TW202210487A - 一種ｇｌｐ－１受體激動劑游離鹼的製備方法 - Google Patents

一種ｇｌｐ－１受體激動劑游離鹼的製備方法 Download PDF

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傅鴻樑
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周鑫潔
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Abstract

本發明涉及一種GLP-1受體激動劑游離鹼的製備方法，更具體而言，涉及(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的製備方法。首先，通過將化合物III與縮合劑反應形成活性酯，使胺基有機酸鹽在原位游離，直接參與醯胺縮合反應。接著，在水解反應中，通過酸鹼中和的後處理方式，使(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸以較高的純度在合適的溶劑中析出。該方法兩步反應收率最高可達80%以上，純度達到98%以上，並能夠實現大規模製備，可以應用於工業化生產。

Description

一種GLP-1受體激動劑游離鹼的製備方法
本發明屬於醫藥技術領域，涉及一種(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的製備方法。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽是全球首創非肽類、高選擇性口服胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動劑，目前正在開展臨床研究。
(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽的分子式為C50 H49 Cl4 N3 O6 ，分子量為929.76，其化學結構式如下：
Figure 02_image003
發明專利CN102378574B公開了(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（式I）的製備方法，具體路線如下：
Figure 02_image005
該已知路線第一步醯胺縮合反應中，由於(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯（化合物2）的鹽酸鹽形式易吸濕，不能直接應用，因此在反應中實際使用的是游離鹼形式的化合物2，該游離鹼是從化合物2的鹽酸鹽形式經解離、多次萃取、乾燥濃縮製得的粘稠狀液體，實際操作中，操作步驟繁瑣、轉移困難，且難以準確定量。有機胺的羧酸鹽由於羧酸的干擾導致其難以直接應用於醯胺縮合反應。另外，該路線第二步水解反應後，仍需要通過柱層析純化的方式獲得式I化合物。
總的來說，先前技術公開的製備方法操作步驟複雜，必須經由柱層析分離純化，無法實現式I化合物的工業化生產。
本發明提供了一種適用於大規模製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的製備方法，經由活性酯中間態，使胺基酸衍生物的有機酸鹽物質直接參與醯胺縮合反應，避免了繁瑣的預處理過程。進一步地，再經過酸鹼中和析晶方式，獲得純度較高的(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸，無需使用柱層析分離純化。
本發明的製備方法包括以下步驟： a）使式III化合物與縮合劑反應生成活性酯X； b）活性酯X再與有機酸鹽IV（其中x為0.5~3）反應生成式II化合物；
Figure 02_image007
c）使式II化合物水解，再經酸溶液中和，得式I化合物。
Figure 02_image009
作為一種具體的實施方案，步驟a）中，化合物III先與縮合劑反應生成活性酯，縮合劑選自HATU、HBTU、HCTU、PyBOP、TBTU中的一種或兩種以上，較佳PyBOP。
作為一種具體的實施方式，步驟a）中，活性酯X的Act基團選自下述結構中的任意一種：
Figure 02_image011
。
作為一種具體的實施方案，步驟b）中的有機酸鹽IV為(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯（前述化合物2）與有機酸所成的鹽，所述有機酸選自草酸、檸檬酸、L-酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乙醇酸、馬尿酸、對甲基苯磺酸、苯甲酸、己二酸中的一種，其中，化合物2：有機酸的比例為1:0.5~1:3。
作為一種具體的實施方案，步驟a）和b）的反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或兩種以上，較佳二甲基亞碸。
作為一種具體的實施方案，步驟b）中加入鹼性試劑，所述鹼性試劑為有機鹼，選自三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、4-甲基胺基吡啶中的一種或兩種以上，較佳三乙胺。
作為一種具體的實施方案，步驟a）中的化合物III與縮合劑的投料莫耳比為1:1.1～1:2；步驟b）中化合物III、有機酸鹽IV、有機鹼的投料莫耳比為1:1.05:3～1:1.1:5。
作為一種具體的實施方案，步驟a）和b）中的反應溫度為10～50o C，較佳15～35o C。
作為一種具體的實施方案，步驟b）中有機酸鹽IV選自草酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽或馬尿酸鹽。
作為一種具體的實施方案，步驟b）的後處理方式為：反應結束後，加入8～10倍化合物III品質的乙酸乙酯和水，或單獨加入8～10倍品質的水，充分攪拌，萃取洗滌，除去水層，有機層濃縮至乾，收率按照100%計，直接投入下一步反應。
作為一種具體的實施方案，步驟c）為加入鹼性試劑的水溶液進行水解反應，鹼性試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，較佳氫氧化鉀，其中溶液濃度為1～4mol/L；化合物II與鹼性試劑投料莫耳比為1:2～1:4。
作為一種具體的實施方案，步驟c）的反應溶劑為選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一種或兩種以上，較佳丙酮或丙酮/乙醇的混合溶劑。
作為一種具體的實施方案，步驟c）的反應溶劑為丙酮和乙醇的混合溶劑，其中丙酮：乙醇的品質比為4:1～1:1，較佳2:1。
作為一種具體的實施方案，步驟c）中的溶劑用量為化合物II的4～8倍品質。
作為一種具體的實施方案，步驟c）中進一步使用酸水溶液進行中和，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸中的一種，酸水溶液濃度為1～4mol/L。
作為一種具體的實施方案，步驟c）的後處理方式為：加入酸中和後，10～30°C下攪拌析晶16～20小時。
作為一種具體的實施方案，本發明提供步驟b）中有機酸鹽IV在製備式I化合物中的用途。
作為一種具體的實施方案，本發明提供步驟c）中化合物I在製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（式I化合物）二鹽酸鹽中的應用。
本發明涉及的醯胺縮合及水解步驟為製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（式I化合物）二鹽酸鹽的關鍵步驟，其中(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（式I化合物）的品質直接關係到終產物的品質。本發明首先使式III化合物與縮合劑形成活性酯，然後使胺基有機酸鹽在原位游離，避免了游離的有機酸根與有機胺的縮合副反應。通過本發明的方法，使胺基酸衍生物的有機酸鹽直接參與醯胺縮合反應，省去了解離、萃取、乾燥等操作過程。進一步的，通過酸鹼中和的後處理方式，使(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸（式I化合物）以較高的純度在合適的溶劑中析出，避免了繁瑣的萃取、濃縮、柱層析步驟。該方法兩步反應收率最高可達80%以上，(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸達到98%以上純度，並能夠實現工業化生產。
下面結合具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。以下實施例用於理解本發明的方法和核心思想，對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者來說，在不脫離本發明構思的前提下，進行任何可能的變化或替換，均屬於本發明的保護範圍。
本發明實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常為常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件；未注明來源的試劑，通常為通過商業途徑可購得的常規試劑或者可以由已知的試劑通過常規方法製備得到。
本發明所使用的檢測儀器為： 1. 核磁共振儀 儀器型號：Bruker DMX-500核磁共振儀 2. 質譜儀 儀器型號：Agilent 6460，測試條件：ESI源
術語「收率按照100%計」在本申請中可理解為製備過程中沒有物料損失，完全轉化為目標產物，並用於下一步反應。
化合物2均採用專利CN102378574B公開的方法進行製備，該專利文獻在此全文引入作為參考。
依據CN102378574B公開的化合物I的製備方法，其中化合物1製備式I化合物的兩步總收率約為15%，參見CN102378574B說明書[1634]和[2081]段。
式III化合物先採用專利CN102378574B公開的方法製備得羧酸化合物1，化合物1再溶於10倍質量的甲苯中，加入10倍質量的4N NaOH，攪拌成鹽，再分出甲苯層，濃縮得化合物III。
有機酸鹽IV（以草酸鹽為示例）的製備方法為：將化合物2游離鹼混溶於5倍質量的丙酮中，加入草酸的甲醇溶液，加完後攪拌析晶，過濾即得。
有機酸鹽IV譜圖（以草酸為例）：1H NMR (500 MHz, d6 -DMSO) δ 8.37 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.38-7.16 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, d6 -DMSO) δD169.5, 163.4(2C), 158.5, 157.8, 148.9, 145.9, 142.0, 141.8, 140.9, 138.7, 156.6, 149.7, 144.1, 137.6, 134.8, 129.5(2C), 129.4, 128.9(2C), 122.6, 53.2, 52.6, 35.7, 22.2, 15.8; 經碳譜證實結構中含1分子草酸，分子式為C17 H20 N2 O2 ∙2C2 H2 O4 。HRMS (ESI) C17 H20 N2 O2 (以游離鹼計)的計算值：285.1598 [M+H], 實測值: 285.1604。
其他有機酸鹽的製備方法同上述草酸鹽，即，將化合物2游離鹼混溶於5倍質量的溶劑中，加入對應有機酸的溶液，加完後攪拌析晶，過濾即得。
實施例 1 ： 式II化合物的製備 反應瓶中加入式III化合物（62.6g，0.1mol）、DMSO（300g）及PyBOP（57.2g，0.11mol），15～25°C下攪拌反應2小時，TLC監測無化合物III的點，加入有機酸鹽IV（化合物2的二草酸鹽）（51.0g，0.11mol），加完後，再加入三乙胺（40.5g，0.4mol），加完後25°C攪拌反應2小時，TLC監測無活性酯中間態，加入乙酸乙酯（500.8g）及純化水（626.0g）攪拌30分鐘，除去水層，有機層濃縮至乾，直接投入下一步反應，收率按100%計。1 H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.27 (d, J=5.0Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.5Hz, 1H), 7.66 (d, J =8.0Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 7H), 7.98-6.91 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10-5.08 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.55(m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.70-1.64 (m, 1H), 0.55 (t, J = 7.0 Hz, 3H);13 C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 173.4, 171.9, 158.5, 157.8, 148.9, 145.9, 142.0, 141.8, 140.9, 138.7, 138.0, 136.6, 131.6, 131.2, 130.9, 129.9, 129.8, 129.6(2C), 129.5, 129.1(2C), 129.0(2C), 128.8, 128.7(2C), 128.5, 128.2(2C), 127.7, 122.6, 115.9, 115.2(2C), 114.9, 74.3, 68.7, 68.2, 68.1, 59.0, 52.7, 52.5, 46.6, 37.0, 29.3, 26.0, 23.6, 16.2, 11.2; MS (ESI) m/z (%): 870.2 (100) [M]+。
實施例 2 ： 式I化合物(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸的製備
反應瓶中加入新製備的式II化合物（87.9g，0.1mol）及丙酮/乙醇溶液（351.6g/175.8g），攪拌均勻，加入2mol/L氫氧化鈉溶液（15.8g，202mL），15～25°C下反應，TLC監測無化合物II的點，開始加入1mol/L鹽酸溶液（39.6g，404mL），10～30°C下攪拌析晶16～18小時，抽濾後的白色固體化合物68.4g，收率:80%，純度:98.4%。1 H NMR (500 MHz, d5-吡啶) δ 8.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55–7.50 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40-7.30 m, 7H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J=14.5, 6.5 Hz, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 5.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.40 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.06–3.97 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J =14.0 Hz, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.49–3.42 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.20–2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 0.69 (t, J=7.5 Hz, 3H); HRMS (ESI) C50 H47 Cl2 N3 O6 (以游離鹼計)的計算值：856.2915 [M+H], 實測值: 856.2905。
實施例 3 ～ 7 ： 由不同有機酸鹽IV製備式I化合物
分別提供不同有機酸鹽IV製備式I化合物的方法，步驟基本同實施例1和實施例2，其中有機酸鹽IV中游離鹼化合物2與有機酸的比例為1:1，投料量與實施例1相同，結果如表1所示。 表1 由不同有機酸鹽製備式I化合物的結果
實施例 IV的酸根 投料比 III：PyBop：IV：三乙胺 式I化合物收率（%） 式I化合物純度（%）
3 檸檬酸 1:1.1:1.1:4 78.9 98.1
4 L-酒石酸 1:1.1:1.1:3 79.5 97.6
5 蘋果酸 1:1.1:1.1:3 76.8 98.0
6 琥珀酸 1:1.1:1.1:3 82.1 97.4
7 草酸 1:1.1:1.1:3 79.8 98.1
所得化合物的表徵資料同實施例2。
實施例8： 放大量製備
a）醯胺縮合反應 反應罐中加入式III化合物（626g，1mol）、DMSO（3000g）及PyBOP（572g，1.1mol），15～25°C下攪拌反應2小時，TLC監測無化合物III的點，加入有機酸鹽IV（化合物2的二草酸鹽）（510g，1.1mol），加完後，再加入三乙胺（404.7g，4mol），加完後25°C攪拌反應2小時，TLC監測無活性酯中間態，加入乙酸乙酯（5008g）及純化水（6260g）攪拌30分鐘，除去水層，有機層濃縮至乾，直接投入下一步反應，收率按100%計。
b）水解反應 反應瓶中加入新製備的式II化合物（879g，1mol）及丙酮/乙醇溶液（3516g/1758g），攪拌均勻，加入2mol/L氫氧化鈉溶液（158g，2020mL），15～25°C下反應，TLC監測無化合物II的點，開始加入1mol/L鹽酸溶液（396g，4040mL），10～30°C下攪拌析晶16～18小時，抽濾後得白色固體形式的式I化合物716.7g，收率83.8%，純度98.3%。所得化合物的表徵資料同實施例2。
Figure 110119039-A0101-11-0001-1

Claims (11)

  1. 一種式I化合物的製備方法，其特徵在於包括如下步驟： a）使式III化合物與縮合劑反應生成活性酯X；
    Figure 03_image013
    b）活性酯X再與有機酸鹽IV反應生成式II化合物，其中x為0.5~3；
    Figure 03_image015
    。
  2. 如請求項1之方法，其特徵在於，進一步包括如下步驟： c）使式II化合物水解，再經酸溶液中和，得式I化合物；
    Figure 03_image017
    。
  3. 如請求項1之方法，其特徵在於該有機酸鹽IV選自草酸鹽、檸檬酸鹽、L-酒石酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、對甲基苯磺酸鹽、苯甲酸鹽或己二酸鹽。
  4. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟a）中，化合物III先與縮合劑反應生成活性酯，縮合劑選自HATU、HBTU、HCTU、PyBOP、TBTU中的一種或兩種以上，較佳PyBOP；及/或 活性酯X的Act基團選自下述結構中的任意一種：
    Figure 03_image019
    ；及/或 化合物III與縮合劑的投料莫耳比為1:1.1～1:2；及/或 步驟a）的反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃中的一種或兩種以上，較佳二甲基亞碸。
  5. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟b）中加入鹼性試劑，該鹼性試劑為有機鹼，選自三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、4-甲基胺基吡啶中的一種或兩種以上，較佳三乙胺；及/或 化合物III、有機酸鹽IV、有機鹼的投料莫耳比為1:1.05:3～1:1.1:5；及/或 有機酸鹽IV為(S)-2-胺基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸甲酯與有機酸所成的鹽，該有機酸選自草酸、檸檬酸、L-酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、乙醇酸、馬尿酸、對甲基苯磺酸、苯甲酸、己二酸中的一種；及/或 步驟a）和b）中的反應溫度為10～50o C，較佳15～35o C。
  6. 如請求項1或2之方法，其特徵在於，步驟b）的後處理方式為：反應結束後，加入8～10倍化合物III質量的乙酸乙酯和水，或單獨加入8～10倍質量的水，充分攪拌，萃取洗滌，除去水層，有機層濃縮至乾，收率按照100%計，直接投入下一步反應。
  7. 如請求項2之方法，其特徵在於，步驟c）為加入鹼性試劑的水溶液進行水解反應，鹼性試劑選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種，較佳氫氧化鉀，其中溶液濃度為1～4mol/L；及/或 化合物II與鹼性試劑投料莫耳比為1:2～1:4；及/或 步驟b）的反應溶劑為選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇中的一種或兩種以上，較佳丙酮或丙酮/乙醇的混合溶劑；及/或 步驟b）中的溶劑用量為化合物II的4～8倍質量，其中該溶劑為丙酮和乙醇的混合溶劑，而且丙酮：乙醇的質量比為4:1～1:1，較佳2:1。
  8. 如請求項2之方法，其特徵在於，步驟c）中進一步使用酸水溶液進行中和，該酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸中的一種，酸水溶液濃度為1～4mol/L。
  9. 如請求項2之方法，其特徵在於，步驟c）的後處理方式為：加入酸中和後，10～30°C下攪拌析晶16～20小時。
  10. 一種如請求項1-8中任一項所述之方法製備的式I化合物，其特徵在於，式I化合物的純度在98%以上。
  11. 一種如請求項1-9中任一項所述之方法製備的式I化合物在製備(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氫-[1,4]-二氧雜環己烯并[2,3-g]異喹啉-8-甲醯胺基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸二鹽酸鹽中的應用。
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