PL212102B1 - Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu - Google Patents
Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etyluInfo
- Publication number
- PL212102B1 PL212102B1 PL375743A PL37574305A PL212102B1 PL 212102 B1 PL212102 B1 PL 212102B1 PL 375743 A PL375743 A PL 375743A PL 37574305 A PL37574305 A PL 37574305A PL 212102 B1 PL212102 B1 PL 212102B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- phenyl
- phenylethyl
- piperidin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 20
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 title claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 5
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical class C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- -1 C1-3 alkyl carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- UPJOPAAIPKWPGI-REWPJTCUSA-N (1s)-3-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butan-1-amine Chemical compound C1([C@H](C)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=CC=CC=C1 UPJOPAAIPKWPGI-REWPJTCUSA-N 0.000 claims description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- OTGSESBEJUHCES-UHFFFAOYSA-N 2-(3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenyl)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1OCC OTGSESBEJUHCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CARYLRSDNWJCJV-HNNXBMFYSA-N (1s)-3-methyl-1-(2-piperidin-1-ylphenyl)butan-1-amine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 CARYLRSDNWJCJV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical class COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALPRHXQAHYPRQQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-3-ethylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=C(CC)C=CC=C1C(O)=O ALPRHXQAHYPRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZWZRNYTRQDLH-UHFFFAOYSA-N 4-(carboxymethyl)-2-ethoxybenzoic acid Chemical class CCOC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1C(O)=O PRZWZRNYTRQDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N cyanuric chloride Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 MGNCLNQXLYJVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011917 diastereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego, stanowiącego substancję aktywną leku o nazwie międzynarodowej repaglinid, stosowanego w leczeniu cukrzycy typu II. W szczególności wynalazek dotyczy usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu, otrzymywanego jako związek pośredni w syntezie repaglinidu.
Metody syntezy kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego (1) opisane w literaturze chemicznej (W. Grell et al., J. Med. Chem. 1998, 41, 52-5246) i publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych PCT (WO 93/00337, WO 03/027072, WO 2004/103983) polegają na kondensacji (S)-3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]butano-1-aminy (2) z kwasem 2-[4-etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo]octowym (3) lub z jego reaktywnymi pochodnymi. Ostatni etap syntezy, prowadzący do kwasu 1, stanowi hydroliza funkcji estrowej. Opisane w powyższych publikacjach metody różnią się zastosowaniem różnych reagentów do przeprowadzenia kondensacji aminy 2 z kwasem 3 oraz sposobem otrzymywania aminy 2 o wysokiej czystości enancjomerycznej.
W dotychczas nie opublikowanym zgłoszeniu patentowym P-364303, do otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o wysokiej czystości enancjomerycznej, zastosowano diastereoizomerycznie czystą drugorzędową aminę, w której atom azotu związany jest z chiralną grupą fenyloetylową, a mianowicie (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminę (4).
Zastosowanie (1S) -3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminy, jakkolwiek zapewnia wysoką wydajność produktu bez konieczności dodatkowego zwiększania jego czystości enancjomerycznej, wymaga jednak usunięcia z otrzymanego amidoestru chiralnej grupy zabezpieczającej oraz grupy estrowej zabezpieczającej funkcję karboksylową, a następnie krystalizacji, mającej na celu uzyskanie odpowiedniej postaci krystalicznej repaglinidu o czystości odpowiadającej wymaganiom farmakopealnym.
Usunięcie chiralnej grupy zabezpieczającej z użyciem znanych w stanie techniki reagentów obarczone jest poważnymi trudnościami, wynikającymi z oporności grupy N-benzylowej amidów na katalityczną wodorolizę (Green T.W., Wuts P.G.M.,
Protective Groups in Organic Chemistry, wyd.3, Wiley-Interscience, 1999). Znane z literatury metody zawodzą ze względu na wpływ przeszkody przestrzennej znajdującej się w pobliżu grupy amidowej i/lub występowanie w cząsteczce innych, bardziej wrażliwych na stosowane odczynniki, grup funkcyjnych.
Grupę benzylową można wprawdzie usuwać metodą wodorolizy przy użyciu katalizatora uwodorniania, takiego jak układ pallad/węgiel, czerń palladowa, tlenek platyny, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol etylowy/woda, lodowaty kwas octowy, kwas mrówkowy, woda/kwas solny, w zakresie temperatur 0-100°C pod ciśnieniem 1-5 atmosfer, jednakże stwierdziliśmy eksperymentalnie, że ten sposób w przypadku przedmiotowych amidoestrów wymaga stosowania dużego nadmiaru katalizatora.
Alternatywny sposób odszczepiania grupy zabezpieczającej metodą reduktywnego N-debenzylowania polegający na zastosowaniu litu w niskocząsteczkowych aminach, takich jak propyloamina i etylenodiamina, jest mało selektywny; redukcji ulega także ugrupowanie aromatyczne aktywowane obecnością grup eterowej i estrowej. Ponadto metoda ta wymaga rozcieńczania medium reakcyjnego w celu zwiększenia rozpuszczalności estru oraz wyższych od powszechnie stosowanych temperatur reakcji (do 0-5°C).
Z kolei stosowanie kwasu mrówkowego wymaga wysokich temperatur i prowadzi do otrzymania wielu ubocznych polarnych produktów rozkładu.
W sposobie otrzymywania repaglinidu według zgłoszenia P-364303, odszczepienia grupy zabezpieczającej dokonuje się przez działanie roztworem kwasu chlorowcowodorowego, korzystnie bromowodorowego, w niższym kwasie karboksylowym, takim jak mrówkowy, octowy lub propionowy, będącym dobrym rozpuszczalnikiem zarówno kwasu chlorowcowodorowego jak i substratu reakcji. Sposób ten umożliwia kolejne lub jednoczesne usunięcie chiralnego podstawnika związanego z atomem azotu i grupy zabezpieczającej funkcję karboksylową. Ta metoda odbezpieczania, jakkolwiek
PL 212 102 B1 bardzo skuteczna, nie jest zbyt dogodna do stosowania w skali przemysłowej, gdyż ze względu na silne własności korodujące bromowodoru wymagałaby stosowania specjalnej aparatury.
W zgłoszeniu PCT WO 2004/101540, do otrzymywania repaglinidu i jego analogów wykorzystano drugorzędowe enancjomeryczne aminy podstawione na atomie azotu achiralną grupą, taką jak grupa benzylowa, ewentualnie podstawiona grupą elektronodonorową. Grupę tę odszczepia się po reakcji z kwasem 2-[4-(etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo]octowym przez działanie kwasem trifluorooctowym, metanosulfonowym, chlorosulfonowym i/lub p-toluenosulfonowym. W zgłoszeniu podano jednakże tylko przykłady preparatywne usuwania grup metoksy- i dimetoksybenzylowych.
Tymczasem, jak wiadomo z publikacji C-Y. Chern, Y-P. Huang, W. M. Kan w Tetrahedron Lett., 2003, 44, 1039-1041, odbezpieczanie podstawionych N-benzyloamidów działaniem 4 ekwiwalentów kwasu p-toluenosulfonowego we wrzącym toluenie jest skuteczne głównie w przypadku podstawionych benzyloamidów, np. 4-metoksy- lub 2,4-dimetoksybenzyloamidów, które wykazują większą łatwość usuwania związaną z obecnością podstawników elektronodonorowych. W przypadku N-benzyloamidu, reakcja odbezpieczania trwa ok. 3-krotnie dłużej (ponad 11 godzin) i zachodzi z niższą wydajnością.
W opisanych w stanie techniki przykładach odszczepiania grupy benzylowej z ugrupowania amidowego, atom azotu związany jest z pierwszorzędowym atomem węgla.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdziliśmy, że metoda z użyciem kwasów alkilo- lub arylosulfonowych może być skutecznie wykorzystana do usuwania grupy N-(1-fenyloetylowej), a więc takiej, w której atom azotu związany jest z drugorzędowym atomem węgla. Co więcej, okazało się, że sposób według wynalazku umożliwia selektywne odszczepienie z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu przede wszystkim grupy N-fenyloetylowej, mimo że związek ten zawiera przy atomie azotu dwa podstawniki, przy czym obydwa połączone są z atomem azotu drugorzędowymi atomami węgla w pozycjach benzylowych.
Istotę wynalazku stanowi sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z pochodnej kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o wzorze 5, w którym R oznacza H lub grupę etylową, polegający na działaniu na pochodną 5 kwasem alkilo- Iub arylosulfonowym w roztworze mieszaniny kwasu C1-3-alkilokarboksylowego z wodą.
Sposób według wynalazku usuwania grupy N-fenyloetylowej znajduje w szczególności zastosowanie w syntezie kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego, czyli repaglinidu, opisanej w zgłoszeniu patentowym P-364303.
Zgodnie z powyższym, kolejny aspekt wynalazku stanowi sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej, który obejmuje reakcję kondensacji (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminy (4) z kwasem 2-[4-etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo]octowym (3), jednoczesną lub następującą kolejno hydrolizę grupy estrowej i usunięcie grupy N-fenyloetylowej z otrzymanego 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu przez działanie kwasem alkilo- lub arylosulfonowym w roztworze mieszaniny kwasu C1-3-alkilokarboksylowego z wodą i ewentualnie krystalizację otrzymanego produktu z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników.
Zgodnie z wynalazkiem, grupę N-fenyloetylową oraz grupę etylową z ugrupowania estrowego można usuwać kolejno lub jednocześnie, poddając działaniu kwasu arylo- lub alkilosulfonowego odpowiednio amidoester, czyli związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę etylową, lub amidokwas, czyli związek o wzorze 5, w którym R oznacza H.
Korzystnie, w wyniku działania kwasem alkilo- lub arylosulfonowym, selektywnemu odszczepieniu ulega grupa N-fenyloetylowa, z jednoczesną hydrolizą ugrupowania estrowego.
Stosowaną w sposobie według wynalazku wyjściową (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminę (4) można otrzymać znanymi specjalistom metodami, na przykład opisanymi w J.Med.Chem. 41, 5219-5246 (1998) i WO 93/00337 (patent polski nr 170210), przez diastereoselektywną redukcję optycznie czynnej zasady Schiffa wodorem wobec odpowiedniego katalizatora uwodorniania.
(1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminę (4) o wysokim nadmiarze diastereoizomerycznym można również dogodnie otrzymać sposobem opisanym w nie opublikowanym polskim zgłoszeniu P-368968, w bezpośredniej reakcji 3-metylo-1-[2-(piperydyn-1-ylo)fenylo]-1-butyloiminy z enancjomerycznie czystą 1-fenyloetyloaminą, a następnie katalitycznego uwodornienia otrzymanej iminy wobec katalizatora platynowego. Czystość enancjomeryczną aminy 4
PL 212 102 B1 można zwiększyć poprzez krystalizację jej soli z kwasem szczawiowym w rozpuszczalniku, z którego selektywnie krystalizuje sól o pożądanej konfiguracji, np. w acetonie, ewentualnie dodatkową krystalizację, oddzielenie soli i uwolnienie aminy 4 przez działanie roztworem zasady.
Wyjściowe pochodne kwasu 2-[4-(karboksy)-3-etoksyfenylo]octowego z zabezpieczoną grupą karboksylową związaną z pierścieniem benzenowym 3 otrzymać można na przykład z kwasu 2-chloro-5-nitrobenzoesowego metodą opisaną w J. Med. Chem. 41, 5219-5246 (1998) lub w Org. Proc. Res & Dev, 2002, 6, 184-186.
Reakcję kondensacji aminy 4 z kwasem 2-[4-(etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo]octowym 3 prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksyleny; chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak czterochlorek węgla, chloroform, 1,2-dichloroetan; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan; trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych, jak dimetyloformamid; acetonitryl lub ich mieszaniny.
Kondensację prowadzi się w obecności typowo stosowanych substancji aktywujących grupę karboksylową i/lub odwadniających, takich jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu, chloromrówczanu etylu, chloromrówczanu izobutylu, chloromrówczan trichlorometylu, chlorek cyjanurylu/ tetrachlorometan, trifenylofosfina/ tetrachlorometan, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-diizopropylokarbodiimid, chlorek kwasu p-toluenosulfonowego, 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-karbonylodiimidotriazol.
Kondensację można też prowadzić w obecności czynników aktywujących grupę aminową, na przykład trichlorku fosforu, ewentualnie w obecności zasad organicznych, takich jak trietyloamina bądź nieorganicznych, takich jak węglan sodu lub potasu.
Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie od 2 do 10 godzin, stosując równomolowe ilości reagentów.
Z tak. otrzymanego N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesan etylu (5, R=C2H5) zgodnie z wynalazkiem usuwa się w jednym lub dwu kolejno następujących po sobie etapach grupę etylową i N-fenyloetylową.
Zgodnie z jednym wariantem sposobu według wynalazku (metoda I), najpierw przeprowadza się hydrolizę grupy estrowej N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu, otrzymując kwas N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy, z którego w następnym etapie odszczepia się grupę N-fenyloetylową.
W tym wariancie wykonania wynalazku, hydrolizę grupy estrowej można przeprowadzić w typowy sposób w warunkach alkalicznych w obecności zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo w warunkach kwaśnych w obecności kwasu, takiego jak np. kwas siarkowy, kwas solny, kwas trifluorooctowy, w środowisku wodnym lub wodno-organicznym, np. w układzie woda/etanol, woda/metanol, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
Otrzymany w wyniku hydrolizy krystaliczny kwas N-{[{S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzowy wyodrębnia się ze środowiska reakcji i ewentualnie dodatkowo oczyszcza przez krystalizację z wodnego propan-2-olu.
Do odszczepienia grupy N-fenyloetylowej stosuje się 1 do 10 równoważników, korzystnie 2 równoważniki kwasu alkilo- lub arylosulfonowego w stosunku do wyjściowego kwasu N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego lub jego estru etylowego 5.
Odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem kwasy sulfonowe stanowią kwasy alkilosulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy lub kwasy arylosulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy lub benzenosulfonowy. Korzystnie stosuje się kwas p-toluenosulfonowy.
W sposobie według wynalazku, kwas N -{[( S )-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)- N -((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy lub jego ester etylowy 5 rozpuszcza się lub zawiesza w kwasie karboksylowym C1-C3, w obecności 0-40% wagowych wody w stosunku do związku wyjściowego, ogrzewa do temperatury 20-100°C i dodaje kwas alkilo- lub arylosulfonowy. Reakcję prowadzi w czasie od 1 do 4 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia, po czym chłodzi się i zobojętnia mieszaninę reakcyjną, a następnie w znany sposób wyodrębnia otrzymany produkt ze środowiska reakcji.
W alternatywnym wariancie sposobu według wynalazku (metoda II), grupę N-fenyloetylową i etylową można usunąć w jednym etapie, postępując zgodnie z powyższym opisem, przy użyciu 1 do 10
PL 212 102 B1 równoważników kwasu alkilo- lub arylosulfonowego i 0-40% wagowych wody, w kwasie C1-3-alkilokarboksylowym.
Otrzymany zgodnie z metodą I lub II surowy repaglinid w postaci oleju poddaje się krystalizacji z C1-C3-alkanolu, korzystnie z metanolu, uzyskując krystaliczny produkt o czystość HPLC 97-98% i skręcalności optycznej [a]=1,7°, odpowiadający wymaganiom US Farmakopea. Dwukrotna rekrystalizacja repaglinidu z metanolu daje produkt o czystości >99,85% (HPLC).
Oczyszczony wstępnie produkt można też poddać rekrystalizacji z układu alkanol - woda, na przykład etanol -woda bądź eter naftowy - heksan, w celu uzyskania odpowiedniej postaci krystalicznej repaglinidu (WO 93/00337).
Rozwiązanie według wynalazku, dzięki wysokiej selektywności usuwania grupy N-fenyloetylowej z pośredniego 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu, zapewnia wysoką wydajność i czystość enancjomeryczną oraz farmaceutyczną otrzymywanego produktu - repaglinidu, odpowiadającą wymaganiom farmakopealnym.
Opracowanie selektywnego sposobu usuwania grupy N-fenyloetylowej umożliwia zastosowanie chiralnej aminy, zwłaszcza (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminy, do syntezy repaglinidu na skalę techniczną.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesan etylu (5, R=C2H5)
Do szerokiej zlewki wlano toluen (500 mL) oraz roztwór KOH (1 M., 1100 mL) i przy silnym mieszaniu wsypano wodoroszczawian (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydynylo)fenylo)butano-1-aminy (4) (220 g, 0,5 mola). Mieszano energicznie ok. 1 godz., do utworzenia dwóch klarownych warstw. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie toluenem (2 x 150 mL). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (2 x 100 mL), przesączono przez bibułę i odparowywano do momentu zniknięcia ostatnich kropelek wody. W kolbie pozostało ok. 610 g cieczy (w tym ok. 435 g toluenu).
Roztwór ten przeniesiono do kolby trój szyjnej zawierającej zawiesinę kwasu 2-[4-(etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo] octowego (3) (130 g, 0,515 mola) w 400 mL toluenu. Otrzymany roztwór mieszając ochłodzono w łaźni lód-woda do ok. 5°C, a następnie szybko (ok. 10 minut) wkroplono roztwór dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) (108 g, 0,525 mola) w toluenie (200 mL). Mieszanie kontynuowano przez 2,5 godz., po czym odsączono na lejku Buchnera wytrącony N,N'-dicykloheksylomocznik. Osad przemywano toluenem, aż do uzyskania barwy śnieżnobiałej (2 x 100 mL,), połączone przesącz przeniesiono do rozdzielacza i przemyto 5% roztworem NaHCO3 (2 x 250 mL), następnie wodą (2 x 250 mL), 1 M kwasem solnym (100 ml) i ponownie wodą (2 x 100 mL). Do ciemnego roztworu dodano węgiel aktywny, przesączono przez bibułę i odparowano do sucha. Otrzymano ok. 300 g ciemnego oleju. Zawartość amidoestru 5 (HPLC) ok. 85 + 90%.
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie repaglinidu - metoda I
A. Kwas 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy (5, R=H)
Surowy amidoester 5 z poprzedniego etapu, N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesan etylu (300 g) rozpuszczono w ciepłym metanolu (1200 mL), przeniesiono do 4-litrowej kolby trójszyjnej, dodano roztwór NaOH (1 M, 600 mL) i ogrzewano do lekkiego wrzenia, z mieszaniem, 2,5 godz. (początkowo mętny roztwór klaruje się po ok. 0,5 godz. ogrzewania). Po ochłodzeniu do ok. 10°C dodano kwas solny (1 M, ok. 600 mL) do pH ~ 5.5. Produkt wytrącił się w postaci gęstego oleju. Fazę wodno-metanolową przelano do kolby okrągłodennej, a olej rozpuszczono w dichlorometanie (ok. 300 mL). Z roztworu wodnoalkoholowego odparowano większość metanolu. Roztwór pozostały po odparowaniu ekstrahowano dichlorometanem (3-100 mL). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 150 mL), przesączono przez bibułę i odparowano do sucha. Pozostały gęsty olej zmieszano z wodnym izopropanolem (3:1, 80 mL), zaszczepiono i pozostawiono na noc. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodnym izopropanolem (2:1) i suszono w suszarce owiewowej. Po wysuszeniu otrzymano 174,3 g kwasu (wyd. 62,6% w stosunku do wodoroszczawianu aminy 4) o czystości 96,5% (HPLC). Z przesączu otrzymano drugi rzut kwasu 54,2 g (wyd. 19,4%) o czystości 94,3% (HPLC).
PL 212 102 B1
B. Kwas 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy (1)
Amidokwas 5, kwas 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy (228,5 g, czystości 95,5%, czyli 0,392 mola) rozpuszczono w ciepłym kwasie octowym (700 mL), dodano wodę (35 mL) i kwas p-toluenosulfonowy (wodzian, 164,5 g, 2,2 eq.) i całość ogrzewano, z mieszaniem, do lekkiego wrzenia przez 2,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór przeniesiono do rozdzielacza, dodano wodę (300 mL) i mętny roztwór przemyto mieszaniną toluenu z eterem naftowym (7:3, 400 mL). Fazę toluenową odrzucono, do pozostałości dodano jeszcze raz wodę (100 mL) i przemyto ponownie toluenem z eterem naftowym (400 mL), a po usunięciu warstwy toluenowej przemyto na koniec eterem naftowym (200 ml). Roztwór w kwasie octowym wylano do zlewki (10 L) z lodem (2 kg) i przy dość energicznym mieszaniu zobojętniano 5 M roztworem KOH do pH ~ 5,5. Produkt wypadł w postaci bardzo gęstego oleju. Wodę znad oleju zlano, przeniesiono do rozdzielacza i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 300 mL). Olej pozostały w zlewce rozpuszczono w dichlorometanie (500 mL) i połączone roztwory organiczne przemyto wodą (2 x 250 mL), przesączono przez bibułę i odparowano do sucha. Pozostały gęsty olej rozpuszczono w metanolu (140 mL), dodano wodę (14 mL), zaszczepiono i pozostawiono na noc. Przed odsączeniem schłodzono w lodówce (2 godz.). Odsączony osad przemyto zimnym metanolem. Otrzymano 122,3 g repaglinidu (1) o czystości HPLC 98,3%.
Przesącz zagęszczono, zaszczepiono i pozostawiono do krystalizacji. Odsączony II rzut produktu 1 (24,2 g) o czystości 96,8 % (HPLC) krystalizowano z metanolu (40 mL) (mieszanie, 3 godz. w temp. pokojowej, 3 godz. w lodówce) i otrzymano porcję repaglinidu (1) (22,1 g) o czystości HPLC 99,2%.
Obie porcje repaglinidu o czystości > 98% połączono i przekrystalizowano z metanolu (220 mL, 1,5 mL/g), mieszano do ochłodzenia, po 3 godz. przeniesiono do lodówki na 3 godz. Osad odsączono, przemyto zimnym metanolem (50 mL) i suszono w szafie owiewowej. Otrzymano 135,1 g repaglinidu (1) (93,5%) o czystości HPLC 99,61%.
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie repaglinidu - metoda II
Surowy amidoester 5, N-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesan etylu (12,4 g o czystości HPLC ok. 85%) rozpuszczono na ciepło w kwasie octowym (40 mL), dodano kwas p-toluenosulfonowy (13,7 g, 4 eq.) i całość ogrzewano, z mieszaniem, do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przeniesiono do rozdzielacza, dodano wodę (10 mL) i ekstrahowano toluenem (2 x 50 ml). Ekstrakt toluenowy przemyto wodą (10 mL). Połączone fazy wodne doprowadzono do pH 7,5-8 za pomocą 10% roztworu NaOH (ok. 240 mL). Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą (2 x 15 mL) i suszono w eksykatorze przez noc. Otrzymano 7,92 g (wyd. 93%) surowego produktu, z którego po jednokrotnej rekrystalizacji z metanolu uzyskano repaglind (1) o czystości HPLC >97%.
P r z y k ł a d 5
Otrzymywanie repaglinidu o czystości farmaceutycznej
Wstępnie oczyszczony repaglinid z przykładu 3 (135 g) rozpuszczono na gorąco w metanolu (700 mL), przesączono przez karbowany sączek i do mieszanego i grzanego roztworu dodano (porcjami) wodę (340 mL). Po wyłączeniu ogrzewania mieszano do następnego dnia. Przeniesiono do lodówki na 6 godzin, odsączono, przemyto wodnym metanolem (2:1). Suszono przez noc w szafie owiewowej, następnie w suszarce próżniowej (temp. 75°C) nad P2O5 przez 8 godzin. Otrzymano 123,3 g repaglinidu o czystości HPLC 99,86%. Wydajność ostatniej krystalizacji: 91,1%. Wydajność liczona w stosunku do szczawianu aminy 4:54,5%.
Claims (7)
1. Sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu, znamienny tym, że na pochodną kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o wzorze (5), w którym R oznacza H lub grupę etylową, ewentualnie uprzednio poddaną hydrolizie ugrupowania estrowego, działa się kwasem alkilo- lub arylosulfonowym w roztworze mieszaniny kwasu C1-3-alkilokarboksylowego z wodą.
PL 212 102 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się 1-10 równoważników kwasu alkilolub arylosulfonowego w stosunku do związku wyjściowego.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się 2 równoważniki kwasu alkilo- lub arylosulfonowego w stosunku do związku wyjściowego.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się kwas p-toluenosulfonowy.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że działaniu kwasu alkilo- lub arylosulfonowego poddaje się pochodną (5), fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu, w której R oznacza etyl, jednocześnie usuwając grupę W-fenyloetylową i etylową z ugrupowania estrowego.
6. Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej, znamienny tym, że (1S)-3-metylo-N-((S)-1-fenyloetylo)-1-(2-(piperydyn-ylo)fenylo)butano-1-aminę (4) poddaje się kondensacji z kwasem 2-[4-(etoksykarbonylo)-3-etoksyfenylo]octowym (3), następnie jednocześnie lub kolejno hydrolizuje się grupę estrową i usuwa się grupę N-fenyloetylową z otrzymanego 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu przez działanie kwasem alkilo- lub arylosulfonowym w roztworze mieszaniny kwasu C1-3-alkilokarboksylowego z wodą, po czym otrzymany kwas 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowy o czystości powyżej 97% ewentualnie krystalizuje się, otrzymując odpowiednią postać krystaliczną kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesowego o czystości farmaceutycznej powyżej 99%.
7. Sposób według zastrz.6, znamienny tym, że grupę N-fenyloetylową i etylową usuwa się w jednym etapie, poddając działaniu kwasu alkilo- lub arylosulfonowego 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo)fenylo)butylo)-N-((S)-1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesan etylu o wzorze 5, w którym R oznacza grupę etylową.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375743A PL212102B1 (pl) | 2005-06-16 | 2005-06-16 | Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375743A PL212102B1 (pl) | 2005-06-16 | 2005-06-16 | Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL375743A1 PL375743A1 (pl) | 2006-12-27 |
| PL212102B1 true PL212102B1 (pl) | 2012-08-31 |
Family
ID=40561505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL375743A PL212102B1 (pl) | 2005-06-16 | 2005-06-16 | Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212102B1 (pl) |
-
2005
- 2005-06-16 PL PL375743A patent/PL212102B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL375743A1 (pl) | 2006-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6181168B2 (ja) | ある種の２−（ピリジン−３−イル）チアゾール類の製造方法 | |
| EP1706113B1 (en) | A process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride | |
| CA2286870C (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents | |
| SE452459B (sv) | Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen | |
| KR102716461B1 (ko) | 리피테그라스트의 신규 제조 방법 | |
| WO2018153380A1 (zh) | 维帕他韦及其衍生物的制备 | |
| CN112272665B (zh) | 制备立他司特的方法 | |
| EP2590947A1 (en) | Intermediates and process for preparing a thrombin specific inhibitor | |
| PL212102B1 (pl) | Sposób otrzymywania kwasu 4-{[(S)-3-metylo-1-(2-(piperydyn-1-ylo)fenylo)butylokarbamoilo]metylo}-2 -etoksybenzoesowego o wysokiej czystości farmaceutycznej oraz sposób usuwania grupy N-fenyloetylowej z 4-{[N-((S)-3-metylo-1-(2-piperydyn-1-ylo) fenylo)butylu)-N-((S)- -1-fenyloetylo)karbamoilo]metylo}-2-etoksybenzoesanu etylu | |
| CN104230743A (zh) | 一种4-苄基-1-苯乙基哌嗪-2,6-二酮的制备方法 | |
| WO2018065924A1 (en) | Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation | |
| IL221341A (en) | Process for the preparation of 2-(cyclohexylmethyl)-n-{2-[(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide | |
| WO2006018955A1 (ja) | イソインドール誘導体の製造方法 | |
| ES2248154T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 6-metil-2-(4-metil-fenil)-imidazo(1,2-a)-piridina-3-(n,n-dimetil-acetamida) y productos intermedios. | |
| CN105218457A (zh) | 一种3,5,5’-三取代-2-乙内酰硫脲的制备方法 | |
| WO2016046833A2 (en) | Improved processes for the preparation of agomelatine using novel intermediates | |
| CN106674080A (zh) | 一种帕比司他的合成方法 | |
| WO2011161646A2 (en) | Process for the preparation of alvimopan or its pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof | |
| CN115745874A (zh) | 一种邻吡咯烷基苯甲酰胺类化合物的制备方法 | |
| SU670216A3 (ru) | Способ получени производных оксима или их солей | |
| KR102702677B1 (ko) | 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법 | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| MXPA00012044A (es) | Proceso para la preparacion de un derivado amino-5-cloro de una 3(2h)-piridazinona-4-sustituida. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140616 |