WO2021223301A1 - 一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的制备方法 - Google Patents

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WO2021223301A1 PCT/CN2020/097656 CN2020097656W WO2021223301A1 WO 2021223301 A1 WO2021223301 A1 WO 2021223301A1 CN 2020097656 W CN2020097656 W CN 2020097656W WO 2021223301 A1 WO2021223301 A1 WO 2021223301A1
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amino acid
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acid
cbz
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郝智慧
赵乐凯
崔亮亮
解龙霄
郝江南
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemical engineering, and in particular relates to a chemical synthesis method of water-soluble florfenicol amino acid salt.
  • Florfenicol also known as fluprofen and thiamphenicol, is a new veterinary chloramphenicol broad-spectrum antibacterial drug successfully developed in the late 1980s. It has a broad antibacterial spectrum. , Good absorption, wide distribution in the body, high efficiency and safety, etc. It has a significant therapeutic effect on poultry bacterial diseases caused by sensitive bacteria. It has an effect on both Gram-positive and gram-negative bacteria. It is typhoid, paratyphoid, and Salmonella. The drug of choice for various infections caused by bacilli.
  • florfenicol Since florfenicol was first marketed in Japan in 1990, related preparations have been approved for the treatment of bacterial infections in pigs, cattle, chickens, and fish in more than 20 countries in Asia, Europe, and the Americas. my country has also passed After the approval of the drug, it has been widely used in the field of antibacterial meat and poultry animals. However, due to the extremely low solubility of florfenicol in water, it dissolves slowly in the gastrointestinal tract, which limits the absorption of the drug. How to improve the solubility of florfenicol in water and increase its bioavailability has become a hot and difficult point in the application research of florfenicol.
  • Florfenicol amino acid salts are disclosed in US patents US4311857, US6790867, and US8084643, and the preparation method involved includes the following steps:
  • the purpose of the present invention is to provide a new preparation method of florfenicol amino acid salt.
  • the structure of the florfenicol amino acid salt of the present invention is as follows:
  • R 1 is: -H, -CH 3 , -CH-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -C 6 H 5 , -C 8 NH 6 , -CH 2 -C 6 H 4 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 , -(CH 2 ) 2 -COOH, -(CH 2 ) 4 -NH 2 , -(CH 2 ) 2 -CONH 2 , -(CH 2 ) 2 -S-CH 3 , -CH 2 -OH, -CH(CH 3 )-OH, -CH 2 -SH, -C 3 H 6 .
  • R 2 is: -H.
  • R 1 is: -CH 3 , -CH-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -C 3 H 6 .
  • R 2 is: -H.
  • R 1 is: -CH 3 ,
  • R 2 is: -H.
  • the present invention further provides a preparation method of the florfenicol amino acid salt.
  • the preparation method includes the following steps:
  • Florfenicol and amino acid undergo a salt-forming reaction to obtain florfenicol amino acid salt.
  • the florfenicol and the acid chloride compound of the amino acid undergo a salt-forming reaction to obtain the florfenicol amino acid salt.
  • the preparation method of the present invention is to perform a salt-forming reaction between florfenicol and the acid chloride compound of an amino acid to obtain an amino acid salt of florfenicol.
  • R 1 is: -H, -CH 3 , -CH-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -CH(CH 3 )-CH 2 -CH 3 , -CH 2 -C 6 H 5 , -C 8 NH 6 , -CH 2 -C 6 H 4 -OH, -CH 2 -COOH, -CH 2 -CONH 2 , -(CH 2 ) 2 -COOH, -(CH 2 ) 4 -NH 2 , -(CH 2 ) 2 -CONH 2 , -(CH 2 ) 2 -S-CH 3 , -CH 2 -OH, -CH(CH 3 )-OH, -CH 2 -SH, -C 3 H 6 .
  • R 2 is: -H.
  • R 1 is: -CH 3 , -CH-(CH 3 ) 2 , -CH 2 -CH(CH 3 ) 2 , -C 3 H 6 .
  • R 2 is: -H.
  • R 1 is: -CH 3 ,
  • R 2 is: -H.
  • the preparation method of the present invention has the following route:
  • the florfenicol amino acid ester is added to an organic solvent to dissolve, and then forms a salt with an acid, and refined to obtain the florfenicol amino acid salt IV.
  • N-Cbz-amino acid is a common amino acid protected by Cbz and suitable for this route method, especially 20 kinds Non-polar amino acids and acidic amino acids in common amino acids, mainly including glycine, alanine, leucine, isoleucine, valine, proline, phenylalanine, methionine, tryptophan , Aspartic acid, glutamic acid and other amino acids D, L single configuration or racemate;
  • the aprotic solvent is dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, t
  • the organic base is any one of triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, and 4-DMAP.
  • N-Cbz-florfenicol amino acid ester to an organic solvent to dissolve it, then add 0.001-0.01eq hydrogenation catalyst, pass in 15psi (1 atm) hydrogen gas, 25-50°C, react for 3-10h, filter with suction , To obtain high-purity florfenicol amino acid ester.
  • the organic solvent is any one of methanol, ethanol, ethyl acetate, and tetrahydrofuran;
  • the hydrogenation catalyst is any one of 5% palladium carbon, 10% palladium carbon, and 20% palladium hydroxide on carbon.
  • Dissolve the obtained florfenicol amino acid ester in 5-10 eq of organic solvent pass in acid gas, acid solution or add 0.98 to 1.02 eq of solid acid, heat up to reflux, and cool down for 0.5 to 5 hours to precipitate a white solid to obtain Florfenicol amino acid salt.
  • the acid is any one of hydrochloric acid gas, hydrobromic acid solution, and maleic acid.
  • the preferred florfenicol amino acid salt of the present invention includes: florfenicol-L-alanine hydrochloride, florfenicol-L-leucine hydrochloride, and florfenicol-L-valine hydrochloride , Florfenicol hydrobromide-L-proline ester, florfenicol maleate-L-alanine ester. Among them, the most preferred is florfenicol-L-alanine hydrochloride.
  • the main difference between the present invention and the prior art is that the present invention adopts a method for preparing acid chlorides for esterification.
  • cheaper acyl chloride reagents and common organic bases are used, and the solvents and catalysts used in the process of the present invention can be used. Recycling has a good cost advantage; at the same time, the esterification reaction of N-Cbz protected amino acid chlorination and florfenicol can be continuously operated in the same reactor, and the entire preparation process only needs simple post-processing such as extraction and suction filtration. Operation, no need for refining and purification in the process, the production process is simple, and the overall yield is stable between 70% and 80%;
  • Recovered solvents and catalysts in each step can be applied, and the applied yield is stable, and the amount of reaction reagents can be reduced appropriately, which is suitable for large-scale preparation.
  • Example 5 of the present invention filter Recyclable 67.9 99.8 Existing technology 1 Steamed to dry Non-recyclable 58 95
  • Existing technology 2 Steamed to dry Non-recyclable 56 95
  • the relevant reaction conditions are obtained through screening, and the screening process and method are as follows: 1 In step (1), other conditions are controlled unchanged, and the amount of acyl chloride reagent is screened according to actual benefits and revenue. Rate weighing to get the best feed ratio.
  • a molar ratio is the molar ratio of N-Cbz-amino acid to oxalyl chloride
  • step (2) other conditions are kept unchanged, the reaction feed ratio is screened, and the best feed ratio is obtained by weighing the actual benefit and yield.
  • a molar ratio is the molar ratio of florfenicol to the acid chloride solution of N-Cbz-amino acid
  • step (2) other conditions are kept unchanged, the catalyst (organic base) is screened, and the catalyst is obtained by weighing the actual benefit and yield.
  • a molar ratio is the molar ratio of florfenicol to organic base
  • step (3) other conditions are kept unchanged, the amount of catalyst is screened, and the optimal amount of catalyst is obtained by weighing the actual benefit and yield.
  • a molar ratio is the molar ratio of N-Cbz-florfenicol amino acid ester to catalyst
  • step (4) other conditions are kept unchanged, the amount of organic solvent is screened, and the best amount of organic solvent is obtained by weighing the actual benefit and yield.
  • Solubility experiment Weigh 1g each of the products of Preparation Examples 1 to 5, add them to a colorimetric tube with a stopper, add tap water at 25°C, 1 mL each time, and record the water that dissolves the sample into a clear solution without precipitation at the bottom ⁇ The amount. Calculate the maximum solubility of different products in water.
  • the comparative experiment of five drugs is shown in Table 1:
  • the water-soluble florfenicol amino acid salt prepared by the present invention has a maximum solubility of 885mg/mL and a minimum solubility of 209mg/mL. According to the 15-year Chinese Veterinary Pharmacopoeia, all of them are easily soluble and can be used for drinking water supply to farms. medicine.

Abstract

一种水溶性氟苯尼考氨基酸酯盐的制备方法，所述方法以氟苯尼考和N-Cbz-氨基酸为起始原料，经过酰氯化、酯化、脱保护和酸化成盐反应，得到水溶性的氟苯尼考氨基酸酯盐。原料商业可得、成本低，反应过程中各单元反应条件温和可控，收率高，得到的氟苯尼考氨基酸酯盐纯度高、水溶性好，适用于水溶性氟苯尼考氨基酸酯盐的大规模生产应用。

Description

一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的制备方法 技术领域
本发明属于药物化工技术领域，尤其涉及一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的化学合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)又名氟洛芬、氟甲砜霉素，是在上世纪八十年代后期成功研制的一种新的兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药，具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广、高效安全等特点，对于敏感菌所致的家禽细菌性疾病治疗效果显著，对革兰氏阳性菌和阴性菌都有作用，是伤寒杆菌、副伤寒杆菌、沙门氏杆菌引起的各种感染的首选药。
Figure PCTCN2020097656-appb-000001
氟苯尼考至1990年首次在日本上市以来，相关制剂已在亚洲、欧洲、美洲等20多个国家被批准用于猪，牛，鸡，鱼等细菌性感染的治疗，我国目前也已通过了该药的审批，在肉禽类动物抗菌领域应用广泛。但由于氟苯尼考在水中溶解度极低，在胃肠道溶出缓慢，进而限制了药物的吸收。如何改善氟苯尼考在水中的溶解度，提高其生物利用度，成为了氟苯尼考应用研究的热点及难点。
目前，已报道的提高氟苯尼考水溶性的方法有两大类：一是物理方法，通过制成氟苯尼考的各种包合物及固体分散剂等制剂，但这类剂型溶解速度慢、溶出度小，改善效果不佳。二是化学方法，目前国内外化学方法改造氟苯尼考主要采用了前药策略，主要有：氟苯尼考琥珀酸酯、磷酸酯、磺酸酯等及其相 应可选用的盐形式，不同化学合成水溶性氟苯尼考前药的方法都可以将氟苯尼考的水溶性提高到较高程度，但其中也存在生产条件苛刻，精制困难、产品纯度及质量难以控制、生物利用度降低的问题。
氟苯尼考氨基酸盐公开在美国专利US4311857、US6790867、US8084643中，其中涉及的制备方法包括一下步骤：
(1)将1.1eq的N-Boc保护的末端氨基烷基羧酸，1eq氟苯尼考，2eq酯化缩合剂EDAC，0.5eq DMAP在无水DMF溶剂中氮气保护条件下搅拌过夜，后处理加乙酸乙酯萃取，经柱层析得到N-Boc氟苯尼考氨基酸酸酯中间体。(2)上步得到中间体在四氢呋喃中，通氯化氢气体，通氮气吹扫，蒸除尽溶剂，得到目标氟苯尼考氨基酸酯盐酸盐。
其主要特点为：采用过量缩合剂完成酯化反应，然后用氯化氢脱保护基，得到氟苯尼考氨基酸酯盐酸盐。总反应路线2步，收率总体不超过80％，缩合剂选用价格相对昂贵的EDAC，其市场售价不低于氟苯尼考本身(大约400元/公斤)，用量为氟苯尼考两倍当量且一次性消耗不能回收利用，成本太高；使用DMF做酯化溶剂，无法回收套用；制备过程中使用氮气保护及柱层析操作，对设备要求较高，不适合规模化制备。
发明内容
本发明的目的在于，提供氟苯尼考氨基酸盐的新的制备方法，本发明所述的氟苯尼考氨基酸盐，其结构式如下：
Figure PCTCN2020097656-appb-000002
其中，
R 1为：-H，-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-CH(CH 3)-CH 2-CH 3，-CH 2-C 6H 5，-C 8NH 6，-CH 2-C 6H 4-OH，-CH 2-COOH，-CH 2-CONH 2，-(CH 2) 2-COOH，-(CH 2) 4-NH 2，-(CH 2) 2-CONH 2，-(CH 2) 2-S-CH 3，-CH 2-OH，-CH(CH 3)-OH，-CH 2-SH，-C 3H 6。
R 2为：-H。
优选的，
R 1为：-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-C 3H 6。
R 2为：-H。
最优选的：
R 1为：-CH 3，
R 2为：-H。
本发明进一步提供本方氟苯尼考氨基酸盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
氟苯尼考与氨基酸进行成盐反应，得到氟苯尼考氨基酸盐。
或
氟苯尼考与氨基酸的酰氯化合物进行成盐反应，得到氟苯尼考氨基酸盐。
优选的，本发明的制备方法，是氟苯尼考与氨基酸的酰氯化合物进行成盐反应，得到氟苯尼考氨基酸盐。
Figure PCTCN2020097656-appb-000003
其中，Cbz是：N-苄氧羰基：C 8H 7O 2
R 1为：-H，-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-CH(CH 3)-CH 2-CH 3，-CH 2-C 6H 5，-C 8NH 6，-CH 2-C 6H 4-OH，-CH 2-COOH，-CH 2-CONH 2，-(CH 2) 2-COOH，-(CH 2) 4-NH 2，-(CH 2) 2-CONH 2，-(CH 2) 2-S-CH 3，-CH 2-OH，-CH(CH 3)-OH，-CH 2-SH，-C 3H 6。
R 2为：-H。
优选的，
R 1为：-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-C 3H 6。
R 2为：-H。
最优选的：
R 1为：-CH 3，
R 2为：-H。
特别优选的，本发明的制备方法，路线如下：
Figure PCTCN2020097656-appb-000004
(1)将N-Cbz-氨基酸加入到非质子型溶剂中溶解，滴加酰氯化试剂进行回流反应，得到酰氯中间体I；
(2)将氟苯尼考加入到非质子型溶剂中溶解，加入有机碱和酰氯中间体，搅拌均匀进行反应，得到N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯II；
(3)将N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯中加入到有机溶剂中溶解，加入氢化催化剂，通氢气反应脱Cbz保护基，得到氟苯尼考氨基酸酯III；
(4)氟苯尼考氨基酸酯加入到有机溶剂中溶解，之后与酸成盐，经精制 得到氟苯尼考氨基酸盐IV。
其中，所述步骤(1)的具体步骤如下：
将1eq N-Cbz-氨基酸加入到3～10eq非质子型溶剂中，搅拌溶解，加入0.001～0.01eq DMF，冰浴下滴加1～5eq酰氯化试剂，滴加结束后升温至50～110℃，回流反应5～10h，之后减压蒸除过量的酰氯化试剂，得到酰氯中间体；所述N-Cbz-氨基酸为被Cbz保护的常见氨基酸中适用本路线方法的氨基酸种类，尤其是20种常见氨基酸中的非极性氨基酸和酸性氨基酸，主要包含甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的D、L单一构型或消旋体；所述非质子型溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、苯、甲苯中的任意一种；所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯二者中任意一种。
其中，所述步骤(2)的具体步骤如下：
将1eq氟苯尼考加入到5～10eq非质子型溶剂中，搅拌溶解，加入1～2eq有机碱，之后加入1～2eq酰氯溶液，滴加结束后60～100℃，回流反应6～10h，TLC检测反应完毕后降温萃取，加入1M稀盐酸洗涤两次，之后先后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯。所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-DMAP中的任意一种。
其中，所述步骤(3)的具体步骤如下：
将得到的N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯加入到有机溶剂中溶解，之后加入0.001～0.01eq氢化催化剂，通入15psi(1大气压)氢气，25～50℃，反应3～10h，抽滤，得到高纯度的氟苯尼考氨基酸酯。所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙 酯，四氢呋喃中的任意一种；所述氢化催化剂为5％钯碳、10％钯碳、20％氢氧化钯碳的任意一种。
其中，所述步骤(4)的具体步骤如下：
将得到的氟苯尼考氨基酸酯溶于5～10eq的有机溶剂中，通入酸气体、酸溶液或加入0.98～1.02eq的固体酸，升温至回流，0.5～5h，降温析出白色固体，得到氟苯尼考氨基酸盐。所述酸为盐酸气体、氢溴酸溶液、马来酸中的任意一种。
本发明优选的氟苯尼考氨基酸盐包括：盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯，盐酸氟苯尼考-L-亮氨酸酯，盐酸氟苯尼考-L-缬氨酸酯，氢溴酸氟苯尼考-L--脯氨酸酯，马来酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯。其中最优选的是盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯。
本发明和现有技术相比主要差异在于本发明采用制备酰氯进行酯化的方法，过程中使用价格较为便宜的酰氯化试剂及常见有机碱，且本发明过程中使用的溶剂及催化剂，都可以回收套用具备较好的成本优势；同时N-Cbz保护氨基酸酰氯化与和氟苯尼考的酯化反应可以在同反应器中连续化操作，整个制备过程只需萃取、抽滤等简单后处理操作，无需过程中精制纯化，生产工艺简便，且总体收率稳定在70％至80％间；
本发明相较于现有技术的优势：
(1)成本优势明显，工艺路线及操作较为简单；
(2)总收率相当，但加酸成盐过程，异丙醇作溶剂，升温除过量酸过程同时进行一次产品重结晶操作，得到产品纯度高达99.8％，具备良好的应用前景。
(3)每一步回收溶剂及催化剂可套用，且套用收率稳定、可适量减少反 应试剂用量，适合规模化制备。
以下通过对比实验数据，进一步说明本发明的有益效果：
得到产物 溶剂及催化剂 收率 纯度(％)
本发明实施例1 过滤 可回收套用 77.8 99.8
本发明实施例2 过滤 可回收套用 67.8 99.79
本发明实施例3 过滤 可回收套用 55.5 99.68
本发明实施例4 过滤 可回收套用 46.8 99.81
本发明实施例5 过滤 可回收套用 67.9 99.8
现有技术1 蒸干 不可回收套用 58 95
现有技术2 蒸干 不可回收套用 56 95
其中，现有技术1为US8084643专利的实施例11
其中，现有技术2为US8084643文献的实施例9
本发明的方法，其中，有关反应条件是经过筛选获得的，筛选过程和方法如下：1在步骤(一)中，控制其他条件不变，对酰氯化试剂用量进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到最佳投料比。
摩尔比 a 酰氯化试剂 反应时间 收率
1 0.5eq 草酰氯 10h 56％
2 1eq 草酰氯 10h 100％
3 2eq 草酰氯 10h 100％
4 4eq 草酰氯 10h 100％
5 6eq 草酰氯 10h 100％
注：a摩尔比为N-Cbz-氨基酸与草酰氯的摩尔比
2在步骤(二)中，控制其他条件不变，对反应投料比进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到最佳投料比。
摩尔比 a 反应时间 收率
1 1：1 10h 53.4％
2 1：1.2 6h 76.2％
3 1：1.5 6h 92.5％
4 1：1.8 6h 91.3％
5 1：2 6h 90.8％
注：a摩尔比为氟苯尼考与N-Cbz-氨基酸的酰氯溶液摩尔比
3在步骤(二)中，控制其他条件不变，对催化剂(有机碱)进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到催化剂。
摩尔比 a 催化剂 反应时间 收率
1 1：0.01 三乙胺 10h 74.2％
2 1：0.01 二异丙基乙基胺 6h 78.6％
3 1：0.01 吡啶 6h 84.5％
4 1：0.01 4-DMAP 6h 90.4％
注：a摩尔比为氟苯尼考与有机碱的摩尔比
4在步骤(三)中，控制其他条件不变，对催化剂用量进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到最佳催化剂用量。
摩尔比 a 催化剂 反应时间 收率
1 1：0.001 10％钯碳 10h 72.3％
2 1：0.004 10％钯碳 6h 84.7％
3 1：0.007 10％钯碳 6h 91.4％
4 1：0.01 10％钯碳 5h 90.8％
5 1：0.015 10％钯碳 4h 91.1％
(注：a摩尔比为N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯与催化剂的摩尔比)
5在步骤(四)中，控制其他条件不变，对有机溶剂用量进行了筛选，根据实际效益与收率权衡，得到最佳有机溶剂用量。
溶剂用量 a 溶剂 收率
1 3eq 异丙醇 61.5％
2 5eq 异丙醇 88.6％
3 7eq 异丙醇 84.1％
4 10eq 异丙醇 83.8％
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，本发明所述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明所述的氟苯尼考氨基酸盐的合成方法可代表性地以如下流程工艺描述：
Figure PCTCN2020097656-appb-000005
实施例1
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5g N-Cbz-L-丙氨酸，30mL二氯甲烷，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加2.75mL草酰氯，滴加结束后，缓慢升温至室温，继续回流反应5h，真空减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，再一次蒸干除尽草酰氯，得到5.42g N-Cbz-L-丙氨酸酰氯溶液，性状：淡黄色油状液体，收率：100％；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.0g氟苯尼考，氯仿30mL，2.7mL吡啶，搅拌均匀，室温下滴加5.42g N-Cbz-L-丙氨酸酰氯的氯仿(15mL)溶液，滴加完毕后，缓慢升温至回流反应6h，TLC检测反应完毕，蒸出大部分溶剂，降至室温，重新加入氯仿30mL，15mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯8.7g，性状：淡黄色油状液体，收率：92.2％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入8.70g氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯，60mL乙酸乙酯，60mg 5％钯碳，插入氢气球(15psi)置换，室温下反应6h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-丙氨酸酯6.31g，收率：95.2％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入6.31g氟苯尼考-L-丙氨酸酯，30mL异丙醇，冰浴下通入干燥氯化氢气体,通入气体10min后，升温至回流5h以除尽氯化氢，降至0～5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯6.46g，纯度：99.86％，收率:88.62％。
核磁表征： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.56(d,J＝9.2Hz,1H)8.79(s,3H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.69(d,J＝8.4Hz,2H)6.83(s,1H)6.10(s,1H) 4.73-4.44(m,3H)4.27-4.22(m,1H)3.16(s,3H)1.46(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5.0g N-Cbz-L-亮氨酸，30mL四氢呋喃，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加2.67mL草酰氯，滴加结束后，缓慢升温至室温，继续回流反应5h，真空减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，再一次蒸干除尽草酰氯，得到5.40g N-Cbz-L-亮氨酸酰氯溶液，性状：淡黄色油状液体，收率：100％；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.0g氟苯尼考，氯仿30mL，2.7mL吡啶，搅拌均匀，室温下滴加5.40g N-Cbz-L-亮氨酸酰氯氯仿(15mL)溶液，滴加完毕后，缓慢升温至回流反应8h，TLC检测反应完毕，蒸出大部分溶剂，降至室温，加入氯仿30mL，加入15mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到氟苯尼考N-Cbz-L-亮氨酸酯8.67g，性状：淡黄色油状液体，收率：89.64％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入8.67g氟苯尼考N-Cbz-L-亮氨酸酯，乙醇50mL，40mg 10％钯碳，插入氢气球(15psi)置换，室温下反应8h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-亮氨酸酯6.18g，收率：92.85％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入6.18g氟苯尼考-L-亮氨酸酯，30mL异丙醇，冰浴下通入干燥氯化氢气体，通入气体10min后，升温至回流5h以除尽氯化氢，降至0～5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体盐酸氟苯尼考-L-亮氨酸酯5.45g，纯度：99.79％，收 率:81.50％。
核磁表征： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.57(d,J＝8.8Hz,1H)8.78(s,3H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)7.70(d,J＝8.4Hz,2H)6.82(s,1H)6.12(d,J＝2.4Hz,1H)4.68-4.41(m,3H)4.10(br s,1H)3.17(s,3H)1.77-1.62(m,3H)0.87(d,J＝5.2Hz,6H).
实施例3
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5.0g N-Cbz-L-缬氨酸，30mL氯仿，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加2.53mL草酰氯，滴加结束后，缓慢升温至室温，继续回流反应5h，真空减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，再一次蒸干除尽草酰氯，得到5.40g N-Cbz-L-缬氨酸酰氯溶液，性状：淡黄色油状液体，收率：100％；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.0g氟苯尼考，四氢呋喃30mL，2.7mL二异丙基乙基胺，搅拌均匀，室温下滴加5.40g N-Cbz-L-缬氨酸酰氯的四氢呋喃(15mL)溶液，滴加完毕后，缓慢升温至回流反应10h，TLC检测反应完毕，降至室温，加入15mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到氟苯尼考N-Cbz-L-缬氨酸酯7.86g，性状：淡黄色油状液体，收率：83.29％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入8.67g氟苯尼考N-Cbz-L-缬氨酸酯，60mL乙酸乙酯，60mg 5％钯碳，插入氢气球(15psi)置换，室温下反应8h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-缬氨酸酯6.18g，收率：92.19％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入6.18g氟苯尼考-L-缬氨酸酯，30mL异丙醇，冰浴下通入干燥氯化氢气体，通入气体10min后，升温至回流5h以除尽氯化氢，降至0～5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体盐酸氟苯尼考-L-缬氨酸酯4.82g，收率:72.24％，纯度99.68％。
核磁表征： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.54(d,J＝8.4Hz,1H)8.77(s,3H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)7.71(d,J＝8.4Hz,2H)6.79(s,1H)6.11(d,J＝2.4Hz,1H)4.68-4.39(m,3H)4.02(br s,1H)3.18(s,3H)2.34-2.26(m,1H)0.87(dd,J＝10.4,6.8Hz,6H).
实施例4
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5.0g N-Cbz-L-脯氨酸，30mL二氯甲烷，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加2.55mL草酰氯，滴加结束后，缓慢升温至室温，继续回流反应8h，真空减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，再一次蒸干除尽草酰氯，得到5.45g N-Cbz-L-脯氨酸酰氯溶液，性状：淡黄色油状液体，收率：100％；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.0g氟苯尼考，30mL氯仿，2.7mL吡啶，搅拌均匀，室温下滴加5.45g N-Cbz-L-脯氨酸酰氯的氯仿(15mL)溶液，滴加完毕后，缓慢升温至回流反应10h，TLC检测反应完毕，降至室温，加入15mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到氟苯尼考N-Cbz-L-脯氨酸酯6.95g，性状：淡黄色油状液体，收率：70.39％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.95g氟苯尼考N-Cbz-L-脯氨酸酯， 60mL甲醇，30mg 20％氢氧化钯/碳，插入氢气球(15psi)置换，室温下反应10h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-脯氨酸酯4.80g，收率：89.41％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入4.80g氟苯尼考-L--脯氨酸酯，20mL异丙醇，冰浴下滴加48％氢溴酸水溶液1.5mL，真空浓缩至干，加入40mL异丙醇，升温至回流0.5h搅拌溶解，降至0～5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到类白色固体氢溴酸氟苯尼考-L--脯氨酸酯4.20g，收率:74.30％，纯度：99.81％。
核磁表征： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.17(br s,1H)9.52(d,J＝8.4Hz,1H)9.40(br s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H)7.68(d,J＝8.4Hz,2H)6.77(s,1H)6.11(s,1H)4.70-4.39(m,4H)3.30-3.20(m,2H)3.17(s,3H)2.35-2.27(m,1H)2.03-1.85(m,3H).
实施例5
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5g N-Cbz-L-丙氨酸，30mL甲苯，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加4.06mL氯化亚砜，滴加结束后，缓慢升温至110℃，回流反应10h，降至室温，真空减压至干，加入10mL甲苯，再一次蒸干除尽氯化亚砜，得到5.45g N-Cbz-L-丙氨酸酰氯，性状：淡黄色油状液体，收率：100％；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6g氟苯尼考，1,2-二氯乙烷30mL，3.5mL三乙胺，搅拌均匀，室温下滴加5.45g N-Cbz-L-丙氨酸酰氯的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液，滴加完毕后，升温至90℃回流反应，反应10h，TLC检测反应完毕，降至室温，加入10mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用 10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到8.90g氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯，为淡黄色固体，收率：94.3％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入8.90g氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯，60mL四氢呋喃，45mg 10％钯碳，插入氢气球置换，室温下反应6h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-丙氨酸酯6.05g；收率89.25％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入6.05g氟苯尼考-L-丙氨酸酯，1.65g马来酸，30mL异丙醇，升温至回流0.5h，加活性炭脱色，热过滤，滤液降至0～5℃冷却析晶，抽滤，真空干燥，得到6.20g马来酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯，收率80.7％，纯度：99.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.56(d,J＝9.2Hz,1H)8.79(s,3H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H)7.69(d,J＝8.4Hz,2H)6.83(s,1H)6.22(s,2H)6.10(s,1H)4.73-4.44(m,3H)4.27-4.22(m,1H)3.16(s,3H)1.46(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例6.
1.在连接碱吸收装置的100mL干燥三口瓶中加入5g N-Cbz-L-丙氨酸，30mL酰氯化反应回收的二氯甲烷，0.1mL DMF，搅拌均匀后，冰浴下滴加2.5mL草酰氯，滴加结束后，缓慢升温至室温，继续回流反应5h，真空减压蒸干，加入10mL二氯甲烷，再一次蒸干除尽草酰氯，得到5.50g N-Cbz-L-丙氨酸酰氯溶液，性状：淡黄色油状液体，当量收率；
2.在干燥的100mL三口瓶中，加入6.0g氟苯尼考，酯化回收含有吡啶的氯仿35mL，补加2mL吡啶，室温下滴加上步制得的N-Cbz-L-丙氨酸酰氯 的氯仿(10mL)溶液，滴加完毕后，缓慢升温至回流反应6h，TLC检测反应完毕，蒸除大部分溶剂，降至室温，重新加入氯仿30mL溶解，加入20mL 1M盐酸水溶液洗涤两次，之后先后用10mL饱和碳酸钠水溶液和10mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，有机相旋干得到氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯8.8g，性状：淡黄色油状液体，收率：93.2％；
3.在干燥的100mL三口瓶中，加入8.80g氟苯尼考N-Cbz-L-丙氨酸酯，60mL回收乙酸乙酯，相当量反应抽滤硅藻土上回收的5％钯碳，插入氢气球(15psi)置换，室温下反应8h，TLC检测反应完毕，硅藻土抽滤，溶剂旋干，得到淡黄色油状液体氟苯尼考-L-丙氨酸酯6.18g，收率：93.1％。
4.在干燥的100mL单口烧瓶中，加入6.18g氟苯尼考-L-丙氨酸酯，30mL异丙醇，冰浴下通入干燥氯化氢气体,通入气体10min后，升温至回流5h以除尽氯化氢，降至0～5℃，搅拌析晶3h，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯6.23g，纯度：99.81％，收率:85.46％。
回收套用，收率及纯度稳定。
实施例7
实施例1-5产品的效果实验：
溶解性实验：称取制备实施例1～5的产物各1g，加入带塞的比色管中，逐次加入25℃的自来水，每次1mL，记录使样品溶解成澄清溶液、底部无沉淀的水的量。计算不同产物在水中的最大溶解度。五种药物的比较实验见表1：
表1溶解度试验
名称 在水中的最大溶解度
盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯 885mg/mL
盐酸氟苯尼考-L-亮氨酸酯 209mg/mL
盐酸氟苯尼考-L-缬氨酸酯 248mg/mL
氢溴酸氟苯尼考-L--脯氨酸酯 312mg/mL
马来酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯 743mg/mL
结论：本发明制备的水溶性氟苯尼考氨基酸盐中的最大溶解度为885mg/mL，最小溶解度在209mg/mL,根据15年中国兽药典规定，全部属于易溶，可以实现养殖场的饮水给药。
以上实施例描述了本发明的基本操作、主要特征和优点。本行业技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

  1. 一种水溶性氟苯尼考氨基酸盐的制备方法，其特征在于，反应路线如下：
    Figure PCTCN2020097656-appb-100001
    其中，
    R 1为：-H，-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-CH(CH 3)-CH 2-CH 3，-CH 2-C 6H 5，-C 8NH 6，-CH 2-C 6H 4-OH，-CH 2-COOH，-CH 2-CONH 2，-(CH 2) 2-COOH，-(CH 2) 4-NH 2，-(CH 2) 2-CONH 2，-(CH 2) 2-S-CH 3，-CH 2-OH，-CH(CH 3)-OH，-CH 2-SH，或-C 3H 6；
    R 2为：-H；
    所述方法包括如下步骤：
    (1)将N-Cbz-氨基酸加入到非质子型溶剂中溶解，滴加酰氯化试剂进行回流反应，得到酰氯中间体I；
    (2)将氟苯尼考加入到非质子型溶剂中溶解，加入有机碱和酰氯中间体，搅拌均匀进行反应，得到N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯II；
    (3)将N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯中加入到有机溶剂中溶解，加入氢化催化剂，通氢气反应脱Cbz保护基，得到氟苯尼考氨基酸酯III；
    (4)氟苯尼考氨基酸酯加入到有机溶剂中溶解，之后与酸成盐，经精制得到氟苯尼考氨基酸盐IV。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中
    R 1为：-CH 3，-CH-(CH 3) 2，-CH 2-CH(CH 3) 2，-C 3H 6。
    R 2为：-H。
  3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中
    R 1为：-CH 3，
    R 2为：-H。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中；所述步骤(1)的具体步骤如下：
    将1eq N-Cbz-氨基酸加入到3～10eq非质子型溶剂中，搅拌溶解，加入0.001～0.01eq DMF，冰浴下滴加1～5eq酰氯化试剂，滴加结束后升温至50～110℃，回流反应5～10h，之后减压蒸除过量的酰氯化试剂，得到酰氯中间体；其中，所述N-Cbz-氨基酸为被Cbz保护的常见氨基酸中适用本路线方法的氨基酸种类，尤其是20种常见氨基酸中的非极性氨基酸和极性氨基酸中的酸性氨基酸，主要包含甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的D、L单一构型或消旋体；所述非质子型溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、苯、甲苯中的任意一种；所述酰氯化试剂为氯化亚砜、草酰氯二者中任意一种。
  5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体步骤如下：
    将1eq氟苯尼考加入到5～10eq非质子型溶剂中，搅拌溶解，加入1～2eq有机碱，之后加入1～2eq酰氯溶液，滴加结束后60～100℃，回流反应6～10h，TLC检测反应完毕后降温萃取，加入1M稀盐酸洗涤两次，之后先后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得到N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯；其中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-DMAP、2,6-二甲基吡啶中的任意一种。
  6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的具体步骤如下：
    将得到的N-Cbz-氟苯尼考氨基酸酯加入到有机溶剂中溶解，之后加入 0.001～0.01eq氢化催化剂，通入15psi(1大气压)氢气，25～50℃，反应3～10h，抽滤，得到高纯度的氟苯尼考氨基酸酯；其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯，四氢呋喃中的任意一种；所述氢化催化剂为5％钯碳、10％钯碳、20％氢氧化钯碳的任意一种。
  7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的具体步骤如下：
    将得到的氟苯尼考氨基酸酯溶于5～10eq的有机溶剂中，通入酸气体、酸溶液或加入0.98～1.02eq的固体酸，升温至回流，0.5～5h，降温析出白色固体，得到氟苯尼考氨基酸盐；其中，所述酸为盐酸气体、氢溴酸溶液、马来酸中的任意一种。
  8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟苯尼考氨基酸盐选自：盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯，盐酸氟苯尼考-L-亮氨酸酯，盐酸氟苯尼考-L-缬氨酸酯，氢溴酸氟苯尼考-L--脯氨酸酯，马来酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯。
  9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氟苯尼考氨基酸盐是盐酸氟苯尼考-L-丙氨酸酯。
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HARDOUIN CHRISTOPHE, BAILLARD SANDRINE, BARIÈRE FRANÇOIS, COPIN CHLOÉ, CRAQUELIN ANTHONY, JANVIER SOLENN, LEMAITRE SYLVAIN, LE ROU: "Multikilogram Synthesis of a Potent Dual Bcl-2/Bcl-x L Antagonist. 1. Manufacture of the Acid Moiety and Development of Some Key Reactions", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 24, no. 5, 15 May 2020 (2020-05-15), US , pages 652 - 669, XP055863535, ISSN: 1083-6160, DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00364 *

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