CN116178309A - 一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物及其制备方法和应用，属于兽药技术领域。本发明的氟苯尼考衍生物的制备方法包括以下步骤：将1‑哌啶丙酸溶解在有机溶剂中，然后依次加入催化剂、活化剂和氟苯尼考，搅拌反应，萃取，得到所述氟苯尼考衍生物。本发明制备的氟苯尼考衍生物，水溶性相比于氟苯尼考显著提高(提高3倍左右)，易于制备成多种剂型；抑菌效果相比于氟苯尼考显著增强；制备方法简易，反应条件温和，工艺简单实用，安全环保，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及兽药技术领域，特别是涉及一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)，目前为动物专用的新型广谱抗菌药物。其化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-丙基]乙酰胺，分子式为C12H14Cl2FNO4S。该药最初于上世纪90年代被研发成功，被作为氯霉素和甲砜霉素的替代药物而被广泛应用于畜牧兽医临床。
氟苯尼考作为新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，具有抗菌谱广、抗菌作用好、吸收好、体内分布广、安全高效等特点，并且无潜在致再生障碍性贫血、致畸性、致癌和致突变的作用，对敏感菌所致的动物细菌性疾病治疗效果显著，被广泛应用于兽医临床防治猪、牛、鸡、鱼等动物的细菌感染性疾病。
但是，氟苯尼考的水溶性差，只有1.33mg/mL左右，在实际应用中具有一定的局限性，难以满足临床用药要求。前期有研究开发的氟苯尼考磷酸酯和氟苯尼考琥珀酸钠，其水溶性均大幅增加，但极大的降低了对细菌的抑制作用。此外，常加入有机溶剂以提高其水溶性。然而，这些溶剂如，N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇、丙二醇、N-甲基毗咯烷酮等，均会引起毒副作用，降低了药物的安全性，且造成了严重的残留，影响了氟苯尼考的临床应用。
因此，开发一种提升氟苯尼考水溶性，同时提高或保留其抗菌活性的结构衍生物意义重大。
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物及其制备方法和应用，以解决现有技术中存在的问题，本发明利用1-哌啶丙酸对氟苯尼考的结构进行改造，制备得到了一种水溶性好的氟苯尼考衍生物，并且提高了氟苯尼考衍生物的抗菌能力，减少了药物毒性，避免了耐药性的产生。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明的技术方案之一：一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物，结构式如式(1)所示：
本发明的技术方案之二：一种上述水溶性良好的氟苯尼考衍生物的制备方法，包括以下步骤：
将1-哌啶丙酸溶解在有机溶剂中，然后依次加入催化剂、活化剂和氟苯尼考，搅拌反应，萃取，得到所述氟苯尼考衍生物。
氟苯尼考的结构式如式(2)所示：
1-哌啶丙酸的结构式如式(3)所示：
进一步地，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇和四氢呋喃中的任意一种。
进一步地，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑；所述活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。
进一步地，所述氟苯尼考和1-哌啶丙酸的摩尔比为1:1～1:5。
进一步地，所述搅拌反应的温度为20～40℃，时间为18～36h。
进一步地，所述萃取采用的萃取剂包括乙酸乙酯、石油醚、叔丁基甲基醚和二氯甲烷中的任意一种。
本发明的技术方案之三：一种上述氟苯尼考衍生物在制备抗细菌感染药物中的应用。
本发明公开了以下技术效果：
(1)本发明的氟苯尼考衍生物，水溶性相比于氟苯尼考显著提高(提高3倍左右)，易于制备成多种剂型。
(2)本发明的氟苯尼考衍生物，抑菌效果相比于氟苯尼考显著增强。
(3)本发明的氟苯尼考衍生物，原料易得，成本低廉。
(4)本发明的氟苯尼考衍生物的制备方法简易，反应条件温和，工艺简单实用，安全环保，适合工业化生产。
(5)本发明的氟苯尼考衍生物对绝大多数革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌呈高度抗菌活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为氟苯尼考和本发明实施例1制备的氟苯尼考衍生物的薄层色谱，其中，a为氟苯尼考，b为氟苯尼考衍生物；
图2为本发明实施例1制备的氟苯尼考衍生物的质谱图(MS)；
图3为本发明实施例1制备的氟苯尼考衍生物的氢谱图；
图4为本发明实施例1制备的氟苯尼考衍生物的碳谱图；
图5为氟苯尼考的紫外扫描波长标准曲线图；
图6为氟苯尼考衍生物的紫外扫描波长标准曲线图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
本发明采用的催化剂为4-二甲氨基吡啶、N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑；本发明采用以上催化剂达到的催化效果相当。
实施例1
一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物的制备方法：
在圆底烧瓶中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入2g 1-哌啶丙酸(0.0127mol)至完全溶解，然后依次加入1.5g 4-二甲氨基吡啶(催化剂)、3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(活化剂)和3g的氟苯尼考(0.00838mol)，混合均匀后在25℃条件下磁力搅拌反应(酯化反应)24h，取样进行反应检测，待反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，取上层有机相旋干，过柱；将目的产物部分收集，旋干后得到氟苯尼考衍生物，称量保存，得到2.03g产物，产物的收率为49％。
反应方程式如下：
氟苯尼考衍生物的氢谱图见图3，碳谱图见图4。
氟苯尼考衍生物的氢谱数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),5.98(d,J＝4.5Hz,1H),4.63–4.48(m,2H),4.42(ddd,J＝12.6,9.3,6.7Hz,1H),3.18(s,3H),2.64–2.52(m,6H),2.33(dd,J＝17.4,9.1Hz,5H),1.55–1.30(m,6H).
氟苯尼考衍生物的碳谱数据如下：13C NMR(150MHz,DMSO)δ170.93,163.79,142.72,140.39,127.40,126.81,82.42,81.29,72.37,72.33,66.22,53.62,53.01,52.88,43.43,31.95,25.46,23.91.
实施例2
一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物的制备方法：
将圆底烧瓶中加入20mL N,N-二甲基甲酰胺，加入2g 1-哌啶丙酸(0.0127mol)至完全溶解，然后依次加入1.5g 4-二甲氨基吡啶(催化剂)、3g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(活化剂)和3g的氟苯尼考(0.00838mol)，混合均匀后在30℃条件下磁力搅拌(酯化反应)18h，取样进行反应检测，待反应完全后用乙酸乙酯萃取三次，取上层有机相旋干，过柱；将目的产物部分收集，旋干后得到氟苯尼考衍生物，称量保存，得到2.16g产物，产物的收率为52％。
实施例3
同实施例1，区别仅在于，1-哌啶丙酸的用量为1.317g(0.00838mol)，得到1.88g产物，产物的收率为45.2％。
实施例4
同实施例1，区别仅在于，1-哌啶丙酸的用量为6.587g(0.0419mol)，得到2.06g产物，产物的收率为49.6％。
实施例5
同实施例1，区别仅在于，在20℃条件下磁力搅拌反应(酯化反应)36h，得到1.52g产物，产物的收率为36.5％。
实施例6
同实施例1，区别仅在于，在40℃条件下磁力搅拌反应(酯化反应)18h，得到1.38g产物，产物的收率为33.3％。
效果例1
(1)薄层色谱(TLC)鉴别
取适量的氟苯尼考和氟苯尼考衍生物(实施例1制备)分别溶于甲醇中，以体积比为3:1的乙酸乙酯和正己烷的混合溶液作为展开剂。将两样品于同一张硅胶薄层色谱板上展开，紫外光谱下观看。记录图谱(见图1)。
图1薄层色谱显示，在同样的薄层色谱条件下，氟苯尼考(即图1中的a)的甲醇溶液和氟苯尼考衍生物(即图1中的b)的甲醇溶液均显示单一的椭圆形斑点，二者的Rf值明显不同。薄层色谱结果表明氟苯尼考(原药)已经发生反应，且有较为纯净的物质产生。
(2)质谱(MS)鉴别
将氟苯尼考衍生物(实施例1制备)放在质谱仪中进行正离子轰击电离，获得EI-MS图谱(见图2)。
从图2中可知，氟苯尼考衍生物的分子量为496。
效果例2
微量肉汤稀释法对氟苯尼考衍生物进行抗菌效果验证
(1)取实施例1制备的氟苯尼考衍生物进行最小抑菌浓度(MIC)的测定，采用微量肉汤稀释法，制备氟苯尼考和氟苯尼考衍生物的储备液(浓度为2560μM)，配置好的抗菌药物(氟苯尼考和氟苯尼考衍生物)储备液，应贮存在-20℃以下环境，保存期不超过6个月。
(2)用接种环挑取37℃过夜培养的MH琼脂培养皿上的单菌落于无菌的0.85wt.％生理盐水中，校准为0.5麦士比浊标准，约含菌数1×108cfu/mL，然后稀释100倍，即得到约含菌数1×106cfu/mL的菌液，备用。
(3)分别将氟苯尼考和氟苯尼考衍生物的储备液母液(2560μM)稀释10倍，得到浓度为256μM的抗菌药物溶液。
(4)取无菌的96孔板，第1孔加入200μL的抗菌药物溶液，第2至10孔分别加入100μL的MH肉汤培养基，从第1孔吸取100μL抗菌药物溶液加入第2孔，混匀，再从第2孔吸取100μL至第3孔，以此类推，第10孔吸取100μL弃去。此时各孔抗菌药物溶液的浓度依次为：256μM、128μM、64μM、32μM、16μM、8μM、4μM、2μM、1μM、0.5μM，第11孔加入200μL菌液，第12孔加入200μL LB培养基。然后在1至10孔各加入100μL之前准备好的菌液，使每管最终菌液浓度约为5×105cfu/mL，第1孔至第10孔药物浓度分别为128μM、64μM、32μM、16μM、8μM、4μM、2μM、1μg/mL、0.5μM、0.25μM。
待测菌液分别为大肠杆菌(ATCC25922)菌液、沙门氏菌(CICC110420)菌液、金黄色葡萄球菌(ATCC29213)菌液、枯草芽孢杆菌(CMCC(B)63501)菌液、粪肠球菌(ATCC29212)菌液、铜绿假单胞菌(ATCC9027)菌液、猪链球菌(CVCC606)菌液、副猪嗜血杆菌菌液。
将接种好的96孔板放置在37℃培养箱进行培养，24h后观察菌液生长情况。96孔板上横排中未有沉淀的最后一孔所对应的浓度便为该药物的MIC值。具体结果见表1。
表1氟苯尼考和氟苯尼考衍生物的最小抑菌浓度(MIC)
效果例3
对氟苯尼考衍生物的溶解性进行检测
取实施例1制备的氟苯尼考衍生物进行溶解性检测
实验材料与仪器：氟苯尼考、氟苯尼考衍生物、蒸馏水、紫外分光度计、比色皿(2个)、250mL容量瓶、烧杯、移液管。
实验步骤：用称量纸分别称取氟苯尼考和氟苯尼考衍生物，加入适量的蒸馏水溶解，使其终浓度分别为0mg/mL、50mg/mL、100mg/mL、150mg/mL、200mg/mL、250mg/mL、300mg/mL、350mg/mL，用紫外分光光度计检测各浓度下的吸收波长，制作标准曲线，结果见图5和图6。图5是氟苯尼考的标准曲线，图6是氟苯尼考衍生物的标准曲线。
在25℃条件下，向5mL蒸馏水分别加入氟苯尼考和氟苯尼考衍生物，并不断震荡，直至样品不再溶解达到饱和状态，用紫外分光光度计检测吸光度，分别根据氟苯尼考和氟苯尼考衍生物的标准曲线，计算溶解度，结果见表2。
表2氟苯尼考和氟苯尼考衍生物的溶解性检测
| 氟苯尼考 | 氟苯尼考衍生物 | |
| 吸光度 | 3.33 | 4.196 |
| 溶解度(μg/mL) | 1184.25 | 3229.5 |
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (8)
1.一种水溶性良好的氟苯尼考衍生物，其特征在于，结构式如式(1)所示：
2.一种权利要求1所述的水溶性良好的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将1-哌啶丙酸溶解在有机溶剂中，然后依次加入催化剂、活化剂和氟苯尼考，搅拌反应，萃取，得到所述氟苯尼考衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙醇和四氢呋喃中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、N-羟基丁二酰亚胺或1-羟基苯并三氮唑；所述活化剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氟苯尼考和1-哌啶丙酸的摩尔比为1:1～1:5。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌反应的温度为20～40℃，时间为18～36h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述萃取采用的萃取剂包括乙酸乙酯、石油醚、叔丁基甲基醚和二氯甲烷中的任意一种。
8.一种权利要求1所述的氟苯尼考衍生物在制备抗细菌感染药物中的应用。
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