CN114057751B - 一种dpp-iv抑制剂及其关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种DPP‑IV抑制剂及其关键中间体的制备方法。具体而言，本发明的DPP‑IV抑制剂关键中间体如式I所示，其制备方法包括：以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应，即得。该制备方法不仅利用了廉价、环保的原料，同时解决了产品质量、纯度、收率、安全、环保及成本等多种问题，更适合产业化及市场需求。在此基础上，本发明还提供了用于制备新型DPP‑IV抑制剂的新方法和新思路。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种DPP-IV抑制剂及其关键中间体(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯是合成盛格列汀的一种关键中间体，其脱保护后再形成磷酸盐水合物就是降糖药磷酸盛格列汀，属于DPP-IV抑制剂。
对于上述关键中间体而言，CN103351391A公开了化合物7的合成路线，该路线以2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(2,4,5-三氟苯基)丙酸（化合物1）为起始原料，依次经历硼氢化钠还原、形成磺酸酯、氰基取代、酸水解、氨基重新上保护基等步骤，得到3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（化合物5），再与8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪反应而得到化合物7，具体工艺如下：
由于化合物7结构中具有2个手性碳原子，因此得到的化合物7实际上是一种混合物，包括四个光学异构体，需要手性拆分，才能得到RR型化合物11A，即游离碱形式的盛格列汀。可见，该合成路线需要采用较为繁琐的拆分步骤，为后处理过程带来了不便，而且采用该合成路线的收率仅为26%，无法满足规模化生产的需要。因此，亟需开发一种全新的DPP-IV抑制剂及其关键中间体的制备方法。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备DPP-IV抑制剂关键中间体(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的方法，该方法不仅利用了廉价、环保的原料，而且解决了产品质量、纯度、收率、安全、环保及成本等多种问题，完全适合产业化及市场需求。同时，基于上述方法，本发明还提供一种基于上述关键中间体制备DPP-IV抑制剂的方法。
本发明采用的 技术方案如下：
第一方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐；
其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选叔丁氧羰基。
第二方面，本发明提供了式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应；
其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选叔丁氧羰基。
进一步地，在上述制备方法中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
进一步地，在上述制备方法中，所述碱为有机碱。
更进一步地，在上述制备方法中，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉，优选N-甲基吗啡啉。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物B和所述碱的摩尔比为1:1.2~1:1.7，优选1:1.3~1:1.65，更优选1:1.3。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物B和所述碱的质量比为200~400:73~200，优选333.3:131.5。
进一步地，在上述制备方法中，所述酰氯为三甲基乙酰氯（或称特戊酰氯）、乙酰氯或氯甲酸乙酯，优选三甲基乙酰氯。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物B和所述酰氯的摩尔比为1:0.9~1:1.4，优选1:0.92~1:1.38，更优选1:1.2。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物B和所述酰氯的质量比为200~400:67~200，优选333.3:144.7。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物A和所述化合物B的摩尔比为0.9:1~1.3:1，优选1:1~1.22:1，更优选1:1。
进一步地，在上述制备方法中，所述化合物A和所述化合物B的质量比为111~300:200~400，优选205.2:333.3。
具体而言，上述制备方法包括如下步骤：
1）将化合物B溶于有机溶剂中，在搅拌条件下冷却后加入碱，然后在自然升温条件下搅拌混合溶液，得到溶液B；
2）在控温及搅拌条件下向步骤1）中得到的溶液B中滴加酰氯，然后在自然升温条件下反应，得到活化的混酐溶液；
3）将化合物A溶于有机溶剂中，得到溶液A；
4）在控温及搅拌条件下向步骤2）中得到的活化的混酐溶液中滴加步骤3）中得到的溶液A，然后在自然升温条件下反应。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）和3）中所述有机溶剂各自独立地为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
更优选地，在上述制备方法中，步骤1）和3）中所述有机溶剂同时为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，优选二氯甲烷。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述化合物B和所述有机溶剂的质量比为200~400:4000~5000，优选333.3:4247。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述碱为有机碱。
更优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啡啉，优选N-甲基吗啡啉。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述化合物B和所述碱的摩尔比为1:1.2~1:1.7，优选1:1.3~1:1.65，更优选1:1.3。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述化合物B和所述碱的质量比为200~400:73~200，优选333.3:131.5。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述冷却的目标温度为-5~15℃，优选0℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述升温的目标温度为15~30℃，优选25℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述反应的时间为0.5~2h，优选1h。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述酰氯为三甲基乙酰氯（或称特戊酰氯）、乙酰氯或氯甲酸乙酯，优选三甲基乙酰氯。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述化合物B和步骤2）中所述酰氯的摩尔比为1:0.9~1:1.4，优选1:0.92~1:1.38，更优选1:1.2。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述化合物B和步骤2）中所述酰氯的质量比为200~400:67~200，优选333.3:144.7。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述控温的目标温度为-5~15℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述升温的目标温度为15~30℃，优选25℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述反应的时间为1~5h，优选2h。
优选地，在上述制备方法中，步骤3）中所述化合物A和所述有机溶剂的质量比为111~300:3000~5000，优选205.2:4247。
优选地，在上述制备方法中，步骤3）中所述化合物A和步骤1）中所述化合物B的摩尔比为0.9:1~1.3:1，优选1:1~1.22:1，更优选1:1。
优选地，在上述制备方法中，步骤3）中所述化合物A和步骤1）中所述化合物B的质量比为111~300:200~400，优选205.2:333.3。
优选地，在上述制备方法中，步骤4）中所述控温的目标温度为-5~15℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤4）中所述升温的目标温度为15~30℃，优选25℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤4）中所述反应的时间为8~36h，优选16h。
进一步地，上述制备方法还包括如下步骤：
5）向步骤4）中得到的反应液中加入碱液进行碱洗，分液得到有机相，再加入酸液进行酸洗，分液得到有机相，最后加入水进行水洗，分液得到有机相后进行浓缩。
优选地，在上述制备方法中，步骤5）中所述碱液为碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的水溶液，优选碳酸氢钠水溶液，更优选饱和的碳酸氢钠水溶液。
优选地，在上述制备方法中，步骤5）中所述酸液为无机强酸铵盐的水溶液，优选氯化铵水溶液，更优选饱和的氯化铵水溶液。
优选地，在上述制备方法中，步骤5）中所述碱液、酸液以及水和步骤1）中所述化合物B的质量比为2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，优选4247:4247:4247:333.3。
优选地，在上述制备方法中，步骤5）中所述浓缩为减压浓缩。
更进一步地，上述制备方法还包括如下步骤：
6）采用混合有机溶剂，对步骤5）中得到的浓缩物进行打浆，然后进行过滤和烘干。
优选地，在上述制备方法中，步骤6）中所述混合有机溶剂为烷烃和酯的混合物，优选正庚烷和乙酸乙酯的混合物。
更优选地，在上述制备方法中，步骤6）中所述烷烃与酯和步骤1）中所述化合物B的质量比为533~1500:333~1000:200~400，优选1000:800:333.3。
优选地，在上述制备方法中，步骤6）中所述打浆的时间为0.5~3h，优选1h。
优选地，在上述制备方法中，步骤6）中所述烘干的温度为25~100℃，优选60℃。
优选地，在上述制备方法中，步骤6）中所述烘干的时间为1~5h，优选3h。
第三方面，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐在制备降糖药中的用途。
优选地，在上述用途中，所述降糖药为盛格列汀或其药学上可接受的盐，优选磷酸盛格列汀。
第四方面，本发明提供了一种磷酸盛格列汀的制备方法，其包括下列步骤：
1）在搅拌条件下，将式I化合物溶于溶剂中，在回流条件下向其中加入磷酸，反应结束后将体系的温度降至室温；
2）在搅拌条件下，向所述体系中加入碱，反应结束后过滤，滤饼用淋洗液淋洗后干燥；
其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基，优选叔丁氧羰基。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述溶剂为低级醇的水溶液，优选异丙醇水溶液。
更优选地，在上述制备方法中，所述低级醇、水和式I化合物的质量比为181~406:231~517:231~517，优选380.424:484:484。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述回流的时间为2~5h，优选3h。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述式I化合物和所述磷酸的摩尔比为1:2~1:6，优选1:3~1:5，更优选1:4。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述式I化合物和所述磷酸的质量比为231~517:129~485，优选484:365。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述碱为无机碱。
更优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，优选碱金属的氢氧化物，更优选氢氧化钠。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述式I化合物和步骤2）中所述碱的摩尔比为1:0.5~1:5，优选1:2.25~1:3.75，更优选1:3。
优选地，在上述制备方法中，步骤1）中所述式I化合物和步骤2）中所述碱的质量比为231~517:40~148，优选484:112。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述反应的时间为8~16h，优选14h。
优选地，在上述制备方法中，步骤2）中所述淋洗液为低级醇，优选异丙醇。
本发明具有如下有益效果：
1、本发明利用廉价、环保的原料来制备DPP-IV抑制剂的关键中间体——(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，同时解决了产品质量、纯度、收率、安全、环保及成本等多种问题，更适合产业化及市场需求。
2、本发明的关键中间体制备方法不仅避免了使用前期工艺中价格昂贵、具有潜在基因毒性且不易除去的EDCI及HOBt等缩合剂，而且避免了因HOBt与溶剂二氯甲烷生成的二取代偶合杂质而导致的最终产品质量不高、纯度较低、收率低等问题，还避免了因缩合剂的降解产物含有大量氮元素而导致的生产安全性隐患和环保压力，具有稳定的反应收率和很高的化合物纯度。
3、利用本发明的关键中间体制备方法得到的产品，还可进一步用于制备DPP-IV抑制剂（例如磷酸盛格列汀），为新型DPP-4抑制剂的生产提供了新方法和新思路。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物3的中控HPLC色谱图；
图2为本发明实施例5中化合物4的中控HPLC色谱图；
图3为本发明实施例2中化合物3的中控HPLC色谱图；
图4为本发明实施例6中化合物4的中控HPLC色谱图；
图5为本发明实施例3中化合物3的中控HPLC色谱图；
图6为本发明实施例7中化合物4的中控HPLC色谱图；
图7为本发明实施例4中化合物3的中控HPLC色谱图；
图8为本发明实施例8中化合物4的中控HPLC色谱图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式进行说明，但本发明不限定于此。在发明请求保护的范围内可以进行各种变更，而适当组合不同实施方式、实施例中各自公开的技术手段而得到的实施方式、实施例也涵盖在本发明的范围之内。
除非另有定义，本发明所使用的科学和技术术语的含义与本发明所属技术领域中的普通技术人员所通常理解的含义相同。
在本发明中，使用“数值A~数值B”或“数值A-数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。在一些实施方案中，上述数值范围还指包含端点数值A、B及其±10%、±8%、±5%、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.5%或±0.1%误差值的范围。
在本发明中，术语“可以”包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。在本发明中，“任选的”或“任选地”可以指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
在本发明中，术语“包含”、“具有”、“包括”或“含有”可以指包括在内的或开放式的，并不排除额外的、未引述的元件或方法步骤。与此同时，“包含”、“具有”、“包括”或“含有”也可以表示封闭式的，排除额外的、未引述的元件或方法步骤。
在本发明中，术语“约”可以表示：一个值包括测定该值所使用的装置或方法的误差的标准偏差。用以界定本发明的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因前述测试装置或方法所致的标准偏差。因此，除非另有明确的说明，应当理解本发明所用的所有范围、数量、数值与百分比均经过“约”的修饰。在此处，“约”通常是指实际数值在某一特定数值或范围的±10%、±5%、±1%或±0.5%之内。
<盛格列汀及其关键中间体>
在本发明中，术语“盛格列汀”是指一种用于预防和/或治疗与二肽基肽酶IV（DPP-IV）有关的疾病和/或病症（例如，糖尿病，特别是II型糖尿病）的药物，其化学名称为(R)-3-氨基-1-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。
在本发明中，术语“中间体”是指生产某个或某类产品的中间产物；相应地，术语“盛格列汀关键中间体”是指在盛格列汀的生产工艺中相对重要的中间产物。
在一些实施方案中，本发明的盛格列汀关键中间体可以为式I化合物或其药学上可接受的盐；
其中，PG为保护基（protective group），选自叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、芴甲氧羰基（Fmoc）、烯丙氧羰基（Alloc）、2,2,2-三氯乙氧羰基（Troc）和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基（Teoc）。
在一些具体的实施方案中，上述式I化合物中的PG可以为叔丁氧羰基（Boc），此时式I化合物即为式II化合物；
式II化合物或其药学上可接受的盐也可以为本发明的盛格列汀关键中间体。
<盛格列汀关键中间体的制备方法>
在一些实施方案中，上述式I化合物可以通过下列方法制备：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应，得到作为目标产物的式I化合物；
其中，PG选自Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Troc和Teoc。
在一些具体的实施方案中，上述式I化合物中的PG可以为Boc，此时可以通过下列方法制备式II化合物：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B’为起始原料，先经活化，再与化合物A反应，得到作为目标产物的式II化合物。
在一些实施方案中，上述两种方法中的有机溶剂可以为二氯甲烷（DCM）、氯仿（TCM）或四氢呋喃（THF）。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的有机溶剂可以为DCM。
在一些实施方案中，上述两种方法中的碱可以为有机碱。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的碱可以为三乙胺（TEA）、二异丙基乙胺（DIPEA）或N-甲基吗啡啉（NMM）。
在一些更具体的实施方案中，上述两种方法中的碱可以为NMM。
在一些实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和碱的摩尔比可以约为1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和碱的摩尔比可以约为1:1.3~1:1.65，例如，1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和碱的摩尔比可以约为1:1.3。
在一些实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和碱的质量比可以约为200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和碱的质量比可以约为333.3:131.5。
在一些实施方案中，上述两种方法中的酰氯可以为三甲基乙酰氯、乙酰氯或氯甲酸乙酯。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的酰氯可以为三甲基乙酰氯。
在一些实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和酰氯的摩尔比可以约为1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和酰氯的摩尔比可以约为1:0.92~1:1.38，例如，1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物B或化合物B’和酰氯的摩尔比可以约为1:1.2。
在一些实施方案中，上述两种方法中的酰氯和化合物B或化合物B’的质量比可以约为67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的酰氯和化合物B或化合物B’的质量比可以约为144.7:333.3。
在一些实施方案中，上述两种方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为1:1~1.22:1，例如，1:1、1.1:1、1.12:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.22:1或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为1:1。
在一些实施方案中，上述两种方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的质量比可以约为111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，上述两种方法中的化合物A和化合物B或化合物B’的质量比可以约为205.2:333.3。
在本发明中，作为盛格列汀关键中间体的式I化合物或式II化合物还可以通过下列方法制备：
1）将化合物B或化合物B’溶于有机溶剂中，在搅拌条件下冷却后加入碱，然后在自然升温条件下搅拌混合溶液，得到溶液B或溶液B’；
2）在控温及搅拌条件下向步骤1）中得到的溶液B或溶液B’中滴加酰氯，然后在自然升温条件下反应，得到活化的混酐溶液；
3）将化合物A溶于有机溶剂中，得到溶液A；
4）在控温及搅拌条件下向步骤2）中得到的活化的混酐溶液中滴加步骤3）中得到的溶液A，然后在自然升温条件下反应。
在一些实施方案中，步骤1）和3）中的有机溶剂既可以是相同的，也可以是不同的，例如，各自独立地为DCM、TCM或THF。
在一些具体的实施方案中，步骤1）和3）中的有机溶剂可以是相同的，以便使整个反应体系处于相对均一、稳定的条件下，例如，同时为DCM、TCM或THF。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）和3）中的有机溶剂可以同时是DCM。
在一些实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和有机溶剂（例如，DCM）的质量比可以约为200~400:4000~5000，例如，200:4000、200:4500、200:5000、300:4000、300:4500、300:5000、400:4000、400:4500、400:5000或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和有机溶剂（例如，DCM）的质量比可以约为333.3:4247。
在一些实施方案中，步骤1）中的碱可以为有机碱。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的碱可以为TEA、DIPEA或NMM。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）中的碱可以为NMM。
在一些实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和碱（例如，NMM）的摩尔比可以约为1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和碱（例如，NMM）的摩尔比可以约为1:1.3~1:1.65，例如，1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和碱（例如，NMM）的摩尔比可以约为1:1.3。
在一些实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和碱（例如，NMM）的质量比可以约为200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:150、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和碱（例如，NMM）的质量比可以约为333.3:131.5。
在一些实施方案中，步骤1）中冷却的目标温度可以约为-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中冷却的目标温度可以约为0℃。
在一些实施方案中，步骤1）中升温的目标温度可以约为15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中升温的目标温度可以约为25℃。
在一些实施方案中，步骤1）中反应的时间可以约为0.5~2h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中反应的时间可以约为1h。
在一些实施方案中，步骤2）中的酰氯可以为三甲基乙酰氯、乙酰氯或氯甲酸乙酯。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中的酰氯可以为三甲基乙酰氯。
在一些实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和步骤2）中的酰氯（例如，三甲基乙酰氯）的摩尔比可以约为1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和步骤2）中的酰氯（例如，三甲基乙酰氯）的摩尔比可以约为1:0.92~1:1.38，例如，1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）中的化合物B或化合物B’和步骤2）中的酰氯（例如，三甲基乙酰氯）的摩尔比可以约为1:1.2。
在一些实施方案中，步骤2）中的酰氯（例如，三甲基乙酰氯）和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中的酰氯（例如，三甲基乙酰氯）和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为144.7:333.3。
在一些实施方案中，步骤2）中控温的目标温度可以约为-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中控温的目标温度可以约为0℃。
在一些实施方案中，步骤2）中升温的目标温度可以约为15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中升温的目标温度可以约为25℃。
在一些实施方案中，步骤2）中反应的时间可以约为1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中反应的时间可以约为2h。
在一些实施方案中，步骤3）中的化合物A和有机溶剂（例如，DCM）的质量比可以约为111~300:3000~5000，例如，111:3000、111:4000、111:4500、111:5000、200:3000、200:4000、200:4500、200:5000、250:3000、250:4000、250:4500、250:5000、300:3000、300:4000、300:4500、300:5000或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤3）中的化合物A和有机溶剂（例如，DCM）的质量比可以约为205.2:4247。
在一些实施方案中，步骤3）中的化合物A和步骤1）中的化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤3）中的化合物A和步骤1）中的化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为1:1~1.22:1，例如，1:1、1.1:1、1.12:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.22:1或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，步骤3）中的化合物A和步骤1）中的化合物B或化合物B’的摩尔比可以约为1:1。
在一些实施方案中，步骤3）中的化合物A和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤3）中的化合物A和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为205.2:333.3。
在一些实施方案中，步骤4）中控温的目标温度可以约为-5~15℃，例如，-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤4）中控温的目标温度可以约为0℃。
在一些实施方案中，步骤4）中升温的目标温度可以约为15~30℃，例如，15℃、20℃、25℃、30℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤4）中升温的目标温度可以约为25℃。
在一些实施方案中，步骤4）中反应的时间可以约为8~36h，例如，8h、10h、12h、16h、20h、24h、28h、32h、36h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤4）中反应的时间可以约为16h。
在本发明中，上述式I化合物或式II化合物的制备方法还可以包括如下步骤：
5）向步骤4）中得到的反应液中加入碱液进行碱洗，分液得到有机相，再加入酸液进行酸洗，分液得到有机相，最后加入水进行水洗，分液得到有机相后进行浓缩。
在一些实施方案中，步骤5）中的碱液可以为碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的水溶液，例如，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或磷酸钾的水溶液。
在一些具体的实施方案中，步骤5）中的碱液可以为碳酸氢钠水溶液。
在一些更具体的实施方案中，步骤5）中的碱液可以为饱和的碳酸氢钠水溶液。
在一些实施方案中，步骤5）中的酸液可以为无机强酸铵盐的水溶液，例如，氯化铵、硫酸铵或硝酸铵的水溶液。
在一些具体的实施方案中，步骤5）中的酸液可以为氯化铵水溶液。
在一些更具体的实施方案中，步骤5）中的酸液可以为饱和的氯化铵水溶液。
在一些实施方案中，步骤5）中的碱液（例如，饱和的碳酸氢钠水溶液）、酸液（例如，饱和的氯化铵水溶液）以及水和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，例如，2667:2667:2667:200、2667:2667:2667:300、2667:2667:2667:350、2667:2667:2667:400、4000:4000:4000:200、4000:4000:4000:300、4000:4000:4000:350、4000:4000:4000:400、4500:4500:4500:200、4500:4500:4500:300、4500:4500:4500:350、4500:4500:4500:400、5000:5000:5000:200、5000:5000:5000:300、5000:5000:5000:350、5000:5000:5000:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤5）中的碱液（例如，饱和的碳酸氢钠水溶液）、酸液（例如，饱和的氯化铵水溶液）以及水和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为4247:4247:4247:333.3。
在一些实施方案中，步骤5）中的浓缩为减压浓缩，例如，采用旋转蒸发仪进行的减压浓缩。
在本发明中，上述式I化合物或式II化合物的制备方法还可以包括如下步骤：
6）采用混合有机溶剂，对步骤5）中得到的浓缩物进行打浆，然后进行过滤和烘干。
在一些实施方案中，步骤6）中的混合有机溶剂可以为烷烃和酯的混合物，例如，正己烷/乙酸乙酯、正庚烷/乙酸乙酯、正辛烷/乙酸乙酯、正己烷/乙酸异丙酯、正庚烷/乙酸异丙酯或正辛烷/乙酸异丙酯。
在一些具体的实施方案中，步骤6）中的混合有机溶剂可以为正庚烷/乙酸乙酯，即正庚烷和乙酸乙酯的混合物。
在一些实施方案中，步骤6）中的烷烃（例如，正庚烷）与酯（例如，乙酸乙酯）和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为533~1500:333~1000:200~400，例如，533:333:200、533:333:400、600:400:250、800:500:300、900:600:350、900:700:350、1000:800:300、1000:800:350、1000:800:400、1100:900:300、1300:900:350、1500:1000:200、1500:1000:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤6）中的烷烃（例如，正庚烷）与酯（例如，乙酸乙酯）和步骤1）中的化合物B或化合物B’的质量比可以约为1000:800:333.3。
在一些实施方案中，步骤6）中打浆的时间可以约为0.5~3h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤6）中打浆的时间可以约为1h。
在一些实施方案中，步骤6）中烘干的温度可以约为25~100℃，例如，25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤6）中烘干的温度可以约为60℃。
在一些实施方案中，步骤6）中烘干的时间可以约为1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤6）中烘干的时间可以约为3h。
更具体地，在本发明中，作为盛格列汀关键中间体的式II化合物还可以通过下列方法制备：
（i）将(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（即化合物B’）溶于DCM中，搅拌下冷却至0℃后加入NMM，自然升温至25℃并搅拌混合溶液1h，得到溶液B’；
（ii）再冷却至0℃后，搅拌下向步骤（i）中得到的溶液B’中滴加三甲基乙酰氯，期间控制温度，滴加完毕后，自然升温至25℃并反应2h，得到活化的混酐溶液；
（iii）将(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪（即化合物A）溶于DCM中，得到溶液A；
（iv）再冷却至0℃后，搅拌下向步骤（ii）中得到的活化的混酐溶液中滴加步骤（iii）中得到的溶液A，期间控制温度，滴加完毕后，自然升温至25℃并反应16h，得到反应液；
（v）向步骤（iv）中得到的反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌并静置分液，再向二氯甲烷相中加入饱和的氯化铵水溶液，搅拌并静置分液，再向二氯甲烷相中加入水，搅拌并静置分液，然后将二氯甲烷相浓缩，得到浓缩物；
（vi）采用正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂，对步骤（v）中得到的浓缩物进行打浆，然后进行过滤和烘干，得到目标产物，即作为盛格列汀关键中间体的式II化合物。
在一些实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和DCM的质量比可以约为200~400:4000~5000，例如，200:4000、200:4500、200:5000、300:4000、300:4500、300:5000、400:4000、400:4500、400:5000或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和DCM的质量比可以约为333.3:4247。
在一些实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和NMM的摩尔比可以约为1:1.2~1:1.7，例如，1:1.2、1:1.25、1:1.3、1:1.35、1:1.4、1:1.45、1:1.5、1:1.55、1:1.6、1:1.65、1:1.7或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和NMM的摩尔比可以约为1:1.3。
在一些实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和NMM的质量比可以约为200~400:73~200，例如，200:73、200:100、200:150、200:200、300:73、300:100、300:150、300:200、400:73、400:100、400:150、400:200或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和NMM的质量比可以约为333.3:131.5。
在一些实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和步骤（ii）中的三甲基乙酰氯的摩尔比可以约为1:0.9~1:1.4，例如，1:0.9、1:0.92、1:0.95、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.35、1:1.38、1:1.4或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸和步骤（ii）中的三甲基乙酰氯的摩尔比可以约为1:1.2。
在一些实施方案中，步骤（ii）中的三甲基乙酰氯和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为67~200:200~400，例如，67:200、67:300、67:350、67:400、100:200、100:300、100:350、100:400、150:200、150:300、150:350、150:400、200:200、200:300、200:350、200:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（ii）中的三甲基乙酰氯和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为144.7:333.3。
在一些实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和DCM的质量比可以约为111~300:3000~5000，例如，111:3000、111:4000、111:4500、111:5000、200:3000、200:4000、200:4500、200:5000、250:3000、250:4000、250:4500、250:5000、300:3000、300:4000、300:4500、300:5000或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和DCM的质量比可以约为205.2:4247。
在一些实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的摩尔比可以约为0.9:1~1.3:1，例如，0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的摩尔比可以约为1:1。
在一些实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为111~300:200~400，例如，111:200、111:300、111:350、111:400、200:200、200:300、200:350、200:400、250:200、250:300、250:350、250:400、300:200、300:300、300:350、300:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（iii）中的(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为205.2:333.3。
在一些实施方案中，步骤（v）中的饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化铵水溶液以及水和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为2667~5000:2667~5000:2667~5000:200~400，例如，2667:2667:2667:200、2667:2667:2667:300、2667:2667:2667:350、2667:2667:2667:400、4000:4000:4000:200、4000:4000:4000:300、4000:4000:4000:350、4000:4000:4000:400、4500:4500:4500:200、4500:4500:4500:300、4500:4500:4500:350、4500:4500:4500:400、5000:5000:5000:200、5000:5000:5000:300、5000:5000:5000:350、5000:5000:5000:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（v）中的饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和的氯化铵水溶液以及水和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为4247:4247:4247:333.3。
在一些实施方案中，步骤（v）中的浓缩为减压浓缩，例如，采用旋转蒸发仪进行的减压浓缩。
在一些实施方案中，步骤（vi）中的正庚烷与乙酸乙酯和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为533~1500:333~1000:200~400，例如，533:333:200、533:333:400、600:400:250、800:500:300、900:600:350、900:700:350、1000:800:300、1000:800:350、1000:800:400、1100:900:300、1300:900:350、1500:1000:200、1500:1000:400或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤（vi）中的正庚烷与乙酸乙酯和步骤（i）中的(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的质量比可以约为1000:800:333.3。
在一些实施方案中，步骤（vi）中打浆的时间可以约为0.5~3h，例如，0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤（vi）中打浆的时间可以约为1h。
在一些实施方案中，步骤（vi）中烘干的温度可以约为25~100℃，例如，25℃、30℃、35℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃、100℃或其他温度。
在一些具体的实施方案中，步骤（vi）中烘干的温度可以约为60℃。
在一些实施方案中，步骤（vi）中烘干的时间可以约为1~5h，例如，1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、5h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤（vi）中烘干的时间可以约为3h。
<利用关键中间体制备盛格列汀或其药学上可接受的盐>
在本发明中，作为盛格列汀关键中间体的式I化合物或式II化合物可以用于制备降糖药。
在一些实施方案中，上述降糖药可以为DPP-IV抑制剂。
在一些具体的实施方案中，上述降糖药可以为盛格列汀或其药学上可接受的盐。
在一些更具体的实施方案中，上述降糖药可以为磷酸盛格列汀。
在一些实施方案中，上述磷酸盛格列汀可以以式I化合物作为原料并通过下列方法制备：
1）在搅拌条件下，将式I化合物溶于溶剂中，在回流条件下向其中加入磷酸，反应结束后将体系的温度降至室温；
2）在搅拌条件下，向所述体系中加入碱，反应结束后过滤，滤饼用淋洗液淋洗后干燥；
其中，PG选自Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Troc和Teoc。
在一些具体的实施方案中，上述方法中的式I化合物中的PG可以为Boc，此时可以以式II化合物作为原料并通过下列方法制备：
1）在搅拌条件下，将式II化合物溶于溶剂中，在回流条件下向其中加入磷酸，反应结束后将体系的温度降至室温；
2）在搅拌条件下，向所述体系中加入碱，反应结束后过滤，滤饼用淋洗液淋洗后干燥。
在一些实施方案中，步骤1）中的溶剂可以为低级醇的水溶液，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇的水溶液。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的溶剂可以为异丙醇水溶液。
进一步地，低级醇（例如，异丙醇）、水和式I化合物或式II化合物的质量比可以为181~406:231~517:231~516.5。
更进一步地，低级醇（例如，异丙醇）、水和式I化合物或式II化合物的质量比可以为380.424:484:484。
在一些实施方案中，步骤1）中的回流的时间可以为2~5h。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的回流的时间可以为3h。
在一些实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的摩尔比可以为1:2~1:6，例如，1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:6或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的摩尔比可以为1:3~1:5，例如，1:3、1:3.5、1:4、1:5或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的摩尔比可以为1:4。
在一些实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的质量比可以为231~517:129~485。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和磷酸的质量比可以为484:365。
在一些实施方案中，步骤2）中的碱可以为无机碱。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中的碱可以为碱金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中的碱可以为碱金属的氢氧化物。
在一些更具体的实施方案中，步骤2）中的碱可以为氢氧化钠。
在一些实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和步骤2）中的碱（例如，氢氧化钠）的摩尔比可以为1:0.5~1:5，例如，1:0.5、1:0.7、1:0.9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5或其他比例。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和步骤2）中的碱（例如，氢氧化钠）的摩尔比可以为1:2.25~1:3.75，例如，1:2.25、1:2.5、1:2.8、1:3、1:3.1、1:3.3、1:3.5、1:3.7、1:3.75或其他比例。
在一些更具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和步骤2）中的碱（例如，氢氧化钠）的摩尔比可以为1:3。
在一些实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和步骤2）中的碱（例如，氢氧化钠）的质量比可以为231~517:40~148。
在一些具体的实施方案中，步骤1）中的式I化合物或式II化合物和步骤2）中的碱（例如，氢氧化钠）的质量比可以为484:112。
在一些实施方案中，步骤2）中反应的时间可以为8~16h，例如，8h、10h、12h、14h、16h或其他时间。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中反应的时间可以为14h。
在一些实施方案中，步骤2）中的淋洗液可以为低级醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
在一些具体的实施方案中，步骤2）中的淋洗液可以为异丙醇。
以下将结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案。除非另有说明，下列实施例中所使用的仪器、耗材和试剂等均可通过常规商业手段获得。
实施例1：化合物3的制备
将化合物2（333.3g，1.0mol，1eq）溶于DCM（4247g）中，搅拌冷却至0℃，加入NMM（131.5g，1.3mol，1.3eq），自然升温至25℃，搅拌反应1 h；再冷却至0℃，搅拌下向其中滴加三甲基乙酰氯（144.7g，1.2mol，1.2eq），控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至25℃，反应2h，得到活化的混酐溶液；
将化合物1（205.2g，1.0mol，1eq）溶于DCM（4247g）中；将活化的混酐溶液冷却至0℃，搅拌下向其中滴加化合物1的DCM溶液，控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至25℃，反应16 h，得到反应液；
向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液（4247g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入饱和的氯化铵水溶液（4247g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入水（4247g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，将DCM相减压浓缩，得到类白色残余物；
将正庚烷（1000g）/乙酸乙酯（800g）混合液加入到残余物中，于25℃打浆1 h，过滤，弃去滤液，滤饼于60℃烘干3 h，得到化合物3（484g），收率93%，HPLC纯度>99%，达到99.860%，具体见图1。
实施例2：化合物3的制备
将化合物2（33.3kg，100.0mol，1eq）溶于DCM（400kg）中，搅拌冷却至0℃，加入NMM（13.2kg，130.0mol，1.3eq），自然升温至25℃，搅拌反应1 h；再冷却至0℃，搅拌下向其中滴加三甲基乙酰氯（14.5kg，120.0mol，1.2eq），控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至25℃，反应2 h，得到活化的混酐溶液；
将化合物1（20.5kg，100.0mol，1eq）溶于DCM（300kg）中；将活化的混酐溶液冷却至0℃，搅拌下向其中滴加化合物1的DCM溶液，控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至25℃，反应16 h，得到反应液；
向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液（400kg），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入饱和的氯化铵水溶液（400kg），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入水（400kg），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，将DCM相减压浓缩，得到类白色残余物；
将正庚烷（100kg）/乙酸乙酯（80kg）混合液加入到残余物中，于25℃打浆1 h，过滤，弃去滤液，滤饼于60℃烘干3 h，得到化合物3（47.3kg），收率91%，HPLC纯度>99%，达到99.601%，具体见图3。
实施例3：化合物3的制备
将化合物2（200g，0.6mol，1eq）溶于DCM（4000g）中，搅拌冷却至-5℃，加入NMM（72.8g，0.72mol，1.2eq），自然升温至15℃，搅拌反应0.5 h；再冷却至0℃，搅拌下向其中滴加三甲基乙酰氯（66.5g，0.55mol，0.92eq），控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至15℃，反应1 h，得到活化的混酐溶液；
将化合物1（110.7g，0.54mol，0.9eq）溶于DCM（4000g）中；将活化的混酐溶液冷却至0℃，搅拌下向其中滴加化合物1的DCM溶液，控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至15℃，反应8 h，得到反应液；
向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液（2666.7g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入饱和的氯化铵水溶液（2666.7g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入水（2666.7g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，将DCM相减压浓缩，得到类白色残余物；
将正庚烷（533.3g）/乙酸乙酯（333.3g）混合液加入到残余物中，于25℃打浆0.5h，过滤，弃去滤液，滤饼于25℃烘干5 h，得到化合物3（230.6g），收率74%，HPLC纯度>99%，达到99.098%，具体见图5。
实施例4：化合物3的制备
将化合物2（400g，1.2mol，1eq）溶于DCM（5000g）中，搅拌冷却至15℃，加入NMM（200g，1.98mol，1.65eq），自然升温至30℃，搅拌反应2 h；再冷却至0℃，搅拌下向其中滴加三甲基乙酰氯（200g，1.66mol，1.38eq），控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至30℃，反应5h，得到活化的混酐溶液；
将化合物1（300g，1.46mol，1.22eq）溶于DCM（5000g）中；将活化的混酐溶液冷却至0℃，搅拌下向其中滴加化合物1的DCM溶液，控温-5~15℃，滴加完毕后，自然升温至30℃，反应36 h，得到反应液；
向反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液（5000g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入饱和的氯化铵水溶液（5000g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，再向DCM相中加入水（5000g），搅拌30 min，静置30 min，分液，弃去水相，将DCM相减压浓缩，得到类白色残余物；
将正庚烷（1500g）/乙酸乙酯（1000g）混合液加入到残余物中，于25℃打浆3 h，过滤，弃去滤液，滤饼于100℃烘干1 h，得到化合物3（516.5g），收率83%，HPLC纯度>93%，达到93.921%，具体见图7。
实施例1至4中用于反应监控的液相色谱条件如下：
样品溶剂：甲醇；
进样体积：10μl；
流速：1.0ml/min；
仪器：LC-2010A岛津高效液相色谱仪；
检测波长：220nm和254nm；
色谱柱：Agilent TC-C18(2) 250mm*4.6mm*5μm（可以替换为其他C18柱）；
柱温：25℃；
流动相：流动相A：乙腈；流动相B：磷酸二氢钠二水合物水溶液（20nM/L）；
梯度洗脱程序：
试验例1：前期工艺与本发明中的制备方法的对比试验
在本发明的研发初期阶段，曾尝试以(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸为起始原料，先经EDCI（1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）/HOBt（1-羟基苯并三唑）等缩合剂活化，再以三乙胺等为碱，与(R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪反应而得到，具体工艺如下：
然而，该工艺中EDCI及HOBt等缩合剂的价格昂贵，并且EDCI及HOBt都可能引入基因毒性杂质，且不易去除，导致最终产品对其残留限度要求更加苛刻。同时，HOBt容易与溶剂二氯甲烷反应，产生二取代的偶合杂质，导致最终产品的质量不高，纯度较低，收率低；而且，缩合剂的降解产物含有大量氮元素，既不安全，也不绿色环保，不适合工业化生产。
为此，本发明进一步开发出实施例1至4中的制备方法，具体工艺如下：
表1. 两种生产工艺的比较结果
从表1可见，与前期工艺相比，本发明的工艺制备得到的DPP-IV抑制剂关键中间体（即(R)-4-((R)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)-4-氧代-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯）具有下列优点：纯度好、收率高、环境污染少、不引入基因毒性杂质、成本低等，并且避免了CN103351391A中繁复的衍生化和拆分等后处理过程，更加适合工业化生产。
实施例5：化合物4的制备
搅拌下，将实施例1中制得的化合物3（484g，0.93mol，1eq）溶于水（484g）和异丙醇（380.424g）中，加热回流3 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（429.308g，H3PO4用量：364.912g，3.72mol，4eq），直至反应结束，降至室温；
加入31.6 wt%的氢氧化钠水溶液（353.32g，NaOH用量：111.65g，2.79mol，3eq），反应14 h，过滤，滤饼用异丙醇（96.8g）淋洗后抽干，转移至鼓风干燥箱中干燥，得到化合物4（473.9g），收率95.0%，HPLC纯度>99%，达到99.907%，具体见图2。
实施例6：化合物4的制备
搅拌下，将实施例2中制得的化合物3（47.3kg，90.9mol，1eq）溶于水（47.3kg）和异丙醇（37.178kg）中，加热回流3 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（41.955kg，H3PO4用量：35.662kg，363.9mol，4eq），直至反应结束，降至室温；
加入31.6 wt%的氢氧化钠水溶液（34.529kg，NaOH用量：10.911kg，272.8mol，3eq），反应14 h，过滤，滤饼用异丙醇（9.46kg）淋洗后抽干，转移至鼓风干燥箱中干燥，得到化合物4（46.3kg），收率95.0%，HPLC纯度>99%，达到99.902%，具体见图4。
实施例7：化合物4的制备
搅拌下，将实施例3中制得的化合物3（230.6g，0.44mol，1eq）溶于水（230.6g）和异丙醇（181.252g）中，加热回流2 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（152.2g，H3PO4用量：129.37g，1.32mol，3eq），直至反应结束，降至室温；
加入31.6 wt%的氢氧化钠水溶液（125.3g，NaOH用量：39.6g，0.99mol，2.25eq），反应8 h，过滤，滤饼用异丙醇（46.12g）淋洗后抽干，转移至鼓风干燥箱中干燥，得到化合物4（212.7g），收率89.5%，HPLC纯度>93%，达到93.940%，具体见图6。
实施例8：化合物4的制备
搅拌下，将实施例4中制得的化合物3（516.5g，0.99mol，1eq）溶于水（516.5g）和异丙醇（405.969g）中，加热回流5 h，加入85.0 wt%的磷酸水溶液（570.7g，H3PO4用量：485.1g，4.95mol，5eq），直至反应结束，降至室温；
加入31.6 wt%的氢氧化钠水溶液（470g，NaOH用量：148.4g，3.71mol，3.75eq），反应16 h，过滤，滤饼用异丙醇（103.3g）淋洗后抽干，转移至鼓风干燥箱中干燥，得到化合物4（484.5g），收率91.0%，HPLC纯度>95%，达到95.994%，具体见图8。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (13)
1.式I化合物的制备方法，其包括下列步骤：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应；
其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基；
所述活化使用的试剂为酰氯，所述酰氯为三甲基乙酰氯或乙酰氯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
所述制备方法包括如下步骤：
1)将化合物B溶于有机溶剂中，在搅拌条件下冷却后加入碱，然后在自然升温条件下搅拌混合溶液，得到溶液B；
2)在控温及搅拌条件下向步骤1)中得到的溶液B中滴加酰氯，然后在自然升温条件下反应，得到活化的混酐溶液；
3)将化合物A溶于有机溶剂中，得到溶液A；
4)在控温及搅拌条件下向步骤2)中得到的活化的混酐溶液中滴加步骤3)中得到的溶液A，然后在自然升温条件下反应；
步骤2)中所述酰氯为三甲基乙酰氯或乙酰氯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；
步骤1)中所述碱为有机碱；
步骤1)中所述化合物B和所述碱的摩尔比为1:1.2～1:1.7；
步骤1)中所述冷却的目标温度为-5～15℃；
步骤1)中所述升温的目标温度为15～30℃；
步骤1)中所述反应的时间为0.5～2h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述化合物B和步骤2)中所述酰氯的摩尔比为1:0.9～1:1.4；
步骤2)中所述控温的目标温度为-5～15℃；
步骤2)中所述升温的目标温度为15～30℃；
步骤2)中所述反应的时间为1～5h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤3)中所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃；
步骤3)中所述化合物A和步骤1)中所述化合物B的摩尔比为0.9:1～1.3:1。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
步骤4)中所述控温的目标温度为-5～15℃；
步骤4)中所述升温的目标温度为15～30℃；
步骤4)中所述反应的时间为8～36h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，
所述制备方法还包括如下步骤：
5)向步骤4)中得到的反应液中加入碱液进行碱洗，分液得到有机相，再加入酸液进行酸洗，分液得到有机相，最后加入水进行水洗，分液得到有机相后进行浓缩。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
步骤5)中所述碱液为碱金属碳酸盐、碳酸氢盐或磷酸盐的水溶液；
步骤5)中所述酸液为无机强酸铵盐的水溶液。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述制备方法还包括如下步骤：
6)采用混合有机溶剂，对步骤5)中得到的浓缩物进行打浆，然后进行过滤和烘干。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，
步骤6)中所述混合有机溶剂为烷烃和酯的混合物；
步骤6)中所述打浆的时间为0.5～3h；
步骤6)中所述烘干的温度为25～100℃，时间为1～5h。
11.一种磷酸盛格列汀的制备方法，其包括下列步骤：
1)在搅拌条件下，将式I化合物溶于溶剂中，在回流条件下向其中加入磷酸，反应结束后将体系的温度降至室温；
2)在搅拌条件下，向所述体系中加入碱，反应结束后过滤，滤饼用淋洗液淋洗后干燥；
其中，PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基；
所述式I化合物通过下列方法制得：在有机溶剂和碱的存在下，以化合物B为起始原料，先经活化，再与化合物A反应；
其中，所述活化使用的试剂为酰氯，所述酰氯为三甲基乙酰氯或乙酰氯。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
步骤1)中所述溶剂为低级醇的水溶液；
步骤1)中所述回流的时间为2～5h；
步骤1)中所述式I化合物和所述磷酸的摩尔比为1:2～1:6。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，
步骤2)中所述碱为无机碱；
步骤1)中所述式I化合物和步骤2)中所述碱的摩尔比为1:0.5～1:5；
步骤2)中所述反应的时间为8～16h；
步骤2)中所述淋洗液为低级醇。
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