CN115304526A

CN115304526A - 一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法

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Publication number: CN115304526A
Application number: CN202211237242.3A
Authority: CN
Inventors: 孙旭东; 杨尚金; 沈玉凤; 张正荣; 鞠明璐
Original assignee: Weifang Zhongkelibang Bioengineering Research Institute
Current assignee: Shihua Hechuang Biotechnology Development Shandong Co ltd
Priority date: 2022-10-11
Filing date: 2022-10-11
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2042-10-11
Also published as: CN115304526B

Abstract

本发明提供一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法，属于氟苯尼考领域。所述制备方法，包括以下步骤：反应步骤、后处理步骤。所述水溶性氟苯尼考前药，有效提高药物水溶性，其氟苯尼考前药的在水中的溶解度可达483‑503mg/mL，相比于氟苯尼考的1.3mg/mL的溶解度，其水溶性获得大幅改善；进入动物体内后，能够快速转化、释放出氟苯尼考，其释放速率可达23.2‑25.5mg/(mL·min)，有效保证氟苯尼考药效的发挥。

Description

一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法

技术领域

本发明涉及氟苯尼考领域，尤其是涉及一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法。

背景技术

氟苯尼考（Florfenicol），化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-丙基]乙酰胺，分子式为C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S。氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，呈白色或灰白色结晶性粉末，是在八十年代后期成功研制的一种动物专用的氯霉素类广谱抗菌药物。

氟苯尼考作为一种动物专用的抗生素，其抗菌谱广，对沙门氏菌、大肠杆菌、变形杆菌、嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、猪肺炎支原体、猪链球菌、猪巴氏杆菌、支气管败血博氏杆菌、金黄色葡萄球菌等有较强的抑菌效果，并且氟苯尼考在体内分布广泛，易于吸收，为速效、长效型制剂，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，安全性较好，因此被广泛应用于兽医临床防治鱼、鸡、猪、牛等动物的细菌感染性疾病。

但是，氟苯尼考的水溶性差，生物利用率低、无法充分发挥其药效。针对前述缺陷的改善，一直是氟苯尼考产品在兽药领域的研究热点。

发明内容

为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种水溶性氟苯尼考前药及其制备方法，以实现以下发明目的：

（1）改善氟苯尼考水溶性；

（2）提高氟苯尼考的生物利用率，充分发挥其药效；

（3）在动物体内，实现水溶性氟苯尼考前药至氟苯尼考的快速转化。

为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

一种水溶性氟苯尼考前药，具有如下的结构式：

（I）

所述结构式（I）为以下之一：n=1，a=b=0；n=2，a=b=0。

所述水溶性氟苯尼考前药的制备方法，包括以下步骤：反应步骤、后处理步骤。

所述反应步骤的操作为，将氟苯尼考投入至溶剂中，搅拌溶解后；投入二异丙基乙胺、化合物II、催化剂，然后在20-40℃温度条件下，100-300rpm搅拌反应6-8h，制得反应物。

所述反应步骤中，化合物II为N,N-二甲基甘氨酸或N,N-二甲基-β-丙氨酸；

所述反应步骤中，溶剂为以下之一：乙酸乙酯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺；

所述反应步骤中，催化剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐；

所述反应步骤中，氟苯尼考、二异丙基乙胺、化合物II、催化剂的摩尔份比值为0.1:0.15:0.15:0.15。

所述后处理步骤的操作为，向反应物中加入纯化水，然后加入萃取剂萃取3次后，合并有机层；采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层2次后，分离出有机相，然后采用0.5-1倍体积的纯化水洗涤有机相2次，再采用无水硫酸钠干燥有机相至水分含量在1-2wt%之间；在真空度为0.07-0.08MPa环境下，减压浓缩有机相至质量无变化，制得浓缩物；然后将浓缩物投入至50%乙醇中，在20-25℃温度条件下，50-100rpm搅拌结晶4-8h后，滤出固体物，在50℃温度条件下，干燥8h，制得水溶性氟苯尼考前药；

所述后处理步骤中，萃取剂为以下之一：乙酸乙酯、石油醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

（1）本发明的水溶性氟苯尼考前药，有效提高药物水溶性，其氟苯尼考前药的在水中的溶解度可达483-503mg/mL，相比于氟苯尼考的1.3mg/mL的溶解度，其水溶性获得大幅改善。

（2）本发明的水溶性氟苯尼考前药，药物水溶性好，易于提高饮水给药的浓度，药物进入动物体内后，能够快速转化、释放出氟苯尼考，其释放速率可达23.2-25.5mg/(mL·min)，有效保证氟苯尼考药效的发挥。

（3）本发明的水溶性氟苯尼考前药，水溶性相比于氟苯尼考显著提高，易于制备成多种剂型。

（4）本发明的水溶性氟苯尼考前药的制备方法，原料易得，反应条件温和，工艺简单，制得的水溶性氟苯尼考前药收率可达85.5-90.7%，能够满足大规模工业化生产要求。

附图说明

图1为本发明制备水溶性氟苯尼考前药的反应式。

图2为实施例1中，化合物I-1的核磁氢谱图。

图3为实施例1中，化合物I-1的核磁碳谱图。

图4为实施例2中，化合物I-2的核磁氢谱图。

图5为实施例2中，化合物I-2的核磁碳谱图。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行代表性地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明的实施例中，提供一种水溶性氟苯尼考前药，具有如下的结构式：

（I）

其中，所述结构式（I）为以下之一：n=1，a=b=0；n=2，a=b=0；

本发明通过在氟苯尼考结构式的特定位置引入特定结构的化合物基团，有效提高所得药物（即水溶性氟苯尼考前药）的水溶性，其在水中的溶解度可达483-503mg/mL，相比于氟苯尼考的1.3mg/mL的溶解度，其水溶性获得大幅改善，有利于后续多种剂型的制备。

同时，制得的水溶性氟苯尼考前药，进入动物体内后，能够快速转化、释放出氟苯尼考，其释放速率可达23.2-25.5mg/(mL·min)，能够有效保证氟苯尼考药效的发挥。

本发明的实施例中，还提供一种水溶性氟苯尼考前药的制备方法，包括以下步骤：将氟苯尼考溶解到溶剂中，制得溶液；将化合物Ⅱ、催化剂加入至所述溶液中，在预定反应条件下，反应制得化合物Ⅰ（即水溶性氟苯尼考前药）。具体的，所述水溶性氟苯尼考前药的制备方法，包括以下步骤：反应步骤、后处理步骤；

所述反应步骤中，所述化合物II，具有如下结构式：

（Ⅱ）

其中，n为≥1的整数，a为≥0的整数，b为≥0的整数。

优选的，化合物II为N,N-二甲基甘氨酸或N,N-二甲基-β-丙氨酸；

所述反应步骤中，氟苯尼考、二异丙基乙胺、化合物II、催化剂的重量份比值为0.1:0.15:0.15:0.15。

所述后处理步骤的操作为，向反应物中加入纯化水，然后加入萃取剂萃取3次后，合并有机层；采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层2次后，分离出有机相，然后采用0.5-1倍体积的纯化水洗涤有机相2次，再采用无水硫酸钠干燥有机相至水分含量在1-2wt%之间；在真空度为0.07-0.08MPa环境下，减压浓缩有机相至质量无变化，制得浓缩物；然后将浓缩物投入至50%乙醇中，在20-25℃温度条件下，50-100rpm搅拌结晶4-8h后，滤出固体物，在50℃温度条件下，干燥8h，制得水溶性氟苯尼考前药。

本发明通过选取特定结构式的化合物II，通过在催化剂作用下，与氟苯尼考反应，在氟苯尼考结构式的特定位置引入特定结构的化合物基团，有效提高所得药物（即水溶性氟苯尼考前药）的水溶性，以有利于后续多种剂型的制备。

同时，制得的水溶性氟苯尼考前药，进入动物体内后，能够快速转化、释放出氟苯尼考，能够有效保证氟苯尼考药效的发挥。

进一步的，反应制得化合物Ⅰ后，进行的后处理步骤，是为获得纯度较高的化合物I，而设置的后处理提纯操作。其并不局限于上述操作，其他任何能够提纯化合物I的方法，也可以实现前述手段的设置目的。

进一步的，在本发明的实施例中，溶剂能够为后续的反应提供适宜的溶剂环境。优选的，所述溶剂为以下之一：乙酸乙酯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。

进一步的，在本发明的实施例中，催化剂能够有效促进化合物II与氟苯尼考反应，从而在氟苯尼考结构式的特定位置，替代羟基，以引入特定结构化合物基团。优选的，所述催化剂为1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐。

进一步的，在本发明的实施例中，萃取剂能够从前述溶剂中有效萃取化合物Ⅰ。优选的，所述萃取剂为以下之一：乙酸乙酯、石油醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷。

实施例1

一种水溶性氟苯尼考前药的制备方法，具体为：

1、反应步骤

将氟苯尼考（35.8g，0.1mol）投入至N,N-二甲基甲酰胺（200mL）中，搅拌溶解，然后缓慢投入二异丙基乙胺（19.3g，0.15mol）、N,N-二甲基甘氨酸（15.4g，0.15mol）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（28.6g，0.15mol），然后在20℃温度条件下，100rpm搅拌反应8h，制得反应物。

2、后处理步骤

向反应物中加入300mL纯化水，加入乙酸乙酯（100mL）萃取3次，合并有机层；然后采用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL）洗涤有机层2次后，分离有机相，并用1倍体积的纯化水洗涤有机相两次，再采用无水硫酸钠干燥有机相至水分含量在1-2wt%之间；在真空度为0.07MPa环境下，减压浓缩有机相至质量无变化，制得浓缩物；然后将浓缩物投入至50%乙醇中，在20℃温度条件下，50rpm搅拌结晶4h后，滤出固体物，在50℃温度条件下，干燥8h，制得白色结晶固体40.2g，即化合物Ⅰ-1。化合物I-1的收率为90.7%。

所述化合物I-1中，n=1，a=b=0。

所述化合物I-1的核磁共振结果如下：

¹H NMR（CDCl₃）δ7.86（d，J=6Hz，2H）、7.61（d，J=6Hz，2H）、6.18（d，J=6Hz，1H）、5.89（s，1H）、5.17（s，1H）、4.54-4.53（m，2H）、3.27（s，3H）、3.06（s，2H）、2.31（s，6H）

¹³C NMR（CDCl₃） δ45.3、45.5、55、56.9、66.1、72.9、80.9、127.5、128、139.9、141.2、164.4、169.6

实施例2

一种水溶性氟苯尼考前药的制备方法，具体为：

1、反应步骤

将氟苯尼考（35.8g，0.1mol）投入至N,N-二甲基甲酰胺（200mL）中，搅拌溶解，然后缓慢投入二异丙基乙胺（19.3g，0.15mol）、N,N-二甲基-β-丙氨酸（17.6g，0.15mol）和1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐（28.6g，0.15mol），然后在40℃温度条件下，300rpm搅拌反应6h，制得反应物。

2、后处理步骤

向反应物中加入300mL纯化水，加入乙酸乙酯（100mL）萃取3次，合并有机层，然后用饱和碳酸氢钠水溶液（100mL）洗涤有机层2次后，分离有机相，并用0.5倍体积的纯化水洗涤有机相两次，再采用无水硫酸钠干燥有机相至水分含量在1-2wt%之间；在真空度为0.08MPa环境下，减压浓缩有机相至质量无变化，制得浓缩物；然后将浓缩物投入至50%乙醇中，在25℃温度条件下，100rpm搅拌结晶4h后，滤出固体物，在50℃温度条件下，干燥8h，制得39.1g白色固体，即为化合物Ⅰ-2。化合物I-2的收率为85.5%。

所述化合物I-2中，n=2，a=b=0。

所述化合物I-2的核磁共振结果如下：

1H NMR（CDCl3） δ7.90（d，J=6Hz，2H）、7.65（d，J=6Hz，2H）、6.15（d，J=6Hz，1H）、5.88（s，1H）、5.18（s，1H）、4.53-4.35（m，2H）、3.06（s，2H）、3.04（s，3H）、2.58（s，6H）、2.22（t，J=6Hz，2H）

¹³C NMR（CDCl₃） δ32.8、45.2、45.4、54.6、55.1、66.1、72.6、81.7、127.5、128、139.9、141、164.4、171.3

试验例1

按药典公开的溶解度检测方法，分别定量称取实施例1-2制得的化合物I，研成细粉后，投入至25℃±2℃的预定量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；第30分钟时，检测所述化合物I的溶解度。

同时，在25±2℃下，将实施例1-2制得的化合物I配制成浓度为1mg/mL的水溶液，准确移1.0mL各溶液澄清液并加入到1.0mL盐酸溶液（溶液pH=1.5）中，摇匀。从第0分钟开始，每隔2分钟按药典规定的液相方法测定氟苯尼考浓度，并计算氟苯尼考的释放速率。其中，释放速率=氟苯尼考最高释放浓度/相应释放时间。具体试验结果如下：

除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种水溶性氟苯尼考前药，其特征在于，具有如下的结构式：

（I）

所述结构式（I）为以下之一：n=1，a=b=0；n=2，a=b=0；

所述水溶性氟苯尼考前药的制备方法，由以下步骤组成：反应步骤、后处理步骤；

所述反应步骤的操作为，将氟苯尼考投入至溶剂中，搅拌溶解后；投入二异丙基乙胺、化合物II、催化剂，然后在20-40℃温度条件下，搅拌反应6-8h，制得反应物；

2.根据权利要求1所述的水溶性氟苯尼考前药，其特征在于，所述反应步骤中，溶剂为以下之一：乙酸乙酯、丙酮、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1所述的水溶性氟苯尼考前药，其特征在于，所述后处理步骤的操作为，向反应物中加入纯化水，然后加入萃取剂萃取3次后，合并有机层；采用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层2次后，分离出有机相，然后采用0.5-1倍体积的纯化水洗涤有机相2次，再采用无水硫酸钠干燥有机相至水分含量在1-2wt%之间；减压浓缩有机相至质量无变化，制得浓缩物；然后将浓缩物投入至50%乙醇中，在20-25℃温度条件下，搅拌结晶后，滤出固体物，在50℃温度条件下，干燥8h，制得水溶性氟苯尼考前药。

4.根据权利要求3所述的水溶性氟苯尼考前药，其特征在于，所述后处理步骤中，萃取剂为以下之一：乙酸乙酯、石油醚、叔丁基甲基醚、二氯甲烷。