BR112020006874A2

BR112020006874A2 - processo inovador para a preparação de lifitegrast

Info

Publication number: BR112020006874A2
Application number: BR112020006874-8A
Authority: BR
Inventors: Jigar Tarun Kumar Bhavsar; Rakesh Tiwari; Bhuwan Bhashkar; Anil Kumar
Original assignee: Mankind Pharma Ltd.
Priority date: 2017-10-10
Filing date: 2018-09-20
Publication date: 2020-10-06
Also published as: WO2019073325A1; EP3694499A1; US11246862B2; KR20200068663A; US20200306242A1; EP3694499A4

Abstract

A presente invenção refere-se a um processo inovador para a preparação de lifitegrast de Fórmula I. A presente invenção fornece adicionalmente um processo inovador para a purificação de lifitegrast de Fórmula I.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO PROCESSO INOVADOR PARA A PREPARAÇÃO DE LIFITEGRAST CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção se refere a um processo inovador para a preparação de lifitegrast de Fórmula-l e processo para purificação do mesmo. & co DS o N e! o o Fórmula-l

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Lifitegrast, quimicamente conhecido como ácido (S)-2-(2-(benzofuran-6- carbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3- (metilsulfonil)fenil), aprovado pela USFDA sob o nome comercial Xiidra para o tratamento de doença de olho ressecado (DED). Lifitegrast é genericamente revelado no documento nº 7.314.938.

[003] O documento de patente nº U.S. 8.080.562 e 8.378.105 revela o processo para a preparação de lifitegrast conforme mencionado no esquema abaixo: ESQUEMA 1: soe O é Nsox sela OO Ae o do DESSES ii do 6 À A EO. oo EEE a TA . Ú Fórmula À Fómulac [, ) HCl/Dioxano

AF None A SEDA as . e A DA ISA JO OR A No SA Fórmula 5 cum pi 21. E >» AA AS DA aa Si o E FTA TZ Fórmula D Z=> o QL) Fórmula E Se 10º Pd4'C, HCOOH/NEt3 MeOH/THF 5 ' Ds a .o rã, RR AR À A, L ow

CIA AAA

AAA o Fórmula 1

[004] O documento nº U.S. 8.080.562 também revela formas cristalinas A a E assim como forma amorfa de lifitegrast e seu processo de preparação. O documento nº US'562 revela preparação de Forma A pela preparação de pasta fluida de forma amorfa de lifitegrast em cetona de metiletila ou acetonitrila. O mesmo também revela que várias formas cristalinas podem ser preparadas a partir da Forma A, tal como a Forma B cristalina é preparada suspendendo-se a Forma A cristaliha em acetato de etila; Forma cristaliha C é preparada suspendendo-se a Forma A cristalina em etanol; e Forma cristalina D é preparada suspendendo-se a forma A cristalina em água.

[005] O documento nº U.S. 8.367.701 revela processo de recristalização de lifitegrast pela formação de pasta fluida de lifitegrast em cetona de metiletila ou acetonitrila seguida por filtração ou ligação com água.

[006] O documento nº U.S. 9.085.553 revela um processo de recristalização de lifitegrast a partir da solução que compreende acetona, preferencialmente acetona aquosa. O mesmo também revela um método alternativo para preparar lifitegrast que inclui preparação de éster de lifitegrast seguido por hidrólise do dito éster conforme mostrado no esquema abaixo: ESQUEMA 2: DA A, OH ão v XY a o Cê Fórmula 6 É O FOX Ex EM HATU, TEA, DMF p A Se SE. o Fórmula F Fórmula G SO, Me LL 02 76 |

AL a Fórmula E ú e. ? É Lo a o Srs ea AL o s N ChlA DL hn ONA FI TF e “e o o Fórmula | Fórmula J

[007] O documento nº U.S. 9.085.553 também revela um processo de preparação de lifitegrast protegido de Fórmula-J por outro método conforme revelado no esquema abaixo: ESQUEMA 3:

a SA Yº “q fiT>= te 45 O ENS AAA HATU, TEA, DMF 5 DATA sand O) Fórmula F Fórmula G X O. PG 4 Fórmula x >

2. Ds & q O ” 7 ão Px . A LL PG CO COM Ea coo Y AÊ A AO: o . Fórmula J Fórmula L

[008] Embora, determinadas referências publicadas forneçam processos de preparação de lifitegrast, no entanto, a presente invenção é focada no desenvolvimento de um processo inovador para a preparação de lifitegrast em que o processo envolve número menor de etapas e, portanto, número menor de testes e purificações resultando em processo rápido e econômico.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

[009] O aspecto principal da presente invenção é fornecer um processo inovador para a preparação de Lifitegrast.

[010] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo inovador para a preparação de Lifitegrast que é reproduzível e econômico para produção em larga escala.

[011] Outro objetivo da presente invenção é fornecer um processo de purificação inovador de lifitegrast para obter lifitegrast puro.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[012] O principal aspecto da presente invenção fornece um processo para a preparação de lifitegrast de fórmula (1),

P co É o s e o Fórmula |

[013] em que o dito processo compreende as etapas de:

[014] a) preparar composto de Fórmula 2, Os a o ES AAA o 6 Pam PG” N Ao o Fórmula 2

[015] pela condensação de composto de amina protegido de Fórmula 3 com composto protegido de ácido de Fórmula 4 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a o o Susy HNN ASS, CX o, é N Y Wo N J a Fo se pet SÉ A 0""o: *

R Fórmula 3 Fórmula 4

[016] em que PG é um grupo de proteção de amina, e R é um grupo de proteção de ácido;

[017] b) desproteger o grupo amina de composto de Fórmula 2 seguido por hidrólise para gerar composto de Fórmula 5;

Os O on” mn AA" o Fórmula 5

[018] c) purificar opcionalmente composto de Fórmula 5;

[019] d) condensar composto de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6- carbonila na presença de base em um solvente para gerar lifitegrast de Fórmula le

[020] e) purificar opcionalmente lifitegrast de Fórmula |.

[021] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo inovador para purificação de lifitegrast de Fórmula |, co Ss o Fórmula |

[022] em que o dito processo compreende as etapas de:

[023] (a) adicionar lifitegrast bruto a um sistema de solvente que compreende um ou mais solventes em que pelo menos um solvente é água;

[024] (b) adicionar uma base ao sistema de solvente para formar um sal de lifitegrast;

[025] (c) ajustar pH entre 2 a 5 para obter precipitados; e

[026] (d) isolar os precipitados e opcionalmente recristalizar para obter lifitegrast.

[027] Outro aspecto da presente invenção é preparar lifitegrast substancialmente — puro — reagindo-se — ácido — (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4-

tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoico de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6-carbonila, em que o dito composto de Fórmula 5 é caracterizado por padrão de difração de pó de raio X que compreende picos de cerca de 9,55, 12,44, 17,93, 19,57, 20,97, 23,98+0,2º20.

DESCRIÇÃO DETALHADA DESENHOS:

[028] A Figura 1 representa padrão de difração de pó de raio X do composto de Fórmula 5

[029] A Figura 2 representa Calorimetria de Varredura Diferencial do composto de Fórmula 5 DEFINIÇÕES:

[030] Conforme usado no presente documento, a frase “grupo de proteção de amina” significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional amino potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas.

[031] Conforme usado no presente documento, a frase “grupo de proteção de ácido” significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional de ácido potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas.

[032] Deve-se observar que, conforme usado no relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, as formas singulares "um", “uma”, “o” e "a" incluem referências no plural a menos que o conteúdo indique claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, referência a “um solvente” inclui misturas de solventes.

[033] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que isso não ocorre.

[034] A presente invenção será agora explicada em detalhes. Embora a invenção é suscetível a várias modificações e formas alternativas, modalidade específica das mesmas será descrita em detalhes abaixo. No entanto, deve-se entender que a mesma não se destina a limitar a invenção às formas particulares reveladas, mas, pelo contrário, a invenção deve cobrir todas as modificações, equivalentes, e alternativos que estão dentro do escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações anexas.

[035] As etapas de um método podem estar fornecendo mais detalhes que são pertinentes ao entendimento das modalidades da presente invenção e de modo a não obscurecer a revelação com detalhes que serão prontamente evidentes aos elementos de habilidade comum na técnica que têm o benefício da descrição no presente documento.

[036] Características adicionais e vantagens do processo de acordo com a invenção se resultarão da descrição no presente documento abaixo de modalidades exemplificadoras preferenciais, que são dadas como indicativas e exemplos não limitadores.

[037] Consequentemente, em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo de preparação de lifitegrast de Fórmula |, e. o N c o o Fórmula |

[038] em que o dito processo compreende as etapas de:

[039] a) preparar composto de Fórmula 2, Os O x À, [ Y ã Ss por plz. fe] “o Fórmula 2

[040] pela condensação de composto de amina protegido de Fórmula 3 com composto protegido de ácido de Fórmula 4 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a o q. press aces ENA ASS LIA Ao LX BOT SA AA gq

R Fórmula 3 Fórmula 4

[041] em que PG é um grupo de proteção de amina, e R é um grupo de proteção de ácido;

[042] b) desproteger o grupo amina de composto de Fórmula 2 seguido por hidrólise para gerar composto de Fórmula 5; Ls

ASILO

OC Y Fórmula 5

[043] c) purificar opcionalmente composto de Fórmula 5;

[044] d) condensar composto de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6- carbonila na presença de base em um solvente para gerar lifitegrast de Fórmula le

[045] e) purificar opcionalmente lifitegrast de Fórmula |.

[046] Em outra modalidade, a base usada na preparação de lifitegrast é selecionada a partir do grupo que compreende aminas primárias, aminas secundárias, aminas terciárias e aminas inorgânicas. Preferencialmente, a base usada para condensar composto de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6- carbonila é selecionada dentre amina de diisopropiletila, piridina, trietilamina, aminopiridina de dimetila, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio e carbonato de césio.

[047] Em outra modalidade, o cloreto de benzofuran-6-carbonila de Fórmula 7 é preparado tratando-se ácido benzofuran-6-carboxílico de Fórmula 6 com agente de acilação na presença de solvente aprótico, HO. l "O — NADA 1 0 Fórmula 6 Fórmula 7

[048] Em outra modalidade, o agente de acilação é selecionado dentre cloreto de tionila, cloreto de oxalila, pentacloreto fosforoso, e cloreto de fosforila.

[049] Em outra modalidade, a condensação do composto de Fórmula 3 com composto de Fórmula 4 é realizada em uma mistura de reação que compreende agente de condensação, base e um solvente orgânico.

[050] Em uma modalidade preferencial, o agente de condensação selecionado a partir do grupo que compreende 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodimida (EDC), N,N'-Diciclohexilcarbodimida (DCC), N-óxido de hexafluorofosfato de N- [(Dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamínio (HATU), Hidroxibenzotriazol (HOBt), Urônio de Tetrametila de Hexafluorofosfato Benzotriazol (HBTU), Tetrafluoroborato de O-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'- tetrametilurônio (TBTU), e similares.

[051] Em outra modalidade preferencial, a base usada para condensar composto de Fórmula 3 com composto de Fórmula 4 é selecionada dentre aminopiridina de dimetila (DMAP), trietilamina (TEA), amina de diisopropiletila (DIPEA), 2,4,6-colidina, 1,3,5-colidina e similares.

[052] Em outra modalidade, o solvente usado para preparação de lifitegrast é selecionado dentre solventes apróticos polares, tais como formamida de dimetila (DMF), acetamida de dimetila (DMAc), pirrolidinona de N-metila (NMP), e sulfóxido de dimetila (DMSO); halogenados, tais como diclorometano (DCM),

diclorobenzeno, dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etila (EtOAc), acetato de n-butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de propenila, acetato de pentila; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetrahidrofurano de metila (Me-THF); cetonas, tais como acetona, cetona de metiletila, cetona de metiisobutila; aminas orgânicas, tais como aminas secundária e terciária; outros solventes, tais como acetonitrila, xileno, água de tolueno; e mistura dos mesmos.

[053] Em uma modalidade preferencial, o dito solvente acima é selecionado dentre os solventes diferentes de álcoois e cada solvente usado no dito processo acima é livre de álcool.

[054] Em uma modalidade preferencial, o solvente usado para condensação do composto de Fórmula 3 com composto de Fórmula 4 é selecionado dentre solventes apróticos polares, tais como formamida de dimetila (DMF), acetamida de dimetila (DMAc), pirrolidinona de N-metila (NMP), e sulfóxido de dimetila (DMSO) e, com máxima preferência, formamida de dimetila.

[055] Em outra modalidade preferencial, o solvente usado para condensar cloreto de benzofuran-6-carbonila de Fórmula 7 com ácido (S)-2-(5,7-dicloro- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)oropanoico de Fórmula 5 é selecionado dentre diclorometano (DCM), diclorobenzeno, dicloroetano, acetato de etila (EtOAc), acetato de n- butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de propenila, acetato de pentila, acetonitrila, água ou mistura dos mesmos. Com máxima preferência, o solvente usado na dita reação de condensação acima é diclorometano.

[056] Em modalidade acima, a base usada para condensar cloreto de benzofuran-6-carbonila de Fórmula 7 com ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)|oropanoico de Fórmula 5 é selecionada dentre aminopiridina de dimetila (DMAP), trietilamina (TEA), amina de diisopropiletila (DIPEA), 2,4,6-colidina, 1,3,5-colidina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, bicarbonato de césio e similares.

[057] Em outra modalidade, o processo de desproteção de grupo amina de composto de Fórmula 2 é realizado na presença de ácido e solvente em que o dito ácido é selecionado dentre ácido clorídrico diluído, ácido clorídrico de dioxano, ácido metassulfônico e ácido trifluoroacético.

[058] Em outra modalidade, o solvente usado para conduzir a desproteção de grupo amina de composto de Fórmula 2 é selecionado dentre éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetrahidrofurano de metila (Me-THF), acetona, cetona de metiletila, cetona de metiisobutila, tolueno, acetonitrila e mistura dos mesmos.

[059] Em modalidade acima, a desproteção de grupo amina de composto de Fórmula 2 resulta na preparação de composto de Fórmula 14 que, mediante hidrólise na presença de base e solvente resulta na preparação de composto de Fórmula 5.

[060] Em uma modalidade preferencial, a base usada para hidrólise do composto de Fórmula 14 é selecionada dentre amônia, dietilamina, trietilamina, metilamina, dimetiaminopiridina, piridina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, carbonatos e bicarbonatos de álcali e metais de terras alcalinas e similares.

[061] Em outra modalidade preferencial, o solvente usado para conduzir hidrólise do composto de Fórmula 14 é selecionado dentre éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetrahidrofurano de metila (Me-THF), acetona, cetona de metiletila, cetona de metiisobutila, acetonitrila, água e mistura dos mesmos.

[062] Em modalidade acima, o composto de Fórmula 5 pode ser purificado antes de prosseguir para a próxima etapa de condensação com composto de Fórmula 7 para obter lifitegrast.

[063] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo de preparação de lifitegrast de Fórmula |,

P co É o N e o o Fórmula |

[064] em que o dito processo compreende as etapas de:

[065] a) preparar composto de Fórmula 2, K 1 o da o FS. pra Il. o o”

OS R a lada É

PS NE CNE SO Fórmula 2

[066] pela condensação de composto de amina protegido de Fórmula 3 com composto protegido de ácido de Fórmula 4 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o ao - d— d EN N AS Cs XO Cl R Fórmula 3 Fórmula 4

[067] em que PG é um grupo de proteção de amina, e R é um grupo de proteção de ácido;

[068] b) desproteger o grupo amina de composto de Fórmula 2 na presença de ácido seguido por hidrólise na presença de base, na ausência de álcool para gerar o composto de Fórmula 5;

Os a e Ff ES. AAA, Ar & 2oHO nO Fórmula 5

[069] c) purificar o composto de Fórmula 5 em um solvente livre de álcool;

[070] d) condensar composto de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6- carbonila na presença de base em um solvente para gerar lifitegrast de Fórmula le

[071] e) purificar opcionalmente lifitegrast de Fórmula |.

[072] Em uma outra modalidade, a presente invenção fornece um processo inovador para a preparação de lifitegrast de Fórmula |, em que o dito processo compreende as etapas de:

[073] a) preparação de ácido 2-(benzofuran-6-carbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico de Fórmula 9, a o À da, A Va ASS RR OH

CALL NA o NZ Y AÊ o Fórmula 9

[074] pela condensação de cloreto de benzofuran-6-carbonila de Fórmula 7 com ácido 5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico de Fórmula 8 na presença de agente de acilação e base;

a o ” E OH

DNA Fórmula 8

[075] b) condensação do composto de Fórmula 9 com ácido (S)-2-amino-3-(3- (metilsulfonil)fenil)bropanoico de Fórmula 10 ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o AN “ eos & oÊÉ on É Fórmula 10

[076] para gerar lifitegrast de Fórmula |; e

[077] c) purificar opcionalmente lifitegrast de Fórmula |.

[078] De acordo com a presente invenção, lifitegrast pode ser preparado por dois métodos alternativos conforme mencionado sob o esquema 4 e 5 respectivamente, em que ambos os métodos envolve número menor de etapas de reação e, portanto, envolvem perda mínima de solventes em purificação e testes. ESQUEMA-4

HCIH,N << e Nel ? ao Êo co E É .— be 2» * Fórmula 12 N X N qn nat em— Boc” ! Boc"" cl 0 Fórmula 11 Fórmula 13 º o co x c o p: o o ond R bh N HCILHN ã o HN à o Fórmula 5 Fórmula 14 o Fórmula 7, s: a o x ow O o 2» CI o Fórmula T ESQUEMA 5:

co ” a Aron HN AJ A. ao o Tso a CS Fórmula $ FT” y q TT V XL > TA Y No ds e ONA Agente de acilação o Fórmula 7 — Base/solvente orgânico Fórmula 9 o

ENA ADS Hy Y o” rs So Ao Fórmula 10

FE ' RL co ESA: ÃO E rt nv Tor o €<1) | A N JA o EE FS NE SO) D. Fórmula TI

[079] Em modalidade adicional, é determinado que o composto de Fórmula 9 pode ser preparado tanto pelo processo da presente invenção ou de acordo com a revelação das referências anteriores publicadas.

[080] Os outros intermediários das Fórmulas 3, 4, 6 ou Fórmulas 8, 11 e 12 podem ser tanto adquiridos de qualquer fonte comercial ou podem ser preparados de acordo com os processos conhecidos das referências anteriores publicadas.

[081] Em ainda outra modalidade, o lifitegrast de Fórmula | obtido pelo processo da presente invenção é opcionalmente cristalizado em solvente orgânico para formar várias formas polimórficas de lifitegrast.

[082] Em outra modalidade, a presente invenção fornece um processo inovador para purificação de lifitegrast de Fórmula |,

E co DS O, ENT o N e o o Fórmula-l

[083] em que o dito processo compreende as etapas de:

[084] (a) adicionar lifitegrast bruto a um sistema de solvente que compreende um ou mais solventes em que pelo menos um solvente é água;

[085] (b) adicionar uma base ao sistema de solvente para formar um sal de lifitegrast;

[086] (c) ajustar pH entre 2 a 5 para obter precipitados; e

[087] (d) isolar os precipitados e opcionalmente recristalizar para obter lifitegrast.

[088] Em outra modalidade, o sistema de solvente compreende um ou mais solventes em que pelo menos um solvente é água. Além disso, os solventes são selecionados a partir do grupo que compreende halogenados, tais como diclorometano (DCM), diclorobenzeno, dicloroetano; ésteres, tais como acetato de etila (EtOAc), acetato de n-butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de propenila, acetato de pentila; éteres, tais como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetrahidrofurano de metila (Me-THF), éter metiletílico; cetonas, tais como acetona, cetona de metiletila; aminas orgânicas, tais como aminas secundária e terciária; outros solventes, tais como acetonitrila, xileno, tolueno, água; e mistura dos mesmos.

[089] Em uma modalidade preferencial, o sistema de solvente consiste em água e/ou solvente selecionados dentre diclorometano, acetato de etila, acetato de n- butila, acetato de propenila, acetona, cetona de metiletila, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter metiletílico e acetonitrila.

[090] Em outra modalidade, a base usada para preparar sal de lifitegrast é selecionada dentre aminas primárias, aminas secundárias, e bases de metal álcali. Preferencialmente, a base é selecionada dentre amina de diisopropiletila, etanolamina, meglumina, piperidina, piperazina de benzila, dietilamina, amina de metilbenzila, morfolina, diamina de etileno de N, N-dibenzila, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.

[091] Em outra modalidade, os precipitados de lifitegrast são isolados por um processo, tal como filtração, concentração, centrifugação, decantação de solvente, liofilização, ou por qualquer método convencional conhecido.

[092] Outra modalidade da presente invenção fornece um processo de preparação de lifitegrast substancialmente puro reagindo-se ácido (S)-2-(5,7- dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)oropanoico de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6- caronila, em que o dito composto de Fórmula 5 é caracterizado por padrão de difração de pó de raio X que compreende picos de cerca de 9,55, 12,44, 17,93, 19,57, 20,97, 23,98+0,2º20.

[093] Em outra modalidade, a presente invenção fornece ácido (S)-2-(5,7- dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil) fenil)propanoico cristalino de Fórmula 5, caracterizado por padrão de difração de pó de raio X que compreende picos de cerca de 9,55, 12,44, 17,93, 19,57, 20,97, 23,98+0,2º20.

[094] Em uma modalidade preferencial, ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoico de Fórmula 5 é caracterizado por padrão de difração de pó de raio X que consiste em picos de cerca de 4,71, 9,55, 10,36, 12,44, 12,81, 16,22, 17,93, 19,00, 19,57, 20,16, 20,97, 21,39, 22,48, 23,12, 23,98, 26,39, 30,14, 31,73, 33,33, e 36,88 +0,2º0.

[095] Em outra modalidade preferencial, ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)bropanoico de Fórmula 5 é caracterizado por plotagem de Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) que tem começo de pico em cerca de 297,47 ºC e pico endotérmico em cerca de 305,17 ºC.

[096] Em modalidade adicional, a presente invenção também se refere a uma composição que compreende lifitegrast de Fórmula | obtido pelo processo da presente invenção junto com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[097] Em mais uma modalidade, a presente invenção fornece o uso do composto de Fórmula | conforme preparado pelo processo da presente invenção, como um inibidor de LFA-1 e para o tratamento de doença de olho ressecado.

[098] Em outra modalidade, o lifitegrast conforme preparado pelo processo da presente invenção é isolado com pureza de 98% e acima e preferencialmente, 99% e acima e com máxima preferência, com pureza de 99,9% e acima.

[099] Em outra modalidade, o lifitegrast conforme preparado pelo processo da presente invenção é caracterizado por distribuição de tamanho de partícula em que, deo é 0,1 um a 200 um.

[100] Em uma modalidade preferencial, o lifitegrast conforme preparado pelo processo da presente invenção é caracterizado por distribuição de tamanho de partícula em que, deo é 2,0 um a 150 um.

[101] A presente invenção é explicada abaixo a título de exemplo. No entanto, os exemplos são fornecidos como um dos modos possíveis de praticar a invenção e não deve ser considerada como limitação do escopo da invenção. EXEMPLOS: EXEMPLO 1: SÍNTESE DE 4-(3-BROMOBENZILIDENO)-2-METIL-1,3- OXAZOL-5(4H)-ONA

[102] 300 g de anidrido acético foi carregado a 185 g de 3-Bromo benzaldeído e acetato de sódio 10 gm. A temperatura de massa de reação foi elevada para 95 a 100 ºC seguido pela adição de 117 g de glicina de N-acetila. A reação de massa foi medida em 90 a 5 ºC e após a conclusão da reação, a massa de reação foi resfriada por 70 a 75 ºC. Anidrido acético foi destilado sob pressão reduzida e metanol (500 ml) foi adicionado. A reação de massa foi resfriada à temperatura ambiente e filtrou o sólido precipitado para obter 210 g de 4-(3- bromobenzilideno)-2-metil-1,3-0xazol-5(4H)-ona (80% de rendimento) EXEMPLO 2: SÍNTESE DE 2-METIL-4-(3- (METILSULFONIL)BENZILIDENO)OXAZOL-5(4H)-ONA

[103] A 200 g de 4-(3-bromobenzilideno)-2-metil-1,3-oxazol-5(4H)-ona e 50 g de iodeto de cobre em 600 ml NMP foi adicionado 230 g de sulfanato de metano de sódio. A temperatura de massa de reação foi elevada para 95 a 100 ºC. À reação de massa foi agitada até a conclusão de reação e então resfriada à temperatura ambiente. Água de DM adicionada 2.000 ml e filtrada para gerar 170 g de 2-metil-4-(3-(metilsulfonil)benzilideno)oxazol-5(4H)-ona (rendimento 85%) EXEMPLO 3: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-ACETAMIDO-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[104] A 150 g de 2-metil-4-(3-(metilsulfonil)benzilideno)oxazol-5(4H)-ona e 80 g de NaOH carregado em 2.000 ml de água seguido pela adição de 30 g de Níquel Raney. Gás hidrogênio foi purgado e a temperatura de massa de reação foi elevada para 60 ºC. A reação de massa foi agitada até o consumo de gás hidrogênio. A reação de massa foi analisada por TLC. A reação de massa foi então filtrada e pH de licor-mãe foi ajustado por pH ácido para obter o sólido de ácido 2-acetamido-3-[3-(metilsulfonil)fenil]propanoico. A reação de massa foi filtrada e seca até a fase sólida sob pressão reduzida para obter 104 g de ácido 2-acetamido-3-(3-(metilsulfonil)fenil)oropanoico (Rendimento 65%) EXEMPLO 4: SÍNTESE DE SAL DE CINCONIDINA DE ÁCIDO (2S)-2- ACETAMIDO-3-(3-(METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[105] 82 g de cinconidina adicionado à solução de 100 g de ácido 2-acetamido- 3-(3-(metilsulfonil)fenil)Dropanoico em 100 ml água e 900 ml de metanol. À temperatura foi elevada para 55 a 65 ºC. A reação de massa foi gradualmente resfriada para 20 a 25 ºC. Agitada e filtrada para obter sólido de sal de cinconidina. Massa bruta recristalizada em metanol e água para obter 64 g de sal de cinconidina de ácido (28S)-2-acetamido-3-(3-(metilsulfonil)'fenil)opropanoico (Rendimento 31,5%) EXEMPLO 5: SÍNTESE DE ÁCIDO (S)-2-AMINO-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[106] 60 g de sal de cinconidina de ácido (2S)-2-acetamido-3-(3- (metilsulfonil)fenil)propanoico foi carregado em 300 ml de água e pH de massa de reação foi ajustado por pH ácido com uso de HCI de conc. A temperatura de massa de reação foi elevada para 50 a 55 ºC. Após a desacetilação completa, o pH de massa de reação foi ajustado por 50 a 5,5 com uso de solução de NaOH aquosa. O sólido foi filtrado para obter 21 g de ácido (S)-2-amino-3-(3- (metilsulfonil)fenil)propanoico (Rendimento 85%) EXEMPLO 6: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S)-2-AMINO-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOATO DE METILA

[107] 20 g de ácido (S)-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)bropanoico foi carregado em 100 ml de Metanol e massa de reação resfriada para 0 a 5 ºC. Cloreto de tionila (12 g) foi adicionado em gotas abaixo de 10 ºC e a massa de reação foi medida em temperatura ambiente. Após a conclusão de reação, solventes foram destilados sob vácuo seguidos pela adição de éter de isopropila (100 ml) e filtraram o sólido para obter 23 g de cloridrato de (S)-2-amino-3-(3- (metilsulfonil)fenil)oropanoato de metila (Rendimento 95%) EXEMPLO 7: SÍNTESE DE 5,7-DICLORO-6-HIDROX1-3,4- DIHIDROISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[108] 3-metoxifeniletilamina (50,0 g) e formaldeído (12,0 g) foram adicionados em conc. de HCl (500 ml) e a massa de reação foi aquecida para 70 a 80 ºC. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi concentrada e resíduo dissolvido em ácido hidrobrômico aquoso (100 ml). A reação de massa foi aquecida para 100 a 105 ºC. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi basificada com solução aquosa de carbonato de sódio e t-butanol (200 ml) adicionado e Boc-anidrido (120 g) seguido por agitação até a conclusão de reação. A reação de massa foi extraída com MDC (200 ml) duas vezes. À camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Ácido acético (200 ml) e cloreto de sulfurila (100 9) foram então adicionados à camada orgânica e agitada em RT. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi completamente destilada sob vácuo. Boc-anidrido 120 g, água DM 200 ml e t-butanol 200 ml foram adicionados à massa de reação. Uma vez que a reação foi concluída, a massa de reação foi extraída com MDC duas vezes. A camada orgânica destilada e resíduo foi purificado com uso de cromatografia de coluna para obter 34 g de terc-butila 5,7-dicloro-6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato. EXEMPLO 8: SÍNTESE DE 5,7-DICLORO-6-((TRIFLUOROMETIL)SULFONIL)- 3,4-DIHIDROISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA

[109] 30 g de 5,7-dicloro-6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila foi dissolvido em MDC (100 ml) e piridina (30 ml). A reação de massa foi resfriada para -20 ºC e anidrido tríflico (32 g) foi adicionado em gotas. À reação de massa agitada em temperatura ambiente. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi diluída com água 100 ml e camadas foram separadas. A camada orgânica lavada com salmoura e solução de carbonato de sódio. A camada orgânica destilada para obter resíduo de composto de 5,7- dicloro-6-((trifluorometil)sulfonil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila. EXEMPLO 9: SÍNTESE DE 5,7-DICLORO-3,4-DIHIDROISOQUINOLINA- 2,6(1H)-DICARBOXILATO DE 6-METILA DE 2-(TERC-BUTILA)

[110] A 10 g de 5,7-dicloro-6-[(trifluorometil)sulfonil]-3,4-dihidroisoquinolina- 2(1H)-carboxilato de terc-butila, 10 gm de propano de 1,3- di fenil fosfina e 20 ml de etilamina de diisopropila em 25 ml N,N-acetamida de dimetila e 10 ml de metanol foi adicionado acetato de paládio 0,5 g e gás de monóxido de carbono purgado através de massa de reação. A reação de massa foi medida em temperatura ambiente para completar o consumo de composto de triflato. Então,

a massa de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para obter 5,7 -dicloro-3 ,4-dihidroisoquinolina-2,6(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butila de 6-metila. EXEMPLO 10: SÍNTESE DE 2-(TERC-BUTOXICARBONIL)-ÁCIDO 5,7- DICLORO-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA-6-CARBOXÍLICO

[111] 3,0 g de 6-metil 5,7-dicloro-3,4-dihidroisoquinolina-2,6(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butila foi carregada na mistura de água 20 ml e metanol 5 ml. Solução de 1,0 g de hidróxido de lítio em água foi adicionado e agitado em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão da massa de reação, o pH da massa de reação foi ajustado para 5 a 6 com uso de ácido acético e extraída a massa de reação com MDC 20x2 ml. A camada orgânica foi lavada com água e concentrada para obter ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-5,7- dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico. EXEMPLO 11: SÍNTESE DE 1-BENZOFURAN-6-CARBALDEÍDO

[112] Uma solução de 6-bromo-1-benzofurano (50 g) em tetrahidrofurano (150 ml) foi lentamente adicionada a brometo de isopropilmagnésio (15% em THF, 38 g) em -25º C. após a conclusão da adição, a mistura de reação foi agitada por min a -25º C. Dimetilformamida (21 g) foi adicionada em gotas mantendo-se a temperatura em -25 ºC. A reação de massa foi lentamente aquecida à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi arrefecida bruscamente pela solução de cloreto de amônio. A reação de massa foi então extraída em tolueno. A camada de tolueno foi separada e concentrada para gerar composto de 1-benzofuran-6- carbaldeído (30 g) em 80% de rendimento. EXEMPLO 12: SÍNTESE DE ÁCIDO 1-BENZOFURAN-6-CARBOXÍLICO

[113] 20 g de 1-benzofuran-6-carbaldeído foi carregado em solução de 16,5 g de NaOH em 200 ml de água. A temperatura foi elevada para 75 a 90 ºC e tratada em gotas com H2O2 aq.(30%, 18 g) dentro de 2 a 3 horas. A reação de massa foi agitada e monitorada até a conclusão de reação. A reação de massa foi acidificada e filtrada para obter ácido 1-benzofuran-6-carboxílico em 70% de rendimento. EXEMPLO 13: SÍNTESE DE 1-BENZOFURAN-6-CARBONITRILA

[114] A uma solução de 6-bromo-1-benzofuran (30 g) em tetrahidrofurano (150 ml) foi adicionado cianeto de sódio (22,83 g). A reação de massa foi aquecida à refluxo e reação monitorada por TLC. Após a conclusão de reação, massa de reação foi diluída com água e acetato de Etila adicionado à massa de reação. Camadas foram separadas e camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi então separada e concentrada e resíduo obtido desse modo foi purificado em cromatografia de coluna com uso de acetato de etila e hexano para obter 1-benzofuran-6-carbonitrila. (10,88 g, 50% de rendimento) EXEMPLO 14: SÍNTESE DE ÁCIDO 1-BENZOFURAN-6-CARBOXÍLICO

[115] 10 g de 1-benzofuran-6-carbonitrila foram carregados em solução de NaOH (14,0 g) em água (200 ml). A temperatura foi elevada para 90 ºC e foi realizada agitação para concluir a conversão. Então pl de massa de reação foi ajustado por ácido pH e sólido precipitado foi filtrado e seco para obter ácido 1- benzofuran-6-carboxílico. (9,6 g, rendimento 85,0%) EXEMPLO 15: SÍNTESE DE ÁCIDO (S)-2-(5,7-DICLORO-1,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA-6-CARBOXAMIDO)-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[116] Ácido 2-(terc-butoxicarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carboxílico (20 g), HATU (27.5 g) foi carregado em DMF (60 ml) e etilamina de diisopropila (22,2 g) foi adicionado. A reação de massa foi resfriada para 0 a 5 ºC e adicionado cloridrato de (S)-2-amino-3-(3-(metilsulfonil)fenil)Dropanoato de metila (17,6 g) em lotes a O a 5ºC. A temperatura de massa de reação foi elevada à temperatura ambiente. Foi realizada agitação e reação monitorada por TLC. Após a conclusão de reação, Água (100 ml) e MDC (100 ml) foram adicionados. Foi realizada agitação e as camadas foram separadas. A camada orgânica lavada com salmoura e 10% solução de carbonato de sódio. A camada orgânica destilada e carregada 1 N de HCI (100 ml) ao resíduo. Depois de concluir a hidrólise, o pH de massa de reação foi ajustado por 50 a 5,5 com uso de solução de hidróxido de sódio A reação de massa foi filtrada e sólido obtido desse modo foi seco para obter ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil )|oropanoico (25 g, 91,8% de rendimento). EXEMPLO 16: SÍNTESE DE ISOQUINOLINA-2(1H)-CARBOXILATO DE (S)- 5,7-DICLORO-6-((1-METOX1I-3-(3-(METILSULFONIL)FENIL)-1-0XOPROPAN- 2-ILICARBAMOIL)-3,4-DIHIDRO DE TERC-BUTILA

[117] Ácido 2-(ferc-butoxicarbonil)-5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carboxílico (20,0 g) foi adicionado a 50,0 ml de DMF seguido pela adição de DIPEA (37,2 g), HATU (27,4 g) e agitada a massa de reação por 30 min em temperatura ambiente. Cloridrado de (S)-2-amino-3-(3- (metilsulfonil)fenil)oropanoato de metila foi carregado (17,6 g) e a massa de reação foi agitada a 100 ºC por 1 a 2 horas. Após a conclusão de reação, a massa de reação foi resfriada para 30 a 35 ºC, a massa de reação foi carregada à mistura de acetato de etila (200 ml) e água (200 ml) e agitada para 15 a 30 min a 30 a 35ºC. Acetato de etila foi separado e lavado com água ácida (200 ml água + 18 ml de conc. De HCI) seguido por lavagem com água. O acetato de etila foi destilado a 40 a 45 ºC para obter (S)-5,7-dicloro-6-((1-metoxi-3-(3- (metilsulfonil)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamoil)-3,4-dihidro — isoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butila (40 g, bruto). EXEMPLO 17: SÍNTESE DE CLORIDRATO DE (S)-2-(5,7-DICLORO-1,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA-6-CARBOXAMIDO)-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOATO DE METILA

[118] 100 ml de dioxano e 100 ml de HCI de dioxano foram carregados a lifitegrast bruto conforme obtido do exemplo 16 a 25 a 30 ºC e agitado por 4 a 10 h a 25 a 30 ºC. Após a conclusão de reação, foi adicionada cetona de metiisobutila (3800 ml) a 25 a 30 ºC. A massa de reação foi agitada por 3 a4 ha

25a30ºCe o material foi filtrado seguido por lavagem com 50 ml de cetona de metiisobutila para obter material úmido (75 a 90 g úmido) EXEMPLO 1718: SÍNTESE DE ÁCIDO (S)-2-(5,7-DICLORO-1,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA-6-CARBOXAMIDO)-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[119] 5 a 10 vol de THF foi carregado para cloridrato de (S)-2-(5,7-dicloro- 1,2,3 4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3- (metilsulfonil)fenil)propanoato de metila a 20 a 25 ºC. A massa de reação foi resfriada para O a 5 ºC e solução de hidróxido de sódio foi adicionada (2 Vol) (7,0 mol equivalente de hidróxido de sódio em 2,0 vol de água) a 0 a 5ºC. A massa de reação foi agitada a 25 a 30 ºC por 10 a 15 horas. Após a conclusão de reação, as camadas aquosas e de THF foram separadas a 20 a 25ºC. 5a10 Vol de THF foi adicionado e o pH foi ajustado para 7 a 9 com conc. de HCl e o material cristalizado foi agitado por 2 a 3 h a 20 a 30 ºC. O material sólido foi filtrado e lavado com THF (2 Vol) e o material sólido foi seco a 50 ºC sob vácuo para obter ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)Yfenil)oropanoico com 98% de rendimento. EXEMPLO 19: EXEMPLO 18: SÍNTESE DE ÁCIDO (S)-2-(5,7-DICLORO- 1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA-6-CARBOXAMIDO)-3-(3- (METILSULFONIL)FENIL)PROPANOICO

[120] 80 ml de água foi carregado em cloridrato de (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil)propanoato de metila (75 a 90 g úmido) a 20 a 25 ºC. 20 ml! de solução de hidróxido de sódio (12,7 g de hidróxido de sódio em 20 ml! de água) foram adicionados a 20 a 25 ºC. A solução foi agitada a 20 a 25 ºC por 10 a 15 horas e após a conclusão da reação, destilada da massa de reação completamente sob vácuo a 38 a 42 ºC. 100 ml de água foram carregados e agitados por clareza a 20 a 25 ºC. 100 ml! de diclorometano foram carregados e agitados seguido por lançamento das camadas e lavagem da camada aquosa com diclorometano. Carbono foi adicionado à camada aquosa, foi realizada agitação e filtração para remover carbono. O pH da camada aquosa foi ajustado para 3 a 5 pelo HCI concentrado e foi realizada agitação por 2 a 3 h a 20 a 25ºC, e o material sólido foi filtrado. O sólido obtido desse modo foi lavado com água (50 ml) e então o material sólido foi seco a 50 ºC sob vácuo para obter ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metilsulfonil)fenil) propanoico. EXEMPLO 20: SÍNTESE DE LIFITEGRAST

[121] Ácido 1-benzofuran-6-carboxílico (5,0 g) foi carregado em diclorometano e cloreto de tionila (4,5 g) foi adicionado seguido por agitação para obter solução clara. O solvente foi removido sob pressão reduzida. MDC (20 ml) foi carregado ao resíduo. O cloreto de ácido, em cloreto de metileno foi adicionado lentamente a uma solução de ácido (S)-2-(5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6- carboxamido)-3-(3-(metil sulfonil)fenil)propanoico (13,8 g) e diisopropiletilamina (10 ml) abaixo de 5 ºC. A reação de massa foi medida em 0 a 5 ºC até a conclusão de reação. A reação de massa foi então arrefecida bruscamente com água 25 ml. Camadas foram separadas e camada orgânica lavadas com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para obter Lifitegrast bruto. Lifitegrast bruto foi recristalizado em acetona. (13 g, rendimento 72,8%) EXEMPLO 21: SÍNTESE DE LIFITEGRAST

[122] Ácido 1-benzofuran-6-carboxílico (10 g), HOBt (12,5 g) e EDC.HCI (17,75 g) foi carregado em THF (60 ml). A essa solução, foi adicionada etilamina de diisopropila (22,2 g). A reação de massa foi resfriada para O a 5 ºC. Ácido (S)-2- (5,7-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metil sulfonil)fenil)propanoico foi adicionado ( 28,5 g) em lotes a -10 ºC. A temperatura de massa de reação foi elevada à temperatura ambiente. Foi realizada agitação e a reação foi monitorada por TLC. Após a conclusão de reação, Água (100 ml) e MDC (100 ml) foram adicionados. Foi realizada agitação e as camadas foram separadas. A camada orgânica então obtida foi lavada com salmoura e solução de carbonato de sódio a 10%. A camada orgânica foi destilada para gerar lifitegrast bruto que foi então purificado em acetona e metanol para gerar lifitegrast puro (31,2 9, 83,8%). EXEMPLO 22: SÍNTESE DE LIFITEGRAST

[123] 3,6 g de ácido 1-benzofuran-6-carboxílico foram carregados em diclorometano e cloreto de oxalila (3,44 g) foi adicionado e agitado por 5a 8 horas a O a 10 ºC sob nitrogênio e adicionado na mistura de ácido (S)-2-(5,7- dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamido)-3-(3-(metil sulfonil)fenil)propanoico (10,0 g) e solução de hidróxido de sódio (NaOH 4,24 g + 50,0 ml água) em 50 ml de diclorometano em temperatura de -5 a 0 ºC. À massa de reação foi agitada por 30 a 60 min a -5 a O ºC. Após a conclusão de reação, solução conc. de HCl foi adicionada para ajustar o pH para 1 a 2. Então a massa de reação foi agitada por 10 a 15 minutos. A camada de diclorometano e aquosa foi separada. A camada de diclorometano foi semeada e agitada por min e então carregada acetonitrila (50 ml) e agitada por 10 a 15 ha20a25 ºC. O material sólido foi filtrado e lavado com acetonitrila para obter lifitegrast bruto (10 a 129). EXEMPLO 23: PURIFICAÇÃO DE LIFITEGRAST

[124] 30 ml de água e 30 ml de diclorometano foram carregados ao lifitegrast (por favor, fornecer a quantidade) e amina de diisoproiletila (1,25 g) foi adiconada e agitada por 30 min. A camada aquosa e camada orgânica foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água. 20 ml de água foram adicionados na camada orgânica e o pH foi ajustado para 2 a 5 por ácido clorídrico dil. A camada orgânica foi agitada e separada seguida por concentração sob vácuo para obter Lifitegrast puro. EXEMPLO 24: PURIFICAÇÃO DE LIFITEGRAST

[125] Acetonitrila (150 ml) foi carregada e 10 g de lifitegrast bruto seguido por aquecimento a 80 a 85 ºC. A solução foi agitada a 80 a 85 ºC por 1h e então lentamente resfriada por 20 a 25 ºC. Foi realizada agitação para 1a 4ha20a

25ºC e filtração do material sólido seguido por lavagem com acetonitrila (20 ml). O material foi seco a 40 a 450 ºC sob vácuo por 4a 8 h. EXEMPLO 25: PURIFICAÇÃO DE LIFITEGRAST

[126] 150 ml de água foram carregados a 10 g de lifitegrast e solução cáustica a 10% foi adicionada. A massa de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Solução de HCI conc. adicionada para ajustar o pH para menos do que 1,0 a 20 a 25ºC. Foi realizada agitação por 1 a 4 h a 20 a 25ºC, o material sólido foi filtrado e lavado com água (20 ml). O sólido foi seco sob vácuo a 40 a 50 ºC para obter lifitegrast puro.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE LIFITEGRAST DE FÓRMULA |

P co Px

H SO Cc! o o Fórmula | caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) preparar composto de Fórmula 2, Ms ao RE . mas AL oo”

AAXLA SS PG” NE ETA Fórmula 2 pela condensação de composto de amina protegido de Fórmula 3 com composto protegido de ácido de Fórmula 4 ou seu sal farmaceuticamente aceitável,

Q a o HiNa rs Ra SE “o À NA “. I w—$ o OS o A NA EUA Êo pI NS R Fórmula 3 Fórmula 4 em que PG é um grupo de proteção de amina, e R é um grupo de proteção de ácido; b) desproteger o grupo amina de composto de Fórmula 2 seguido por hidrólise para gerar composto de Fórmula 5;

Ls AL onó”

O Fórmula 5 c) purificar opcionalmente composto de Fórmula 5; d) condensar composto de Fórmula 5 com cloreto de benzofuran-6-carbonila na presença de base em um solvente para gerar lifitegrast de Fórmula |; e e) purificar opcionalmente lifitegrast de Fórmula |.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita base é selecionada dentre aminopiridina de dimetila (DMAP), trietilamina (TEA), amina de diisopropiletila (DIPEA), 2,4,6-colidina, 1,3,5- colidina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de césio, e bicarbonato de césio.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito solvente é selecionado dentre diclorometano (DCM), diclorobenzeno, dicloroetano, acetato de etila (EtOAc), acetato de n-butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de propenila, acetato de pentila, acetonitrila, água ou mistura dos mesmos.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito solvente é livre de álcool.

5. FORMA CRISTALINA DE COMPOSTO DE FÓRMULA 5 caracterizada pelo fato de que o padrão de difração de pó de raio X compreende picos de cerca de 9,55, 12,44, 17,93, 19,57, 20,97, 23,98+0,2º28.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dita desproteção do grupo amina de composto de Fórmula 2 é realizada na presença de ácido selecionado dentre ácido clorídrico diluído, ácido clorídrico de dioxano, ácido metassulfônico, e ácido trifluoroacético; e em que a dita hidrólise é realizada na presença de base selecionada dentre amônia, dietilamina, trietilamina, metilamina, dimetiaminopiridina, piridina, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, hidróxido de lítio, carbonatos e bicarbonatos de álcali e metais de terras alcalinas.

7. PROCESSO PARA PURIFICAÇÃO DE LIFITEGRAST DE FÓRMULA |, Ps co DS SO. ET o N e o o Fórmula-l caracterizado pelo fato de que o dito processo compreende: a) adicionar lifitegrast bruto a um sistema de solvente que compreende um ou mais solventes em que pelo menos um solvente é água; (b) adicionar uma base ao sistema de solvente para formar um sal de lifitegrast; (c) ajustar pH entre 2 a 5 para obter precipitados; e (d) isolar os precipitados e opcionalmente recristalizar para obter lifitegrast.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o dito sistema de solvente compreende um ou mais solventes em que pelo menos um solvente é água, e em que os ditos solventes são livres de álcool.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que os ditos solventes são selecionados a partir do grupo que compreende diclorometano (DCM), diclorobenzeno, acetato de dicloroetano de etila (EtOAc), acetato de n-butila, acetato de isopropila, acetato de n-propila, acetato de propenila, acetato de pentila, éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, tetrahidrofurano de metila (Me-THF), éter metiletílico, acetona, cetona de metiletila, cetona de metiisobutila, aminas secundária e terciária, acetonitrila, xileno, tolueno, água e mistura dos mesmos.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita base é selecionada dentre amina de diisopropiletila, etanolamina,

meglumina, piperidina, piperazina de benzila, dietilamina, amina de metilbenzila, morfolina, diamina de etileno de N, N-dibenzila, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio.