む前のステップによる混合物に加える。19時間後に、2mlの4M HCl(ジオキサン中)を加え、混合物を40℃に加熱する。3時間後に、温度を60℃に上げ、混合物を60mlのジオキサンで希釈し、10mlの4M HCl(ジオキサン中)を加える。16時間後に、混合物を、真空で蒸発減量し、残留物を、50mlのジクロロメタンに取り込む。毎回50mlの水で3回洗った後、有機相を蒸発減量する。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。対応するフラクションを蒸発減量し、残留物を150mlの酢酸エチルで煮出す。析出物の分離および乾燥後、2.1gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=583[M+H]+
(例15)
(シス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
2.1mlのアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、冷却しながら、20mlのN−メチル−2−ピロリドン中、2gの3−ベンジル−6−ヒドロキシ−7−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン、2.37gの(トランス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジルおよび2.79gのトリフェニルホスフィンの混合物に、滴下して加える。20分後に、20mlのN−メチル−2−ピロリドンを加え、混合物を4時間撹拌する。析出物を0℃で吸引濾過し、50mlのメチル−tert−ブチルエーテルで洗う。乾燥後、まだN−メチル−2−ピロリドンを含んでいる3.3gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=583[M+H]+
(例16)
(シス)−9−(4−ヒドロキシ−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ)−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン
方法ステップS
300mgのチャコール担持パラジウム(10%)を、30mlのメタノールおよび10mlの1M塩酸中、1.7gの(シス)−9−(3−ベンジル−7−メトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−6−イルオキシ)−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジルの混合物に加える。80℃での25時間の水素化の後に、混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固して、1.4gの粗生成物を得る。粗生成物を、100mlのエタノールで煮出し、濾過後、濾液を蒸発減量する。残留物を、50mlのアセトニトリルに懸濁させ、1gの炭酸カリウムを添加した後、それを23時間撹拌する。混合物を蒸発減量し、20mlのジクロロメタン、および4mlのメタノールを添加後、それをシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。500mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=359[M+H]+
(例17)
(シス)−9−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン
0.13mlの酸化塩化リン(phosphorus oxytrichloride)を、5mlのアセトニトリル中、100mgの7−メトキシ−6−(5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカ−9−イルオキシ)−3H−キナゾリン−4−オンおよび0.23mlのトリエチルアミンの混合物に加える。1時間後、0.04mlの3−クロロ−2−フルオロアニリンを加える、18時間後に、1mlの水を加え、混合物を2mlの容積まで蒸発減量する。分取HPLCによる精製後、95mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=486[M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO): 9.58 (1H, s); 8.36 (1H, s); 7.81 (1H, s); 7.54 (1H, t); 7.49 (1H, t); 7.42 (1H, s); 7.29 (1H, t), 7.20 (1H, s); 4.49-4.58 (1H, m); 3.93 (3H, s); 3.11-3.15 (2H, m); 2.80-2.85 (2H, m); 2.38 (1H, s); 1.88-2.02 (4H, m); 1.69-1.81 (4H, m).
(例18)
(トランス)−9−ヒドロキシ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン塩酸塩
(シス)−9−ヒドロキシ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン塩酸塩
方法ステップU
50mgの二酸化白金を、5mlの水中500mgの1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン塩酸塩の混合物に加える。3時間の水素化の後、混合物を濾過し、溶液を蒸発乾固する。それを、50mlのn−プロパノールを用いて2回蒸発させると、500mgの9−ヒドロキシ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オン塩酸塩のトランス/シス混合物が残される。
質量スペクトル(ESI+):m/z=185[M+H]+
(例19)
5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
方法ステップV
14.4mlのクロロギ酸ベンジルを、冷却しながら、100mlのテトラヒドロフランおよび82mlの50%炭酸カリウム溶液中、20gの1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン塩酸塩の混合物に加える。2.5時間後、250mlの水を加え、析出物を濾別する。200mlの水、および200mlのメチル−tert−ブチルエーテルで洗い、乾燥した後、24.3gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=317[M+H]+
(例20)
(トランス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
方法ステップW
50mgの二酸化白金を、20mlの水中5gの1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン塩酸塩の混合物に加える。22時間の水素化の後、25mgの二酸化白金を加える。26時間の水素化の後、混合物を濾過し、濾液を、35gの炭酸カリウム、および25mlのテトラヒドロフランと一緒にする。3.43mlのクロロギ酸ベンジルを加え、混合物を6日間撹拌する。25gの炭酸カリウムを加え、混合物を4日間撹拌する。3.5mlのクロロギ酸ベンジルを加える。20時間後、200mlの水を加え、さらに1時間撹拌した後、析出物を吸引濾過し、100mlのメチル−tert−ブチルエーテルで洗う。主に生成物からなる3.4gの固体を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+
方法ステップX
7.2gの水素化ホウ素ナトリウムを、100mlのテトラヒドロフラン、100mlのエタノール、80mlの水および20mlの0.1N水酸化ナトリウム溶液中、20gの5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジルに加える。室温で16.5時間および60℃で1時間の撹拌後、80mlの2M塩酸および200mlの水を、氷で冷やしながら、滴下して加える。2時間後、析出物を吸引濾過し、200mlの水で洗う。析出物を乾燥し、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製した後、8gの生成物を分離する。
質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+
(例21)
(トランス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1,4−ジカルボン酸1−ベンジル4−tert−ブチル
方法ステップY
5mlのアセトニトリル中、200mgの(トランス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル、87mgの炭酸カリウム、274mgの二炭酸ジ−tert−ブチルおよび76mgの4−(ジメチルアミノ)−ピリジンの混合物を、室温で2時間撹拌する。混合物を、分取HPLCによって精製し、100mgの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=419[M+H]+
(例22)
(シス)−9−ヒドロキシ−5−オキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−1−カルボン酸ベンジル
14.3gの水素化ホウ素ナトリウムを、室温で、350mlの1M水酸化ナトリウム溶液中75gの,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5,9−ジオン塩酸塩の溶液に、分割して加える。35分後に、60mlの濃塩酸を、冷却しながら、30分間の内に滴下して加える。390gの炭酸カリウムを加える。300mlのテトラヒドロフラン、および67mlのクロロギ酸ベンジルを加えた後、混合物を48℃に1.5時間加熱する。900mlのメチル−tert−ブチルエーテルを加え、22℃に冷却後、1.6Lの水を加える。1時間撹拌した後、懸濁液を吸引濾過し、フィルターケーキを、500mlの水、および1Lのメチル−tert−ブチルエーテルで洗う。フィルターケーキを乾燥した後、主にシス異性体からなる77gの生成物を得る。
質量スペクトル(ESI+):m/z=319[M+H]+
(例23)
(シス)−1−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−エチルアミノ)−4−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸メチル
16.7gの水素化ホウ素ナトリウムを、5mlのメタノール中500mgの5,9−ジオキソ−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−4−カルボン酸tert−ブチル溶液に加える。4時間後に、混合物を蒸発減量し、テトラヒドロフランを用いて蒸発させる。残留物は生成物を含む。
質量スペクトル(ESI+):m/z=317[M+H]+
(例24)
(シス)−[2−(4−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−シクロヘキシルアミノ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチル
Claims (15)
- その互変異性体の形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩であってもよい、式(1A)の化合物
の立体選択的調製方法であって、
反応ステップ(A)、(B)、(V)、(X)、(R)、(S)および(T)を含むことを特徴とし、ここで、
(A)は、式(1)の化合物
を生成する、1,4−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタールの反応を表し、
(B)は、式(2)の化合物
を生成する、式(1)の化合物の反応を表し、
(V)は、式(19)の化合物
を生成する、式(2)の化合物と保護基試薬との反応を表し、
(X)は、式(18)の化合物
を生成する、式(19)の化合物の反応を表し、
(R)は、式(21)の化合物
を生成する、式(18)の化合物と、式(23)の化合物
との反応を表し、
(S)は、式(22)の化合物
を生成する、式(21)の化合物からの保護基の開裂を表し、
(T)は、式(22)の化合物の塩素化と、それに続く3−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応を表し、
ステップ(A)〜(T)が、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1が、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチルの中から選択される基を表し得るものであり、
保護基Sg2が、置換されていてもよいベンジルを表し得る、
方法。 - 方法ステップ(R)、(S)および(T)からなることを特徴とする、式(1A)の化合物の立体選択的調製のための請求項1に記載の方法。
- 方法ステップ(A)、(B)、(V)および(X)からなることを特徴とする、式(18)の化合物の立体選択的調製のための請求項1に記載の方法。
- その互変異性体の形態であってもよく、薬理学的に許容されるその酸付加塩であってもよい、式(1B)の化合物
の立体選択的調製方法であって、
反応ステップ(A)、(B)、(Z)、(H)、(P)、(Q)、(M)、(N)および(O)を含むことを特徴とし、ここで、
(A)は、式(1)の化合物
を生成する、1,4−シクロヘキサンジオン−モノ−エチレンケタールの反応を表し、
(B)は、式(2)の化合物
を生成する、式(1)の化合物の反応を表し、
(Z)は、式(16)の化合物
を生成する、式(2)の化合物の反応を表し、
(H)は、式(6)の化合物
を生成する、式(16)の化合物の反応を表し、
(P)は、式(7)の化合物
を生成する、式(6)の化合物と、式(23)の化合物
との反応を表し、
(Q+M)は、式(12)の化合物
を生成する、式(7)の化合物からの保護基の開裂を表し、
(N+O)は、式(12)の化合物の塩素化と、それに続く3−クロロ−2−フルオロアニリンとの反応を表し、
ステップ(A)〜(O)が、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1が、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチルの中から選択される基を表し得るものであり、
保護基Sg2が、置換されていてもよいベンジルを表し得るものであり、
保護基Sg3が、Bocおよびアリルオキシカルボニルの中から選択され得る、
方法。 - 方法ステップ[(Z)、(H)]が、方法ステップ[(C)、(D)、(E)または(F)、および(G)]によって置き換えられることを特徴とし、ここで、
(C)は、式(3)の化合物
を生成する、式(2)の化合物の反応を表し、
(D)は、式(4)の化合物
を生成する、式(3)の化合物の反応を表し、
(E)または(F)は、式(5)の化合物
を生成する、式(4)の化合物の反応を表し、
ステップ(F)において化合物(5)は分離されず、
(G)は、式(6)の化合物
を生成する、式(5)の化合物の反応を表し、
ステップ(C)〜(G)が、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1が、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチルの中から選択される基を表し得るものであり、
保護基Sg3が、Bocおよびアリルオキシカルボニルの中から選択される基を表し得る、
式(1B)の化合物の立体選択的調製のための請求項4に記載の方法。 - 方法ステップ[(P)、(Q)、(M)]が、方法ステップ[(I)、(J)、(K)、(L)]によって置き換えられることを特徴とし、ここで、
(I)は、式(9)の化合物
を生成する、式(6)の化合物と、式(15)の化合物
との反応を表し、
(J+K)は、式(11)の化合物
を生成する、式(9)の化合物の保護基の開裂、および水素化分解還元を表し、
(L)は、式(12)の化合物
を生成する、式(11)の化合物の反応を表し、
ステップ(I)〜(L)が、記載されている順序で逐次行われ、
保護基Sg1が、置換されていてもよいベンジル、Cbz、および置換されていてもよいアセチルの中から選択される基を表し得るものであり、
保護基Sg3が、Bocおよびアリルオキシカルボニルの中から選択される基を表し得る、
式(1B)の化合物の立体選択的調製のための請求項4または5に記載の方法。 - 請求項1に記載の式(1A)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項4に記載の式(1B)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項1に記載の式(18)の化合物。
- 請求項1に記載の式(22)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項4または5に記載の式(13)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項5に記載の式(4)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項5に記載の式(5)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
- 請求項4または5に記載の式(6)の化合物。
- 請求項1に記載の式(12)の化合物、ならびに無機または有機の酸および塩基との生理学的に許容されるその塩。
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