CN101605756A - 氟苯尼考及其类似物的水溶性前药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了氟苯尼考和/或氟苯尼考类似物的某些新型前药，包括氟苯尼考及其类似物的药学上可接受的盐的盐类前药，包括氟苯尼考及其类似物的仲醇基团的含氮酯，及其药学上可接受的盐，包含它们的组合物，以及将它们施用至对象的方法。在具体实施方式中，该前药具有充分的水溶性，以提供氟苯尼考的水溶性前药或氟苯尼考类似物的水溶性前药所需的功能。该化合物的特定亚类还具有使该前药在对象系统中的溶液中维持至适当条件出现所需的水解稳定性，在该适当条件下该前药可水解，释放所述的氟苯尼考或氟苯尼考类似物。

Description

氟苯尼考及其类似物的水溶性前药
与相关申请的交叉引用
本申请是非临时申请，根据35 U.S.C.§119(e)要求2006年12月13日提交的美国临时申请60/874,864的优先权，其全文在此引入作为参考。
发明领域
[0001]本发明涉及氟苯尼考(florfenicol)及其类似物的新型前药。在一个具体方面，本发明涉及显示了改良的水溶性和水解稳定性的氟苯尼考及其类似物的带电荷的含氮酯。在该方面的具体实施方式中，本发明涉及氟苯尼考的某些带电荷的含氮酯。
发明背景
[0002]氟苯尼考(2，2-二氯-N-((1R，2S)-3-氟-1-羟基-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙烷-2-基)乙酰胺)具有如下化学结构
Figure A20078005129000061
氟苯尼考
[0003]氟苯尼考是广谱抗生素，对多种革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌具有活性，包括用于预防和治疗由鸟类、爬行动物、鱼类、贝类和哺乳动物的易感性病原体引起的细菌感染。氟苯尼考的主要用途之一在于治疗由溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀巴氏杆菌和/或睡眠嗜血杆菌(也称为Histophilus somni)引起的牛肺炎和伴随的呼吸道感染(通常称为牛呼吸道疾病或BRD)。它还显示治疗：由坏死梭杆菌和黑色素拟杆菌引起的牛蹄皮炎；由多杀巴氏杆菌、大叶性肺炎放线杆菌、猪链球菌、猪霍乱沙门氏菌和/或支原体属引起的猪呼吸道疾病；由大肠杆菌引起的鸡大肠杆菌病；由鲶鱼爱德华氏菌引起的鲶鱼肠败血病；以及由杀鲑气单胞菌引起的鲑鱼疖病。其它对氟苯尼考显示出易感性的细菌属包括肠杆菌属、克雷伯氏杆菌属、葡萄球菌属、肠球菌属、鲍特氏菌属、变形杆菌属以及志贺氏杆菌属。特别地，氯霉素耐受性生物体菌株(例如肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、S.typhus和大肠杆菌)对氟苯尼考具有易感性。
[0004]氟苯尼考最常见通过口服或肠胃外施用至对象，后者主要通过肌内和静脉内施用。由于其极低的水溶性(大约1mg/mL)，因此在商业制剂中必须加入有机溶剂以达到所需的产品浓度。出于在兽医中对经济的单剂量治疗的需要，对新型的高浓度氟苯尼考制剂存在着需求。此外，还需要能够更长时间保持有效的血浆抗生素水平的氟苯尼考形式，从而提高施用的经济性，例如，更容易地提供单剂量治疗，特别是在兽医中。除此之外，还需要氟苯尼考类似物的类似形式。
[0005]一种重要的应用是经饮用水向动物给予药物来治疗细菌感染。该种施用方式提供了对细菌感染的有效治疗，因为氟苯尼考被肠道适当地吸收，并达到了必需的抗生素全身水平。然而，如上所述，氟苯尼考的水溶性极低；因此氟苯尼考在水中的溶解极慢。要在饮用水中达到所需的浓度，需要制备在与水混溶的有机溶剂中的浓缩形式的预溶解氟苯尼考。此外，容易地直接溶解于动物饮用水的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的水溶性前药是十分合意的。
[0006]其它两种常见的利胆醇(phenicol)抗生素(氯霉素和甲砜霉素)包含两个羟基基团：一个为伯醇型，另一个为仲醇型。人们已进行了大量的工作来通过对更易获得的伯醇(而非受阻仲醇基团)的酯化来生成这两种抗生素的水溶性前药。这些化合物的甘氨酸酯已得到了广泛的研究。该类酯的一些实例披露于美国专利3,740,411和3,770,889(均为Akiyama等人)，英国专利1,263,116(Sumitomo Chemical Co.)，以及3,405,165和3,475,470(均为Rebstock等人)中。
[0007]对于生成缺乏伯醇基团的氟苯尼考的水溶性前药所开展的工作则少得多。例如，氟苯尼考的酯描述于Nagabhushan的美国专利4,311,857中。该专利描述了氟苯尼考的伯脂族酯，还公开了由数种氨基酸生成的酯，特别是甘氨酸酯、鸟氨酸酯和赖氨酸酯。此类氨基酸酯还披露于Kohan等人的美国专利6,790,867中。Murthy等人的美国专利申请公开号2005/014828描述了一系列具有脂族羧酸的氟苯尼考酯。Hecker等人的美国专利申请公开号2005/0182031描述了氟苯尼考的某些磷酸酯。然而，对于具有另外的有益特征的氟苯尼考的替代形式仍然存在着需求。(应注意：本文对于任何参考文献的引用不应解释为该参考文献构成本发明的“现有技术”)。
发明概述
[0008]简言之，本发明包括了本文所述的氟苯尼考和/或氟苯尼考类似物的某些新型前药，包括氟苯尼考或其类似物的药学上可接受的盐的前药。这些前药包括氟苯尼考及其类似物的仲醇基团的含氮酯，在具体实施方式中，它们具有足够的水溶性，从而提供氟苯尼考的前药或氟苯尼考类似物的前药所需的功能。在更具体实施方式中，该化合物的特定亚类(subclass)还具有使该前药在对象系统中的溶液中维持至适当条件出现所需的水解稳定性，在该适当条件下该前药可水解，释放所述的氟苯尼考或氟苯尼考类似物。
[0009]本发明的其它方面包括上述氟苯尼考或氟苯尼考类似物或它们的药学上可接受的盐的前药的药物制剂，所述药物制剂还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。其它方面包括用氟苯尼考或氟苯尼考类似物治疗对象的方法，其包括向所述对象施用有效量的根据本发明的氟苯尼考或氟苯尼考类似物或它们的药学上可接受的盐的前药，或施用包含所述前药的药物组合物。
[0010]本发明进一步提供了包含预防有效量的新型的氟苯尼考前药、氟苯尼考类似物的前药或前述任意一种的药学上可接受的盐的药物组合物。本发明还提供了这些化合物的混合物。此外，在某些药物组合物中，氟苯尼考自身可与本发明的一种或多种新型的氟苯尼考前药和/或氟苯尼考类似物的前药联合。本发明进一步提供了包含有用于策略用药(metaphylaxis)的新型前药的药物组合物。本发明的药物组合物可根据需要和/或实践价值(practicemerits)以预防有效量和/或供策略用药而施用至动物或鱼。本发明还提供了根据需要和/或实践价值，施用预防有效量的本发明药物组合物和/或用于策略用药的相应方法。本发明还提供了在有此需要的动物中治疗或预防疾病或病症的方法。
发明详述
[0011]本发明提供了氟苯尼考和/或氟苯尼考类似物的新型前药，包括氟苯尼考或其类似物的药学上可接受的盐的前药。这些前药具有一种或多种有利性质，例如：水溶性、在水性系统中的水解稳定性和/或在动物胃中通过酶的作用被释放的能力。在具体实施方式中，(当为改善口服吸收而使用时)该前药在给药溶液和/或在肠中均不会过早地转化为母体药物。在更具体实施方式中，向对象施用本发明的前药，可在该前药到达其目的位置时提供所需的向母体药物转化的速率。
[0012]因此，含有可提高溶解度，但在溶解时不具有充分化学稳定性的部分的前药分子可能不能实现所需的效果。
[0013]如果该母体药物从胃肠系统令人满意地良好吸收，则该前药的目标作用可简单地是提高溶解度，以便促进施用(例如，在饮用水中)。在该情况下，可通过两种独立机制中的一种或者两种在胃系统中从前药释放母体药物：由于肠酶作用引起的酶水解，或通过肠中出现的pH相对于原始给药溶液的pH提高所引发的化学水解。母体药物的化学释放可能由于被升高的pH或被一些能够进行分子内环化的前药部分的作用所促进的酯键水解所引起。具体而言，母体药物的释放可由于通过pH变化而引发的前药的伯胺或仲胺对母体药物的分子内置换所引起。
[0014]因此，本发明提供了具有式(I)的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的新型前药及其药学上可接受的盐：
Figure A20078005129000091
其中：
R选自：
Figure A20078005129000092
A为氧，且a为0或1；
L为(a)CH2，且l为1至6的整数；
(b)CHR1，其中R1为氨基酸侧链，且l为1；或者
(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2，其中R1和R2为氨基酸侧链，且l为1；
M为(a)氧或硫，且m为0或1；
(b)CH2，且m为0或从1至4的整数；或者
(c)NH，且m为1；
X为(a)CH2，且x为0或1至4的整数；或者
(b)C(O)，且x为1；
Y为(a)NH2；
(b)NHRx，其中Rx为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(c)NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者Ry和Rz一起形成C2-C5亚烷基链，或在所述链中进一步包含氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链；
(d)C(＝NH)NH2；
(e)N+R4R5R6，其中R4、R5和R6独立地为氢、甲基或乙基，或者R4和R5一起形成C2-C5亚烷基链，或在所述链中进一步包含氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链；
(f)吡啶鎓；
(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓；
(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓；
(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基基团，其中R4、R5和R6如上所定义；或者
(j)NH-CR3(＝NH)，其中R3为氢、甲基或氨基；
以及R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰甲基、叠氮甲基和氨甲基；
条件为基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化(non-functionalized)甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基。
[0015]在这些化合物的具体实施方式中，前药部分的氮原子为带电原子。此外，为了调节含有此类带电氮原子或其碱性足以确保该前药在生理pH下主要以带电形式存在的氮原子的酯前部分(promoieties)的水解速率，可将该氮原子置于远离酯的羰基键的位置。通过将带电的氮原子连接在进一步(further)远离该可水解碳酸酯官能团(hydrolyzable carbonatefunctionality)的位置，可在含有该带电氮原子的碳酸酯衍生物中达到相同的效果。距离将在母体药物释放时水解的酯或碳酸酯基团的羰基碳原子至少两个原子或至少三个原子的带电氮原子足以实现该酯或碳酸酯的预期水解稳定性。
[0016]一些优选的本发明化合物包括式(II)：
Figure A20078005129000111
其中：
A为氧，且a为0或1；
L为(a)CH2，且l为1至5的整数；
(b)CHR1，其中R1为氨基酸侧链，且l为1；或者
(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2，其中R2为氨基酸侧链，且l为1；M为(a)氧，且m为0或1；
(b)CH2，且m为0或1至4的整数；或者
(c)NH，且m为1；
X为(a)CH2，且x为0或1至4的整数；或者
(b)C(O)，且x为1；
Y为(a)NH2；
(b)NHRx，其中Rx为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(c)NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
(d)C(＝NH)NH2；
(e)N+R4R5R6，其中R4、R5和R6独立地为氢、甲基或乙基；
(f)N-吡啶鎓；
(g)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓；或
(h)NH-CR3(＝NH)，其中R3为氢、甲基或氨基；以及
R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰甲基、叠氮甲基和氨甲基(其中R7优选为二氯甲基)；
条件是a+l+m+x的总和为2至6，并优选为3至6；
条件是如果a为1，则M为(CH2)m；以及
条件为基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基。
本发明进一步提供了这些优选化合物的药学上可接受的盐。
[0017]特别的化合物为那些式(I)或(II)的化合物：其中Y包含带正电荷的氮原子，即，Y是基团N+R4R5R6，其中R4、R5和R6独立地为氢、甲基或乙基，例如NH3 +、N+H2(CH3)、N+H(CH3)2、N+(CH3)3、N+H2(C2H5)、N+H(C2H5)2、N+(C2H5)3、1-NH+-3-甲基咪唑鎓。其中a为0的化合物为酯；其中a为1的化合物为碳酸酯。其它特别的化合物为那些式(I)或(II)的化合物：其中基团AaLlMmXxY不是α-氨基酸或芳族α-氨基酸的α-N-非官能化残基(例如，基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化的苯基丙氨酸残基)，或者基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化的α-氨基酸，或者基团AaLlMmXxY不是α-氨基酸残基。
[0018]式(I)和(II)的化合物包括其中基团Aa-Ll-Mm-Xx-Yy例如如下所示的化合物：
1.二肽酯R＝H，氨基酸侧链
Figure A20078005129000121
2.ω(Omega)氨基酯(n＝2-6)R＝H、Me、Et
Figure A20078005129000122
3.ω脒基酯，N-连接(n＝2-6)R＝H、Me
Figure A20078005129000123
4.ω脒基酯，C-连接(n＝2-6)
5.ω胍酯(n＝2-6)
6.ω氨基酸酯-环胺(n1＝1-6；n2＝2-4)
Figure A20078005129000133
7.ω季铵酯(n＝1-6)R＝Me、Et
Figure A20078005129000134
8.ω季铵酯-环胺(n1＝2-6；n2＝2-4；R＝Me、Et)
Figure A20078005129000135
9.ω季铵酯-环二胺(n＝2-6；R＝H、Me、Et)
10.ω吡啶鎓盐，C-连接；(n＝2-6；R＝Me、Et)
Figure A20078005129000137
11.ω咪唑鎓盐(n＝2-6；R＝Me、Et)
12.氨甲基苯甲酸酯(R＝Me、Et)
Figure A20078005129000141
13.氨甲基苯甲酸酯的季盐(R＝Me、Et)
Figure A20078005129000142
对于类型2-11，还有
Figure A20078005129000143
型，其中“带电基团”表示所示类型的带正电荷的含氮部分。
[0019]式(II)的化合物一般包括如下所例示：
A.具有末端胺官能团的碳酸酯；
B.在接头(linker)中具有另外的α-杂原子(O、S)的酯；例如-C(O)CH2OCH2CH2NH2、C(O)CH2SCH2CH2NH2；
C.具有另外的α-杂原子(N)-的酯，其为氨基酸衍生物，但在α位置不带有可质子化的胺；这些为二肽，例如
-C(O)CH2NHC(O)CH2NH2和
-C(O)CH(Me)NHC(O)CH(Me)NH2；
D.在至少两个远离羰基基团的亚甲基基团中去除了季氮原子的酯，例如C(O)CH2CH2CH2-N-甲基咪唑鎓和C(O)CH2CH2CH2N+Me3。
[0020]一些优选的化合物如下所示：
Figure A20078005129000151
[0021]另一方面，本发明涉及制备该新型化合物的方法。在一种方法中，可通过使氟苯尼考或氟苯尼考类似物与具有端基W的羧酸或其衍生物反应来制备作为酯的本发明化合物，其中W代表被保护的伯胺或仲胺，其随后被脱保护为游离胺、叔胺或在之后被处理成所需的带电氮官能团的基团。市售的羧酸活化衍生物可用于形成该酯；它可在单独的反应步骤中制备，或者它可在氟苯尼考或氟苯尼考类似物的存在下原位制备。
Figure A20078005129000152
[0022]可通过使氟苯尼考或氟苯尼考类似物与具有端基W的烷氧基碳酸衍生物(例如氯甲酸酯)反应制备作为碳酸酯的本发明化合物，其中W代表被保护的伯胺或仲胺，其随后被脱保护为游离胺、叔胺或在之后被处理成所需的带电氮官能团的基团。
Figure A20078005129000161
必需的酸或氯甲酸酯如果不能商业购得，则可容易地通过本领域人员已知的方法制备。合适的反应条件、溶剂等如下所例示。
[0023]如以上反应方案所示，氟苯尼考或氟苯尼考类似物的仲醇官能团与活化的羧酸或烷氧基碳酸试剂通过基团Q的亲核置换进行反应。最常用的该类试剂采用Q＝氯，但也可使用本领域已知的许多其它离去基团。
作为氯甲酸酯(Q＝氯)的替代物，具有不同离去基团Q的其它试剂可用于制备氟苯尼考醇的碳酸酯。对每种离去基团引用了代表性的参考文献，每一篇文献在此引入作为参考。
Figure A20078005129000171
Figure A20078005129000181
可通过加入诸如三烷基胺、吡啶、4-烷基吡啶、4-二氨基烷基吡啶或其组合等催化剂来促进该反应。初始的酯或碳酸酯中间体的形成可在各种溶剂中便利地进行。合适的溶剂包括例如氯化溶剂，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、三乙酸甘油酯；单醚溶剂，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚；聚醚溶剂，例如乙二醇醚、二甲基乙二醇醚、二甘醇醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚；甲醛缩醛醚(formaldehyde acetal ethers)，例如二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丁氧基甲烷；环醚，例如四氢呋喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；以乙二醇和二甘醇的单醚为代表的混合醚/酯溶剂，例如乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸2-(甲氧基-乙氧基)乙酯和乙酸2-(乙氧基-乙氧基)乙酯。
定义
如本文使用：
[0024]除非另有指明，“约”一般指在所示的值的百分之二十范围内的值。
[0025]“氨基酸”指已知的天然氨基酸，特别是选自丙氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、天冬酰胺、脯氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、色氨酸和酪氨酸的那些氨基酸。“氨基酸侧链”和“氨基酸残基”指衍生自α-氨基酸的基团，并表示氨基酸的NH2-CH(Raa)CO2H结构中的Raa基团，例如缬氨酸的-CH(CH3)2，赖氨酸的-CH2CH2CH2CH2NH2，以及丝氨酸的-CH2OH。对于脯氨酸，它表示-CH2CH2CH2-，其末端(distal end)与α氮原子连接。术语“α-N-非官能化”表示在α位置具有未取代的-NH2基团的氨基酸残基，其与官能化残基相对，在官能化残基中例如α-氨基基团是肽的酰胺键的一部分。
[0026]“烷基”指具有所指出碳原子数目(即，C1-C10表示1至10个碳)的直链或支链饱和烃部分。烷基基团的范例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基，以及各种戊基、己基、庚基、辛基等基团。烷基基团还包括在链中具有一个或多个杂原子的那些基团，例如，甲氧基甲基(CH3OCH2-)、乙氧基乙基、甲基硫代甲基(CH3SCH2-)、甲基氨基甲基(CH3NHCH2-)等。
[0027]“亚烷基链”指衍生自烷基基团的二价烃基基团，即，其两端同时与所述分子的其余部分连接的饱和的直链或支链烃基基团。典型的亚烷基基团包括亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-和正亚丙基-CH2CH2CH2-。正如烷基基团，亚烷基链可包含一个或多个杂原子，例如-CH2CH2-NH-CH2CH2-。当亚烷基链与氮原子结合时(如在具有式NRyRz的基团中)，整个基团为杂环基，例如哌啶基等基团。当该亚烷基链还包含杂原子时，所得的基团NRyRz将为例如含有两个氮原子的环状部分，如哌啶基。
[0028]“前药”指作为药物前体的化合物，其在被施用至对象时，通过代谢或化学过程经历化学转化，以获得活性药物，例如，氟苯尼考或氟苯尼考类似物的碳酸酯为前药，其在体内释放氟苯尼考化合物。
[0029]“药物组合物”指包含本发明化合物，包括其药学上可接受的盐(例如氟苯尼考前药)以及药学上可接受的赋形剂和/或载体的组合物或制剂。在具体实施方式中，该载体为溶剂(例如水)。
[0030]“赋形剂”指加入到药物组合物中以进一步促进活性成分的施用的惰性物质。赋形剂的非限制性范例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
[0031]“施用”(″Administer″或″administration″)指为了治疗或预防微生物感染的目的，本发明的化合物或溶剂合物或者含有本发明化合物的药物组合物向有机体的递送。
[0032]本文使用的“治疗有效量”指本发明前药将充分迅速并且以充分量水解以提供一定浓度氟苯尼考或者氟苯尼考类似物的量，氟苯尼考或者氟苯尼考类似物在此浓度下能够在一定程度上减轻对象中一种或多种细菌感染的症状。在具体的实施方式中，治疗有效量指本发明氟苯尼考前药的量，当施用至对象时，将氟苯尼考或者氟苯尼考类似物以充分的血浆浓度递送给对象，从而：(1)降低并且优选消除对象体中的细菌细胞群体；(2)抑制(即，减缓或者优选停止)细菌细胞的增殖；(3)抑制(即，减缓，优选停止)细菌感染的扩散；和/或(4)减轻(优选消除)与感染相关的一种或多种症状。
[0033]“氟苯尼考类似物”指在苯环上具有不同于甲磺酰基的取代基(在式(I)或(II)中以“R”表示)和/或其中R7为不同于二氯甲基的基团的氟苯尼考类似物。
[0034]“预防有效量”指通过水解提供氟苯尼考或者氟苯尼考类似物的充分血浆浓度的本发明氟苯尼考前药或者氟苯尼考类似物前药的量，从而：(1)保持通过预先施用治疗有效量的前药或者其它适宜的药物而实现的降低细菌细胞群体的水平；(2)保持通过施用治疗有效量的药物而实现的抑制细菌细胞增殖的水平；(3)保持通过施用治疗有效量的药物而实现的抑制感染扩散的程度；和/或(4)保持通过施用治疗有效量的本发明前药(例如氟苯尼考)或者其它适宜的药物而实现的缓轻与细菌感染相关的一种或多种症状的水平，或者如果症状得到消除，保持症状不存在。“预防有效量”还指包含本发明氟苯尼考前药或者本发明氟苯尼考类似物前药的组合物的量，其以充分的血浆浓度递送氟苯尼考或者氟苯尼考类似物，以防止细菌在易感有机体内积累至足以引起感染的量。
[0035]策略用药指对一整组动物适时集中用药，以使预期的疾病爆发消除或最小化(例如，在一个或多个具有高度感染风险的动物中)。在一个具体实施方式中，高风险牛指轻体重的，具有未知的健康史的进行长途运输(long haul)的牛。
[0036]本文使用的术语“最小抑制浓度”可与“MIC”互换使用。“MIC50”是50％的分离群(isolates)的生长被抑制时的化合物(例如，本发明前药)浓度。类似地，MIC90是90％的分离群的生长被抑制时的化合物浓度。
[0037]“对象”指能被病原菌感染的动物物种或鱼，在具体实施方式中包括人。合适的动物对象还包括野生动物、家畜(例如，为肉、奶、黄油、蛋、毛皮、皮革、羽毛和/或羊毛目的而饲养的动物)、役畜、研究动物、伴侣动物以及用于/在动物园、野生栖息地和/或马戏团饲养的动物。
[0038]在具体实施方式中，本发明的“对象”是“制造食品”的动物。就本发明而言，术语“制造食品”的动物应理解为包括所有的供人和/或其它动物消费或可供消费而饲育的动物(例如，乳牛、产蛋母鸡等)。此类动物的非限制性清单包括鸟类(鸡、火鸡、鹅、鸭子、鸵鸟等)、牛类(例如黄牛、奶牛、水牛)、羊类(例如山羊或绵羊)、猪类(例如成猪(hog)或猪(pig))、马类(例如马)等，以及水生动物，包括贝类和鱼(如鳟鱼或鲑鱼)，以及其它供人类消费所饲养或捕获的物种。就本发明而言，术语“鱼”应理解为包括但不限于真骨鱼类(Teleosti grouping of fish)，即硬骨鱼。鲑目(包括鲑科)和鲈形目(包括棘臀鱼科)均包含在真骨鱼分类中。可能的鱼类接受者的范例包括鲑科、鮨科、鲷科、丽鲷科、棘臀鱼科、三线矶鲈(Parapristipomatrilineatum)以及蓝眼琵琶鱼(Plecostomus spp)。
[0039]在另一实施方式中，所述对象为伴侣动物。就本发明而言，术语“伴侣”动物应理解为包括家猫(猫科)、狗(犬科)、兔、马(马科)、啮齿动物(例如豚鼠、松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠以及仓鼠)、灵长类(例如，猴)以及鸟类，例如鸽子、鸽(dove)、鹦鹉、长尾鹦鹉、金刚鹦鹉、金丝雀等。
[0040]其它动物也预期可以受益于本发明前药，其它动物包括有袋类动物(例如袋鼠)、爬行动物(比如养殖海龟)、野禽(game birds)、天鹅、平胸类鸟以及其它经济学上重要的家畜。
[0041]上述化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、2-羟基乙基硫酸盐、柠檬酸盐以及磷酸盐。
[0042]下表1描述了本发明的代表性化合物。
表1
Figure A20078005129000221
  化合物编号   Aa   Ll   Mm   Xx   Y
  1   O   CH2   CH2   -   NH3 +[盐酸盐]
  2   O   CH2   CH2   -   NH2 +CH3[盐酸盐]
  3   -   CH2   CH2   CH2   NH3 +[盐酸盐]
  4   -   (CH2)3   NH   CO   CH(NH3 +)CH3[盐酸盐]
  5   O   CH2   CH2   CH2   NH3 +[盐酸盐]
  6   O   CH2   CH2   CH2   NH2 +CH3[盐酸盐]
  7   O   CH2   CH2   -   NH2 +C2H5[盐酸盐]
  8   -   CH(NH3 +)   (CH2)2   CH2   NH3 +[二盐酸盐]
  9   -   CH2   NH   CO   CH2NH3 +[盐酸盐]
  10   -   (CH2)4   -   -   NH3 +[盐酸盐]
  11   -   CH(CH3)   NH   CO   C(CH3)NH3 +[盐酸盐]
  12   -   (CH2)4   -   -   NH2 +CH3[盐酸盐]
  13   O   CH2   CH2   CH2   NH2 +C2H5[盐酸盐]
  14   -   CH2   O   (CH2)2   NH3 +[盐酸盐]
  15   -   CH2   CH2   CH2   N(CH3)3 +[溴化物]
16 - CH2 CH2 CH2   N-3-甲基-N-1-咪唑鎓[溴化物]
  17   -   CH2   -   -   NH3 +[盐酸盐]
药物组合物
[0043]本发明化合物或该化合物的生理上可接受的溶剂合物可被直接施用至有此需要的动物，或者以其中前述物质与适当赋形剂或载体混合的药物组合物形式进行施用。药物的配制或施用技术可见于最新版的Remington′s Pharmacological Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA。Remington中所讨论的制剂和技术主要涉及人类患者的使用；然而，它们可通过兽医领域技术人员公知的技术容易地改造为供非人类患者使用。含有本发明的新型化合物的药物组合物还可包含典型的药物赋形剂和添加剂，例如液体和/或固体载体、表面活性剂、分散剂、味觉掩蔽剂等。味觉掩蔽剂包括例如在Gao等人的美国专利6,514,492(在此全文引入作为参考)中描述的用于喹诺酮类及其衍生物的味觉掩蔽剂，即离子交换树脂(包括阳离子和阴离子树脂两者)如甲基丙烯酸-二乙烯基苯共聚物(例如AMBERLITE
Figure A20078005129000231
IRP-64)、聚苯乙烯磺酸钠树脂(例如AMBERLITEIRP-69)以及聚苯乙烯磺酸-二乙烯基苯树脂(例如DOWEX
Figure A20078005129000233
树脂)。
[0044]当本文描述的本发明化合物作为动物饲料的成分、或者溶解或悬浮于饮用水中被施用时，提供组合物，其中活性药剂密切分散在惰性载体或稀释剂中。惰性载体是一种不会与本发明化合物反应且可向动物安全施用的载体。优选地，用于饲料施用的载体是(或可以是)动物日粮的成分。
[0045]合适的组合物包括饲料预混料或补充料，其中活性成分以相对大量存在，且其适合直接饲喂动物或者直接加入饲料中或在中间稀释或混合步骤后加入至饲料。适用于此类组合物的典型的载体或稀释剂包括例如酒糟干谷(distillers′dried grains)、玉米粉、柑橘粉、发酵残留物、研磨牡蛎壳、次小麦粉、糖蜜溶解物、玉米芯粉、食用豆浆饲料、大豆磨粒、粉碎石灰石等。本发明化合物通过例如碾磨、搅拌、研磨或转筒混合(tumbling)等方法在整个载体中完全分散。以重量计(w/w)，包含约0.05至约5.0％，更广泛而言，约0.005至约2.0％的发明化合物的组合物特别适合作为饲料预混料。直接饲喂动物的饲料补充料将包含约0.0002至0.3重量％发明化合物。
[0046]向动物饲料中加入一定量的此类补充料，以在最终饲料中得到处理和控制易感性微生物所需的活性化合物的浓度。尽管本发明化合物的所需浓度根据上文所述的因素以及所用的具体衍生物而变化，该化合物通常在该饲料中投放的浓度在约0.0001至0.02％或约0.00001至约0.002％(均为w/w)之间，从而实现所需的抗微生物效果。
[0047]本发明的药物组合物可通过本领域公知的方法(例如使用各种公知的混合、溶解、造粒、糖锭制备、粉碎、乳化、包胶囊、包埋或冻干方法)制备。该组合物可与一种或多种生理可接受的载体一起配制，该载体包括赋形剂和助剂，其可促进该活性化合物加工为可以药用的制剂。恰当的制剂取决于所选择的施用途径。
[0048]对于注射(包括但不限于静脉内、肌内和皮下注射)，可将本发明化合物配制在极性溶剂中，其包括但不限于丙二醇、醇类(如苯甲醇或乙醇)、聚乙二醇、以及N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、其它吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、三乙酰甘油酯(triacetin)、甘油、福尔马林、甘油三酸酯类(如Miglyol
Figure A20078005129000241
产品)、任选的浓度最高为10％的水，以及任意前述赋形剂的组合或其它普通技术人员已知物质。对于经粘膜给药，在制剂中使用适于穿越屏障的渗透剂。这种渗透剂在本领域通常是已知的。
[0049]除了上述制剂外，可制备本发明化合物的浓缩组合物，其可在现场使用时被稀释。此类浓缩组合物的制备节约了运输或贮存大量稀释剂(特别是水)的成本。
施用
[0050]合适的施用途径可包括但不限于口服、直肠、局部、透粘膜、肌内、皮下、髓内、囊内、直接室内、静脉内、玻璃体内、腹膜内、鼻内、乳房内、耳内或眼内施用。
[0051]如上所讨论，该化合物的一种施用方法是因其水溶性而将其包含在对象的饮用水中。
[0052]或者，可通过局部而非全身的方式施用，例如可将其制备为药膏或局部施用的制剂，以将其直接施用在感染区域或者将该化合物直接注射进入感染组织。在任一情况下均可使用缓释制剂。
[0053]因此，纯形式的或者合适的药物组合物形式的本发明化合物或其药学上可接受的溶剂合物可通过任意可接受的药剂施用模式进行施用，以实现类似的作用。施用的途径可以是普通技术人员已知的任意途径。本发明化合物可以任意本领域认可的形式(即，固体、半固体、冻干粉或液体剂型，例如，片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、粉末、溶液、混悬剂或者气雾剂等)，并以适合简单施用精确剂量的单位剂量或多剂量形式施用于有此需要的对象。该组合物将包含常规的药物载体或赋形剂以及作为活性剂的本发明化合物，此外还包括其它药剂、药物制剂、载体、佐剂等。
剂量
[0054]治疗有效量指有效预防和/或将微生物感染最小化，和/或治疗、减轻和/或改善由微生物感染引起的症状的化合物的量。对治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围之内，特别是根据本文的公开内容。
[0055]对于本发明方法中使用的任意化合物，治疗有效量最初可从由本发明前药化合物释放的抗菌剂的已知性质进行估计。然后，可配制该剂量以在动物模型中使用，从而达到等于或大于本领域已知的最小抑制浓度(″MIC″)的循环浓度范围。该信息随后可用于更准确地确定对患者有用的剂量。
[0056]本文所述的化合物的治疗效力可通过细胞培养或试验动物中的标准药学程序来确定。例如，最小抑制浓度(″MIC″)可参照临床和实验室标准研究所(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI)制定的指南进行确定。类似地，本文所述的化合物的毒性可表示为该化合物的LD50，其为在用特定化合物治疗的组中50％对象的致死剂量。
[0057]所获得的数据可用于配制适用于患者的剂量范围。当然，该剂量可根据剂型和施用途径而变化。具体的剂型、施用途径和剂量可由医师个人根据患者的状况进行选择(例如参见Fingl等人，1975，″The PharmacologicalBasis of Therapeutics″，Ch.1p.1)。大体而言，该发明化合物向需要该种治疗的动物施用的剂量能够使在血浆和身体组织中释放的抗生素浓度达到和/或维持针对目标(不管是治疗和消除易感性感染微生物还是预防新的感染)的有效水平，并持续能够实现预期目标的时间长度。本领域技术人员应能理解，下文中估算的剂量范围可根据临床反应，并考虑从每种相应前药化合物释放的抗生素的相对数量进行调整。例如，针对皮下施用，本发明化合物通常在约1mg/kg体重至约150mg/kg体重的剂量范围内施用。施用的频率也可从每天单剂量到每天多剂量变化。对于口服施用，该剂量优选每天施用一次。
[0058]剂量和给药间隔可单独调节，以提供足以维持等于或高于MIC或任意其它所需水平的浓度的化合物血浆水平。此类血浆水平通常称为最低有效浓度(MECs)。MEC将随每一种化合物而变化，但可由体外数据(例如达到对微生物群落80％以上的抑制所需的浓度)进行估算。MEC可通过本文所述的测定进行确定。实现MEC所需的剂量将取决于该化合物和/或动物的个体特征和/或施用途径。HPLC测定或生物测定可用于确定该化合物和/或其相应的活性产物的血浆浓度。
[0059]可也可使用MEC值确定给药间隔。化合物施用的方案应能在10-90％的时间内将血浆水平维持在MEC以上。
[0060]在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度不相关，可采用本领域已知的其它步骤测定正确的剂量和间隔。
[0061]组合物可每日施用一次或分为多个剂量。通常单个剂量便足以治疗感染。在一些情况下，需要在一个剂量后48小时给予第二剂量以治疗动物。如本领域普通技术人员所能理解，确切的剂量将取决于感染的阶段和严重性、感染有机体对组合物的易感性以及待治疗动物物种的个体特征。
[0062]施用的组合物的数量将当然取决于待治疗的患者、引起感染的病原体或细菌、感染的严重性、施用的方式(即，口服、静脉、局部等)以及处方医师、兽医的判断等。
[0063]当采用皮下途径时，本发明化合物通常将以约1mg/kg体重至约150mg/kg体重的剂量范围向牛施用。优选地，该剂量范围为约20mg/kg体重至约70mg/kg体重。更优选地，该剂量为约60mg/kg。然而，当本发明化合物通过肌内(IM)途径施用时，该剂量优选施用两次，且第二剂量在第一剂量施用后约24至约48小时后施用。
[0064]对于猪，本发明化合物通常以约10mg/kg体重至约150mg/kg体重的剂量范围进行施用。优选地，该剂量范围为约20mg/kg体重至70mg/kg体重。根据本发明，该前药优选经由它们的饮用水向猪施用。
[0065]对于禽类，本发明化合物通常以约10mg/kg体重至150mg/kg体重的剂量范围进行施用。口服时，该前药将每天在饮用水中施用，施用时间根据临床指示，例如，从约三天至约七天。在所有上述情况中，该饮用水中的前药可在“贮桶(bulk tank)”或“定量给料器(proportioner)”中施用。最终浓度通常在50mg/加仑至700mg/加仑的范围内。优选地，该浓度在约至100mg/加仑至600mg/加仑的范围内。更优选地，该最终浓度为约500mg/加仑。此类在饮用水中的前药的施用可持续1至10天。更优选地，可连续施用5天，或者直至呼吸道疾病的症状得到控制。
向水生动物施用
[0066]本发明的一个实施方式包括在鱼或水生无脊椎动物中消除、减少或预防细菌感染的方法。该方法包括向有此需要的水生动物施用有效量的本发明的化合物。在该实施方式的多个方面中，可通过向该动物给用有效量的发明化合物或者通过使该动物或动物群体浸没在含有有效量的该活性化合物的溶液中进行施用。应当进一步理解，该发明化合物可通过将药物应用在具有该动物的池塘或储水区域得以施用，从而允许该动物通过它们的鳃吸收该化合物，或者摄取该发明化合物的剂量。对于具体动物的个体治疗，例如对于特定的鱼(例如，在兽医或水族馆)，一种可选的施用本发明化合物的方法是直接注射单独或联合其它药剂的本发明化合物，或者注射包含它们的渗透释放装置。
[0067]能够有效减少、消除或预防鱼或其它水生物种的细菌感染的本发明化合物的剂量可通过上文针对其它动物所讨论的参数和方法由兽医常规确定，尽管该剂量依赖于治疗的鱼的物种、涉及的具体微生物以及感染的程度。针对水生生物的适应症，该发明化合物通常可以约1mg/kg至约70mg/kg，优选从约10mg/kg至约30mg/kg的剂量进行施用。合适的施用途径包括：静脉内、皮下、肌内和/或根据需要通过喷洒或滴入，和/或通过将该化合物直接加入至水体中。
[0068]对于口服施用，本发明化合物可以上述剂量施用约10至约15天。
[0069]尽管活性成分可与食物分开施用，可预期在优选的方面该活性剂可被混合进入该鱼饲料中。含药鱼饲料可通过将适当量的本发明化合物与市售的鱼饲料产品混合达到预期剂量水平后制备得到。与鱼饲料混合的本发明化合物的量将取决于鱼进食的速度。对于进食速度在约0.2％至4％生物量/天的鱼来说，该含药饲料优选的含量为约50至约10000mg/kg饲料，更优选约100至约2000mg/kg饲料。
[0070]尽管本发明化合物可在造粒前混合进入饲料混合物，该含药饲料优选通过用本发明化合物包覆饲料颗粒而形成。
[0071]任意的鱼种类，包括淡水和咸水种类，以及上述的无脊椎水生物种，均可通过本发明的化合物进行细菌感染的治疗或预防。
与其它药剂或治疗形式联用
[0072]此外还预期本发明化合物与其它本领域已知的有用药剂同时或先后(例如，在相同的组合物中或在单独的组合物中)联合施用。该种药剂包括例如其它抗微生物剂，例如抗生素、抗真菌剂，抗病毒剂，杀外寄生虫药和杀内寄生虫药等，以及营养补充剂、饲料添加剂等。例如，可预期将任意本领域已知的标准(非前药)利胆醇，如氟苯尼考、氯霉素或甲砜霉素与本发明的化合物联合施用。生产这些抗生素化合物的方法，以及可用于此类方法的中间体，描述于美国专利4,311,857、4,582,918、4,973,750、4,876,352、5,227,494、4,743,700、5,567,844、5,105,009、5,382,673、5,352,832和5,663,361，它们在此引入作为参考。其它的氟苯尼考类似物和/或前药已被披露，且该种类似物还可用于本发明的组合物和方法(例如参见美国专利7,041,670和美国专利7,153,842，两者均在此全文引入作为参考)。当该抗生素化合物为氟苯尼考时，该氟苯尼考的浓度通常为约10％至约50％，优选的水平介于约20％和约40％，更优选地水平为至少约30％(在这些情况下，对于固体组合物为w/w，对于液体组合物为w/v)。
[0073]可与本发明化合物联用的另一有用的抗生素化合物为替米考星(tilmicosin)。替米考星为一种大环内酯抗生素，其化学式为20-二氢-20-脱氧-20-(顺式-3，5-二甲基哌啶-1-基)-泰乐霉素(desmycosin)，它被披露于美国专利4,820,695(在此引入作为参考)。在美国专利4,820,695中还披露了一种可注射的水性制剂，其包含50％(体积比)丙二醇、4％(体积比)苯甲醇和50-500mg/ml的活性成分。替米考星可作为碱或作为磷酸盐存在。据发现替米考星在4天以上的治疗期间进行注射施用时，可用于治疗呼吸道感染，特别是牛的溶血性巴氏杆菌感染。相应地，替米考星可用于治疗，例如，新生小牛肺炎和牛呼吸道疾病。当替米考星存在时，其数量为约1％至约50％(w/v)，优选10％至约50％，在具体实施方式中为30％。
[0074]可与本发明化合物联用的另一有用的抗生素化合物为托拉菌素(tulathromycin)。托拉菌素可根据美国专利6,825,327(其全文在此引入作为参考)所示的方法制备。托拉菌素可以约5.0％至约70％(以重量计)的浓度水平存在于可注射剂型中。托拉菌素最适合以约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天的剂量范围以单或多剂量(即，每天从1至4剂量)、并优选每周一次或两次以1.25、2.5或5mg/kg的剂量进行施用，尽管根据待治疗对象的物种、体重和状态需要进行变化。托拉菌素可以约5.0％至约70％(以重量计，w/v)的浓度水平存在于可注射剂型中。
可与本发明的化合物联用的另一有用的抗生素为氟喹诺酮类抗生素，例如，恩氟沙星、达氟沙星、二氟沙星、奥比沙星和马波沙星。恩氟沙星可以约100mg/ml的浓度施用。达氟沙星可以约180mg/ml的浓度施用。
[0075]其它可与本发明化合物联用的有用的大环内酯抗生素包括来自酮内酯类的化合物，更特别而言，来自氮杂内酯类的化合物。该类化合物描述于，例如，美国专利6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255，美国专利6,239,112、5,958,888，以及美国专利6,339,063和6,054,434，其全文均在此引入作为参考。
[0076]其它可与本发明化合物联用的有用的抗生素包括四环素类，特别是氯四环素和土霉素。
[0077]其它的抗生素包括β-内酰胺，例如青霉素中的一种，例如青霉素G、青霉素K、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素，或者羟氨苄青霉素与棒酸或其它β-内酰胺酶抑制剂的组合。其它特别地β-内酰胺包括头孢菌素，例如，头孢噻夫、头孢喹诺等。
[0078]除此之外，本发明可选地包括用于在动物中治疗微生物或寄生虫感染的组合物，其包含一种或多种上述列举的抗生素，掺合和/或联合一种或多种本发明的化合物，以及可选的载体和/或赋形剂。
[0079]对于所有此处所述的方法和本发明的化合物，还可预期将将所鉴定的化合物与一种或多种本领域已知的药剂简单合用，以杀死或控制各类寄生虫，例如，包括所有的此处所述的体外和体内寄生虫。因此，尽管本发明的化合物和方法优于已知的药剂和采用已知药剂的方法，在特定的可选实施方式中，它们预期与其它用于杀死或控制各种类型害虫的已知药剂或该已知药剂的组合同时或先后(例如，在相同的组合物中或在单独的组合物中)联用。
[0080]这些与本发明的化合物联用的其它药剂包括，本领域已知的驱肠虫药，例如，阿弗菌素类(例如，伊维菌素、莫西菌素、杀螨菌素)，苯并咪唑类(例如，阿苯达唑、三氯苯咪唑)，水杨酸苯胺类(氯氰碘柳胺、羟氯柳苯胺)、取代的苯酚类(例如，硝羟碘苄腈)、嘧啶类(例如，噻嘧啶)、咪唑噻唑类(例如，左旋噻米唑)以及吡喹酮。
[0081]可用于联合本发明的化合物杀死或控制害虫的其它本领域已知的药剂包括有机磷酸酯杀虫剂。该类杀虫剂具有极广的活性，了，作为杀昆虫剂，以及在特定的实例中，具有驱肠虫药活性。有机磷酸酯杀虫剂包括，例如，百治磷、特丁磷、乐果、二嗪农、乙拌磷、敌百虫、保棉磷、毒死蜱、马拉硫磷、甲基氧代内吸磷、甲胺磷、乙酰甲胺磷、乙基对硫磷、甲基对硫磷、速灭磷、甲拌磷、三硫磷、伏杀磷，以上为该类化合物的小部分范例。还预期包括本发明方法和化合物与氨基甲酸盐类型的杀虫剂的组合，该杀虫剂包括，例如，西维因、卡巴呋喃、涕灭威、草达灭、灭多虫等，以及与有机氯类型的杀虫剂的组合。进一步预期包括与生物杀虫剂的组合，例如，驱肠虫药、除虫菊酯(及其合成的变体，例如，丙烯菊酯、苄呋菊酯、苄氯菊酯、四溴菊酯)以及常用作杀螨剂的尼古丁。其它预期联用的各种杀虫剂包括：苏云金芽孢杆菌杀虫剂，乙酯杀螨醇，甲脒(例如，amtitaz)，铜化合物，例如氢氧化铜、硫酸氧氯化铜，cyclotron，氯氰菊酯，杀螨醇，硫丹，esenfenvalerate，氰戊菊酯，lambda三氟氯氰菊酯，甲氧氯和硫。
[0082]此外，对于此处所述的所有方法和新型化合物，进一步预期该鉴定的化合物可用于和增效作用剂联用，例如与胡椒基丁醚(PBO)和三苯基磷酸酯(TPP)联用；和/或与昆虫生长调节剂(IGRs)和幼龄激素类似物(JHAs)如双氟苯隆、环丙氨嗪、甲氧保幼激素等联用，从而同时提供在动物对象以及在动物对象的环境中对寄生虫的初始和持续控制(在昆虫的所有发育阶段，包括卵)。
[0083]同样在该组合中预期联用环状二烯类化合物，鱼尼丁，KT-199和/或较老的本领域已知的驱肠虫药，例如，阿弗菌素类(例如，伊维菌素、莫西菌素、杀螨菌素)，苯并咪唑类(例如，阿苯达唑、三氯苯咪唑)，水杨酸苯胺类(氯氰碘柳胺、羟氯柳苯胺)、取代的苯酚类(例如，硝羟碘苄腈)、嘧啶类(例如，噻嘧啶)、咪唑噻唑类(例如，左旋噻米唑)、吡喹酮以及部分有机磷酸酯，例如驱虫磷和吡唑硫磷。
[0084]具体而言，可在本发明的范围内使用的其它抗寄生虫化合物优选由阿弗菌素类化合物组成。如上所述，阿弗菌素类化合物是一系列极具潜力的抗寄生虫剂，已知可在哺乳动物中应对光谱的体内寄生虫和体外寄生虫。
[0085]在本发明的范围内与本发明的化合物联用的优选化合物为伊维菌素。伊维菌素是阿弗菌素的一类半合成衍生物，通常生产为至少80％的22，23-二氢阿弗菌素B1a和少于20％的22，23-二氢阿弗菌素B1b-伊维菌素的混合物，并披露于美国专利4,199,569，其在此引入作为参考。自20试剂80年代中期以来，伊维菌素曾被用作抗寄生虫剂，以治疗各种动物寄生虫和寄生虫疾病。
[0086]阿巴美丁是一种阿弗菌素，其在美国专利4,310,519(在此全文引入作为参考)中被披露为阿弗菌素B1a/B1b。阿巴美丁包含至少80％的阿弗菌素B1a和不超过20％的阿弗菌素B1b。
[0087]另一种优选的阿弗菌素是多拉克丁，也称为25-环己基-阿弗菌素B1。多拉克丁的结构和制备披露于美国专利5,089,480，其在此全文引入作为参考。
[0088]另一优选的阿弗菌素是莫西菌素。莫西菌素，也称为LL-F28249alpha，由美国专利4,916,154(在此全文引入作为参考)所报道。
[0089]另一优选的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-环己基-25-脱(1-甲基丙基)-5-脱氧-22，23-二氢-5-(羟基亚胺基)-阿弗菌素B1单糖。
[0090]杀螨菌素或者B41是从链霉菌属的杀螨菌素生成菌株的发酵液中分离的物质。该微生物、发酵条件以及分离步骤更完整地描述于美国专利3,950,360和3,984,564。
[0091]可参照美国专利5,288,710和5,399,717所述制备得到的依马菌素(4″-脱氧-4″-epi-甲氨基阿弗菌素B1)，是两种类似物4″-脱氧-4″-epi-甲氨基阿弗菌素B1a和4″-脱氧-4″-epi-甲氨基阿弗菌素B1b的混合物。优选地，可使用依马菌素的盐。可用于本发明的依马菌素的盐的非限制性范例包括在美国专利5,288,710中描述的盐，例如，由苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、柠檬酸、磷酸、酒石酸、马来酸等衍生的盐。更优选地，在本发明中所用的该依马菌素盐是依马菌素苯甲酸盐。
[0092]依立诺克丁化学名已知为4″-epi-乙酰基氨基-4″-脱氧-阿弗菌素B1。依立诺克丁特别被开发用于所有类别和年龄组的牛。它是第一种即对体内和体外寄生虫具有广谱活性，同时又在肉和牛奶中形成极少残留的阿弗菌素。它的另一优点在于局部传递时具有很高的效力。
[0093]本发明的组合物可选地包含一种或多种如下抗寄生虫化合物(杀寄生虫药)的组合：
美国专利申请公布2005/0182059(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的咪唑[1，2-b]哒嗪化合物。
美国专利申请公布2005/0182139(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的1-(4-单和二-卤甲基磺酰苯基)-2-酰氨基-3-氟代丙醇化合物。
美国专利申请公布2006/0063841(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的三氟甲烷磺酰苯胺肟醚衍生物化合物。
美国专利申请公布2006/0128779(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物。
美国专利申请公布2006/0281695(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的N-[(苯氧基)苯基]-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺和N-[(苯基硫烷基)苯基]-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺衍生物。
美国专利申请公布2007/0238700(在此引入作为参考)披露的抗寄生虫的N-苯基-1，1，1-三氟甲磺酰胺腙化合物。
[0094]本发明的组合物还可与杀吸虫剂联用。合适的杀吸虫剂包括，例如，三氯苯咪唑、芬苯达唑、阿苯达唑、氯舒隆和奥苯达唑。应当理解，上述组合还可进一步包含抗生素、抗寄生虫剂和杀吸虫剂活性化合物的组合。
[0095]除了上述组合外，还预期提供此处所述的本发明的方法和化合物与其它动物保健药的组合以提供对疾病的预防，该保健药包括例如，痕量元素、抗炎剂、抗感染剂、激素、皮肤病药制剂(包括杀微生物剂和消毒剂)以及免疫生物剂，例如疫苗和抗血清。
[0096]例如，此类抗感染剂包括一种或多种抗生素，其可在采用本发明的化合物或方法进行治疗的过程中被可选地共施用(例如，出于合并的组合物和/或单独的剂型中)。本领域已知的适用于该目的的抗生素包括，例如，上文列举的抗生素。
[0097]此外，还可预期将本发明的方法和化合物与本领域已知的动物健康药(例如。痕量元素、维生素、抗炎剂、抗感染剂等)在相同或不同的组合物中同时或先后地联合施用。
[0098]合适的抗炎药包括例如类固醇和非类固醇抗炎药两者。非类固醇抗炎药(适用时包括它们的外消旋混合物或单独的对映体)可包括布洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、阿氟芬酸(aclofenac)、双氯芬酸、阿洛普令、aproxen、阿司匹林、二氟尼柳、非诺洛芬、吲哚美辛、甲芬那酸、萘普生、保泰松、吡罗昔康、水杨酰胺、水杨酸、舒林酸、脱氧舒林酸、替诺昔康、曲马多、ketoralac、氟苯沙酸(flufenisal)、双水杨酯、三乙醇胺水杨酸盐、氨基比林、安替比林、羟基保泰松、阿扎丙宗、噌戊唑酮(cintazone)、氟芬那酸、氯尼塞利、氯尼辛、甲氯灭酸、氟尼辛、秋水仙素、地美可辛、别嘌呤醇、奥昔嘌醇、盐酸苄达明、二甲法登、吲哚克索(indoxole)、吲四唑、盐酸米姆本、盐酸瑞尼托林、四氢甲吲胺、盐酸苯吲吡啶、氟洛芬、异丁芬酸、甲基萘丙醇(naproxol)、芬布芬、辛可芬、二氟米酮钠、苯四唑胺(fenamole)、氟羧嗪(flutiazin)、甲氧苯咪酮(metazamide)、盐酸来替米特、盐酸奈西利定、奥他酰胺、咪康唑、新辛可芬、nimazole、柠檬酸普罗沙唑、氧喹苯胺、苄叉异喹酮(tesimide)、托美汀和三氟米酯。
[0099]在具体实施方式中，本发明化合物与氟尼辛联合使用[例如，参见美国专利6,790,867B2，其全文在此引入作为参考]。在相关的实施方式中，本发明提供了包含本发明化合物和氟尼辛的药物组合物。
[0100]类固醇抗炎药包括例如糖皮质激素类药剂，如地塞米松、可的松、氢化可的松、泼尼松、倍氯米松、倍他米松、氟尼缩松、甲基泼尼松、帕拉米松、强的松龙、曲安西龙、阿氯米松、安西奈德、氯倍他索、氟氢可的松、双醋酸二氟拉松(diflurosone diacetate)、氟轻松、氟米龙(fluoromethalone)、氟氢缩松、哈西缩松、甲羟松、莫米松、及其药学上可接受的盐和混合物。
包装
[0101]如果需要，组合物可存在于包装(pack)、药囊(sachet)或分配器装置中，例如存在于FDA批准的试剂盒中，该试剂盒可包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。该包装可包含例如金属或塑料箔膜，例如泡罩包装。该包装或分配器装置可伴有施用说明书。该包装或分配器还可带有附着在该容器上的公告，该公告的形式由监管药品生产、使用或销售的政府部门开具，其内容反映了该部门对组合物的剂型或者允许人用或兽用的批准情况。该种公告可以是例如由美国食品与药品管理局批准的处方药标签，或者是批准的产品插页。还可制备包含配制在相容的药物载体中的本发明化合物的组合物，将其置于合适的容器内，并对适应症的治疗进行标记。在任选的实施方式中，该包装包含容纳多剂量的玻璃或塑料小瓶或其它容器。
[0102]以下显示本发明化合物的制备实施例。然而，它们仅用于阐述本发明，并不对其构成限制。
水溶性前药的合成
[0103]在以下方案中，″FFC-OH″和″FFC-O″符号分别用于氟苯尼考和氧连接的氟苯尼考部分：
Figure A20078005129000341
[0104]可通过氟苯尼考与合适的活化的羧酸或烷氧基羧酸碳酸试剂的反应来常规制备带有基于氮的带正电荷的氮官能团的氟苯尼考碳酸酯和氟苯尼考酯。可通过在文献(例如，″March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure″，第5版，Michael B.Smith，JerryMarch，2001年1月15日；Wiley-Interscience)中描述的公知方法制备这些试剂。
[0105]具有基于氮的带正电荷的氮官能团的氟苯尼考碳酸酯和氟苯尼考酯的一种制备策略中采用了以下方案1所示的适当保护的氨基官能团(对用于保护氨基基团的保护基团PG的大量选择以及使用它们的方法描述于″Protective Groups in Organic Synthesis″，Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts；1999年5月15日Wiley-Interscience)中。
方案1
Figure A20078005129000351
[0106]将氟苯尼考与活化的羧酸试剂(例如酰氯、酰基咪唑(acylimidazolide)、羧酸羟基琥珀酰亚胺酯、羧酸五氟苯酚酯、羧酸碳二亚胺(carbondiimide)加合物等)或活化的烷氧基碳酸试剂(具有非氯离去基团的氯甲酸酯或另选的碳酸酯试剂-参见上文)反应，其中亲核置换基团Q。该类型的最常见试剂使用Q＝氯。可通过加入诸如三烷基胺、吡啶、4-烷基吡啶、4-二氨基烷基吡啶或其组合等催化剂来促进该反应。或者，可通过向含有氟苯尼考和该羧酸的反应混合物中加入合适的活化试剂，原位活化该羧酸。初始的酯或碳酸酯中间体的形成可在各种溶剂中便利地进行。合适的溶剂包括例如氯化溶剂，如二氯甲烷和1，2-二氯乙烷；酯溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异戊酯、二乙酸乙二醇酯、二乙酸丙二醇酯、三乙酸甘油酯；单醚溶剂，例如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚；聚醚溶剂，例如乙二醇醚、二甲基乙二醇醚、二甘醇醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚；甲醛缩醛醚，例如二甲氧基甲烷、二乙氧基甲烷、二丁氧基甲烷；环醚，例如四氢吹喃、1，3-二氧戊环、1，4-二噁烷；酮溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮；以乙二醇和二甘醇的单醚为代表的混合醚/酯溶剂，例如乙酸2-甲氧基乙酯、乙酸2-乙氧基乙酯、乙酸2-(甲氧基-乙氧基)乙酯、乙酸2-(乙氧基-乙氧基)乙酯。以下提供的实施例举例说明使用四氢呋喃作为溶剂。
[0107]典型地，通过在0℃下将含有1.5-2.0当量的相应氯甲酸酯或其它反应性烷氧基碳酸衍生物的四氢呋喃溶液加至含有利胆醇、1.0当量三乙胺和0.5当量4-N，N-二甲氨基吡啶的四氢呋喃溶液中来进行该反应，并允许反应进行至完全。
[0108]形成末端胺保护的氟苯尼考酯或碳酸酯后，根据该保护基团的特征，通过标准的脱保护方法对胺官能团进行脱保护。对于酸敏感性保护基团，当使用合适的酸进行脱保护时，该脱保护可直接形成所需的盐形式(例如盐酸盐)。当脱保护方法生成游离胺时(例如氢解去除苄氧基羰基基团)，可通过向该反应混合物中加入酸或者通过在单独的步骤中将该胺转化为合适的盐来制备所需的盐形式。
[0109]本发明的水溶性氟苯尼考胺盐酸盐前药的典型制备实施例表示为实施例1的化合物的制备。
Figure A20078005129000361
[0110]制备具有末端基于氮的带正电荷的官能团的氟苯尼考碳酸酯和氟苯尼考酯前药的一种备选策略可涉及含氮的“掩蔽的胺”官能团，该官能团在随后的阶段中被转化为所需的胺。针对该目的的典型的含氮官能团(以及转化为胺的相应方法)的范例为：硝基(还原)、叠氮基(还原)、腈(还原为CH2NH2)和伯酰胺(Curtius重排)。
方案2
Figure A20078005129000371
[0111]以下方案2A显示了实施例3化合物的制备方法，其使用方便用于该目的的掩蔽的氮官能团。
方案2A
Figure A20078005129000372
[0112]制备本发明前药的另一种便利策略涉及置换连接于氟苯尼考的碳酸酯或酯部分上的离去基团LG。该方法可特别方便用于含季铵氮的前药部分，但它还可用于引入其它氨基官能团。
方案3
Figure A20078005129000381
[0113]以下方案3A显示了此类策略在制备实施例15和16的前药中的应用，其中所需的相应的溴化季铵可直接在烷基化步骤中获得。
方案3A
[0114]用于制备氟苯尼考的氨基酸酯前药的便利方法可采用如下所示的方案2A和3A的方法的组合，以制备实施例17的化合物。
方案4
Figure A20078005129000391
[0115]关于制备含有碱性或带电季氮的氟苯尼考酯前药，至少可采用两种一般策略，所述碱性或带电季氮是不直接连接至氟苯尼考的α-氨基酸一部分。在一种策略中，末端氨基酸在前药部分连接至氟苯尼考前并入其中，在另一种策略中，可在前药部分的第一片段与氟苯尼考连接后进行末端氨基酸的连接。
[0116]可便利用于制备此类前药的两种策略举例说明于方案5中，该方案描述了实施例4的化合物的制备。
方案5
Figure A20078005129000401
前药的稳定性和氟苯尼考释放
方案7
Figure A20078005129000411
[0117]当存在通过末端胺官能团对氟苯尼考进行分子内置换的可能性时，可发生氟苯尼考的非酶促释放(方案7，路线A)。此类过程的速率极大地依赖于底物和溶液的pH。要进行这种置换，该末端胺要求为伯胺或仲胺，pH要求足够高，以允许未质子化的胺以有意义浓度的未质子化形式存在。此外，x+m+l+a的总和要求为3或4，以使得在环化时容易形成5或6-元环。末端胺的取代也能够明显影响此类环化介导的氟苯尼考释放速率。胺的酰化完全阻止了此类环化，而烷基取代可相比未取代的伯胺明显减缓环化。根据上述标准，本发明实施例1-3和5-14的化合物能够进行环化，而本发明实施例4和15-17的化合物不能进行该过程。进行环化并释放氟苯尼考的能力可极大地决定当该水溶液的pH由原始的pH 4.5(大多数前药的盐酸盐的粗品水溶液所观察到的pH)调节至接近生理pH 7.4时的前药稳定性。在许多情况下，此类环化的速率尚未快到以有效方式足以影响前药溶液的稳定性(见表2)，但在一些情况下，环化会相当迅速。实施例1-2、7-9、11和14的水溶液在pH 7.4时可观察到数分钟至3小时范围内的半衰期，这很大程度上可解释为环化介导的氟苯尼考释放。
[0118]当该前药溶液经口服达到肠道时，由pH变化诱导的氟苯尼考或氟苯尼考类似物的释放从氟苯尼考的口服生物利用度的角度看是完全可以接受的，因为众所周知氟苯尼考本身在口服时被良好吸收。取决于摄入的前药溶液在肠道pH调节后的氟苯尼考释放速率，游离氟苯尼考的释放和吸收可导致来自不同可溶性前药的氟苯尼考的不同生物利用度。对于更稳定的前药，可基于口服完整前药后通过酶促介导的过程快速全身释放得到较大的氟苯尼考口服生物利用度。
[0119]通过对将该前药部分连接于氟苯尼考的羰基官能团上的末端伯或仲胺的初始亲核攻击(叔胺和季铵基团不能参与此类转化)，也可发生仅可能针对碳酸酯前药(A＝氧)的由前药溶液pH变化诱导的竞争性过程。对于碳酸酯，重排的非环状氨基甲酸酯的形成过程(方案7，路线B；不释放氟苯尼考)可与环状氨基甲酸酯的形成竞争(方案7，路线A；释放氟苯尼考)。在前药的体外评估中，对实施例1、2和7观察到形成可观量重排的前药异构体(见表2)。实施例6的碳酸酯前药未显示形成任何重排异构体，而实施例5的碳酸酯前药的重排足够缓慢，其在pH7.4调节的溶液中仅生成少量的重排产物，但在牛血清中未观察到重排。
一般程序(general procedure)I
氟苯尼考碳酸酯的制备
Figure A20078005129000421
R＝Boc保护的末端氨基烷基
[0120]在0℃和氮气氛下将原料醇A(1.78摩尔当量)和三乙胺(1.78摩尔当量)的无水四氢呋喃(0.68M)溶液逐滴加入至三光气(triphosgene)(0.64摩尔当量)的无水四氢呋喃(0.48M)溶液中。将所得的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后通过滤纸迅速过滤，以去除铵盐。氯甲酸酯溶液B滤液未经进一步纯化而用于接下来的碳酸酯化反应。
[0121]将新鲜制备的氯甲酸酯溶液B或市售氯甲酸酯B(1.78摩尔当量，0.34M)的无水四氢呋喃溶液置于滴液漏斗中，在0℃和氮气氛下将2/3的溶液滴加入含有氟苯尼考C(1摩尔当量，0.64M)、4-N，N-二甲氨基吡啶(DMAP，0.5摩尔当量)和三乙胺(1.5摩尔当量)的无水四氢呋喃溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并通过薄层色谱监测反应进展。(如果薄层色谱显示反应未完全，则加入另外量的氯甲酸酯溶液)。通过滤纸迅速过滤所得的溶液，以去除铵盐。浓缩滤液，加入乙酸乙酯以溶解该粗产物。所得的溶液依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后通过硅胶和Na2SO4垫快速过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱或重结晶纯化所得的粗产物，获得所需的受保护的碳酸酯D。
一般程序II
氟苯尼考酯的制备
Figure A20078005129000431
R＝Boc保护的末端氨基烷基
[0122]将N-Boc保护的末端氨基烷基羧酸E(1.1摩尔当量)、氟苯尼考C(1.0摩尔当量)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.0当量)和4-N，N-二甲氨基吡啶(0.5摩尔当量)的溶液混合，并在室温和氮气氛下于无水N，N-二甲基甲酰胺(0.24M)中搅拌过夜。所得的溶液用乙酸乙酯稀释，并依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后通过硅胶和Na2SO4垫快速过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱纯化该粗产物，获得所需的酯D。
一般程序III
Boc保护的中间体的脱保护
Figure A20078005129000441
[0123]在0℃下用气体HCl使碳酸酯D(或酯F)的无水四氢呋喃(0.14M)溶液饱和。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟至1小时，并用氮气吹扫，以去除过量的HCl。将该溶液浓缩至干，并在真空下干燥所得的固体物质，获得所需的胺盐酸盐产物G。
一般程序IV
Figure A20078005129000442
[0124]将G(1.0当量)和三乙胺(1.0当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺(0.38M)溶液在室温和氮气氛下搅拌15分钟。在室温下顺序加入Boc保护的氨基酸H(1.03当量)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDAC，2.0当量)和1-羟基苯并三唑(HOBt，0.5当量)。将最终的溶液在氮气氛和室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。所得的溶液依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后通过硅胶和Na2SO4垫快速过滤。浓缩滤液，通过快速柱色谱纯化该粗产物，获得所需的纯产物J。
[0125]在0℃下用气体HCl使J的无水四氢呋喃(0.14M)溶液饱和。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟至1小时，并用氮气吹扫，以去除过量的HCl。将该溶液浓缩至干，并在真空下干燥所得的固体物质，获得所需的胺盐酸盐产物K。
实施例
[0126]以下是本发明化合物的代表性制备实施例。
实施例1
2-氨乙基碳酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0127]通过一般程序I和III从20g氟苯尼考获得该标题盐酸盐，并通过在乙酸乙酯和己烷混合物中将该固体搅拌过夜进行纯化，得到28g(定量产率)的白色粉末。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝3.1ppm(t，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.3ppm(m，2H)，4.4-4.7(m，3H)，5.9ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.2ppm(br，3H)，9.2(d，1H)。
实施例2
2-(甲氨基)乙基碳酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0128]通过一般程序I和III从20g氟苯尼考获得该标题盐酸盐，其未经进一步纯化，得到25g(91％产率)的白色粉末。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝2.5ppm(s，3H)，3.2ppm(s，5H)，4.3ppm(m，2H)，4.3-4.7(m，5H)，5.9ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，9.1ppm(br，2H)，9.3(d，1H)。
实施例3
Figure A20078005129000461
4-氨基丁酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0129]通过一般程序II和III从9g氟苯尼考获得该标题盐酸盐，并在65℃下减压干燥2天，得到7g(56％产率)的白色粉末。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.8ppm(p，2H)，2.5ppm(t，2H)，2.8ppm(t，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.3-4.7(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.1ppm(br，3H)，9.2(d，1H)。
实施例4
Figure A20078005129000462
4-(2-氨基-丙酰基氨基)丁酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0130]将三乙胺(3.1mL，1.1当量)和4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(3.2g，1.05当量)在25mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于-10℃在氮气氛下搅拌10分钟。在相同的温度下顺序加入Boc-L-丙氨酸(3.8g，1.0当量)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.2g，1.1当量)、1-羟基苯并三唑(1.8g，0.6当量)和15mL的无水N，N-二甲基甲酰胺。将最终的溶液在氮气氛下和室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。所得的溶液依次用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤，然后通过硅胶和Na2SO4垫快速过滤。浓缩滤液，并减压干燥得到粗制糊状物(4.8g)。将该糊状物在LiOH(0.45g，1.1当量)存在下的50mL四氢呋喃、25mL甲醇和20mL水的混合物中室温搅拌1小时。用浓盐酸酸化该溶液，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用饱和NaCl水溶液洗涤，通过硅胶和Na2SO4垫快速过滤。浓缩滤液，减压干燥得到糊状的4-(2-叔丁氧基羰基氨基-丙酰基氨基)丁酸(4.0g，72％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.1ppm(d，3H)，1.3ppm(s，9H)，1.6ppm(p，2H)，2.2ppm(t，2H)，3.0ppm(m，2H)，3.8ppm(m，1H)，6.8ppm(d，1H)，7.8ppm(t，1H)。
[0131]将该糊状物用作一般程序II的原料酸A，得到白色固体状的产物D(6.2g，71％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.1ppm(d，3H)，1.3ppm(s，9H)，1.6ppm(p，2H)，2.4ppm(t，2H)，3.0ppm(m，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.8ppm(m，1H)，4.2-4.6ppm(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，6.9ppm(d，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.8ppm(t，1H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(d，1H)。
[0132]通过一般程序III对该固体脱保护，在凝胶柱色谱纯化后得到白色泡沫状的游离氨基形式的前药(2.4g，43％产率)。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3ppm(d，3H)，1.7ppm(p，2H)，2.4ppm(t，2H)，3.1-3.2ppm(m，7H)，3.7ppm(q，1H)，4.3-4.6(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.7ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.5ppm(t，1H)，9.2(d，1H)。该盐酸盐按一般程序III中所述进行制备。
实施例5
Figure A20078005129000471
3-氨基丙基碳酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0133]该标题盐酸盐通过一般程序I和III，从28g氟苯尼考获得，并通过在醚中将该粗制固体搅拌过夜纯化，得到33g(83％产率)的白色粉末。H1-NMR(DMSC-d6)，δ＝1.9ppm(p，2H)，2.8ppm(s，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.1ppm(m，2H)，4.3-4.7(m，3H)，5.9ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.1ppm(br，3H)，9.2(d，1H)。
实施例6
3-(甲基氨基)丙基碳酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0134]该标题盐酸盐通过一般程序I和III，从2.8g氟苯尼考获得，并通过在四氢呋喃和醚的混合物中将该粗制固体搅拌2天纯化，得到2.1g(63％产率)的白色粉末。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.9ppm(p，2H)，2.9ppm(t，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.1ppm(t，2H)，4.3-4.7(m，3H)，5.9ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(br，2H)，9.2(d，1H)。
实施例7
Figure A20078005129000481
2-(乙氨基)乙基碳酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0135]在-10℃下向搅拌中的含二碳酸二叔丁酯(24.5g)的50mL四氢呋喃溶液顺序加入2-(乙氨基)乙醇(11mL)和三乙胺(16mL)。在室温下搅拌该溶液1.5小时，用乙酸乙酯稀释，依次用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。分离有机层，通过硅胶和硫酸钠垫快速过滤。浓缩滤液，减压干燥粗产物，得到灰白色油状的乙基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(21g，99％产率)；H1-NMR(CDCl3)，δ＝1.1ppm(t，3H)，1.4ppm(s，9H)，2.7ppm(s，1H)，3.2ppm(q，2H)，3.4ppm(t，2H)，3.7ppm(t，2H)。
[0136]将该粗制的物质(10g)作为一般程序I的原料醇A，得到白色泡沫状的产物D(14.7g，97％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.0ppm(br，3H)，1.4ppm(s，9H)，3.1ppm(q，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.4ppm(m，2H)，4.2ppm(t，2H)，4.3-4.7(m，5H)，5.9ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，9.0ppm(d，2H)。
[0137]将以上获得的中间体通过一般程序III进行脱保护，并在将该粗制固体在100mL的四氢呋喃和20mL醚的混合物中搅拌1小时纯化，过滤分离，并减压干燥后得到白色粉末状的标题盐酸盐(11g，84％产率)。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.2ppm(t，3H)，2.9ppm(q，2H)，3.2ppm(s，5H)，4.3-4.7(m，5H)，5.9ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(br，2H)，9.2(d，1H)。
实施例8
Figure A20078005129000491
1，4-二氨基戊酸((1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酯二盐酸盐
[0138]在-10℃和氮气氛下将亚硫酰氯(2.8mL，1.3当量)分数批加入至L-鸟氨酸盐酸盐(5g，1当量)和50mL甲醇的混合物中。所得的溶液在室温下搅拌1小时，去除溶剂，得到白色泡沫状的甲酯衍生物(6.7g)。在三乙胺(12mL，3当量)的存在下将该泡沫在四氢呋喃和甲醇(50mL/50mL)的混合物中于室温搅拌20分钟，然后向该混合物中加入二碳酸二叔丁酯(12.5g，2当量)。将所得的溶液在室温下搅拌过夜，然后用滤纸过滤，以去除铵盐。浓缩滤液，并将所得的固体溶解于乙酸乙酯中，依次用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。将该有机部分通过硅胶和硫酸钠垫快速过滤。将滤液浓缩得到粗制糊状物，将其在四氢呋喃(50mL)和2N NaOH水溶液(13mL)的混合物中于室温搅拌10分钟。用1M HCl水溶液酸化该溶液，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，通过硅胶和硫酸钠垫快速过滤。浓缩滤液，减压干燥，得到白色泡沫状的2，5-双-叔丁氧基羰基氨基-戊酸(8.8g，83％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3-1.8ppm(m，22H)，2.9ppm(q，2H)，3.9ppm(m，1H)，6.8ppm(br，1H)，7.0ppm(d，0.6H)，7.2ppm(d，0.4H)。
[0139]将以上获得的该受保护的鸟氨酸中间体用作一般程序II中的原料酸A，得到白色泡沫状的产物D(8.7g，71％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3-1.8ppm(m，22H)，2.9ppm(br，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.0-4.7ppm(m，4H)，6.0ppm(s，1H)，6.4PPM(S，1H)，6.8ppm(br，1H)，7.3ppm(d，2H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(d，2H)。
[0140]将以上所得中间体脱保护，然后通过一般程序III并不经进一步纯化得到白色固体状的标题盐酸盐(6.8g，97％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.8-2.2ppm(m，2H)，2.8ppm(br，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.6ppm(m，2H)，4.2-4.7ppm(m，4H)，6.2ppm(s，1H)，6.9ppm(s，1H)，7.7ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.0ppm(br，3H)，8.8ppm(br，3H)，9.6ppm(d，1H)。
实施例9
Figure A20078005129000501
(1-氨基-乙酰氨基)乙酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0141]根据一般程序II、III和IV，使用24g氟苯尼考和12gN-Boc-甘氨酸，在将粗制固体于200mL温热的二氯甲烷中搅拌20分钟纯化后，过滤分离，并在50℃下减压干燥6天后得到白色粉末状的标题盐酸盐(20g，56％产率)；；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝3.2ppm(m，3H)，3.6ppm(s，2H)，4.1ppm(d，2H)，4.3-4.7ppm(m，3H)，6.0ppm(s，1H)，6.7ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.1ppm(br，3H)，9.0ppm(t，1H)，9.2ppm(d，1H)。
实施例10
Figure A20078005129000502
5-氨基戊酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0142]该标题盐酸盐通过一般程序II和III从8.2g氟苯尼考和5-叔丁氧基羰基氨基-戊酸获得，并通过在四氢呋喃混合物中将该粗制固体搅拌2天纯化得到白色粉末(6.2g，63％产率)。H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.5ppm(m，4H)，2.4ppm(m，2H)，2.7ppm(br，2H)，3.2ppm(s，3H)，4.3-4.6(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(m，5H)，9.1(d，1H)。
实施例11
2-(2-氨基-丙酰基氨基)丙酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0143]根据一般程序II、III和IV，使用9g氟苯尼考和5.4gBoc-L-丙氨酸，在将粗制固体于二氯甲烷和甲醇的混合物中快速沉淀后，过滤分离，并在减压干燥后纯化得到白色粉末状的标题盐酸盐(5.2g，58％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.4ppm(d，6H)，3.1ppm(s，3H)，3.9ppm(q，1H)，4.3-4.7ppm(m，4H)，6.0ppm(s，1H)，6.7ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.2ppm(br，3H)，9.2ppm(d，1H)，9.3ppm(d，1H)。
实施例12
Figure A20078005129000512
5-(甲基氨基)戊酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0144]将1-甲基-2-哌啶酮(5g，1当量)和KOH(5.4g，2当量)的乙醇溶液(30mL)加热至90℃过夜。将溶液冷却至室温后，加入二碳酸二叔丁酯(19.2g，2当量)和100mL乙醇。将所得的溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过滤纸过滤，以去该固体。浓缩滤液，用1M HCl水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，浓缩，并通过凝胶柱色谱纯化。通过色谱得到两种级分。极性较大的级分含有所需的5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)戊酸，而极性较小的级分通过NaOH水溶液水解以得到更多的所需酸。该酸的总产率为8.3g(81％)，其为褐色糊状物；H1-NMR(CDCl3)，δ＝1.4ppm(s，9H)，1.6ppm(m，4H)，2.4ppm(t，2H)，2.8ppm(s，3H)，3.2ppm(t，3H)。
[0145]将该糊状物(3g，1.1当量)用作一般程序II中的原料酸A，得到白色泡沫状的产物D(6.5g，86％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3-1.5ppm(m，13H)，2.5ppm(m，2H)，2.7ppm(s，3H)，3.1-3.2ppm(m，5H)，4.2-4.6(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(d，2H)。
[0146]通过遵循一般程序III对该泡沫进行脱保护，未经进一步纯化得到黄色泡沫状的标题盐酸盐(6.1g，定量产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.6ppm(br，4H)，2.8ppm(br，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.6ppm(s，5H)，4.2-4.6(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.8ppm(br，2H)，9.2ppm(d，1H)。
实施例13
Figure A20078005129000521
(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙基3-(乙氨基)丙基碳酸酯盐酸盐
[0147]将3-氯丙醇(4.4mL，1当量)和乙胺(15mL，3当量)的混合物在密封管中加热2天。冷却至室温后，加入固体K2CO3。滤除固体后，通过于95℃减压蒸馏去除副产物，得到粗制的糊状所需产物。用二碳酸二叔丁酯(12g，1当量)处理残留的糊状物，同时在三乙胺(16mL，2当量)的存在下于甲醇(50mL)中搅拌。将溶液在室温下搅拌30分钟，浓缩，并用乙酸乙酯稀释。用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤该有机溶液。分离有机层，浓缩得到无色的粗制油，将其通过凝胶柱色谱纯化得到无色油状的乙基-(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(10g，93％产率)；H1-NMR(CDCl3)，δ＝1.1ppm(t，3H)，1.4ppm(s，9H)，1.7ppm(p，2H)，3.2ppm(q，2H)，3.4ppm(t，2H)，3.6ppm(t，2H)。
[0148]将所得的油状物用作一般程序I中的原料醇A，得到白色泡沫状的产物D(13.7g，95％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.0ppm(t，3H)，1.3ppm(s，9H)，1.8ppm(p，2H)，3.0-3.2ppm(m，7H)，4.0ppm(t，2H)，4.3-4.7(m，3H)，5.9ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，9.0(d，1H)。
[0149]通过遵循一般程序III对该泡沫进行脱保护，通过凝胶柱色谱纯化粗制的固体后，得到白色泡沫状的标题盐酸盐(11.9g，97％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.2ppm(t，3H)，1.9ppm(m，2H)，2.9ppm(m，4H)，3.2ppm(s，3H)，4.1-4.7(m，5H)，5.9ppm(d，1H)，6.5ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(br，2H)，9.2(d，1H)。
实施例14
Figure A20078005129000531
(2-氨基-乙氧基)乙酸(1R，2S)-2-(2，2-二氯乙酰氨基)-3-氟-1-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酯盐酸盐
[0150]在室温下搅拌2-氨基乙醇(12mL，1.2当量)和三乙胺(22mL，1当量)的四氢呋喃(150mL)溶液时，分数批加入二碳酸二叔丁酯(35g，1当量)。在室温下搅拌该溶液20分钟，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。分离有机层，通过硅胶和硫酸钠垫快速过滤。浓缩滤液，在减压干燥后得到无色油状的粗制产物叔丁基-N-(2-羟乙基)氨基甲酸酯(24g，92％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3ppm(s，9H)，2.9ppm(q，2H)，3.3ppm(q，2H)，4.6(t，1H)，6.6ppm(t，1H)。
[0151]将该油状物(13.3g，1当量)溶解于四氢呋喃(150mL)中，并在-78℃下搅拌，同时分数批加入NaH(4.6g，1.4当量)。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后在-78℃下加入溴乙酸乙酯(12.7mL，1.4当量)。将混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。用1M HCl水溶液洗涤该溶液，并浓缩。通过凝胶柱色谱纯化所得的粗制混合物，得到无色油状的所需产物2-氨基乙氧基-N-叔丁氧基羰基乙酸乙酯(10g，50％产率)；H1-NMR(CDCl3)，δ＝1.3ppm(t，3H)，1.4ppm(s，9H)，3.3ppm(m，2H)，3.6ppm(t，2H)，4.1ppm(s，2H)，4.2ppm(q，2H)，5.1ppm(br，1H)。
[0152]在室温下于5分钟内，在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)的混合物中用固体NaOH(1g，1.2当量)水解该油状物(5g，1当量)。用醚萃取该混合物以去除杂质，用6N HCl水溶液酸化所得的混合物，并用乙酸乙酯萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的萃取物，通过硅胶和硫酸钠垫快速过滤。浓缩滤液，在减压干燥后得到无色油状的所需产物(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)乙酸(4g，90％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3ppm(s，9H)，3.0ppm(q，2H)，3.4ppm(t，2H)，3.9ppm(s，2H)，6.6ppm(t，1H)，12.6ppm(br，1H)。
[0153]将所得的物质用作一般程序II中的原料酸A，得到白色泡沫状的产物D(7.8g，84％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝1.3ppm(s，9H)，3.1ppm(q，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.4ppm(t，2H)，4.2-4.6(m，5H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，6.8ppm(t，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(d，1H)。
[0154]通过遵循一般程序III将该泡沫(15.3g)脱保护，依次用温热的四氢呋喃和温热的二氯甲烷萃取粗制产物，并在50℃下减压干燥2天后，得到白色粉末状的标题盐酸盐(9.9g，74％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝2.9ppm(br，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.7ppm(t，2H)，4.2-4.7(m，5H)，6.1ppm(d，1H)，6.6ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.0ppm(br，3H)，9.2(d，1H)。
实施例15
Figure A20078005129000541
{3-[2-(2，2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙氧基羰基-丙基}-三甲基-溴化铵
[0155]在-20℃下搅拌氟苯尼考(8.8g，1当量)、二异丙基乙胺(5mL，1.2当量)和4-N，N-二甲氨基吡啶(1.2g，0.4当量)的四氢呋喃(90mL)溶液时，经由注射器加入4-溴丁酰氯(5g，1.1当量)的四氢呋喃(15mL)溶液。将该溶液在氮气氛下于室温搅拌过夜，并用乙酸乙酯稀释。用1M HCl水溶液洗涤所得的溶液，分离有机层，浓缩得到褐色的油。将粗制的油用凝胶柱色谱纯化，得到褐色泡沫状的4-溴-丁酸2-(2，2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酯(5.6g，45％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝2.1ppm(p，2H)，2.6ppm(t，2H)，3.2ppm(s，3H)，3.5ppm(t，2H)，4.2-4.6(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.9ppm(d，2H)。
[0156]将该酯(1.1g，1当量)的四氢呋喃(2mL)溶液于-78℃下搅拌，同时加入纯三甲胺(0.4mL，2当量)。将所得的溶液在密封管中搅拌过夜。过滤收集沉淀物，在室温下于二氯甲烷中搅拌24小时。过滤收集纯化的标题溴化铵，在50℃下减压干燥2天，得到灰白色粉末(0.8g，65％产率)；H1-NMR(CDCl3/CD3OD)，δ＝2.0ppm(m，2H)，2.6ppm(m，2H)，3.0ppm(s，3H)，3.1ppm(s，9H)，3.4-3.6ppm(m，3H)，4.2-4.4ppm(m，3H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.6ppm(d，2H)，7.8ppm(d，2H)。
实施例16
Figure A20078005129000551
溴化1-[3-[2-(2，2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙氧基羰基]-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鎓
[0157]将4-溴-丁酸2-(2，2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酯(1.8g，1当量)和1-甲基咪唑(0.56mL，2当量)在室温下于四氢呋喃(6mL)中搅拌过夜。用醚稀释该溶液，过滤收集沉淀物，在乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中于室温搅拌24小时。过滤收集纯化的标题甲基溴化咪唑鎓，在50℃下减压干燥7小时，得到灰白色粉末(1.2g，56％产率)；H1-NMR(CDCl3/CD3OD)，δ＝2.2ppm(m，2H)，2.6ppm(m，2H)，3.0ppm(s，3H)，3.9ppm(s，3H)，4.24.5ppm(m，5H)，6.0ppm(d，1H)，6.4ppm(s，1H)，7.2ppm(d，1H)，7.4ppm(s，1H)，7.6(d，2H)，7.8ppm(d，2H)，9.4ppm(s，1H)。
实施例17
Figure A20078005129000552
氨基-乙酸2-(2，2-二氯-乙酰基氨基)-3-氟-1-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酯
[0158]通过遵循一般程序II和III，使用12.9g氟苯尼考和6.9g N-Boc甘氨酸，将粗制的固体在50℃下减压干燥6天后，得到白色粉末状的前药(13.2g，80％产率)；H1-NMR(DMSO-d6)，δ＝3.2ppm(m，3H)，3.9ppm(s，2H)，4.3-4.7ppm(m，3H)，6.1ppm(s，1H)，6.8ppm(s，1H)，7.7ppm(d，2H)，7.9ppm(d，2H)，8.6ppm(br，3H)，9.4ppm(d，1H)。
[0159]以下的实施例证明了本发明化合物的活性和作用。
[0160]根据如下方式测试表1的化合物在水溶液中的稳定性和在牛或猪血清中的稳定性：
[0161]前药在水溶液中稳定性的测定：
在pH 7.4下
将前药以1mg/mL的浓度溶解于pH 7.4的磷酸盐缓冲液中。将澄清的溶液放置在室温下。将400μL的溶液等分试样在0、1、2、8、24和48小时时间点转移至含有400μL稀释HCl溶液的塑料管中，以达到约4.0的最终pH。通过HPLC分析样本。使用氟苯尼考的峰面积确定母体药物释放的速率。
在pH 4.5下
将前药以0.5mg/mL的浓度溶解于蒸馏水中。必要时用稀释HCl将pH调节至4.5。将澄清的溶液放置在室温下。在0、1、2、4和7天时间点取出样本用于分析。通过HPLC分析样本。使用氟苯尼考的峰面积确定母体药物释放的速率。
[0162]前药在牛或猪血清中稳定性的测定：
在二甲亚砜中制备10mg/mL的前药贮备液。将50μL的上述贮备液加入至5mL牛或猪血清中，并混合。将400μL上述前药血清溶液等分试样转移至塑料管(每个时间点一管)。在37℃下将溶液孵育预定的时间。在0、1、2、4、8和24小时时间点取出样本，并加入400μL乙腈。将样本搅拌30秒以沉淀蛋白并终止反应，以14,000rpm离心5分钟。采集上清液进行HPLC分析。使用氟苯尼考的峰面积确定母体药物释放的速率。
HPLC条件
设备：Agilent 1100
柱：C 18，5mm，2.1mm x 150mm
流速：0.5mL/min
温度：30℃
检测器：UV 254nm
注射体积：10mL
溶剂：以0.1％甲酸水溶液、乙腈为梯度
[0163]结果显示于表2中。
表2
Figure A20078005129000571
[0164]本说明书中所引用的所有出版物和专利申请均引入作为参考，如同每一篇单独的出版物和专利申请均被具体和单独地引入作为参考。
[0165]尽管前述发明已通过用于清楚和理解目的的阐释和实施例进行一定的详细描述，但显然，本领域普通技术人员根据本发明的教导将容易地在不脱离随附权利要求书的精神和范围的情况下对其进行某些变化和调整。

Claims (21)

1.具有式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A2007800512900002C1
其中：
R选自：
Figure A2007800512900002C2
A为氧，且a为0或1；
L为(a)CH2，且l为1至6的整数；(b)CHR1，其中R1为氨基酸侧链，且l为1；或者(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2，其中R1和R2为氨基酸侧链，且l为1；
M为(a)氧或硫，且m为0或1；(b)CH2，且m为0或从1至4的整数；或者(c)NH，且m为1；
X为(a)CH2，且x为0或1至4的整数；或者(b)C(O)，且x为1；
Y为(a)NH2；(b)NHRx，其中Rx为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(c)NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基，或者Ry和Rz一起形成C2-C5亚烷基链，或在所述链中进一步包含氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链；(d)C(＝NH)NH2；(e)N+R4R5R6，其中R4、R5和R6独立地为氢、甲基或乙基，或者R4和R5一起形成C2-C5亚烷基链，或在所述链中进一步包含氮或氧杂原子的C2-C4亚烷基链；(f)吡啶鎓；(g)N-甲基或N-乙基吡啶鎓；(h)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓；(i)被具有式NR4R5或N+R4R5R6的基团取代的苯基基团，其中R4、R5和R6如上所定义；或者(j)NH-CR3(＝NH)，其中R3为氢、甲基或氨基；
以及R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰甲基、叠氮甲基和氨甲基；
条件为基团AaLlMmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基。
2.具有式(II)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
A为氧，且a为0或1；
L为(a)CH2，且l为1至5的整数；(b)CHR1，其中R1为氨基酸侧链，且l为1；或者(c)CHR1NHC(O)CH(NH2)R2，其中R2为氨基酸侧链，且l为1；
M为(a)氧，且m为0或1；(b)CH2，且m为0或1至4的整数；或者(c)NH，且m为1；
X为(a)CH2，且x为0或1至4的整数；或者(b)C(O)，且x为1；
Y为(a)NH2；(b)NHRx，其中Rx为甲基、乙基、正丙基或异丙基；(c)NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；(d)C(＝NH)NH2；(e)N+R4R5R6，其中R4、R5和R6独立地为氢、甲基或乙基；(f)N-吡啶鎓；(g)N′-3-甲基-N-1-咪唑鎓；或(h)NH-CR3(＝NH)，其中R3为氢、甲基或氨基；以及
R7选自二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰甲基、叠氮甲基和氨甲基；
条件是a+l+m+x的总和为2至6，并优选为3至6；条件是如果a为1，则M为(CH2)m；
以及条件为基团AaL1MmXxY不是α-N-非官能化甘氨酸、鸟氨酸或赖氨酸残基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Y为通过至少两个链中原子与羰基分隔的带正电荷部分。
4.如权利要求2所述的化合物，其中a为0。
5.如权利要求1所述的化合物，其中a为1。
6.如权利要求2所述的化合物，其中L为CH2，且l为1至5的整数。
7.如权利要求2所述的化合物，其中M为CH2，且m为1至4的整数。
8.如权利要求2所述的化合物，其中X为CH2，且x为1至4的整数。
9.如权利要求2所述的化合物，其中Y为NR4R5R6 +。
10.如权利要求2所述的化合物，其中R7为二氯甲基。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
12.如权利要求10所述的组合物，其包含治疗有效量的权利要求1所述的化合物或盐。
13.如权利要求10所述的组合物，其包含治疗有效量的权利要求2所述的化合物或盐。
14.如权利要求8所述的组合物，其进一步包含有效量的一种或多种其它药剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述一种或多种其它药剂选自杀微生物剂；驱肠虫药；杀外寄生虫药和杀内寄生虫药；抗吸虫药；抗炎药；抗感染药；激素；皮肤病制剂，包括抗菌剂和消毒剂；以及免疫生物剂，包括疫苗和抗血清。
16.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
17.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求2所述的化合物。
18.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求10所述的组合物。
19.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求13所述的组合物。
20.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求14所述的组合物。
21.在对象中治疗或预防疾病或病症的方法，其包括对所述对象施用治疗有效量的权利要求15所述的组合物。
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