KR20200068663A - 리피테그라스트의 신규 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 화학식-I의 리피테그라스트(lifitegrast)의 신규 제조 방법 및 그 정제 방법에 관한 것이다.
화학식-I
리피테그라스트는, 화학적으로 (S)-2-(2-(벤조푸란-6-카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산으로 알려져 있고, 안구 건조증(DED)의 치료를 위해 상표명 자이드라(Xiidra)로 USFDA에 의해 승인되었다. 리피테그라스트는 일반적으로 US 7,314,938에 개시되어 있다.
미국 특허번호 8,080,562 및 8,378,105는 아래 반응식에 언급된 바와 같이 리피테그라스트의 제조 방법을 개시한다:
반응식 1:
US 8,080,562는 또한 결정질 형태 A-E뿐만 아니라 무정형 형태의 리피테그라스트 및 그 제조 방법을 개시한다. US'562는 메틸 에틸 케톤 또는 아세토니트릴에 무정형 형태의 리피테그라스트를 슬러리화(slurrying)함으로써 형태 A를 제조하는 방법을 개시한다. US'562는 또한 결정질 형태 B가 결정질 형태 A를 에틸 아세테이트에 현탁시켜 제조되고; 결정질 형태 C는 결정질 형태 A를 에탄올에 현탁시켜 제조되며; 결정질 형태 D는 결정질 형태 A를 물에 현탁시켜 제조되는 것과 같이, 다양한 결정질 형태가 형태 A로부터 제조될 수 있다는 것을 개시한다.
US 8,367,701은 리피테그라스트를 메틸 에틸 케톤 또는 아세토니트릴에 슬러리화한 후 물로 여과 및 세척함으로써 리피테그라스트를 재결정화하는 방법을 개시한다.
US 9,085,553은 아세톤, 바람직하게는 수성 아세톤을 포함하는 용액으로부터 리피테그라스트를 재결정화하는 방법을 개시한다. US 9,085,553은 또한 리피테그라스트 에스테르를 제조한 후 아래 반응식에 나타낸 바와 같이 상기 에스테르를 가수분해하는 것을 포함하는 리피테그라스트 제조를 위한 대안적인 방법을 개시한다:
반응식 2:
US 9,085,553은 또한 아래 반응식에 개시된 바와 같은 다른 방법에 의해 화학식-J의 보호된 리피테그라스트를 제조하는 방법을 개시한다:
반응식 3:
그러나, 비록 소정의 공개된 참고문헌이 리피테그라스트의 제조 방법을 제공하지만, 본 발명은 리피테그라스트의 제조를 위한 신규 방법의 개발에 초점을 맞추고 있고, 여기서 상기 신규 방법은 더 적은 수의 단계를 포함하며, 따라서 더 적은 수의 워크업 및 정제로 인하여 신속하고 경제적인 방법의 결과가 초래된다.
본 발명의 주요 측면은 리피테그라스트의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 대량생산을 위한 재현가능하고 경제적인 리피테그라스트의 신규 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 순수한 리피테그라스트를 얻기 위한 리피테그라스트의 신규 정제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 주요 측면은 화학식 I의 리피테그라스트의 제조 방법을 제공하는 것으로,
화학식 I
상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
a) 화학식 3-여기서 PG는 아민 보호기임-의 보호된 아민 화합물과 화학식 4-여기서 R은 산 보호기임-의 산 보호된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 축합함으로써, 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 5의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 2의 화합물의 아민기를 탈보호한 다음 가수분해하는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 선택적으로 정제하는 단계;
d) 화학식 I의 리피테그라스트를 수득하기 위해, 용매 중 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 축합하는 단계; 및
e) 화학식 I의 리피테그라스트를 선택적으로 정제하는 단계.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 리피테그라스트의 신규 정제 방법을 제공하는 것으로,
화학식 I
상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 용매가 물인 하나 이상의 용매를 포함하는 용매 시스템에 미정제 리피테그라스트를 첨가하는 단계;
(b) 리피테그라스트의 염을 형성하기 위해 용매 시스템에 염기를 첨가하는 단계;
(c) 침전물을 수득하기 위해 pH를 2 내지 5로 조정하는 단계; 및
(d) 리피테그라스트를 수득하기 위해 침전물을 단리하고 선택적으로 재결정화하는 단계.
본 발명의 다른 측면은 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸술포닐)페닐)프로판산을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 실질적으로 순수한 리피테그라스트를 제조하기 위한 것으로, 상기 화학식 5의 화합물은 약 9.55, 12.44, 17.93, 19.57, 20.97, 23.98±0.2o2θ에서 피크(peaks)를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 1은 화학식 5의 화합물의 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 화학식 5의 화합물의 시차 주사 열량측정을 나타낸다.
도 2는 화학식 5의 화합물의 시차 주사 열량측정을 나타낸다.
정의:
본 발명에 사용된 바와 같이, 문구 "아민 보호기"는 잠재적으로 반응성인 아미노 작용기를 바람직하지 않은 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환기를 의미한다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 문구 "산 보호기"는 잠재적으로 반응성인 산 작용기를 바람직하지 않은 화학적 변환으로부터 보호하는 임시 치환기를 의미한다.
본 발명의 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "용매"에 대한 언급은 용매의 혼합물을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이후에 기술되는 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 상기 기술은 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다.
본 발명은 이제 상세하게 설명될 것이다. 본 발명은 다양한 변형 및 대안적인 형태가 가능하지만, 구체적인 구현예가 이하에서 상세히 설명될 것이다. 그러나, 본 발명을 개시된 특정 형태로 제한하려는 것은 아니라, 그와는 반대로 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 속하는 모든 변형, 균등물 및 대안을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
방법의 단계는 본 발명의 구현예를 이해하는데 관련되며, 본 발명의 개시의 이점을 갖는 당업자에게 용이하게 명백할 세부 사항으로 본 개시를 모호하게 하지 않도록 하기 위한 더 많은 세부 사항을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 추가적인 특징 및 장점은 바람직한 예시적인 구현예에 대한 본 명세서의 이하의 기술로부터 비롯되며, 이는 예시적이고 비제한적인 예로서 제공된다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 리피테그라스트의 제조 방법을 제공하고,
화학식 I
상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
a) 화학식 3-여기서 PG는 아민 보호기임-의 보호된 아민 화합물과 화학식 4-여기서 R은 산 보호기임-의 산 보호된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 축합함으로써, 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 5의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 2의 화합물의 아민기를 탈보호한 다음 가수분해하는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 선택적으로 정제하는 단계;
d) 화학식 I의 리피테그라스트를 수득하기 위해, 용매 중 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 축합하는 단계; 및
e) 화학식 I의 리피테그라스트를 선택적으로 정제하는 단계.
다른 구현예에서, 리피테그라스트의 제조에 사용되는 염기는 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민 및 무기 아민을 포함하는 군에서 선택된다. 바람직하게는, 화학식 5의 화합물을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 축합하기 위해 사용되는 염기는 디이소프로필 에틸 아민, 피리딘, 트리에틸 아민, 디메틸 아미노 피리딘, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 및 탄산 세슘에서 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 7의 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드는 비양성자성 용매의 존재 하에 화학식 6의 벤조푸란-6-카르복시산을 아실화제로 처리함으로써 제조된다.
다른 구현예에서, 상기 아실화제는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 및 포스포릴 클로라이드에서 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 축합은 축합제, 염기, 및 유기 용매를 포함하는 반응 혼합물에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 축합제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르 보디이미드(EDC), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타나미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 헥사플루오로포스페이트 벤조트리아졸 테트라메틸 우로늄(HBTU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등을 포함하는 군에서 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 3의 화합물을 화학식 4의 화합물과 축합하기 위해 사용되는 염기는 디메틸 아미노 피리딘(DMAP), 트리에틸 아민(TEA), 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA), 2,4,6-콜리딘, 1,3,5-콜리딘 등에서 선택된다.
다른 구현예에서, 리피테그라스트의 제조에 사용되는 용매는 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMAc), N-메틸 피롤리디논(NMP) 및 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 극성 비양성자성 용매; 디클로로메탄(DCM), 디클로로벤젠, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 용매; 에틸 아세테이트(EtOAc), n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 펜틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메틸 테트라히드로푸란(Me-THF)과 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤; 2차 및 3차 아민과 같은 유기 아민; 아세토니트릴, 크실렌, 톨루엔, 물과 같은 다른 용매; 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상기 용매는 알코올 이외의 용매에서 선택되고 상기 방법에 사용된 각각의 용매에는 알코올이 없다.
바람직한 구현예에서, 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물의 축합에 사용되는 용매는 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMAc), N-메틸 피롤리디논(NMP), 및 디메틸 설폭사이드(DMSO), 그리고 가장 바람직하게는, 디메틸 포름아미드와 같은 극성 비양성자성 용매에서 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 7의 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드를 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산과 축합하기 위해 사용되는 용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트(EtOAc), n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 축합 반응에서 사용된 용매는 디클로로메탄이다.
추가적인 구현예에서, 화학식 7의 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드를 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산과 축합하기 위해 사용되는 염기는 디메틸 아미노 피리딘(DMAP), 트리에틸 아민(TEA), 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA), 2,4,6-콜리딘, 1,3,5-콜리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 탄산 세슘, 중탄산 세슘 등에서 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 2의 화합물의 아민기의 탈보호 방법은 산 및 용매의 존재 하에 수행되며, 여기서 상기 산은 묽은 염산, 디옥산 염산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로 아세트산에서 선택된다.
다른 구현예에서, 화학식 2의 화합물의 아민기의 탈보호를 수행하는데 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메틸 테트라히드로푸란(Me-THF), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 톨루엔, 아세토니트릴, 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
추가적인 구현예에서, 화학식 2의 화합물의 아민기의 탈보호는 화학식 14의 화합물의 제조를 초래하고, 이는 염기 및 용매의 존재 하에 가수분해 시 화학식 5의 화합물의 제조를 초래한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 14의 화합물의 가수분해에 사용되는 염기는 암모니아, 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 메틸 아민, 디메틸 아미노피리딘, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬, 알칼리 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 중탄산염 등에서 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 14의 화합물의 가수분해를 수행하는데 사용되는 용매는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메틸 테트라히드로푸란(Me-THF), 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 물, 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
추가적인 구현예에서, 화학식 5의 화합물은 화학식 7의 화합물과 축합되는 다음 단계로 진행하기 전에 정제되어 리피테그라스트를 얻을 수 있다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 리피테그라스트의 제조 방법을 제공하고,
화학식 I
상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
a) 화학식 3-여기서 PG는 아민 보호기임-의 보호된 아민 화합물과 화학식 4-여기서 R은 산 보호기임-의 산 보호된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 축합함으로써, 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 5의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 2의 화합물의 아민기를 산의 존재 하에 탈보호한 다음 알코올 없이 염기의 존재 하에 가수분해하는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 알코올 없는 용매에서 정제하는 단계;
d) 화학식 I의 리피테그라스트를 수득하기 위해, 용매 중 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 축합하는 단계; 및
e) 화학식 I의 리피테그라스트를 선택적으로 정제하는 단계.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 리피테그라스트의 제조를 위한 신규 방법을 제공하며, 상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
a) 아실화제 및 염기의 존재 하에 화학식 7의 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드를 화학식 8의 5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산과 축합함으로써, 화학식 9의 2-(벤조푸란-6-카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산을 제조하는 단계;
b) 화학식 I의 리피테그라스트를 수득하기 위해, 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산 또는 그의 약학상 허용되는 염과 축합하는 단계; 및
c) 화학식 I의 리피테그라스트를 선택적으로 정제하는 단계.
본 발명에 따라, 리피테그라스트는 반응식 4 및 5에서 각각 언급된 바와 같은 2개의 대안적인 방법에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 2개의 방법은 더 적은 수의 반응 단계를 포함하므로, 정제 및 워크업에서 용매의 최소 손실을 포함한다.
반응식-4:
반응식 5:
추가적인 구현예에서, 화학식 9의 화합물은 본 발명의 방법에 의해 또는 상기 공개된 참고문헌의 개시에 따라 제조될 수 있는 것으로 제공된다.
화학식 3, 4, 6 또는 화학식 8, 11 및 12의 다른 중간체는 임의의 상업적 공급원으로부터 입수될 수 있거나, 또는 상기 공개된 참고문헌에서 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화학식 I의 리피테그라스트는 유기 용매 중에서 선택적으로 결정화되어, 다양한 다형성 형태의 리피테그라스트를 형성한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 리피테그라스트의 신규 정제 방법을 제공하고,
화학식-I
상기 방법은 아래 단계를 포함한다:
(a) 적어도 하나의 용매가 물인 하나 이상의 용매를 포함하는 용매 시스템에 미정제 리피테그라스트를 첨가하는 단계;
(b) 리피테그라스트의 염을 형성하기 위해 용매 시스템에 염기를 첨가하는 단계;
(c) 침전물을 수득하기 위해 pH를 2 내지 5로 조정하는 단계; 및
(d) 리피테그라스트를 수득하기 위해 침전물을 단리하고 선택적으로 재결정화하는 단계.
다른 구현예에서, 용매 시스템은 적어도 하나의 용매가 물인 하나 이상의 용매를 포함한다. 또한, 용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로벤젠, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 용매; 에틸 아세테이트(EtOAc), n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 펜틸 아세테이트와 같은 에스테르; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메틸 테트라히드로푸란(Me-THF), 메틸 에틸 에테르와 같은 에테르; 아세톤, 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤; 2차 및 3차 아민과 같은 유기 아민; 아세토니트릴, 크실렌, 톨루엔, 물과 같은 다른 용매; 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택된다.
바람직한 구현예에서, 용매 시스템은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 메틸 에틸 에테르, 및 아세토니트릴에서 선택된 물 및/또는 용매로 구성된다.
다른 구현예에서, 리피테그라스트 염을 제조하는데 사용되는 염기는 1차 아민, 2차 아민, 및 알칼리 금속 염기에서 선택된다. 바람직하게는, 염기는 디이소프로필 에틸 아민, 에탄올 아민, 메글루민, 피페리딘, 벤질 피페라진, 디에틸 아민, 메틸 벤질 아민, 모르폴린, N,N-디벤질 에틸렌 디아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 및 수산화 리튬에서 선택된다.
다른 구현예에서, 리피테그라스트의 침전물은 여과, 농축, 원심분리, 용매의 디캔테이션(decantation), 동결건조와 같은 방법에 의해, 또는 임의의 공지된 통상적인 방법에 의해 단리된다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 반응시켜 실질적으로 순수한 리피테그라스트를 제조하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 화학식 5의 화합물은 약 9.55, 12.44, 17.93, 19.57, 20.97, 23.98±0.2o2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 5의 결정질 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 제공하고, 이는 약 9.55, 12.44, 17.93, 19.57, 20.97, 23.98±0.2o2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산은 약 4.71, 9.55, 10.36, 12.44, 12.81, 16.22, 17.93, 19.00, 19.57, 20.16, 20.97, 21.39, 22.48, 23.12, 23.98, 26.39, 30.14, 31.73, 33.33 및 36.88±0.2oθ에서 피크를 구성하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식 5의 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산은 약 297.47oC에서 피크 온셋(peak onset)을 가지며, 약 305.17oC에서 흡열 피크(endotherm peak)를 갖는 시차 주사 열량측정(DSC) 플롯을 특징으로 한다.
추가적인 구현예에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 의해 수득된 화학식 I의 리피테그라스트 및 그의 약학상 허용되는 적어도 하나의 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
하나 이상의 구현예에서, 본 발명은 LFA-1 억제제로서 및 안구 건조증의 치료를 위해서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 리피테그라스트는 98% 이상의 순도로, 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 99.9% 이상의 순도로 단리된다.
다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 리피테그라스트는 d90이 0.1μm 내지 200μm인 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 리피테그라스트는 d90이 2.0μm 내지 150μm인 입자 크기 분포를 특징으로 한다.
아래에서 실시예에 의해 본 발명을 설명한다. 그러나 실시예는 본 발명을 실시하는 가능한 방법 중 하나로서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
실시예:
실시예 1: 4-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4
H
)-온의 합성
300g의 아세트산 무수물을 185g의 3-브로모 벤즈알데히드 및 아세트산 나트륨 10gm에 넣었다. 반응물의 온도를 95-100oC로 올린 다음, 117g의 N-아세틸 글리신을 첨가하였다. 반응물을 90-95oC에서 교반하고, 반응 완료 후 반응물을 70-75oC로 냉각시켰다. 아세트산 무수물을 감압 증류하고 메탄올(500ml)을 첨가했다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 침전된 고체를 여과하여, 210g의 4-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온을 수득하였다(80% 수율).
실시예 2: 2-메틸-4-(3-(메틸설포닐)벤질리덴)옥사졸-5(4
H
)-온의 합성
600ml NMP 중 200g의 4-(3-브로모벤질리덴)-2-메틸-1,3-옥사졸-5(4H)-온 및 50g의 요오드화 구리에 230g의 나트륨 메탄 설피네이트를 첨가하였다. 반응물의 온도를 95-100oC로 올렸다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 교반한 다음, 상온으로 냉각시켰다. DM수 2000ml를 첨가하고 여과하여, 170g의 2-메틸-4-(3-(메틸설포닐)벤질리덴)옥사졸-5(4H)-온을 수득하였다(수율-85%).
실시예 3: 2-아세트아미도-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 합성
150g의 2-메틸-4-(3-(메틸설포닐)벤질리덴)옥사졸-5(4H)-온 및 80g의 NaOH에 2000ml의 물을 넣은 다음, 30g의 라니 니켈(Raney Nickel)을 첨가하였다. 수소 가스를 제거하고 반응물의 온도를 60oC로 올렸다. 수소 가스가 소진될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응물을 TLC로 분석하였다. 이어서 반응물을 여과하고 모액의 pH를 산성 pH로 조정하여, 2-아세트아미도-3-[3-(메틸설포닐)페닐]프로판산의 고체를 수득하였다. 반응물을 여과하고 고체를 감압 건조하여, 104g의 2-아세트아미도-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 수득하였다(수율-65%).
실시예 4: (2
S
)-2-아세트아미도-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산 신코니딘 염의 합성
신코니딘 82g을 100ml의 물 및 900ml 메탄올 중 100g의 2-아세트아미도-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 용액에 첨가하였다. 온도를 55-65oC로 올렸다. 반응물을 점진적으로 20-25oC로 냉각시켰다. 교반 및 여과하여 신코니딘 염의 고체를 수득하였다. 미정제 덩어리를 메탄올 및 물에서 재결정화하여, 64g의 (2S)-2-아세트아미도-3-(3-(메틸 설포닐)페닐)프로판산 신코니딘 염을 수득하였다(수율-31.5%).
실시예 5: (
S
)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 합성
60g의 (2S)-2-아세트아미도-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산 신코니딘 염을 300ml의 물에 넣고, 진한 HCl을 사용하여 반응물의 pH를 산성 pH로 조정하였다. 반응물의 온도를 50-55oC로 올렸다. 탈아세틸화가 완료된 후, NaOH 수용액을 사용하여 반응물의 pH를 5.0-5.5로 조정하였다. 고체를 여과하여 21g의 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 수득하였다(수율-85%).
실시예 6: 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드의 합성
20g의 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 100ml의 메탄올에 넣고 반응물을 0-5oC로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드(12g)를 10oC 미만으로 적가하고 반응물을 상온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공 증류한 다음 이소프로필 에테르(100ml)를 첨가하고 고체를 여과하여, 23g의 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드를 수득하였다(수율-95%).
실시예 7:
3차
-부틸 5,7-디클로로-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1
H
)-카르복실레이트의 합성
3-메톡시페닐에틸아민(50.0g) 및 포름알데히드(12.0g)를 진한 HCl(500mL)에 첨가하였고, 반응물을 70-80oC에서 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 농축시키고 잔류물을 수성 브롬화 수소산(100ml)에 용해시켰다. 반응물을 100-105oC로 가열하였다. 반응 완료 후, 반응물을 탄산 나트륨 수용액으로 염기성화하고 t-부탄올(200ml) 및 Boc-무수물(120g)을 첨가한 다음, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 MDC(200ml)로 2회 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 이어서, 아세트산(200ml) 및 설퍼릴 클로라이드(100g)를 유기층에 첨가하고 RT에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 완전히 진공 증류했다. Boc 무수물 120g, DM수 200ml 및 t-부탄올 200ml를 반응물에 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 MDC로 2회 추출하였다. 유기층을 증류시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 34g의 3차-부틸 5,7-디클로로-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르 복실레이트를 수득하였다.
실시예 8: 3차-부틸 5,7-디클로로-6-((트리플루오로메틸)설포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1
H
)-카르복실레이트의 합성
30g의 3차-부틸 5,7-디클로로-6-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 MDC(100ml) 및 피리딘(30ml)에 용해시켰다. 반응물을 -20oC로 냉각시키고 트리플릭 무수물(32g)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물 100ml로 희석하고 층을 분리하였다. 유기층을 브라인 및 탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 증류시켜 3차-부틸 5,7-디클로로-6-((트리 플루오로메틸)설포닐)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 화합물의 잔류물을 수득하였다.
실시예 9: 2-(
3차
-부틸) 6-메틸 5,7-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,6(1H)-디카르복실레이트의 합성
25ml N,N-디메틸 아세트아미드 및 10ml 메탄올 중의 10g의 3차-부틸 5,7-디클로로-6-[(트리플루오로메틸)설포닐]-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트, 10gm의 1,3-디페닐 포스핀 프로판 및 20ml의 디이소프로필 에틸아민에 팔라듐 아세테이트 0.5g을 첨가하고, 반응물을 통해 일산화탄소 기체를 제거하였다. 반응물을 주위 온도에서 교반하여 트리플레이트 화합물의 소진을 완료하였다. 이어서, 반응물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-3차-부틸 6-메틸 5,7-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,6(1H)-디카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 10: 2-(
3차
-부톡시카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산의 합성
3.0g의 2-3차-부틸 6-메틸 5,7-디클로로-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,6(1H)-디카르복실레이트를 물 20ml 및 메탄올 5ml의 혼합물에 넣었다. 물 중의 1.0g 수산화 리튬의 용액을 첨가하고 상온에서 교반하였다. TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응물의 완료 후, 아세트산을 사용하여 반응물의 pH를 5-6으로 조정하고 MDC 20x2ml로 반응물을 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 농축하여, 2-(3차-부톡시카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산을 수득하였다.
실시예 11: 1-벤조푸란-6-카르발데히드의 합성
테트라히드로푸란(150ml) 중 6-브로모-1-벤조푸란(50g)의 용액을 -25oC에서 이소프로필마그네슘 브로마이드(THF 중 15%, 38g)에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 -25oC에서 30분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드(21g)를 온도 -25oC를 유지하면서 적가하였다. 반응물을 상온에서 천천히 데웠다. TLC로 반응을 모니터링 하였다. 반응 완료 후, 염화 암모늄 용액으로 반응물을 냉각시켰다. 이어서 반응물을 톨루엔에서 추출하였다. 톨루엔층을 분리하고 농축하여, 1-벤조푸란-6-카르발데히드 화합물(30g)을 80% 수율로 수득하였다.
실시예 12: 1-벤조푸란-6-카르복시산의 합성
20g의 1-벤조푸란-6-카르발데히드를 200ml의 물 중 16.5g의 NaOH 용액에 넣었다. 온도를 75-90oC로 상승시키고 2-3시간 내에 H2O2 수용액(30%, 18g)으로 적가 처리하였다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 교반하고 모니터링하였다. 반응물을 산성화하고 여과하여, 1-벤조푸란-6-카르복시산을 70% 수율로 수득하였다.
실시예 13: 1-벤조푸란-6-카르보니트릴의 합성
테트라히드로푸란(150ml) 중 6-브로모-1-벤조푸란(30g)의 용액에 시안화 나트륨(22.83g)을 첨가하였다. 반응물을 환류 가열하고 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트를 반응물에 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 물 및 브라인 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 분리하여 농축시키고, 이렇게 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1-벤조푸란-6-카르보니트릴을 수득하였다(10.88g, 50% 수율).
실시예 14: 1-벤조푸란-6-카르복시산의 합성
10g의 1-벤조푸란-6-카르보니트릴을 물(200ml) 중 NaOH(14.0g)의 용액에 넣었다. 온도를 90oC로 올리고 교반하여, 컨버전(conversion)을 완료하였다. 이어서, 반응물의 pH를 산 pH로 조정하고 침전된 고체를 여과 및 건조시켜, 1-벤조푸란-6-카르복시산을 수득하였다(9.6g, 수율-85.0%).
실시예 15: (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 합성
2-(3차-부톡시카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산(20g), HATU(27.5g)를 DMF(60ml)에 채우고 디이소프로필 에틸아민(22.2g)을 첨가하였다. 반응물을 0-5oC로 냉각시키고 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(17.6g)를 0-5oC에서 로트(lot)별로 첨가하였다. 반응물의 온도를 상온으로 올렸다. 교반하고 TLC로 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100ml) 및 MDC(100ml)를 첨가하였다. 교반하고 층을 분리했다. 유기층을 브라인 및 10% 탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 증류시키고 1N HCl(100ml)을 잔류물에 넣었다. 완전한 가수분해 후, 반응물의 pH를 수산화 나트륨 용액을 사용하여 5.0-5.5로 조정하였다. 반응물을 여과하고 얻어진 고체를 건조시켜, (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 수득하였다(25g, 91.8% 수율).
실시예 16:
3차
-부틸 (S)-5,7-디클로로-6-((1-메톡시-3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1
H
)-카르복실레이트의 합성
2-(3차-부톡시카르보닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복시산(20.0g)을 50.0ml의 DMF에 첨가한 후, DIPEA(37.2g), HATU(27.4g)를 첨가하였고, 반응물을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(17.6g)를 넣고 반응물을 100oC에서 1-2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물을 30-35oC로 냉각시키고, 반응물을 에틸 아세테이트(200ml) 및 물(200ml)의 혼합물에 넣고 30-35oC에서 15-30분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 분리하고 산성수(200ml 물 + 18ml의 진한 HCl)로 세척한 다음, 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 40-45oC에서 증류시켜, 3차-부틸 (S)-5,7-디클로로-6-((1-메톡시-3-(3-(메틸설포닐)페닐)-1-옥소프로판-2-일)카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 수득하였다(40g, 미정제).
실시예 17: 메틸 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드의 합성
실시예 16으로부터 얻어진 바와 같은 미정제 리피테그라스트에 100ml의 디옥산 및 100ml의 디옥산 HCl을 25-30oC에서 넣고, 25-30oC에서 4-10시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 25-30oC에서 메틸 이소부틸 케톤(300ml)을 첨가하였다. 반응물을 25-30oC에서 3-4시간 동안 교반하고 상기 물질을 여과한 다음, 50ml의 메틸 이소부틸 케톤으로 세척하여, 습윤 물질을 수득하였다(습식 75-90g).
실시예 18: (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 합성
메틸 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드에 5-10 vol의 THF를 20-25oC에서 넣었다. 반응물을 0-5oC로 냉각시키고, 0-5oC에서 수산화 나트륨 용액(2 Vol)(2.0 vol의 물 중 7.0mol 당량의 수산화 나트륨)을 첨가하였다. 반응물을 25-30oC에서 10-15시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 수성 및 THF 층을 20-25oC에서 분리하였다. 5-10 Vol의 THF를 첨가하고 진한 HCl로 pH 7-9로 조정하고 상기 결정화된 물질을 20-30oC에서 2-3시간 동안 교반하였다. 상기 고체 물질을 여과하고 THF(2 Vol)로 세척한 후 상기 고체 물질을 50oC에서 진공 건조시켜, (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 98% 수율로 수득하였다.
실시예 19: 실시예 18: (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산의 합성
20-25oC에서 80ml의 물을 메틸 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드(습식 75-90g)에 넣었다. 20-25oC에서 20ml의 수산화 나트륨 용액(20ml의 물 중 12.7g의 수산화 나트륨)을 첨가하였다. 용액을 20-25oC에서 10-15시간 동안 교반하고 반응 완료 후, 반응물을 38-42oC에서 완전히 진공 증류하였다. 100ml의 물을 넣고 20-25oC에서 투명성을 위해 교반하였다. 100ml의 디클로로메탄을 넣고 교반한 다음, 층을 스피어링(spearing)하고 수성층을 디클로로메탄으로 세척하였다. 수성층에 탄소를 첨가하고, 교반 및 여과하여 탄소를 제거하였다. 진한 HCl으로 수성층의 pH를 3 내지 5로 조정하고 20-25oC에서 2-3시간 동안 교반하고, 고체 물질을 여과하였다. 얻어진 고체를 물(50ml)로 세척한 후, 고체 물질을 50oC에서 진공 건조시켜, (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산을 수득하였다.
실시예 20: 리피테그라스트의 합성
1-벤조푸란-6-카르복시산(5.0g)을 디클로로메탄에 넣고 염화 티오닐(4.5g)을 첨가한 다음, 교반하여 투명한 용액을 얻었다. 용매를 감압 하에서 제거했다. MDC(20ml)를 잔류물에 넣었다. 메틸렌 클로라이드 중의 산 클로라이드를 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산(13.8g) 및 디이소프로필에틸아민(10ml)의 용액에 5oC 미만에서 천천히 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 반응물을 0-5oC에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물 25ml로 냉각시켰다. 층을 분리하고 유기층을 중탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 미정제 리피테그라스트를 수득하였다. 미정제 리피테그라스트를 아세톤에서 재결정화시켰다(13g, 수율-72.8%).
실시예 21: 리피테그라스트의 합성
1-벤조푸란-6-카르복시산(10g), HOBt(12.5g) 및 EDC.HCl(17.75g)을 THF(60ml)에 넣었다. 이 용액에 디이소프로필 에틸아민(22.2g)을 첨가하였다. 반응물을 0-5oC로 냉각시켰다. (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산(28.5g)을 -10oC에서 로트별로 첨가하였다. 반응물의 온도를 상온으로 올렸다. 교반하고 TLC에 의해 반응을 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물(100ml) 및 MDC(100ml)를 첨가하였다. 교반하고 층을 분리했다. 이렇게 얻어진 유기층을 브라인 및 10% 탄산 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 증류하여 미정제 리피테그라스트를 수득한 다음, 아세톤 및 메탄올로 정제하여 순수한 리피테그라스트를 수득하였다(31.2g, 83.8%).
실시예 22: 리피테그라스트의 합성
디클로로메탄에 3.6g의 1-벤조푸란-6-카르복시산을 넣고 옥살릴 클로라이드(3.44g)를 첨가하고 질소 하에 0-10oC에서 5-8시간 동안 교반하고 50ml의 디클로로메탄 중 (S)-2-(5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-카르복사미도)-3-(3-(메틸설포닐)페닐)프로판산(10.0g) 및 수산화 나트륨 용액(NaOH 4.24g + 50.0ml 물)의 혼합물에 -5 내지 0oC의 온도에서 첨가하였다. 반응물을 -5 내지 0oC에서 30-60분 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 진한 HCl 용액을 첨가하여 pH를 1-2로 조정하였다. 이어서 반응물을 10-15분 동안 교반하였다. 수성 및 디클로로메탄 층을 분리하였다. 디클로로메탄 층을 시딩(Seeded)하고 30분 동안 교반한 다음, 아세토니트릴(50ml)을 넣고 20-25oC에서 10-15시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 미정제 리피테그라스트를 수득하였다(10-12g).
실시예 23: 리피테그라스트의 정제
30ml의 물 및 30ml의 디클로로메탄을 리피테그라스트(양을 제공할 것)에 넣고, 디이소프로필 에틸 아민(1.25g)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 수성층과 유기층을 분리하고 유기층을 물로 세척하였다. 유기층에 20 ml의 물을 첨가하고, 묽은 염산으로 pH를 2-5로 조정하였다. 유기층을 교반하고 분리한 다음, 진공 농축시켜 순수한 리피테그라스트를 수득하였다.
실시예 24: 리피테그라스트의 정제
아세토니트릴(150ml) 및 10g의 미정제 리피테그라스트 10g을 넣은 다음, 80-85oC로 가열하였다. 용액을 80-85oC에서 1시간 동안 교반한 다음, 20-25oC로 천천히 냉각시켰다. 20-25oC에서 1-4시간 동안 교반하고 고체 물질을 여과한 다음, 아세토니트릴(20ml)로 세척하였다. 물질을 40-450oC에서 4-8시간 동안 진공 건조시켰다.
실시예 25: 리피테그라스트의 정제
10g의 리피테그라스트에 150ml의 물을 채우고 10% 가성 용액을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl 용액을 첨가하여 20-25oC에서 pH를 1.0 미만으로 조정하였다. 20-25oC에서 1-4시간 동안 교반하고, 고체 물질을 여과하고 물(20ml)로 세척하였다. 고체를 40-50oC에서 진공 건조시켜 순수한 리피테그라스트를 수득하였다.
Claims (10)
- 화학식 I의 리피테그라스트의 제조 방법으로서,
화학식 I
a) 화학식 3-여기서 PG는 아민 보호기임-의 보호된 아민 화합물과 화학식 4-여기서 R은 산 보호기임-의 산 보호된 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염을 축합함으로써, 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
b) 화학식 5의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 2의 화합물의 아민기를 탈보호한 다음 가수분해하는 단계;
c) 화학식 5의 화합물을 선택적으로 정제하는 단계;
d) 화학식 I의 리피테그라스트를 수득하기 위해, 용매 중 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 벤조푸란-6-카르보닐 클로라이드와 축합하는 단계; 및
e) 화학식 I의 리피테그라스트를 선택적으로 정제하는 단계;
를 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 염기는 디메틸 아미노 피리딘(DMAP), 트리에틸 아민(TEA), 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA), 2,4,6-콜리딘, 1,3,5-콜리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 중탄산 칼륨, 탄산 세슘, 및 중탄산 세슘에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트(EtOAc), n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물에서 선택되는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용매에는 알코올이 없는 방법.
- 화학식 5의 화합물의 결정질 형태는 약 9.55, 12.44, 17.93, 19.57, 20.97, 23.98±0.2o2θ에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물의 아민기의 탈보호는 묽은 염산, 디옥산 염산, 메탄설폰산, 및 트리플루오로 아세트산에서 선택된 산의 존재 하에 수행되고; 상기 가수분해는 암모니아, 디에틸 아민, 트리에틸 아민, 메틸 아민, 디메틸 아미노피리딘, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 세슘, 수산화 리튬, 알칼리 및 알칼리 토금속의 탄산염 및 중탄산염에서 선택된 염기의 존재 하에 수행되는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 용매 시스템은 적어도 하나의 용매가 물인 하나 이상의 용매를 포함하고, 상기 용매에는 알코올이 없는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 용매는 디클로로메탄(DCM), 디클로로벤젠, 디클로로에탄, 에틸 아세테이트(EtOAc), n-부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 프로페닐 아세테이트, 펜틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산, 메틸 테트라히드로푸란(Me-THF), 메틸 에틸 에테르, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 2차 및 3차 아민, 아세토니트릴, 크실렌, 톨루엔, 물, 및 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택되는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 염기는 디이소프로필 에틸 아민, 에탄올 아민, 메글루민, 피페리딘, 벤질 피페라진, 디에틸 아민, 메틸 벤질 아민, 모르폴린, N,N-디벤질 에틸렌 디아민, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 및 수산화 리튬에서 선택되는 방법.
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