CZ9302010A3 - DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED - Google Patents

DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED Download PDF

Info

Publication number
CZ9302010A3
CZ9302010A3 CZ932010A CZ201093A CZ9302010A3 CZ 9302010 A3 CZ9302010 A3 CZ 9302010A3 CZ 932010 A CZ932010 A CZ 932010A CZ 201093 A CZ201093 A CZ 201093A CZ 9302010 A3 CZ9302010 A3 CZ 9302010A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
alkyl
formula
propylamino
amino
Prior art date
Application number
CZ932010A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Nolan Booher
Michael Edward Flaugh
David Ernest Lawhorn
Charles Johnson Paget Jr
John Mehnert Schaus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CZ9302010A3 publication Critical patent/CZ9302010A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků, řování stavů dávení a závratě.
hodných ošetDosavadní stav techniky
Flaugh v americkém patentovém spise číslo 4 576959 C1936) popisuje rod v poloze 6 substituovaných 4-dialkylamino-l,3,4,5-tetrahydrobenztcd)indolů, které jsou popisovány jakožto centrální serotoninové agonisty. Leander v americkm patentovémtspise číslo 4 745126 ¢1938) popisuje způsob ošetřování stavů úzkosti lidí v poloze 4 substituovaným derivátem 1.3.4,5-tetrahydřobenz[cd]indol -6-karboxamidu.
V evropskémm patentovém spise číslo 399982? se popisují určité, heterocyklickou skupinou substituované, aminótetraliny. 0 těchto sloučeninách se uvádí, že jsou serotoninovými agonisty. parciálními agonisty nebo antagonisty. ’
Přes shora uvedené skutečnosti, četní savci, lidé i zvířata trpí dávivostí a závratěmi. Je proto třeba dále hledat bezpečnější, selektivnější drogy, kterých by se dalo používat k ošetřování takových stavů. Vynález se proto týká ošetřování stavu zvracení a závratí. Vynález se rovněž týká nového farmaceutického rostředku pro uvedené účely a nových sloučenin, použitelných pro přípravu farmaceutických prostředků k ošetřování uvedených chorobných stavů.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahyďrobenztcd)-
kde znamená
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cykloprcpyl methylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu (CHj ) r,S (alkyl )ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -C(O)R4 nebo -(CH2)nC(O)NR3R·
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyk1oprcpyImethy1ovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4,
R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, haiogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
R3 a Rt na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R3 a R‘· znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
HET tetrazo1ylový kruh, substituovaný tetrazo1ylový kruh nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který mé jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé, ze souboru zahrnujícího atom siry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlený heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlený heterocyklický kruh neobsahuje více než jeden atom kyslíku nebo siry avšak nikoliv součas3 ně atom kyslíku a siry, jakožto účinné látka pro ošetřováni dáveni a závratí při podání v účinném množství savcům, kteři takové ošetření potřebují.
Sloučenin obecného vzorce I se dosud k ošetřováni dávení a závratí nepoužívalo. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků pro ošetřování dávení a závratí, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jedním nebo s několika farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Určité sloučeniny obecného vzorce I, totiž sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená HET tetrazolylový kruh nebo substituovaný tetrazolylový kruh a Ri, R2 a R3 mají shora uvedený význam, jsou nové. Vynález se proto také týká těchto nových sloučenin a způsobu jejich přípravy.
Výrazem alkylová skupina se zde vždy míní alkylová uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem, mající uvedený počet atomů uhlíku. Například alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku se vždy míní skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylové, n-butylová, sek. butylové, terč.-butylové a isobutylové skupina. Výrazam alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku se vždy mini skupiny uvedené pro výraz alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku a dále například skupina n-pentylová, 2-methyibutylové, 3-methylbutylová, n-hexylová, 4-methylpentyiová, n-heptylová, 3-ethylpentylové, 4-methylhexylová, 2,3-dimethylpentylová, n-oktylová, 3-propylpentylová, a 6-methylheptylová skupina.
Výrazem alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní skupiny, olefinicky nenasycené jako je například skupina vzorce
-CH2 CH=CH j , “CH 2 CH CH=CH 2 , -CH (CH) 3 CH=CH 2
Výrazem arylová skupina se zde vždy mini aromatická karbocyklická struktura se 6 až 10 atomy uhlíku, například skupina fenylová a naftylová.
Výrazem cykloalkylové skupina se zde vždy míní nasycená alifatická karbocyklické struktura s uvedeným počtem atomů uhlíku v kruhu. Například se výrazem cykloalkylové skupina se 3 až 7 atomy uhlíku mini například skupina cyklopropylová, cyklobuty4 lová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylové skupina.
Výrazem arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhiíku v alkylovém podílu se zde vždy míní arylová skupina spojená s alkylovou skupinou se 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina benzylová, fenylethylová, α-methylbenzyl ová, 3-fenylpropylové, anaftylmethy1ová, β- naftylmethylová a 4-fenylbuty1ové skupina. Podobně se výrazem arylalkylová skupina s i až 3 atcmy uhiíku v aikyiovém podílu zde vždy míní aromatické karbocykiické struktura spojená s aikylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku.
Alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, arylová skupina, erylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v aikyiovém podílu a arylalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu mohou být substituovanány jednou nebo dvěma skupinami. Jakožto typické substituenty arylové a/nebo alkylové skupiny se uvádějí příkladně alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupina, thiosikylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a nitroskupina. Kromě toho mohou být skupina arylová, arylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v aikyiovém podílu a arylalkylová s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu také substituovány aikyicvou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethyiovou skupinou.
Jak shora uvedeno míní se výrazem alkylové skupina s 1 až 3 atomy uhlíku vždy skupina methylová, ethylová, n-propyiové a isopropylová. Výrazem alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhiíku se vždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a isopropoxyskupina. Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Výrazem thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku se vždy míní methylthioskupina, ethy1thioskupina, npropylthioskupina a isopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku se uvádějí skupiny methoxymethylová, trif1uormethylová, 6-chlorhe.xylové, 2-brompropyiová, 2-ethoxy-4-jodbuty 1 ové, 3-hydroxypenty1ová a methy1thiomethylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se uvádějí skupina p-bromfenylové, m-jodfenylová, p-tolylová, o-hydroxyfenylové, p-(4-hydroxy)naftylové, p-(methy1thio)fenyiová, m-trifluormethylfenylová, 2-chlor-4-methoxyfeny1ová a a-(5-chlor)naftylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovém podílu se uvádějí skupina p-chlorbenzylová, o-methoxybenzylová, m-(methylthio)-a-methylbenzylová, 3(4'-trifluormethylfenyl)propylové, o-jodbenzylová a p-methylbenzylové skupina.
Výrazem skupina chránící aminoskupinu se zde vždy míní, jako ostatně obecně v organické chemii, skupina, která bráni tomu, aby se aminoskupina podílela na reakcích jiných funkčních skupin v molekule, které se však může opět odstranit z aminoskupiny, když je to žádoucí. Takové chránící skupiny jsou popsány v publikaci T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, (Chránící skupiny v organické syntéze), kapitola 7 , Johm Wiley and Sons, New York, 19Θ1 a J.W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry (Chránící skupiny v organické chemii), kapitola 2 (J.F.W. McOmie Ed., Plenům Press, 1973). Jakožto příklady takových chránícich skupin se uvádějí benzylová skupina a substituovaná benzylová skupina, jako je například skupina 3,4-dimethoxybenzylová, o-nitrobenzylová a trifenylmethylové; skupina obecného vzorce -COOR, kde znamená R skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 2,2,2-trichlorethylovou, 1-methyl-lfenylethylovou, iso-butylovou, terč.-butylovou, terč.-amylovou, vinylovou, allylovou, fenylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou, o-nitrobenzy1ovou a 2,4-dichlorbenzylovou skupinu; acylové skupiny a substituované acylové skupiny, například skupina formylové, acetylová, chloracetylové, dichlorscetylové, trichloracetylová, trif1uoracety1ová, benzoýlová a p—methoxybenzoy1ová skupina; a další skupiny, jako je například skupina methansulfonylová, p-toluensulfonylová, p-brombenzensulfonylové, p-nitrofenylethylová a p-toluensulfonylaminokarbonylová skupina. Jakožto výhodné blokovací skupiny se uváději skupina benzylová (— CHtCtHf.), acylo— vá [C(O)R] nebo SiRs, kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, halogenmethylovou skupinu nebo poloze 2 atomem halogenu substituovanou alkoxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh se zde vždy mini kruh obsahující jeden až tři hetero6 atomy, volené ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a siry. Pětičlenný heterocyklický kruh může obsahovat atomy uhlíku a dusíku a až jeden atom kyslíku nebo síry, nikoliv však oba najednou. V pětičlenném heterocyklickém kruhu neobsahujícím atom kyslíku nebo atom siry, může být jeden atom dusíku substituován bud atomem vodíku, alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo alkylfenylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu.. Šestičlenný heterocyklický kruh může obsahovat jen atomy uhliku a dusíku. Pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh může mít na jednom nebo na dvou atomech uhlíku v kruhu substituenty nezávisle volené ze souboru zahrnujícího alkyl ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu a fenylovou skupinu. Přiléhající atomy uhliku v heterocyklickém kruhu mohou být spojeny můstkem -CH=CH-CH=CH- za vzniku benzokondenzovaného kruhu na heterocyklu.
Tyto aromatické pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy mohou být substituovány nebo nesubstituovény. Příkladně se uvádějí furan, thiofen, thiazol, oxazoi, isoxazol, isothiazol, oxadiazol, thiadiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, pyrrol, pyrazol, imidazol a triazoi. Heterocyklický kruh může být vázán na benzenový kruh prostřednictvím kteréhokoliv atomu uhliku v heterocyklickém kruhu, například 2-furan nebo 3-furan.
Výrazem substituovaný tetrazolylový kruh se zde vždy míní tetrazolylový kruhový systém, který má jakožto substituent alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhliku nebo fenylovou skupinu na atomu dusíku v poloze 2 takového kruhého systému.
Následující výrazy se týkají struktur dále uvedených a zahrnují vždy všechny strukturální isomery:
Ν=\
r\ r-\ /=Ν>
γ γ γ
ΓΛ /=
Thiazol /=Ν
Ν=Ν
Ν-0
Imidazol ,
Pyridin . Pyrazin Pyrrol
R—N—n / \\ γ
Tetrazol kde zněměná R etom vodíku, C1 _jSlkvlovou skupin® nebo fenyiovou skupinu
Thiophen
Pyrimidin
Thiadiazol
Pyrazol·
Pyridazin
Jakkoliv jsou všechny shora popsané sloučeniny vhodné pro ošetřováni stavu dáveni a závrati, jsou určité sloučeniny při použiti výhodnější. S výhodou v obecném vzorci I znamená R1 a R2 vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zvláště n-propyíovou skupinu, Rs atom vodíku a HET skupinu isoxazolovou, oxazolovou, pyrazolovou, pyridinovou, thiazolovou, furanovou, thiofenovou nebo oxadiazolovou. Další výhodná hlediska jsou uvedena následně.
O
N
N
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny, používané podle vynálezu mají alespoň jedno chirální centrum, a proto každá ze sloučenin může existovat alespoň ve dvou stereoisomerech. Chirélní centrum je v poloze 4 obecného vzorce 1. Pokud substituční skupina obsahuje chirélní centrum, mohou být i další stereoisomerni formy. Vynález zahrnuje všechny tyto racemické směsi, jakož také v podstatě čisté stereoisomery obecného vzorce 1. Výrazem v podstatě čistý se mini, že alespoň přibližně molově 90 %, s výhodou alespoň přibližně molově 95 % a především alespoň přibližně molově 98 % žádaného stereoisomeru je obsaženo ve srovnáni s ostatními možnými stereoisomery. Obzvláště výhodnými jsou stereoisomery obecného vzorce 1, u nichž konfigurace chirálního centra v poloze 4 je R.
Zde používané výrazy R a S se v organické chemii běžně používají k vyznačení konfigurace chirálniho centra. Výrazem R se mini do prava a týká se konfigurace chirálního centra ve směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšší ke druhé nižší), když se pozoruje podél vazby k nižší prioritní skupině. Výrazem L se mini do leva a týká se konfigurace chi10 rálního centra proti směru hodinových ručiček se zřetelem na priority skupin (nejvyšši ke druhé nižší), když se pozoruje podél vazby k nižší prioritní skupině. Priorita skupin je založena na jejich atomovém čísle (nejtěžší isotop první). Částečný seznam priorit a pojednání o stereochemii jsou v publikaci The Vocabulary of Organic Chemistry (Slovník organické chemie), Orchin a kol., John Wiley and Sons lne., str. 126.
Jak shora uvedeno, týká se vynález farmaceuticky vhodných soli sloučenin obecného vzorce I. Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I aminy, jsou zásadité povahy a reaguji proto s četnými anorganickými a organickými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných soli. Příkladně se uváději kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečné, sírová, bromovodiková, jodovodíková a fosforitá. Soli mohou být odvozeny také od organických netoxických kyselin, jako jsou příkladně alifatické monokarboxylové a dikarboxylové kyseliny, aminokyseliny, fenylovou skupinou substituované alkanoové kyseliny, kyseliny hydroxyalkanoové, a hydroxyalkandiové, aromatické, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny. Jakožto takové farmaceuticky vhodné soli se příkladně uváději sulfát, pyrosulfét, hydrogensulfát, sulfit, hydrogensuifit, fosfát, monohydrogensofát, dihydrogensofát, metafosfét, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acefát, propionát, ksprylát, akrylét, formát, tratrát, isobutyrát, kaprát, heptanoét, propiolát, exalát, malonát, sukcinát, suberét, sebakát, fumarét, maleát, raandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,ó-dioát, hippurát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, ftalát, tereftalát, benzensulfonét, toluensuifonát, chlorbenzensuifonét, xy1ensulfonét, fenylacetát, fenylpropionét, fenylbutyrát, citrát, laktét, β-hydroxybutyrát, glykolét, malát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sulfonát a mesylét.
. Obzvláště výhodnými pro ošetřování dávivosti a závratí jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R- atom vodíku, Ri a R? vždy bud n-propylovou nebo methylovou skupinu a HET skupinu 3-isoxazolylovou, 5-isoxazo1y1ovou, 2-oxazoiylovou, 5-oxazo1ylovou,
3- isothiazolylovou, 5-isothiazolylovou, 2-imidazolyiovou, nebo
4- imidazolylovou skupinu. Tyto sloučeniny zahrnuji stereoisomery v poloze 4, to je rscemickou směs 4-R a 4-S, jakož také v podsta11 tě čisté stereoisomery, jejichž konfigurace v poloze 4 je R nebo S. Sloučeniny se stereochemii 4S jsou obzvláště výhodnými.
Jak je naznačeno ve schéma 1, sloučeniny používané podle vynálezu a sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat reakcí 4-amino-6-metal1osubstituovaného tetrahydrobenz[cd]indolu obecného vzorce 2 s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce 4. V obecném vzorci 2 znamená M kovový podíl, například atom lithia, hořčíku, zinku, cínu, rtuti, pódii kyseliny boru (-BO1H2) a Z skupinu blokující aminoskupinu. Jestliže je kovový pódii několikamocný, je zpravidla spojen s dalším podílem například s halogenem v případě hořčíku (Grignardovo činidlo) a s alkylovou skupinou v případě cínu (trialkylcín). Heterocyklická sloučenina obecného vzorce 4 obsahuje uvolňovanou skupinu L, jako je například atom chloru nebo bromu nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina, která se může nahradit metalloindolem. Heterocyklické sloučenina může být substituována, jak shora uvedeno. Nebo se může obdobně 6-metallo1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol obecného vzorce 3 nechávat reagovat s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce 4 za získáni v poloze 6-heteroarylovou skupinou substituovaného 1,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indo1u obecného vzorce 5, který se pak může oxidovat a bolokovaci skupina Z se může zaměnit nebo nahradit za získáni sloučeniny obecného vzorce 1.
- 12 Schéme 1
NR1R2
1) [O]
2) R3
NR’R2 + HET-L
NR1R2
Reakce metalioindolu obecného vzorce 2 nebo metalloindolinu obecného vzorce 3 a heterocyklické sloučeniny obecného vzorce 4 se může provádět v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia nebo niklu, například v přítomnosti sloučenin vzorce
Rd[P(CfcHj)3]4, PdCl2, Pd[P(CfcH5)3]2C12, Ni(acac)2,
NiCl2Pd[P(CtH£)2 kde znamená acac acetylacetonátovou skupinu a CtH£ fenylovou skupinu. Organokovová sloučenina obecného vzorce 2 nebo 3 se připravuje o sobě známým způsobem pro takové účely, například se může připravovat lithiové nebo hořečnaté reakční činidlo uváděním do styku vhodně v poloze 6 chlorem, bromem nebo jodem substituovaného tetrahydrobenzindolu hexahydrobenzindolu s organolithným činidlem nebo s kovovým hořčíkem v rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran. Může se použít také jiných organokovových derivátů, jako například sloučenin zinku, cínu, rtuti nebo kyseliny boru (-BO2H2). Reakční činidla na bázi zinku, cínu a rtuti se mohou připravovat reakcí lithiovaného benzindolu se sloučeninou zinku, cínu nebo rtuti, například s chloridem zinečnatým, s chlortrialkylciničitanem nebo s chloridem rtuťnatým. Deriváty kyseliny borité se mohou připravovat reakci lithiového činidla s trimethylborátem a hydrolýzou získaného boronátového esteru. Octan rtuťnatý se může přimo uvádět do styku s hexahydrobenzindolem za získání derivátu rtuti.
Dusík v poloze 1 benzindolu se s výhodou ohřáni skupinou, jako,je například skupia trifenylmethylová (tritylová), benzylová nebo v případě pouze tetrahydrobenzindolu skupina triisopropylsilylová. Tyto chráníc! skupiny jsou v obecném vzorci 2 a 3 označeny symbolem Z. Chrániči skupina se může odstranit po kopulační reakci za získáni 1-hydrobenzindolové sloučeniny.
Alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce 1 je uvádění do styku organokovového činidla, připraveného z heterocyklické sloučeniny, s 6-brom-4-aminobenzindolem nebo s 6jod-4-aminobenzindoiem. Reakce se provádí v přítomnosti stejného katalyzátoru jako při reakcích podle schéma 1. Kovem v organokovové heterocyklické sloučenině může být lithium, hořčík, zinek, cin, rtuť nebo kyselina boru (~BO2H2). Tyto organokovové slouče14 niny se mohou připravovat o sobě známými způsoby, jak shora popsáno pro benzindoly. Nebo se lithiované heterocyklické sloučeniny mohou připravovat zpracováním heterocyklické sloučeniny silnou zásadou, jako je například alkyl lithium nebo 1 ithiumdialkyl amid .
Pokud není jinak uvedeno, znamenají v následujících procesech vždy R5 a Rs' na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu ε 1 až 3 atomy uhlíku, stem halogenu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aminoskupinu, kyanoskupinu nebo fenylovou skupinu. Symbol Ri, může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylfenyiovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Symbol Rc může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku. Symbol Ra může znamenat hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; O(fenyl)ovou skupinu, O(alkylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, atom halogenu, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, S(fenyl)ovou skupinu, S(alkylfenyi)ovou skupinu s i až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu vždy s 1 až 3 atomy uhiíku v alkylovém podílu, OCO(alkyi)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, OCO(fenyl)ovou skupinu, OCO(aikylfenyl)ovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo podobné skupiny.
Dalším alternativním způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce 1, majících pětičlennou heterocyklickou skupinu v poloze 6, je cykloadice sloučeniny obecného vzorce 8, kde mají Ri a R2 shora uvedený význam a B znamená skupinu chránící aminoskupinu nebo atom vodíku, pa
(8)
s 1,3-dipolem typu *T=U-V~, (i) kde T, U a V mohou být voleny ze
skupin (a) až
T U V
(a) CRa N CHRa
(b) CRa N NRb
(c) CRa N 0
(d) N N 0
(e) CRa CRa ' NRb
(f) CRa CRa · 0
(g) N CRa ' CHRa
(h) N CRa ' NRfc
(i) N CRa' 0
kde neznamená Ra a Ra' hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, N
znamená atom dusíku a 0 zr iamená atom kyslíku. Tato cykloadice
poskytuje produkty obecného vzorce 10, kde Ri a R2 mají shora u-
vedený význam a kde znamená B znamená skupinu chráníci aminosku-
* pinu nebo atom vodíku.
Atom dusíku v poloze 1 obecného vzorce 8a 10 může být chráněn .o sobě známými chránícími skupinami, s výhodou skupinou vzorce (C2H5)2NC(0)~, skupinou trilsopropylsilylovou, behzoylovcu nebo benzensulfony1ovou.
Nebo se mohou v poloze 6 alkinovou skupinou substituované indoly obecného vzorce 8 nechávat reagovat s dipólem typu *T=U-V_ kde T, U a V mohou být voleny ze skupin (j) a (k)
T U (j) chr* n (k) NRb N kde neznamená Ra hydroxylovou skupinu nebo aminoskupinu, N známe ná atom dusiku. Touto reakcí se ziská sloučenina obecného vzorce
12,
kde Rí, R:, Ra a B máji shora uvedený význam.
Dalši způsoby přípravy určitých sloučenin podle vynálezu jsou dále uvedeny ve schéma 2 až 19. Zvláště chéma 19 popisuje způsob přípravy nových tetrazo1ylových a substituovaných tetra— zolylových sloučenin podle vynálezu. V následujících reakčních schématech mají jednotlivé symboly tento význam: Ar znamená benz[cd]indolovou skupinu, kterou může být 1, 3,4,5-tetrahydrobenz [cdjindoiová skupina nebo 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolové skupina s uvedeným substituentem v poloze 6, Me methylovou skupinu, Et ethylovou skupinu, NSB n-bromukcinimid, Ra, R>Rj a Ra máji shora uvedený význam,MsCl znamená methansulfony1chiorid £, znamená teplo, d a Ph vždy fenyiovou skupinu, DMF dimethylformamidmid, TMS trimethylsi1yl, [O] oxidant, Lewessonovým činidlem je p-methoxyfenylthionofosfinsulfidový dimer, Ac znamená acetyl, NCS N-chlorsukcinimid, DCC dicyklohexy!karbodiimid, DMS dimethylsulfoxid, Tm 1-imidazolyl a [H] redukční činidlo. Atom dusiku v poloze 1 benz[cd]indolu je zpravidla chráněn skupinou chránící aminoskupinu. Pokud znamená Ar tetrahydrobenz[cd]indolovou skupinu, je chránící skupiiýu v poloze s výhodou triisopropylsilylová skupina. Pokud znamená Ar hexahydrobenz[cd]indolovou skupinu, je chrániči skupinou v poloze 1 s výhodou trifenylmethylová skupina. V reakčnim schéma za podmínky, že Ar s výhodou znamená hexahydrobenz[cd]indolovou skupinu, s následným v poloze 6 heteroarylovou skupinou substituovaným hexahydrobenz [cd] indo lem se oxiduje tato sloučenina za vzniku odpovídajícího tetrahydrcbenz[cd]indolu. Výrazem base se mini zásada, výrazem acid kyselina a výrazem oatalyst katalyzátor.
Schéros 2
2. PhN2
Poznámka ke schéma 2 * přímého hromování se může použít v případech, tetrahydro, jestliže je atom dusíku v poloze 1 propylsiiylovou skupinou kdy Ar znamená blokován triiso-
* Jestliže znamená Ra hydroxy1ovou skupinu, aktivuje ArCOR;· substrát před uváděním do swtyku s DCC nebo lylkarbonylem se s výhodou s diimidazoPoznámka ke schéma 4 * Jestliže znamená Ar atom dusíku v poloze . 1 tetrahydrobenz[cd]indolovou skupinu, je b1 okován i j isopropyls i i ylovou skupinou
Poznámka ke schéma 5 * přímého hromováni se může použit v případech, tezrahydro, jestliže je atom dusíku v poloze I propylsi1ylovou skupinou kdy Ar znamená bloková i! tri isoArCHO
Schéme 4
V
Ar
HC(NMe2)3, Δ
1. base
2. CS2
3. Mel
H2NOH
SMe
03P=CHSMe Λ DMF
HSMe ž * r
Ar*
POCI·
O.
Ra
Ar
SMe
OH
I
N
v
Ar
SMe
OHC^^ _ Ar
NH2OH
O-N
V
Ar 4.5
raBib· rf »r;i
- 21 Schéma 6
Et2BCi
ArCNCl I
Ar - C « N - BEt2 .H2NRb {'
HN^NHRb ρλ,Λ
Br Ra Ra )=<
n>Yn’Ri
ArCOOH
Ar
Ar
SEL
NHR» base + kopuleční činidla °V*'R>
Ar
Rs Ra. Ra
4JX O^YR’ nh3,.h20 }=( °Y%b ‘
Ar
N=N
1. base, RbN3 nb ->
2. MsCI, pyridin
Ar
NH2 I *
Ja
Ar
H2NNH2 hn Λη ArCN->NH
NH
Ra^NHNH2 ArCOOH -£
Ar
Ar fci *
nspř, DCC nebo Irn^CO
Schéma 7
OH
ArCORd* lm2CO
HN^NH
Ra
->
Ar £1
Ra
O z—
II
Ar-C-N I h2noh \^N
RaCN **
Z£
Ar
Jestliže zněměná OH, používá se s výhodou kopulečního činidla, např, DCC nebo Iir^O
- 23 Schéma 8
ArLi nebo ArMgBr
O
Ar
base · nebo Ac2O, Δ '1
O-N
Ar
Srl
Schéma 9
9-1 stejný význem jako ve schéma 2
- 25 Sčhéme 10
ArCHO
RbN-N
V
Ar
10-5
Schéma 11
Ar
Ra^NH
NH,
N
Ar
H£L
ΗΟ(ΝΜθ2)3, Δ *- O.
Ra NMe2 Rax.NH Ra^^N aY nh2
Ύ
N
Ar
Ar
SMe SMeRYNH
DMF OHn. .i NH,
ArCN
EtgBCI
Ar
POC1,
Ar
11-4
Cl >- Ari-N-BE12 nh3\^ hn^.nh2
Ar RíYR- W ΝγΝ
Ar n-5
S výhodou je N v poloze 1 blokován triisopropysilylovou skupin®
Schéma 12
ArCOOH
- 27 1. cs2
2. RCX
ArMgBr -►
ArCSSRc
R c OH, base
Rax
N
N-N
Ja o „JI O^NH lm2co^ II Z^N Ra NHNH2 , n
Ar
P^s ťN
Ar 123 syN
ArCOOH
R1COORe
NH2 °γΝΗ
Ar
H2N h2nnhcsnh2, ppa 'K
SyN
Ar i2^
- 28 Schéma 13
ArCN
Ár (PhSeO2)2O t PhIO nebe
PhlfOAch
Ar 12z2
Ar
RcX
->
Ar .12J.
13-3
[O]’
[O]*, nap/ SOC12 t · SCI2 ?
S2CI2 /Ar SO2CI2
S-N
Cl
Ar
Schéme 14
Ra
Ar
Ar
14-1
Schéme 15
ArCN
1) Et2BCI
2) HzS *
ArCHO
03P«=CHSMe ->-
Ar
DMF ->
POCI3
SMe
Ar
s
S výhodou je 1-dusík blokován triisopropylsilylovou skupinou30 Schéma 16
R,
O-/ Raney
Y-R,—
Ar
Lawessenoví raapen» H,N
Ar
Ar
Arl
ArCOORc
‘Ra
1L2
1. TMSCaCH Cul, Pd(P03)2CI2 NEtg .H
2. F © Ar'
1. base 2 HCOORe nebí DMF
Ar'
7y
Ar
16-4
1. KSCN -NaHSSO3 N_ ,CHO 2. NH3 nebo.
1. h2nsso3k
2. base '3 N=\ v
Ar
16-5
- 31 Sčhéme 17 im2co II N ArCOOH->v
Ar
COORc nh3
?Λ *COORe
Ar
12x1
ArMgBr
1. 0¾ 2
-L,
ArCSSR, _ a HS
CN yS
Ar Ra NCS
φ.
Ar
12x2
Schéme 18
lm2CO n ArCOOH-—ArC-N h2nnh2
nh2 γΝΗ
Ar
Ar
18-3
- 34 Schéma 20 objasňuje způsob přípravy výchozí látky pro reakční schéma 1.
Scháma 20
Z-N
NR1R2
NR1R2
NR1R2
2£ (O)
Z-N
22.
>
Z-N
X
Při způsobu podle schéma 20 se používá epoxidů obecného vzorce 16, které jsou o sobě známy nebo které lze -připravit za použiti o sobě známých Činidel a způsobů. Například Flaugh a kol., J. Med. Chem., 31, str. 1746 (1988), Nichols a kol., Org. Prep. and Proč., Int., 9, str. 277 (1977) a Leanna a kol., Tet. Lett., 30, číslo 30, str. 3935 (1989) popisuji způsoby přípravy různých sloučenin obecného vzorce 16. Pracovníkům v oboru organické, chemie je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce 16 může být ve čtyřech stereoisomernich formách:
Struktury 16a a 16b se zde označují společně jakožto exo-izomery, podobně se zde struktury 16c a 16d označuji společně jakožto endo-izomery. Leanna a kol., Tet. Lett., 30, číslo 30, str. 3935 (1989) popisuji způsoby připravy epoxidů obecného vzorce 16, které jsou podle potřeby v podstatě exo-izomery nebo v podstatě endo-izomery. Výhodnou výchozi látkou je sloučenina obecného vzorce 16, kde znamená Z benzoylovou skupinu a X atom vodíku, nejvýhodnějši výchozi látkou je je směs v podstatě jejich exo-izomerů.
Aminoalkoholy obecného vzorce 18 se připravují reakci epoxidu obecného vzorce 16 s aminem obecného vzorce R2<’NH2. Takové aminy jsou snadno dostupné. Otevřeni epoxidového kruhu probíhá v podstatě regiospecificky s aminoskupinou v poloze 5 a s hydroxyiovou skupinou v poloze 4. Reakce je tedy stereospecifická v tom smyslu, že se vytvářejí stereoizomery 18a - d ze stereoizomerů obecného vzorce 16a - d.
StereoseIektivní syntéza ami no alkoholu, obecného vzorce 18 a tudíž všech následujících meziproduktů a produktů podle schéma 20, se může provádět zs použití v podstatě čistého enantiomerů aminu obecného vzorce Rí^-NHj, kde R1'· obsahuje alespoň jedno chirální centrum. Diastereomery získaného aminoalkoholu se mohou oddělovat různými o sobě známými způsoby, jako je například chromatografie nebo krystal i zace . Jakožto vhodná rozpouš tědl a pro překrystalováni se příkladně uvádějí diethylether, n-butanol a směsi hexanu a ethylacetátu. Alternativní způsob stereospecifické přípravy je znázorněn na schéma 20 a zahrnuje konverzi všech diastereomerů obecného vzorce 16 na odpovídající diastereomery obecného vzorce 20 s následným dělením těchto diastereomerů obecného vzorce 20. Tento alternativní způsob bude déle ještě popsán. Pokud stereoselektivní příprva není žádoucí, nmení nutné dělení stereoizomerů aminoalkoholu obecného vzorce 18 a amin obecného vzorce R10NH2 nemusí být opticky aktivní.
Obzvláště účinný stereoseiektivní způsob přípravy vysoce výhodné sloučeniny obecného vzorce 18, l-benzoyi-4-hydroxy-5-(1fenylethyl)ami no-1,2,2a,3,4,5-hexehydro[cd]benz i ndo1u, zahrnuje reakci směsi v podstatě exo-isomerú odpovídajícího epoxidu obecného vzorce 16 nebo směsi v podstatě endo-izomerů odpovídajícího epoxidu obecného vzorce 16 nvlethylaminu v rozpouštěj tivni krystalizací jednoho při této reakci může být s v podstatě čistým enantiomerem l-fei e, j ako v butanolu, a nasléčnou se i akce dvou izomerů aminoalkoholu. iépiox.s přibližně 50 až přibližně 100*C,s výhodou přibližně SO až přibližně 100 'C.
Když je reakce ukončena, jak se zjistí například chromatograf ii v tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií, nechá se
žádaný aminoalkohol vykrystalovat při teplotě přibližně -20 až přibližně 40 ’C. Výhodnou je pro krystalizací teplota O až přibližně 15 Ό. Tento způsob je tedy hodnotný, jelikož příprava a děleni stereoizomerů probíhá účinně v jednom stupni. Vhodnou volbou epoxidových izomerů, exo nebo endo, a enantiomeru 1-fenylethylaminu, R nebo S, se může určit, které stzereoizomery sloučeniny obecného vzorce 18 se vysrážejí z reakční směsi.
Ze stavu techniky jsou známy četné způsoby připravy aziridinů například obecného vzorce 20 z aminoalkoholů například obecného vzorce 18. Podle dvou příkladů se používá diethylazodikarboxylátu a trifenylfosfinu (O. Mitsunobu, Synthesis, leden 1981/ str. 1) a bromu a- trif enyl fosf inu (J.P. Freemer a P.J. Mondron, Synthesis, prosinec 1974, str. 894).
Zvláště účinnou alternativou shora připravených způsobů je zpracováni sloučeniny obecného vzorce 18 terciárním aminem v inertním rozpouštědle následovaném přidáním methansulfonylchloridu. Následující stereoizomery aziridnu obecného vzorce 20, 20ad, se získají ze stereoizomerů obecného vzorce 18a - d s podržením konfigurace na každém chirálním centru v substituentech Z, Rio nebo X.
Vhodnými jsou terciární aminy obecného vzorce (RJ1)3N, kde znamená R11 na sobě nezávisle alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku. Jakožto vhodná rozpouštědla se uvádějí chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid, chloroform, chlorid uhličitý a dichlorethan; aromatické uhlovodíky například benzen, toluen a xyleny; a ethery, například tetrahydrofuran, diethylether a methy1-terč.-butylether . Reakce se může provádět při teplotě přibližně -35 až přibližně 45 “C. S výhodou se aminoalkohol nechává reagovat s triethyl aminem v methylenchloridu při teplotě přibližně -20 až přibližně O ’C, načež se reakční směs nechá ohřát na teplotu přibližně 15 až přibližně 35 ‘C pro ukončeni reakce. Popřípadě se produkt, aziridin obecného vzorce 20, může nechat překrystalovát ze vhodného rozpouštědla, jako je například acetonitril nebo isopropanol po zpracování vodou. V případě, kdy skupina symbolu Z obsahuje alespoň jedno chirální centrum v podstatě v jedné stereokonfiguraci a kdy se aziridin obecného vzorce 20 připravuje jakožto směs stereoizomerů, mohou se tyto stereoizomery oddělit způsoby, jako je chromatografie a krystalizace, takže jde o stereospecifickou přípravu aziridinu obecného vzorce 20 a následných produktů.
Aziridinový kruh se může otevřít za vytvořeni sekundárního aminu obecného vzorce 22 jakožto meziproduktu. Obecně jsou známy četné způsoby k otevřeni aziridinového kruhu. Je však rozhodující, aby způsob, použitý pro otevřeni aziridinového kruhu k vytvořeni sekundárního aminu obecného vzorce 22 byl v podstatě regiospecifický. Aziridinový kruh se musí otevřít za vytvořeni v podstatě 4-aminosloučeniny, spíše než 5-aminosloučeniny.Jedním takovým způsobem je katalytická hydrogenolyza, kterou popsal Y. Sugi a S. Mitsuii, Bull. Chem. Soc. Jap., 43, str. 1489 až 1496 (1970). Vhodnými jsou katalyzátory používané pro hydrogenaci a hydrogenolyzu, například katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů, přičemž nejvhodnějšim katalyzátorem je palladium. Jakožto vhodná rozpouštědla se uveději uhlovodíky, například hexany a heptany; aromatické uhlovodíky například benzen, toluen, xyleny, ethylbenzen a terč.-butylbenzen; alkoholy například methanol, ethanol a isopropanol a směsi rozpouštědel, jako je kyselina octová ve směsi s alkoholy. Výhodným rozpouštědlem pro přípravu sloučeniny obecného vzorce 22, kde znamená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a Rio l-fenylethylovou skupinu je směs tetrahydrofuranu a kyseliny fosforečné nebo kyseliny octové. Zdrojem vodíku může být prostředí elementárního vodíku dodávaného pod tlakem 0,1 MPa nebo vyšším nebo zdrojem vodíku mohou být sloučeniny, které jsou vhodné jakožto donory vodíku v katalytické hydrogenoplyze, jako je kyselina mravenči, hydrazin nebo cyklohexen. Výhodným zdrojem vodíku je prostředí vodíku, dodávané za tlaku přibližně 0,1 až 1,0 MPa. Reakčni teplota může být přibližně -20 až přibližně 80 'C. Výhodná teplota pro hydrogeno1yzu aziridinu, kde Z znamená benzoylovou skupinu, X atom vodíku a Ric 1-fenylethylovou skupinu, je přibližně -20 až přibližně O C.
Konverze sloučenin obecného vzorce 20 na sloučeniny obecného vzorce 22 probíhá bez rozrušeni stereochemické konfigurace chirálních center v poloze 2a nebo 4 v obecném vzorci 22 nebo chirálních center, která mohou být v kterémkoliv substituentu.
Pokud je to žádoucí může se sloučenina obecného vzorce 22 izolovat o sobě známými způsoby, například krystalizací. Sekundární amin obecného vzorce 22 se může převádět na primární amin obecného vzorce 24 různámi o sobě známými způsoby organické chemie nebo se může sekundární amin jako takový izolovat.
Avšak je výhodné převádět sekundární amin obecného vzorce 22 na primární amin obecného vzorce 24 bez izolace sekundárního aminu a jednoduše pokračovat bez přerušení hydrogenolytické reakce za získáni sloučeniny obecného vzorce 22. Výhodná rozpouštědla a katylyzátor jsou tytéž jako pro přípravu sekundárního aminu obecného vzorce 22. Může být žádoucí provádět hydrogeno1yzu sekundárního aminu obecného vzorce 22 za odlišné teploty nebo za odlišného tlaku nebo za odlišné teploty i odlišného tlaku než hydrogenolyzu aziridinu obecného vzorce 20. Pro hydrogeno1yzu výhodné sloučeniny obecného vzorce 22, kde znamená Z benzoylovou skupinu, X atom vodíku a R10 1-fenylethylovou skupinu, je výhodnou teplota přibližně 50 až přibližně 60 ‘C a tlak přibližně 0,1 až 2,0 MPa. Za takových podmínek probíhá hydrogeno1yza sloučenin obecného vzorce 22 na sloučeniny obecného vzorce 24 bez narušení stereochemické konfigurace chirálniho centra v poloze 4.
Izolace sloučeniny obecného vzorce 24 se může provádět o sobě známými způsoby, například krystalizací. Popřípadě se sloučenina obecného vzorce 24 může dále čistit například překrystalovánim.
Pracovníkům v oboru je ostatně jasné, že jsou žádoucí i nutrií variace způsobu podle schéma 20 pro určitá provedeni vynálezu.
Například může být žádoucí podrobovat sloučeniny, ve kterých znamená X atom halogenu, katalytické hydrogenolyze při postupu podle schéma 19, jelikož nežádoucí přesun atomu halogenu může konkurovat s žádanou hydrogeno1yzou vazeb uhlík - dusík. Alternativním způsobem je posunutí halogenace až za hydrogenolyzu. Jiným alternativním způsobem je použiti mírnějších redukčních prostředků, čímž zůstane atom halogenu na svém miste. Třetím alternativním způsobem, užitečným v případě, kdy je atomem halogenu uvolňovaná skupina, je prováděni žádoucího přesunu atomu halogenu před stupněm hydrogeno1yzy.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou připravovat ze sloučeniny obecného vzorce 24, jakkoliv existuje ve formě směsi stereoisomerů nebo jakožto v podstatě čistý enantiomer za použiti o sobě známých reakčnich činidel a způsobů. Výhodný meziproduktem pro sloučenina podle vynálezu je v poloze 6 hromovaný derivát. S výhodou znamená Z skupinu blokující aminoskupinu, například benzoylovou skupinu. Výhodným způsobem pro zaváděni bromu jakožto substituentu do polohy 6 je reakce s bromem v ledové kyselině octové pufrovaná octanem sodným. Popřípadě se může zavádět skupina blokující aminoskupinu na aminoskupinu v poloze 4 například použitím způsobu, který popsal Greene (jak shora uvedeno) a Bartoň (jak shora uvedeno). Popřípadě se mohou zavádět alkylové skupiny na 4amiosubstituent o sobě z ámými způsoby ammonolyzy vhodného halogenidu, jak popisuje Morrison a Boyd, kapitola 22, publikace Organic Chemistry, 3. vydání, Allyn and Bacon, Boston, 1973, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 26, kde RJ a R2 mají shora uvedený význam. Popřípadě se benzoylová skupina může odstranit z polohy 1 o sobě známými způsoby a popřípadě se může nahradit jinou skupinou chránící aminoskupinu. S výhodou se benzoylová skupiny symbolu Z nahrazuje trifenylmethylovou skupinou ve sloučenině obecného vzorce 28 před metalačnim stupněm k vytvořeni sloučeniny obecného vz.oxce 2. Skupina chránící aminoskupinu a alkylové skupiny se mohou zavádět před brómováním nebo popřípadě po hromování.
4-Amirio-6-bromtetrahydrobenz [cd] indol ové výchozí látky, používané pro přípravu sloučenin podle vynálezu obecného vzorce 1 se
mohou snadno připravovat jinými způsoby, například způsobem naznačeným v reakčním schéma 2 v americkém patentovém spise číslo 4 576959 (Flaugh).
Sloučenina obecného vzorce 26 se může oxidovat na tetrahydrobenz[cd]indol obecného vzorce 28 za použití oxidačních činidel, jako je například oxid manganičitý. Sloučenina obecného vzorce 28, kde znamená X atom halogenu, se může metallovat shora uvedeným způsobem za získáni sloučeniny obecného vzorce 2.
Způsob podle schéma 20, používající 4,5-epoxid, představuje vhodný způsob pro přípravu opticky aktivních izomerů sloučenin obecného vzorce 1. Takové izomery se také mohou izolovat štěpením racemické směsi. Takové štěpeni se může provádět v přítomnosti štěpícího činidla, chromatograficky nebo opakovanou krystalizaci. Obzvláště vhodnými štěpícími činidly jsou například d-vinná kyselina, 1-vinná kyselina, d-ditoluoylvinná kyselina a 1-ditoluoylvinná kyselina.
Způsoby přípravy podle schéma 2 až 19 poskytují sloučeniny, vé kterých je heteroaromatická skupina substituována nebo není substituována. Obecné, dále uvedené reakce jsou metodikou pro zaváděni, vzájemnou záměnu a odstraňování substituoentů na heteroaromatické skupině. Další způsoby pro provádění takových operaci jsou popsány v publikaci Comprehensive Organic Transformations, Richard C. Larock, VCH Publishers, lne., New York (1989). Výraz HET znamená heteroaromatickou skupinu, vázanou na hexahydrobenz[cd]indolový pódii na uhlík 6.
1. halogenový substituent (X):
P0X3, PX3, S0X2r PPh3-X2, ne* o P(OR)3*X2
1. HONO; 2. CuX, KS, nebo E3F4, Δ [OR]
HET-X -HET-OR RO-, Cu£, (DMF, DMAc, nebo
NMP), Δ
HET-OH -HET-X
HET-NH2 -KET-X
2. O(Cí - Cj alkyl), to je het-oh -► HET-OR Base, RX;nebcH2N2
3. hydroxysubstituent:
HET-NH2 -KET-OH 1. HONO; 2. H3O+, Δ
HET-OMe -*- HET-OH 48% HBr, Δ; neb BBr3
4. kyanosubstituent:
HET-NH2 -HET-CN 1. HONO; 2. CuCN
HET-X
HET-CN
CuCN, (DMF, Δ;
DMAc,neb nmp) , nebo cn, Δ
5. S(C: - C3 alkyi), to je [SR]
HET-NH2 -HET-SR 1. HONO; 2. RSH, base
HET-X
HET-SR RS“, Cul, (DMF, . DMAc, nebo
NMP) , Δ
6. aminosubstituent
HET-NO2 vodíkový substituční.:
HET-X -HET-H
HET-NH2 H2, ketelyzétor' . C Pt nebo Pd) nebo ^2» ketelzétorV^RsSnH, 2,2' azobis(2-methyl)propionitril ),
HET-OH
HET-H 1. 5-chloro-l-f .enyltetrazol
2. H2, ketslyzétor
HET-NH2
HET-H 1. HONO, 2. H3PO2
HET-CH2Ph *“ HET-H Hj, katalyzátor (to je Pd) (platí pokud je benzylová skupina vázána na atom dusíku heterocyklické skupiny)
HET-SR -HET-H Raney Ni
6-Acyl-substituované tetrahydrobenz[cd]indo1y jsou výhodnými meziprodukty při přípravě určitých sloučenin obecného vzorce 1, zvláště v poloze 6 acylovou skupinou substituovaných 6-pyrazolindolů. V pohoze 6 substituované indoliny se mohou připravovat různými způsoby za použití v poloze 6 jodem substituovaných indolů obecného vzorce 30, jak je naznačeno v následujícím schéma 21, kde RJ, R- a Z mají shora uvedený význam.
Schéma 21
Pd(PPh3)4
R12-C==C-Sn(CH3)3
V
R12 i
NR1R2
H20
HgSO4 **
Z-N
Ιέ
R12-ch2^
C
Z-N
NR1R2
2£
Podle výhodného provedeni přípravy podle schéma 21 se nitril obecného vzorce 32 uvádí do styku s organokovovým činidlem, jako je například Grignardovo činidlo za o sobě známých podmínek pro přípravu 6-acylového derivátu obecného vzorce 34. Pro tuto reakci znamená Z s výhodou benzoylovou nebo tritylovou skupinu. Nebo se může připravovat 6-alkenový meziprodukt obecného vzorce 36 a pak se může hydrolyzovat na acylový derivát obecného vzorce 38. Při tomto způsobu methylenová skupina přiléhá ke karbonylové skupině. Při tomto způsobu může Z znamenat skupinu chrániči aminoskupinu, například benzoylovou skupinu, avšak výhodným je nechráněný dusík v poloze 1, to znamená, že Z znamená atom vodíku. Sloučeniny obecného vzorce 30 se mohou uvádět do styku s palladiovým katalyzátorem Pd(PPh.3)4 (kdle znamená Ph fenylovou skupinu) a s alkincinovou sloučeninou obecného vzorce
Ri2 - c 5 C - Sn(CH3)3 kde znamená Ri 2 alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylovém pódiiu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku. Tato reakce se zpravidla provádí v rozpouštědle, jako je například toluen, při zvýšené teplotě, například při teplotě okolo 100 ‘C. Zpravidla se používá nadbytku cinalkinu spolu s přibližně 0,25 ekvivalenty sloučeniny palladia se zřetelem na sloučeninu obecného vzorce 30. 6-Alkin obecného vzorce 36 se pak uvádí do styku se síranem rtutnatým ve vodě za získáni ketonu obecného vzorce 38. Popřípadě se může používat odpovídajicicho 1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu při podobných reakcích jako podle schéma 21 s následným oxidačním stupněm za získáni sloučeniny obecného vzorce 38. V tomto případě je blokovací skupinou 1-dusíku , tedy skupinou symbolu Z, benzoylová nebo tritylová skupina.
Podle jiného způsobu přípravy podle schéma 22 se může používat 6-jodderivátu obecného vzorce 30 pro přípravu určitých 6-acylových sloučenin přímo. Tato reakce se provádí uváděním do styku 6-jodsloučeniny s trialkylcinalkylovým komplexem a s oxidem uhelnatým v přítomnosti palladiového katalyzátoru Pd(PPh3)í (kde zna45 xsssE35-»fe>we.:' - .......mená Ph fenylovou skupinu), jak je v literatuře popsáno pro aryl- halogenidy (A. Schoenberg a R.H. Heck, J.Org.Chem. .39, str. 3327, 1974; a A. Schoenberg a R.H. Heck, J. Org. Chem., 39, str. 3318, 1974). Jakkoliv se při tomto způsobu může používat jakožto blokovací skupiny Z diethylkarbamoylové skupiny, může se způsob také provádět za stavu, kdy Z znamená atom vodíku, nebo se blokovací skupina může odstranit za získáni sloučeniny obecného vzorce 40, kde Ri, R2 a Ri 2 máji shora uvedený význam. Nebo se může používat odpovídajciho indolinu při sledu reakci podle schéma 22 s následnou oxidaci za získáni sloučeniny obecného vzorce 40.
Schéma 22
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že všechny shora uvedené sledy reakci podle schémat, reaagenčni činidla a procesy mohou být žádoucí nebo nutné pro určitá provedeni vynálezu. Vynález zahrnuje všechny takové variace a obměny.
Následující příklady praktického provedení vynález objasňuji, nijak jej však neomezuji. V příkladech se používá zkratek v jejich běžném slovy smyslu například *C znamená stupně Celsia,N znamená normalitu, mmol milimol, g gramy, ml mililitr, M molárni, min minutu, h hodinu, NMR nukleární magnetickou resonanci a MS hmotovou spektrometrii.
Příklady provedeni vynálezu
Přiklad 1
A. Příprava (i)-l-benzoy1-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,346
4.5- hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (±)-l-benzoyl-6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3.4.5- hexahydrobenz[cd]indolu (5,5 g, 12,5 mmol) v dimethylformamidu (ÍOO ml) se v prostředí dusiku přidá 3,4 g (37,5 mmol) kyanidu mědného a 7,1 g (37,5 mmol) jodidu mědného. Reakční směs se ' pak míchá při teplotě 140 'C po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije na led, zředí se vodou, přidá se methylenchlorid a míchá se po dobu 30 minut. Směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Organická roztok se promyje dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří za získání 4 g pevné látky. Chromatografií surového produktu na silikagelu za použiti systému methanol/dichlormethan jakožto elučního činidla, se získá 3 g (62 % teorie) (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu o teplotě táni 122 až 124 *C.
B. Příprava (-)(2aS,4R)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (-)-(2aS,4R)-6-brom sloučeniny (30,Og, 0,068 mol) v 500 ml dimethylformamidu se přidá kyanid mědný (18,3 g, 0,2 mol) a jodid mědný (38,0 g, 0,2 mol). Reakční směs se pak míchá při teplotě 140 *C po dobu 6 hodin. Reakční směs se vlije do 4 litrů vody. Sraženina se oddělí a promyje se několikrát vodou. Sraženina se suspenduje ve zředěném roztoku hydroxidu amonného a suspenduje se v ethylacetátu. Směs jako celek se zfiltruje přes vrstvu celitu. Ethylacetátový roztok se oddělí a promyje se solankovým roztokem. Ethylacetátový roztok se vysuší (síranem hořečnatrým) a z koncentruje se k suchu, čímž se ziská 21,3 g (-)-6-nitrilu.
C. Příprava (+)(2aR,4S)-6-kyanoprotějšku sloučeniny podle přikladu 1B
Podobným způsobem jako podle shora uvedeného odstavce 1B se uvádí do styku (+)-(2aS,4R)-6-brom sloučenina (17,1 g, 0,039 mol) v 300 ml dimethylformamidu s kyanidem mědným (10,75g, 0,12 mol) a s jodidem mědným (22,8 g, 0,12 mol), čímž se získá 11,6 g (+)-6kyano s 1 o uč e n i ny.
Přiklad 2
Příprava (±)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4, 5-hexahydrobenz [cd]indolu
Do míchaného roztoku 4,8 g (0,0124 mol) (±)-l-benzoyl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 *C, se v prostředí dusíku přidá 16 ml (0,025 mol) 1,621 roztoku n-butyl1 ithia vHexanu.Reakčni směs se pak míchá při teplotě -78 *C po dobu 30 minut; a- nechá se ohřát na teplotu -20 *C. Do reakční směsi se přidáš 1Ó0 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednou ethylacetátem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojené organické roztoky se promyji dvakrát nasyceným roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se ziská 4 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použití jakožto elučniho činidla ethylacetátu se získají 3 g (85 % teorie) (+)-6kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje, který stáním ztuhne.
Příklad 3
Příprava (+)(2aS,4R)-l-trityl-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-kyano-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolu (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu (4,5 g, 0,045 mol) ve 400 ml dichlormethanu se přidá roztok trifenylmethylchloridu (tritylchloridu) (12,6 g, 0,045 mol) ve 100 ml dichlormethanu po kapkách při teplotě místnosti. Reakčni směs se michá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se extrahuje vodou a studenou IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky. Organická vrstva se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se k suchu ve vakuu, čímž se získá zbytek. Zbytek se suspenduje v teplých hexanech, ochladí se a zfiltruje se k odstranění nerozpustných podílů. Filtrát se zkoncentruje za získáni oleje. Olej se chromatografuje (na silikagelu, za použití jakožto elučního činidla 20 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získá 20,6 g (+)(2as,4R)-l-trityl-6-kyano-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
Přiklad 4
Příprava (+)(2aS,4R)-6-acety1-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu
Roztoku ( + )(2aS,4R)-l-trityl-6-kyano-4-(di-n-propylamino )1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (12,8 g, 0,045 mol) a triethylaminu (2,4 g, 4,6 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu se zpracovává 25 ml 2,0M roztokem methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se odpaří za získání oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojený organický roztok se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Ethylacetátový roztok se odpaří, čímž se získá 1,4 g oleje. Chromatografii tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem se získá 1,2 g (87 % teorie) produktu. Překrystalovánim z hexanů se získá 840 mg (+)(2as,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu o teplotě tání 121 až 122 'C.
[a]d + 67,40’ (methanol)
Přiklad 5
Příprava (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino )-1,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu
Roztoku (±)-6-kyano-4-(di-n-propylamino )-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u (0,5 g, 1,8 mol) v 75 ml benzenu se zpracovává 5 ml 2,0M roztokem methylmagnesiumbromidu v diethyletheru. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakční směs se ochladí a nadbytek Grignardova činidla se rozloží přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Benzenová vrstva se oddělí a promyje se jednou nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický roztok se odpaří, čímž se získá 1,4 g oleje. Olej se rozpustí ve 25 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Spojený organický roztok se promyje jednou nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Dichlormethanový roztok se odpaří, čímž se získá 0,5 g oleje. Chromatografií tohoto oleje na silikagelu s ethylacetátem jakožto elučnim činidlem se získá 0,4 g (75 % teorie) (+)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu o teplotě tání 76 až 77 'C.
Přiklad 6
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu
Roztok (+)(2aS,4R)-l-trifenylmethyl-6-acetyl-4-(di-n-propylamino )-l, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu (1,67 g, 3 mmol) a 3 ml tris(dimethylaminoJmethanu (1,67 g, 3 mmol) v 50 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 mi methanolu Do methanolového roztoku se přidá 2 ml 85¾ hydrazinu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Do reakční směsi se přidá 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá po dobu další jedné hodiny. Roztok se zkoncsr.zruje ve vakua k odstraněni methanolu a kyseiý roztok se extrahuje ethylacetátem. Kyselý rozxok se rozdělí a alkalizuje se přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 900 mg oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučním činidlem), se získá 770 mg pyrazolové sloučeniny. Získaný olej se rozpustí v 50 ml methanolu a do roztoku se přidaji dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zkoncentruje ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether. Ziská se 400 mg ( + )(2aS,4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propy1 amine)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indoldihydrochloridu o teplotě tání 260 ’C za rozkladu.
MS m/e 324 (FD) [a]d + 19,84’ (methanol) vypočteno: C 60,45 H nalezeno: C 60,21 H
Analýza pro ΟζοΗ’βΝί 7,61 N 14,10
7,60 N 14,26
2HC1
Příklad 7
Příprava (+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu
Do roztoku (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indolu (2,3 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml dichlormethanu se v prostředí dusíku přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Dichlormethanový roztok se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky. Dichlormethanový roztok se vysuší (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se získá
3,3 g 1-karbamylindol inu.
Roztok tohoto 1-karbamylindol inu (3,3 g, 7,7 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) v 70 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (2,5 g, 36 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje ve vodě a do směsi se přidá nadbytek koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem. organický roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 3,1 g oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, systém 20 % hexanů v ethylacetátu jakožto elučni činidlo), čímž se ziská 2,0 g ( ±)-lkarbamy1-6-isoxazo1y1indo1 inu.
Tento isoxazolylkarbamát se rozpustí ve 20 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1 g zinkového prachu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se odpaři k suchu ve vakuu. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethnem. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získáni oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový, sloupec, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 500 mg isoxazolindolinu. Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether, čímž se získá 85 mg (±)-6-(5-isoxazolyl)-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu o teplotě táni 226 ’C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD)
Analýza pro C20H27N30 . 2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 58,83 H 7,18 N 10,01
Příklad 8
Příprava ( + )(2aS,4R)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu
Roztok ( + ) (2aS,4R)-l-trifenyimethyl-6-acetyl-4-(di-n-prcpy1amino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u (3,33 g, 6 mmol), g hydroxylaminhydrochloridu, 20 ml pyridinu a 30 ml ethanolu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí v 5N kyselině chlorovodíkové. Kyselá směs se extrahuje ethylacetátem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Ethyiacetátový roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 1,5 g surového produktu. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučním činidlem),čímž se získá 1,2 g oximu o teplotě táni 129 až 130 °C.
Do roztoku tohoto oximu (1,2 g, 3,8 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -5 ‘C, se v prostředí dusíku přidá 7,5 ml n-butyl1ithia (1,6 M v hexanech) po kapkách a za mícháni. Reakčni směs se míchá za stálého chlazení po dobu jedné hodiny. Do reakčni směsi se přidá 2 ml (26 mmol) dimethylformamidu najednou a směs se pak michá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Reakčni směs se vlije do 50 ml IN kyseliny sirové a kyselý roztok se zahřívá na parní lázni po dobu jedné hodiny, Kyselý roztok se ochladl, extrahuje se diethyletherem a alkalizuje se nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstva se promyje solankou, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se získá 1 g oleje. Olej se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, s ethylacetátem jakožto elučním činidlem), čimž se získá 500 mg produktu ve formě oleje.Olej se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se 2 ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové, Roztok se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether. Krystalizaci se získá 300 mg (+)(2aS,4R)-6(3-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu o teplotě tání 215 °C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [c] + 24,4° (methanol)
Příklad 9
Příprava (±)-l-benzoyl-6-[4-(2-aminothiazolyl)]-4-(di-n-propylamino) —1, 2, 2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku (±)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[c, d]indolu (205 mg, 0,7 mmol) a triethylaminu (81 ml, 0,8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se přidá roztok benzoylchloridu (112 mg, 0,8 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodiny. Reakční směs se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem solanky a vysuší se (síranem hořečnatým). Organická vrstva se odpaří k suchu se ve vakuu, čímž se získá 200 mg 1-benzoylového derivátu.
Roztok tohoto 1-benzoylového derivátu (200 mg, 0,5 mmol) ve 20 ml kyseliny octové se nasytí bromovodíkem (plynným). Do roztoku se přidá po kapkách roztok bromu (0,2 ml) v 5 ml kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a odpaří se k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml ethanolu, přidá se 500 mg thiomočoviny a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se alkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem. Organický roztok se promyje solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a odpaří se k suchu, čímž se získá 200 mg oleje. Olej se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 140 mg (±)-l-benzoyl-6-[4-(2-aminothiazolyl)]-4-(di-n-propylamino)1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolu.
MS m/e 460 (FD)
Příklad 10
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu
Do roztoku (+)(2aS,4R)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (1,7 g, 5,7 mmol) a triethyla54 minu (C',8 mi, 6 mmol) v 90 mi dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 2,2, 2-trichlorsthylchiorformátu (1,3 g, 6 mmol) v 10 mi dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny. Dichlormethanový roztok se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky, vysuší se (síranem horečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se získá 2,5 g 1-karbamylindol inu.
Roztok tohoto 1-karbamylindolinu (2,5 g, 5,7 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 100 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml kyseliny octové a přidá se hydroxylaminhydrochlorid (1,5 g, 22 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje ve vodě a do směsi se přidá nadbytek koncentrovaného hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem, organický roztok se promyje nasycenou solankou, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se ve vakuu, čimž se získá 2,1 g oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, systém 20 % hexanů, v ethylacetátu jakožto eluční činidlo), čímž se získá 1,9 g ( +)(2aS,4R)-6(5-isoxazolyl)indol inu.
Tento (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)indolin se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes vrstvu Celitu a filtrát se odpaří k suchu ve vakuu. Zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethnem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se (síranem hořečnatým) a zkoncentruje se za získáni oleje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (bleskový sloupec, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 400 mg isoxazo1ylindo1 inu. Produkt se rozpustí v 50 ml methanolu a přidají se dva ekvivalenty O,1N kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří k suchu a zbytek se překrystaluje ze systému ethanol/diethylether, čimž se získá 170 mg (+)(2aS,4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l55
2,2a,3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu o teplotě tání 235 ‘C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [a]d + 27,29’ (methanol)
Analýza pro C20H27N30 . 2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 N 10,55 nalezeno: C 60,53 H 7,54 N 10,26
Příklad 11
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu (-)(2aR,4S)-6-(5-Isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 10, používá se však 2,5 g (8,3 mmol) (-)(2aR, 4S)-6-acetyl-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (připraveného v podstatě způsobem podle přikladu 4) a 1,5 g (22 mmol) roztoku hydroxylaminhydrochloridu. Takovým sledem reakci se získá 500 mg (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-(din-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloridu o teplotě táni 235 ’C za rozkladu.
MS m/e 325 (FD) [a]d + 29,18’ (methanol)
Analýza pro C20H27N30 . 2HC1 vypočteno: C 60,30 H 7,34 . N 10,55 nalezeno: C 60,11 H 7,41 N 10,43
Přiklad 12
Příprava (2aR,4S)-6-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok ethoxidu sodného se připraví rozpuštěním 49 mg (2,1
Π!; ΰ1) sodiku ve 35 ml ethanolu. Do ethoxidového roztoku se přidá ť; ylhydroxamidin (1,73 g, 12,71 mmol) a 6-ethoxykarbonyl-4-(di propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indol (890 mg, 2,1
.. :;1) a získaný roztok se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku a míchá se při této teplotě pc dobu 6,25 hodin a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přišti ráno se přidá další roztok ethoxidu sodného (50 mg sodíku v 10 ml'ethanolu) a reakčni směs se opět michá přes noc při teplotě zpětného toku. Příští ráno se do reakční směsi přidá voda a získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organický roztok se promyje postupně vodou a nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá 2,33 g hnědého oleje. Surový olej se čisti bleskovou chromatografii (2,5 % isopropanolu ve chloroformu plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučni činidlo), čímž se získá 260 mg (2aR,4S)-6-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(di-npropylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě světle žluté pevné látky. Takový produkt se čisti překrystalováním z hexanu.
Analýza pro C2SH30N40 vypočteno: C 74,59 H 7,51 N 13,92 nalezeno: C 74,59 H 7,52 N 13,90
Přiklad 13
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
Do utěsnitelné zkumavky se závitem obsahuici 13 ml suchého tetrahydrofuranu se vnese 1,2 g (2,46 mmol) (+)(2aR,4S)-l-benzoyl- 6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5- hexahydrobenz[cd] indolu, 968 mg (2,71 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a 200 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého. Získaná směs se zbaví vzduchu vedením argonu po dobu 15 minut. Po odsrtraněni vzduchu se zkumavka utěsni teflonovou čepičkou a obsah se zahříváním udržuje na teplotě 100 ’C po dobu 24 hodin.Po 24 hodinách se reakčni směs ochladl, zfiltruje Se přes vrstvu Celitu a získaný filtrát se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá viskozni oranžový olej. Bleskovou chromatografii tohoto oleje na silikagelu za použití systému 60 % ethylacetátu/hexan plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučniho činidla se získá chráněný analog (-)(2aR,4S)-6(2-furyl )-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]in57 dolu v 61% výtěžku.
Chráněný analog (-)(2aR,4S)-6-(2-fury1)-4-(di-n-propy1amino )-l , 2 , 2a , 3 , 4, 5-hexahydrobenz [cd] indolu (635 mg, 1,4 mmol) se rozpustí v 10 ml suchého tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na teplotu -78 ’C. Do ochlazeného roztoku se přidá injekční stříkačkou 1,5 ml (2,39 mmol) 1,7M roztoku n-butyl1ithia v hexanu po kapkách. Jakmile je přidávání n-butyl1 ithia ukončeno, nechá se reakční směs ohřát na teplotu místnosti. Do reakční směsi se vnese nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakčni směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a organické vrstvy se spoji, promyjí se nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem sodným a zkoncentruji se ve vakuu za získání viskozniho oranžového oleje. Bleskovou chromatografií tohoto oleje na silikagelu za použiti systému 20 % ethyl acetátu/hexan plus 0,5 % hydroxidu amonného jakožto elučního činidla se získá 161 mg (-)(2aR, 4S)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
MS m/e 324 (FD) [a]d - 45,63’ (methanol)
Analýza pro CjiHjeNzO vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 78,74 H 8,82 N 8,27
Přiklad 14
Příprava ( + )(2aS,4R)-6-(2-furyl )-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu (+)(2aS,4R)-6-(2-Furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS4R)-1- benzoy1-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indo 1 u, 1,21 g (3,38 mmol) 2-(tributylstannyl)furanu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)paliadnatého, za získání 592 mg (+)(2aS,4R)-6-(2-furyl)-4-(di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indo1u ve formě viskozniho hnědého oleje.
MS m/e 325,22 (FD) [a] í, + 42,0° (methanol)
Analýza pro C;iH;eN:O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 77,59 H 8,10 N 8,83
Přiklad 15
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu (+)(2aS,4R)-6-(3-Furyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (+)(2aS4R)-1- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 1,21 g (3,38 mmol) 3-(tributylstannyl)furanu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získání 711 mg (+) (2aS, 4R)-6-(3-furyl )-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4, 5-hexahydrobenz [cd] indolu ve formě viskozniho hnědého oleje.
MS m/e 324 (FD)
Analýza pro C^iH^eN^O vypočteno: C 77,74 H 8,70 N 8,63 nalezeno: C 77,49 H 8,68 N 8,45
Příklad 16
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-thienyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolu (+)(2aS,4R)-6-(2-Thienyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13,používá se však 1,5 g (3,1 mmol) (-)(2aS4R)-1- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indo 1 u, 1,27 g (3,41 mmol) 2-(tributylstannyl)thiofenu a 150 mg chloridu bis(trifenylfosfin)pal1adnatého, za získání 719 mg (+)(2aS,4R)-6-(2-thienyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indo1u ve formě viskozniho hnědého oleje.
MS m/e 341 (FD)
Analýza pro CííH^eNrS vypočteno: C 74,04 H 8,29 nalezeno: C 74,24 H 8,60
N 18,60 N 17,52
S 9,42 S 9,15
Příklad 17
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2, 2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolhydrochloridu (+)(2aS,4R)-6-(2-Pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolhydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle přikladu 13, používá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS-4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu, 1,24 g (3,41 mmol) 2-(tributylstannyl)pyridinu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získáni 474 mg (+)(2aS,4R)-6-(2-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)- 1,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě bezbarvé pěny. Hydrochloridová sůl této sloučeniny se připraví rozpuštěním pěny v diethyletheru a zpracovánim roztoku nasyceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Po zkoncentrování ve vakuu se získá žlutá pěna obsahující uvedenou sůl Analýza pro C22H29N3 . HC1 vypočteno: C 71,04 H 8,13 nalezeno: C 70,60 H 8,46
MS m/e 336,24 (FD)
N 11,30
N 10,58
Přiklad 18
Příprava (+)(2aS,4R)-6-(3-pyridy1)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indoldihydrochloriduu (+)(2aS,4R)-6-(3-Pyridy1)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indoldihydrochlorid se připravuje v podstatě způsobem podle příkladu 13, použivá se však 1,5 g (3,07 mmol) (-)(2aS,4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 1,24 g (3,38 mmol) 3-(tributylstannyl)pyridinu a 250 mg chloridu bis(trifenylfosfin)palladnatého, za získáni 475 mg (+)(2aS,4R)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,260 pěna obsahujíc! uvedenou s . 2 HCl
H 7,65 N 10,29 H 7,55 N 9,76
2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě bledě žlutého oleje. Dihydrochloridová sůl této sloučeniny se připraví rozpuštěním oleje v diethyletheru a přidáváním nasyceného methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové po kapkách. Po zkoncentrován! ve vakuu se získá bledě žlutá
MS m/e 336,24 (FD)
Analýza pro C;2H;9N5 vypočteno: C 64,70 nalezeno: C 65,84
Přiklad 19
Pří prava (-)(2aR,4S)-6-(2-oxaz o1y1)-4-(di-n-propy1ami no)-1,2,2a3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indolu
A.
2-Tributylstanný1oxazo1
Roztok 1,00 g (14,5 mmol) oxazolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 ’C zpracovává 10,2 ml (214,6 mmol) 1,43M butyllithia v hexanu. Míchá se po dobu 30 minut, přidá se 3,93 ml (14,5 mmol) tributylcínchloridu a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. V mícháni se pokračuje po dobu další jedné hodiny, načež se většina rozpouštědla odpař! ve vakuu. Získaný zbytek se pak vyjme do 50 ml hexanu a ziskaná sraženina se odděli filtraci přes filtercel. Odpařením rozpouštědla z filtrátu se získá 5,13 g bezbarvého oleje, který se identifikuje NMR jakožto 2-stannylový derivát plus malé množství tetrabutylstannanu.
B.
(2aR,4S)-l-benzoyl-6-(2-oxazolyl )-4-(di-n-propylamino )-l, 2,2a, 34,5-hexahydrobenz [cd] indol
Roztok 5,0 g (13,8 mmol) surového 2-tributylstannyloxazolu, shora připraveného a 6,8 g (13,9 mmol) (+)(2aR,4S)-l- benzoyl-6jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve 100 ml toluenu se zpracovává 0,7 g (0,6 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)pal1adia a vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs promyje nasyce61 ným roztokem solanky a vysuší se síranem sodným. Zkoncentrováním ve vakuu získaný viskozni olej se chromatografuje na silikagelovém sloupci za použiti rozpouštědlového gradientu od toluenu k systému 1 : 1 toluen/ethylacetát. Produkt ze sloupce se rozpustí v ÍM kyselině chlorovodíkové. Tento roztok se promyje etherem, alkalizuje se 5M roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Zkoncentrováním ve vakuu se získá přibližně 5 g hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v pentanu a malé množství červeno/hnědé pryskyřice se oddělí a zanechá čirý, Žlutý roztok. Pryskyřice se odděli a pentan se odpaří za zanecháni zbytku. Zbytek se překrystaluje rozpuštěním v malém množství dichlormethanu a pomalým přidáním isoktanu. Krystalický (-)(2aR,4S)-l-benzoyl-6(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,28,3,4,5-hexahydrobenz [cd] indol se získá ve čtyřech výtěžcích v množství 2,63 g o teplotě táni 103 až 104 *C.
C (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indol
Roztok 1,00 g (2,3 mmol) shora připraveného (-)(2aR,4S)-lbenzoyl-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l ,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu ve 25 ml tetrahydrofuranu se michá při teplotě -78 'C po přidání 3,0 ml (4,29 mmol) 1,43M butyl1 ithiového roztoku v hexanu. Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu O *C, vlije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se extrahuje ÍM kyselinou chlorovodíkovou. Získaný vodný roztok se extrahuje alkalickým ÍM hydroxidem sodným a extrakt se znova extrahuje dichlormethanem. Vysuší se síranem sodným, extrakt se zkoncentruje ve vakuu, čímž se získá (-)(2aR,4S)—6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol ve formě viskozniho oleje o teplotě táni 103 až 104 ’C.
MS m/e 326 (FD) [a]d - 60,0' (methanol)
Analýza pro C20H27N30 vypočteno: C 73,81 H 8,36 N 12,91 nalezeno: C 73,37 H 8,26 N 12,09
Přiklad 20
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1y1)-4-[di-(cyklopropylmethyl )amino]-1,2,23,3,4,5-hexahydrobenz[c,d]indolu
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-acetyl-4-[di-(cyklopropylmethyl)-aminoj-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (2,5 g, 7,7 mmol) a triethylaminu (1,1 ml, 8 mmol) v 90 ml dichlormethanu se přidá po kapkách roztok 2,2,2-trichlorethylchlorformátu (1,7 g, 8 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se extrahuje vodou a IN kyselinou chlorovodíkovou. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 3,1 g
1-karbamy1 i ndolinu.
Roztok 1-karbamylindolinu (3,1 g, 6,2 mmol) a tris(dimethylamino)methanu (5 ml) ve 1200 ml toluenu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční směs zkoncentruje k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpušti v 50 ml kyseliny octové a přidá se 2,0 g (29 mmol) hydroxy1aminhydrochloridového roztoku. Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a pak se odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje ve vodě a přidá se nadbytek koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného k alkalizaci směsi. Zásaditá směs se extrahuje dichlormethanem a získaný organický extrakt se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zkoncentruje ve vakuu, čímž se ziská 2,1 g oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto eluční Činidlo), čímž se ziská 1,7 g chráněného (+)(2aR,4S)-6-(5isoxazolyl)indolinu.
Shora připravený (+)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1yl)indo1in (1,7 g,
3,2 mmol) se rozpustí ve 30 ml kyseliny octové a najednou se přidá 1,5 g zinkového prachu. Získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin a pak se zfiltruje přes vrstvu celitu. Takto získaný filtrát se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Získaný zbytek se suspenduje v nasyceném roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem solanky, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu za ziskláni oleje. Tento olej se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čímž se získá 660 mg (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl )—4— [di-(cyklopropylmethyl) ami no] -1,2,2a, 3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indolu.
Přiklad 21
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
A.
(-) (2aR, 4S)-6-brom-l-trityl-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4,5hexahydrobenz[cd]indol
Do míchaného roztoku 12,8 g (29 mmol) (+)(2aR,4S)-1- benzoyl6-brom-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4, 5- hexahydrobenz[cd]indolu ve 200 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 ’C, se v prostředí dusíku přidá 20 ml (32 mmol) 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 30 minut a pak se nechá ohřát na teplotu -20 *C. Do reakční směsi se přidá 50 ml IN rozutoku kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje jednou diethyletherem. Kyselý roztok se alkalizuje přidáním studeného 5N roztoku hydroxidu sodného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát dichlořmethanem. Spojený organický roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Methylenchloridový roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá 9,6 g (-)(2aR,4S)— 6-brom-4- (di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-brom-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a, 34,5-hexahydrobenz[cd]indolu (9,6 g, 0,028 mol) a triethylaminu (3,03 g, 0,03 mol) ve 100 ml methylenchloridu se přidá roztok tritylchloridu (7,8 g, 0,028 mol) ve 100 ml dichlormethanu po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po deobu 16 hodin při teplotě místnosti, reakční směs se extrahuje vodou a studeným roztokem IN kyseliny chlrovodíkové. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solankovým roztokem.Oragnický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se suspenduje v teplém hexanu, ochladí se a zfiltruje se k odstraněni nerozpuštěných podílů. Filtrát se zkoncentruje za získáni oleje. Olej se chromatografuje (silikagel, systém 20 % ethylacetátu v hexanu jakožto eluční činidlo), čímž se získá 12,7 g (-)(2aR,4S)-6-brom-l-trityl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu.
B.
(-)(2aR,4S)-6-formyl-l-trityl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol
Do roztoku (-)(2aR,4S)-6-brom-l-trityl-4-(di-n-propylamino)1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (6,8 g, 12 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu, ochlazeného na teplotu -78 ‘C, se v prostředí dusíku přidá po kapkách 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 ’C po dobu jedné hodiny. Do reakční směsi se přidá dimethylformamid (3 ml) a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním vody a směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 5,6 g (-)(2aR,4S)-6-formyl-l-trityl-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5hexahydrobenz[cd]indol ve formě oleje.
C.
(-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indo1
Reakční směs, obsahující (-)(2aR,4S)-6-formyl-l-trityl-4(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol (1,06 g, 2 mmol), tosylmethylisokyanid (390 mg, 2 mmol) a draslík (304 mg,
2,2 mmol) ve 100 ml methanolu se míchá při teplotě zpětného toku v prostředí dusíku po dobu 16 hodin. Reakčni směs se odpaří k suchu a do zbytku se přidá voda. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nayceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 1 g oleje. Olej se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a 50 ml 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Reakční směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem a kyselý roztok se alkali2uje přidáním nadbytku koncentrovaného roztiku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nayceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 0,5 g oleje. Olej se čisti silikagelovou chromatografií za použiti ethylacetátu jakožto elučniho činidla, čímž se získá 0,3 g (-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4, 5-hexahydrobenz [cd] indolu.
MS (FD) m/e 325
Přiklad 22
Příprava (2aR,4S)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
A.
Příprava 3-pyridylborité kyseliny
Roztok 4,0 ml (6,56 g, 42 mmol) 3-brompyridinu a 9 ml (8 mmol) trimethylborátu ve 100 ml diethyletheru se ochladí na teplotu -70 ’C a zpracovává se pomalu 33 ml (83,8 mmol) 2,54M terč.-butyllithia v pentanovém roztoku. Vzniklá suspenze se nechá ohřát na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odapří ve vakuu. Zbylý olej se zpracovává pečlivě 50 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové. Přidá se několik ml dichlormethanu a směs se míchá až do rozpuštěni oleje. Vodná vrstva se promyje čerstvým dichlormethanem. Hodnota pH vodného roztoku se zvýší na 12 přidáním 5M roztoku hydroxidu sodného a promývání se opakuje. Hodnota pH vodného roztoku se sníži na 6,5 koncentrovaným roztokem chlorovodíkové kyseliny. Po ochlazeni se roztok zfiltruje, nasytí se chloridem sodným a extrahuje se několikrát směsi 2 : 1 diethyletheru a isopropanolu. Odpařením tohoto extraktu se získá bezbarvá pevná látka. Tato látka se dále čisti rozpuštěním v methanoou, odpařením za získáni husté pasty, přidáním několika ml vody a dalším zkoncentrováním ve vakuu, ochlazením a oddělením krystalického produktu. Další produkt ve vodném matečném louhu se izoluje opakováním tohoto procesu. Vysušením hydratovaného produktu za tlaku 13,33 Pa se získá 2,2 g jemného prášku. Elementární analýza a hmotové spktrum dokládají, že produktem takto izolovaným je ? primárně anhydrid (tripyridylboroxan).
B.
(2aR,4S)-1-benzoyl-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,45-hexahydrobenz[cd]indolu
Roztok 4,0 g (2aR,4S)-l- benzoyl-6-jod-4-(di-n-propyla-amino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu a 0,60 g (0,525 nunol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 50 ml toluenu se smíchá s 10 ml 2M roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se zpracovává 1,1 g, 9,0 mmol) anhydridu, připraveného podle odstavce A) a míchá se intenzivně při teplotě 105 ’C v prostředí dusíku po dobu 24 hodin. Když reakce zpola proběhne, přidá se dalších 1,0 g shora připraveného tripyridylboroxanu a v zahřívání se pokračuje po dobu dalších 24 hodin. Ochlazená směs se zfiltruje přes filtracel. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného. Toluen se odpaří a zytek se rozdělí mezi 1M kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan. Vodná vrstva se alkalizuje 5M roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Po promytí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysušeni síranem sodným, se dichlormethan odpaří a získá se viskozní olej. Tento surový produkt se chromatografuje na silikagelovém sloupci za použiti systému 10 % ethylacetátu v toluenu a pak 25 % ethylacetátu v toluenu a konečně systému 1 : 1 acetát/toluen jakožto elučniho činidla. Získá se 2,99 g vyčištěného (2a,4S)-l-benzoyl-6(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
C.
(2aR,4S)-6-(3-Pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz [cd]indo1
Roztok 2,75 g (6,26 mmol (2a,4S)-1-benzoy1-6-(3-pyridyl)-466 (di-n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě -78 *C po přidání 7,7 ml (11,3 mmol) 1,47M roztoku butyllithia v hexanu. Roztok se nechá ohřát na teplotu O ’C, vlije se do vody a extrahuje se dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se odpaři a zbytek se chromatografuje na 50 g florisilu za použití ethylacetátu jakožto elučniho činidla. Produktem ze sloupce je 2,0 g bledě žlutého oleje, kterým je podle zkoušek (2aR,4S)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol.
Příklad 23
Příprava (-)(2aR,4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu
Do chladného (-5 *C) roztoku 2,6 g (3,6 mmol) (-)(2aR,4S)-1trifenylmethyl-6-(l-oximidoethan)-4-(di-n-propylamino)- 1,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indolu (připraveného v podstatě jako oxim podle příkladu 8) ve 100 ml tetrahydrofuranu se přidá 6,9 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Získaný roztok se míchá při teplotě -5 *C po dobu jedné hodiny a pak se najednou přidají 2 ml (26 mmol) dimethylformamidu. Získaný roztok se ohřeje na teplotu místnosti a pak se míchá ještě po dobu jedné hodiny. Po mícháni při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny se reakční roztok vlije do 50 ml IN roztoku kyseliny sirové. Kyselý roztok se zahřívá na parni lázni po dobu jedné hodiny, ochladl se na teplotu místnosti a extrahuje se diethyletherem k odstranění nečistot. Kyselý roztok se pak alkalizuje nadbytkem 5N roztoku hydroxidu sodného a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se ziská 1 g oleje. Tento olej se čistí bleskovou sloupcovou chromatografi i (za použití ethylacetu jakožto elučniho činidla), čimž se ziská 400 mg (-)(2aR,4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
Příklad 24
Příprava ( + )(4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5tetrahydrobenz[cd]indolu
Na směs (+)(2aS,4R)-6-(3-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-1, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (180 mg, 0,5 mmol) a 1 g oxidu manganičitého ve 40 ml dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz po dobu dvou hodin. V průběhu této doby se reakčni směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Reakčni směs se zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (bleskový slouec, silikagel, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čimž se získá 50 mg (+)(4S)-6-(3-isoxazolyl)-4(di-n-propylamino)-l, 3,4, 5-tetrahydrobenz [cd] indolu ve formě oleje. MS (FD) 323
Přiklad 25
Příprava (-)(4R)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5tetrahydrobenz[cd]indolu
Na směs (-)(2aR,4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a, 3,4, 5-hexahydrobenz[cd]indolu (400 mg, 1,2 mmol) a 1 g oxidu manganičitého ve 100 ml dichlormethanu se působi zvukem o 50 až 55 KHZ po dobu čtyř hodin. V průběhu této doby se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Po čtyřech hodinách se reakční směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čimž se ziská 55 mg (-)(4R)6-(3-isoxazolyl )-4-(di-n-propylamino)-l ,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indolu ve formě oleje. MS m/e (FD) 323
NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90 (t, 6H), 1,2 - 1,6 (m, 5H), 2,2 - 3,6 (m, 8H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 8,0 (bs, 1H), 8,4 (s, 1H)
Příklad 26
Příprava (-)(4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino )-1,3,4,568 tetrahydrobenz[cd]indolu
Na směs (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazo1yl)-4-(di-n-propylamino)-l, 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (253 mg, 0,8 mmol) a 1 g oxidu manganičitého ve ÍOO ml dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz po dobu čtyř hodin. V průběhu této doby se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Po čtyřech hodinách se reakční směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čímž se získá 130 mg produktu.Překrystalovánim z hexanu se získá 60 mg čistého (-)(4R)-6-(5isoxazo1yl)—4- (di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu o teplotě táni 126 až 127 ’C.
MS m/e 323 (FD)
Analýza pro C20H25N30 vypočteno: C 74,27 H 7,79 N 12,99 nalezeno: C 74,44 H 7,71 N 12,78
Přiklad 27
Příprava (-)(4R)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]
1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
Na směs (-)(2aR,4S)-6-(5-isoxazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (660 mg, 1,9 mmol) a 3 g oxidu manganičitého ve 100 ml dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz po dobu čtyř hodin. V průběhu této doby se reakční směs zahřeje na teplotu zpětného toku. Po čtyřech hodinách se reakční směs zfiltruje vrstvou celitu a filtrát se zkoncentruje k suchu ve vakuu. Zbytek se chromatografuje (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čímž se získá 300 mg produktu. Překrystalovánim z hexanu se získá 125 mg čistého (-)(4R)-6-(5-isoxazo1yl)-4-(di-[di-(cyklopropylmethyl)amino]-1,34,5-tetrahydroběnz[cd]indolu o teplotě táni 146 až 147 MS m/e 347 (FD) [a]d = -43,58 * (methanol) •c.
Analýza pro C20H15N30 vypočteno: C 76,05 nalezeno: C 76,09
H 7,25 H 7,37
N 12,09 N 12,10
Příklad 28
Příprava (-)(4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]1.3.4.5- tetrahydrobenz[cd]indolu
Roztok (-)(4R)-6-acetyl-4-[di-(cyklopropylmethyl)amino]-1,34.5- tetrahydrobenz[cd]indolu (0,5 g, 1,6 mmol) a 2 ml tris-(dimethylamino)methanu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční roztok odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Do ethanolového roztoku se přidají 2 ml 85¾ roztoku hydrazinu a získaná reakční směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu dvou hodin. Po dvou hodinách se reakční roztok opět odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem. Po extrakci ethylacetátem se kyselý roztok alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se pak extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čimž se získá 500 mg oleje. Tento olej se čistí chromatografií (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto eluční činidlo), čimž se získá 400 mg (-)(4R)-6-(3-pyrazolyl)-4[di-(cyklopropylmethyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
MS m/e 346 (FD)
NMR (300 MHz, CDCl3) 6 0,1 (bs, 4H), 0,5 (m, 4H), 0,95 (m, 2H),
1,3 (dd, 1H), 2,6 - 3,8 (m, 9H), 6,4 (s, 1H) , 6,9 (s, 1H), 7,2
(d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8, .2 (bs, 1H)
Přiklad 29
Příprava (-)(4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5tetrahydrobenz[cd]indolu
Roztok (-)(4R)-6-acety1-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetra hydrobenz[cd]indolu (0,4 g, 1,3 mmol) a 2 ml tris-(dimethylamino)methanu ve 100 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po 16 hodinách se reakční roztok odpaří k suchu ve vakuu, a zbytek se rozpustí ve 100 ml ethanolu. Do ethanolového roztoku se přidají 2 ml 65% roztoku hydrazinu a získaná reakčni směs se míchá za teploty zpětného toku po dobu dvou hodin. Po dvou hodinách se reakčni roztok opět odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí v 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a kyselý roztok se extrahuje ethylacetátem. Po extrakci ethylacetátem se kyselý roztok alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Zásaditá směs se pak extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným soiankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, čímž se získá 500 mg oleje. Tento olej se čistí chromatografií (bleskový sloupec, silikagel, ethylacetát jakožto elučni činidlo), čímž se získá 400 mg (-)(4R)-6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd3indolu ve formě oleje.
MS m/e 322 (FD)
NMR (300 MHz, CDCI3) 6 0,90 (t, 6H), 1,5 (m, 4H), 2,4 - 2,6 (m,
4H), 2,8 (dd, 1H), 3,0 (m, 2H), 3,1 - 3,3 (m, 2H), 6,5 (s, 1H),
6,9 (s, 1H), 7,1 (d,lH), 7,3 (bs, 1H), 7,7 (d,lH), 8,1 (bs, 1H)
Příklad 30
Příprava (-)(4R)-6-(3-fenyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylamino)-l, 3,4, 5-tetrahydrobenz [cd].indolu
Oxid manganičitý (200 mg) se přidá do roztoku (-)(2aR,4S)-6(3-fenyloxadiazol-5-yl)-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (40 mg, 0,1 mmol) v 15 ml hexanu. Na získanou směs se působí zvukem o 50 až 55 KHz po dobu 135 minut za udržováni reakčniho roztoku na teplotě 25 až 35 *C. Potom se reakčni směs zfiltruje vrstvou celitu a získaná pevná látka se postupně promyje hexanem a dichlormethanem. Filtrát se spojí s organickým promývacím roztokem a získaný roztok se promyje postupně vodou a nasyceným soiankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu ve vakuu, Čímž se získá 30 mg oranžového filmu. Tento film se čistí bleskovou chromatografií (systém 2 : 3 etherhexan [hydroxid amonný] jakožto eluční činidlo), čímž se získá čádaný produkt. Tento produkt se čisti překrystalováním ze systému čichlcraiethsn/hexan, čímž se získá 50 mg (-) (4R)-6-(3-fenyi-1,2,4- oxadiazo1-5-yi)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indo1u ve formě světle zelené pevné látky o teplotě tání 154 až 155 Analýza pro C; vypočteno: C nalezeno: C
C.
H:eN4O 74, 14 74,21
0, 25 H;0 H 7,09 H 7,01
13,83
13,58
Přiklad 31
Připrava (-)(4R)-6-(2-oxazolyi)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
Na roztok 0,65 g (2,0 mmol) (-)(2aR,4S)-6-(2-oxazolyl)-4-(di~ n-propylamino)-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu v přítomnosti
2,5 g oxidu manganičitého v 30 ml dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz po dobu pěti hodin. Oxidační prostředek se odstraní filtraci přes vrstvu celitu. Surový produkt po filtrci a po odstraněni rozpouštědla se chromatografuje na 15 g silikagelu za použití systému 1 : 9 ethylacetát/toluen jakožto elučniho činidla a pak se překrystalovévá z isooktanu, čimž se ziská 0,24 g (-)(4R)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydro-
benz[cd]indolu o teplotě táni 73 až 74 •c.
Analýza pro c20h 2sN3O
vypočteno: C 74, 27 H 7,79 N 12,99
nalezeno: C 73,97 H 7,84 N 12,90
NMR (300 MHz, CDC13) 6 0,90 (t, 6H), 1,49 (sextet, 4H), 2,6 (t, 4H), 2,82 (t, IH), 3,0 (m, IH), 3,0 (dd, IH), 3,26 (m, IH), 3,78 (m, IH), 6,9 (s, IH), 7,28 (s, IH), 7,73 (s, IH), 7,22 (d, IH), 7,86 (d, IH), 7,97 (s, IH)
MS m/e 324 (FD) [a]d = -60 * (methanol)
Příklad 32
Příprava (-)(4R)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indo1u
Na roztok (-)(2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l- 72 2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (300 mg, 0,9 mmol) v přítomnosti 0,5 g oxidu manganičitého v 50 ml dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Oxidační prostředek se odstraní filtrací přes vrstvu celitu. Surový produkt po filtrci a po odstraněni rozpouštědla se čisti bleskovou chromatografií za použiti ethylacetátu jakožto elučního činidla a pak se produkt mg) překrystalovává z hexanu, čímž se získá 60 mg (-)(4R)-6-(5-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu o teplotě tání 161 až 162 *C.
MS 323 (FD) [a]d = -64,0 ’ (methanol)
Analýza pro C20H25N30 vypočteno: C 74,27 H 7,79 N 12,99 nalezeno: C 73,99 H 7,82 N 12,74
Přiklad 33
Připrava (-)(4R)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
Roztok (-)(2aR,4S)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino)-l,22a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu (1,0 g, 2,99 mmol) a 1,0 g indolu v 50 ml tetrayhydrofuranu se zpracovává při teplotě O *C 0,61 g (1,70 mmol) anhydridu benzenselenové kyseliny (benzenseleninic anhydride). Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po dvou hodinách se roztok zředi vodou a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se odpaří a zbytek se vyjme do vodné kyseliny vinné. Tento kyselý roztok se promyje dichlormethanem a alkalizuje se 5M roztokem hydroxidu sodného . Produkt se extrahuje do dichlormethanu. Po odpařeni dichlormethanu se produkt chromatografuje na 25 g silikagelu za použiti systému 10 % ethylacetátu v toluenu a pak systému 1 : 1 ethylacetát/toluen jakožto elučniho činidla, načež se produkt ze sloupce překrystalovává ze systému ethylacetát/toluen, čímž se ziská 0,53 g (-)(4R)-6-(3-pyridyl)-4-(di-n-propylamino )-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu o teplotě táni 185 až 186 “C.
MS (FD) 334 [α]- = —52,0 ' (methanol)
NMR (300 MHz, CDC1 ) 6 0,88 (t, 6H) , 1,45 (sextet, 4H), 2,45 (dd, 1H), 3,03 (m, 3H), 3,17 (m, 1H),
7,17 (d, 1H), 7,27 (d, 1H) , 7,38 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,74 (s, 1H),
4H), 2,52 (t, 6,94 (s, 1H), (d, 1H), 8,01
Analýza pro C;:H;-’N3 vypočteno: C 79,24 nalezeno: C 79,07
H 8,16 H 8,15
N 12,60 N 12,78
Přiklad 34
Příprava (4R)-6-(2-(1, 3,4-oxadiazolyl)]-4-(di-n-propylamino)-l,34.5- tetrahydrobenz[cd]indolu
Do roztoku 5,0 g (13,1 mmol) (4S)-6-jod-4-(di-n-propylamino)1.3.4.5- tetrahydrobenz [cd] indolu ve 250 ml acetonitrilu se přidá
3,5 g (37 mmol) 2-hydroxypyridinu, 16,2 g (122 mmol) práškovítého uhličitanu draselného a 0,30 g (0,26 mmol) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Získaná směs se zahříváním udržuje na teplotě 65 'C v prostředí oxidu uhelnatého po dobu 14 hodin. Ochlazená směs se zpracuje 2 ml hydrorazinhydrátu a míchá se po dobu dalších 15 hodin. Po zfiltrováni se směs zkoncentruje ve vakuu. Získaný zbytek se vyjme do dichiormethanu a extrahuje se vodným roztokem kyseliny vinné. Vodná vrstva se alkalizuje ÍM roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do dichiormethanu. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá olejovitý pevný zbytek, který se důkladně promyje směsi 1 : 2 toluenu a hexanu, čímž se ziská 0,60 g hydrazidu (4R)-4-(di-n-propylamino)-l, 3,4, 5-tetrahydrobenz [cd] indolkarboxylové kyseliny o teplotě táni 199 až 201 *C.
Roztok 0,20 g (0,64 mmol) hydrazidu (4R)-4-(di-n-propylamino)-l, 3,4, 5-tetrahydrobenz [cd] indolkarboxylové kyseliny v 10 ml triethylortoformátu se zahříváním udržuje na teplotě 150 *C v prostřed! dusíku po dobu 15 hodin. Většina nadbytku triethylortoformátu se odpaří ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve vodné kyselině vinné a promyje se methylenchloridem. Alkalizuje se vodným roztokem uhličitanu sodného a produkt se extrahuje do dichiormethanu. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá krysta- 74 lický produkt, který se chromatografuje na 3 g silikagelu za použiti ethylacetátu jakožto elučního činidlo, načež se produkt ze sloupce překrystalovává ze systému toluen/ethylacetát, čímž se získá 0,16 g (4R)-6-[2-(1,3,4-oxadiazo1yl)]-4-(di-n-propy1amino )1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu o teplotě tání 137 až 138,5 ‘C. MS (FD) 324 [a]l = -93,0 ' (methanol)
NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,86 (t, 6H) , 4H), 2,74 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H),
3,63 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,26 (s, 1H),
Analýza pro C19H24N4O vypočteno: C nalezeno: C
70,34 H 7,46 70,13 H 7,33
1,40 (sextet, 4H), 2,52 3,00 (dd, 1H), 3,11 (m, (d, 1H), 7,60 (d, 1H), (qt,
1H),
9,23
N 17,27 N 16,98
Přiklad 35
Příprava (-)(4R)-6-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(di-n-propy 1amino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
Roztok 0,2 g (0,64 mmol) hydrazidu (4R)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolkarboxylové kyseliny v 2,0 ml trimethylortobenzoátu se zahříváním udržuje na teplotě 135 *C v prostředí dusíku po dobu 5 hodin. Po ochlazení se polopevná směs rozpustí v dichlormethanu a produkt se extrahuje do vodné kyseliny vinné. Vodný roztok se alkalizuje uhličitanem sodným a produkt se extrahuje- do dichlormethanu. Odpařením dichlormethanu ve vakuu se ziská krystalický produkt, který se chromatografuje na 3 g silikagelu za použiti ethylacetátu jakožto elučního činidlo, načež se produkt ze sloupce překrystalovává z toluenu, čímž se ziská 0,21 g (-)(4R)-6-(5-fenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-(di-npropylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu o teplotě táni 215 až 216 ’C.
MS (FD) 400 [a]d = -23,0 0 (methanol)
NMR (300 MHz, CDCl3) 6 0,88 (t, 6H), 1,41 (sextet, 4H), 2,55 (t, 4H), 2,74 (dd, 1H), 2,82 (d, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,70 (d, 1H) ,
7,09 <3, 1H), 7,30 (d, 1H,', 7,62 (m, (Π), 2H),
Analýza pro CíjH-íNjO vypočteno: C 74,97 H 7,05 N nalezeno: C 74,70 H 7,15 N
3H), 7,
13,99
13,89 (d, 1H), 8,08
Příklad 36
Příprava (4R)-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz [cd] indo 1 u
A.
(2aS,4R)-6-Jod-4-(di-n-propylamino)-l,2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz[cd]indol
Směs 100 g (0,21 mol) (2aS,4R)-l-benzoyl-6-jod-4-(di-n-propylamino )-l, 2,2a, 3,4,5-hexahydrobenz [cd] indolu a 1 litru 1M ethanol ického roztoku hydroxidu draselného se vaří pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 5 hodin. Ochlazená směs se zředí dvěma objemy vody a produkt se extrahuje do dichlormethanu. Po vysušení extraktu síranem sodným se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá 78 g debenzoylováného produktu ve formě světle hnědého oleje.
B.
(4S)-6-Jod-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol Na roztok 78 g (0,20 mol) sloučeniny, připravené podle odstavce A, v 1 litru dichlormethanu se působí zvukem o 50 až 55 KHz v přítomnosti 100 g oxidu manganičitého po dobu 24 hodin. Oxidační činidlo se odstraní filtraci přes vrstvu filtrační hmoty filterrel. Surový produkt, získaný po filtraci a odstranění rozpouštědla se chromatografuje na silikagelu za použiti 3 % ethylacetátu v toluenu jakožto elučniho činidla. Vyčištěným indolem je viskozní, jantarově zbarvený olej (72 g) .
C.
(4R)-6-(2-Oxazoyl)-4-(di-n-propyiamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz76 [cd]indol
Suspenze 11,0 g (55 mmol) hydridu draslíku (20¾ disperze v oleji) v 500 ml tetrahydrofuranu se udržuje na teplotě ’C po přidání 20,0 g (52,4 mmol) produktu, připraveného podle odstavce B, v několika ml tetrahydrofuranu. Míchá se po dobu 40 minut, studený roztok se zpracuje 16,0 ml (60,4 mmol) triisopropylsilyltriflátu. V míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin. Směs se pak vlije do studeného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanu. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá hnědý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití hexanu a pak toluenu jakožto elučniho činidla. Silylovaný produkt ze sloupce se izoluje ve formě světle hnědého oleje (26,4 g).
Olej spolu s 25 g (69 mmol) 2-tributylstannyloxazolu se rozpustí v 500 ml acetonitrilu. Získaný roztok se zpracovává 1,0 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia a pak se vaří pod zpětným chladičem v prostředí dusíku po dobu 24 hodin. Většina acetonitrilu se odpaří ve vakuu, čímž se získá olej. Olej se vyjme do 200 ml diethyletheru a promyje se 1¾ roztokem peroxidu vodíku. Organická vrstva se zfiltruje, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbylý oleje se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu a pak ethylacetátu jakožto elučního činidla.Získaný spojený produkt (24 g) se rozpustí ve 250 ml tetrahydrofuranu. Roztok se pak ochladí na teplotu O *C a zpracovává se 75 ml 1M roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se roztok zředí vodou a produkt se extrahuje do methylenchloridu. Methylen— chlorid se pak odpaří, přidá se diethylether a produkt se extrahuje do vodné kyseliny vinné (10 g v 500 ml). Vodný roztok se alkalizuje 1M roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje dichlormethanem. Promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a pak se dichlormethanový roztok odpaří. Produkt se chromatografuje na silikagelu za použiti toluenu a pak 5 % ethylacetátu v toluenu jakožto elučního činidla. Triturováním chromatografováného produktu s isooktanem se získá 6,30 g (4R)-677 (2-oxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4, 5-tetrshydrobenz[cd]indolu ve formě krystalického produktu o teplotě táni 77 až 79 ’C.
Přiklad 37
Příprava (-)(4R)-6-(5-oxazolyl)-4-[di-cyklopropylmethyl)amino]1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu
A.
(2aR,4S)-6-(5-Oxazolyl)^4-[di-cyklopropylmethyl)amino]-l,2,2a,34,5-hexahydrobenz[cd]indol
Reakční roztok 4,4 g (8,0 mmol) (2aR,4S)-6-formyl-l-trityl4-[di-cyklopropylmethyl)amino]-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indolu, 1,56 g (8,0 mmol) tosyImethy1isokyanidu a 1,1 g (8,0 mmol) uhličitanu draselného ve 200 ml methanolu se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku za mícháni po dobu 16 hodin. Pak se reakční roztok odpaří k suchu ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu, čímž se získá olej. Tento olej se rozpustí ve 150 ml systému 2 : 1 tetrahydrofuran/5N kyselina chlorovodíková. Jakmile je veškerý olej rozpuštěn míchá se roztok při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se dvakrát extrahuje ethylacetátem. Po extrakci se kyselý roztok alkalizuje přidáním nadbytku hydroxidu amonného. Zásaditý roztok se pak dvakrát extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí se nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se k suchu, čímž se získá 2,0 g surového produktu ve formě oleje. Tento olej se čisti bleskovou chromatografii (za použiti ethylacetátu jakožto elučniho činidla), čímž se získá 1,1 g vyčištěného (2aR,4S)-6-(5-oxazolyl)-4-[di-cyklopropylmethyl )amino]-1,2,2a,3/4,5-hexahydrobenz[cd]indolu ve formě oleje.
MS (FD) 349
B.
(-)(4R)-6-(5-Oxazolyl)-4-[di-cyklopropylmethyl)amino]-l,3,4,578 tetrahydrobenz[cd]indol
Do studeného roztoku (O *C) 1,1 g (3,0 mmol) sloučeniny, připravené podle odstavce A, a 1,05 g indolu v 50 ml tetrahdrofuranu se přidá 720 mg (2,0 mmol) anhydridu benzenselenové kyseliny. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin a pak se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Získaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátový extrakt se opět extrahuje 2M kyselinou vinnou. Extrakt v kyselině vinné se alkalizuje přidáním nadbytku koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného a získaný alkalický roztok se extrahuje ethylacetátem. Tento extrakt se promyje nasyceným solankovým roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a odpaři se ve vakuu k suchu, čímž se jakožto zbytek získá 1,0 g surového produktu. Tento surový produkt se čisti bleskovou chromatografií za použiti ethylacetátu jakožto elučního činidla, čímž se získá 800 mg produktu, který se překrystaluje ze systému ethylacetát/hexan za získáni 500 mg čistého (-) (4R)-6-(5-oxazolyl)-4-[di-cyklopropylmethyl)amino]-1,3,45-tetrahydrobenz [cd]indolu o teplotě táni 135 až 136 ’C.
MS (FD) 347
Analýza pro C22H25N3O vypočteno: C 76,05 H 7,25 N 12,10 nalezeno: C 75,91 H 7,41 N 11,98 optická rotace [a]d = -64,36 * (methanol)
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce 1 vykazuji selektivní afinitu pro 5HT receptory v mozku s mnohem menši afinitou pro jiné recptory. Pro svoji schopnost selektivně vázat 5HT receptory jsou sloučeniny obecného vzorce 1 užitečné při ošetřování onemocněni, která vyžadují změnu funkce 5-HT receptoru, zvláště receptoru 5-HTia a/nebo 5-HTid, avšak bez vedlejších účinků, které mohou být spojeny s méně selektivními sloučeninami. Tato obměna může zahrnovat reprodukováni (angonist) nebo inhibici (antagonist) funkce serotoninu. Tyto chorobné stavy zahrnují pocit úzkosti, deprese, nadměrnou sekreci žaludeční kyseliny, závratě, vysoký krevni tlak, zvracení a dávení, sexuální dysfunkci, senilní demenci, migrénu, zažívací poruchy, jako poruchy chuti k jid79 lu, alkoholismus a kouřeni. Všechny takové stavy se ošetřují farmaceuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky vhodné soli.
Výrazem “farmaceuticky účinné množství se míní množství sloučeniny podle vynálezu,které je schopné zmírnit nepříznivé symptomy určitého onemocněni (například závratě a dávení). Určitou dávku sloučeniny podávané podle vynálezu stanovuje ošetřující lékař se zřetelem na okolnosti, jako je typ podávané sloučeniny, cesta podání, ošetřovaný stav a jako jsou podobné okolnosti.
Sloučeniny nebo farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně a rektálně, transdermálně, subkutanně, intravenozně, intramuskulárně nebo intranasálně. Typická jednotlivá dávka pro profylaktické ošetření obsahuje přibližně 0,01 až přibližně 50 mg/kg účinné látky podle vynálezu při orálním podáni. Výhodná je orálni dávka přibližně 0,01 až přibližně 3,0 mg/kg a ideální přibližně 0,01 až 0,1 mg/kg. Při orálním podáváni může být nutné podávání sloučeniny podle vynálezu vícekrát denně, například vždy po osmi hodinách. Pro podáváni bol usu je dávka přibližně 10 gg/kg až přibližně 300 gg/kg, s výhodou 20 gg/kg až přibližně 50 gg/kg.
Následující testy se provádějí k doloženi schopnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I vázat 5-HT receptory. Takové zkoušky dokládají užitečnost sloučenin obecného vzorce 1 pro ošetřování chorobných stavů (jako je zvraceni a závratě), které vyžaduji modifikaci funkce 5-HT receptoru.
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce 1 k centrálnímu 5-HTia receptorům se stanovuje modifikací zkoušky vázání, kterou popsal Taylor a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 236, str. 118 až 125 (1986). Membrány ke zkoušce vázáni se připravuji ze samců krysy Sprague-Dawley (150 až 250 g). Krysy se zabiji odříznutím hlavičky, mozek se rychle ochladí a rozkrájí za získáni hippocampi. Membrány se z hippocampi připraví bud ihned, nebo se hippocampi ukládá ve zmrazeném stavu (-70 SC) až ke dni zpracování. Membrány se připravují homogenizaci tkáně ve 40 objemech ledově chladného Tris-HCl pufru (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 °C) za použití jednotky Techmar Tissumizer (nastavení 65 na 15 so sekund) a homogenizát se odstředuje při 39800xg po dobu 10 minut, lískaná peleta se resuspenduje v témže pufru a opakuje se pochod odstředování a resuspendování třikrát k promytí membrány. Mezi druhým a třetim promytím se resuspendované membrány inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 °C k usnadnění odstranění endogenních ligandťi. Konečná peleta se resuspenduje v 67 mM Tris-HCl o hodnotě pH 7,4 na koncentraci 2 mg původní mokré hmotnosti tkáně/ 200 μΐ . Tento homogenizát se skladuje ve zmrazeném stavu (-70Ό) až do dne zkoušky vázáni.Každá zkumavka pro zkoušku vázáni má konečný objem 800 μΐ a obsahuje následující složky: Tris-HCl (50 mM), pargylin (10 μΜ), chlorid vápenatý (3 mM), [3H]8-OH-DPAT (1,0 nM), vhodné zředěni zkoušené účinné látky, a resuspenzi membrány v množství ekvivalentním 2 mg mokré hmotnosti původní tkáně na konečnou hodnotu pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubují po dobu 10 minut při teplotě 37 *C a obsahy se pak rychle zfiltruji za použiti filtrů GF/B (předběžně upraveno 0,5 % po 1yethyleniminu) s následným čtyřnásobným promytím 1 ml ledového pufru. Radioaktivita, zadržená na filtrech se kvantitativně stanovuje kapalinovou scintilačni spektrometrii a podle specifického vázáni [3H]8-OHDPAT na 5-HTia mista, definovaného jako rozdíl mezi [3H]8-OH-DPAT vázané v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Výsledky hodnoceni různých sloučenin obecného vzorce 1 ve shora popsaném zkušebním systému jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce I je v prvním sloupci číslo přikladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci množství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v nanomolárni koncentraci), požadované k 50% inhibici vázáni [3H]8OH-DPAT (označováno jakožto IC50)
Tabulka I
In vitro účinnost v přiadě 5-HTia receptoru
Sloučenina podle 5-HTia vázáni in vitro podle přiklad čislo (IC50, nM)
0,61
0,10
7,10
2,77
0,53
0,75
19,04
Afinita určitých sloučenin obecného vzorce 1 k centrálním polohám vázání 5-HTj.r se stanovuje za použiti modifikované zkoušky vázání, kterou popsal Heuring a Peroutka, J. Neurosci., 7, str. 894, 1987. Získají se hovězí mozky a vyřízne se z nich caudate nuclei a zmrazí se na teplotu -70 'C až do chvíle přípravy membrány pro zkoušku vázání. Pro tento účel se tkáně homogenizuji ve 40 objemech ledově chladného Tris-HCl pufru (50 mM, hodnota pH 7,4 při teplotě 22 ’C) za použití jednotky Techmar Tissumizer (nastaveni 65 na 15 sekund) a homogenizát se odstředuje při 39800xg po dobu 10 minut. Získaná peleta se resuspenduje v témže pufru a opakuje se pochod odstředováni a resuspendováni třikrát k promytí membrány. Mezi druhým a třetím promytim se resuspendované membrány inkubuji po dobu 10 minut při teplotě 37 °C k usnadněni odstranění endogenního 5-HT. Konečná peleta se resuspenduje v pufru na koncentraci 25 mg původní mokré hmotnosti tkáně /ml. Každá zkumavka pro zkoušku vázáni má konečný objem 800 μΐ a obsahuje následující složky: Tris-HCl (50 mM), pargylin (10 μΜ) askorbát (5,7 mM), chlorid vápenatý (3 mM), 8-OH-DPAT (100 nM k maskováni 5-HTia receptorů), mesulergin (100 nM k maskováni 5-HTid receptorů), [3H)5-HT 1,7 až 1,9 nM), vhodné zředěni zkouše né účinné látky, a resuspenzi membrány v množství ekvivalentním 5 mg mokré hmotnosti původní tkáně na konečnou hodnotu pH 7,4. Zkušební zkumavky se inkubuji po dobu 10 minut při teplotě 37 *C a obsahy se pak rychle zfiltruji za použiti filtrů GF/B (předběžně upraveno 0,5 % polyethyleniminu) s následným čtyřnásobným promytim 1 ml ledového pufru. Radioaktivita, zadržená na filtrech, se kvantitativně stanovuje kapalinovou scintilačni spektrometrii a podle specifického vázáni [3H]5-HT na 5-HTjd místa, definovaného jako rozdíl mezi [3H]5-HT vázané v přítomnosti a v nepřítomnosti 10 μΜ 5-HT.
Výsledky hodnoceni různých sloučenin obecného vzorce 1 ve shora popsaném zkušebním systému jsou uvedeny v tabulce II. V ta bulce II je v prvním sloupci číslo příkladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci množství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v nanomolární koncentraci), požadované k 50¾ inhibici vázání [3H]5-HT (označováno jakožto ICóo)
Tabulka II
In vitro účinnost v případě 5-HTic receptoru
Sloučenina podle podle přiklad číslo 24
5-HTid vázání in vitro (ICjoi nM)
18,60
46,36
280,00
74,45
29,40
577,00
Při jiném testu určitých sloučenin obecného vzorce 1 se stanovuje schopnost ovlivňovat převádění serotoninu in vivo. Jakožto míra takového ovlivňováni převáděni serotoninu se měří pokles serotoninového metabolitu, 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5HIAA). Postupuje se tímto způsobem.
Albínům krysy (samečkům) se bud subkutanně vstřikuje nebo orálně podává vodný roztok zkoušené sloučeniny. Hodnota pH roztoku se nastaví tak, aby se zkoušená sloučenina rozpustila. Podobně se podává kontrolní roztok bez zkoušené sloučeniny kontrolním krysám. Po jedné hodině se krysám odříznou hlavičky. Celý mozek se vyjme a zmrazi se na suchém ledu pro uschováni až do chvíle analyzy. Kapalinovou chromatografii se měři koncentrace 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5HIAA) v mozku jako celku za použiti elektrochemické detekce, jak popisuje Fuller a Perry Effects of Buspirone and its Metabolite, l-(2-pyrimidinyl)piperazine, on Brain Monoamines and . .Their Metabolites in Rats (Vliv Buspironu a jeho metabolitu, l-(2-pyrimidinyl)piperazinu, na mozkové monoaminy a jejich metabolity v případě krys), J. Pharmacol. Exp. Ther. 248. str. 50 až 56 (1989).
Výsledky hodnoceni různých sloučenin obecného vzorce 1 ve popsaném zkušebním systému j sou uvecer. v bulce III je v prvním sloupci číslo příkladu hodnocené sloučeniny a ve druhém sloupci je minimální účinné množství zkoušené sloučeniny (vyjádřené v mg/kg), požadované k dosažení statisticky významného snížení koncentrace 5HIAA se zřetelem na kontrolu (obecné 15 až 20% pokles) jak při orálním tak při subkutannim podání.
Tabulka III
Vliv na převáděni serotoninu in vivo
Sloučenina podle podle příklad číslo 31
Minimální účinná dávka (mg/kg)
s. c.
1,0 0,3 O, 1 > 1,0
p.o . 1,0 > 10,0 10,00
Vliv určitých sloučenin obecného vzorce 1 na dávivost a závrať se také přímo hodnotí následujícím systémem.
Zkouška s kočkou
Dospělé kočky (samice) různých ras se umísti tak, aby měly volný přístup k potravě a vodě s výjimkou období zkoušky. Kočky se pro tuto zkoušku volí na základě minimálně dvou stavů dáveni při pěti zkouškách odezvy na 30 minutovou rotaci (0,28 Hz, počet otáček 17/min) na zařízení, které popsal Cramptom a kol., Aviat. Space Eviron. Med., 56, str. 462 až 465, 1985. Zkoušky jednotlivé odezvy dávení se provádějí v intervalech alespoň dvou týdnů k předejiti zvyku na pohyb. Základní odezvy (výskyt zvraceni) na pohyb po předběžném ošetření slaným roztokem se stanoví před a po vyhodnocení zkoušené sloučeniny. Subjektům se sukutanně podává zkoušená sloučenina ve sterilním solankovém roztoku až do vstřikovaného objemu 0,1 mg/kg nebo pojidlo 30 minut před zkouškou vlivu pohybu. Výsledky takové zkoušky jsou uvedeny v tabulce IV.
Tabulka IV
Potlačení zvracení koček jako odezvy na pohyb
Ošetřeni Davka zkcu; seně Zvracející Pozorované změny na
sloučeniny kočky zkoušeném subjektu
pg/kg %
solanka - 70 žádné
s1oučenina 10 70 žádné
podle pří- 20 50 žádné
kladu 32 40 0 žádné
solanka - 60 žádné
sloučenina 40 50 žádné
podle pří- 160 30 žádné
kladu 37 320 10 žádné
Zkouška s holubem
Zkouši se skupina samečků holuba White Carneaux o hmotnosti
přibližně 460 až 650 g (85 až 90 % hmotnosti v nenakrmeném sta-
vu). Holubi mají volný přistup k vodě a k ústřicovým skořápkám
s výjimkou období zkoušky, kdy dostávají jednou denně přibližně 20 g krmivá na bázi zrní (Purina Pigeon Checkers). Chovná místnost se osvětluje od 6 hodin ráno do 6 hodin odpoledne. Všechny zkoušky se provádějí v době světla.
Holubi se nejprve krmí 20 g Purina Pigeon Checkers ve svých vlastních klecích. Za 5 minut se pták zváží a vstřine se mu intravenozně 10 mg/kg cisplatiny (Cis-platinumdiaminchlorid dvojmocné platiny, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) a vloží se do pozorovací klece z plexiskla. Po 45 minutách se podá bud pojidlo nebo žádané množství zkoušené .sloučeniny intramuskulárně (do hrudního svalu) Zkoušená sloučenina se rozpustí v destilované vodě za pomoci několika kapek mléčné kyseliny. Holubi se pak pozorují po dobu příštích 4,5 hodin ke stanovení počtu zvracejících holubů. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce V.
τ- h’
Pojidio s 1 o učeni ní e pri32
Dávka z ko uš e n e s 1; ceniny (mg/kg)
0,54 1,28 i- Počet holubů Procento ovra;
jicich holubů
100
50
25
Zkouší se ještě jiná skupina samečků holuba White Carneaux o hmotnosti přibližně 460 až 550 g (85 až 90 % hmotnosti v nenakrmeném stavu) za použiti ditolylguanidinu (DTG) místo cisplatiny k navozeni zvracení. Holubi máji volný přístup k vodě a k ústřicovým skořápkám s výjimkou období zkoušky, kdy dostávají jednou denně přibližně 20 g krmivá na bázi zrní (Purina Pigeon Checkers). Chovná místnost se osvětluje od 6 hodin ráno do 6 hodin odpoledne. Všechny zkoušky se provádějí v době světla.
Holubi se nejprve krmi 20 g Purina Pigeon Checkers ve svých vlastních klecích. Za 5 minut se pták zváži a vstřinou se mu různá dávky zkoušené sloučeniny a vráti se do jeho klece. Zkoušená sloučenina se rozpustí v destilované vodě za pomoci několika kapek mléčné kyseliny. Všechny injekce se dávají do hrudního svalu v objemu 1 ml/kg. Po 15 minutách se podá 5,6 mg/kg dávka DTG a holubi a vloží se do pozorovací klece z plexiskla. Po jedné hodině se holubi z pozorováci klece vyjmou a vráti se do jejich klecí a pozoruje se dno klece se zřetelem na vyzvracenou potravu. Stanovuje se procento zvracejících holubů. Vásledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI Potlačení Ošetření * vraceni holubů navozeného ditolylguanidinem
Dávka zkoušené slou- Počet holubů Procento zvracečenir.y (mg/kg) jících holubů
po j i dl o —
č. 32 0,04
.X *3 ? 0,03
δ . 32 0, 16
100
100
X v . 32 0,32 4 0
X 31 0,08 4 100
X w · 31 0, 16 4 75
č. 31 0,32 4 25
č . 31 0,64 4 25
č . 31 1,28 4 0
,x 37 0, 16 4 100
w · 37 0,32 4 0
č. 37 0, 64 4 0
* mini se vždy sloučenina podle přikladu příslušného čísla
Hodnoty v tabulce I až VI dokládají, že sloučenin obecného vzorce 1 lze použít k ošetřování dáveni a závratě. Výrazem dáveni se zde vždy mini zvraceni (vyvrhováni obsahu žaludku) a zvedání žaludku (bez vyvrhováni jeho obsahu). Sloučenin obecného vzorce 1 se může používat k potlačování odezvy vyvolávané různými chemickými stimuly například oncolytickými činidly (například cisplatina) nebo jinými psychoaktivními činidly (jako jsou například xylazin, analgetika, anestetika a dopaminergická činidla).
Způsob podle vynálezu zahrnuje ošetřováni dávivosti nebo obraceni žaludku profylaktickým způsobem (například použitím sloučenin podle vynálezu k prevenci dávení nebo obraceni žaludku u jedinců citlivých na takové stavy před tim’, než k takovému stavu dojde). Takové profylaktické ošetřováni zahrnuje podávání nemocným nebo například osobám na lodi nebo za podobných okolností jako v případě podáváni chemikálii, které takové stavy stimuluji (rakovinová chemoterapie a radioterapie, analgetická a anestetická činidla) sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu a sloučeniny, používané při způsobu podle vynálezu se před podáním s výhodou formulují na farmaceutické prostředky.
Vynález se proto také týká farmaceutických prostředků, které obsahuji jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připavuji o sobě známými způsoby za použití snadno dostupných složek. Pro výrobu farmaceutických prostředku se účinná látka obecného vzorce I podle vynálezu zpravidla misí s nosiči nebo se ředí nosiči nebo se zapouzdřuje do nosiče, který může mít formu kapsle, sáčku, papírku nebo jiného obalu. Pokud nosič slouží jako ředidlo, může to být pevná, poiopevná nebo kapalná látka, která působí jako nosič, excipient nebo prostředí pro účinnou látku. Farmaceutické prostředky mohou proto mít formu tablet, pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jakožto pevné nebo kapalné prostředí), mastí, obsahujících například až hmotnostně 10 % účinné látky, měkkých a tvrdých želatinových kapsli, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidel se uvádějí laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitoi, mannitol, škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, žemikrokrystalická celulóza, polyvisirup, methylceiuióza, methylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý a minerální olej. Framaceutické prostředky mohou přídavně obsahovat mazadla, smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla nebo chuťové přísady.
Farmaceutické prostředky podle tak, aby rychle, prodlouženě nebo látku po podání nemocnému.
Prostředky se s výhodou formulují v jednotkové dávkovači formě, přičemž každá dávka obsahuje přibližně 0,5 až přibližně 50 mg, zpravidla přibližně 1 až přibližně 10 mg účinné látky obecného vzorce I. Výrazem jednotková dávkovači forma se zde vždy míní fyzikálně oddělená jednotka vhodná pro podání lidem nebo jiným savcům, přičemž každé takové jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné látky vypočtené k dosaženi pcžadaovar.ého účinku, spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Následující formulační příklady objasňuji vynález, nijak jej však neomezují.
latina, křemičitan vápenatý, nyipyrro1idon, celulóza, vodný vynálezu se mohou formulovat odložené uvolňovaly účinnou
3S
Příklad farmaceutického prostředku-1
Tvrdé že latinové kapsle, vhodné pro ošetřování závrati, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (-}-6-(2-oxazolyl)-4-(di-n-
propylamino)-l,3,4,5-tetra-
hydrobenz[cd]indol 25
škrob, sušený 425
stearát hořečnatý 10
celkem 460 mg
Uvedené složky se smísí a plni se do tvrdých želatinových
kapsli v množství 460 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 2
Tablety se připravují z následujících složek:
• Množství (mg/tableta) (±)-6-[5-(2-methyltetrazolyl)]-4-(din-prcpylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol 25 celulóza, mikrokrystalická 625 oxid křemičitý, sublimovaný 10 kyselina stearová 5 celkem 665 mg
Uvedené složky se smisi a slisuji se na tablety vždy o hmotnosti 665 mg.
Přiklad farmaceutického prostředku 3
Suchý prášek pro inhalováni k ošetřování dávivosti se připravuje z následujících složek:
Procenta hmotnostní (±)-6-(5-isoxazo1y1)-4-(di-npropylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol
1aktoza
3?
:me:
V Γ. 5 Ξ 3 :r; i nhal-. vánu prásk..
Příkiad farmaceutického prostředku 4
Tablety pro ošetřováni dévivosti, obsahující vždy 60 mg úr.=. ! i·’, atky, připravuji z následujících složek:
Iství tmg/tabl eta) (-)-5-(2-pyrazo1yl)-4-(di-npropyl amino)-l. 3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol škrob cel ulí zá, mikrokrystalická polyvinylpyrrolidon (10% roztok ve vodě) natriumkarboxymethylováný škrob stearát hořečnatý mastek celkem
60, O 45,0 35,0
4,0 4, 5 0,5 1,0
150,0
Účinná látka, škrob a celulóza se vedou sítem No.20 mesh U.S. (průměr ck 850 mikrometrů) a důkladně se promisi. Se získaným práškem se smísí roztok poiyvinylpyrroiidonu a směs se vede sítem No. 4 mesh U.S. (průměr ok 4750 mikrometrů). Takto získané granule se suší při teplotě 50 až 60 ’C vedou sítem No.16 mesh U.S. (průměr ok 1180 mikrometrů).Natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatý a mastek se vedou sítem No. 30 mesh U.S. (průměr ok 600 mikrometrů), přidají se do granulí, promísí se a směs se lisuje na tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Příklad farmaceutického prostředku 5
Kapsle vhodné pro ošetřování závrati, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připravuji z následujících složek:
Množství í.mg/kapsle) “C x s č. i η ς o 1 y 1 ~ 4* íí““ methylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indci 20 škrob stearát horečnatý celkem
Účinná látka, škrob a s sítem No.20 mesh U.S. (průmě tvrdých žeiatinových kapslí v
169
190 .
earát hořečnatý se smísí, vedou ok 850 mikrometrů) a piní se množstvi vždy 190 mg.
se do
Příklad farmaceutického prostředku 6
Čípky, vhodné pro ošetřování závrati, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množstvi (mg) (+)-6-(2-tetrazolyl)-4-(di-npropylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indo1 225 glyceridy nasycených mastných kyselin do 2000
Účinná látka se vede sítem No.60 mesh U.S. (průměr ok 250 mikrometrů) a suspenduje se v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených za použití minimálně nutného tepla. Směs se lije do formy na čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Přiklad farmaceutického prostředku 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky v 5,0 ml, se připravuje z následujících složek:
(±)-6-(2-thiazolyl)-4-(di-npropylamino)-!,3,4,5-tetra-
hydrobenz[cd]indol 50,00 mg
xanthanová klovatina 4,00 mg
natriumkarboxymethylcelulóza (11 %)
mikrokrystalická celulóza (89 50,00 mg
sachroza 1,75 g
benzoát sodný 10,00 mg
chuťová přísada q. v.
barvivo q.v.
čištěná voda do 5,0 ml
Účinná látka, sacharoza a xantahc-vá klovatina sa vedou sítem No. 10 mesh U.S. (průměr ok 2000 mikrometrů a smísí se s předem připraveným roztokem mikrokrystaiické celulózy a natriumkarboxymethylcelulózou ve vodě. Přidá se za míchání benzoát sodný, chuťové přísady a barviva, smisené s trochou vody. Pak se přidá dostatečné množství vody k dosažení požadovaného objemu.
Přiklad farmaceutického prostředku 8
Kapsle pro ošetřováni dáveni, obsahující vždy 50 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství (mg/kapsle) (+)-6-(5-isoxazolyl)-4-(di-nimethylamíno)-l,3,4,5-tetrahydrobenz [cd]indol 50 škrob 507 stearát hořečnatý 3 celkem 560
Účinná látka, škrob a stearát hořečnatý se smísí, vedou se sítem No.20 mesh U.S. (průměr ok 850 mikrometrů) a plni se do tvrdých želatinových kapslí v množství vždy 560 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz-[cd]indolu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje, je vhodný pro ošetřováni stavu dávivosti a žaludeční nevolnosti a pro ošetřování závrati.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ co
    NÁROKY
    ±. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzlcd]indolu obecného vzorce 1
    101¼2 kde znamená
    R1 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2 )nS<alky1)ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CC05R4 nebo -CCH2 )nCCO)NR5R6 r2 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy lmethy lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu.
    η 1 až 4,
    R4 atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, aikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
    HET tetrazolylovy kruh, substituovaný tetrazolylovy kruh nebo aromatický pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který má jeden až tři heteroatomy, které jsou stejné nebo různé, ze souboru zahrnujícího atom síry, kyslíku a dusíku za podmínky, že šestičlený heterocyklický kruh může obsahovat toliko atomy uhlíku a dusíku a za další podmínky, že pětičlený heterocyklický kruh neobsahuje více než jeden atom kyslíku nebo síry avšak nikoliv současně atom kyslíku a síry, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetřen í potřebu j í.
  2. 2. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenztcd]indolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle alky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
  3. 3. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l.3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde znamená R3 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebu j í 4- Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce 1, kde znamená HET isoxazolovou, oxazolovou, pyrazolovou nebo oxadiazolovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřová93 ní dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
    5. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l.3,4.5-tetrahydrobenzlcd]indolu podle nároku 1 obecného vzorce 1, kterým je (*)(4S)-6-(3-isoxazolyl)-4-(di-n-propylamino)-l,3,4,5-tetrahydrobenztcd] indol, (-)(4R)-6-(5-isoxazoly1)-4-(di-n-propylamino)-l ,34.5- tetrtahydrobenzled]indol, (±)- 6-(3-pyrazoly1)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4.5-tetrahydrobenzlcd]indol, (-)(4R)-6-(4-pyrazoly1)-4-(dimethylamíno)-1,3,4.5-tetrahydrobenzlcd]indol, (-)(4R)6- (4-pyridy1)-4-(di-n-propylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol, (±)-6-( 2-pyr idyl)-4-(di-n-propylamino)-1.3,4,5-tetrahydrobenztcd)indol. (-)(4R)-6-(2-thiazoly1)-4-(di-n-propylamino)-1.34.5- tetrahydrobenzlcd]indol, (-)(4R)-6-(5-thiazoly1)-4-(di-n-propylamino)-l.3.4,5-tetrahydrobenzlcd]indol. (-)(4R)-6-(2-oxadiazoly1)-4-(d i-n-propylamino)-1,3,4.5-tetrahydrobenz1cd]i ndo1, (-)(4R)-6-(5-isoxazoly1)-4-tdi-(cyklopropylmethy1)amino]-1.3.4.5tetrtahydrobenz1cd]indol. (-)(4R)-6-(3-isoxazoly1)-4-(di-n-propylamino)-1.3,4.5-tetrahydrobenzled]indol. (-)(4R)- 6-(3-pyrazoly1)-4-1di-(cyklopropylmethy1)amino)-1.3,4,5-tetrtahydrobenz!cd] indol. (-)(4R)- 6-(3-pyrazolyl)-4-(di-n-propylamino)-1.3,4.5-tetrahydrobenz!cd)indol. (-)(4R)-6-(3-fenyloxadiazol-5-y1)-4-(di-npropy1-amino)-1,3,4.5-tetrahydrobenz!cd)indol, (-) (4R)—6-(2-oxa— zolyl)-4-(di-n-propylamino)-1.3.4.5-tetrahydrobenz1cd]i ndo1. (-)(4R)-6-(5-oxazolyl)-4- (di-n-propylamino)-1.3.4,5- tetrahydrobenzted]indol. (-)(4R)-6-(5-oxazoly1)-4-tdi-(cyklopropylmethy1)amino]-1,3,4.5-tetrtahydrobenzled)indol.
    nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl. pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošotření potřebují.
    6 Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou subs tuovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzlcd]indolu podle nárok 5 obecného vzorce 1, kterým je (-)(4R)-6-(2-oxazoly1)-4-(di-n94 propy 1 am i no )-1.3 ticky vhodná sůl šetřování dávení
  4. 4.5-tetrahydrobenz[cd]indol nebo jeho farnaceupro přípravu farmaceutického prostředku pro oa závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
  5. 7. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-araino-l,3,4,5-tetrahydrobenz[cd)indolu podle nároku 5 obecného vzorce 1, kterým je (-K4R)-6-(5-oxazolyl)-4-<di-npropylamino1-1,3.4.5-tetrahydrobenz[cd3indol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetření potřebují.
    0. Použití derivátu v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3.4,5-tetrahydrobenz[cd]indolu podle nároku 5 obecného vzorce 1, kterým je <->C4R)-6-(5-oxazolyll-4-(di( cykl opropy lmethy 1 lamino] -1,3,4,5-tetrtahydrobenztcdl indol nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl, pro přípravu farmaceutického prostředku pro ošetřování dávení a závratí savců, kteří takové ošetřen í potřebu j í.
  6. 9. Farmaceutický prostředek pro ošetřování dávení a závratí, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-araino-l,3,4,5-tetrahydrobenzCcd]indolu podle nároku 1 až 3 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jednou nebo s několika farmaceuticky vhodnými přísadami ze souboru zahrnujícího nosič, ředidlo a excipient.
  7. 10. Derivát podle nároku 1 v.poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenztcd)indolu, obecného vzorce 1
    Cl)
    NR1S2 kde znamená
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethy lovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2>nS<alky1)ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CdOR4 nebo -<CH2 InCCOINRSR6
    R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy lmethy lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku.
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4.
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogene 1 kyl ovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
    HET tetrazolyl ový kruh, nebo substituovaný tetrazoly lový kruh a jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  8. 11- Farmaceutický prostředek pro ošetřování dávení a závratí, vyznačující se tím , že obsahuje jako účinnou látku derivát v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzícd]indolu podle nároku 10 nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl spolu s jednou nebo s několika farmaceuticky vhodnými přísadami ze souboru zahrnujícího nosič, ře97 didlo a excipient.
  9. 12. Způsob přípravy v poloze 6 heterocyklickou skupinou substituovaného 4-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzlcd]indolu obecného vzorce 1 kde znamená
    R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu <CH2>nS<alky1>ovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -CfOlR4 nebo -<CHzInCCOJNRSR6 í R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklopropy Imethy lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu s 3 v až 4 atomy uhlíku,
    R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu blokující aminoskupinu, η 1 až 4,
    R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogene 1 kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,
    R5 a R6 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5 až 3 atomy uhlíku za podmínky, že v případě, kdy jeden ze symbolů R5 a R6 znamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhý atom vodíku,
    HET tetrazolylový kruh, nebo substituovaný tetrazolylový kruh a Jeho farmaceuticky vhodné soli podle nároku 10, vyznačující se tím, že
    a) se nechává reagovat 4-amino-6-kovem substituovný tetrahydrobenz-[cd]indol obecného vzorce kde R1 a R2 má shora uvedený význam a kde znamená 2 skupinu chránící aminoskupinu a M kovový podíl, s heterocyklickou sloučeninou obecného vzorce
    HET-L kde HET má shora uvedený význam a kde znamená L uvolňovanou skupinu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 skupinu chránící aminoskupinu,
    b) odstraňuje se chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce kde HET, R1 a R2 má shora uvedený význam a kde znamená R3 skupinu chránící aminoskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku, cJ nechává se reagovat 4-amino-6-halogenem substituovný tetrahyd99 robenz]cd]indol obecného vzorce
    RR1R2 kde R1 . R2 a R3 má shora uvedený význam a kde znamená X atom halogenu s organokovou sloučeninou obecného vzorce
    M-HET kde má HET shora uvedený význam a kde znamená M atom lithia, hořčíku, zinku. cínu. rtuti nebo skupiny kyseliny borité,
    d) nechává se reagovat 4-amino-6-halogenem substituovný tetrahydrobenzícd]indol obecného vzorce hrIr2 kde R1 . R2 a R3 má shora uvedený význam a kde znamená X atom halogenu se sloučeninou obecného vzorce
    H-HET kde má HET shora uvedený význam a kde znamená H atom vodíku, v přítomnosti katalyzátoru,.
    e) nechává se reagovat nitril obecného vzorce
    100 kde R1, R2 a R3 má shora uvedený význam, s azidem za vzniku sloučeniny, kde HET znamená tetrazolylový kruh,
    f) nechává se reagovat, sloučenina obecného vzorce kde R1, R2 a R3 má shora uvedený význam, s azidem za vzniku sloučeniny, kde HET znamená tetrazolylový kruh, g> oxiduje se sloučenina obecného vzorce
    NI^R2 kde R1 , R2 a R3 má shora uvedený význam, za získání sloučeniny obecného vzorce 1.
    h) nechává se reagovat, sloučenina obecného vzorce
    101
    NI^R2 kde R1 . R2 a R3 má shora uvedený význam, s farmaceuticky vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou za získání farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou sloučeniny obecného vzorce 1-
CZ932010A 1992-09-30 1993-09-27 DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED CZ9302010A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/954,105 US5364856A (en) 1991-03-28 1992-09-30 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[CD]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ9302010A3 true CZ9302010A3 (en) 1994-05-18

Family

ID=25494930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ932010A CZ9302010A3 (en) 1992-09-30 1993-09-27 DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED

Country Status (15)

Country Link
US (10) US5364856A (cs)
EP (2) EP0590971A1 (cs)
JP (1) JPH06211655A (cs)
KR (1) KR940006584A (cs)
CN (1) CN1056144C (cs)
AU (1) AU676849B2 (cs)
CA (1) CA2107010A1 (cs)
CZ (1) CZ9302010A3 (cs)
HU (1) HUT66076A (cs)
IL (1) IL107125A (cs)
MX (1) MX9305998A (cs)
NO (1) NO933477L (cs)
RU (1) RU2138262C1 (cs)
TW (1) TW248558B (cs)
ZA (1) ZA937153B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5641794A (en) * 1991-03-28 1997-06-24 Eli Lilly Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
TW248556B (cs) * 1993-01-18 1995-06-01 Takeda Pharm Industry Co
US5385928A (en) * 1994-05-18 1995-01-31 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz [CD] indazoles, compositions and use
US5990114A (en) * 1996-02-28 1999-11-23 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Use of 5-HT1A receptor antagonists for the treatment of urinary incontinence
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
WO1999064044A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
WO2000073277A1 (en) * 1999-06-02 2000-12-07 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Fused tricyclic compounds, process for their preparation, and herbicidal compositions containing them
US6770596B1 (en) 2000-04-21 2004-08-03 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Fused tricyclic compounds, process for their preparation, and herbicidal compositions containing them
RU2197961C2 (ru) * 2000-07-17 2003-02-10 Центр по разработке эластомеров Казанского государственного технологического университета Средство для профилактики и купирования тошноты и рвоты
CN104520689A (zh) 2012-03-30 2015-04-15 克拉里安特诊断服务公司 产生生物样品的图像的方法
CN111265268A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 苏州英途康医疗科技有限公司 医疗器械

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3194811A (en) * 1963-09-05 1965-07-13 Merck & Co Inc Aroyl-benzindolyl acids
BE755270A (fr) * 1969-08-27 1971-02-25 Sandoz Sa Nouveaux derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
BE757879A (fr) * 1969-10-24 1971-04-22 Sandoz Sa Derives du benzo(cd)indole, leur preparation et medicaments contenant ces derives
CH517732A (de) * 1969-10-24 1972-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin- Verbindungen
FI206974A7 (cs) * 1973-07-16 1975-01-17 Sandoz Ag
US4110339A (en) * 1977-11-25 1978-08-29 Eli Lilly And Company 4-(Di-n-propyl)amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indole
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4282240A (en) * 1979-11-23 1981-08-04 Merck & Co., Inc. Amino substituted tetrahydrobenzindoles
FR2510111A1 (fr) * 1981-07-24 1983-01-28 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidin-3-yl indole, leurs sels, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2522658A1 (fr) * 1982-03-05 1983-09-09 Roussel Uclaf Application a titre de medicaments de derives du trans 4-amino benz (c,d) indol-5-ol ainsi que de leurs sels, compositions les renfermant, nouveaux derives et leur procede de preparation
JPS5969151A (ja) * 1982-10-13 1984-04-19 Unitika Ltd 球状イオン交換樹脂とその製造法及び吸着処理法
DE3346573A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4983622A (en) * 1984-02-06 1991-01-08 Eli Lilly And Company 6-substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz(c,d)indoles
IL74222A (en) * 1984-02-06 1988-07-31 Lilly Co Eli 6-substituted-4-dialkylamino tetrahydrobenz(c,d)indoles,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4576959A (en) * 1984-02-06 1986-03-18 Eli Lilly And Company 6-Substituted-4-dialkylaminotetrahydrobenz[c,d]indoles
CA1266482A1 (en) * 1984-05-24 1990-03-06 Carl Kaiser 6-oxygenated-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indol-4-amines
DE3525564A1 (de) * 1985-07-15 1987-02-05 Schering Ag Tricyclische verbindungen mit indolstruktur, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US4745126A (en) * 1987-03-12 1988-05-17 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety with tetrahydrobenz[c,d]indole-6-carboxamides
US4943428A (en) * 1987-07-10 1990-07-24 Wright State University Stimulation of serotonin-1A receptors in mammals to alleviate motion sickness and emesis induced by chemical agents
DE3809155A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Bayer Ag 1,3,4,5-tetrahydrobenz-(c,d)-indole
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
US5204340A (en) * 1989-04-11 1993-04-20 Eli Lilly And Company Tetrahydrobenz(c,d)indole serotonin agonists
US4977172A (en) * 1989-09-29 1990-12-11 Warner-Lambert Company Method of treating the symptoms of cognitive decline in an elderly patient employing (S)-3-ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-methyl]-2-oxazolidinone
TW219933B (cs) * 1990-02-26 1994-02-01 Lilly Co Eli
US5212319A (en) * 1990-02-26 1993-05-18 Eli Lilly And Company Intermediates to 4-amino-hexahydrobenz[cd]indoles and processes therefor
US5302612A (en) * 1990-02-26 1994-04-12 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5039820A (en) * 1990-02-26 1991-08-13 Eli Lilly And Company 4-amino-6-iodo-hexahydrobenz(cd)indoles
US5397779A (en) * 1990-06-15 1995-03-14 Roussel-Uclaf Cephalosporins
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
US5244912A (en) * 1991-03-28 1993-09-14 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz(cd)indoles and pharmaceutical use thereof
US5641794A (en) * 1991-03-28 1997-06-24 Eli Lilly Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5347013A (en) * 1991-03-28 1994-09-13 Eli Lilly And Company 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd]indoles
US5266571A (en) * 1992-01-09 1993-11-30 Amer Moh Samir Treatment of hemorrhoids with 5-HT2 antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU4868293A (en) 1994-07-14
US5624944A (en) 1997-04-29
US5674884A (en) 1997-10-07
EP0590971A1 (en) 1994-04-06
IL107125A (en) 1998-09-24
ZA937153B (en) 1995-03-27
US5364856A (en) 1994-11-15
EP1000621A2 (en) 2000-05-17
US5643930A (en) 1997-07-01
US5665758A (en) 1997-09-09
NO933477D0 (no) 1993-09-29
US5750554A (en) 1998-05-12
IL107125A0 (en) 1993-12-28
NO933477L (no) 1994-04-05
HU9302749D0 (en) 1993-12-28
TW248558B (cs) 1995-06-01
MX9305998A (es) 1995-01-31
CN1056144C (zh) 2000-09-06
AU676849B2 (en) 1997-03-27
EP1000621A3 (en) 2003-05-14
US5594019A (en) 1997-01-14
US5665743A (en) 1997-09-09
JPH06211655A (ja) 1994-08-02
CN1094724A (zh) 1994-11-09
US5736562A (en) 1998-04-07
RU2138262C1 (ru) 1999-09-27
HUT66076A (en) 1994-09-28
US5641797A (en) 1997-06-24
KR940006584A (ko) 1994-04-25
CA2107010A1 (en) 1994-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0506363B1 (en) 6-Heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles
CZ9302010A3 (en) DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED
EP0506369B1 (en) 6-Heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[CD]indoles
US5665744A (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2A,3,4,5-hexahydrobenzn [cd] indoles
CZ9302011A3 (en) DERIVATIVE OF 4-AMINO-1,3,4,5/TETRAHYDROBENZ(cd)INDOLE SUBSTITUTED IN POSITION 6 BY A HETEROCYCLIC GROUP, PROCESS OF ITS PREPARATION AND A PHARMACEUTICAL PREPARATION IN IT IS COMPRISED
HK1013825A (en) 6-heterocyclyl-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz cd indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1028951A (en) Use of 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz (cd) indoles for treating motion sickness and vomiting
HK1013824B (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indoles
CA2107009A1 (en) 6-heterocyclic-4-amino-1,2,2a,3,4,5-hexahydrobenz[cd] indoles for treating motion sickness and vomiting

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic