CN115315426B - Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法 - Google Patents

Glp-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及GLP‑1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备方法，具体地涉及(S)‑2‑(3S,8S)‑3‑(4‑(3,4‑二氯苄氧基)苯基‑7‑((S)‑1‑苯丙基)‑2,3,6,7,8,9‑六氢‑[1,4]‑二氧杂环己烯并[2,3‑g]异喹啉‑8‑甲酰氨基)‑3‑(4‑(2,3‑二甲基吡啶‑4‑基)苯基)丙酸(“OAD2”)的药学上可接受的酸式盐及其制备方法。OAD2药学上可接受的酸式盐可用于治疗各种代谢相关的疾病及病症，包括但不限于II型糖尿病。

Description

GLP-1受体激动剂游离碱的药学上可接受的酸式盐及其制备 方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸游离碱(以下简称“OAD2”)的药学上可接受的酸式盐及其制备方法。OAD2药学上可接受的酸式盐可用于治疗各种代谢相关的病症，包括但不限于II型糖尿病。
背景技术
(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸双盐酸盐(以下简称“OAD2双盐酸盐”)是非肽类、口服胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1r)激动剂，分子式：C50H49Cl4N3O6，分子量：929.76，其化学结构式如下所示：
尽管发明专利CN102378574B公开了OAD2，但并未系统的研究OAD2的酸式盐或晶型。因此，有必要针对OAD2开展深入的研究，进一步筛选OAD2的药学上可接受的酸式盐盐型及其晶型。
发明内容
本申请的目的是提供(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸游离碱(以下简称“OAD2”)的药学上可接受的酸式盐及其制备方法。
为解决以上技术问题，本申请采取的技术方案如下：
本申请提供了OAD2的药学上可接受的酸式盐。在一些实施方案中，OAD2的药学上可接受的酸式盐是结晶型的。在另一些实施方案中，本申请提供的OAD2的药学上可接受的盐是无水的，水合物或溶剂化物。本申请还提供了制备OAD2的药学上可接受的酸式盐的方法。
根据本申请，所述OAD2游离碱的结晶型酸式盐包括：盐酸盐晶型B，盐酸盐晶型C，对甲苯磺酸盐晶型C，酒石酸盐晶型C，柠檬酸盐晶型C，乙醇酸盐晶型C，甲磺酸盐晶型C，氢溴酸盐晶型C，氢溴酸盐晶型D，硫酸盐晶型C。
本申请进一步提供了包含一种或多种OAD2的药学上可接受的酸式盐形式的药物组合物。本申请还提供了制备包含一种或多种OAD2的药学上可接受的酸式盐形式的药物组合物的方法。
本申请还提供了OAD2的药学上可接受的酸式盐在制备GLP-1受体激动剂中的用途。
本申请还提供了OAD2的药学上可接受的酸式盐在制备药物中的用途。在一些实施方案中，所述的药物可以用于治疗糖尿病。
本申请还提供了一种治疗方法，该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的OAD2的药学上可接受的酸式盐，所述的治疗方法可用于治疗受益于GLP-1受体的激活的疾病。
附图说明
图1：盐酸盐晶型B的XRPD图。
图2：盐酸盐晶型C的XRPD图。
图3：对甲苯磺酸盐晶型C的XRPD图。
图4：酒石酸盐晶型C的XRPD图。
图5：柠檬酸盐晶型C的XRPD图。
图6：乙醇酸盐晶型C的XRPD图。
图7：甲磺酸盐晶型C的XRPD图。
图8：氢溴酸盐晶型C的XRPD图。
图9：氢溴酸盐晶型D的XRPD图。
图10：硫酸盐晶型C的XRPD图。
图11：盐酸盐晶型B的TGA图。
图12：盐酸盐晶型B的DSC图。
图13：盐酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图14：对甲苯磺酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图15：酒石酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图16：柠檬酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图17：乙醇酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图18：甲磺酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图19：氢溴酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图20：氢溴酸盐晶型D的TGA/DSC图。
图21：硫酸盐晶型C的TGA/DSC图。
图22：对甲苯磺酸盐晶型C的1H-NMR谱。
图23：酒石酸盐晶型C的1H-NMR谱。
图24：柠檬酸盐晶型C的1H-NMR谱。
图25：乙醇酸盐晶型C的1H-NMR谱。
图26：甲磺酸盐晶型C的1H-NMR谱。
本申请如下的具体实施方式部分将更详细地描述本发明各种实施方案。
发明详述
本申请中，“晶体”或“晶型”是由所示的X射线粉末衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的表征数据实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。特别是本领域技术人员公知，X射线粉末衍射图通常会随着仪器的条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线粉末衍射图的相对强度也可能随着实验条件而变化，所以峰强度不能作为唯一或决定性因素。峰角度的实验误差通常在5％或更少，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有与本申请的X射线粉末衍射图谱的特征峰相同或相似的晶型均属于本发明的范畴。DSC热分析图中的熔点，所得的值应理解为在该值的±3.0℃度的范围内，较好是在该值的±1℃的范围内。
本申请中，术语“治疗有效量”是表示引起治疗对象所寻求的治疗反应的OAD2的药学上可接受的酸式盐的量。在一些实施方案中，治疗反应可以是通过激活GLP-1受体来获得。
OAD2的游离态可以根据专利CN102378574B或相关国际公开WO2010/114824中描述的方法获得，该专利文献在此全文引入作为参考。
OAD2的药学上可接受的盐
本申请的目的是提供(S)-2-(3S，8S)-3-(4-(3，4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]-二氧杂环己烯并[2，3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2，3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸(“OAD2”)。
在一些实施方案中，本申请所述的OAD2的药学上可接受的酸式盐是由OAD2和药学上可接受的酸形成的。在一些实施方案中，药学上可接受的酸选自1-羟基-2-萘甲酸，4-氨基水杨酸，己二酸，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，反式肉桂酸，柠檬酸，富马酸，半乳糖酸，龙胆酸，葡萄糖酸，谷氨酸，戊二酸，乙醇酸，己酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，L-乳酸，马来酸，L-苹果酸，丙二酸，R-扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸，烟酸，草酸，棕榈酸，磷酸，丙酸，糖精，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，L-酒石酸，对甲苯磺酸酸，香草酸和香草醛。在一些实施方案中，药学上可接受的酸选自氢溴酸，盐酸，对甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，乙醇酸，甲磺酸和磺酸。
在一些实施方案中，OAD2的药学上可接受的酸式盐是无水的，水合物或溶剂化物。
根据本申请，所述OAD2游离碱的结晶型酸式盐包括：盐酸盐晶型B，盐酸盐晶型C，对甲苯磺酸盐晶型C，酒石酸盐晶型C，柠檬酸盐晶型C，乙醇酸盐晶型C，甲磺酸盐晶型C，氢溴酸盐晶型C，氢溴酸盐晶型D，硫酸盐晶型C。
作为一种具体的实施方案，所述结晶型OAD2药学上可接受的酸式盐中的酸与碱的摩尔比可以为(但不限于)0.3∶1～1∶1；作为一种具体的实施方案，所述结晶型OAD2药学上可接受的酸式盐中的酸与碱的摩尔比与酸的用量有关。
盐酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2盐酸盐晶型B，其粉末X射线衍射图包括位于5.3±0.2°，9.2±0.2°，10.3±0.2°，13.2±0.2°，14.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型B由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型B的特征在于通过DSC测定的在116℃和/或193℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型B的特征在于其DSC曲线，如图12所示。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型B的特征在于其TGA的曲线，如图11中所示。在一些实施方案中，OAD2的盐酸盐的晶型B的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：5.3±0.2°，9.2±0.2°，10.3±0.2°，13.2±0.2°和14.8±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图12所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图11所示。
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2盐酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于8.9±0.2°，11.6±0.2°，14.3±0.2°，15.9±0.2°，21.4±0.2°，23.1±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图2中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型C由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在120.4℃和/或177.6℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图13所示。在另一些实施方案中，OAD2盐酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图13中所示。在一些实施方案中，OAD2的盐酸盐的晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：8.9±0.2°，11.6±0.2°，14.3±0.2°，15.9±0.2°，21.4±0.2°，23.1±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图13所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图13所示。
对甲苯磺酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2对甲苯磺酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于4.7±0.2°，5.4±0.2°，9.7±0.2°，13.1±0.2°，16.4±0.2°和18.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2对甲苯磺酸盐晶型C由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2对甲苯磺酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在100.4℃和/或167.7℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2对甲苯磺酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图14所示。在另一些实施方案中，OAD2对甲苯磺酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图14中所示。在一些实施方案中，OAD2对甲苯磺酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：4.6±0.2°，5.4±0.2°，9.7±0.2°，13.1±0.2°，16.4±0.2°，18.2±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图14所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图14所示。
酒石酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2酒石酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于7.8±0.2°，9.9±0.2°，10.1±0.2°，15.6±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图4中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2酒石酸盐晶型C由1H NMR谱表征，其1H NMR谱如图23所示。在另一些实施方案中，OAD2酒石酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在170.3℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2酒石酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图15所示。在另一些实施方案中，OAD2酒石酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图15中所示。在一些实施方案中，OAD2酒石酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：7.8±0.2°，9.9±0.2°，10.1±0.2°，15.6±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图15所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图15所示；或者
iv)1H NMR谱，其与图23所示的图谱相似。
柠檬酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2柠檬酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于4.5±0.2°，6.5±0.2°，15.9±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图5中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2柠檬酸盐晶型C由1H NMR谱表征，其1H NMR图谱如图24所示。在另一些实施方案中，OAD2柠檬酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在122.4℃和/或176.2℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2柠檬酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图16所示。在另一些实施方案中，OAD2柠檬酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图16中所示。在一些实施方案中，OAD2柠檬酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：4.5±0.2°，6.5±0.2°，15.9±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图16所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图16所示；或者
iv)1H NMR谱，其与图24所示的图谱相似。
乙醇酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2乙醇酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于6.0±0.2°，12.1±0.2°，13.6±0.2°，18.2±0.2°和24.3±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图6中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2乙醇酸盐晶型C由1H NMR谱表征，其1H NMR谱如图25所示。在另一些实施方案中，OAD2乙醇酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在156.8℃和/或173.8℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2乙醇酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图17所示。在另一些实施方案中，OAD2乙醇酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图17中所示。在一些实施方案中，OAD2乙醇酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：6.0±0.2°，12.1±0.2°，13.6±0.2°，18.2±0.2°和24.3±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图17所示；
iii)TGA表征图谱，如图17所示；或者
iv)1H NMR谱，其与图25所示的图谱相似。
甲磺酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2甲磺酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于10.2±0.2°，12.8±0.2°，13.8±0.2°，14.4±0.2°和22.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图7中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2甲磺酸盐晶型C由1H NMR谱表征，其1H NMR谱如图26所示。在另一些实施方案中，OAD2甲磺酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在108.0℃、164.1℃和/或224.7℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2甲磺酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图18所示。在另一些实施方案中，OAD2甲磺酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图18中所示。在一些实施方案中，OAD2甲磺酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：10.2±0.2°，12.8±0.2°，13.8±0.2°，14.4±0.2°和22.2±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图18所示；
iii)TGA表征图谱，如图18所示；或者
iv)1H NMR谱，其与图26所示的图谱相似。
氢溴酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2氢溴酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于4.6±0.2°，15.7±0.2°，23.7±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图8中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型C由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在212.8℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图19所示。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图19中所示。在一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：4.6±0.2°，15.7±0.2°，23.7±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图19所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图19所示。
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2氢溴酸盐晶型D，其粉末X射线衍射图包括位于4.7±0.2°，8.8±0.2°，15.9±0.2°，17.8±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图9中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型D由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型D的特征在于通过DSC测定的在183.3℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型D的特征在于其DSC曲线，如图20所示。在另一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型D的特征在于其TGA的曲线，如图20中所示。在一些实施方案中，OAD2氢溴酸盐晶型D的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：4.7±0.2°，8.8±0.2°，15.9±0.2°，17.8±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图20所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图20所示。
硫酸盐
作为一种具体的实施方案，本申请提供OAD2硫酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于3.4±0.2°，8.7±0.2°，15.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰；优选其X射线粉末衍射图的峰与图10中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同，其X射线粉末衍射数据如表1所示。
在另一些实施方案中，OAD2硫酸盐晶型C由1H NMR谱表征。在另一些实施方案中，OAD2硫酸盐晶型C的特征在于通过DSC测定的在191.2℃的吸热峰。在另一些实施方案中，OAD2硫酸盐晶型C的特征在于其DSC曲线，如图21所示。在另一些实施方案中，OAD2硫酸盐晶型C的特征在于其TGA的曲线，如图21中所示。在一些实施方案中，OAD2硫酸盐晶型C的特征在于以下特征中的至少两个：
i)XRPD图，其具有在以下衍射角(2θ)处的特征峰：3.4±0.2°，8.7±0.2°，15.2±0.2°；
ii)DSC表征图谱，如图21所示；或者
iii)TGA表征图谱，如图21所示。
表1：结晶型OAD2药学上可接受的酸式盐的X射线粉末衍射数据(2θ)
药物组合物
本申请进一步提供了一种药物组合物，其包含一种或多种OAD2的药学上可接受的酸式盐形式，以及任选存在的药学上可接受的载体。在另一些实施方案中，本申请提供了包含结晶型OAD2以及其药学上可接受的酸式盐的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的结晶型OAD2及其结晶型的药学上可接受的酸式盐，以及任选存在的药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本申请所述的OAD2药学上可接受的酸式盐是由OAD2和药学上可接受的酸形成的。在一些实施方案中，药学上可接受的酸选自1-羟基-2-萘甲酸，4-氨基水杨酸，己二酸，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，反式肉桂酸，柠檬酸，富马酸，半乳糖酸，龙胆酸，葡萄糖酸，谷氨酸，戊二酸，乙醇酸，己酸，马尿酸，氢溴酸，盐酸，L-乳酸，马来酸，L-苹果酸，丙二酸，R-扁桃酸，甲磺酸，萘磺酸，烟酸，草酸，棕榈酸，磷酸，丙酸，糖精，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，L-酒石酸，对甲苯磺酸酸，香草酸和香草醛。在一些实施方案中，药学上可接受的酸选自氢溴酸，盐酸，对甲苯磺酸，酒石酸，柠檬酸，乙醇酸，甲磺酸和磺酸。
药物组合物可根据本领域公知的方法制备。优选的，本申请所述的结晶型OAD2药学上可接受的酸式盐在药物组合物中的重量百分比为0.001％～99％。作为一种具体的实施方案，将所述的结晶型OAD2药学上可接受的酸式盐与一种或多种药学上可接受的载体组合，制备成适于人或非人动物使用的药用剂型。
本申请所述的药物组合物，其包含的OAD2药学上可接受的酸式盐可以是适合口服使用的形式，例如但不限于，作为片剂，锭剂，锭剂，可分散的粉剂或颗粒剂，硬或软胶囊剂。本申请所述的药物组合物可用常规的口服组合物制备方法来制备，并且这种组合物可以包含一种或多种辅料，选自甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上更优秀的制剂。片剂，糊剂，锭剂，可分散的粉剂或颗粒剂，硬胶囊或软胶囊包含OAD2药学上可接受的酸式盐，并与一种或多种药学上可接受的载体混合，以便于制备此所述的片剂，糊剂，锭剂，可分散的粉剂或颗粒剂，硬胶囊或软胶囊。
“药学上可接受的载体”是本领域普遍接受的用于将生物活性剂递送至哺乳动物例如人的介质。通常，本领域普通技术人员可以通过确定多种可预期的影响因素，来制备所述的载体。所述的影响因素包括但不限于，所配制的活性剂的类型和性质、含药剂的组合物要施予的对象、组合物的预期给药途径、和药物所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。所述的载体除活性成分以外，还可以因各种原因包括其他不同成分和添加剂。所述的药学上可接受的载体的选择，及选择的影响因素，可在各种容易获得的公开材料中找到。
治疗方法
在另一方面，本申请提供了药物组合物，其包含治疗有效量的OAD2的药学上可接受的酸式盐，所述的治疗有效量的OAD2药学上可接受的酸式盐包括足够量的活性成分用于治疗受益于GLP-1受体的激活的疾病。
在另一方面，本申请还提供了一种治疗方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的OAD2药学上可接受的盐，所述的治疗方法可以包括向有需要的受试者施用包含治疗有效量的OAD2的药学上可接受的酸式盐的药物组合物。在另一些实施方案中，OAD2的药学上可接受的盐可以结晶型的形式存在并施用。
本申请提供的治疗方法可用于治疗受益于激活GLP-1受体的疾病或病症，例如但不限于选自以下的疾病或病症：代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖症，血脂异常，I型糖尿病，II型糖尿病，X综合征，胰岛素抵抗，糖耐量减低(IGT)，肥胖，糖尿病血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其他心血管疾病，高血压，受益于激活GLP-1受体的代谢紊乱等，以及由糖尿病引起或与之相关的并发症，包括但不限于神经疾病，视网膜病变，肾病和伤口愈合不良等。在一些实施方案中，所述的治疗方法治疗的病症是II型糖尿病。
本申请的OAD2药学上可接受的酸式盐可以一定的剂量水平施用，所述的OAD2施用量为每天1mg至100mg。临床医生可以根据治疗受试者的具体临床状况来个性化剂量。因此，任何特定受试者的具体剂量水平取决于多种因素，所述的因素包括所用具体化合物的活性，受试者年龄，体重，总体健康情况，性别，饮食情况，给药时间，给药途径，药物排泄速率，药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度。
有益效果
本申请提供的OAD2的药学上可接受的酸式盐具有以下有益效果：与OAD2双盐酸盐相比，本申请所述的OAD2的药学上可接受的酸式盐的吸湿性明显改善。例如，但不限于，所述的盐酸盐晶型B，对甲苯磺酸盐晶型C及硫酸盐晶型C，相对于OAD2双盐酸盐具有较好的稳定性。
实施例
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。以下实施例用于理解本发明的方法和核心思想，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，进行任何可能的变化或替换，均属于本发明的保护范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常为常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件；未注明来源的试剂，通常为通过商业途径可购得的常规试剂。
仪器信息和方法：
1.X射线粉末衍射(XRPD)
表2：XRPD测试参数
2.热重分析(TGA)和差示扫描量热(DSC)
TGA和DSC图分别在TA Q5000/5500热重分析仪和TA Q200/Q2000/2500差示扫描量热仪上采集，表3列出了测试参数。
表3：DSC和TGA测试参数
3.液态核磁谱图在Bruker 400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。
4.盐中酸与碱的摩尔比测试是由离子色谱测试，测试条件如表4所示：
表4：离子色谱仪测试条件
5.动态水分吸附(DVS)
动态水分吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)的DVSIntrinsic上采集。在25℃时的相对湿度用LiCl，Mg(NO3)2和KCl的潮解点校正。DVS测试参数列于表5。
表5：DVS测试参数
实施例1：盐酸盐晶型B的制备
称取1g OAD2，在20℃下加入5ml二甲基四氢呋喃，然后逐滴加入1mol/L的盐酸溶液1.4ml，搅拌反应2h，通过XRPD监测是否形成新晶型。完全转化后，待析晶完全后抽滤，在50℃烘干，得盐酸盐晶型B，盐中酸与碱的摩尔比为1∶1。
实施例2：盐酸盐晶型C的制备
取0.3g OAD2，混溶于含有盐酸(29.2微升)的丙酮/水溶液中，室温搅拌，通过XRPD检测固体是否形成晶型。转化完成后，离心干燥，得盐酸盐晶型C，盐中酸与碱的摩尔比1∶1。
实施例3～12：其他盐型的晶体复合物的筛选及制备过程
其他酸式盐型的结晶型参考实施例1～2的方法制备，具体结果如表6所示。研究发现，并不是所有ΔpKa符合要求的酸均能与游离碱成盐。而且，当酸与游离碱的比例按照1∶1投料时，并不是都会最终形成1∶1的盐型。
表6：酸式盐考察情况
实施例13：盐型晶体复合物的实验表征
通过XRPD、DSC/TGA等手段进行固态晶型的表征，实验数据如表7所示：
表7：晶型表征数据
实施例14：盐型晶体复合物性质的研究
选取不同盐型，进行pH溶解度、引湿性、固体稳定性的比较研究。
1)pH溶解度评估
比较盐酸盐晶型B，对甲苯磺酸盐晶型C，硫酸盐晶型C，氢溴酸盐晶型C在不同pH条件下的溶解度，结果如表8所示。各盐型在pH 3.0和5.0的缓冲液中溶解度均较低。在pH 1.0的缓冲液条件下，对甲苯磺酸盐晶型C的溶解度显著高于其他盐型。
表8：各盐型在不同pH条件下的溶解度比较
2)引湿性研究
对5种盐型进行DVS测试(25℃，80％RH)，结果显示所有样品在DVS测试前后均无晶型变化；除硫酸盐有引湿性外，其他样品均为略有引湿性，引湿性问题较OAD2双盐酸盐有明显改善，结果如表9所示。
表9
盐型 水分吸附率(％) 晶型是否变化
盐酸盐晶型B 0.8 否
对甲苯磺酸盐晶型C 0.6 否
硫酸盐晶型C 3.2 否
氢溴酸盐晶型C 1.4 否
OAD2双盐酸盐 8.3 /
3)固体稳定性评估
比较盐酸盐晶型B、硫酸盐晶型C、对甲苯磺酸盐晶型C和OAD2双盐酸盐的稳定性。在40℃/100％RH条件下放置1周后，分别通过XRPD和HPLC测试物理和化学稳定性，结果如表10所示。结果显示，各样品的纯度均未明显下降，晶型未发生改变，具有较好的稳定性，其中对甲苯磺酸盐晶型C稳定性最优。
表10：各盐型的稳定性比较

Claims (5)

1.结晶型(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸酸式盐，其为对甲苯磺酸盐晶型C，其粉末X射线衍射图包括位于4.7±0.2°，5.4±0.2°，9.7±0.2°，13.1±0.2°，16.4±0.2°和18.2±0.2°的衍射角(2θ)处的峰。
2.根据权利要求1所述的结晶型(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸酸式盐，其中所述对甲苯磺酸盐晶型C的粉末X射线衍射图的峰与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同。
3.一种药物组合物，其包括如权利要求1或2所述的结晶型(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸酸式盐以及任选存在的药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1或2所述的结晶型(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸酸式盐在制备GLP-1受体激动剂中的应用。
5.根据权利要求1或2所述的结晶型(S)-2-(3S,8S)-3-(4-(3,4-二氯苄氧基)苯基-7-((S)-1-苯丙基)-2,3,6,7,8,9-六氢-[1,4]-二氧杂环己烯并[2,3-g]异喹啉-8-甲酰氨基)-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基)丙酸酸式盐在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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