CN108383845A - 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途 - Google Patents

盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108383845A
CN108383845A CN201810384349.8A CN201810384349A CN108383845A CN 108383845 A CN108383845 A CN 108383845A CN 201810384349 A CN201810384349 A CN 201810384349A CN 108383845 A CN108383845 A CN 108383845A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal form
formula
compound
salt
phosphate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201810384349.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108383845B (zh
Inventor
郝岩
张仁延
潘慧平
张福治
殷时杰
丁炬平
余强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shengshi Taike Biopharmaceutical Technology Suzhou Co ltd
Original Assignee
Cgenetech Suzhou China Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to CN201810384349.8A priority Critical patent/CN108383845B/zh
Application filed by Cgenetech Suzhou China Co Ltd filed Critical Cgenetech Suzhou China Co Ltd
Priority to PCT/CN2018/088888 priority patent/WO2019205224A1/zh
Priority to KR1020197037582A priority patent/KR102365209B1/ko
Priority to JP2020522769A priority patent/JP6950092B2/ja
Priority to US16/626,220 priority patent/US11046701B2/en
Priority to EP18916302.5A priority patent/EP3785713A4/en
Publication of CN108383845A publication Critical patent/CN108383845A/zh
Priority to TW108114827A priority patent/TWI727314B/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108383845B publication Critical patent/CN108383845B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种式(Ⅰ)化合物的盐，

Description

盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及一种盛格列汀的盐及其制备方法。
背景技术
盛格列汀，化学名称为(8R)-7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-8-甲基-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪，结构式如式(Ⅰ)所示：
该盛格列汀的制备方法参见CN103351391B的实施例1。盛格列汀是一种用于治疗或预防与二肽基肽酶有关的疾病的治疗药物，例如，糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病。
目前，游离碱形式的盛格列汀为粘稠油状物，成药性较差且尚未有盛格列汀的盐以及晶型的报道。因此，开发盛格列汀的盐，并对其晶型进行研究意义重大。
发明内容
本发明经过系统的筛选，发现有的盐具有意想不到的效果，特别适合制剂加工，且药效好，毒副作用小，具有重要的药物开发价值。
本发明的目的是提供一种适于药物研究和工业化生产的式(Ⅰ)化合物的盐，包括磷酸盐和草酸盐，所提供的磷酸盐为无定形或结晶形式，且有两种晶型，本发明中命名磷酸盐的结晶形式分别为磷酸盐晶型 A和磷酸盐晶型B；所提供的草酸盐为无定形或结晶形式，本发明中命名草酸盐的结晶形式为草酸盐晶型 A。
为实现上述目的，本发明采取如下技术方案：
本发明的一个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐，
所述的盐为结晶形式或无定形的磷酸盐，或者是结晶形式或无定形的草酸盐。
进一步地，式(Ⅰ)化合物的盐中式(Ⅰ)化合物与酸的摩尔比为1:1。
本发明提供的磷酸盐的无定形形式，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
本发明提供的磷酸盐的无定形形式，在加热至150℃时，有约7.0％的失重，其热重分析图基本如图2 所示。
本发明提供的磷酸盐的无定形形式，玻璃体态转化温度在47.6℃(中间点温度)，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
进一步地，所述的盐为磷酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.8°±0.2°、17.5°±0.2°、 19.1°±0.2°、23.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.2°±0.2°、20.1°±0.2°、24.5±0.2°处具有特征峰。
再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.6°±0.2°、22.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰。
根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
进一步地，所述的晶型B为一水合物。
本发明提供的磷酸盐的晶型A，在加热至150℃时，有约6.4％的失重，其热重分析图基本如图5所示。
本发明提供的磷酸盐的晶型A，在分解前有两个吸热峰分别为100.9℃和132.7℃(峰值温度)，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
进一步地，所述的盐为磷酸盐且为晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.2°±0.2°、15.9°±0.2°、 19.2°±0.2°、23.3°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为22.9°±0.2°、23.1°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰。
再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、24.6°±0.2°处具有特征峰。
根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图7一致。
本发明提供的磷酸盐的晶型B，在加热至150℃时，有约6.1％的失重，其热重分析图基本如图8所示。
本发明提供的磷酸盐的晶型B，在分解前有两个吸热峰分别为103.2℃和133.5℃(峰值温度)，其差示扫描量热分析图基本如图8所示。
进一步地，所述的盐为草酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、17.3°±0.2°、 24.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为16.7°±0.2°、27.0°±0.2°、29.5°±0.2°处具有特征峰。
再进一步地，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
根据一个具体且优选方面，其X射线粉末衍射图基本上与图26一致。
本发明提供的草酸盐的晶型A，在加热至130℃时，有约7.6％的失重，其热重分析图基本如图27所示。
本发明提供的草酸盐的晶型A，在分解前有一个吸热峰为121.3℃(峰值温度)，其差示扫描量热分析图基本如图27所示。
本发明的第二个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，使所述的式(Ⅰ)化合物与磷酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐。
本发明的第三个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在异戊醇和水的混合溶剂中，然后经溶剂挥发得到晶型A。
优选地，所述的混合溶剂中所述的异戊醇和所述的水的体积比为18～20：1。
优选地，所述的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐通过如下方法制得：使所述的式(Ⅰ)化合物与磷酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到。
本发明的第四个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在乙醇、异丙醇或异戊醇中，然后经溶剂挥发得到晶型B；或者，将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在异戊醇和水的混合溶剂，或者异丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂中，然后加入晶型B的晶种进行诱导结晶制得晶型B。
优选地，在20～30℃下进行所述的溶剂挥发。
优选地，所述的混合溶剂中所述的异戊醇和所述的水的体积比为18～20：1；所述的混合溶剂中所述的异丙醇和甲基叔丁基醚的体积比为0.8～1.2:1。
优选地，所述的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐通过如下方法制得：使所述的式(Ⅰ)化合物与磷酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到。
本发明的第五个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，使所述的式(Ⅰ)化合物与草酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到无定形的式(Ⅰ)化合物的草酸盐。
本发明的第六个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，使所述的式(Ⅰ)化合物与草酸在甲醇的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到晶型A。
本发明的第七个目的是提供一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分为所述的式(Ⅰ)化合物的盐。
本发明的第八个目的是提供所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备用于抑制二肽激酶活性的药物中的用途。
本发明的第九个目的是提供所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备用于治疗、控制或预防哺乳动物中Ⅱ型糖尿病药物中的用途。
本发明的第十个目的是提供所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备用于治疗、控制或预防哺乳动物中高血糖症药物中的用途。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明的发明人对式(Ⅰ)化合物进行了成盐筛选和研究，找到了适于药物开发的新的盐型，提高了药物的溶解度。
特别是，本发明的磷酸盐晶型B，具有高结晶度、低吸湿性和良好的稳定性，并且，磷酸盐晶型B的口服利用生物度好，长期给药具有良好的耐受性，不易诱发低血糖，同时血清DPPIV抑制作用好，为药物的后续开发提供了更好的选择。
附图说明
图1为实施例1的无定形磷酸盐的XRPD图；
图2为实施例1的无定形磷酸盐的TGA图和DSC图；
图3为实施例1的无定形磷酸盐的1H NMR图；
图4为实施例2的磷酸盐晶型A的XRPD图；
图5为实施例2的磷酸盐晶型A的TGA图和DSC图；
图6为实施例2的磷酸盐晶型A在50℃下加热48h后转变为磷酸盐晶型B的XRPD图，其中，最上面的谱图表示晶型A，中间的谱图表示晶型A加热至50℃，最下面的谱图表示晶型B；
图7为实施例3的磷酸盐晶型B的XRPD图；
图8为实施例3的磷酸盐晶型B的TGA图和DSC图；
图9为实施例3的磷酸盐晶型B的1H NMR表征结果图；
图10为实施例3的磷酸盐晶型B的稳定性的XRPD叠图，其中，最上面的谱图表示40℃/75％RH，1 周；第二条谱图表示25℃/60％RH，1周；第三条谱图表示80℃，24小时；最下面的谱图表示Initial；
图11为实施例3的磷酸盐晶型B的DVS图；
图12为DVS试验前后XRPD图，其中上面的谱图表示DVS试验前，下面的谱图表示DVS试验后；
图13为实施例6的磷酸盐晶型B的XRPD图，其中，上面的谱线为实施例6得到的样品，下面的谱线为实施例3的样品；
图14为实施例7的磷酸盐晶型B的单晶的显微镜照片；
图15为磷酸盐晶型B的化学结构；
图16为晶型B的立体结构图；
图17为晶型B的分子结构图；
图18为晶型B的椭球图；
图19为晶型B单晶的单胞图；
图20为晶型B单晶的氢键示意图；
图21为晶型B单晶的一维链状结构图；
图22为晶型B单晶的堆积图；
图23为根据晶型B的单晶结构模拟的XRPD与实施例7制得晶型B的透射的XRPD对比图，其中，上面的谱线为晶型B，下面的谱线为模拟的XRPD；
图24为用反射XRPD在3-7°的3小时扫描图；
图25为各组血清DPPIV抑制率，抑制率均为与模型对照组比较的结果(均值士标准差，n＝11)；
图26为实施例9的草酸盐晶型A的XRPD图；
图27为实施例9的草酸盐晶型A的TGA图和DSC图；
图28为磷酸盐晶型B对ICR小鼠DPPIV的影响(均值±标准值，n＝3)；
图29为长期给予DPPIV-P1对DIO小鼠禁食血糖的影响(均值±标准值，n＝11)；
图30为给予DPPIV-P1 28天时，各组禁食血糖数据，抑制率均与模型对照组比较的结果(均值±标准值，n＝11)；
图31为长期给予DPPIV-P1对DIO小鼠体重的影响(均值±标准值，n＝11)；
图32为给予DPPIV-P1 28天时各组体重数据(均值±标准值，n＝11)；
图33为各组血清游离脂肪酸NEFA数据(均值±标准值，n＝11)；
图34为各组血清总胆固醇TCHO数据(均值±标准值，n＝11)；
图35为各组血清甘油三酯TG数据(均值±标准值，n＝11)；
图36为各组血清胰岛素insulin数据(均值±标准值，n＝11)；
图37为各组摄食量数据(均值±标准值，n＝11)。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中未说明的比例为体积比。
本发明中所用到的缩写的解释如下：溶剂的缩写见表1。
XRPD：X射线粉末衍射；DSC：差示扫描量热分析；TGA：热重分析；DVS：动态水分吸附；1H-NMR：氢谱液态核磁；HPLC：高效液相色谱；IC：离子色谱。
表1
X射线粉末衍射(XRPD)：XRPD图谱在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD 参数如下表2。
表2
热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)：TGA和DSC图谱分别在TA Q500/5000热重分析仪和TA Q200/2000差示扫描量热仪上采集，试验参数如下表3。
表3
TGA DSC mDSC
样品盘 铂金盘，敞开 铝盘，压盖 铝盘，压盖
温度范围 RT-250℃ 25℃-250℃ 25℃-150℃
扫描速率(℃/min) 10 10 3
保护气体 氮气 氮气 氮气
动态水分吸附(DVS)：动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface MeasurementSystems)的DVS Intrinsic 上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数如下表4。
表4
氢谱液态核磁(1H NMR)：氢谱液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，使用DMSO-d6为溶剂。
卡尔费休水分测定(KF)：水分测试在万通870卡氏水分测定仪上进行，使用的滴定试液为市售 Sigma-aldrich的-Composite 5(34805-1L-R,Batch#SZBD3330V)。水分测定仪用纯水进行校正。甲醇(HPLC级)作为溶剂使用。
高效液相色谱(HPLC)：高效液相色谱在Agilent 1260HPLC上采集。具体仪器和实验参数见下表5。
表5
离子色谱(IC)：离子色谱在ICS 1100上采集。具体的仪器和实验参数见下表6。
表6
本发明中的式(Ⅰ)化合物的制备方法参见CN103351391B的实施例1。
实施例1、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐无定形形式的制备方法：
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲基叔丁基醚中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的磷酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。
经检测，所得固体为磷酸盐的无定形形式，其XRPD图如图1，TGA图和DSC图如图2，1H NMR 图如图3。XRPD结果表明该固体是无定形。图2中TGA结果显示该样品加热至150℃时有7.0％的失重， mDSC结果显示样品玻璃体态转化温度在47.6℃(中间点温度)。图3中1HNMR(DMSO-d6)谱图和下表 7的KF结果(4.3％)显示该固体含有残留溶剂乙醚、叔丁醇和水。
表7
样品编号 质量/mg 水含量/％
实施例1 49.39 4.3％
对实施例1制得的无定形形式的磷酸盐的粗略溶解度进行测定，试验中先称取约2毫克实施例1制得的无定形形式的磷酸盐至3毫升的玻璃瓶中，然后分别加入下表8中所列的溶剂，每次加入20微升，并观察样品是否完全溶解。若加入2.0毫升溶剂后，样品仍不完全溶解，则停止试验。粗略溶解度结果见下表8。
表8
溶剂 溶解度(mg/mL) 溶剂 溶解度(mg/mL)
MeOH 67.5<S<135.0 2-MeTHF 38.3<S<57.5
EtOH 57.5<S<115.0 1,4-Dioxane 2.7<S<2.9
IPA 38.3<S<57.5 NMP 20.0<S<40.0
ACN 57.5<S<115.0 DMSO 46.0<S<115.0
Acetone 47.5<S<95.0 CHCl3 S<1.3
MEK 72.5<S<145.0 DCM S<1.1
EtOAc S<1.1 Toluene S<1.0
IPAc S<1.1 Hexane S<1.2
MTBE S<0.9 Heptane S<1.3
THF 46.0<S<115.0 DMF S>42.0
H2O 21.0<S<42.0 Acetic acid S>54.0
MIBK S<1.0 n-butyl alcohol 60.0<S<120.0
isobutyl alcohol 3.8<S<4.7 sec-butyl alcohol S<1.0
cyclohexanol S<1.0 1-Octanol S<0.9
n-amyl alcohol 6.8<S<8.5 isoamyl alcohol 10.0<S<13.3
对比例1至3
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲醇中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的磷酸，室温 (25±2℃)下搅拌反应12小时，未得到固体，继续室温挥发，仍未得到固体。
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的丙酮中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的磷酸，室温 (25±2℃)下搅拌反应12小时，未得到固体，继续室温挥发，仍未得到固体。
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的体积比为19:1的异丙醇和水的混合溶剂中，然后加入与式(Ⅰ) 化合物等摩尔比的磷酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，未得到固体，继续室温挥发，仍未得到固体。
实施例2、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型A的制备方法：
将实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在体积比为19:1的异戊醇和水的混合溶剂中，通过溶液缓慢挥发，收集固体即可得到。
经检测，所得固体为磷酸盐的晶型A，其XRPD数据如下表9所示，其XRPD图如图4，TGA图和 DSC图如图5。XRPD显示结晶度高，TGA结果显示样品加热至150℃时有6.4％的失重，DSC结果显示样品在分解前有两个吸热峰分别为100.9℃和132.7℃(峰值温度)。图6的XRPD表征显示磷酸盐晶型A 在50℃下加热48h后转变为磷酸盐晶型B。
表9
实施例3、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型B的制备方法：
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在1ml乙醇中，然后在室温(25±2℃) 下缓慢挥发得到固体。
经检测，所得固体为磷酸盐的晶型B，其XRPD数据如下表10，其XRPD图如图7，TGA图和DSC 图如图8，1H NMR表征结果如图9所示。XRPD显示该晶型结晶度高。TGA结果显示样品加热至150℃时有6.1％的失重。DSC结果显示样品在分解前有两个吸热峰分别为103.2℃和133.5℃(峰值温度)。1H NMR(DMSO-d6)谱图显示没有异丙醇的信号峰存在，结合晶型B样品在TGA中加热失重可判断晶型B 为水合物。重复制备的磷酸盐晶型B的化学计量比由HPLC/IC方法进行测定，结果显示游离碱与磷酸的比例为1:1。
表10
物理性质研究：
将该实施例制得的磷酸盐的晶型B置于1.5毫升小瓶内，将小瓶分别置于不同条件下：40℃/75％RH， 25℃/60％RH下敞口放置一周，80℃放置24小时。所得样品分别进行XRPD测试和HPLC测试，5℃密封放置的样品作为HPLC纯度测试的参照样品(Initial)。样品在80℃放置24小时后外观由白色固体转变成黄色固体。图10和下表11的结果表明样品在一周稳定性试验中XRPD不变－未发生晶型转变，且纯度也没有明显变化，即磷酸盐晶型B在测试条件下有良好的物理化学稳定性。图11的DVS结果表明样品在25℃/40％RH至25℃/80％RH区间内，水分吸/脱附变化平缓。25℃/80％RH时相对0％RH的增重为 6.5％。图12的XRPD结果显示磷酸盐晶型B在DVS试验前后XRPD一致，晶型没有发生变化。
表11
磷酸盐的晶型B的血药浓度与血清DPPIV活性的关系研究：
受试样品和阳性药：实施例3制得的磷酸盐的晶型B(命名为DPPIV-P1)。称取磷酸盐的晶型B配制一定浓度的溶液，给药体积为10ml/kg。称取磷酸西格列汀，作为阳性对照药，配制成溶液，给药体积为 10ml/kg。
实验动物：CD-1(ICR)小鼠，4周龄，体重约为18-22g。
分组与给药方案：小鼠适应性喂养，实验开始前一天，按照体重随机分组，禁食过夜。实验分6组： (1)阴性对照组；(2)磷酸西格列汀3mg/kg；(3)DPPIV-P1 0.1mg/kg；(4)DPPIV-P1 0.3mg/kg；(5) DPPIV-P1 1mg/kg；(6)DPPIV P1 3mg/kg；另单独设置一组，用来检测DPPIV的起始基础值。实验分组后，单独设置的一组进行采血，其它动物予以灌胃给药，给药体积为10ml/kg；给药后进行采血，其余所有动物给予葡萄糖刺激；给糖后20min，40min，60min，120min再分别采血，取血浆检测药物浓度，DPPIV 活性。DPPIV-P1对动物体重的影响，各组体重数据见表12。
表12
DPPIV-P1对ICR小鼠血清DPPIV活性的影响，图28是DPPIV活性检测结果，从图28可见DPPIV-P1 有不错的量效关系。
药效学-药物浓度相关性研究：给药后1h，1.33h，1.67h，2h和3h时间点采血测血药浓度，结果如下表13所示，DPPIV-P1的药物暴露值(AUCeff0-3h)随着剂量的增加而增加，分别为：16.09ng h/mL， 52.65ng h/mL，162.3ng h/mL，和542.28ng h/mL。并且在相同剂量情况下，DPPIV-P1 3mg/kg组的药物暴露值(AUCeff0-3h)高于磷酸西格列汀3mg/kg的药物暴露值(AUCeff0-3h)，分别为542.28ng h/mL和369.74 ng h/mL。
表13
*血药浓度的单位为ng/ml，**药物暴露量为AUCeff0-3h，单位为ng·h/ml。
结论：在ICR小鼠PK/PD实验过程中，选取给药后1h，1.33h，I.67h，2h和3h采集血液样品来检测化合物的浓度和DPPIV活性，以初步了解药效和血药浓度的相关性。在该模型中，DPPIV-P1剂量依赖性地抑制DPPIV的活性，DPPIV-P1的药物暴露量随给药剂量的增加而增加，呈现很好的剂量依赖性。并且在相同剂量情况下，DPPIV-P1的药物暴露值(AUCeff0-3h)略高于磷酸西格列汀的药物暴露值(AUCeff0-3h)，分别为542.28ng h/mL和369.74ng h/mL。这也表明与磷酸西格列汀相比，DPPIV-P1具有更好的口服生物利用度。
磷酸盐的晶型B长期给药对DIO小鼠的降糖药效研究
受试样品和阳性药：实施例3制得的磷酸盐的晶型B(DPPIV-P1)。称取磷酸盐的晶型B配制一定浓度的溶液，给药体积为10ml/kg。称取磷酸西格列汀，作为阳性对照药，配制成溶液，给药体积为10ml/kg。
实验动物：C57BL16小鼠，5周龄，体重约为13-16g。
分组与给药方案：适应性喂养，分为正常对照组和模型组，高脂饲料(Researchdiets，D 12492)喂养。当小鼠空腹血糖≥7mM，则认为小鼠己经成为DIO小鼠，可选取入组做降糖药效试验，入组的DIO小鼠根据血糖和体重进行分层随机分组。实验共分6组：(1)瘦鼠对照组；(2)模型对照组；(3)磷酸西格列汀30mg/kg；(4)DPPIV-P1 0.3mg/k；(5)DPPIV-P13mg/kg；(6)DPPIV-P1 30mg/kg；实验开始后，动物每天予以灌胃给药，给药体积为10m1/kg。每周称体重，测空腹血糖；记录投食、剩食量、计算摄食量；给药结束时禁食过夜，采血，留取血清测游离脂肪酸(NEFA)，总胆固醇(TCHO)，甘油三酯(TG)，胰岛素(insulin)，DPPIV活性。
DPPIV-P1对DIO小鼠血糖水平的影响，表14和图29是实验期间血糖监测结果，表15和图30是给药28天时禁食血糖数据；结果显示，实验结束时，DPPIV-P1剂量依赖地抑制血糖的升高，抑制率分别为 14.2％，9.9％和18.5％，与模型对照组比较，具有显著性或极显著性差异(p＜0.05或0.01)。
表14
表中：与模型对照组比较，*表示p＜0.05；**表示p＜0.01
表15
DPPIV-P1对DIO小鼠体重的影响，图31和表16是实验期间体重检测结果，图32和表17是给药28 天时的体重。给药28天时体重与开始给药时的体重均无显著性差异。
表16
表17
DPPIV-P1对DIO小鼠相关代谢参数的影响，实验结束时，禁食过夜(16h)处理，采血取血清检测游离脂肪酸(NEFA)、总胆固醇(TCHO)、甘油三酯(TG)、胰岛素(insulin)和DPPIV活性。图33、图34、图35、图36和图37分别是NEFA、TCHO、TG、insulin和摄食量的数据统计，数据表明：在长期给药结束时，与模型对照组比较，磷酸西格列汀-30组和DPPIV-P1-30组的总胆固醇TCHO分别有25.4％(P<0.01) 和18.4％(P<0.01)的降低；磷酸西格列汀-30组和DPPIV-P 1-0.3组的胰岛素insulin分别有58.3％和28.3％的降低(但与模型对照组相比无显著性差异)，其它代谢数据也均无显著性差异。表18是各代谢参数的数据总表。
表18
**p<0.01vs模型对照组
DPPIV-P1对DIO小鼠DPPIV活性的影响，图25为药物对各组血清DPPIV抑制的结果，DPPIV-P1 对DPPIV的抑制效果呈剂量依赖性，DPPIV-P1-0.3，DPPIV-P1-3和DPPIV-P1-30的抑制率分别为47.1％， 82.7％和95.3％，与模型对照组比较，具有极显著性差异(p<0.01)。磷酸西格列汀-30的抑制率为66.4％，结果与血糖的抑制率基本吻合。
结论：采用饮食诱导致糖尿病的DIO小鼠进行长期给药，观察DPPIV-P1的作用。结果表明，DPPIV-P1 长期给药后，对动物禁食血糖无明显影响，结果与阳性药物西格列汀一致，说明此类药物不易引起餐前低血糖。
长期口服DPPIV-P1对动物体重、摄食量、血清游离脂肪酸、甘油三醋等指标均无明显影响，不影响动物的正常脂类代谢。但DPPIV-P1与阳性药物西格列汀均可降低血清胰岛素的水平，两者不同剂量下降低程度相当，这与药物降低血糖诱发胰岛素分泌不足有关。
DPPIV-P1长期给药后，对血清DPPIV的抑制作用明显强于磷酸西格列汀，其3mg/kg剂量下与西格列汀的30mg/kg基本相当。
综上所述，DPPIV-P1长期给药具有很好的耐受性，且不易诱发低血糖，同时，与磷酸西格列汀相比，具有更强的血清DPPIV抑制作用。
实施例4、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型B的制备方法：
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在异丙醇中配制成饱和溶液，然后在室温(25±2℃)下缓慢挥发得到固体。经检测，所得固体为磷酸盐的晶型B。
实施例5、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型B的制备方法：
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在0.3毫升的异戊醇中，然后在室温 (25±2℃)下缓慢挥发得到固体。经检测，所得固体为磷酸盐的晶型B。
实施例6、式(Ⅰ)化合物的磷酸盐晶型B的制备方法：
1、称取150毫克实施例1制得的无定形磷酸盐至20毫升玻璃瓶内。
2、加入4毫升异戊醇/水(19/1，v/v)混合溶液，搅拌溶解。
3、向上述小瓶内加入5毫克实施例3制得的磷酸盐晶型B晶种。
4、室温磁力搅拌(500rpm)，18小时后取样分析，XRPD结果显示得到磷酸盐晶型B，其XRPD图如图13。
实施例7
1、称取150毫克实施例1制得的无定形磷酸盐至20毫升玻璃瓶内。
2、加入4毫升异丙醇/甲基叔丁基醚(1/1，v/v)混合溶液，搅拌溶解。
3、向上述小瓶内加入5毫克实施例3制得的磷酸盐晶型B晶种。
4、在室温缓慢挥发得到磷酸盐晶型B的单晶。
图14为磷酸盐晶型B的单晶的显微镜照片。
选取磷酸盐晶型B的针状单晶，进行了单晶衍射数据收集，并成功解析了单晶结构。下表19列出了单晶结构和结构修正数据。图15是晶型B的化学结构。图16、图17、图18分别显示了晶型B的立体结构图、分子结构图和椭球图。单晶结构解析确定了晶型B的化学结构，该结构中游离碱、磷酸根和水分子的摩尔比为1:1:1。单晶结构也确认了晶型B的手性碳原子C8(R)和C14(R)的绝对构型。在晶型B结构中， O6与O6’为同一个水分子的无序，由于该水分子热振动较大，在O6与O6’位置出现的几率均为50％。图 19为晶型B单晶的单胞图。在晶体基本结构单元中，共有6个晶型B基本单元，即：6个游离碱，6个磷酸根和6个水分子。图20为晶型B单晶的氢键示意图。在晶型B结构中，每个游离碱中的氨基与相邻的两个游离碱通过N-H…F氢键相连，在c轴方向延伸形成一维链状结构。磷酸根通过N-H…O氢键将这些一维链结合起来，形成c轴方向的一维孔洞结构，水分子通过O-H…O氢键与磷酸根结合，填充在游离碱和磷酸根共同形成的一维孔洞中，如图21所示。图22为晶型B单晶的堆积图。图23为根据晶型B的单晶结构模拟的XRPD与实施例7制得晶型B的透射的XRPD对比图，从对比图中可以看出单晶结构模拟的 XRPD与晶型B的XRPD图基本一致，模拟图中2Theta为4.38度时的衍射峰在透射XRPD图中不明显(图24为用反射XRPD在3-7°的3小时扫描，可看到有衍射峰)，可能是择优取向所致。
单晶样品的显微镜图片使用上海测维体视显微镜PXS9-T在室温下拍摄。单晶衍射数据用Bruker D8 ADVANCE单晶衍射仪(Mo Kα,)在290(2)K采集。晶体结构用直接法(SHELXTL和OLEX2) 解出，随后用数轮差值Fourier合成法确定了全部非氢原子的坐标，继而用全矩阵最小二乘法对所有非氢原子进行各向异性温度因子修正。结构图用Diamond产生，单胞图和理论模拟XRPD图用Mercury产生。透射XRPD数据在PANalyticalEmpyrean X射线粉末衍射仪上采集。反射XRPD数据在Xpert 3X射线粉末衍射仪上采集。
表19
对比例4
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐至1.5毫升小瓶中，分别加入0.2-0.5毫升下表中所示溶剂得到悬浮液，在室温条件下磁力搅拌3天，离心分离固体并测试XRPD，结果见下表20，其中N/A表示未得到固体。另外，本发明还在5℃和50℃下分别进行了悬浮搅拌实验，但均未得到晶型。
表20
试验序号 所用溶剂(v/v) 获得晶型
对比例4-1 EtOAc N/A
对比例4-2 IPAc 无定形
对比例4-3 MTBE 无定形
对比例4-4 MIBK 无定形
对比例4-5 CHCl3 N/A
对比例4-6 DCM N/A
对比例4-7 Toluene 无定形
对比例4-8 Heptane 无定形
对比例4-9 1,4-Dioxane N/A
对比例4-10 MeOH/MTBE(1/5) N/A
对比例4-11 EtOH/IPAc(1/5) N/A
对比例4-12 IPA/Toluene(1/5) N/A
对比例4-13 THF/Heptane(1/5) 无定形
对比例4-14 Acetone/EtOAc(1/3) N/A
对比例4-15 ACN/EtOAc(1/3) N/A
对比例4-16 MeOH/DCM(1/5) N/A
对比例4-17 MeOH/1,4-Dioxane(1/5) N/A
对比例4-18 IAA N/A
对比例5
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐分别溶解在MeOH、IPAc、CAN、Acetone、 2-Butanone、THF、2-MeTHF、1,4-Dioxane、H2O、Acetic acid、MeOH/EtOAc(1/1)、Acetone/IPAc(1/1)、 Acetone/DCM(1/1)、EtOH/CHCl3(1/1)、IPA/Heptane(1/1)、THF/Toluene(1/1)、MeOH/CHCl3(5/1)、 MeOH/Heptane(5/1)中得到澄清溶液，然后在室温(25±2℃)下缓慢挥发，均未得到固体。
对比例6
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐分别溶解在MeOH、EtOH、IPAc、CAN、 Acetone、2-Butanone、THF、2-MeTHF、1,4-Dioxane、H2O、Acetic acid、MeOH/EtOAc(1/1)、Acetone/IPAc(1/1)、 Acetone/DCM(1/1)、EtOH/CHCl3(1/1)、IPA/Heptane(1/1)、THF/Toluene(1/1)、MeOH/CHCl3(5/1)、 MeOH/Heptane(5/1)中得到澄清溶液，然后在室温5℃下缓慢挥发，均未得到固体。
对比例7
将15毫克实施例1制得的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐至3毫升小瓶中，分别加入下表中所示良溶剂得到澄清溶液，将玻璃瓶敞口置于装有4毫升对应反溶剂(见下表21)的20毫升玻璃瓶中，密闭后在室温条件下放置5天，结果如下表21，均未得到固体。
表21
本发明还进行了多种溶剂的气固渗透实验、反溶剂添加试验、反反溶剂添加试验、缓慢降温试验、聚合物诱导试验、离子液体诱导试验、湿法研磨试验、缓慢析出试验，均未得到晶型。
实施例8、式(Ⅰ)化合物的草酸盐无定形形式的制备方法：
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲基叔丁基醚中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的草酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。经检测，所得固体为草酸盐的无定形形式。
实施例9、式(Ⅰ)化合物的草酸盐晶型A的制备方法：
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲醇中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的草酸，室温 (25±2℃)下搅拌反应12小时，收集固体即可得到。
经检测，所得固体为草酸盐的晶型A，其X射线粉末衍射数据如下表22，其XRPD图如图26，TGA 图和DSC图如图27。XRPD显示其结晶度高，TGA结果显示样品加热至130℃时有7.6％的失重，DSC 结果显示样品在分解前有一个吸热峰为121.3℃(峰值温度)。
表22
对比例8
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲基叔丁基醚中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的烟酸，室温(25±2℃)下搅拌反应12小时，未得到固体，继续室温挥发，仍未得到固体。
对比例9
将20mg式(Ⅰ)化合物溶解在0.5mL的甲醇中，然后加入与式(Ⅰ)化合物等摩尔比的烟酸，室温 (25±2℃)下搅拌反应12小时，未得到固体，继续室温挥发，仍未得到固体。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.式(Ⅰ)化合物的盐，
其特征在于：所述的盐为结晶形式或无定形的磷酸盐，或者是结晶形式或无定形的草酸盐。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的盐，其特征在于：所述的盐为磷酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.8°±0.2°、17.5°±0.2°、19.1°±0.2°、23.3°±0.2°处具有特征峰；
所述的盐为磷酸盐且为晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.2°±0.2°、15.9°±0.2°、19.2°±0.2°、23.3°±0.2°处具有特征峰；
所述的盐为草酸盐且为晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、17.3°±0.2°、24.9°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的式(Ⅰ)化合物的盐，其特征在于：所述的磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为15.2°±0.2°、20.1°±0.2°、24.5±0.2°处具有特征峰；
所述的磷酸盐的晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为22.9°±0.2°、23.1°±0.2°、26.9°±0.2°处具有特征峰；
所述的草酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为16.7°±0.2°、27.0°±0.2°、29.5°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)化合物的盐，其特征在于：所述的磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为7.6°±0.2°、22.8°±0.2°、26.8°±0.2°处具有特征峰；
所述的磷酸盐的晶型B的X射线粉末衍射图还在2theta值为20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、24.6°±0.2°处具有特征峰；
所述的草酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图还在2theta值为20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐，其特征在于：所述的磷酸盐晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图4一致；
所述的磷酸盐的晶型B的X射线粉末衍射图基本上与图7一致；
所述的草酸盐的晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图26一致。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐，其特征在于：所述的磷酸盐晶型B为一水合物。
7.一种如权利要求1至6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐的制备方法，其特征在于：
所述的无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐的制备方法为：使所述的式(Ⅰ)化合物与磷酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐；
所述的磷酸盐的晶型A的制备方法为：将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在异戊醇和水的混合溶剂中，然后经溶剂挥发得到磷酸盐的晶型A；
所述的磷酸盐的晶型B的制备方法为：将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在乙醇、异丙醇或异戊醇中，然后经溶剂挥发得到磷酸盐的晶型B；或者，将无定形的式(Ⅰ)化合物的磷酸盐溶解在异戊醇和水的混合溶剂，或者异丙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂中，然后加入晶型B的晶种进行诱导结晶制得磷酸盐的晶型B；
所述的无定形的式(Ⅰ)化合物的草酸盐的制备方法为：使所述的式(Ⅰ)化合物与草酸在甲基叔丁基醚的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到无定形的式(Ⅰ)化合物的草酸盐；
所述的草酸盐的晶型A的制备方法为：使所述的式(Ⅰ)化合物与草酸在甲醇的存在下反应，然后经搅拌沉淀或溶剂挥发得到草酸盐的晶型A。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在制备所述的磷酸盐的晶型A时采用的所述的混合溶剂中所述的异戊醇和所述的水的体积比为18～20:1；
在制备所述的磷酸盐的晶型B时采用的所述的混合溶剂中所述的异戊醇和所述的水的体积比为18～20:1；所述的混合溶剂中所述的异丙醇和甲基叔丁基醚的体积比为0.8～1.2:1。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在制备所述的磷酸盐的晶型B时，在20～30℃下进行所述的溶剂挥发。
10.一种药物组合物，包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于，所述的活性成分为如权利要求1至6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐。
11.如权利要求1至6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备用于二肽基肽酶抑制剂活性药物中的用途。
12.如权利要求1至6中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的盐在制备用于治疗、控制或预防哺乳动物中糖尿病药物中的用途。
CN201810384349.8A 2018-04-26 2018-04-26 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途 Active CN108383845B (zh)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810384349.8A CN108383845B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途
KR1020197037582A KR102365209B1 (ko) 2018-04-26 2018-05-29 세타글립틴의 염 및 그의 제조방법, 약학조성물, 용도
JP2020522769A JP6950092B2 (ja) 2018-04-26 2018-05-29 セタグリプチンの塩及びその製造方法、薬物組成物、並びにその使用
US16/626,220 US11046701B2 (en) 2018-04-26 2018-05-29 Salt of cetagliptin, preparation method thereof, pharmaceutical composition, and use thereof
PCT/CN2018/088888 WO2019205224A1 (zh) 2018-04-26 2018-05-29 一种盛格列汀的盐及其制备方法、药物组合物、用途
EP18916302.5A EP3785713A4 (en) 2018-04-26 2018-05-29 CETAGLIPTINE SALT, METHOD OF MANUFACTURING IT, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE OF IT
TW108114827A TWI727314B (zh) 2018-04-26 2019-04-26 盛格列汀的鹽、其製備方法與用途以及藥物組合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810384349.8A CN108383845B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108383845A true CN108383845A (zh) 2018-08-10
CN108383845B CN108383845B (zh) 2020-11-06

Family

ID=63065992

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810384349.8A Active CN108383845B (zh) 2018-04-26 2018-04-26 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11046701B2 (zh)
EP (1) EP3785713A4 (zh)
JP (1) JP6950092B2 (zh)
KR (1) KR102365209B1 (zh)
CN (1) CN108383845B (zh)
TW (1) TWI727314B (zh)
WO (1) WO2019205224A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121640A (zh) * 2021-03-04 2021-07-16 同宜医药（苏州）有限公司 一种一甲基澳瑞他汀e的晶体及其制备方法
CN114057751A (zh) * 2022-01-17 2022-02-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种dpp-iv抑制剂及其关键中间体的制备方法
CN115266973A (zh) * 2022-07-21 2022-11-01 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种分离测定dpp-iv抑制剂有关物质的方法
TWI842342B (zh) 2022-01-17 2024-05-11 大陸商盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）股份有限公司 一種dpp-iv抑制劑及其關鍵中間體的製備方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024015889A2 (en) * 2022-07-14 2024-01-18 The Scripps Research Institute Small molecule regulators of alveolar type 2 cell proliferation for the treatment of pulmonary diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CN103087067A (zh) * 2012-08-02 2013-05-08 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CN103087067A (zh) * 2012-08-02 2013-05-08 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途
CN103351391A (zh) * 2012-08-02 2013-10-16 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 作为二肽基酶抑制剂的化合物及其组合物，以及它们的用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113121640A (zh) * 2021-03-04 2021-07-16 同宜医药（苏州）有限公司 一种一甲基澳瑞他汀e的晶体及其制备方法
CN114057751A (zh) * 2022-01-17 2022-02-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种dpp-iv抑制剂及其关键中间体的制备方法
TWI842342B (zh) 2022-01-17 2024-05-11 大陸商盛世泰科生物醫藥技術（蘇州）股份有限公司 一種dpp-iv抑制劑及其關鍵中間體的製備方法
CN115266973A (zh) * 2022-07-21 2022-11-01 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种分离测定dpp-iv抑制剂有关物质的方法
CN115266973B (zh) * 2022-07-21 2023-08-18 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种分离测定dpp-iv抑制剂有关物质的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3785713A1 (en) 2021-03-03
WO2019205224A1 (zh) 2019-10-31
TW201945369A (zh) 2019-12-01
KR102365209B1 (ko) 2022-02-21
JP6950092B2 (ja) 2021-10-13
EP3785713A4 (en) 2021-10-27
JP2020525553A (ja) 2020-08-27
KR20200012904A (ko) 2020-02-05
US20200123164A1 (en) 2020-04-23
US11046701B2 (en) 2021-06-29
TWI727314B (zh) 2021-05-11
CN108383845B (zh) 2020-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108383845A (zh) 盛格列汀盐的晶型和无定形及其制备方法和用途
US10457666B2 (en) Stable crystal form of tipiracil hydrochloride and crystallization method for the same
CN109195980B (zh) 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途
CN110283131A (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
WO2023193830A9 (zh) Toll样受体8特异性抑制剂盐酸盐及其制备方法和用途
CN101691372B (zh) 枸橼酸爱地那非晶型c及其制备方法和用途
US20240002404A1 (en) Salt of pyrrolopyrimidine compound, crystalline form thereof, and application thereof
US20230322755A1 (en) Crystal of compound x7 hydrochloride and its preparation method and application
MX2012010952A (es) Forma cristalina de citrato de aldefanil, metodo de preparacion y uso del mismo.
US20220153704A1 (en) Crystal form e of bulleyaconitine a, preparation method therefor and application thereof
CN106831594B (zh) 可乐定双羟萘酸盐及其制备方法
CN110156793B (zh) 瑞博西尼单琥珀酸盐新晶型及制备方法
WO2014036865A1 (zh) 芬戈莫德粘酸盐及其晶体的制备方法和用途
CN116375634A (zh) 卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型
CN104379557A (zh) 阿戈美拉汀晶型i的制备方法
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
CN113260613B (zh) 一种egfr抑制剂的盐、晶型及其制备方法
CN114174264A (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN100516078C (zh) 一种阿德福韦酯charioteer晶型及其制备方法
WO2024022435A1 (zh) 一种5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1,2-d][1,4]噁吖庚英化合物的晶型及其制备方法
CN103333208B (zh) 阿德福韦酯马来酸盐及其制备方法和组合物
CN102485229A (zh) 抗病毒药物
CN113784971B (zh) 一种egfr抑制剂的晶型及其制备方法
US10730851B2 (en) Polymorph of triaryldimethylpiperazine dihydrochloride and preparation method and application thereof
CN113845520A (zh) 一种帕布昔利布乳清酸盐及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 215123 units 101 and 102, C11 building, phase I project of biomedical industrial park, No. 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, China (Jiangsu) pilot Free Trade Zone, Suzhou, Jiangsu Province

Patentee after: Shengshi Taike Biopharmaceutical Technology (Suzhou) Co.,Ltd.

Address before: Room 101, Building C11, Bionano Park, No. 218 Xinghu Street, Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province, 215125

Patentee before: CGENE TECH (SUZHOU, CHINA) Co.,Ltd.