CN1701063A - 治疗性吖啶酮及吖啶化合物 - Google Patents

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CN1701063A CNA038060639A CN03806063A CN1701063A CN 1701063 A CN1701063 A CN 1701063A CN A038060639 A CNA038060639 A CN A038060639A CN 03806063 A CN03806063 A CN 03806063A CN 1701063 A CN1701063 A CN 1701063A
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Abstract

本发明涉及某些式(1)吖啶酮和吖啶化合物及其 药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式， 所述化合物抑制端粒酶；调节细胞增殖等；和/或治疗癌症及增 殖性疾病等，其中：(a)K为＝O，L为－H，α为单键，β为 双键，γ为单键(吖啶酮)；或者：(b)K为9－取代基，L不存 在，α为双键，β为单键，γ为双键(吖啶)；而且其中： J1为2－或3－取代基； J2为6－或7－取代基； J1和 J2各自为式－ N(RN)－W的基团，其中： RN为氮取代基而且为氢、 C1－7烷基、C3－ 20杂环基或C5－ 20芳基，并且任选被取代；W为 C1－7烷基、C3－ 20杂环基、或C5－ 20芳基，而且任选被取代；并且其中：当K为 9－取代基时，K为式－N(RN)－ Q的基团，其中RN为氨基取代基 而且为氢、C1－7烷基、 C3－20杂环基、或 C5－20芳基；Q为 C1－7烷基、C3－ 20杂环基或C5－ 20芳基，而且任选被取代。本发明还涉及含这 种化合物的药用组合物，以及这种化合物和组合物用于体内或 体外抑制端粒酶、调节细胞增殖等和/或治疗癌症、增殖性疾病 的用途。

Description

治疗性吖啶酮及吖啶化合物
相关申请
本申请与2002年1月15日申请的美国临时专利申请USSN60/347,899有关，其内容通过引用整体结合到本文，而且在法律允许的情况下，本申请要求所述申请的优先权。
技术领域
本发明总体上涉及化学和药学领域，更具体来说涉及某些吖啶酮和吖啶化合物，其抑制端粒酶，调控细胞增殖等；和/或治疗癌症、增殖性疾病等。本发明还涉及包含这种化合物的药用组合物，以及这种化合物和组合物体内或体外抑制端粒酶、调控细胞增殖等和/或治疗癌症、增殖性疾病等方面的用途。
背景
在整个本说明书，包括以下的任何权利要求，除本文另有规定外，词语“包括”和变换性表述例如“包含”应理解为包括规定的某一整体或步骤、或系列整体或步骤，但不排除任何其他整体或步骤、或系列整体或步骤。
必须指出，在本说明书及其任何附属的权利要求使用的单数形式“一种”、“一个”、“所述”、及“该”包括复数，文中另有明确规定除外。因此，例如提到“药用载体”包括两种或多种这类载体的混合物等。
在本文中范围表达为从“约”某一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当这样表达范围时，另一实施方案包括从某一具体值和/或到另一个具体值。同样，当表达数值近似含义时，使用先行词“约”，说明所述具体值形成另一实施方案。
在正常情况下，哺乳动物细胞的增殖调节受到严格控制，以维持器官结构和功能。相反，癌症疾病的特征在于增殖失控。与细胞周期调控步骤有关的任何异常都使调节失调而导致瘤形成。但是，即使细胞逃脱增殖抑制，仍然对复制周期数还有很多限制，经过一定复制周期数后安全机制才使细胞周期终止，而该限制被认为是器官老化过程之一。尽管老化是一个复杂的过程，但复制衰老的分子信号的主要原因是端粒缩短。
端粒是在线性染色体末端上的核蛋白结构，其组成为串联连接重复单位排列的DNA序列，从100个碱基以下至几千个碱基。与由随机断裂产生的染色体末端相比，端粒是不容易降解的稳定结构或与其他染色体末端融合，不存在DNA修复作用机制。
在每轮细胞复制中，两条DNA链分离，而子链在前导链和后随链上以略微不同方式合成。当前导链利用常规的DNA聚合酶以连续的方式复制时，后随链则用Okazaki片段以间断方式复制。各个Okazaki片段之间的间隙由由常规DNA聚合酶添补。但是，这促成了潜在的“末端复制问题”的阶段。其形成的原因是Okazaki片段的引发无需在DNA的绝对末端开始，还因为RNA引物一旦除去将产生部分未复制的3′-DNA(未修补的3′-突出端)。可导致每一轮的体细胞分裂丧失50-200个碱基对，最终使端粒缩短，直至激活称为“死亡阶段1”(M1)抗增殖作用的端粒长度，在这一阶段，体细胞发生衰老。因此，端粒缩短作用象“有丝分裂钟”，体细胞的分裂极限为50-70次，因而引起细胞老化。
在有些细胞中，因为各种作用的缘故，细胞绕过M1阶段，继续分裂直至端粒严重缩短出现(“死亡阶段2”M2)。在M2阶段，在许多永生化细胞中，出现一种称为“端粒酶”的特化DNA聚合酶，利用其内部的RNA模板合成端粒序列，补偿由于不完全复制造成的端粒DNA的丧失。这就防止了端粒的进一步缩短，结果端粒稳定的端粒长度导致细胞永生化。
大多数正常的哺乳动物的体细胞不表达端粒酶，或如果表达，其活性也被压制。该规律的例外包括男性生殖细胞及一些上皮干细胞(例如在肠腺、表皮基底层及人毛囊中)。然而，在检察出的大多数肿瘤中发现有端粒酶活性而且端粒缩短但稳定(及在检查到的90％以上人的癌症中)，因此认为端粒和端粒酶是化学抗肿瘤(例如癌症)治疗的靶标。
在大多数正常细胞中，端粒酶的缺乏使得该酶成为特具吸引力的靶标，如果对其进行抑制可能会对整个病人造成的损伤最小。肿瘤细胞的端粒较短，及其比正常复制细胞群增殖率较高的事实提示，治疗性端粒酶抑制剂可在对再生组织造成损害很早以前，导致肿瘤细胞死亡，因此，可将不必要的副作用最小化。
对端粒和端粒酶的更详细的讨论及其作为抗增殖性靶标的作用，参见例如Sharma等，1997；Urquidi等，1998；Perry等，1998c；Autexier，1999；Neidle等，1999；2001；Rezler等，Parkinson等，2002；Neidle等，2002，Gowan等，2002；Herbert等，2002；Shay等，2002；Mergny等，2002；Corey等，2002；及其中的参考文献。
已对许多端粒酶抑制剂进行过研究。参见，例如Carrasco等，2002；Alberti等，2002；Riou等，2002；Kim等，2002；Kern等，2002；Gomez等，2002。
在体外，许多多环化合物，包括多环吖啶、蒽醌及芴酮已证实抑制端粒酶和/或具有抗肿瘤作用。参见，例如Bostock-Smith等，1999；Gimenez-Amau等，1998；Gimenez-Arna等，1998；Haga等，1997；Hagan等，1998；Harrison等，1999；Julino等，1998；Perry等，1998a，1998b，1999a，1999b；Sun等，1997。
Harrison等，1999，介绍了某些证实抑制端粒酶而且在某些卵巢癌细胞株中抑制细胞生长的下式3，6-二取代吖啶。
Read等，2001年4月，介绍了某些3，6-二取代吖啶和3，6，9-三取代吖啶(参见本文附图1的化合物1、2、3及4)，如下所示(当N为4或7，及R为 H 或 -Me )。已证实这些化合物在体外具有抑制人端粒酶活性的效力。
Neidle等，2002介绍了各种二取代吖啶酮和三取代吖啶，如下所示，其抑制端粒酶和/或调控细胞增殖。
Lorente等，1996介绍了某些3，6-二取代吖啶(其也为9-H)的合成，如下所示(其中R′为 -H 或-Boc，而R为 -H 或-Cph 3)，其具明显催化活性及解离T-RNA。
Figure A0380606300184
I.G.Farbenindustrie Akt.-Ges in Frankfurt a.M.，1930介绍一种3，6-二取代吖啶(其也为9-H)，如下所示。
Figure A0380606300191
尽管人们已经知道了许多化合物，仍然迫切需要高效端粒酶抑制剂、抗癌药物、抗增殖药物等，尤其需要还具有一种或多种其他药理优越性的这类化合物，例如：
(a)活性提高；
(b)选择性提高(例如对肿瘤细胞与正常细胞的选择性)。
(C)还具有其他治疗活性(例如，化学治疗药物)；
(d)不需要的副作用减轻；
(e)不需要的副作用较少；
(g)更简单的给药方法；
(g)减少需要的剂量；
(h)减少需要给药的频次；
(i)增加合成、纯化、运输、存储等的方便性；
(j)减少合成、纯化、运输、存储等的成本；
例如，具体优选的端粒酶抑制剂的特征在于以下性质：
(a)10-50μM时不抑制Taq聚合酶(以便提供特异性和消除广谱多聚酶抑制剂)；
(b)在大于急性细胞毒浓度5倍至小于10倍的范围内，对非细胞性端粒酶具有抑制作用(＜1μM时)；
(c)在小于急性细胞毒浓度5-10倍浓度范围，缩短肿瘤细胞的端粒长度；
(d)在人肿瘤异种中缩短端粒；及，
(e)口服生物利用有效性。
因此，本发明的一个目的是提供端粒酶抑制剂、抗癌药物、抗增殖药物等的化合物，所述化合物具有一种或多种以上优点和性质。
本发明概述
本发明的一个方面涉及本文介绍的活性吖啶和吖啶酮化合物。
本发明的另一个方面涉及本文介绍的抑制端粒酶的活性吖啶和吖啶酮化合物。
本发明另一方面涉及本文介绍的活性化合物，该活性化合物治疗已知由端粒酶介导的病症；或治疗可由端粒酶抑制剂治疗的病症。
本发明另一方面涉及本文介绍的活性化合物，该活性化合物(a)调控(例如，抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(C)促进凋亡；或(d)一种或多种这种作用的综合。
本发明另一方面涉及本文介绍的活性化合物，该活性化合物为抗端粒酶药物而且治疗端粒酶介导性病症。
本发明另一方面涉及本文介绍的活性化合物，其为抗癌药物而且治疗癌症。
本发明另一方面涉及本文介绍的活性化合物，其为抗增殖药物而且治疗增殖性疾病。
本发明的另一方面涉及包含本文介绍的化合物及药学上可接受载体的组合物。
本发明的另一方面涉及抑制细胞端粒酶的方法，该方法包括使所述细胞与治疗有效量的本文所述活性化合物接触。
本发明的另一方面涉及以下方法：(a)调控(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(c)促进凋亡；或(d)一种或多种这些方法的组合，包括无论在体内还是体外，使有效量的本文所述活性化合物与细胞接触。
本发明的另一方面涉及治疗已知由端粒酶介导的病症、或已知可用端粒酶抑制剂治疗的病症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本文所述活性化合物。
本发明的另一方面涉及治疗癌症的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本文所述活性化合物。
本发明的另一方面涉及治疗增殖性疾病的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的本文所述活性化合物。
本发明的另一方面涉及用于人或动物体的治疗方法的本文所述活性化合物。
本发明的另一方面涉及本文介绍的活性化合物用于制备治疗端粒酶介导性病症、癌症、增殖性疾病或本文介绍的其他病症的药物的用途。
本发明的另一方面涉及一种药盒，所述药盒包含(a)所述活性化合物，优选置于适合容器中和/或用适合包装的药用组合物；及(b)使用说明书，例如如何使用所述活性化合物的书面说明。
本发明的另一方面涉及可通过本文介绍的合成方法或包括本文介绍的合成方法的方法可获得的化合物。
本发明的另一方面涉及可通过本文介绍的合成方法或包含本文介绍的合成方法的方法可获得的化合物。
本发明的另一方面涉及本文介绍的适合用于本文介绍的合成方法的新的中间体。
本发明的另一方面涉及本文介绍的这种新的中间体在本文介绍的合成方法中的用途。
本领域技术人员知道，本发明的一个方面的各种特征和优选的实施方案也适合本发明的其他方面。
附图简述
图1为阐述制备3，6-二氨基-吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图2为阐述制备2，7-二氨基-吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图3为阐述制备2，6-二氨基-吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图4为阐述制备2，6-二氨基-吖啶酮的另一个化学合成方法的流程图。
图5为阐述制备2，6-二氨基-吖啶、2，7-二氨基-吖啶及2，6-二氨基-吖啶的化学合成方法的流程图。
图6为阐述制备本发明某些二取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图7为阐述制备本发明某些二取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图8为阐述制备本发明某些二取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图9为阐述制备本发明某些二取代吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图10为阐述制备本发明某些二取代吖啶酮及某些三取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图11为阐述制备本发明某些三取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图12为阐述制备本发明某些三取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图13为阐述制备本发明某些三取代吖啶的化学合成方法的流程图。
图14为阐述制备2，7-二溴吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图15为阐述制备3，6-二氯吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图16为阐述制备2，6-二氯吖啶酮的化学合成方法的流程图。
图17为阐述制备本发明某些三取代吖啶的化学合成方法的流程图。
本发明详述
化合物
本发明总体上涉及本文称为“吖啶酮”和“吖啶”的具有以下通式的一类化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形成：
Figure A0380606300231
其中：(a)K为 ＝O ，L为 -H ，α为单键，β为双键，γ为单键(即“吖啶酮”)；或者
(b)K为9-取代基，L不存在，α为双键，β为单键，γ为双键(即“吖啶”)；
其中：
J 1为2-或3-取代基；及，
J 2为6-或7-取代基；
而且其中J 1和J 2各自独立为下式基团：
Figure A0380606300232
其中：R N1独立为氮取代基而且为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且R N1任选被取代；
W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代；
其中，当K为9-取代基时，K为下式基团：
其中：
R N2独立为氮取代基，即为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代；
Q独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代。
本领域技术人员将会知道，上述结构是可能的很多共振结构在图形上可描绘为同一化合物的一种结构。本文提及一种这类结构应包括所有可能相应的共振结构。
在另一实施方案中，所述化合物为下式“吖啶酮”：
在一实施方案中，所述化合物为下式“吖啶”化合物：
为了避免歧义，本文使用的短语“任选(被)取代”与短语“未被取代或被取代”同义。
例链J 1 和J 2
在一实施方案中，无论吖啶或吖啶酮，J 1为2-取代基而J 2为7-取代基(即2，7-二取代)。
在一实施方案中，无论吖啶或吖啶酮，J 1为3-取代基而J 2为6-取代基(即3，6-二取代)。
这些实施方案可称为“对称”化合物。
在一实施方案中，无论吖啶或吖啶酮，J 1为2-取代基，而J 2为6-取代基(即2，6-二取代)，与其对等的是，J 1为3-取代基，而J 2为7-取代基(即3，7-二取代)。
Figure A0380606300251
这些实施方案可称为“非对称”化合物。
在一优选的实施方案中，J 1和J 2相同。
侧链J 1 和J 2 ： -N(R N1)-W
在本发明化合物中，J 1和J 2各自独立为下式基团：
Figure A0380606300252
其中：
R N1独立为氮取代基，而且为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，并且任选被取代；以及，
W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代。
注意，所述氮原子不能通过在W上进行取代构成更大官能团组成部分。例如基团 -N(R N1)- 不与W的氧代或硫酮取代的碳原子(即分别为 -C(＝O)- 或 -C(＝S)- ，)连接，而分别形成酰胺(即 -N(R N1)C(＝O)- )或硫代酰胺(即 -N(R N1)C(＝S)- )。
侧链J 1 和J 2 ：烷基
在一实施方案中，W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被一个或多个选自以下的基团取代：氨基；醚基(例如C 1-7烷氧基)；氨基甲酰基(amido)；酰基氨基；羧基；酯基；酰氧基以及氨磺酰基。
在一实施方案中，W独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，W独立为C 1-7烷基，而且任选被一个或多个选自以下的基团取代：氨基；醚基(例如C 1-7烷氧基)；氨基甲酰基(amido)；酰基氨基；羧基；酯基；酰氧基；以及氨磺酰基。
在一实施方案中，W独立C 1-7烷基，而且任选被一个或多个选自以下的基团取代：氨基及醚基(例如C 1-7烷氧基)。
在一实施方案中，W独立为被一个或多个选自以下基团取代的C 1-7烷基：氨基及醚基(例如C 1-7烷氧基)。
在一实施方案中，W独立为被一个或多个选自以下基团取代的C 1-7烷基：氨基；醚基；聚氨基(polyamino)；聚醚(polyether)；以及聚醚-聚氨基。
在一实施方案中，W独立为下式基团：
-(CH 2) n-[G-(CH 2) m] s-T
其中：n独立为1-8的整数；
每个m独立为1-8的整数；
s独立为0-3的整数；
每个G独立为 -O- 或 -NR N- ；
每个R N独立为氮取代基；
T独立为末端氨基基团 -NR 1R 2 或末端醚基团 -OR 5 。
在一实施方案中，所述化合物具有下式结构：
在一实施方案中，所述化合物为吖啶酮，具有下式结构：
Figure A0380606300262
在一实施方案中，所述化合物为吖啶，具有下式结构：
在一实施方案中，s独立为0-3的整数。
在一实施方案中，s独立为0-2的整数。
在一实施方案中，s独立为0或1。
在一实施方案中，s独立为1-3的整数。
在一实施方案中，s独立为1或2。
在一实施方案中，s独立为3。
在一实施方案中，s独立为2。
在一实施方案中，s独立为1。
在一实施方案中，s独立为0。
在一实施方案中，W独立为被一个或多个选自以下的基团取代的C 1-7烷基：氨基；醚；氨基-C 1-7烷基-氨基；氨基-C 1-7烷氧基；及醚-C 1-7烷氧基。
在一实施方案中，W独立选自以下基团：
氨基-C 1-7烷基；醚-C 1-7烷基；氨基-C 1-7烷基-氨基-C 1-7烷基；氨基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基；醚-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基。
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基， -OR 5 为末端醚基团，R N为氮取代基，以及每个n和m独立为1-8的整数：
-(CH 2) n-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-OR 5 ；
-(CH 2) n-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) n-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) n-O-(CH 2) m-OR 5 。
在一实施方案中，n独立为1-5的整数。
在一实施方案中，n独立为1-4的整数。
在一实施方案中，n独立为1-3的整数。
在一实施方案中，n独立为1或2。
在一实施方案中，n独立为1。
在一实施方案中，n独立为2。
在一实施方案中，n独立为3。
在一实施方案中，n独立为4。
在一实施方案中，n独立为5。
在一实施方案中，每个m独立为1-5的整数。
在一实施方案中，每个m独立为1-4的整数。
在一实施方案中，每个m独立为1-3的整数。
在一实施方案中，每个m独立为1或2。
在一实施方案中，每个m独立为1。
在一实施方案中，每个m独立为2。
在一实施方案中，每个m独立为3。
在一实施方案中，每个m独立为4。
在一实施方案中，每个m独立为5。
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，R N为氮取代基，及m定义同上：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 2-O-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 3-O-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-O-(CH 2) m-OR 5 ；
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，及R N为氮取代基：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 2-O-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR N(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 3-O-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-O-(CH 2) 4-OR 5 。
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，及n定义同上：
-(CH 2) n-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) n-OR 5 。
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团，及 -OR 5 为末端醚基团：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-OR 5 。
在一实施方案中，W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团： -(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；及，
-(CH 2) 4-NR 1R 2 。
末端氨基基团 -NR 1R 2
本文使用的术语“末端氨基基团”指式 -NR 1R 2 的氨基基团，其中每个R 1和R 2独立为氨基取代基，即为氢；C 1-7烷基；C 3-20杂环基；或C 5-20芳基，而且任选被取代；或R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成具有3-8个环原子的杂环，而且任选被取代。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为仲氨基基团，而R 1和R 2之一为 H 。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为叔氨基基团，而R 1和R 2均不为 H 。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为叔氨基基团，R 1和R 2均不为 H ，而且R 1和R 2相同。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为叔氨基基团，R 1和R 2均不为 H ，而且R 1和R 2不相同。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，至少R 1和R 2中的一个独立为C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为C 5-20杂芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，至少R 1和R 2中的一个独立为C 5-20杂芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为C 5-20碳芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为苯基，而且任选被取代。
在一实施方案中，至少R 1和R 2中的一个为苯基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，至少R 1和R 2中的一个独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为脂肪族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为脂肪族饱和未取代的C 1-7烷基。
在一实施方案中，每个R 1和R 2独立为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu或-tBu。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 独立为 -N(Me) 2 、 -N(Et) 2 、-N(nPr) 2 、 -N(iPr) 2 、 -N(nBu) 2 或 -N(tBu) 2 。
在一实施方案中，R 2为 H ，而R 1独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 2为 H ，而R 1独立为脂肪族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 2为 H ，而R 1独立为脂肪族饱和未取代的C 1-7烷基。
在一实施方案中，R 2为 H ，而R 1独立为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu或-tBu。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 独立为 -NHMe 、 -NHEt 、-NH(nPr) 、 -NH(iPr) 、 -NH(nBu) 或 -NH(tBu) 。
另外，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成具有3-8个环原子的杂环(例如C 3-8杂环基基团)，更优选5-8个环原子(例如C 5-8杂环基基团)，所述杂环可饱和、部分饱和或完全不饱和而且任选被取代。
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成含有3-8个环原子的饱和杂环(例如C 3-8杂环基基团)，更优选5-8个环原子(例如C 5-8杂蕃a环基)，所述杂环任选被取代。
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成饱和的含有3-8个环原子的饱和杂环(例如C 3-8杂环基基团)，更优选5-8个环原子(例如C 5-8杂环基基团)，其中只有一个所述环原子为氮，其他所有原子均为碳，所述杂环任选被取代。
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成下式的环氨基基团，其中q独立为2-7的整数，所述基团任选被取代：
Figure A0380606300331
在一实施方案中，q独立为3-7的整数。
在一实施方案中，q独立为4-7的整数。
在一实施方案中，q独立为4-6的整数。
在一实施方案中，q独立为4或5。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 独立为下式的一种环氨基基团，而且任选被取代：
吡咯烷子基 哌啶子基
全氢氮杂环庚烷-1-基 全氢氮杂环辛烷-1-基
Figure A0380606300342
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成含有3-8个环原子的杂环(例如C 3-8杂环基基团)，更优选5-8个环原子(例如C 3-8杂环基基团)，其中所述环至少含有两个选自以下的杂原子：氮、氧和硫，所述杂环可饱和、部分饱和或全部未饱和而且任选被取代。
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成含有3-8个环原子饱和杂环(例如C 3-8杂环基基团)，更优选5-8个环原子(例如C 3-8杂环基基团)，其中所述环含有至少两个选自以下的杂原子：氮、氧和硫，所述杂环任选被取代：
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为一种以下基团，而且任选被取代：
吗啉代 哌嗪-1-基
Figure A0380606300343
其中R为氨基取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基。
在一实施方案中， -NR 1R 2 为哌嗪-1-基，而R为-Me或-Et。
当R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成杂环时，所述环可任选桥接、稠合、和/或螺接，而且任选被取代。这种末端氨基基团 -NR 1R 2的实例如下所示：
如上所述，基团R 1和R 2或者由R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成的杂环任选被取代。例如在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子形成环氨基基团 -NR 1R 2 ，其含有一个或多个选自以下的取代基：C 1-7烷基、C 3-20芳基-C 1-7烷基、C 2-30芳基、C 1-7烷基-C 3-20芳基、羟基C 1-7羟烷基、以及CR 1-7氨基烷基。
在一实施方案中，R 1和R 2与其连接的氮原子形成环氨基基团-NR 1R 2 ，其含有一个或多个选自以下的取代基：-Me、-Et、 -CH 2Ph 、-OH 、 -CH 2OH 、 -CH 2CH 2OH 、 -CH 2NH 2 及 -CH 2CH 2NH 2 。
在一实施方案中，末端氨基基团 -NR 1R 2 为一种以下取代的环氨基基团：
Figure A0380606300351
末端醚取代基
本文使用的术语“末端醚基团”指式 -OR 5 的醚基团，其中R 5独立为醚取代基，而且选自：氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基以及C 5-20芳基，并且其任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为 -H 。
在一实施方案中，R 5独立不为 -H 。
在一实施方案中，R 5独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基及C 5-20芳基；而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为脂肪族C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为脂肪族C 1-7烷基，而且未被取代。
在一实施方案中，R 5独立为脂肪族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为脂肪族饱和C 1-7烷基，而且未被取代。
在一实施方案中，R 5独立为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu或-tBu。
在一实施方案中，R 5独立为C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为C 5-20碳芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为C 5-20杂芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为苯基，而且任选被取代。
在一实施方案中，R 5独立为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu或任选取代的-Ph。
在一实施方案中，R 5独立为-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu、任选取代的-Ph、或任选取代的-Bn。
9-取代基K
其中K为9-取代基的以上吖啶化合物中，K独立为下式基团：
其中：R N2独立为氮取代基，即为氢；CR 1-7烷基；C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代；
Q独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代。
因此，在一实施方案中，所述化合物为下式的“吖啶”：
Figure A0380606300371
在一实施方案中，所述化合物为具有下式的吖啶：
Figure A0380606300372
Q部分为任选取代的芳基基团
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为C 6芳基基团(例如C 6碳芳基或C 6杂芳基)，而且任选被取代。
在一实施方案中，如果K为9-取代基时，Q独立为吖嗪基(吡啶基)，而且任选被取代，并且K为下式基团：
其中t独立为0-4的整数，而每个R独立为本文定义的取代基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基时，Q独立为取代二嗪基(例如哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基)，而且任选被取代，并且K例如为一种下式基团：
其中t独立为0-3的整数，而每个R独立为本文定义的取代基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基时，Q独立为苯基，而且任选被取代，并且K为下式基团：
Figure A0380606300381
其中t独立为0-5的整数，而每个R独立为本文定义的取代基。
在本实施方案中，所述吖啶化合物具有以下通式：
在一实施方案中，t独立为0-4的整数。
在一实施方案中，t独立为0-3的整数。
在一实施方案中，t独立为0-2的整数。
在一实施方案中，t独立为0或1。
在一实施方案中，t独立为1-5的整数。
在一实施方案中，t独立为1-4的整数。
在一实施方案中，t独立为1-3的整数。
在一实施方案中，t独立为1或2。
在一实施方案中，t独立为5。
在一实施方案中，t独立为4。
在一实施方案中，t独立为3。
在一实施方案中，t独立为2。
在一实施方案中，t独立为1。
在一实施方案中，t独立为0。
如果苯基的环取代基R数少于完全补足数时，它们可以任何组合形式排列。例如如果m为1，R可在2′-、3′-、4′-、5′-或6′-位置。同样地，如果m为2，例如两个R基团可在2′，3′-、2′，4′-、2′，5′-、2′，6′-、3′，4′-或3′，5′-位置。如果m为3，例如三个R基团可在2′，3′，4′-、2′，3′，5′-、2′，3′，6′-或3′，4′，5′-位置。
部分优选的苯基取代基的实例包括(但不限于)卤基、氨基、羟基、醚基(例如C 1-7烷氧基)、硫代、硫醚基(例如C 1-7烷硫基)、C 1-7烷基、C 1-7卤代烷基、酰基(例如C 1-7烷基酰基)、酰胺基(例如C 1-7烷基酰胺基)、羧基、氰基及氨基烷基。
适合用作Q的取代苯基的实例包括(但不限于)以下：
单卤代苯基，例如，
4′-氟苯基、3′-氟苯基、2′-氟苯基；
4′-氯苯基、3′-氯苯基、2′-氯苯基；
4′-溴苯基、3′-溴苯基、2′-溴苯基。
二卤代苯基，例如，
2′，3′-二氟苯基、2′，3′-二氯苯基；
2′，4′-二氟苯基、2′，4′-二氯苯基；
2′，5′-二氟苯基、2′，5′-二氯苯基；
3′，4′-二氟苯基、3′，4′-二氯苯基；
3′，5′-二氟苯基、3′，5′-二氯苯基。
单氨基苯基，例如，
4′-氨基苯基、3′-氨基苯基、2′-氨基苯基。
二氨基苯基，例如：
2′，3′-二氨基苯基、2′，4′-二氨基苯基、2′，5′-二氨基苯基、3′，4′-二氨基苯基、3′，5′-二氨基苯基。
单羟基苯基，例如：
4′-羟基苯基、3′-羟基苯基、2′-羟基苯基。
单甲氧基苯基，例如：
4′-甲氧基苯基、3′-甲氧基苯基、2′-甲氧基苯基。
单硫代苯基，例如：
4′-硫代苯基、3′-硫代苯基、2′-硫代苯基。
单甲硫基苯基，例如：
4′-甲硫基苯基、3′-甲硫基苯基、2′-甲硫基苯基。
单甲基苯基，例如：
4′-甲基苯基、3′-甲基苯基、2′-甲基苯基。
单三氟甲基苯基，例如：
4′-三氟甲基苯基、3′-三氟甲基苯基、2′-三氟甲基苯基。
单乙酰基苯基，例如：
4′-乙酰基苯基、3′-乙酰基苯基、2′-乙酰基苯基。
单酰胺基苯基，例如：
4′-酰胺基苯基、3′-酰胺基苯基、2′-酰胺基苯基。
4′-(甲基酰胺基)苯基、3′-(甲基酰胺基)苯基、2′-(甲基酰胺基)苯基。
单羧基苯基，例如：
4′-羧基苯基、3′-羧基苯基、2′-羧基苯基。
单氰基苯基，例如：
4′-氰基苯基、3′-氰基苯基、2′-氰基苯基。
单(氨基烷基)苯基，例如：
4′-氨基烷基苯基、3′-氨基烷基苯基、2′-氨基烷基苯基；
4′-氨基甲基苯基、3′-氨基甲基苯基、2′-氨基甲基苯基；
4′-氨基乙基苯基、3′-氨基乙基苯基、2′-氨基乙基苯基。
单卤基-单(氨基烷基)苯基，例如：
2′-卤基-4′-氨基烷基苯基、2′-卤基-3′-氨基烷基苯基、3′-卤基-2′-氨基烷基苯基、3′-卤基-4′-氨基烷基苯基、4′-卤基-2′-氨基烷基苯基、4′-卤基-3′-氨基烷基苯基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基时，Q为4′-氨基苯基，并且K为下式基团：
其中 -NR 3R 4 定义同上述 -NR 1R 2 。
在本实施方案中，所述吖啶化合物具有下式结构：
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q为(氨基-烷基-酰胺基)苯基，并且K为下式基团：
Figure A0380606300412
其中R N氮取代基的定义同R N2，R Q独立为C 1-10亚烷基，而 -NR 3R 4的定义同上述 -NR 1R 2 。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q为4′-(氨基-烷基-酰胺基)苯基，并且K为下式基团：
其中R N为氮取代基，其定义同R N2的定义。R Q独立为C 1-10亚烷基，而 -NR 3R 4 定义同上述 -NR 1R 2 的定义。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，R Q为 -(CN 2) p- ，其中p独立为1-8的整数，并且K具有下式结构：
其中R N为氮取代基，其定义同R N2，而 -NR 3R 4 定义同上述-NR 1R 2 。
在本实施方案中，所述吖啶化合物具有下式结构：
Figure A0380606300421
在一实施方案中，p独立为1-8的整数。
在一实施方案中，p独立为1-6的整数。
在一实施方案中，p独立为1-4的整数。
在一实施方案中，p独立为2-6的整数。
在一实施方案中，p独立为2-4的整数。
在一实施方案中，p独立为2或3。
在一实施方案中，p独立为2，而K为下式基团，其中R N为氮取代基，其定义同R N2，而 -NR 3R 4 定义同上述 -NR 1R 2 ：
Figure A0380606300422
在一实施方案中，K为下式基团：
Figure A0380606300423
在一实施方案中，如果K为9-取代基时，Q为一种取代的苯基，并且K为下式基团：
Figure A0380606300424
其中：X为 -N(R N)- 、 -CH 2- 、 -O- 或 -S- ；
R N为氮取代基，其定义同R N2；
Y为 -OH 、 -OR Y 或 -NR 3R 4 ；
-OR Y 定义同上述 -OR 5 ；
-NR 3R 4 定义同上述 -NR 1R 2 ；及，
p独立为1-8的整数，定义同上。
在一实施方案中，所述取代基位于对位，而K为下式基团：
Figure A0380606300431
在一实施方案中，X为 -N(R N)- 、 -CH 2- 、 -O- 或 -S- ，而Y为 -NR 3R 4 。
在一实施方案中，X为 -O- 或 -S- ，而Y为 -OH 、 -OR Y 或 -NR 3R 4 。
在一实施方案中，X为 -O- 或 -S- ，而Y为 -NR 3R 4 。
在一实施方案中，X为 -O- ，而Y为 -NR 3R 4 。
在一实施方案中，X为 -N(R N)- ，Y为 -OH 、 -OR Y 或 -NR 3R 4 。
在一实施方案中，X为 -N(R N)- ，Y为 -NR 3R 4 ：
Q部分为任选取代的烷基基团
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为任选被以下基团取代的C 1-7烷基：一个或多个氨基、一个或多个羟基、一个或多个醚基团、一个或多个羧基、一个或多个C 3-20杂环基、一个或多个C 5-20芳基等。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为取代的C 1-7烷基，例如被以下基团取代的C 1-7烷基：一个或多个氨基、一个或多个羟基、一个或多个醚基团、一个或多个羧基、一个或多个C 3-20杂环基、一个或多个C 5-20芳基等。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个氨基取代的C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为羟基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个羟基取代的C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为醚基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个醚基取代的C 1-7烷基，例如Q可为 -CH 2CH 2- OMe 。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为羧基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个羧基取代的C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为C 3-20杂环基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个C 3-20杂环基取代的C 1-7烷基。例如Q可为-CH 2CH 2-(N-甲基-吡咯烷-2-基)。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为C 5-20芳基取代的C 1-7烷基，即被一个或多个C 5-20芳基取代的C 1-7烷基。例如Q可为-CH 2CH 2-(吡啶-3-基)。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基取代的脂肪族饱和C 1-7烷基，即被一个或多个氨基取代的脂肪族饱和C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基取代的直链饱和C 1-7烷基，即一个或多个氨基取代的直链饱和的C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为在末端被氨基取代的直链饱和C 1-7烷基，即被末端氨基取代的直链饱和C 1-7烷基，并且K为下式基团：
其中p独立为1-8的整数，而基团 -NR 3R 4 的定义同上述 -NR 1R 2 。
在本实施方案中，所述吖啶化合物具有下式结构：
Figure A0380606300442
在一实施方案中，p独立为1-8的整数。
在一实施方案中，p独立为1-6的整数。
在一实施方案中，p独立为1-4的整数。
在一实施方案中，p独立为2-6的整数。
在一实施方案中，p独立为2-4的整数。
在一实施方案中，p独立为2或3。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基取代的支链饱和C 1-7烷基，即被一个或多个氨基取代的支链饱和C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基二取代的支链饱和C 1-7烷基，即被两个氨基取代的支链饱和C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基二取代的支链饱和C 1-7烷基，并且K为下式基团：
Figure A0380606300451
其中每个基团 -NR 3R 4 的定义同上述 -NR 1R 2 。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为或包含脂环族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。在一实施方案中，Q独立为脂环族饱和C 2-7烷基，而且任选被取代。在一实施方案中，Q独立为饱和C 1-7环烷基-C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为或包含脂环族饱和C 1-7烷基，并且K为下式基团：
其中q独立为2-7的整数(定义同上)，并且其中所述环基任选被取代。优选的取代基的实施包括卤基、羟基、氨基以及C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为或包含脂环族饱和C 1-7烷基，并且K为一种下式基团：
Figure A0380606300461
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为或包含脂环族饱和C 1-7烷基，并且K为下式基团：
Figure A0380606300462
其中p独立为1-8的整数(定义同上)，而q独立为2-7的整数(定义同上)，其中所述环基任选被取代。优选的取代基的实例包括卤基、羟基、氨基以及C 1-7烷基。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为或包含脂环族饱和C 1-7烷基，而且K为一种下式基团：
其中p独立为1-8的整数(定义同上)，其中所述环形基团任选被取代。
其他实施方案的实例为，如果K为9-取代基，其中Q为脂环族饱和C 1-7烷基或包含脂环族饱和C 1-7烷基而且其任选被取代时，则K包括：
其中p独立为1-8的整数(定义同上)，而n独立为1-8的整数(定义同上)。
在一实施方案中，如果K为9-取代基，Q独立为氨基、醚基、聚氨基、聚醚或聚氨基醚基团，及K为下式基团：
-N(R N2)-(CH 2) n-[G-(CH 2) m] s-T ；
其中n、m、s、G及T各自独立为定义同上的基团。
氮取代基：R N1 、R N2 、R N
在一实施方案中，每个R N1独立为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立为氢、C 1-7烷基、C 5-12杂环基或C 5-12芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立为氢、C 1-7烷基、C 5-6杂环基或C 5-6芳基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立为氢或C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立为氢或脂肪族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立为氢或脂肪族饱和C 1-7烷基；并且未被取代。
在一实施方案中，每个R N1独立 -H 、-Me、-Et、-nPr、-iPr或-tBu。
在一实施方案中，每个R N1独立为 -H 、-Me、-Et、-nPr、-iPr、-tBu、-Bn或-Ph。
在一实施方案中，每个R N1独立为 -H 。
在一实施方案中，每个R N2的定义独立同以上R N1的定义。
在一实施方案中，每个R N的定义独立同上R N1的定义。
取代基的实例
在一实施方案中，在本文中经常作为R提及的取代基独立选自以下基团：卤基；羟基；醚基(例如C 1-7烷氧基)；甲酰基；酰基(例如C 1-7烷酰基，C 5-20芳酰基)；酰卤基；羧基；酯基；酰氧基；氨基甲氨酰基；酰基氨基；硫代氨基甲酰基(thioamido)；四唑基；氨基；硝基；亚硝基；叠氮基；氰基；异氰基；氰酰基；异氰酰基；硫代氰基；异硫代氰基；巯基；硫醚基(例如C 1-7烷硫基)；磺酸；磺酸酯基；砜；磺酰氧基；亚磺酰氧基；磺氨基；磺酰氨基；亚磺酰氨基；氨磺酰基(sulfamyl)；氨磺酰基(sulfonamido)；C 1-7烷基(包括例如C 1-7卤代烷基、C 1-7羟烷基、C 1-7羧烷基、C 1-7氨基烷基、C 5-20芳基-C 1-7烷基)；C 3-20杂环基或C 5-20芳基)(包括例如C 5-20碳芳基、C 5-20杂芳基、C 1-7烷基-C 5-20芳基以及C 5-20卤代芳基))。
在一实施方案中，在本文中通常称为R的取代基独立选自以下基团：
-F 、 -Cl 、 -Br 和 -I ；
-OH ；
-OMe 、 -OEt 、 -O(tBu) 以及 -OCH 2Ph ；
-SH ；
-SMe 、 -SEt 、 -S(tBu) 以及 -SCH 2Ph ；
-C(＝O)H ；
-C(＝O)Me 、 -C(＝O)Et 、 -C(＝O)(tBu) 以及 -C(＝O)Ph ；
-C(＝O)OH ；
-C(＝O)OMe 、 -C(＝O)OEt 以及 -C(＝O)O(tBu) ；
-C(＝O)NH 2 、 -C(＝O)NHMe 、 -C(＝O)NMe 2 以及 -C(＝O)NHEt ；
-NHC(＝O)Me 、 -NHC(＝O)Et 、 -NHC(＝O)Ph 、琥珀酰亚胺基以及马来酰亚胺基；
-NH 2 、 -NHMe 、 -NHEt 、 -NH(iPr) 、 -NH(nPr) 、 -NMe 2 、 -NEt 2 、-N(iPr) 2 、 -N(nPr) 2 、 -N(nBu) 2 以及 -N(tBu) 2 ；
-CN ；
-NO 2 ，
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；
-CF 3 、 -CHF 2 、 -CH 2F 、 -CCl 3 、 -CBr 3 、 -CH 2CH 2F 、 -CH 2CHF 2 以及 -CH 2CF 3 ；
-OCF 3 、 -OCHF 2 、 -OCH 2F 、 -OCCl 3 、 -OCBr 3 、 -OCH 2CH 2F 、-OCH 2CHF 2 以及 -OCH 2CF 3 ；
-CH 2OH 、 -CH 2CH 2OH 以及 -CH(OH)CH 2OH ；
-CH 2NH 2 、 -CH 2CH 2NH 2 以及 -CH 2CH 2NMe 2 ；
任选取代的苯基。
在一实施方案中，在本文中通常称为R的取代基独立选自以下基团：
-F 、 -Cl 、 -Br 、 -I 、 -OH 、 -OMe 、 -OEt 、 -SH 、 -SMe 、 -SEt 、 -C(＝O)Me 、-C(＝O)OH 、 -C(＝O)OMe 、 -CONH 2 、 -CONHMe 、 -NH 2 、 -NMe 2 、 -NEt 2 、-N(nPr) 2 、 -N(iPr) 2 、 -CN 、 -NO 2 、-Me、-Et、 -CF 3 、 -OCF 3 、 -CH 2OH 、-CH 2CH 2OH 、 -CH 2NH 2 、 -CH 2CH 2NH 2 及-Ph。
在一实施方案中，在本文中通常称为R的取代基独立选自以下基团：羟基；醚基(例如C 1-7烷氧基)；酯基；氨基甲酰基基；氨基；以及C 1-7烷基(包括，例如C 1-7卤代烷基、C 1-7羟烷基、C 1-7羧烷基、C 1-7氨基烷基、C 5-20芳基-C 1-7烷基)。
在一实施方案中，在本文中通常称为R的取代基独立选自以下基团：
-OH ；
-OMe 、 -OEt 、 -O(tBu) 以及 -OCH 2Ph ；
-C(＝O)OMe 、 -C(＝O)OEt 以及 -C(＝O)O(tBu) ；
-C(＝O)NH 2 、 -C(＝O)NHMe 、 -C(＝O)NMe 2 以及 -C(＝O)NHEt ；
-NH 2 、 -NHMe 、 -NHEt 、 -NH(iPr) 、 -NH(nPr) 、 -NMe 2 、 -NEt 2 、-N(iPr) 2 、 -N(nPr) 2 、 -N(nBu) 2 以及 -N(tBu) 2 ；
-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-tBu；
-CF 3 、 -CHF 2 、 -CH 2F 、 -CCl 3 、 -CBr 3 、 -CH 2CH 2F 、 -CH 2CHF 2 以及 -CH 2CF 3 ；
-CH 2OH 、 -CH 2CH 2OH 以及 -CH(OH)CH 2OH ；
-CH 2NH 2 、 -CH 2CH 2NH 2 及 -CH 2CH 2NMe 2 。
具体实施方案的实例
本发明的某些具体实施方案包括以下化合物：
化学术语
本文使用的术语“碳”，“二价碳基”，“烃”以及“烃基”是指只含有碳和氢原子的化合物和/或基团(但参见以下“碳环”)。
本文使用的术语“杂”是指至少含有一个杂原子的化合物和/或基团，例如多价杂原子(其也适合作为环杂原子)，如硼、硅、氮、磷、氧、硫以及硒(更通常为氮、氧及硫)，而单价杂原子如氟、氯、溴、碘。
本文使用的术语“饱和”是指不含任何碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。
本文使用的术语“不饱和”是指至少含一个碳-碳双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。化合物和/或基团可以部分不饱和或完全不饱和。
本文使用的术语“脂肪族(的)”是指直链或支链但非环状的化合物和/或基团(也称为“无环”或“开链”基团)。
本文使用的术语“环”是指3-10个共价连接的原子的闭合环，更优选3-8个共价连接的原子的闭合环，再更优选5-6个共价连接的原子的闭合环。环可以是脂环族环或芳香族环。本文使用的术语“脂环族环”是指非芳族环。
本文使用的术语“碳环”是指其中所有的环原子均为碳原子的环。
本文使用的术语“碳芳族环”是指其中所有的环原子均为碳原子的芳族环。
本文使用的术语“杂环”是指其中至少一个环原子为多价环杂原子的环，所述环杂原子例如氮、磷、硅、氧或硫，更常见的为氮、氧或硫。优选所述杂环含有1-4个杂原子。
本文使用的术语“环化合物”是指至少具有一个环的化合物。本文使用的术语“环基”是指从环化合物的环原子上除去氢原子得到的单价部分。
当环化合物具有两个或多个环时，所述环可以稠合(例如萘)、桥接(例如降冰片烷)、螺接(例如螺[3.3]庚烷)或它们的组合连接。具有一个环的环化合物可以称“单环”或“单核”，而具有两个或多个环的环化合物可以称为“多环”或“多核”。
本文使用的术语“碳环化合物”是指只有碳环的环化合物。
本文使用的术语“杂环化合物”是指至少有一个杂环的环化合物。
本文使用的术语“芳族化合物”是指至少有一个芳族环的环化合物。
本文使用的术语“碳芳族化合物”是指只有碳芳族环的环化合物。
本文使用的术语“杂芳族化合物”是指至少具有一个杂芳族环的环化合物。
本文使用的术语“单配位取代基”是指具有一个共价连接点的取代基。
本文使用的术语“单价单配位取代基”是指通过单键连接的具有一个共价连接点的取代基。这种取代基的实例包括卤基、羟基及烷基。
本文使用的术语“多价单配位取代基”是指具有一个共价连接点，但通过双键或三键连接的取代基。这种取代基的实例包括氧代基、亚氨基、亚烷基及次烷基。
本文使用的术语“二配位取代基”是指具有两个共价连接点的取代基，其作用为将两个其他部分连接起来的连接基团。这种取代基的实例包括亚烷基及亚芳基。
取代基
本文使用的短语“任选(被)取代”是指可以不被取代或可以被取代的母体基团。
除另有说明外，本文使用的术语“取代(的)”是指接有一个或多个取代基的母体基团。本文使用的术语“取代基”在通常意义上指以共价连接、附加或(如果适合)稠合到母体基团的化学部分。许多取代基是众所周知的，其形成方法及将其引入多种母体基团的方法也是众所周知的。
取代基的实例以下将进行更详细地介绍。
烷基：本文使用的术语“烷基”是指通过从含有1-20个碳原子的烃化合物的碳原子上除去氢原子得到的单价部分(另有说明的除外)，其可以为脂肪族或脂环族，可以饱和、部分不饱和或完全不饱和。因此术语“烷基”包括以下讨论的链烯基、炔基、环烷基等。
在此情况下，前缀(例如C 1-4、C 1-7、C 1-20、C 2-7、C 3-7等)表示碳原子的数目或碳原子数目的范围。例如本文使用的术语“C 1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的烷基。烷基基团的实例包括C 1-4烷基(“低级烷基”)、C 1-7烷基以及C 1-20烷基。
(未被取代的)饱和烷基的实例包括(但不限于)甲基(C 1)、乙基(C 2)、丙基(C 3)、丁基(C 4)、戊基(C 5)、己基(C 6)、庚基(C 7)、辛基(C 8)、壬基(C 9)、癸基(C 10)、n-十一烷基(C 11)、十二烷基(C 12)、十三烷基(C 13)、十四烷基(C 14)、十五烷基(C 15)以及二十烷基(C 20)。
(未被取代的)饱和直链烷基的实例包括(但不限于)甲基(C 1)、乙基(C 2)、n-丙基(C 3)、n-丁基(C 4)、n-戊基(C 5)、n-己基(C 6)以及n-庚基(C 7)。
(未被取代的)饱和支链烷基的实例包括异-丙基(C 3)、异-丁基(C 4)、仲-丁基(C 4)、叔-丁基(C 4)、异-戊基(C 5)以及新-戊基(C 5)。
环烷基：本文使用的术语“环烷基”是指也为环状基团的烷基；即通过除去环烃(碳环)化合物的脂环原子上的氢原子得到的单价部分，该部分含有3-20个环原子(另有说明的除外)。优选每个环含有3-7个环原子。
(未被取代的)饱和环烷基的实例包括(但不限于)从以下化合物衍生得到的基团：环丙烷(C 3)、环丁烷(C 4)、环戊烷(C 5)、环己烷(C 6)、环庚烷(C 7)、降冰片烷(C 7)、降蒎烷(C 7)、降蒈烷(C 7)、金刚烷(C 10)以及萘烷(十氢萘)(C t0)。
(取代的)饱和环烷基在本文中也称为“烷基-环烷基”，其实例包括(但不限于)甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基以及二甲基环己基、薄荷烷、苧烷、蒈烷、蒎烷、莰烷、降蒈烷以及莰烯。
(取代的)不饱和环烯基在本文中也称为“烷基-环烯基”，其实例包括(但不限于)甲基环丙烯基、二甲基环丙烯基、甲基环丁烯基、二甲基环丁烯基、甲基环戊烯基、二甲基环戊烯基、甲基环己烯基及二甲基环己烯基。
(取代的)环烷基含稠合到母体环烷基的一个或多个其他环，其实例包括(但不限于)以下化合物衍生得到的基团：茚(C 9)、茚满(例如2，3-二氢-1H-茚)(C 9)，1，2，3，4，-四氢化萘(C 10)、苊(C 12)、芴(C 13)、phenalene(C 13)、acephenanthrene(C 15)、醋蒽(C 16)。例如2H-茚-2-基为C 5环烷基与其稠合的取代基(苯基)形成的基团。
链烯基：本文使用的术语“链烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C 2-4链烯基、C 2-7链烯基、C 2-20链烯基。
(未被取代的)不饱和链烯基的实例包括(但不限于)乙烯基(-CH＝CH 2 )、1-丙烯基( -CH＝CH-CH 3 )、2-丙烯基(烯丙基-CH-CH＝CH 2)、异丙烯基( -C(CH 3)＝CH 2 )、丁烯基(C 4)、戊烯基(C 5)以及己烯基(C 6)。
(未被取代的)不饱和环状烯基其在本文中也称为“环烯基”，其实例包括(但不限于)环丙烯基(C 3)、环丁烯基(C 4)、环戊烯基(C 5)以及环己烯基(C 6)。
炔基：本文使用的术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的烷基。炔基的实例包括C 2-4炔基、C 2-7炔基、C 2-20炔基。
(未被取代的)不饱和炔基的实例包括(但不限于)乙炔基( -C≡CH )以及2-丙炔基(炔丙基， -CH 2-C＝CH )。
亚烷基：本文使用的术语“亚烷基”是指将含有1-20个碳原子的烃化合物的碳原子上的两个氢原子除去得到的二价单配位基部分(另有说明的除外)，其可以为脂肪族或脂环族或其组合形式，其可以饱和、部分饱和或完全不饱和。亚烷基的实例包括C 1-4亚烷基、C 1-7亚烷基、C 1-20亚烷基。
亚烷基的实例包括(但不限于)亚甲基( ＝CH 2 )、亚乙基( ＝CH-CH 3 )、亚乙烯基( ＝C＝CH 2 )以及亚异丙基( ＝C(CH 3) 2 )。取代的亚烷基的实例为亚苄基( ＝CH-Ph )。
次烷基：本文使用的术语“次烷基”是指将含有1-20个碳原子的烃化合物的碳原子上的三个氢原子除去得到的三价单配位基部分(另有说明的除外)，其可以为脂肪族或脂环族或其组合形式，其可以饱和、部分饱和或完全不饱和。次烷基的实例包括C 1-4次烷基、C 1-7次烷基、C 1-20次烷基。
次烷基的实例包括(但不限于)次甲基( ≡CH )及次乙基( ≡C-CH 3 )。
碳环基：本文使用的术语“碳环基”是指从碳环化合物的环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分含有3-20个环原子(另有说明的除外)。优选每个环含有3-7个环原子。
在此情况下，前缀(例如C 3-20、C 3-7、C 5-6等)表示环原子数或环原子数范围。例如本文使用的术语“C 5-6碳环基”是指含有5或6个环原子的碳环形基团。碳环基的实例包括C 3-20碳环基、C 3-10碳环基、C 5-10碳环基、C 3-7碳环基以及C 5-7碳环基。
碳环基的实例包括(但不限于)上述的环烷基以及下述的碳芳基。
杂环基：本文使用的术语“杂环基”是指从杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分含有3-20个环原子(另有说明的除外)，其中1-10个原子为环杂原子。优选每个环含有3-7个环原子，其中有1-4个原子为环杂原子。
在此情况下，前缀(例如C 3-20、C 3-7、C 5-6等)表示环原子数或环原子数范围，无论是碳原子还是杂原子。例如本文使用的术语“C 5-6杂环基”是指含有5-6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C 3-20杂环基、C 3-7杂环基、C 5-7杂环基以及C 5-6杂环基。
(非芳族型)单环杂环基的实例包括(但不限于)由以下化合物衍生得到的基团：
N 1：环乙亚胺(C 3)、氮杂环丁烷(C 4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C 5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)(C 5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯，异噁唑)(C 5)、哌啶(C 6)、二氢吡啶(C 6)、四氢吡啶(C 6)、氮杂_(C 7)；
O 1：环氧乙烷(C 3)、氧杂环丁烷(C 4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C 5)、呋喃(二氢呋喃)(C 5)、氧杂环己烷(四氢吡喃)(C 6)、二氢吡喃(C 6)、吡喃(C 6)、氧杂庚英(C 7)；
S 1：硫杂丙烷(C 3)、硫杂丁烷(C 4)、硫杂戊烷(四氢噻吩)(C 5)、硫代环己烷(四氢噻喃)(C 6)、硫杂环庚烷(C 7)；
O 2：二氧戊环(C 5)、二氧六环(C 6)及二氧环庚烷(C 7)：
O 3：三噁烷(C 6)；
N 2：咪唑烷(C 5)、吡唑烷(C 5)、咪唑啉(C 5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C 5)、哌嗪(C 6)；
N 1O 1：四氢噁唑(C 5)、二氢噁唑(C 5)、四氢异噁唑(C 5)、二氢异噁唑(C 5)、吗啉(C 6)、四氢噁嗪(C 6)、二氢噁嗪(C 6)、噁嗪(C 6)；
N 1S 1：噻唑啉(C 5)、噻唑烷(C 5)、硫代吗啉(C 6)；
N 2O 1：噁二嗪(C 6)；
O 1S 1：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(C 5)及氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C 6)；及，
N 1O 1S 1：噁噻嗪(C 6)。
取代的(非芳族)单环杂环基的实例包括环状结构的糖，例如呋喃糖(C 5)如阿拉伯呋喃糖、来苏呋喃糖、呋喃核糖、木呋喃糖(xylofuranse)；以及吡喃糖(C 6)，如异吡喃糖、阿卓吡喃糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、古洛吡喃糖(gulopyranose)、艾杜糖(idopyranose)、吡喃半乳糖以及塔罗吡喃糖(talopyranose)。
又为杂芳基的杂环基的实例与芳基一起介绍如下。
芳基：本文使用的术语“芳基”是指从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子得到的单价部分，该部分含有3-20个环原子(另有说明的除外)。优选每个环含有5-7个环原子。
在此情况下中，前缀(例如C 3-20、C 5-7、C 5-6等)表示环原子数或环原子数范围，无论是碳原子还是杂原子。例如本文使用的术语“C 5-6芳基”是指含5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C 3-20芳基、C 3-12芳基、C 5-12芳基、C 5-7芳基以及C 5-6芳基。
所述环原子可以均为碳原子，如“碳芳基基团”(例如C 5-20碳芳基)。
碳芳基的实例包括(但不限于)从以下化合物衍生获得的基团：苯(即苯基)(C 6)、萘(C 10)、薁(C 10)、蒽(C 14)、菲(C 14)、并四苯(C 18)以及芘(C 16)。
含稠合环的芳基的实例(至少其中一个为芳族环)包括但不限于从茚(C 9)、异茚(C 9)以及芴(C 13)衍生得到的基团。
另外，所述环原子可包括一个或多个杂原子，如“杂芳基基团”(例如C 5-20杂芳基)。
单环杂芳基的实例包括(但不限于)从以下化合物衍生得到的基团：
N 1：吡咯(C 5)、吡啶(吖嗪)(C 6)；
O 1：呋喃(C 5)；
S 1：噻吩(C 5)；
N 1O 1：噁唑(C 5)、异噁唑(C 5)、异噁嗪(C 6)；
N 2O 1：噁二唑(呋咱)(C 5)；
N 3O 1：噁三唑(C 5)；
N 1S 1：噻唑(C 5)、异噻唑(C 5)；
N 2：咪唑(1，3-二唑)(C 5)、吡唑(1，2-二唑)(C 5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C 6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C 6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)(C 6)；
N 3：三唑(C 5)、三嗪(C 6)；及，
N 4：四唑(C 5)。
含稠合环的杂环基团(其中一些也为杂芳基)的实例包括(但不限于)：
从以下化合物衍生得到的C 9杂环基团(含2个稠合环)：苯并呋喃(O 1)、异苯并呋喃(O 1)、吲哚(N 1)、异吲哚(N 1)、吲嗪(N 1)、二氢吲哚(N 1)、异吲哚啉(N 1)、嘌呤(N 4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N 2)、吲唑(N 2)、苯并噁唑(N 1O 1)、苯并异噁唑(N 1O 1)、苯并间二氧杂环戊烯(O 2)、苯并呋咱(N 2O 1)、苯并三唑(N 3)、苯并噻吩(S 1)、苯并噻唑(N 1S 1)、苯并噻二唑(N 2S)；
从以下化合物衍生得到的C 10杂环基团(含2个稠合环)：苯并吡喃(O 1)、异苯并吡喃(O 1)、苯并二氢吡喃(O 1)、异苯并二氢吡喃(O 1)、苯并二噁烷(O 2)、喹啉(N 1)、异喹啉(N 1)、喹嗪(N 1)、苯并噁嗪(N 1O 1)、苯并二嗪(N 2)、吡啶并吡啶(N 2)、喹喔啉(N 2)、喹唑啉(N 2)、邻二氮杂萘(N 2)、2，3-二氮杂萘(N 2)、1，5-二氮杂萘(N 2)、蝶啶(N 4)；
从以下化合物衍生得到的C 13杂环基团(含3个稠合环)：咔唑(N 1)、二苯并呋喃(O 1)、二苯并噻吩(S 1)、咔啉(N 2)、萘嵌间二氮杂苯(N 2)、吡啶并吲哚(N 2)：
从以下化合物衍生得到的C 14杂环基团(含3个稠合环)：吖啶(N 1)、呫吨(O 1)、噻吨(S 1)、二氧蒽(oxanthrene)(O 2)、酚氧硫杂环己二烯(phenoxathiin)(O 1S 1)、吩嗪(N 2)、酚噁嗪(N 1O 1)、吩噻嗪(N 1S 1)、噻蒽(S 2)、菲啶(N 1)、菲咯啉(N 2)、吩嗪(N 2)。
含有 -NH- 形式氮环原子的杂环基(包括杂芳基)可为N-取代型，即-NR- 。例如吡咯可被N-甲基性取代，生成N-甲基吡咯。N-取代基的实例包括(但不限于)C 1-7烷基、C 3-20杂环基、C 5-20芳基以及酰基。
含有 -N＝ 形式氮环原子的杂环(包括杂芳基)可以N-氧化物形式取代，即 -N(→O)＝ (也可表示为 -N +(→O-)＝ )。例如喹啉可被取代生成喹啉N-氧化物；吡啶生成吡啶N-氧化物；苯并呋咱生成苯并呋咱N-氧化物(又称为苯并N-氧化噁二唑)。
环形基团还可在环碳原子上连接一个或多个氧代基( ＝O )。这种基团的单环实例包括(但不限于)从以下化合物衍生得到的基团：
C 5：环戊酮、环戊烯酮、环戊二烯酮；
C 6：环己酮、环己烯酮、环己二烯酮；
O 1：呋喃酮(C 5)、吡喃酮(C 6)；
N 1：吡咯烷酮(C 5)、哌啶酮(C 6)，哌啶二酮(C 6)；
N 2：咪唑烷酮(咪唑啉酮)(C 5)、吡唑啉酮(吡唑烷酮)(C 5)，哌嗪酮(C 6)、哌嗪二酮(C 6)、哒嗪酮(C 6)、嘧啶酮(pyrimidinone)(C 6)(例如胞嘧啶)、嘧啶二酮(C 6)(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)、巴比土酸(C 6)；
N 1S 1：噻唑酮(thiazolone)(C 5)、异噻唑酮(C 5)；
N 1O 1：噁唑啉酮(C 5).
这种基团的多环实例包括(但不限于)从以下化合物衍生得到的基团：
C 9：茚二酮；
C 10：四氢萘酮、萘烷酮；
C 14：蒽酮、菲酮；
N 1：羟吲哚(C 9)；
O 1：苯并吡喃酮(例如香豆素、异香豆素、色酮)(C 10)；
N 1O 1：苯并噁唑啉酮(C 9)、苯并噁唑啉酮(C 10)；
N 2：喹唑啉二酮(C 10)；
N 4：6-羟基嘌呤(C 9)(例如鸟嘌呤)。
在环碳原子上连接一个或多个氧代基( ＝O )的环形基团更多实例包括(但不限于)从以下化合物衍生得到的基团：
环酐(在环上的 -C(＝O)-O-C(＝O)- )包括(但不限于)马来酐(C 5)、琥珀酐(C 5)、及戊二酐(C 6)；
环碳酸酯(在环上的 -O-C(＝O)-O- )，例如碳酸亚乙酯(C 5)及碳酸1，2-亚丙酯(C 5)；
二酰亚胺(在环上的 -C(＝O)-NR-C(＝O)- )包括(但不限于)琥珀酰亚胺(C 5)、马来酰亚胺(C 5)、邻苯二甲酰亚胺及戊二酰亚胺(C 6)；
内酯(在环上的环酯-O-C(＝O)-)包括(但不限于)β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)及ε-己内酯；
内酰胺(环酰胺，在环上的 -NR-C(＝O)- )包括(但不限于)β-丙内酰胺(C 4)、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)(C 5)、δ-戊内酰胺(C 6)及ε-己内酰胺(C 7)；
环形氨基甲酸酯(在环上的 -O-C(＝O)-NR- )，例如2-噁唑烷酮(C 5)；环脲(在环上的 -NR-C(＝O)-NR- )，例如2-咪唑烷酮(C 5)及嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)(C 6)。
上述基团，无论单独存在或作为另一个取代基的一部分，它们可任选被一个或多个选自本身的基团以及下列其他取代基取代。
氢： -H 。注意如果在具体位置上的取代基为氢，那么即可称该化合物在此位置“未被取代”。
卤基： -F 、 -Cl 、 -Br 及 -I 。
羟基： -OH 。
醚： -OR ，其中R为醚取代基，例如C 1-7烷基(以下讨论时又称为C 1-7烷氧基)、C 3-20杂环基(又称为C 3-20杂环基氧基)、或C 5-20芳基(又称为C 5-20芳氧基)，优选C 1-7烷基。
C 1-7烷氧基： -OR ，其中R为C 1-7烷基。C 1-7烷氧基的实例包括(但不限于) -OMe (甲氧基)、 -OEt (乙氧基)、 -O(nPr) (n-丙氧基)、 -O(iPr) (异丙氧基)、 -O(nBu) (n-丁氧基)、 -O(sBu) (仲-丁氧基)、 -O(iBu )(异丁氧基)及 -O(tBu) (叔-丁氧基)。
缩醛： -CH(OR 1)(OR 2) ，其中R 1和R 2独立为缩醛取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基，或在“环形”缩醛的情况下，R 1和R 2与其连接的两个氧原子及碳原子一起形成含有4-8个环原子的杂环。缩醛的实例包括(但不限于) -CH(OMe) 2 、 -CH(OEt) 2及 -CH(OMe)(OEt) 。
半缩醛： -CH(OH)(OR 1) ，其中R 1为半缩醛取代基，例如C 1-7烷基、 C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。半缩醛的实例包括(但不限于) -CH(OH)(OMe) 及 -CH(OH)(OEt) 。
缩酮： -CR(OR 1)(OR 2) ，R 1和R 2定义同缩醛，R为缩酮取代基而非氢，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。缩酮的实例包括(但不限于) -C(Me)(OMe) 2 、 -C(Me)(OEt) 2 、-C(Me)(OMe) (OEt) 、 -C(Et)(OMe) 2 、 -C(Et)(OEt) 2 及 -C(Et)(OMe)(OEt) 。
半缩酮： -CR(OH)(OR 1) ，R 1定义同半缩醛，R为半缩酮取代基而非氢，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。半缩醛的实例包括(但不限于) -C(Me)(OH)(OMe) 、 -C(Et)(OH)(OMe) 、-C(Me) (OH)(OEt) 以及 -C(Et)(OH)(OEt) 。
氧代基(酮基，-酮)： ＝O 。
硫酮： ＝S 。
亚氨基(亚胺)： ＝NR ，其中R为亚氨基取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选氢或C 1-7烷基。酯基的实例包括但不限于 ＝NH 、 ＝NMe 、 ＝NEt 及 ＝NPh 。
甲酰基(甲醛，羰醛)： -C(＝O)H 。
酰基(酮基)： -C(＝O)R ，其中R为酰基取代基，例如C 1-7烷基(又称为C 1-7烷基酰基或C 1-7烷酰基)、C 3-20杂环基(又称为C 3-20杂环基酰基)、或C 5-20芳基(又称为C 5-20芳基酰基)，优选C 1-7烷基。酰基的实例包括(但不限于) -C(＝O)CH 3 (乙酰基)、 -C(＝O)CH 2CH 3 (丙酰基)、-C(＝O)C(CH 3) 3 (t-丁酰基)及 -C(＝O)Ph (苯甲酰及苯酮)。
羧基(羧酸)： -C(＝O)OH 。
硫代羧基(硫代羧酸)： -C(＝S)SH 。
硫羟酸基(硫羟酸)： -C(＝O)SH 。
硫羧基(硫羧酸)： -C(＝S)OH 。
亚氨酸： -C(＝NH)OH 。
异羟肟酸： -C(＝NOH)OH 。
酯基(羧酸酯、氧基羰基)： -C(＝O)OR ，其中R为酯取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基，酯基的实例包括(但不限于) -C(＝O)OCH 3 ， -C(＝O)OCH 2CH 3 、 -C(＝O)OC(CH 3) 3 及 -C(＝O) OPh 。
酰氧基(反向酯)： -OC(＝O)R ，其中R为酰氧基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。酰氧基的实例包括(但不限于) -OC(＝O)CH 3 (乙酰氧基)、 -OC(＝O)CH 2CH 3 、 -OC(＝O)C(CH 3) 3 、-OC(＝O)Ph 及 -OC(＝O)CH 2Ph 。
氧基羰基氧基： -OC(＝O)OR ，其中R为酯取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。酯基的实例包括(但不限于) -OC(＝O)OCH 3 、 -OC(＝O)OCH 2CH 3 、 -OC(＝O)OC(CH 3) 3 及-OC(＝O)OPh 。
氨基甲酰基(amido)(氨基羰基、甲酰胺)： -C(＝O)NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，定义同氨基。酰胺基的实例包括(但不限于) -C(＝O)NH 2 、 -C(＝O)NHCH 3 、 -C(＝O)N(CH 3) 2 、 -C(＝O)NHCH 2CH 3及 -C(＝O)N(CH 2CH 3) 2 ；氨基甲酰基，其中R 1和R 2与其连接的氮原子一起形成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基及哌嗪基羰基。
酰胺基(酰基氨基)： -NR 1C(＝O)R 2 ，其中R 1为酰胺取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选氢或C 1-7烷基，而R 2为酰基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选氢或C 1-7烷基。酰胺基的实例包括但不限于 -NHC(＝O)CH 3 、 -NHC(＝O)CH 2CH 3及 -NHC(＝O)Ph 。R 1和R 2可一起形成环结构，例如琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基及邻苯二甲酰亚胺基：
琥珀酰亚胺基 马来酰亚胺基 邻苯二甲酰亚胺基
氨基羰基氧基： -OC(＝O)NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，其定义同氨基基团。氨基羰基氧基的实例包括(但不限于)-OC (＝O)NH 2 、 -OC(＝O)NHMe 、 -OC(＝O)NMe 2 及 -OC(＝O)NEt 2 。
硫代氨基甲酰基： -C(＝S)NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，其定义同氨基基团。硫代氨基甲酰基的实例包括(但不限于)-C(＝S)NH 2 、 -C(＝S)NHCH 3 、 -C(＝S)N(CH 3) 2 及 -C(＝S)NHCH 2CH 3 。
脲基： -N(R 1)CONR 2R 3 ，其中R 2和R 3独立为氨基取代基，定义同氨基基团，而R 1为脲基取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选氢或C 1-7烷基。脲基的实例包括(但不限于)-NHCONH 2 、 -NHCONHMe 、 -NHCONHEt 、 -NHCONMe 2 、 -NHCONEt 2 、-NMeCONH 2 、 -NMeCONHMe 、 -NMeCONHEt 、 -NMeCONMe 2 及-NMECONEt 2 。
胍基： -NH-C(＝NH)NH 2 。
四唑基：含四个氮原子和一个碳原子的五元芳环，
Figure A0380606300642
氨基： -NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，例如氢、C 1-7烷基(又称为C 1-7烷基氨基或二-C 1-7烷基氨基)、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选 H 或C 1-7烷基，或在“环状”氨基的情况下，R 1和R 2与其连接的氮原子一起形成含有4-8个环原子的杂环。氨基可为伯氨(-NH 2 )、仲氨( -NHR )或叔氨( -NHR 1R 2 )，阳离子形式时可为季铵(- +NR 1R 2R 3 )。氨基的实例包括(但不限于) -NH 2 、 -NHCH 3 、 -NHC(CH 3) 2 、-N(CH 3) 2 、 -N(CH 2CH 3) 2 及 -NHPh 。环氨基的实例包括(但不限于)氮杂环丙烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、哌嗪-1-基、吗啉代及硫代吗啉代。
亚氨基： ＝NR ，其中R为亚氨基取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选 H 或C 1-7烷基。亚氨基的实例包括(但不限于) ＝NH 、 ＝NMe 及 ＝NEt 。
脒(脒基)： -C(＝NR)NR 2 ，其中每个R为脒取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选 H 或C 1-7烷基。脒的实例包括(但不限于) -C(＝NH)NH 2 、 -C(＝NH)NMe 2 及 -C(＝NMe)NMe 2 。
硝基： -NO 2 。
亚硝基： -NO 。
叠氮基： -N 3 。
氰基(腈)： -CN 。
异氰基： -NC 。
氰酰基： -OCN 。
异氰酰基： -NCO 。
氰硫基： -SCN 。
异氰硫基： -NCS 。
巯基(硫羟基)： -SH 。
硫醚基： -SR ，其中R为硫醚取代基，例如C 1-7烷基(又称为C 1-7烷硫基)、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。C 1-7烷硫基的实例包括(但不限于) -SCH 3 及 -SCH 2CH 3 。
二硫醚基： -SS-R ，其中R为二硫醚取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基(本文又称为C 1-7烷基二硫醚基)。C 1-7烷基二硫醚基的实例包括(但不限于) -SSCH 3 和 -SSCH 2CH 3 。
亚磺酰基(亚砜(基))： -S(＝O)R ，其中R为亚磺酰基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。亚磺酰基的实例包括(但不限于) -S(＝O)CH 3 及 -S(＝O)CH 2CH 3 。
磺酰基(砜(基))： -S(＝O) 2R ，其中R为磺酰基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基，包括，例如氟化或全氟化的C 1-7烷基。磺酰基的实例包括(但不限于) -S(＝O) 2CH 3 (甲磺酰基)、 -S(＝O) 2CF 3 (三氟甲磺酰基)、 -S(＝O) 2CH 2CH 3 (乙磺酰基)、-S(＝O) 2C 4F 9 (九氟丁磺酰基)、 -S(＝O) 2CH 2CF 3 (三氟乙磺酰基)、-S(＝O) 2CH 2CH 2NH 2 (氨基乙磺酰基)、 -S(＝O) 2Ph (苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(对甲苯磺酰基)、4-氯苯磺酰基(对氯苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(对溴苯磺酰基)、4-硝基苯基(对硝基苯磺酰基)，2-萘磺酰基(萘磺酰基)及5-二甲基氨基-萘-1-基磺酰基(丹磺酰基)。
亚磺酸基(亚磺基)： -S(＝O)OH 、 -SO 2H 。
磺酸基(磺基)： -S(＝O) 2OH 、 -SO 3H 。
亚磺酸酯基(亚磺酸酯)： -S(＝O)OR ，其中R为亚磺酸酯取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。亚磺酸酯基的实例包括(但不限于) -S(＝O)OCH 3 (甲氧基亚硫酰基；甲基亚磺酸酯基)及 -S(＝O)OCH 2CH 3 (乙氧基亚磺酰基；乙基亚磺酸酯基)。
磺酸酯基(磺酸酯)： -S(＝O) 2OR ，其中R为磺酸酯取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。磺酸酯基的实例包括(但不限于) -S(＝O) 2OCH 3 (甲氧基磺酰基；甲基磺酸酯基)及-S(＝O) 2OCH 2CH 3 (乙氧基磺酰基；乙基磺酸酯基)。
亚磺酰氧基： -OS(＝O)R ，其中R为亚磺酰氧基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于 -OS(＝O)CH 3 及 -OS(＝O)CH 2CH 3 。
磺酰氧基： -OS(＝O) 2R ，其中R为磺酰氧基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。磺酰氧基的实例包括(但不限于) -OS(＝O) 2CH 3 (甲磺酸酯基)及 -OS(＝O) 2CH 2CH 3 (乙磺酸酯基)。
硫酸酯基： -OS(＝O) 2OR ；其中R为硫酸酯基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。硫酸酯基的实例包括(但不限于) -OS(＝O) 2OCH 3 及 -SO(＝O) 2OCH 2CH 3 。
氨亚磺酰基(亚磺酰胺)： -S(＝O)NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，其定义同氨基。氨亚磺酰基的实例包括但不限于 -S(＝O)NH 2 、 -S(＝O)NH(CH 3) 、 -S(＝O)N(CH 3) 2 、 -S(＝O)NH(CH 2CH 3) 、-S(＝O)N(CH 2CH 3) 2 及 -S(＝O)NHPh 。
氨磺酰基(磺酰胺；氨磺酰)： -S(＝O) 2NR 1R 2 ，其中R 1和R 2独立为氨基取代基，其定义同氨基。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O) 2NH 2 、 -S(＝O) 2NH(CH 3) 、 -S(＝O) 2N(CH 3) 2 、 -S(＝O) 2NH(CH 2CH 3) 、-S(＝O) 2N(CH 2CH 3) 2 及 -S(＝O) 2NHPh 。
磺氨基： -NR 1S(＝O) 2OH ，其中R 1为氨基取代基，其定义同氨基。磺氨基的实例包括(但不限于) -NHS(＝O) 2OH 及 -N(CH 3)S(＝O) 2OH 。
磺酰氨基： -NR 1S(＝O) 2R ，其中R 1为氨基取代基，其定义同氨基基团，而R为磺酰氨基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。磺酰氨基的实例包括(但不限于) -NHS(＝O) 2CH 3及 -N(CH 3)S(＝O) 2C 6H 5 。
亚磺酰氨基： -NR 1S(＝O)R ，其中R 1为氨基取代基，其定义同氨基基团，而R为亚磺酰氨基取代基，例如C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，优选C 1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括(但不限于) -NHS(＝O)CH 3及 -N(CH 3)S(＝O)C 6H 5 。
在许多情况下，取代基自身被取代。例如C 1-7烷基可被以下基团取代：如羟基(又称为C 1-7羟烷基)、C 1-7烷氧基(又称为C 1-7烷氧基烷基)、氨基(又称为C 1-7氨基烷基)、卤基(又称为C 1-7卤代烷基)、羧基(又称为C 1-7羧烷基)及C 5-20芳基(又称为C 5-20芳基-C 1-7烷基)。
同样，C 5-20芳基可被以下基团取代：例如羟基(又称为C 5-20羟基芳基)、卤基(又称为C 5-20卤代芳基)、氨基(又称为C 5-20氨基芳基，例如苯胺)、C 1-7烷基(又称为C 1-7烷基-C 5-20芳基，例如甲苯)及C 1-7烷氧基(又称为C 1-7烷氧基-C 5-20芳基，例如苯甲醚)。
以下将介绍这种取代的取代基的上述实例以及其它具体实例。
C 1-7卤代烷基：本文使用的术语“C 1-7卤代烷基”是指这样的C 1-7烷基：其中至少一个氢原子(例如1、2、3)被卤素原子(例如 F 、 Cl 、Br 、 I )置换。如果一个以上的氢原子被卤素原子置换，则该卤素原子可独立相同或不同。每个氢原子可被一个卤素原子置换，在这种情况下该基团可直接称为C 1-7全卤代烷基基团。C 1-7卤代烷基的实例包括(但不限于) -CF 3 、 -CHF 2 、 -CH 2F 、 -CCl 3 、 -CBr 3 、 -CH 2CH 2F 、 -CH 2CHF 2及 -CH 2CF 3 。
C 1-7卤代烷氧基： -OR ，其中R为C 1-7卤代烷基。C 1-7卤代烷氧基的实例包括(但不限于) -OCF 3 、 -OCHF 2 、 -OCH 2F 、 -OCCl 3 、 -OCBr 3 、-OCH 2CH 2F 、 -OCH 2CHF 2 及 -OCH 2CF 3 。
C 1-7羟烷基：本文使用的术语“C 1-7羟烷基”是指C 1-7烷基，其中至少一个氢原子被羟基置换。C 1-7羟烷基的实例包括(但不限于)-CH 2OH 、 -CH 2CH 2OH 及 -CH(OH)CH 2OH 。
C 1-7羧烷基：本文使用的术语“C 1-7羧烷基”是指C 1-7烷基，其中至少一个氢原子被羧基置换。C 1-7羧烷基的实例包括(但不限于)-CH 2COOH 及 -CH 2CH 2COOH 。
C 1-7氨基烷基：本文使用的术语“C 1-7氨基烷基”是指C 1-7烷基，其中至少一个氢原子被氨基置换。C 1-7氨基烷基的实例包括(但不限于) -CH 2NH 2 、 -CH 2CH 2NH 2 及 -CH 2CH 2N(CH 3) 2 。
C 5-20芳基-C 1-7烷基：本文使用的术语“C 5-20芳基-C 1-7烷基”是指某些被C 5-20芳基取代的C 1-7烷基。这种基团的实例包括(但不限于)苄基(苯基甲基， PhCH 2- )、二苯甲基( Ph 2CH- )、三苯甲基(三苯基甲基，Ph 3C- )、苯乙基(苯基乙基， Ph-CH 2CH 2- )、苯乙烯基( Ph-CH＝CH- )、肉桂基( Ph-CH＝CH-CH 2- )。
C 5-20芳基-C 1-7烷氧基：本文使用的术语“C 5-20芳基-C 1-7烷氧基”是指某些被C 5-20芳基取代的C 1-7烷氧基。这种基团的实例包括(但不限于)苄氧基、二苯甲基氧基、三苯甲基氧基、苯乙基氧基、苯乙烯基氧基及肉桂基氧基。
C 1-7烷基-C 5-20芳基：本文使用的术语“C 1-7烷基-C 5-20芳基”介绍了某些被C 1-7烷基取代的C 5-20芳基。这种基团的实例包括(但不限于)甲苯基(来自甲苯)、二甲苯基(来自二甲苯)、间三甲苯基(来自间三甲苯)、异丙苯基(来自异丙基苯)及2，3，5，6-四甲苯基(均四甲苯)。
C 1-7烷基-C 5-20芳氧基：本文使用的术语“C 1-7烷基-C 5-20芳氧基”介绍了某些被C 1-7烷基取代的C 5-20芳氧基。这种基团的实例包括(但不限于)甲苯基氧基、二甲苯氧基、间三甲苯基氧基、异丙苯基氧基及2，3，5，6-四甲苯基氧基。
C 5-20卤代芳基：本文使用的术语“C 5-20卤代芳基”介绍了某些被一个或多个卤基取代的C 5-20芳基。这种基团的实例包括(但不限于)卤代苯基(例如氟苯基、氯苯基、溴苯基或碘苯基，无论邻位、间位还是对位取代)、二卤代苯基、三卤代苯基、四卤代苯基及五卤代苯基。
包括其他形式
另有说明除外，众所周知的离子、盐、溶剂合物以及所述取代基的保护形式也包括在上述基团中。例如羧酸( -COOH )也包括阴离子体(羧酸根)( -COO - )、其盐或溶剂合物以及常规保护形式。同样，氨基包括质子化型( -N +HR 1R 2 )、盐或氨基的溶剂合物，例如盐酸盐，以及氨基基团的常规保护形式。同样，羟基也包括阴离子型( -O - )、其盐或溶剂合物以及常规保护形式。
异构体、盐、溶剂合物、保护形式及前体药物
某些化合物可以一种或多种特定的几何、光学、对映体、非对映体、差向异构、阻转异构、立体异构、互变异构、构象异构、或端基异构形式存在，包括(但不限于)顺式和反式；E-和Z-型；c-、t-及R-型；内-和外-型；R-、S-及meso-型；D-和L-型；d-和I-型；(+)和(-)型；酮、烯醇及烯醇盐型：顺式和反式；顺错式和反错式；α-和β-型；直立和平伏式；船、椅、扭转、信封及半椅式；以及它们的混合形式存在，下文中统称“异构体”(或“异构体型”)。
注意：除以下讨论的互变异构体之外，结构(或构造)异构体(即原子连接不同而非仅仅原子在空间位置不同的异构体)特别从本文中使用的术语“异构体”排除。例如不能将羟甲基 -CH 2OH 作为甲氧基-OCH 3 的结构异构体。同样，不能将间-氯苯基看作邻-氯苯基的结构异构体。但是，一类结构完全可以包括属于该类的结构异构体(例如C 1-7烷基包括n-丙基、异-丙基；丁基包括n-、异-、仲及叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-及对-甲氧基苯基)。
上述的排除不是指互变异构体，例如酮式、烯醇式及烯醇盐式，例如以下互变异构体对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、N-亚硝基/炔基偶氮(hyroxyazo)及硝基/酸式硝基。
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酮式 烯醇式 烯醇盐式
注意：含有一个或多个同位素取代基的化合物特别包括在术语“异构体”中。例如 H 可为任何同位素形式，包括 1H 、 2H (D)及 3H (T)；C 可为任何同位素形式，包括 12C 、 13C 和 14C ； O 可为任何同位素形式，包括 16O 及 18O 等。
另有所指外，具体化合物包括所有这类异构体，包括其(全部和部分)消旋物及其他的混合物。这种异构体的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分级结晶和色谱法)在本领域或者已知，或者用已知的方式通过采用本文阐述的方法或已知方法易于获得。
另有说明的除外，所述具体化合物还包括其离子、盐、溶剂合物及保护形式，例如以下讨论的实例。
制备、纯化和/或处理活性化合物相应的盐可能是便利的或需要的，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐实例在Berge等，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts”(药学上可接受的盐)J.Pharm.Sci.，第66卷，1-19页中有讨论。
例如如果化合物是阴离子或含有可成为阴离子的阴离子官能团(例如 -COOH 可为 -COO - )，那么其可与适合的阳离子形成盐。适合的无机阳离子的实例，包括(但不限于)碱金属离子，如 Na + 及 K + ；碱土金属阳离子如 Ca 2+ 及 Mg 2+ ；及其他阳离子如 Al +3 。适合有机阳离子的实例包括(但不限于)铵离子(即 NH 4 + )及取代的铵离子(例如 NH 3R + 、NH 2R 2 + 、 NHR 3 + 、 NR 4 + )。一些适合取代的铵离子的实例是从以下化合物衍生：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺，二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺及氨丁三醇、以及氨基酸，如赖氨酸及精氨酸。常见的季铵离子的实例是 N(CH 3) 4 + 。
如果化合物为阳离子，或含有可为阳离子的官能团(例如 -NH 2 可为 -NH 3 + )，那么与适合的阴离子可形成盐。适合的无机阴离子的实例包括(但不限于)从以下无机酸衍生的离子：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸及亚磷酸。
适合有机阴离子的实例包括(但不限于)从以下有机酸衍生的离子：2-乙酰氧基苯甲酸、醋酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸(glucheptonic)、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基苹果酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸、戊酸。适合的聚合有机阴离子的实例包括(但不限于)从以下聚合酸衍生的离子：单宁、羧基甲基纤维素。
可容易实施或可能需要制备、纯化和/或处理活性化合物相应的溶剂合物。本文使用的术语“溶剂合物”在通常意义上指溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂为水，则该溶剂合物可方便地称水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
制备、纯化和/或处理化学保护形式活性化合物可能是适宜或需要的。本文中的术语“化学保护形式”按通常意义使用，是指其中一个或多个反应官能团受到保护的化合物，以免在某些具体条件下遭受不需要的化学反应(例如pH、温度、辐射、溶剂等)。实际上，使用周知方法可逆地使官能团无反应性，而在特定条件下又具有反应性。在化学保护形式中，一个或多个反应官能团为保护形式或为保护基团(又称为掩蔽基团或封闭基团)。通过保护反应官能团，可进行与其他未保护反应官能团有关的反应，而不影响被保护基团；通常在后面的步骤中，可除去保护基团，基本不影响分子的其余部分。参见，例如 Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts，3rd Edition；John Wiley and Sons，1999)。
在有机合成中许多种这类“保护”、“封闭”或“掩蔽”方法在广泛使用并且是众所周知的。例如含有两个不相同的反应官能团的某化合物，在具体条件下两个官能团都能反应，该化合物可被衍化，使其中一个官能团“被保护”，而在特定条件下不反应；如此保护的化合物可用作反应剂，其只有一个有效的反应官能团。当需要的反应(与其他的官能团有关)完成后，该被保护基团可“脱保护”恢复其原有的功能。
例如可将羟基保护为醚( -OR )或酯( -OC(＝O)R )，例如成为：t-丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)、三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或t-丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯( -OC(＝O)CH 3 ，-OAc )。
例如通过与伯醇反应，醛或酮基团可分别保护为缩醛( R-CH(OR) 2 )或缩酮( R 2C(OR) 2 )，其中羰基( ＞C＝O )转化为二醚( ＞C(OR) 2 )。在酸存在下通过使用大量的过量水进行水解，可重新产生所述醛或酮基团。
例如胺基团可被保护为酰胺( -NRCO-R )或尿烷( -NRCO-OR )，例如甲酰胺( -NHCO-CH 3 )；苄氧基酰胺( -NHCO-OCH 2C 6H 5 ， -NH-Cbz )；t-丁氧基酰胺( -NHCO-OC(CH 3) 3 ， -NH-Boc )；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH 3) 2C 6H 4C 6H 5 ， -NH-Boc )；9-芴基甲氧基酰胺( -NH- Fmoc )；6-硝基藜芦氧基酰胺( -NH-Nvoc )；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺( -NH-Teoc )；2，2，2-三氯乙氧基酰胺( -NH-Troc )；烯丙氧基酰胺( -NH-Alloc )；2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺( -NH-Psec )；或，在适合的情况下(例如环胺)，保护为氮氧化物基团( ＞N-O$ )。
例如羧基被保护为酯，例如：C 1-7烷基酯(例如甲基酯；t-丁基酯)；C 1-7卤代烷基酯(例如C 1-7三卤代烷基酯)；三C 1-7烷基甲硅烷基-C 1-7烷基酯；或C 5-20芳基-C 1-7烷基酯(例如苄基酯；硝基苄基酯)；或为酰胺，例如甲酰胺。
例如可将硫醇保护为硫醚( -SR )，例如为：苄基硫醚；乙酰胺基甲基醚( -S-CH 2NHC(＝O)CH 3 )。
可容易实施或可能需要制备、纯化和/或处理活性化合物的前体药物。本文中的术语“前体药物”是指经代谢(例如在体内代谢)产生需要的活性化合物的化合物。通常前体药物无活性，或比活性化合物的活性低，但能提供有利于处理、给药或代谢的性质。
例如有些前体药物是活性化合物的酯(例如生理上可接受的容易代谢的酯)。在代谢期间，所述酯基团断裂产生活性药物。例如可通过将母体化合物上的任一羧酸基团( -C(＝O)OH )酯化形成这类酯(-C(＝O)OR )，如果适合，预先保护母体化合物上的任何其他反应基团，如果需要，然后脱去保护。
这类容易代谢的酯的实例包括式 -C(＝O)OR 的酯，其中R为：
C 1-7烷基
(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C 1-7氨基烷基
(例如氨基乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；
酰基氧基-C 1-7烷基
(例如酰基氧基甲基；
酰基氧基乙基；
新戊酰氧基甲基；
乙酰氧基甲基；
1-乙酰氧基乙基；
1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基(carbonxyloxy)乙基；
1-(苯甲酰氧基)乙基；
异丙氧基-羰基氧基甲基；
1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；
1-环己基-羰基氧基乙基；
环己基氧基-羰基氧基甲基；
1-环己基氧基-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；及
1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
此外，有些前体药物通过酶激活产生活性化合物，或通过进一步化学反应产生活性化合物(例如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等)。例如前体药物可为蔗糖衍生物或其他糖苷共轭物，或者可为氨基酸酯衍生物。
只取首字母的缩写词
为方便起见，许多化学部分用众所周知的缩写表示，包括(但不限于)甲基(Me)、乙基(Et)、n-丙基(nPr)、异-丙基(iPr)、n-丁基(nBu)、仲-丁基(sBu)、异-丁基(iBu)、t-丁基(tBu)、n-己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)及乙酰基(Ac)。
为方便起见，许多化学化合物用众所周知的缩写表示，包括(但不限于)甲醇( MeOH )、乙醇( EtOH )、异-丙醇(i-PrOH)，甲基乙基酮(MEK)、乙醚或二乙基醚( Et 2O )、乙酸( AcOH )、二氯甲烷(DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)及二甲基亚砜(DMSO)。
合成
本文介绍了本发明化合物的几种化学合成方法(见，例如以下讨论的图)。可用已知方式将这些和/或其他众所周知的方法改进和/或调整，以便合成本发明范围内的其他化合物。
图1为3，6-二氨基-吖啶酮化学合成方法的流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) KNO 3 / H 2SO 4 ；(ii) CrO 3 ； AcOH ；回流；(iii)SnCl 2 / HCl ，90-100℃。
图22，7-二氨基-吖啶酮化学合成方法的流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) Cu / CuSO 4 / K 2CO 3 / H 2O ，回流5hrs；(ii)多磷酸(PPA)，100℃，5hr；(iii) Na 2S 、 NaOH 、 EtOH 、 H 2O ，回流。
图32，6-二氨基-吖啶酮化学合成方法的流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) Cu 、 CuSO 4 、 KCO 3 、 H 2O ；(ii) H 2SO 4 、 H 2O ；(iii)Na 2S 、 NaOH 。
图42，6-二氨基-吖啶酮的另一种化学合成方法的流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)乙酸酐、 H 2O 、 Na 2CO 3 ；(ii)戊-1-醇、 KCO 3 、 Cu ；(iii) H 2SO 4 、 H 2O 。
图52，6-二氨基-吖啶、2，7-二氨基-吖啶及2，6-二氨基-吖啶化学合成方法的流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) Na / Hg 、2％NaOH 水溶液。
图6本发明的某些二取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)丙酮、 (Boc) 2O 、 Et 3N ；(ii) NaH 、DMF、ClCH 2(CH 2) nR ；(iii)10％ HCl 、 EtOAc 。通过使用适当的卤化物(例如ClCH 2(CH 2) nR )，得到本发明不同的吖啶。
图7本发明的某些二取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)丙酮、 (Boc) 2O 、 Et 3N ；(ii) NaH 、DMF、ClCH 2(CH 2) nBr ；(iii) EtOH 、 KI 、 NHR 2 。通过使用适当的二卤化物(例如 ClCH 2(CH 2) nBr )和适当的胺(例如 NHR 2 )得到本发明不同的吖啶。
图8本发明的某些二取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)DMF或THF；(ii)还原剂： NaBH 4 或NaCNBH 或 NaB(OAc) 3H 。通过使用适当的醛(例如 R(CH 2) nCHO )，得到本发明不同的吖啶。
图9本发明的某些二取代吖啶酮的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)DMF或THF；(ii)还原剂： NaBH 4 或NaCNBH 或 NaB(OAc) 3H 。通过使用适当的醛(例如 R(CH 2) nCHO )，得到本发明不同的吖啶酮。
图10本发明的某些二取代吖啶酮和某些三取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)DMF或THF；(ii)还原剂： NaBH 4 或 NaCNBH 或 NaB(OAc) 3H ；(iii) POCl 3 ，回流；(iv)NH 2Y 、 CHCl 3 ，回流。通过使用适当的醛(例如 RCHO )和适当的胺(例如 NH 2Y )得到本发明不同的吖啶。
图11本发明的某些三取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) EtOCOCl ；(ii) POCl 3 ，回流；(iii)NH 2Y 、 CHCl 3 ，回流；(iv)脱保护；(v)DMF或THF， RCHO ；(vi)还原剂： NaBH 4 或 NaCNBH 3 或 NaB(OAc) 3H 。通过使用适当的胺(例如NH 2Y )；及适当的醛(例如 RCHO )，得到本发明不同的吖啶。
图12本发明的某些三取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) NaH 、 RCH 2(CH 2) nCl ；(ii)脱保护。通过使用适当的胺(例如 NH 2Y )和适当的卤化物(例如 RCH 2(CH 2) nCl )得到本发明不同的吖啶。
图13为阐述本发明的某种三取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i)THF/DMF、 NaCNBH 3 ；(ii) H 2Pd / C ；(iii) H + (脱保护)；(IV) Cu 、 CuSO 4 、 K 2CO 3 ；(v)多磷酸(PPA)；(vi)POCl 3 、 NH 2Y 、 CHCl 3 。通过使用适当的醛(例如 RCH 2CHO )和适当的胺(例如 NH 2Y )得到本发明不同的吖啶。
图14为阐述本发明的2，7-二溴吖啶酮的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) CH 3COOH 、 Br 2 ，回流。
图15为阐述本发明的3，6-二氯吖啶酮的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) H 2SO 4 、 NaNO 2 。
图16为阐述本发明的2，6-二氯吖啶酮的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) KOH 、 CHCl 3 ；(ii) H 2SO 4 、NaNO 2 。
图17为阐述本发明的某些三取代吖啶的化学合成方法流程图。在该图的各步骤中的试剂/条件为：(i) Pd ；(ii) POCl 3 ；(iii) NH 2Y 、CHCl 3 。通过使用适当的胺(例如 RCH 2(CH 2) nNH 2 )和适当的胺(例如NH 2Y )得到本发明不同的吖啶。
另外相关的合成方法在例如Matsumura，1929，Korolev等，1977及I.G.Farbenindustrie Akt.-Ges in Frankfurt a.M.，1930及其中的参考文献有介绍。
用途
本发明提供本文介绍的活性化合物，具体为活性吖啶和吖啶酮。
本文使用的术语“活性”具体包括具有内在活性的化合物(药物)以及这类化合物的前体药物，前体药物本身可具有少量活性或无实质性活性。
本发明还提供抑制端粒酶的活性化合物。
本发明还提供在体内或体外抑制端粒酶的方法，包括用有效量的本文所述活性化合物与细胞接触。在一实施方案中，该方法在体外进行。在一实施方案中，该方法在体内进行。
本文使用的术语“抑制端粒酶”包括：抑制端粒酶活性；抑制端粒酶复合物的形成；及抑制端粒酶复合物的活性。
本领域的普通技术人员容易判断候选化合物是否抑制端粒酶活性。例如在以下的实例中将介绍使用方便，可评估具体化合物抑制端粒酶活性的试验。
本发明还提供抑制细胞端粒酶的方法，包括用有效量的活性化合物与所述细胞接触，优选药学上可接受的组合物。这种方法可在体内或体外实践。
本发明还提供具有以下作用的活性化合物：(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(C)促进凋亡；或(d)包括一种或多种所述作用的综合作用。
因此，本发明还提供以下作用的方法：(a)调节(例如抑制)细胞增殖；(b)抑制细胞周期进程；(C)促进凋亡；或(d)包括一种或多种上述作用的综合作用，该方法在体外或体内实施，该方法包括将有效量的本文所述活性化合物与细胞接触。
本领域的技术人员能够容易判断候选化合物能否调节(例如抑制)细胞增殖等。例如在以下实施例介绍的操作方便，可评估具体化合物活性的试验方法。
例如细胞样本(例如来自肿瘤)可在体外生长，将活性化合物与所述细胞接触，观察该化合物对细胞的作用。作为“作用”的实例，可检测所述细胞的形态学状态(例如存活或死亡等)。当发现活性化合物对细胞产生影响时，在治疗带有相同细胞型细胞的患者的方法中，这可作为该化合物效能预测或诊断的标记。
治疗方法等
本发明还提供治疗方法，包括给需要治疗的患者使用治疗有效量的活性化合物，优选为药用组合物。
本发明还提供用于人或动物体治疗法的活性化合物，例如用于治疗由本文介绍的端粒酶、癌症、增殖性疾病或其他病症。
本发明还提供活性化合物在制备药物中的用途，例如用于治疗端粒酶介导性病症、癌症、增殖性疾病或本文介绍的其他病症。
治疗
在治疗病症的情况中，本文使用的“治疗”通常是指治疗及治疗法，无论人或动物(例如兽医应用)，从而实现某种需要的治疗效果，例如，抑制所述病症的发展，包括降低发展速度、终止发展速度、缓解病症及治愈病症。作为预防措施的治疗(即预防)也包括在内。
本文使用的术语“治疗有效量”是指活性化合物的量、或含活性化合物的物质、组合物或剂型的量，该剂量可有效产生某种需要的治疗效果而且具有合理的效益/风险比。
术语“治疗”包括组合治疗，其中将两个或多个治疗方法结合在一起，例如顺序或同时使用。治疗的实例(包括但不限于)化学治疗(使用活性药物，包括例如药物、抗体(例如免疫治疗)；前体药物(例如光力学治疗GDEPT、ADEPT等)；手术；放射治疗；及基因治疗。
以上介绍的活性化合物也可用于联合治疗，即与其他药物一起使用，例如细胞毒药物。
抗端粒酶的应用
本发明还提供这样的活性化合物：其可作为抗端粒酶药物以及治疗端粒酶介导性病症。
本文使用的术语“端粒酶介导性病症”是指端粒酶和/或端粒酶的作用例如对该病症的发生、发展、表现等很重要或必需的病症。
本领域技术人员很容易判断候选化合物能否治疗任何细胞型端粒酶介导性的病症。例如在以下实例中介绍了容易操作的、用于评估具体化合物活性的分析试验。
抗癌症应用
本发明还提供作为抗癌药物治疗癌症的活性化合物。
因此，本发明还提供治疗癌症的方法，包括给需要治疗的患者治疗有效量的本文所述活性化合物，优选以药用组合物的形式给药。
本领域技术人员很容易判断候选化合物能否治疗任何细胞型的癌性病症。例如在以下实例中介绍了容易操作的用于评估具体化合物活性的分析试验。
本文使用的术语“抗癌药物”是指治疗癌症的化合物(即用于治疗癌症的化合物)。通过一个或多个机制可以出现抗癌效果，包括(但不限于)调节细胞增殖、抑制细胞周期进程、抑制血管发生(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤扩散)、或促进凋亡(程序性细胞死亡)。癌症的实例将在以下讨论。
抗增殖应用
本发明还提供作为抗增殖药物的活性化合物。本文使用的术语“抗增殖药物”是指治疗增殖性疾病的化合物(即用于治疗增殖性疾病的化合物)。
因此，本发明还提供治疗增殖性疾病的方法，包括将治疗有效量的本文所述活性化合物给予需要治疗的患者，优选以药用组合物的形式给药。
本领域技术人员很容易判断候选化合物能否治疗任何细胞型的增殖性疾病。举例来说，容易操作的用于评估具体化合物活性的分析试验在下面的实施例部分中有介绍。
在本文中，术语“细胞增殖”、“增殖性病症”、“增殖性疾病”可互换使用，是指不需要的过度或异常的不需要或不受控制的细胞增殖，例如瘤性生长或增生性生长，无论是体外或体内发生的增殖。
增殖性疾病的实例包括(但不限于)良性、恶性前及恶性细胞增殖，包括(但不限于)瘤及肿瘤(例如组织细胞瘤、神经胶质瘤、星型细胞瘤、骨瘤)、癌(例如肺癌、小细胞肺癌、胃肠道癌、大肠癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、肉瘤、骨肉瘤、卡波西肉瘤、黑素瘤)、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖紊乱(例如结蒂组织)以及动脉硬化症。
可以治疗任何细胞型，包括(但不限于)肺、胃肠道(包括小肠、结肠)、乳腺、卵巢、前列腺、肝、肾、膀胱、胰腺、脑及皮肤。
其他用途
活性化合物还可用作细胞培养添加剂用于抑制端粒酶，例如在体外调控(如抑制)细胞增殖。
活性化合物还可用作体外分析的一部分，例如检测候选个体是否从考察化合物的治疗中受益。
活性化合物还可用作标准品，例如分析试验标准品，用于鉴别其他活性化合物、其他端粒酶抑制剂、其他抗癌药物、其他抗增殖药物等。
给药途径
可通过任何方便给药的途径，给予患者所述活性化合物及含活性化合物的药用组合物，无论全身/外周还是局部给药(即在需要作用的部位)。
给药途径包括(但不限于)口服(例如通过摄取)；颊；舌下；经粘膜内(包括例如贴片、膏药等)；鼻内(例如通过鼻喷雾)；眼睛(例如通过滴眼剂)；肺部(例如通过吸入或喷射治疗，例如用气雾剂，例如通过嘴和鼻)；直肠(例如通过栓剂或灌肠剂)；阴道(例如通过阴道栓剂)；胃肠外给药，通过注射，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、珠网膜下及胸骨内；通过移植长效或储库制剂例如皮下或肌内植入。
患者(受治疗者)
受治疗对象可以是原核生物(例如细菌)或真核生物(例如始生类、真菌、植物、动物)。
患者(受治疗者)可以为动物、哺乳动物、有胎盘哺乳动物、有袋动物(例如袋鼠、袋熊)、单孔目动物(例如鸭嘴兽)、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、兔形目动物(例如兔子)、鸟类(例如鸟)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪科动物(例如猪)、绵羊科动物(例如绵羊)、牛科动物(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴或猿)、猴(例如绒、狒狒)、猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人。
另外，患者可以为其任何发育形式，例如孢子、种子、卵、幼虫、蛹或胎儿。
在一优选的实施方案中，患者为人。
制剂
虽然所述活性化合物可以单独给药，但优选药周制剂(例如组合物、制剂、药物)，该制剂包含至少一种以上定义的活性化合物和本领域众所周知的一种或多种其他药学上可接受的成分，包括(但不限于)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、佐剂、填充剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧剂、润滑剂、稳定剂、助溶剂、表面活性剂(例如润湿剂)、掩蔽剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。所述制剂还可包括其他活性药物，例如其他治疗或预防药物。
适合的载体、稀释剂、赋形剂等可参见标准的药学教科书，例如参见 Handbook of Pharmaceutical Additives，2nd Edition(主编：M.Ash和I.Ash)，2001(Synapse Information Resources，Inc.，Endicott，New York，USA)， Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990；及 Handbook of Pharmaceutical Excipients，2nd Edition，1994。
因此，本发明还提供以上定义的药用组合物，以及制备含有至少一种以上定义的活性化合物和一种或多种本领域众所周知的其他药学上可接受的成分(例如载体、稀释剂、赋形剂等)的药用组合物的方法。如果制成独立单位(例如片剂等)，则每单位含预定量(剂量)的活性化合物。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、成分、物质、组合物、剂型等：在合理的医学判断范围内，其与所述患者(例如人)的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的效益/风险比。从与制剂其他成分相配合的意义上而言，制剂中的每种载体、稀释剂、赋形剂等必须是“可接受”的。
所述制剂可按药学领域中的众所周知的方法制备。这类方法包括将活性成分与载体混合在一起的步骤，所述载体为一种或多种辅助成分。一般而言，通过将活性化合物与载体均匀紧密地混合在一起制备制剂，然后如果需要再使产品成型。
可制备提供快速释放或缓慢释放、立即释放、延迟释放、定时释放、持续释放、或以上综合释放形式的制剂。
制剂形式可以为：液体剂、溶液剂(例如水溶液、非水溶液)、混悬剂(例如水溶液、非水溶液混悬剂)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、干药糖剂、漱口剂、滴剂、片剂(包括例如包衣片)、颗粒剂、散剂、锭剂(losengs)、软锭剂、胶囊剂(包括例如硬及软明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、静脉注射剂、栓剂、阴道栓剂、酊剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂、泡沫剂、喷雾剂、合剂或气雾剂。
制剂可提供为贴片、橡皮膏、绷带、敷料等，其中加入了一种或多种活性化合物及任选一种或多种其他药学上可接受的成分，包括例如穿透、渗透、吸收促进剂。制剂还可提供为长效和储库剂型。
所述活性化合物可溶解、悬浮、或混合在一种或多种其他药学上可接受的成分中。活性化合物可制成脂质体或其他微粒体，其目的是将活性化合物例如传输至血液或一个或多个器官。
适合口服给药的制剂(例如通过摄取)包括液体剂、溶液剂(例如水溶液、非水溶液)、混悬剂(例如水溶液、非水溶液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、酏剂、糖浆、干药糖剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、静脉注射剂。
适合口颊给药的制剂包括漱口剂、锭剂(losenges)、软锭剂以及贴片、橡皮膏、长效制剂以及储库制剂。锭剂(Losenges)通常包括活性化合物及其矫味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶。软锭剂通常包括活性化合物及其惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶，漱口剂通常包括活性化合物和适合的液体载体。
适合舌下给药的制剂包括片剂、锭剂(losenges)、软锭剂、胶囊剂及丸剂。
适合口腔粘膜给药的制剂包括液体剂、溶液剂(例如水溶液、非水溶液)、混悬剂(例如水溶液、非水溶液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、漱口剂、锭剂(losenges)、软锭剂以及贴片、橡皮膏、长效制剂剂及储库制剂。
适合非口腔粘膜给药的制剂包括液体剂、溶液剂(例如水溶液、非水溶液)、混悬剂(例如水溶液、非水溶液)、乳剂(例如水包油型、油包水型)、栓剂、阴道栓剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂以及贴片、橡皮膏、长效制剂剂及储库制剂。
适合经皮给药的制剂包括凝胶剂、糊剂、软膏剂、霜剂、洗剂、油剂以及贴片、橡皮膏、绷带、敷料、长效制剂剂及储库制剂。
片剂可通过常规方法制备，例如任选与一种或多种辅助成分一起压缩和模制。压缩片剂可通过在适合的机器上压缩制备，所压缩制备的活性成分为流动形式如粉末或颗粒，而且任选与一种或多种以下成分混合：粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、山梨醇、黄芪胶、羟丙基甲基纤维素)；填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硅)；崩解剂(例如淀粉甘醇酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)；表面活性或分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)；防腐剂(例如p-羟基苯甲酸甲酯、p-羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)；矫味剂、矫味增强剂以及甜味剂。模制片剂可通过将粉末化合物与液体惰性稀释剂的湿润混合物在适合的机器上模造制备。所述片剂可任选包衣或刻痕，以及配制成能够提供将活性活性化合物缓释或控释的剂型，例如使用不同比例的羟基丙基甲基纤维素以便提供需要的释放性能。片剂可任选提供包衣，例如使得影响释放，例如肠溶包衣提供在肠中而非在胃中释放。
软膏剂通常通过活性化合物与石蜡或易溶于水的软膏基质制备而成。
霜剂通常通过活性化合物与水包油型霜基质制备而成。如果需要，霜基质的水相可包括例如至少约30％(重量/重量)多羟基醇，即含有两个或多个羟基的醇如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部应用制剂可按需要包括能够加强活性化合物穿过皮肤或其他影响部位的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透促进剂的实例包括二甲亚砜及其同系物。
乳剂通常由活性化合物和油相制备，油相可任选仅包括乳化剂，或其可包括至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪及油的混合物。优选包括亲水性乳化剂和充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选油和脂肪都包括在内。乳化剂与稳定剂一起或无稳定剂组成所谓的乳化蜡，该蜡与油和/或脂肪组成所谓的乳化软膏基质，其形成所述霜制剂的油分散相。
适合的乳化剂及乳化稳定剂包括吐温60、司盘80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯以及十二烷基磺酸钠。选择制剂中合适的油或脂肪需根据所要达到的的需要的美观性质，因为很可能活性化合物在药用制剂中用的大多数油中的溶解性很低。因此霜剂应优选非油酯、未着色及可洗涤的产品，而且其具有适当的粘稠度以避免从管或其他容器中泄漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯如二-异己酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或支链酯的混合物(称为Crodamol CAP)，优选最后三种酯。这些酯可单独使用或根据所需的性质联合使用。另外，可使用高熔点的油酯如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合鼻内给药的制剂，其中载体为液体的包括例如鼻喷雾剂、鼻滴剂，或通过喷雾器给药的气雾剂包括活性化合物的水溶液或油溶液。
适合鼻内给药的制剂，其中载体为固体的包括例如具有一定粒径的粗糙粉末，例如约20到约500微米粒径，其以鼻吸的方式给药，即通过将鼻与粉末容器紧密的贴近而通过鼻通道快速吸入粉末。
适合肺给药的制剂(例如通过吸入或吹入疗法)包括从加压包装出来的气喷雾剂，其使用了适合的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯-四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。
适合眼给药的制剂包括滴眼剂，其中活性化合物溶于或悬浮在适合的载体中，优选活性化合物的水性溶剂。
适合直肠给药的制剂可以为具有适合基质的栓剂，所述基质包括天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇，例如可可油或水杨酸酯，或灌肠治疗使用的溶液或混悬液。
适合阴道给药的制剂可以为阴道栓剂、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其除含有活性化合物外含有本领域已知的适合载体。
适合胃肠外给药的制剂(例如通过注射)，在该制剂中活性化合物溶解、悬浮在或以其他方式(例如脂质体或其他微粒体)存在于以下载体中，包括水或非水性、等渗、无热原无菌液体剂(例如溶液、混悬液)。这类液体剂可另外含有其他药学上可接受的成分，例如抗氧剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂、悬浮剂、增稠剂以及溶质，该溶质可使制剂与预定用药者血液(或其他相关体液)等渗。赋形剂的实例包括例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适合用于这类制剂的等渗性载体实例包括氯化钠注射液、林格氏液或乳酸林格氏液。通常，活性化合物的液体浓度为约1ng/ml到约10μg/ml，例如约10ng/ml到约1μg/ml。制剂可以在单剂量或多剂量密封容器中，例如安瓿和小瓶，及可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，使用前只需加入无菌液体载体，例如注射用水。临用前配制的注射溶液和混悬液可用无菌粉末、颗粒及片剂制备。
剂量
本领技术人员将会意识到，适合剂量的活性化合物及含活性化合物的组合物对不同的患者来说是不同的。确定最佳剂量通常涉及到平衡本发明治疗的效益与本发明治疗的任何风险或有害副作用。所选剂量水平取决于很多因素，包括(但不限于)具体化合物的活性、给药的途径、给药的时间、该化合物排泄的速率、治疗的期限、联合应用的其他药物、化合物和/或物质以及患者的年龄、性别、体重、状态、一般健康状况及既往病史。化合物的量及给药途径最终还是要由医师判断，但是通常所述剂量能在作用部位达到需要效果的局部浓度。
在治疗过程中，以一种剂量连续地或间断地给药。确定最有效的给药方式及给药剂量的方法在本领域是众所周知的，并且要根据治疗所使用的制剂、治疗的目的、治疗的靶细胞及治疗的患者进行调整。可采用单次剂量或多次剂量给药，由主治医师决定所选的剂量水平及方式。
一般而言，患者每天使用的活性化合物适合的剂量在约0.1至约250mg/Kg体重的范围。当活性成分是盐、酯、前体药物等时，给药量要根据母体化合物折算，以便实际所用的重量按比例增加。
药盒
本发明的一个方面涉及包含以下物质的药药盒：(a)活性成分，优选活性成分在适合容器中和/或具有合适的包装；及(b)使用说明书，例如如何使用所述活性化合物的书面说明等。
该书面说明也可包括该活性化合物适合治疗的各种适应症。
实施例
以下实施例只用于阐述本发明，不会对本文介绍的本发明范围构成任何限制。
通用方法
在Leica Galen III热进程熔点测定仪记录熔点(mp)，而且熔点未经校正。在Bruker AC250光谱仪记录在250 MHz处的 1H-NMR光谱图，为 d 6-Me 2SO 或CDCl 3溶液，在303+1K下，用 Me 4Si (TMS)作内标。EI(70eV)，FAB及高分辩精确质谱由药学院测定(伦敦大学，UK)。元素分析由Medac Ltd.(Brunel Science Center，Egham，Surrey，UK)进行；符号显示的元素结果在理论值的0.4％误差范围内。在硅胶(MeRck 60F-254)上进行TLC分析，用 CHCl 3 / MeOH (0-20％ MeOH )作洗脱液，在254及366nm处检识。有机溶液用硫酸钠干燥。
制备3，6-氨基吖啶的通用方法
在 NaH (80％矿物油)(60mg)的DMF(10mL)的混悬液中加入3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶(200mg，0.49mmol)的DMF(15mL)溶液，在室温下将该反应混合物搅拌1h。
加入预定的氯胺(3当量)的DMF(10mL)溶液，在回流条件下，将反应混合物加热18h。将反应混合物倒入水中(75mL)，用 CHCl 3 (4×50mL)和醋酸乙酯(2×30mL)萃取。有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥( Na 2SO 4 )，真空下减压至干。将生成的产物溶于醋酸乙酯(10mL)，用浓 HCl (1mL)处理。在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤生成的固体，用乙醚洗涤，然后溶于水(40mL)。通过加入稀氨水溶液，将水溶液调至pH7/8的碱性，用 CHCl 3 (4×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤(30mL)，干燥( Na 2SO 4 )，在真空下浓缩，得到需要的产物。
制备氯胺的通用方法
将市售的氯胺盐酸盐先用过量的 KOH 的DMF溶液处理，以便得到游离碱。
无法从市场上购买的其他氯胺可合成制备。参见例如Yale等，1955。
在1-溴-3-氯丙烷(20.3mmol，1当量)的乙醚(10mL)溶液中，加入预定的胺(2当量)。在和缓回流条件下，将该澄清无色溶液加热1-48h。使反应混合物冷却至室温，加入水(2mL)。乙醚层用稀 HCl (3×5mL)萃取。合并酸性萃取物，用氢氧化铵溶液将酸性萃取物调至碱性pH8/9。所得水层用乙醚(4×25mL)萃取，合并乙醚萃取物，用盐水洗涤(25mL)，干燥( Na 2SO 4 )及浓缩，得到无色油产物。
实施例1
3，6-二(二烯丙基氨基)吖啶
(BSU-SB-36/102)
Figure A0380606300891
按照通用方法，用稀丙基溴(0.32g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)-吖啶，JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，生成需要的深红色吸湿性固体产物BSU-SB-36/102(0.22g，定量)。
1H-NMR(DMSO)(BSU-SB-36/102)δ3.81-3.86(4H，d，J 4.9Hz，HNCH 2CH＝CH 2 )，5.15-5.20(2H，dd，J 10.3 and 1.8Hz， HNCH 2CH＝CH 2-c/s )，5.28-5.35(2H，dd，J 17.2 and 1.8Hz， HNCH 2CH＝CH 2-trans )，5.89-6.04(2H，m，HNCH 2CH＝CH 2 )，6.60(2H，m，H-4，5)，6.69-6.73(2H，m， HNCH 2 )，6.90-6.95(2H，dd，J 9.0 and 2.1Hz，H-7，2)，7.62-7.65(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.32(1H，s，H-9).m/z(EI)289/290( C 19H 19N 3 M+H，理论值290).
实施例2
一盐酸盐
(SB-ACI-03)
此外，用 HCl 处理可制得上一个实施例化合物的一盐酸盐加成盐SB-ACI-03。
实施例3
3，6-二[(N，N-二甲基氨基丙基)氨基]吖啶
(BSU-SB-36/100)
按照通用方法，用N，N-二甲基丙基氯(0.23g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的深红色残余产物BSU-SB-36/100(0.20g，100％)。
1H-NMR(DMSO)(BSU-SB-36/100)δ1.70-14.81(4H，m， HNCH 2CH 2CH 2N )，2.16(12H，s， N(CH 3) 2 )，2.31-2.37(4H，m， HNCH 2CH 2CH 2N )，3.12-3.20(4H，m，HNCH 2CH 2CH 2N )，6.37-6.41(2H，m， HNCH 2 )，6.56(2H，m，J 1.7Hz，H-4，5)，6.84-6.88(2H，dd，J 9.0 and 2.1Hz，H-2，7)，7.57-7.61(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.27(1H，s，H-9).m/z(EI)380.2832，( C 23H 33N 5 M+H理论值380.2814).
实施例4
三盐酸盐
(SB-ACI-04)
此外用 HCl 处理可制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-04。
实施例5
3，6-二[(N，N-二乙基氨基乙基)氨基]吖啶
(BSU-SB-36/104)
按照通用方法，用N，N-二异丙基乙基氯(0.25g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)-吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的深红色残余产物BSU-SB-36/104(0.20g，100％)。
1H-NMR(DMSO)(BSU-SB-36/104)δ0.92-0.98(12H，t， J 7.1Hz， N(CH 2CH 3) 2 )，2.50-2.56(8H，q， N(CH 2CH 3) 2 )，2.60-2.66(4H，m， HNCH 2CH 2N )，3.15-3.22(4H，m， HNCH 2CH 2N )，6.18-6.23(2H，m，J 5.2Hz， HNCH 2 )，6.57(2H，m，H-4，5)，6.84-6.89(2H，dd，J9.0 and 2.1Hz，H-7，2)，7.56-7.59(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.27(1H，s，H-9).m/z(EI)，407.3045( C 25H 37N 5 M+H理论值407.3048).
实施例6
三盐酸盐
(SB-ACI-05)
此外用 HCl 处理可制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-05。
实施例7
3，6-二[(N，N-二异丙基氨基乙基)氨基]吖啶
(BSU-SB-36/108)
Figure A0380606300912
按照通用方法，用N，N-二异丙基乙基氯(盐酸盐)(0.3g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的桔黄色残余产物BSU-SB-36/108(0.29g，100％)。
1H-NMR(DMSO)(BSU-SB-36/108)δ0.92-1.03(24H，d，J 6.5Hz，N(CHCH 2CH 3) 2 )，2.64-2.69(4H，m， HNCH 2CH 2N(i-Pr) 2 )，2.98-3.09(4H，m，N(CHCH 2CH 3) 2 )，3.10-3.18(4H，m， HNCH 2CH 2N(i-Pr) 2 )，6.19(2H，m， HNCH 2 )，6.59(2H，m，H-4，5)，6.84-6.89(2H，dd，J 9.0 and 2.1Hz，H-2，7)，7.59-7.62(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.29(1H，s，H-9).m/z(EI)，464.3770( C 25H 37N 5 M+H理论值464.3753).
实施例8
三盐酸盐
(SB-ACI-06)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-06。
实施例9
3，6-二[(N，N-二甲基氨基乙基)氨基]吖啶
(BSU-SB-36/106)
Figure A0380606300921
按照通用方法，用N，N-二甲基乙基氯[盐酸盐](0.22g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)-吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的桔黄色残余产物BSU-SB-36/106(0.16g，93％)。
1H-NMR(DMSO)(BSU-SB-36/106)δ2.19(12H，s， N(CH 3) 2 )，2.49-2.53(4H，m，HNCH 2CH 2N )，3.18-3.25(4H，m， HNCH 2CH 2N )，6.13-6.17(2H，t，J 5.2Hz，HNCH 2 )，6.59(2H，m，H-4，5)，6.87-6.92(2H，dd，J 9.0 and 2.1Hz，H-2，7)，7.56-7.59(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.26(1H，s，H-9).m/z(EI)，352.2525( C 21H 29N 5 M+H理论值352.2501).
实施例10
三盐酸盐
(SB-ACI-10)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-10。
实施例11
3，6-二[(3-吡咯烷基)丙基氨基]吖啶
(BSU-SB-36/228)
Figure A0380606300931
按照通用方法，用1-(3-氯)丙基吡咯烷(0.22g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的粘性桔黄色/棕色油产物BSU-SB-36/228(0.27g，100％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36/228)δ1.78-1.83(8H，m， N(CH 2CH 2) 2 ))，1.89-1.94(4H，m， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，2.52-2.57(8H，m， N(CH 2CH 2) 2 )，2.62-2.68(4H，t，J6.7Hz， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，3.35-3.40(4H，bm， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，5.39(2H，bs， HN )，6.70-6.74(2H，dd，J 2.2 and 8.9Hz，H-2，7)，6.91-6.92(2H，m，H-4，5)，7.56-7.60(2H，d，J 8.9Hz，H-1，8)，8.22(1H，s，H-9).m/z(EI)，432.3128( C 27H 38N 5 M-H理论值432.3127).
实施例12
三盐酸盐
(SB-ACI-23)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-23。
实施例13
3，6-二[(3-二乙基氨基)丙基氨基]吖啶
(BSU-SB-36/234)
按照通用方法，用1-(3-氯丙基)-二乙胺(0.22g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)-吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的粘性桔黄色/棕色油产物BSU-SB-36/234(0.24g，定量)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-35/234)δ1.03-1.09(12H，t，J 7.1Hz， CH 3 )，1.80-1.90(4H，m， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，2.48-2.62(12H，m， CH 2CH 3 andHN(CH 2CH 2CH 2)N )，3.33-3.38(4H，bt，J 6.0Hz， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，5.79(2H，bs， HN )，6.71-6.75(2H，dd，J 2.2 and 8.9Hz，H-2，7)，6.90(2H，s，H-4，5)，7.56-7.59(2H，d，J 8.9Hz，H-1，8)，8.21(1H.s，H-9).m/z(EI)，436.3400( C 27H 42N 5 M-H理论值436.3440).
实施例14
三盐酸盐
(SB-ACI-24)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-24。
实施例15
3，6-二[(3-哌啶子基)丙基氨基]吖啶
(BSU-SB-36/236)
按照通用方法，用1-(3-氯)丙基哌啶(0.24g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的桔黄色/棕色油产物BSU-SB-36/236(0.29g，100％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36/236)δ1.24-1.67(12H，m，N[( CH 2 CH 2) 2CH 2 ])，1.79-1.92(4H，m， HN(CH 2CH 2CH 2)N )，2.21-2.58(12H，m，N[ (CH 2CH 2)CH 2 ]andHN(CH 2CH 2CH 2)N) ，3.32-3.37(4H，t，J 6.1Hz， HN(CH 2CH 2CH 2)N) ，5.92(2H，bs，HN )，6.73-6.77(2H，dd，J 2.2 and 8.9Hz，H-2，7)，6.89(2H，s，H-4，5)，7.56-7.59(2H，d，J 8.9Hz，H-1，8)，8.21(1H，s，H-9).m/z(EI)，460.3448( C 32H 42N 5 M-H理论值460.3440).
实施例16
三盐酸盐
(SB-ACI-25)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-25。
实施例17
3，6-二[(3-苯基氨基)丙基氨基]吖啶
(BSU-SB-36a/030)
Figure A0380606300951
按照通用方法，用(3-氯)丙基苯胺(0.25g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的桔黄色/棕色油产物BSU-SB-36a/030(0.14g，60％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36a/030)δ1.18-1.24(4H，t，J 7.0Hz，HN(CH 2CH 2CH 2)N) ，2.00-2.05(4H，t，J 6.7Hz， HN(CH 2CH 2CH 2)N) ，3.26-3.31(2H，bs， HN )，3.41-3.52(4H，m， HN(CH 2CH 2CH 2)N) ，3.73(1H，bs，NH)，4.31-4.36(1H，bs， NH )，6.61-6.65(4H，dd，J 8.6Hz，苯基)，6.72-6.77(4H，m，苯基)，6.97(2H，s，H-2，7)，7.16-7.22(4H，m，H-4，5和苯基)，7.59-7.63(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.25(1H，s，H-9).m/z(EI)，476.2831( C 31H 34N 5 M-H理论值476.2814).
实施例18
三盐酸盐
(SB-ACI-27)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的三盐酸盐加成盐SB-ACI-27。
实施例19
3，6-二[(4-氯)丁基氨基]吖啶
(BSU-SB-36a/026)
在 NaH (80％矿物油)(60mg)的DMF(10mL)混悬液中加入3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)的DMF(15mL)溶液，将该反应混合物在室温下搅拌1h。加入4-氯-1-溴-丁烷(0.13mL，1.1mmol)的DMF(5mL)溶液，在室温下搅拌混合物4.5h。加入 H 2O (75mL)猝灭反应，然后用氯仿萃取(4×20mL)。合并有机相，用盐水(20mL)洗涤，干燥( Na 2SO 4 )及减压浓缩，得到需要的棕色油产物BSU-SB-36a/026(100％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36a/026)δ1.48(18H，s， CH 3 )，1.80-1.83(8H，m，BOCNCH 2CH 2CH 2CH 2Cl )，3.52-3.57(4H，bt， BOCNCH 2CH 2CH 2CH 2Cl )，3.86-3.92(4H，bt， BOCNCH 2CH 2CH 2CH 2Cl )，7.48-7.52(2H，dd，J9.1 and 2.2Hz，H-2，7)，7.91-7.95(4H，m，H-1，8，4，5)，8.70(1H，s，H-9).
实施例20
3，6-二[(4-吡咯烷基)丁基氨基]吖啶
(BSU-SB-36a/028)
在和缓回流条件下，用吡咯烷处理二氯吖啶(BSU-SB-36a/026)(450mg)的 EtOH (15ml)溶液7天。将该反应混合物浓缩至干，然后再溶于水(30mL)。加入氢氧化铵溶液将所得水溶液调至碱性pH8/9，用 CHCl 3 (3×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(20mL)洗涤，干燥( NaSO 4 )，真空减压至干。将生成产物再溶于醋酸乙酯，用浓 HCl处理，得到需要的桔黄色/棕色油产物BSU-SB-36a/028(0.26g，100％)。该产物通过快速色谱用100％氯仿(0.1mL NEt 3 /100mL)至100％甲醇(0.1mL NEt 3 /100mL)梯度洗脱液洗脱纯化。得到纯产物0.15g，65％。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36a/028)δ1.64-1.83(16H，m， N(CH 2CH 2) 2 ，HNCH 2CH 2CH 2CH 2N )，2.47-2.55(12H，m， HNCH 2CH 2CH 2CH 2N ， N(CH 2CH 2) 2 )，3.27-3.32(4H，t，J 6.5Hz， HNCH 2CH 2CH 2CH 2N )，4.76(1H，bs， HN )，6.70-6.75(2H，dd，J 2.2 and 8.9Hz，H-2，7)，6.93(2H，s，H-4，5)，7.57-7.60(2H，d，J 8.9Hz，H-1，8)，8.22(1H，s，H-9).m/z(EI)，460.3448( C 29H 42N 5Cl 3 M-H理论值460.3440).
实施例21
三盐酸盐
(SB-ACI-26)
此外用 HCl 处理上一个实施例化合物制备其三盐酸盐加成盐SB-ACI-26。
实施例22
3，6-二[(4-二乙基氨基)丁基氨基]-吖啶
(BSU-SB-36a/038)
用二乙胺处理二氯吖啶(BSU-SB-36a/026)(290mg)的 EtOH (15ml)溶液，并回流11天。将该反应混合物真空减压浓缩至干，然后再溶于水(30mL)。加入氢氧化铵使水溶液调至碱性pH8/9，用氯仿(3×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(20mL)洗涤，干燥( NaSO 4 )及真空下浓缩。将生成产物再溶于 EtOAc ，用浓 HCl 处理，得到需要的棕色油产物BSU-SB-36a/038。该产物通过快速色谱用100％氯仿(0.1mL NEt 3 /100mL)至100％甲醇(0.1mL NEt 3 /100mL)梯度洗脱液洗脱纯化，得0.15g的纯品，65％。m/z(EI)，464.5( C 29H 45N 5 M+H理论值463.7)。
实施例23
三盐酸盐
(SB-ACI-28)
此外用 HCl 处理上一个实施例化合物制备其三盐酸盐加成盐SB-ACI-28。产物具有吸湿性。
1H-NMR(DMSO)(SB-ACl-28)δ0.92-0.98(12H，t，J 7.1Hz， CH 2CH 3 )，1.53-1.77(8H，m， HNCH 2CH 2CH 2CH 2N )，2.38-2.48(12H，m， HNCH 2CH 2CH 2CH 2N ，NCH 2CH 3 )，3.14-3.16(4H，m， HNCH 2CH 2CH 2CH 2N )，6.42(2H，bs， NH )，6.57(2H，s，H-4，5)，6.86-6.90(2H，dd，J 1.9 and 9.0Hz，H-2，7)，7.58-7.61(2h，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.29(1H，s，H-9).
实施例24
3，6-二[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙基氨基]吖啶
(BSU-SB-36/112)
按照通用方法，用1-(2-溴)乙氧基-2-甲氧基乙烷(0.3g)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)得到需要的深棕色粘性油产物BSU-SB-36/112(0.16g，80％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36/112)δ3.41(6H，s，Me)，3.46-3.52(4H，m， CH 2 )，3.56-3.60(4H，m， CH 2 )，3.63-3.68(4H，m， CH 2 )，3.79-3.83(4H，m， CH 2 )，4.73(2H，br， NH )，6.78-8.83(2H，dd，J 8.9 and 2.2Hz，H-2，7)，6.98-6.99(2H，m，H-4，5)，7.60-7.63(2H，d，J 8.9Hz，H-1，8)，8.26(1H，s，H-9).
实施例25
三盐酸盐
(SB-ACI-08)
此外用 HCl 处理制得上一个实施例化合物的其三盐酸盐加成盐，得到的为粘性残余物SB-ACI-08。
实施例26
3，6-二(2-乙氧基乙基氨基)吖啶
(BSU-SB-36/114)
Figure A0380606300991
按照通用方法，用2-氯-乙氧基乙烷(0.16mL)处理3，6-二(t-丁氧基羰基氨基)吖啶JH-ACI-5(200mg，0.49mmol)，得到需要的深棕色粘性油产物BSU-SB-36/114(0.16g，83％)。
1H-NMR(CDCl 3)(BSU-SB-36/114)δ1.22-1.27(6H，t，J 7.0Hz，Me)，3.44-3.50(4H，m， CH 2 )，3.52-3.61(4H，q，J 14.0 and 7.0Hz， CH 2 )，3.72-3.76(4H，m， CH 2 )，4.54(2H，br NH )，6.79-6.84(2H，dd，J 9.0 and 2.2Hz，H-2，7)，6.99-7.00(2H，m，H-4，5)，7.60-7.64(2H，d，J 9.0Hz，H-1，8)，8.27(1H，s，H-9)
实施例27
三盐酸盐
(SB-ACI-09)
上一个实施例化合物的三盐酸加成盐SB-ACI-09也通过用 HCl处理制备，得到粘性残余物。
生物学数据
Taq聚合酶分析试验
用Taq分析测试化合物，以排除广谱聚合酶抑制剂，因此滤除可能在TRAP分析中出现的任何假阳性。因此优选的化合物应是“Taq-阴性”。测试各化合物酸加成盐，最终浓度为0.1、0.5、1、5、10、20及50μM，PCR 50μL主体混合物含10ng pCI-neo哺乳动物表达载体(Promega，Southampton，UK)及本领域已有介绍的正向引物(GGAGTTCCGCGTTACATAAC)、反向引物(GTCTGCTCGAAGCATTAACC)(200nmol)(参见例如Perry等，1998a)。扩增(30个循环：94℃下进行1分钟，在55℃下1分钟及在72℃下2.5分钟)后，在2％w/w琼脂糖凝胶上可观察到约1kb的产物。进行Taq分析试验直到观察不到Taq聚合酶抑制作用。经证实所有化合物均为Taq阴性。
改进的端粒重复扩增方案TRAP分析
用改进的TRAP分析方法评估化合物在无细胞测定法中抑制端粒酶的能力，使用从指数型生长的人卵巢癌细胞A2780提取物。TRAP分析试验分两步进行：(a)端粒酶-介导性正向引物(TS：5′-AATCCGTCGAGCAGAGTT，Oswel Ltd.，Southampton，UK)延伸，含该引物的40μL反应混合物包含TRAP缓冲液(20mM三羟甲基氨基甲烷-HCl(pH8.3)、68mM KCI 、1.5mM MgCl 2 、1mM EGTA、0.05％v/v吐温20)、0.05μg牛血清白蛋白、三磷酸脱氧核苷各50μM、0.1μg TS引物及3μCi的[α- 32P]dCTP(Amersham plc，UK)。然后将蛋白质(40ng或20ng)与反应混合物+药物(酸加成盐及季铵化二甲基碘盐)制成最终浓度达至50μM，在25℃下温育20分钟。在每一次分析试验中，均包括裂解缓冲液(无蛋白质)对照、热失活蛋白质对照及50％蛋白质(20ng或10ng)对照；(b)在80℃下，在热循环仪(Hybaid，UK)的PCR区加热5分钟，使端粒酶活性失活，同时加入0.1μg的逆向CX引物(3’-AATCCCATTCCCATTCCCATTCCC-5’)及2单位的Taq DNA聚合酶(“red hot”，Advanced Biotechnologies)。然后进行3步PCR操作：94℃ 30s、50℃ 30s、72℃下进行1分钟；31个循环。在化合物的存在(或无化合物)下，通过用8％w/w丙烯酰胺变性凝胶电泳分离以及通过磷成像放射自显影术进行分析；或通过收获在Whatman滤膜(25mm玻璃微纤维)上及通过液体闪烁计数分析测定端粒酶-延伸的PCR产物。表1为归总的所得数据。
生长抑制分析试验
使用硫氰酸胺B(SRB)分析试验测定三种人卵巢癌细胞系(A2780、CH1和SKOV-3)及一种人子宫颈癌细胞系(A431)的生长抑制。简而言之，将3000-6000个细胞接种到96孔微量滴定板的孔中，使其附着过夜。将500μM化合物(酸加成盐或季铵化二甲基碘盐)溶于水，立即一式4孔向各孔加入最终浓度为0.05、0.25、1、5及25μM的化合物。经过96h温育后，剩余的细胞用冰10％w/v三氯乙酸固定(30min)，并用0.4％ SRB的1％ v/v乙酸溶液染色(15min)。每个药物浓度在540nm处的平均吸收度以对照未经处理的孔吸收度的百分率表示，测定每个药物的IC 50值(抑制50％细胞生长所需的浓度)。
表1为归总的所得数据。
表1端粒酶抑制活性和盐的细胞毒性
化合物 TelIC 50(μM) 细胞毒性-IC 50(μM)
种类 参考号 A2780 CH1 SKCV-3 A431
3，6-二胺 SB-ACI-03 1.75 4.4 0.7 3.5 1
3，6-二胺 SB-ACI-05 0.54 0.1 0.2 0.7 0.2
3，6-二胺 SB-ACI-06 0.59 0.4 0.6 1.3 1
3，6-二胺 SB-ACI-10 0.48 0.2 0.1 0.2 0.2
3，6-二胺 SB-ACI-04 0.20 1.8 2 3.9 0.7
3，6-二胺 SB-ACI-23 0.181 1.6 a
3，6-二胺 SB-ACI-24 0.222 1.8 a
3，6-二胺 SB-ACI-25 0.218 0.5 a
3，6-二胺 SB-ACI-27 16.8 1.7 a
3，6-二胺 SB-ACI-26 0.153 2.5 a
3，6-二胺 SB-ACI-28 0.205 6.3 a
(a)四种细胞系的平均值
上文介绍了本发明的原理、优选的实施方案及操作模式。但是，本发明不局限于具体讨论的实施方案。相反，上述实施方案应为解释性而非限制性，应该认识到，本领域技术人员对所述实施方案可作各种改变，而不脱离本发明范围。
参考文献
以上引用了大量的专利和公开出版物，以便更加全面地介绍和公开本发明以及本发明所属领域现状。以下提供这些参考文献的详细出处。将每篇参考文献全部地通过引用结合到本发明公开内容中。
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Claims (77)

1.一种下式化合物及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式：
Figure A038060630002C1
其中：
(a)K为 ＝O ，L为 -H ，α为单键，β为双键，γ为单键“吖啶酮”；或者：
(b)K为9-取代基，L不存在，α为双键，β为单键，γ为双键“吖啶”；
而且其中：
J 1为2-或3-取代基；及，
J 2为6-或7-取代基；
并且其中J 1和J 2各自独立为下式基团：
Figure A038060630002C2
其中：R N1独立为氮取代基，并且为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被取代；
W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且其任选被取代；并且当K为9-取代基时，K为下式基团：
其中：R N2独立为氮取代基而且为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，并且任选被取代；
Q独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且其任选被取代。
2.权利要求1的吖啶酮化合物，其中K为 ＝O ，L为 -H ，α为单键，β为双键，γ为单键“吖啶酮”：
3.权利要求1的吖啶化合物，其中K为9-取代基，L不存在，α为双键，β为单键，γ为双键“吖啶”：
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中
J 1为2-取代基，而J 2为7-取代基。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中J 1为3-取代基，而J 2为6-取代基。
6.权利要求1-3任一项的化合物，其中
J 1为2-取代基，而J 2为6-取代基；或者
J 1为3-取代基，而J 2为7-取代基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且任选被一个或多个选自以下的基团取代：氨基；醚基；氨基甲酰基；酰基氨基；羧基；酯基；酰氧基及氨磺酰基。
8.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立为C 1-7烷基并且任选被一个或多个选自以下的基团取代：氨基和醚基。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立为被一个或多个选自以下的基团取代的C 1-7烷基：氨基；醚基；聚氨基；聚醚基；以及聚醚-聚氨基。
10.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立为下式基团：
-(CH 2) n-[G-(CH 2) m] s-T
其中：
n独立为1-8的整数；
每个m独立为1-8的整数；
s独立为0-3的整数；
每个G独立为 -O- 或 -NR N- ；
每个R N独立为氮取代基；
T独立为末端氨基基团 -NR 1R 2 或末端醚基团 -OR 5 。
11.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立为被一个或多个选自以下的基团取代的C 1-7烷基：氨基；醚基；氨基-C 1-7烷基-氨基；氨基-C 1-7烷氧基；及醚基-C 1-7烷氧基。
12.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团：
氢基-C 1-7烷基；
醚基-C 1-7烷基；
氨基-C 1-7烷基-氨基-C 1-7烷基；
氨基-C 1-7烷氧基-C 1-7烷基；
醚基-C 1-7烷氧基-C 1-7-烷基。
13.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，R N为氮取代基，每个n和m独立为1-8的整数：
-(CH 2) n-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-OR 5 ；
-(CH 2) n-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) n-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-O-(CH 2) m-OR 5 。
14.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，R N为氮取代基，m独立为1-8的整数：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-O-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NRN-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-O-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR N-(CH 2) m-OR 5 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) m-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-O-(CH 2) m-OR 5 。
15.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团， -OR 5 为末端醚基团，n独立为1-8的整数：
-(CH 2) n-NR 1R 2 ；
-(CH 2) n-OR 5 。
16.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团，而 -OR 5 为末端醚基团：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 2-OR 5 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-OR 5 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-OR 5 。
17.权利要求1-6任一项的化合物，其中W独立选自以下基团，其中 -NR 1R 2 为末端氨基基团：
-(CH 2) 2-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 3-NR 1R 2 ；
-(CH 2) 4-NR 1R 2 。
18.权利要求10及13-17任一项的化合物，其中末端氨基-NR 1R 2的R 1和R 2各自独立为氨基取代基并且为氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基，而且其任选被取代；或者，R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成含3-8个环原子的杂环，而且任选被取代。
19.权利要求18的化合物，其中所述末端氨基为仲氨基基团，而且R 1和R 2之一为 -H 。
20.权利要求18的化合物，其中所述末端氨基基团为叔氨基基团，R 1和R 2均不为 -H 。
21.权利要求18的化合物，其中R 1和R 2各自独立为-Me、-Et、-nPr 、 -iPr 、-nBu或-tBu。
22.权利要求18的化合物，其中R 1R 2独立为 -N(Me) 2 、 -N(Et) 2 、-N(nPr) 2 、 -N(iPr) 2 、 -N(nBu) 2 或 -N(tBu) 2 。
23.权利要求18的化合物，其中 -NR 1R 2 独立为 -NHMe 、 -NHEt 、-NH(nPr) 、 -NH(iPr) 、 -NH(nBu) 或 -NH(tBu) 。
24.权利要求18的化合物，其中R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成含3-8个环原子的杂环，所述杂环为饱和、部分饱和、或完全不饱和杂环，而且任选被取代。
25.权利要求18的化合物，其中R 1和R 2与其连接的氮原子一起构成下式的环氨基基团，其中q独立为2-7的整数，而且该基团任选被取代：
Figure A038060630006C1
26.权利要求18的化合物，其中所述末端氨基基团 -NR 1R 2 独立为一种以下环氨基基团，而且任选被取代：
吡咯烷子基 哌啶子基
全氢氮杂环庚烷-1-基 全氢氮杂环辛烷-1-基
Figure A038060630007C2
27.权利要求18的化合物，其中所述末端氨基基团 -NR 1R 2 为一种以下环氨基基团，而且任选被取代：
吗啉代 哌嗪-1-基
其中R为氨基取代基，例如氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基或C 5-20芳基。
28.权利要求18的化合物，其中所述末端氨基基团 -NR 1R 2 为一种以下取代的环氨基基团：
29.权利要求10及13-17任一项的化合物，其中R 5独立为醚取代基，而且其选自以下基团：氢、C 1-7烷基、C 3-20杂环基及C 5-20芳基，并且其任选被取代。
30.权利要求29的化合物，其中R 5独立为 H 。
31.权利要求29的化合物，其中R 5独立为C 1-7烷基、C 3-20杂环基及C 5-20芳基，并且其任选被取代。
32.权利要求29的化合物，其中R 5独立为-Me、-Et、 -nPr 、 -iPr 、-nBu、-tBu、任选取代的-Ph或任选取代的-Bn。
33.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，并且为下式基团：
Figure A038060630008C2
其中t独立为0-4的整数，每个R独立为取代基。
34.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630009C1
其中t独立为0-3的整数，每个R独立为取代基。
35.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630009C2
其中t独立为0-5的整数，每个R独立为取代基。
36.权利要求33-35任一项的化合物，其中每个R独立选自卤基、氨基、羟基、醚基、硫代、硫醚、C 1-7烷基、C 1-7卤代烷基、酰基、氨基甲酰基、羧基、氰基及氨基烷基。
37.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630009C3
其中 -NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 。
38.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630009C4
其中R N为定义同R N2的氮取代基，R Q独立为C 1-10亚烷基， -NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 。
39.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，并且为下式基团：
其中R N为定义同R N2的氮取代基，R Q为C 1-10亚烷基， -NR 3R 4 的定义同-NR 1R 2 。
40.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且具有以下结构式：
Figure A038060630010C2
其中R N为氮取代基，p独立为1-8的整数， -NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 。
41.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，并且为下式基团：
其中R N为定义同R N2的氮取代基， -NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 。
42.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630010C4
43.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
其中：
X为 -N(R N)- 、 -CH 2- 、 -O- 或 -S- ；
R N为氮取代基，其定义同R N2；
Y为 -OH 、 -OR Y 或 -NR 3R 4 ；
-OR Y 的定义同 -OR 5 ；
-NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 ；
p独立为1-8的整数。
44.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，Q独立为任选被以下基团取代的C 1-7烷基：一个或多个氨基；一个或多个羟基；一个或多个醚基；一个或多个羧基；一个或多个C 3-20杂环基或一个或多个C 5-20芳基。
45.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
其中p独立为1-8的整数，基团 -NR 3R 4 的定义同 -NR 1R 2 。
46.权利要求3-33任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630011C2
其中每个 -NR 3R 4 基团的定义同 -NR 1R 2 。
47.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，Q为脂环族饱和C 1-7烷基或包含脂环族饱和C 1-7烷基，而且任选被取代。
48.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
其中q独立为2-7的整数，而且其中所述环形基团任选被取代。
49.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为一种以下结构式基团：
50.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
Figure A038060630012C2
其中p独立为1-8的整数，而q独立为2-7的整数，而且其中所述环形基团任选被取代。
51.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为一种以下结构式基团：
Figure A038060630012C3
其中p独立为1-8的整数，并且其中所述环形基团任选被取代。
52.权利要求3-32任一项的化合物，其中K为9-取代基，而且为下式基团：
-N(R N2)-(CH 2) n-[G-(CH 2) m] s-T ；
其中：
n独立为1-8的整数；
每个m独立为1-8的整数；
s独立为0-3的整数；
每个G独立为 -O- 或 -NR N- ；
每个R N独立为定义与R N2相同的氮取代基；
T独立为末端氨基 -NR 1R 2 或末端醚基-OR 5。
53.权利要求1-52任一项的化合物，其中每个R N1独立为 -H 、-Me、-Et、 -nPr 、 -iPr 、-tBu、-Bn或-Ph。
54.权利要求1-52任一项的化合物，其中每个R N1独立为 -H 。
55.权利要求1-54任一项的化合物，其中每个R N2独立为 -H 、-Me、-Et、 -nPr 、 -iPr 、-tBu、-Bn或-Ph。
56.权利要求1-54任一项的化合物，其中每个R N2独立为 -H 。
57.权利要求1-56任一项的化合物，其中每个R N独立为 -H 、-Me、-Et、 -nPr 、 -iPr 、-tBu、-Bn或-Ph。
58.权利要求1-56任一项的化合物，其中每个R N独立为 -H 。
59.化合物BSU-SB-36/102及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
60.化合物BSU-SB-36/100及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
61.化合物BSU-SB-36/104及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
62.化合物BSU-SB-36/108及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
63.化合物BSU-SB-36/106及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
64.化合物BSU-SB-36/228及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
65.化合物BSU-SB-36/234及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
66.化合物BSU-SB-36/236及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
67.化合物BSU-SB-36a/030及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
68.化合物BSU-SB-36a/028及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
69.化合物BSU-SB-36a/038及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
70.化合物BSU-SB-36/112及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
71.化合物BSU-SB-36/114及其药学上可接受的盐、酯、酰胺、溶剂合物、水合物和保护形式。
72.一种组合物，所述组合物含有权利要求1-101任一项的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
73.权利要求1-71任一项的化合物，所述化合物用于治疗性治疗人或动物体的方法。
74.权利要求1-71任一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
75.一种体外或体内抑制端粒酶的方法，所述方法包括使治疗有效量的权利要求1-71任一项的化合物与细胞接触。
76.一种体外或体内调节细胞增殖的方法，所述方法包括使治疗有效量的权利要求1-71任一项的化合物与细胞接触。
77.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给患有所述增殖性疾病的患者使用治疗有效量的权利要求1-71任一项的化合物。
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