CN117304078A - 氟苯尼考衍生物、制备方法及在抗细菌感染药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供氟苯尼考衍生物、制备方法及在抗细菌感染药物中的应用，属于氟苯尼考衍生物领域。所述氟苯尼考衍生物的制备方法，包括：酯化步骤、缩合酰化步骤。所述氟苯尼考衍生物，抑菌效果相比于氟苯尼考显著增强；水溶性相比于氟苯尼考显著提高，易于制备成多种剂型；所述氟苯尼考衍生物进入动物体内后，能够被有效转化为氟苯尼考，易于吸收，且抑菌浓度持续时间长。

Description

氟苯尼考衍生物、制备方法及在抗细菌感染药物中的应用
技术领域
本发明涉及氟苯尼考衍生物领域，尤其是涉及氟苯尼考衍生物、制备方法及在抗细菌感染药物中的应用。
背景技术
氟苯尼考（Florfenicol），化学名称为2,2-二氯-N-[(1R,2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-甲基磺酰基苯基)-2-丙基]乙酰胺，分子式为C12H14Cl2FNO4S。氟苯尼考是人工合成的甲砜霉素的单氟衍生物，呈白色或类白色结晶性粉末，是一种动物专用的氯霉素类广谱抗菌药物，于1990年首次在日本上市，1993年挪威批准该药治疗鲑的疖病，1995年法国、英国、奥地利、墨西哥及西班牙批准用于治疗牛呼吸系统细菌性疾病。
氟苯尼考作为一种动物专用的抗生素，其抗菌谱广，被广泛应用于兽医临床防治鱼、鸡、猪、牛等动物的细菌感染性疾病。但是由于抗菌药物的过度使用，引发大量耐药性产生及抗生素疗效降低等的一系列问题，对人类和动物的健康造成严重威胁；由此，如何在保证氟苯尼考产品抗菌能力的同时，避免耐药性的产生，是兽药领域的一大技术难题。同时，氟苯尼考的水溶性不佳，临床使用不方便，开发性能优良的水溶性氟苯尼考产品也一直是兽药领域的研究热点。
进一步的，申请人经研究发现，现有的氟苯尼考产品进入至动物体内后，吸收速度不理想，动物血液中的氟苯尼考达到理想浓度的时间较长，药效起效较慢，且抑菌浓度维持时间较短。
由此，开发一种氟苯尼考衍生物，能够在保证氟苯尼考产品抗菌能力的同时，避免耐药性的产生；同时提高氟苯尼考产品的水溶性，改善动物对其的吸收速度，缩短动物血液中氟苯尼考达到理想浓度的时间，提升药效起效速度，延长氟苯尼考抑菌浓度维持时间，具有重大意义。
发明内容
为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供氟苯尼考衍生物、制备方法及在抗细菌感染药物中的应用，以实现以下发明目的：
（1）在保证氟苯尼考抗菌能力的同时，避免耐药性的产生；
（2）提高氟苯尼考产品的水溶性；
（3）改善动物对其的吸收速度，缩短动物血液中氟苯尼考达到理想浓度的时间，从而提升药效起效速度，并延长氟苯尼考抑菌浓度维持时间。
为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：
氟苯尼考衍生物，具有如下的结构式：
（I）
其中，n为≥0的整数，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数。
优选的，所述氟苯尼考衍生物的结构式为以下之一：n=1，a=2，b=c=0；n=1，a=3，b=c=0；n=1，a=3，b=c=1。
氟苯尼考衍生物的制备方法，包括：酯化步骤、缩合酰化步骤；
所述酯化步骤的方法为，氟苯尼考与酸酐接触，经酯化反应，制得化合物II；
所述缩合酰化步骤的方法为，所述化合物II与伯胺化合物III接触，经缩合酰化反应，制得化合物I，即氟苯尼考衍生物；
所述化合物I，具有如下结构式：
（I）
其中，n为≥0的整数，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数；
所述化合物II，具有如下结构式：
（Ⅱ）
其中，n为≥0的整数；
优选的，所述化合物II中n=1。
所述伯胺化合物III，具有如下结构式：
（Ⅲ）
其中，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数
优选的，伯胺化合物III为以下之一：a=2，b=c=0；a=3，b=c=0；a=3，b=c=1。
进一步的，所述酯化步骤的方法为，将预定份数的氟苯尼考与酸酐溶于溶剂中，加入第一催化剂，在一定的温度条件下，酯化反应一段时间后，经减压浓缩、结晶，制得化合物Ⅱ；
所述酯化步骤中，氟苯尼考与酸酐的摩尔比为1:1-1.5，反应温度为40-90℃，反应时间为2-6h；
优选的，酯化步骤中，反应温度为50-75℃，反应时间为3-5h。
所述酯化步骤中，第一催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述第一催化剂与氟苯尼考的重量份比值为0.01-0.1:1；优选为0.02-0.06:1。
所述缩合酰化的方法为，将预定分数的化合物Ⅱ与化合物Ⅲ溶于溶剂中，加入第二催化剂，在一定的温度条件下，搅拌反应一定时间，制得反应液；采用萃取溶剂萃取反应液，制得有机相；然后采用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，分液出有机相，有机相经干燥、浓缩、结晶，制得化合物Ⅰ；
所述缩合酰化步骤中，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-1.5，反应温度为0-35℃，搅拌反应时间为4-8h；
优选的，缩合酰化步骤中，反应温度为5-30℃。
所述缩合酯化步骤中，第二催化剂为以下至少之一：1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、三乙胺；所述第二催化剂与化合物Ⅱ的摩尔份比值为0.5-1.5:1；
所述缩合酰化步骤中，萃取溶剂为以下至少之一：乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、二氯甲烷。
进一步的，所述酯化步骤和缩合酰化步骤中，溶剂为以下之一：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、环己酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
优选的，酯化步骤中，溶剂为以下之一：丙酮、甲苯、四氢呋喃。
优选的，缩合酰化步骤中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，所述酯化步骤和缩合酰化步骤中，结晶所采用的析晶溶剂，为以下至少之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水。
所述氟苯尼考衍生物在抗细菌感染药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
（1）本发明的氟苯尼考衍生物，在动物体内吸收的半衰期长，抑菌效果相比于氟苯尼考显著增强。
（2）本发明的氟苯尼考衍生物，水溶性相比于氟苯尼考显著提高，易于制备成多种剂型。
（3）本发明的氟苯尼考衍生物，通过对氟苯尼考的结构改造，药物分子进入动物体内后，氟苯尼考衍生物能够很好的被转化为氟苯尼考，易于吸收；静脉注射后2h，动物血液中的氟苯尼考浓度即可超过18μg/mL，药效起效快，药效时间长；并且，药物分子进入动物体内后的0.5-22h时间内，能够保持氟苯尼考的血药浓度高于最小抑菌浓度（即MIC 3μg/mL）。
（4）本发明的氟苯尼考衍生物，与氟苯尼考相比，氟苯尼考衍生物在体内转化为氟苯尼考的达峰血药浓度更高，且能在更长时间（大于20小时）保持氟苯尼考的血药浓度高于最小抑菌浓度（MIC值大于3μg/mL）。
（5）本发明的氟苯尼考衍生物的制备方法，原料易得，反应条件温和，工艺简单，能够满足大规模工业化生产要求。
附图说明
图1为本发明制备氟苯尼考衍生物的反应式；
图中：化合物I为氟苯尼考衍生物；化合物IV为氟苯尼考。
图2为实施例1中，化合物I-1的核磁氢谱图。
图3为实施例1中，化合物I-1的核磁碳谱图。
图4为实施例2中，化合物I-2的核磁氢谱图。
图5为实施例2中，化合物I-2的核磁碳谱图。
图6为实施例3中，化合物I-3的核磁氢谱图。
图7为实施例3中，化合物I-3的核磁碳谱图。
图8为应用试验例1中，将实施例1的化合物I-1，按预定剂量给药后，试验猪血浆中氟苯尼考衍生物浓度、氟苯尼考浓度随时间的变化曲线图。
图9为应用试验例1中，将实施例2的化合物I-2，按预定剂量给药后，试验猪血浆中氟苯尼考衍生物浓度、氟苯尼考浓度随时间的变化曲线图。
图10为应用试验例1中，将实施例3的化合物I-3，按预定剂量给药后，试验猪血浆中氟苯尼考衍生物浓度、氟苯尼考浓度随时间的变化曲线图。
图11为应用试验例1中，分别将氟苯尼考对照品与化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3，按预定剂量给药后，各试验猪血浆中氟苯尼考浓度随时间的变化曲线图。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行代表性地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种氟苯尼考衍生物，通过以下制备方法制得：
1、酯化步骤
将50g氟苯尼考与14g丁二酸酐加入300mL丙酮中，搅拌溶解，加入4-二甲氨基吡啶1g，加热至50℃，搅拌反应5h；于温度45℃，真空度0.07MPa环境下，减压浓缩至质量无变化，制得浓缩物；将浓缩物加入至50%乙醇水溶液中，升温至65℃，搅拌溶解，降温至10℃，50rpm搅拌析晶8h，滤出固体物，50℃真空干燥8小时，制得白色固体（即化合物II-1）58.5g。
所述化合物II-1中，n=1。
2、缩合酰化步骤
将46g化合物Ⅱ-1和9g化合物Ⅲ-1（2-二甲氨基乙胺）溶于300mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入15g 1-羟基苯并三唑、10.5g1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、10g三乙胺，在5℃温度条件下，100rpm搅拌8h，反应完毕，加入纯化水300mL；用二氯甲烷萃取反应液3次，每次150mL，合并有机相；然后用100mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，分液出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥至水分含量在1-2wt%之间，并浓缩至质量无变化；然后加入至50%丙酮溶液中，升温至55℃搅拌溶解，降温至5℃，50rpm搅拌结晶8h，滤出固体物，于50℃温度真空干燥8小时，得到类白色固体49.8g化合物I-1。
所述化合物I-1的结构中，n=1，a=2，b=c=0。具体结构式如下：
。
所述化合物I-1的核磁共振氢谱、碳谱检测结果如下：
1H NMR（600Hz，CDCl3）δ7.96（s，1H），7.85-7.86（d，J=6Hz，2H），7.59-7.60（d，J=6Hz，2H），7.28（t，J=6Hz，1H），5.89（s，1H），5.17（d，J=6Hz，1H），4.68-4.47（m，2H），4.34（m，1H），3.63（t，J=6Hz，2H），3.06（s，3H），2.96（t，2H），2.71-2.73（t，J=12Hz，2H），2.49-2.51（t，J=6Hz，2H），2.23（s，6H）。
13C NMR（600Hz，CDCl3） δ177.4（1C），164.5(1C)，162.6(1C)，147.4（1C），139.9（1C），127.5（2C），127.1（2C），81.9（1C），70.1（1C），66.2（1C），56.2（1C），55.1（1C），45.4（2C），44.5（1C），36.6（1C），31.5（1C），29.7（1C）。
本实施例还提供一种氟苯尼考衍生物，即前述的化合物I-1。
实施例2
一种氟苯尼考衍生物，通过以下制备方法制得：
1、酯化步骤
将50g氟苯尼考与18g丁二酸酐溶于300mL四氢呋喃中，搅拌下，加入4-二甲氨基吡啶2g，加热至66℃，保温回流反应4h；于温度50℃，真空度0.075环境下，减压浓缩至质量无变化，得浓缩物；将浓缩物加入至50%甲醇水溶液中，升温至60℃，搅拌溶解，降温至5℃，80rpm搅拌析晶6h，滤出固体物，于50℃真空干燥8小时，制得白色固体（即化合物II-1）59.6g。
所述化合物II-1中，n=1。
2、缩合酰化步骤
将46g化合物Ⅱ-1和10.2g化合物Ⅲ-2 （3-二甲氨基丙胺）溶于300mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入13.5g 1-羟基苯并三唑、11.5g 1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、12.5g三乙胺，在20℃温度条件下，150rpm搅拌6h；反应完毕，加入纯化水300mL，用乙酸乙酯萃取反应液3次，每次150mL，合并有机相；然后采用80mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，分液出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥至水分含量在1-2wt%之间，并浓缩至质量无变化；然后加入至50%异丙醇水溶液中，升温至65℃，搅拌溶解，降温至0℃，80rpm搅拌结晶6h，滤出固体物，50℃温度下，真空干燥8h，得到类白色固体51.5g即化合物I-2。
所述化合物I-2的结构中，n=1，a=3，b=c=0。具体结构式如下：
。
所述化合物I-2的核磁共振氢谱、碳谱检测结果如下：
1H NMR（600Hz，CDCl3） δ7.98（s，1H），7.87-7.88（d，J=6Hz，2H），7.61-7.63（d，J=12Hz，2H），7.45-7.47（d，J=12Hz，1H），5.93（s，1H），5.16（d，J=6Hz，1H），4.45-4.68（m，2H），4.35(m，1H)，3.52-3.55（t，J=6Hz、12Hz，2H），3.04（s，3H），2.94-2.98（t，J=12Hz，2H），2.70-2.72（t，J=6Hz，2H），2.28-2.30（t，J=6Hz，2H），2.18（s，6H）,1.71-1,74（m，2H）。
13C NMR（600Hz，CDCl3） δ177.3（1C），164.5（1C），162.6（1C），147.8（1C），139.7（1C），127.4（2C），127.1（2C），81.7（1C），69.8（1C），66.2（1C），57.0（1C），55.2（1C），45.3（2C），44.5（1C），37.1（1C），31.4（1C），28.5（1C），25.6（1C）。
本实施例还提供一种氟苯尼考衍生物，即前述的化合物I-2。
实施例3
一种氟苯尼考衍生物，通过以下制备方法制得：
1、酯化步骤
将50g氟苯尼考与16g丁二酸酐溶于300mL 甲苯中，搅拌条件下，加入4-二甲氨基吡啶3g后，加热至75℃，保温反应3h；于温度40℃，真空度0.08MPa环境下，减压浓缩至质量无变化，制得浓缩物；将浓缩物加入至50%异丙醇的溶液中，升温至65℃搅拌溶解，降温至5℃，100rpm搅拌析晶4h，滤出固体物，干燥至质量无变化，制得白色固体60.3g化合物Ⅱ-1；
所述化合物II-1中，n=1。
2、缩合酰化步骤
将46g化合物Ⅱ-1和15.2g化合物Ⅲ-3（3-二乙氨基丙胺）溶于300mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入13.5g1-羟基苯并三唑、10g1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、15g三乙胺，在30℃温度条件下，200rpm搅拌4h，反应完毕，制得反应液；加入纯化水300mL，用乙酸乙酯萃取反应液3次，每次200mL，合并有机相；然后采用80mL饱和氯化钠溶液洗涤有机相1次，分液出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥至水分含量在1-2wt%之间，并减压浓缩至质量无变化；然后加入至50%异丙醇水溶液中，25℃温度条件下，100rpm搅拌结晶4h，滤出固体物，50℃温度下，干燥8h，制得51.7g化合物I-3。
所述化合物I-3的结构中，n=1，a=3，b=c=1。具体结构式如下：
。
所述化合物I-3的核磁共振氢谱、碳谱检测结果如下：
1H NMR（600Hz，CDCl3） δ7.99（s，1H），7.88-7.89（d，J=6Hz，2H），7.60-7.62（d，J=12Hz，2H），7.27（d，J=6Hz，1H），5.87 （s，1H），5.17（d，J=6Hz，1H），4.47-4.67（m，2H），4.35(m，1H)，3.51-3.54（t，J=6Hz、12Hz，2H），3.04（s，3H），2.96（t，2H）, 2.69（t，2H），2.48-2.51(m，4H)，2.43-2.45（t，J=6Hz，2H）、1.69-1.74（m，J=6Hz，2H）,0.98-1.00（t，J=6Hz，6H）。
13C NMR（600Hz，CDCl3） δ177.3（1C），164.4（1C），162.6（1C），147.4（1C），139.9（1C），127.5（2C），127.0（2C），81.8（1C），69.9（1C），66.2（1C），55.1（1C），50.3（1C），46.6（2C），44.5（1C），37.4（1C），31.5（1C），28.2（1C），25.1（1C），11.5（2C）。
本实施例还提供一种氟苯尼考衍生物，即前述的化合物I-3。
应用试验例1
分别对实施例1-3的氟苯尼考衍生物进行动物体内吸收试验。具体的，分别采用注射用水，将实施例1-3制得的氟苯尼考衍生物（即化合物I-1、化合物I-2、化合物I-3）溶解，并配制为浓度500mg/mL的氟苯尼考衍生物注射剂，待用。同时，另取浓度为100mg/mL的市售氟苯尼考注射剂，作为对照品。
选取体重为15-18kg健康试验猪，按15mg/kg体重的剂量静脉注射（氟苯尼考衍生物注射剂和市售氟苯尼考注射剂均按此剂量给药）。给药后的30h内，定时采集各试验猪血液，分离血浆，测定血浆中氟苯尼考衍生物浓度和氟苯尼考浓度。
具体试验结果见说明书附图8-11。通过说明书附图8-10的试验结果可以看出，静脉注射给药后，本发明的氟苯尼考衍生物能够在动物体内迅速转化为氟苯尼考，血浆内氟苯尼考浓度迅速增加；且能够在给药后的0.5-22小时内，保持氟苯尼考的血药浓度高于MIC值（大于3μg/mL）。
通过说明书附图11的试验结果可以看出，本发明的氟苯尼考衍生物，与氟苯尼考相比，氟苯尼考衍生物在体内转化为氟苯尼考的达峰血药浓度更高，且能在更长时间（大于20小时）保持氟苯尼考的血药浓度高于最小抑菌浓度（MIC值大于3μg/mL）。
除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.氟苯尼考衍生物，其特征在于，具有如下的结构式：
（I）
其中，n为≥0的整数，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数。
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考衍生物，其特征在于，所述氟苯尼考衍生物的结构式为以下之一：n=1，a=2，b=c=0；
n=1，a=3，b=c=0；
n=1，a=3，b=c=1。
3.氟苯尼考衍生物的应用，其特征在于，如权利要求1或2所述的氟苯尼考衍生物在抗细菌感染药物中的应用。
4.氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，包括：酯化步骤、缩合酰化步骤；
所述酯化步骤的方法为，氟苯尼考与酸酐接触，经酯化反应，制得化合物II；
所述缩合酰化步骤的方法为，所述化合物II与伯胺化合物III接触，经缩合酰化反应，制得化合物I；
所述化合物I，具有如下结构式：
（I）
所述化合物I中，n为≥0的整数，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数；
所述化合物II，具有如下结构式：
（Ⅱ）
所述化合物II中，n为≥0的整数；
所述伯胺化合物III，具有如下结构式：
（Ⅲ）
所述伯胺化合物III中，a为≥1的整数，b为≥0的整数，c为≥0的整数。
5.根据权利要求4所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤的方法为，将预定份数的氟苯尼考与酸酐溶于溶剂中，加入第一催化剂，在一定的温度条件下进行酯化反应后，经减压浓缩、结晶，制得化合物Ⅱ；
所述缩合酰化的方法为，将预定份数的化合物Ⅱ与伯胺化合物Ⅲ溶于溶剂中，加入第二催化剂，在一定的温度条件下，搅拌反应，制得反应液；采用萃取溶剂萃取反应液，制得有机相；然后采用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，分液出有机相，有机相经干燥、浓缩、结晶，制得化合物Ⅰ。
6.根据权利要求4所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤中，所述酸酐为丁二酸酐；
所述缩合酰化步骤中，伯胺化合物Ⅲ为以下之一：2-二甲氨基乙胺、3-二甲氨基丙胺、3-二乙氨基丙胺。
7.根据权利要求5所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤中，氟苯尼考与酸酐的摩尔比为1:1-1.5，反应温度为40-90℃，反应时间为2-6h；
所述缩合酰化步骤中，化合物Ⅱ与伯胺化合物Ⅲ的摩尔比为1:1-1.5，反应温度为0-35℃，搅拌反应时间为4-8h。
8.根据权利要求5所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤和缩合酰化步骤中，溶剂为以下之一：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、环己酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求5所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤中，第一催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述第一催化剂与氟苯尼考的重量份比值为0.01-0.1:1；
所述缩合酯化步骤中，第二催化剂为以下至少之一：1-羟基苯并三唑、1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐、三乙胺；所述第二催化剂与化合物Ⅱ的摩尔份比值为0.5-1.5:1。
10.根据权利要求5所述的氟苯尼考衍生物的制备方法，其特征在于，所述酯化步骤和缩合酰化步骤中，结晶所采用的析晶溶剂为以下至少之一：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、水；
所述缩合酰化步骤中，萃取溶剂为以下至少之一：乙酸乙酯、甲苯、甲基叔丁基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷。
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