ES2575000T3 - Proceso mejorado para la preparación de ambrisentano - Google Patents

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ES2575000T3 ES13199182.0T ES13199182T ES2575000T3 ES 2575000 T3 ES2575000 T3 ES 2575000T3 ES 13199182 T ES13199182 T ES 13199182T ES 2575000 T3 ES2575000 T3 ES 2575000T3
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solvent
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Kaushik Babubhai Sata
Bipin Pandey
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

Un proceso para la purificación de ambrisentano, comprendiendo el proceso obtener una solución de ambrisentano en uno o más disolventes, y comprendiendo adicionalmente tratar con una solución acuosa diluida de una base adecuada, añadir carbón vegetal activado, acidificar la solución con un ácido adecuado hasta pH 7-8; y recuperar ambrisentano puro por eliminación de los disolventes.

Description

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DESCRIPCION
Proceso mejorado para la preparacion de ambrisentano.
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona un proceso mejorado para la preparacion de ambrisentano.
Antecedentes de la invencion
Ambrisentano, un potente antagonista selectivo del receptor de endotelina, se utiliza para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar y la fibrosis pulmonar idiopatica. El mismo bloquea el receptor de endotelina en las celulas musculares lisas vasculares y los miocitos cardiacos, previniendo la vasoconstriccion y la proliferacion de la musculatura lisa.
Ambrisentano se encuentra en el mercado bajo el nombre comercial Letairis (TM) o Volibris (R). Ambrisentano se conoce qmmicamente como acido (S)-2-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)-oxi)-3-metoxi-3,3-difenil-propanoico y tiene la formula estructural representada en la formula (I):
imagen1
US 5.703.017 describe en lmeas generales varias moleculas que son derivados de acidos 3-(Het)-aril-carboxflicos. Los compuestos descritos incluyen tambien ambrisentano. En la memoria descriptiva, se dan a conocer esquemas de smtesis para preparacion de las moleculas y para sus compuestos intermedios. Los metodos generales de preparacion implican acoplamiento del epoxido de formula III (por ejemplo, con R = COOR) con alcoholes o tioles de formula IV conforme al esquema siguiente:
imagen2
Esquema 1
US 7.109.205 da a conocer y reivindica ambrisentano. La patente describe tambien el proceso para la preparacion de ambrisentano conforme a un esquema similar al de la patente arriba indicada. Esta memoria describe tambien la preparacion de ambrisentano conforme al proceso anterior.
Esta patente describe tambien la preparacion en escala de laboratorio de acido (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil- propanoico (compuesto V) por resolucion del racemato correspondiente utilizando ester metflico de L-prolina y (S)-1- (4-nitrofenil) etilamina. Por esta resolucion, se alcanzaban rendimientos de 35% basados en el racemato y una pureza optica de 99,8 %.
US 6.559.338 describe un proceso de resolucion de acido 2-hidroxipropanoico por utilizacion de una base opticamente activa (S)-1-(4-clorofenil)-etilamina y separacion subsiguiente de una de las sales diastereoisomeras. Sin embargo, la base opticamente activa utilizada en este caso es muy cara y no sena preferible para produccion en gran escala. Adicionalmente, el objetivo de esta resolucion no se ha definido claramente.
No obstante, el documento US 6.559.338 expone tambien que se ha encontrado que cuando se aumentaba la escala de este paso de reaccion descrito (desde varios kg a 100 kg), se hacfan necesarios pasos de trabajo adicionales a fin de asegurar una pureza optica alta. La sal diastereoisomera de acido (S)-2-hidroxipropanoico y (S)-
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1-(4-nitrofenil)-etilamina cristaliza con dificultad y por tanto no puede filtrarse tampoco facilmente por lo que algo del Ifquido madre queda en los cristales junto con el enantiomero a separar. Unicamente cuando los cristales se agitaban adicionalmente en el tanque junto con disolvente fresco, y cuando los cristales que se habfan filtrado se lavaban de nuevo abundantemente, se obtema la pureza optica requerida.
WO 2010017918 dio a conocer la forma amorfa de ambrisentano y un proceso para la preparacion de la misma. Es bien sabido que las formas amorfas tienen varias limitaciones en terminos de estabilidad, procesabilidad, etc., haciendo por tanto mas preferible la forma cristalina de cualquier compuesto. Los presentes inventores han encontrado sorprendentemente una nueva forma cristalina de ambrisentano que es estable, facilmente procesable y que puede utilizarse para obtener la forma comercial de ambrisentano en forma quiral y qmmicamente pura.
H. Rieschers et al., J. Med. Chem. 1996,39, 2123-2128 describe tambien un proceso para la preparacion de ambrisentano.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 es un patron de difraccion en polvo de rayos X (XRPD) del ambrisentano cristalino conforme a la presente invencion.
La Figura 2 es una calorimetna de barrido diferencial de ambrisentano cristalino conforme a la presente invencion. Sumario de la invencion
En un aspecto, se proporciona un proceso para la purificacion de ambrisentano. El proceso incluye obtener una solucion de ambrisentano en uno o mas disolventes adecuados, comprendiendo adicionalmente tratamiento con una solucion acuosa diluida de una base adecuada, adicion de carbon vegetal activado, acidificacion de la solucion con un acido adecuado hasta pH 7-8, y recuperacion del ambrisentano puro por eliminacion de los disolventes.
La eliminacion del disolvente puede incluir, por ejemplo, una o mas de destilacion, destilacion a vacfo, evaporacion, filtracion, filtracion a vacfo, decantacion y centrifugacion.
Las realizaciones del proceso pueden incluir una o mas de las caractensticas siguientes. Por ejemplo, la solucion de ambrisentano se puede obtener por calentamiento o agitacion, o una combinacion de ambos. Alternativamente, la resolucion se puede obtener por adicion de una base adecuada y acidificacion de la solucion asf obtenida con un acido adecuado hasta pH aproximado 2-3.
El producto asf obtenido puede purificarse ulterior o adicionalmente para obtener los niveles de pureza deseados.
El proceso puede incluir adicionalmente conformacion del producto asf obtenido en una forma de dosificacion acabada.
El proceso puede producir ambrisentano puro que tiene una pureza mayor que 99% y una pureza quiral mayor que 99,8% por HPLC.
En otro aspecto general, se proporciona una nueva forma polimorfica de ambrisentano, designada en lo sucesivo en esta memoria como Forma I.
La forma polimorfica de ambrisentano puede tener el patron de difraccion de rayos X de la Figura 1 y el grafico de Calorimetna de Barrido Diferencial de la Figura 2.
En otros aspecto general, se proporciona un proceso para preparacion de la forma polimorfica I de ambrisentano. El proceso incluye obtener una solucion de ambrisentano en uno o mas disolventes adecuados; opcionalmente, anadir uno o mas anti-disolventes adecuados a la solucion; y aislar la Forma I de ambrisentano por eliminacion de los disolventes.
La eliminacion de los disolventes puede incluir, por ejemplo, una o mas de filtracion, filtracion a vacfo, evaporacion, decantacion, y centrifugacion y otras tecnicas adecuadas que son conocidas por una persona experta en la tecnica.
Las realizaciones del proceso pueden incluir una o mas de las caractensticas siguientes. Por ejemplo, la solucion puede concentrarse antes de anadir el anti-disolvente. La solucion puede enfriarse antes de eliminar los disolventes.
El producto obtenido puede secarse ulterior adicionalmente para alcanzar los niveles de humedad deseados. Por ejemplo, el producto puede secarse ulterior o adicionalmente en un secador de bandejas, secarse a vacfo y/o en un Secador de Lecho Fluido.
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En otro aspecto, se proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de la Forma polimorfica I de ambrisentano, y uno mas portadores, excipientes o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Los detalles de todas las realizaciones de la invencion se exponen en la descripcion que sigue. Otras caractensticas, objetos y ventajas de la invencion sean evidentes a partir de la descripcion.
Descripcion detallada
Como se utilizan en esta memoria, el termino "THF" se refiere a tetrahidrofurano, el termino "DCM" se refiere a diclorometano, el termino "DMF" se refiere a dimetil-formamida, el termino "DIPE" se refiere a diisopropil-eter, el termino "DMSO" se refiere a dimetil-sulfoxido, el termino "LHMDS" se refiere a hexametil-disilazida de litio, el termino "KHMDS" se refiere a hexametil-disilazida de potasio, y el termino "MTBE" se refiere a metil-butil-eter terciario, el termino "(S)-3-metoxi-PEA" se refiere a (S)-1(3-metoxifenil)-etilamina, el termino "(R)/(S)-2,4-dicloro-PEA" se refiere a (R)/(S)-1(2,4-diclorofenil)-etilamina, y el termino "(S)-4-cloro-PEA" se refiere a (S)-1-(4-clorofenil)-etilamina
La pureza de la sal diastereoisomera (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil-propionato de (R)/(S)-2,4-diclorofenil-etil- amonio o (S)-2-hidroxi-3-metoxi-3,3-difenil-propionato de (S)-3-metoxifeniletil-amonio se refiere a la pureza del acido propionico afm.
Los inventores han desarrollado un proceso para la purificacion de ambrisentano por obtencion de una solucion de ambrisentano en uno o mas disolventes adecuados y recuperacion del ambrisentano puro por eliminacion de los disolventes.
Ambrisentano se puede preparar por cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica.
El termino "disolvente" incluye uno o mas de alcoholes, esteres, disolventes clorados, nitrilos, cetonas, eteres, disolventes polares aproticos o mixturas de los mismos.
La solucion de ambrisentano en un disolvente se puede obtener por disolucion, suspension, agitacion, o una combinacion de los mismos. La solucion de ambrisentano se puede obtener por calentamiento del disolvente. La misma puede calentarse desde aproximadamente 25° C a la temperatura de reflujo. La solucion de ambrisentano puede obtenerse tambien por suspension del ambrisentano en agua y adicion de una solucion de una o mas bases adecuadas.
La solucion resultante se trata con carbon vegetal activado para eliminar la coloracion y otras impurezas afines y puede clarificarse para eliminar la materia particulada extrana.
La solucion se puede enfriar antes de eliminar los disolventes. La solucion se acidifica con solucion acuosa adecuada de acidos para precipitar el ambrisentano.
Bases adecuadas que pueden utilizarse pueden incluir uno o mas de carbonatos, bicarbonatos o bases alcalinas. Los acidos utilizados pueden ser acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, acido formico, y analogos, o acidos inorganicos, por ejemplo, acido clorlddrico diluido o acido sulfurico diluido.
El disolvente puede eliminarse por una tecnica que incluye, por ejemplo, destilacion, destilacion a vado, evaporacion, filtracion, filtracion a vado, decantacion y centrifugacion.
Ulterior o adicionalmente, el producto obtenido se puede secar para alcanzar los valores de humedad deseados. Por ejemplo, el producto puede secarse ulterior o adicionalmente en un secador de bandejas, secarse a vado y/o en un Secador de Lecho Fluido.
El ambrisentano puro tiene una pureza mayor que 99% y una pureza quiral mayor que 99,8% por HPLC.
Los inventores han desarrollado tambien un proceso para la preparacion de una forma polimorfica nueva de ambrisentano, designada como Forma I, por obtencion de una solucion de ambrisentano en uno o mas disolventes; opcionalmente, adicion de uno o mas anti-disolventes adecuados; y aislamiento de la Forma I de ambrisentano por eliminacion de los disolventes.
El termino "obtencion" incluye mezcladura, adicion, suspension, agitacion, calentamiento, o una combinacion de los mismos. La solucion de ambrisentano se puede obtener por calentamiento del disolvente. La misma puede calentarse desde aproximadamente 25°C hasta la temperatura de reflujo. La solucion resultante puede clarificarse para eliminar la materia particulada extrana o tratarse con carbon vegetal activado para eliminar la coloracion y otras impurezas afines. La solucion asf obtenida puede concentrarse para reducir la cantidad de disolvente. La solucion puede concentrarse por eliminacion del disolvente completamente para dar un residuo. El disolvente puede eliminarse a presion reducida, para obtener ambrisentano cristalino.
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Puede anadirse a la solucion un anti-disolvente adecuado para precipitar el ambrisentano. La solucion puede calentarse despues de la adicion del anti-disolvente.
En un aspecto, la solucion puede enfriarse antes de eliminar los disolventes.
El ambrisentano a utilizar como material de partida para la preparacion del nuevo polimorfo se puede preparar por cualquier proceso conocido en la bibliograffa.
La solucion de ambrisentano se puede preparar en uno o mas disolventes que incluyen, por ejemplo, alcoholes, esteres, disolventes clorados, nitrilos, cetonas, eteres, disolventes polares aproticos, y mixturas adecuadas de uno o mas de estos disolventes.
En general, cualquier disolvente se puede utilizar como anti-disolvente en el cual el ambrisentano sea insoluble, practicamente insoluble o muy poco soluble. Los terminos insoluble, practicamente insoluble y muy poco soluble tienen sus significados ordinarios como se definen en la Farmacopea de los Estados Unidos 2002. Por ejemplo, anti- disolventes adecuados que pueden utilizarse incluyen disolventes no polares tales como hidrocarburos y agua o una mixtura de los mismos.
La nueva Forma I polimorfica de ambrisentano puede exhibir valores 2-theta caractensticos a aproximadamente 7,462, 8,239, 11,781, 12,703, 13,587, 14,842, 16,703, 17,660, 18,120, 18,740, 20,518, 21,741, 22,722, 24,139, 25,221, 26,641, 27,521, 30,860 ± 0,2 grados 20. El patron PXRD de la Forma I de ambrisentano puede exhibir adicionalmente valores 2-theta caractensticos a aproximadamente 7,980, 8,781, 12,08, 12,999, 14,499, 15,100, 17,441, 17,939, 18,499, 20,120, 21,499, 22,261,22,959, 24,701, 25,461, 27,241, 37,440 ± 0,2 grados 20.
Adicionalmente, la Forma I de ambrisentano puede exhibir un grafico de Calorimetna de Barrido Diferencial que tiene picos endotermicos a aproximadamente 156,1 ° C ± 2 ° C y aproximadamente 166,6 ° C ± 2 ° C.
La Forma I polimorfica de ambrisentano se puede formular en formas de dosificacion ordinarias tales como, por ejemplo, tabletas, capsulas, pfldoras, soluciones, etc. En estos casos, los medicamentos se pueden preparar por metodos convencionales con excipientes farmaceuticos convencionales.
Procesos analiticos:
El espectro en polvo de rayos X completo se registro con un difractometro de polvo de rayos X modelo Rigaku D/Max 2200 VPC utilizando radiacion de cobre. El patron de difraccion de rayos X se registro manteniendo los parametros del instrumento como sigue:
Rayos X: Cu/40kv/30mA, Rendija de divergencia: 1°, Rendija de dispersion: 1°, Rendija de recepcion: 0,15 mm, Monocromador RS: 0,8 mm, Contador: Contador de centelleo.
Modo de barrido: Continuo, Velocidad de barrido: 3,000°/min., Anchura de muestreo: 0,020°, Ejes de barrido: 2 theta frente a CPS, Intervalo de barrido: 2° to 40,0°, Desplazamiento theta: 0,000.
El analisis por calorimetna de barrido diferencial se realizo en un modelo DSC-60 de Shimadzu (S/W: TA-60WS, Version de adquisicion 2.1.0.0) manteniendo los parametros siguientes, Tamano de Muestra: Aprox. 1-2 mg, Cubetas de Muestra: Cubetas hermeticas/Rizadas.
Temperatura Inicial: 50°C, Temperatura Final: 300°C, Velocidad de Calentamiento: 10 °C/min., Gas de Purga: Nitrogeno, Caudal: 20 ml/min
La invencion se ilustra adicionalmente por los ejemplos que siguen, que se proporcionan simplemente como ilustracion de la descripcion y no limitan el alcance de la invencion.
Ejemplo de Referencia -1: Proceso para la preparacion de la forma cristalina de ambrisentano
En un matraz de 500 mL con 3 bocas, provisto de agitacion y con dispositivo de reflujo, se pusieron 17,5 g de ambrisentano bruto en 122,5 mL de etanol absoluto y se mantuvieron a reflujo para obtener una solucion clara. Posteriormente, se anadieron 87,5 mL de agua desmineralizada y se calento a reflujo ulteriormente durante 20 minutos para obtener una solucion clara. La mixtura de reaccion se mantuvo a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtuvo un solido cristalino. El solido se filtro, se lavo con etanol de 50% y se seco.
Rendimiento: 14,7 g (84%), pureza HPLC: 99,84 %, pureza quiral: 100,0%.
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La forma cristalina de ambrisentano se caracterizo por picos de PXRD a aproximadamente 7,462, 7,980, 8,239, 8,781, 11,781, 12,080, 12,703, 12,999, 13,587, 14,499, 14,842, 15,100, 16,703, 17,441, 17,660, 17,939, 18,120, 18,499, 18,740, 20,120, 20,518, 21,499, 21,741, 22,261, 22,722, 22,959, 24,139, 24,701, 25,221, 25,461, 26,641, 27,241, 27,521, 30,860, 31,901, 32,659, 35,803, 36,360, 37,003, 37,440 ± 0,2-theta (Fig,1).
Analogamente, la forma cristalina de ambrisentano se prepara por utilizacion de disolventes tales como etanol, THF, MIBK y alcohol isopropflico siguiendo un procedimiento similar al anterior.
Ejemplo de Referencia - 2: Preparacion de ambrisentano amorfo
En un matraz de 25 mL con 3 bocas, se pusieron 0,2 g de ambrisentano y 1 mL de solucion de hidroxido de sodio al 10%. La mixtura de reaccion se agito para obtener una solucion clara, se trato con carbon vegetal y se acidifico luego con HCl hasta pH 2. Se precipito un material solido blanco. La masa solida se filtro y se lavo con agua hasta neutralidad, secandose posteriormente.
Rendimiento: 0,14 g (70%), pureza HPLC: 99,82%, pureza quiral: 98,34%.
Ejemplo de Referencia - 3: Preparacion de ambrisentano racemico
En un matraz de 100 mL con 3 bocas, se pusieron 2,24 g (0,0057 moles) de ester metflico de ambrisentano racemico. Subsiguientemente, se anadieron 22,4 mL de 1,4-dioxano y se agito la mixtura de reaccion. Se anadio a la mixtura de reaccion una solucion acuosa de hidroxido de sodio (2,35 g) disuelto en 15 mL de agua y se calento suavemente a reflujo durante 3 horas. La mixtura de reaccion se enfrio y se vertio en agua. Despues de tratamiento adecuado se obtuvo ambrisentano racemico.
Rendimiento: 1,6 g (74,07%), pureza HPLC: 99,06%.
Analogamente, se preparo ambrisentano racemico en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 4 dada a continuacion.
Tabla: 4
Ej. No.
Entrada g Salida g Pureza HPLC % Rendimiento % Disolvente
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2,24 1,6 99,06 74,07 Dioxano
Ejemplo 4: Proceso para la purificacion de ambrisentano
En un matraz de 500 mL con 3 bocas, se llevaron 29,5 g (0,077 moles) de ambrisentano bruto y 206,5 mL de agua desmineralizada a la temperatura ambiente. Subsiguientemente, se anadieron 45 mL de solucion de hidroxido de sodio al 10% para obtener una solucion clara. Se anadieron 1,475 g de carbon vegetal activado y se agito la mixtura de reaccionar a la temperatura ambiente. La mixtura de reaccion se filtro a traves de Hyflow y se lavo con agua. El filtrado claro se acidifico con acido clorhndrico diluido para precipitar la masa solida, que se filtro y se seco. Rendimiento: 27,5 g (93%), pureza HPLC: 99,52%, pureza quiral: 99,91 %.
Analogamente, se purifico ambrisentano bruto en diferentes lotes y los resultados se resumen en la Tabla 7 dada a continuacion.
Tabla 7
Ej. No.
Entrada g Salida g Pureza % Rendimiento %
HPLC
Quiral
5
5
4,5 99,71 99,83 90
6
20 18,5 99,51 99,90 92,5
7
18,5 17,8 99,80 99,90 96,21
8
29,5 27,5 99,52 99,91 93,22
Ejemplo 9: Proceso para la purificacion de ambrisentano
En un matraz de 500 mL con 3 bocas, se pusieron 26,2 g (0,069 moles) de ambrisentano (obtenido despues de la primera purificacion) y 183,4 mL de etanol. La mixtura de reaccion se calento con agitacion para obtener una solucion clara. Subsiguientemente, se anadieron 131 mL de agua desmineralizada y se agito a reflujo durante 30-45 minutos. La mixtura de reaccion se dejo enfriar para precipitar la masa solida despues de cierto tiempo. La mixtura de reaccion se agito de nuevo a 25-30° C durante 45 minutos. El solido se filtro y se seco. Rendimiento: 22,0 g (84%), pureza HPLC: 99,63%, pureza quiral: 99,87%.
IR (KBr): (3057 cm-1, 2966 cm-1, 2835 cm-1, 1753 cm-1, 1597 cm-1, 1558 cm-1, 1444 cm-1, 1406 cm-1, 1379 cm-1, 1301 cm-1, 1192 cm-1, 1114cm-1, 1053 cm-1, 972 cm-1, 748 cm-1, 700 cm-1, 609 cm-1, 549 cm-1.
1H NMR (400 MHz, DMSO D6): 8 = 12,54 (s 1H), 7,35-7,18 (m, 10H), 6,92 (s 1H), 6,16 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,33 (s, 5 6H).
13C NMR (400 MHz, DMSO D6) 8 = 23,328, 53,025, 77,587, 83,168, 114,751, 126,978, 126,991, 127,234, 127,667, 127,714, 127,846, 141,461, 142,635, 163,201, 169,050, 169,061.
10 MS: m/z = 378,9 [M+].
Picos PXRD a aproximadamente 7,48, 8,86, 12,25, 12,96, 13,99, 15,04, 15,45, 16,61, 17,73, 18,14, 18,14, 18,66, 19,37, 20,46, 21,89, 22,93, 23,20, 24,17, 25,12, 25,43, 26,29, 26,73, 27,41, 28,22, 28,76, 29,25, 29,88, 30,33, 31,85, 32,10, 32,73, 33,92, 34,74, 35,90, 36,55, y 38,35° ± 0,2° (20).
15
Analogamente, se purifico ambrisentano bruto en diferentes lotes, y los resultados se resumen en la Tabla 8 dada a continuacion.
Tabla 8
Sr. No.
Entrada g Salida g Pureza % Rendimiento %
HPLC
Quiral
10
14,5 11,7 99,62 99,91 80,65
11
3,4 2,7 99,50 99,97 79,41
12
11,6 9,8 99,68 99,89 84,5
13
2,6 2,1 99,77 100 80,76
20

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la purificacion de ambrisentano, comprendiendo el proceso obtener una solucion de ambrisentano en uno o mas disolventes, y comprendiendo adicionalmente tratar con una solucion acuosa diluida de
    5 una base adecuada, anadir carbon vegetal activado, acidificar la solucion con un acido adecuado hasta pH 7-8; y recuperar ambrisentano puro por eliminacion de los disolventes.
  2. 2. El proceso de la reivindicacion 1, en el cual el disolvente comprende uno o mas de alcoholes, esteres, disolventes clorados, nitrilos, cetonas, eteres, disolventes polares aproticos, agua, o mixturas de los mismos.
    10
  3. 3. El proceso de la reivindicacion 1, en el cual la base adecuada comprende uno o mas de carbonatos, bicarbonatos, o bases hidroxido de metal alcalino.
  4. 4. El proceso de la reivindicacion 1, en el cual el acido adecuado comprende uno o ambos de acidos 15 organicos y acidos inorganicos.
  5. 5. El proceso de la reivindicacion 1, que comprende la purificacion adicional del producto obtenido.
  6. 6. El proceso de la reivindicacion 1, en el cual el ambrisentano puro tiene una pureza mayor que 99% y una 20 pureza quiral mayor que 99,8% cuando se mide por HPLC.
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