MX2007015571A

MX2007015571A - Composiciones de tanaproget que contienen etinilestradiol.

Info

Publication number: MX2007015571A
Application number: MX2007015571A
Authority: MX
Inventors: Ramarao Chatlapalli; Arwinder Nagi; Shamim Hasan; Mohamed Ghorab; Zafar Ali
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-06-09
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2008-03-06
Also published as: CA2610767A1; AR057060A1; US20060280800A1; JP5339903B2; CN101193639A; JP2008543758A; US8664208B2; CN103989687A; WO2006135638A2; HN2006020928A; CA2610767C; US20140194398A1; EP1893217A2; AU2006258048A1; PE20070001A1; WO2006135638A3; US20120114748A1; BRPI0611250A2; TW200716137A

Abstract

Se proporcionan composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y etinilestradiol, y metodos para la preparacion de las mismas; tambien se proporcionan equipos que contienen las composiciones, metodos de anticoncepcion y tratamiento sustitutivo con hormonas que incluyen la administracion de una composicion que contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol.

Description

COMPOSICIONES DE TANAPROGET QUE CONTIENEN ETINILESTRADIOL Se proporcionan composiciones que contienen tanaproget y etinilestradiol.

ANTECEDENTES DE LA Se sabe que los moduladores del receptor de progesterona (PR) (tanto naturales como sintéticos) juegan un papel importante en la salud de las mujeres y con frecuencia se utilizan en composiciones anticonceptivas y para tratamiento de sustitución hormonal. El Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, es un modulador receptor de progesterona y es eficaz en anticoncepción, tratamiento sustitutivo con hormonas y en el tratamiento de carcinomas y adenocarcinomas, hemorragia disfuncional, leomiomata uterino, endometriosis y síndrome de ovario poliquístico. Lo que se necesitan son composiciones que contienen tanaproget para anticoncepción y tratamiento sustitutivo con hormonas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA 8NVE En un aspecto, se proporcionan composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y etinilestradiol. En otro aspecto se proporcionan composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etinilestradiol, celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. En un aspecto adicional se proporciona un procedimiento para preparar una composición que contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol. En otro aspecto adicional se proporcionan equipos que contienen una composición la cual contiene tanaproget micronizado y etinilestradio!. En un aspecto adicional se proporcionan métodos anticonceptivos que incluyen la administración de una composición que contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol a mujeres en necesidad del mismo. En otro aspecto se proporcionan métodos de tratamiento sustitutivo con hormonas y que incluyen la administración de una composición que contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol a una mujer en necesidad del mismo.

Otros aspectos y ventajas de la invención serán evidentes con facilidad a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA BNVENCBTN Se describen composiciones farmacéuticas eficaces que contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol. La composición se puede formular fácilmente en una unidad de dosificación oral y es particularmente adecuada para una unidad comprimible directamente. Brevemente, se microniza tanaproget, de manera deseable bajo nitrógeno y por medio de técnicas de micronizado convencionales, por ejemplo con un molino Trost o de chorro, aplicado a tanaproget no micronizado. Un método de preparación de tanaproget no micronizado se describe en la patente de E.U.A. número 6,436,929 y de manera general en la publicación de la solicitud de patente de E.U.A. número US-2005-02727Q2-A1 , la cual se incorpora en la presente como referencia. No obstante, la invención no se limita al método por el cual se produce tanaproget no micronizado. El tanaproget micronizado preparado como se describe en la presente típicamente tiene un tamaño de partícula menor de aproximadamente 20 µm, de manera deseable menor de aproximadamente 15 µm y de manera más deseable menor de aproximadamente 10 µm. Específicamente, 90% de las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 20 µm y 50% son menores que o iguales a aproximadamente 15 µm, determinado por el método de Malvern, el cual se entiende fácilmente por una persona experta en la técnica. El tanaproget micronizado abarca formas tautoméricas de tanaproget y sales derivadas de ácidos, bases, metales alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente aceptables. También se proporcionan derivados de tanaproget que incluyen pero que no se limitan a esteres, carbamatos, sulfatos, éteres u oximas, carbonatos y similares. Los ácidos fisiológicamente aceptables incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos. Se conocen en la técnica muchos ácidos inorgánicos e incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, entre otros. De manera similar se conocen en la técnica una diversidad de ácidos orgánicos e incluyen, sin limitación, a los ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glucólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mand ílico, embónico, metansulfónico, etansulfónico, pantenoico, bencensulfónico, toluensulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico y galacturónico, entre otros. Las bases fisiológicamente aceptables incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas y orgánicas. Se conocen en la técnica numerosas bases inorgánicas e incluyen compuestos de sulfato o fosfato de aluminio, de calcio, de litio, de magnesio, de potasio, de sodio y de zinc, entre otros. Se conocen en la técnica numerosas bases orgánicas e incluyen, sin limitación, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, y procaína, entre otras. Las sales alcalinas y sales de metal alcalinotérreo fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de esteres y carbamatos. Estas sales así como tanaproget no micronizado y micronizado pueden estar en forma de esteres, carbamatos y otras formas de "profármaco" convencionales el cual, cuando se administra en dicha forma, se convierte a la porción activa in vivo. En una modalidad, los profármacos son esteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3):233-241 , ed., John Wiley & Sons (1996). El tanaproget micronizado que se describe en la presente también abarca "metabolitos" los cuales son productos únicos elaborados por procesamiento de tanaproget por la célula o el paciento. De manera deseable, los metabolitos se elaboran in vivo. En una modalidad, las composiciones se preparan por mezclado en seco de tanaproget micronizado en base en el peso total de la dosis unitaria, con los demás componentes de la composición para formar una granulación seca. Como se describe en la presente en lo que sigue, el término "p/p" se refiere al peso de un componente basado en el peso total de la composición. Típicamente, esta relación no incluye el peso de la cápsula, el peso de cualquier material de relleno utilizado en la cápsula y el recubrimiento sellante, en caso de que se utilicen.

A. Las composiciones Las composiciones que se describen en la presente se formulan para proporcionar una liberación rápida de tanaproget y etinilestradiol mientras que simultáneamente son estables bajo condiciones de almacenamiento. En una modalidad, la composición contiene tanaproget micronizado y etinilestradiol. En otra modalidad, la composición contiene tanaproget micronizado, etinilestradiol, celulosa microcristalina (MCC), lactosa anhidra, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. De manera adecuada, el tanaproget micronizado está presente en la composición en una cantidad desde aproximadamente 0.01% p/p hasta aproximadamente 1% p/p. En un ejemplo, la composición comprende tanaproget micronizado en una cantidad de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.6% p/p. En un ejemplo adicional, la composición contiene tanaproget micronizado en una cantidad desde aproximadamente 0.17% hasta aproximadamente 1 %, p/p. En otro ejemplo, la composición contiene tanaproget en una cantidad de aproximadamente 0.17% p/p. En un ejemplo adicional, la composición contiene tanaproget en una cantidad de aproximadamente 0.35% p/p. En otro ejemplo adicional, la composición contiene tanaproget en una cantidad de aproximadamente 0.52% p/p. Esta cantidad puede variar en base en la cantidad de tanaproget micronizado que se va a suministrar a un paciente. En una modalidad, las composiciones contienen aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µg de tanaproget, y de manera deseable aproximadamente 100, 200 ó 300 µg de tanaproget. Típicamente se utiliza un exceso de tanaproget y de manera deseable un exceso de 5% sobre la cantidad de tanaproget que se requiere para la composición. En otra modalidad, cuando las composiciones contienen un exceso de tanaproget, las composiciones contienen aproximadamente 105 a aproximadamente 315 µg de tanaproget y de manera deseable aproximadamente 105, 210 y 315 µg de tanaproget. En las composiciones que se describen en la presente también está presente etinilestradiol. El etinilestradiol se puede agregar a la composición como un componente individual o se puede agregar con uno o más excipientes. En un ejemplo, se agrega etinilestradiol en la composición como un componente individual e incluye aproximadamente 0.03 a aproximadamente 0,.05% p/p de la composición. En otro ejemplo se agrega etinilestradiol a la composición como un componente individual e incluye aproximadamente 0.035% p/p de la composición. En una modalidad, las composiciones contienen aproximadamente 20 µg de etinilestradiol. Típicamente se utiliza un exceso de etinilestradiol y de manera deseable un exceso de 5% sobre la cantidad de etinilestradiol que se requiere para la composición. En otra modalidad, las composiciones contienen aproximadamente 21 µg de etinilestradiol.

El etinilestradiol también se puede agregar en combinación con otros excipientes y de manera deseable como una mezcla con lactosa anhidra. En una modalidad, la fuente del etinilestradiol es un triturado el cual contiene 2% de etinilestradiol en lactosa anhidra por lo que el etinilestradiol incluye aproximadamente 2% p/p del triturado en lactosa anhidra. El término "triturado" como se utiliza en la presente, se refiere a una composición que contiene partículas finas y/o polvo. En un ejemplo, la composición contiene triturado de etinilestradiol 2% en lactosa en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2% p/p de la composición. En otro ejemplo, la composición contiene triturado de etinilestradiol aproximadamente 2% en lactosa a una cantidad de aproximadamente 1.75% p/p de la composición. Esta cantidad puede variar, en base en la cantidad de etinilestradiol que se va a suministrar a un paciente. La composición también puede incluir celulosa microcristalina. Típicamente, la celulosa microcristalina incluye aproximadamente 30 a aproximadamente 60% p/p de la composición. En un ejemplo, MCC incluye aproximadamente 30 a aproximadamente 56% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, MCC incluye aproximadamente 54% p/p de la composición. En otro ejemplo, MCC incluye aproximadamente 54.5% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, MCC incluye aproximadamente 54.4% p/p de la composición. En otro ejemplo adicional, MCC incluye aproximadamente 54.3% p/p de la composición.

También se puede incluir en las composiciones que se describen en la presente lactosa anhidra. Típicamente, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 30 a aproximadamente 56% p/p de la composición. En un ejemplo, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 35% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 38% p/p de la composición. En otro ejemplo, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 39% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 37.3% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 37.2% p/p de la composición. En otro ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 37.15% p/p de la composición. En un ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 38.9% p/p de la composición. En otro ejemplo adicional, la lactosa anhidra incluye aproximadamente 38.8% p/p de la composición. Las composiciones pueden incluir adicionalmente croscappnelosa de sodio. Típicamente, la croscarmelosa de sodio constituye aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6% p/p de la composición. En un ejemplo, la croscarmelosa de sodio constituye aproximadamente 6% p/p de la composición. También se puede incluir en las composiciones estearato de magnesio. Típicamente, el estearato de magnesio constituye aproximadamente 0.25 a aproximadamente 0.5% p/p de la composición. En un ejemplo, el estearato de magnesio constituye aproximadamente 0.25% p/p de la composición. En una modalidad, la composición incluye aproximadamente 0.175% p/p de tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.5% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 37.3% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. En otra modalidad, una composición incluye aproximadamente 0.35% p/p de tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.4% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 37.2% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. En una modalidad adicional, una composición incluye aproximadamente 0.525% p/p de tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.3% p/p de celulosa microcristaDina, y aproximadamente 37.15% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. En otra modalidad adicional, una composición incluye aproximadamente 0.525% p/p de tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.5% p/p de MCC, aproximadamente 39% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. En una modalidad adicional, una composición incluye aproximadamente 0.35% p/p de tanaproget micronizado aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.4% p/p de MCC, aproximadamente 39.0% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. En otra modalidad adicional, una composición incluye aproximadamente 0.5250% p/p de tanaproget micronizado, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.3% p/p de MCC, aproximadamente 38.9% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio. Sin limitación respecto al método de preparación de una composición descrita en la presente, en el cuadro 1 se proporciona un ejemplo de una composición de tanaproget micronizado adecuada.

CUADRO H Otro ejemplo de una composición adecuada de tanaproget micronizados se proporciona en el cuadro 2.

CUADRO 2 En el cuadro 3 se proporciona un ejemplo adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizado.

CUADRO 3 Otro ejemplo adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en el cuadro 4.

Un ejemplo adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizados se proporciona en el cuadro 5 CUADRO 5 Otro ejemplo adicional de una composición adecuada de tanaproget micronizados se proporciona en el cuadro 6 CUADRO 6 Las composiciones típicamente se preparan al combinar Tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, etinilestradiol, MCC, croscarmelosa de sodio, lactosa anhidra y estearato de magnesio y mezclar o granular la mezcla. De manera deseable, las composiciones se preparan al mezclar en seco o granular los componentes en la misma utilizando técnicas tales como compactación por rodillos, compresión o una combinación de los mismos para formar una granulación seca. El término "compactación con rodillos" como se utiliza en la presente, se refiere a un procedimiento por el cual dos o más materiales sólidos se compactan entre dos rodillos giratorios, de manera deseable, rodillos que giran en sentidos contrarios para formar listones sólidos. Estos listones después se someten a etapas adicionales que incluyen molido para producir una composición. El término "comprensión" como se utiliza en la presente, se refiere a un procedimiento por el cual dos o más materiales sólidos se comprimen en una prensa, típicamente utilizando prensas que son más grandes que las prensas utilizadas para preparar tabletas grandes. Estas tabletas después se someten a etapas adicionales que incluyen molido para elaborar una composición. Los componentes también pueden estar en forma extragranular o integranular, como lo determina una persona experta en la técnica y como se determina por los requerimientos del procedimiento. Además, se pueden utilizar una diversidad de aparatos para llevar a cabo el procedimiento descrito en la presente e incluyen bolsas de tamaño chico, mediano y grande, cribas de tamaños variables y mezcladoras, entre otros. El procedimiento también puede incluir compactar o moler la composición, típicamente utilizando compactadores y molinos seleccionados por una persona experta en la técnica. La etapa de molido típicamente se realiza sobre partículas de tamaños variables, es decir, partículas grandes, polvos y polvos finos para obtener un tamaño de partícula preferencial y más uniforme. El molido puede incluir varias etapas de separación, reciclado y cribado para obtener los tamaños de partícula deseados. De manera deseable, las composiciones contienen partículas de un tamaño óptimo para permitir la disolución de la composición, y de manera más deseable, las partículas son menores que o iguales a aproximadamente 100 µm. Los tamaños de las partículas de la composición típicamente se miden al hacer pasar la composición sólida a través de cribas de tamaños variables. En una modalidad, aproximadamente 8% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 350 µm. En otra modalidad, aproximadamente 28% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 180 µm. En una modalidad adicional, aproximadamente 34% de las partículas son mayores que o iguales a aproximadamente 150 µm. En otra modalidad, aproximadamente 39% de las partículas son mayores de aproximadamente 125 µm. En otra modalidad adicional, aproximadamente 49% de las partículas son mayores de aproximadamente 89 µm. En una modalidad adicional, aproximadamente 64% de las partículas son mayores de aproximadamente 75 µm. En otra modalidad adicional, aproximadamente 90% de las partículas son mayores de aproximadamente 45 µm. Si las partículas de las composiciones son más grandes que el tamaño óptimo y si las mismas aún no se han encapsulado en una cápsula, las mismas se pueden someter a etapas adicionales de molido y cribado, entre otras, para reducir el tamaño de partícula. El procedimiento típicamente incluye comprimir la composición en una forma adecuada para administración oral y típicamente es una tableta o capleta. Cuando se comprime en una tableta o capleta, una persona experta en la técnica será capaz con facilidad de seleccionar una prensa para tabletas adecuada, para uso en la presente. No obstante, un ejemplo de dicha prensa incluye una prensa de tabletas StokesMR B2, entre otras. En una modalidad, la tableta preparada como se describe en la presente se encapsula en una cápsula. De manera deseable, la cápsula es una cápsula de hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa. Opcionalmente, la cápsula se puede sellar con una tableta en la misma o se puede agregar un material de relleno a la cápsula que contiene a la tableta. Típicamente, el material de relleno incluye MCC, croscarmelosa de sodio y estearato de magnesio. De manera deseable, la tableta se coloca en una cápsula antes de agregar el material de relleno. En un ejemplo, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.1 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. En otro ejemplo, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.2 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. En un ejemplo adicional, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.3 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. En otra modalidad, las tabletas preparadas como se describe en la presente se utilizan sin encapsulación. En un ejemplo, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.1 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. En otro ejemplo, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.2 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. En un ejemplo adicional, se encapsula en una cápsula una tableta que contiene 0.3 mg de tanaproget y 20 µg de etinilestradiol. Opcionalmente, las tabletas pueden recubrirse con una película. Los recubrimientos de película adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película se puede seleccionar de entre polímeros adecuados tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Otros recubrimientos de película adecuados se pueden seleccionar fácilmente por una persona experta en la técnica. Típicamente, la tableta se recubre con un recubrimiento de OpadryMR. Cuando se aplica, el por ciento en peso del recubrimiento de película generalmente está en el intervalo de 2% p/p a 6% p/p de la tableta. Cuando se prepara como se describe en la presente, las tabletas, cápsulas o tabletas en cápsulas que contienen una composición liberan aproximadamente 94 a aproximadamente 100% de tanaproget después de aproximadamente 15 minutos.

B. Estabilidad de las composiciones. Las composiciones descritas en la presente son estables durante un período de aproximadamente 1 mes para muestras almacenadas a temperaluras y humedades variables. El término estable, como se utiliza en la preseníe, se refiere a las composiciones las cuales degradan menos de aproximadamenle 1 %. Típicameníe, es el íanaprogeí el que se degrada en la composición. De manera deseable, la composición es eslable a aproximadamenle 20°C/50% de humedad relaliva hasta aproximadameníe 45°C/75% de humedad relaliva y a lemperaturas de hasta aproximadamente 25°C. En una modalidad, las composiciones son almacenadas a temperaturas reducidas y, de manera deseable, a temperaturas de aproximadamente 5°C. También es deseable que las composiciones sean almacenadas en ausencia de agua, aire y humedad. En otra modalidad, las composiciones se almacenan a temperatura ambiente. Típicamente se agrega a la composición un estabilizante tal como cisteína, tiosulfato de sodio o una combinación de los mismos con el fin de mantener su estabilidad a temperatura ambiente.

C. Componentes adicionales de las composiciones Se pueden agregar a las composiciones otros componentes adecuados, con la condición de que los mismos no estén presentes de antemano y será evidente fácilmente para una persona experta en la técnica. Típicamente, los componentes adicionales son inertes y no interfieren con la función de los componenles requeridos de las composiciones. De esía manera, las composiciones pueden incluir adicionalmeníe oíros adyuvanles, jarabes, elíxires, diluyentes, excipienles, aglulinanles, lubricantes, tensioactivos, agentes granulanles, agenles desinlegranies, emolieníes, quelanles de melal, ajustadores de pH, tensioactivos, materiales de relleno, desiníegraníes y combinaciones de los mismos, eníre oíros. Los adyuvanles pueden incluir, sin limitación, agenles saborizantes, agentes colorantes, conservadores y antioxidaníes suplementarios, los cuales pueden incluir vitamina A, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), cisteína y tiosulfaío de sodio. Los agluíinaníes pueden incluir, sin limitación, povidona, celulosa, meíilcelulosa, hidroximeíilcelulosa, carboximeiilcelulosa de calcio, carboximelilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, fíalaio de hidroxipropilmelilcelulosa, celulosa microcrisíalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelalina, goma arábiga y goma acacia, polietilenglicol, almidón, azúcares tales como sacarosa, caolín, dexlrosa y lactosa, coleslerol, íragacanlo, ácido esíeárico, gelalina, caseína, lecitina (fosfátidos), alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, esteres cetílicos de cera, dextralos, dextina, monooleato de glicerilo, monoestearaío de glicerilo, palmiloeslearalo de glicerilo, éleres de alquilo de polioxieíileno, derivados de aceile de ricino de polioxietileno, eslearalos de polioxielileno, alcohol polivinílico y gelalina, enlre otros. En una modalidad, el aglutinante es povidona.

Los lubricaníes pueden incluir ácido silícico anhidro claro, talco, ácido esleárico, lauriisulfato de sodio, estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio, entre otros. En una modalidad, el lubricante es estearato de magnesio. Los excipientes pueden incluir, sin limitación, dióxido de silicio, almidón, carbonato de calcio, pectina y crospovidona (poliplasdona), entre otros. Los agentes desintegrantes o los desintegrantes pueden incluir almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa sustiluida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, cilraío de calcio, glicolalo de almidón y sodio, almidón pregelaíinizado o crospovidona, entre otros. Los emolientes pueden incluir, sin limitación, alcohol esiearílico, aceito de mink, alcohol ceíílico, alcohol oleílico, lauraío de isopropilo, polietilenglicol, aceite de oliva, jalea de petróleo, ácido palmííico, ácido oleico y mirislaío de mirisíilo. Los íensioacíivos pueden incluir polisorbaíos, ésíeres de sorbilano, poloxámero o lauriisulfato de sodio. En una modalidad, el tensioacíivo es laurilsulfalo de sodio. Los quelantes metálicos pueden incluir ageníes quelanles fisiológicamenle aceptable que incluyen ácido edético, ácido málico o ácido fumárico. En una modalidad, el quelaníe melálico es ácido edéíico. También se pueden ulilizar ajustadores de pH para ajustar el pH de una solución que contiene tanaproget a aproximadamente 4 hasta aproximadamenle 6. En una modalidad, el pH de una solución que contiene tanaproget se ajusta a un pH de aproximadamente 4.6. Los ajustadores de pH pueden incluir agentas fisiológicameníe aceptables que incluyen ácido cíírico, ácido ascórbico, ácido fumárico o ácido málico y sales de los mismos. En una modalidad, el ajustador de pH es ácido cílrico. Los maíeriales de relleno adicionales que se pueden ulilizar en las composiciones incluyen manitol, fosfato de calcio, almidón pregenatilizado o sacarosa.

D. Métodos de uso de las composiciones Se proporcionan adicionalmente métodos para suministrar tanaproget a un paciente, en donde el método incluye administrar una unidad dosificadora de tanaproget micronizado. Los requerimientos de dosificación de tanaprogel pueden variar en base en la gravedad de los síntomas presentados y en el sujeto particular que es tratado. El tratamiento se puede iniciar con dosis pequeñas menores que la dosis óptima de tanaprogel. Posteriormeníe, se incrementa la dosificación hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Las dosificaciones precisas se determinarán por el médico quien realice la adminislración en base en la experiencia y en el sujeto individual que es íraíado. En general, las composiciones de adminislran de manera más deseable a una concentración que generalmente proporcione resultados eficaces sin provocar efectos secundarios dañinos o peligrosos inaceptables.

Por ejemplo, una canlidad eficaz de íanaproget micronizado generalmente es, por ejemplo, de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µg, de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 200 µg o de aproximadamente 300 µg. Estas composiciones contienen tanaproget micronizado y por lo tanlo son útiles en anticoncepción y tratamiento sustilulivo con hormonas. Las composiciones también son útiles en anticoncepción y en el tratamiento y/o prevención de fibroides miometriales ulerinos, hipertrofia proslálica benigna, enfermedad neoplásica benigna y maligna, hemorragia disfuncional, leiomiomala uíerina, endomelriosis, síndrome de ovario poliquístico y carcinomas y adenocarcinomas de la hipófisis, endometrio, riñon, ovario, mama, colon y próstata y en oíros lumores que dependen de hormonas. Los usos adicionales de la composición incluyen eslimulación de la digestión de alimentos. Las composiciones se elaboran en una unidad de dosificación adecuada para suminisíro a un pacienle. Las unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades de dosificación oral, íal como tabletas comprimibles directamente, capletas, cápsulas, polvos, suspensiones, microcápsulas, polvos dispersables, granulos, suspensiones, jarabes, elíxires y aerosoles. De manera deseable, las composiciones se comprimen en una tableta o caplela, la cual opcionalmeníe se agrega a una cápsula o las composiciones se agregan direclamenle a una cápsula. Las composiciones íambién se pueden formular para suminisiro por oirás vías adecuadas. Esías unidades de dosificación se preparan fácilmente ulilizando los métodos que se describen en la presente y aquellos conocidos por los expertos en la técnica. Las formas sólidas que incluyen tabletas, capleías y cápsulas que coníienen íanaprogeí micronizado se pueden elaborar medíanle mezclado en seco de tanaproget con los componentes descritos en lo anterior. En una modalidad, las cápsulas incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, una cápsula de ipromelosa o una cápsula de gelatina de cubierta dura. Las tabletas o capletas que contienen tanaproget opcionalmente están recubiertas con una película. Los recubrimientos de película adecuados se conocen por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el recubrimiento de película se puede seleccionar de entre polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, alcohol polivinílico y combinaciones de los mismos. Una cantidad de tanaprogeí farmacéuticamente eficaz puede variar en base en los componentes de la composición, modo de suministro, gravedad de la enfermedad que es íralada, la edad y peso del paciento y cualquier oíro ingredieníe acíivo utilizado en la composición. El régimen de dosificación también se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéulica óplima. Se puede suminislrar diariameníe varias dosis divididas, por ejemplo en dosis divididas 2 a 4 veces al día o se puede suminisírar una dosis única. No obsíaníe, la dosis puede reducirse o aumentarse proporcionalmente en base en las exigencias de la situación terapéuíica. En una modalidad, el suminisiro es en una base diaria, semanal o mensual. En otra modalidad, el suministro es en un suministro diario. No obstante, las dosificaciones diarias pueden disminuir o aumentar en base en el suministro periódico. Se contempla que cuando las composiciones son utilizadas para anticoncepción o para tratamiento sustitulivo con hormonas, se pueden administrar junto con uno o más agonistas receptores de progesterona adicionales, agonistas receptores de estrógeno, antagonistas receptores de progesterona y moduladores de receptor de eslrógeno selectivos, entre otros. Cuando se utilizan para tratar enfermedades neoplásicas, carcinomas y adenocarcinomas se les puede administrar junto con uno o más agentes quimioterapéulicos los cuales se pueden seleccionar fácilmente por una persona experta en la técnica.

E. Equipos También se proporcionan equipos o empaques que contienen tabletas, capletas o cápsulas que contienen tanaproget micronizado y etinilestradiol. Los equipos pueden incluir tabletas, capletas o cápsulas que conlienen lanaprogel y eíinileslradiol y un portador adecuado para adminisiración a un sujeío mamífero, como se describe en lo aníerior. Típicamenle, las tabletas, capletas o cápsulas se empacan en empaques íipo ampolla y de manera deseable empaques lipo ampolla UllrxMR 2000. Los equipos o paquetes que contienen las composiciones se diseñan para uso en los regímenes descritos en la presente. Estos equipos de manera deseables se diseñan para suministro diario oral por ciclos de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días, entre oíros, y de manera más deseable para un suminisiro oral al día. Cuando las composiciones van a ser suministradas continuamente, un paquete o equipo puede incluir la composición en cada tableta o capleta. Cuando las composiciones van a ser suministradas con suspensión periódica, un paquete o equipo puede incluir placebos en aquellos dias en donde la composición no se suministra. Los componentes adicionales se pueden administrar de manera conjunta con las composiciones e incluyen anliprogestinas, estrógenos y moduladores de receptor de estrógeno selectivo, entre otros. De manera deseable, los equipos también se pueden organizar para indicar una formulación oral única o una combinación de formulaciones orales para ser ingeridas en cada día del ciclo, de manera deseable que incluye tabletas o capletas orales para ser ingeridas en cada uno de los días especificados, y de manera más deseable, una tableta o capleta oral contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas indicadas. En una modalidad, un equipo puede incluir una fase única de una dosificación diaria de la composición sobre un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días o 31 días. De manera alíemaliva, el equipo puede incluir una fase única de una dosificación diaria de la composición duraníe los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. El equipo íambién puede incluir una fase única de una dosificación diaria de la composición durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días ó 31 días.

En una modalidad adicional, el equipo puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la composición y una aníiprogesíina duranle un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días ó 31 días. De manera allemaíiva, un equipo puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la composición y una anliprogesíina duranle los primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días o 31 días. Un equipo también puede incluir una fase combinada única de una dosificación diaria de la composición y una antiprogestina durante los primeros 28 días de un ciclo de 30 días o 31 días. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase o de 14 a 28 unidades de dosificación diaria de la composición; y una segunda fase de 0 a 7 unidades de dosificación diarias de un placebo oral y farmacéuticamenle aceptable, en donde el número lolal de unidades de dosificación diaria es 28. En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase desde 14 hasla 21 unidades de dosificación diaria de la composición; una segunda fase desde 0 hasía 7 unidades de dosificación diarias o un placebo oral y farmacéulicamente aceptable. En otra modalidad, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 18 a 21 unidades de dosificación diaria de la composición; una segunda fase de 0 a 7 unidades de dosis diaria de un placebo farmacéuticamente aceptable.

En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 14 unidades de dosificación diaria de la composición; y una tercera fase de 14 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 17 unidades de dosificación diarias de la composición y una tercera fase de 12 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, un equipo de 28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de dosificación diarias de la composición; y una tercera fase de 7 unidades diarias de un placebo oral y farmacéuticamente aceptable. De manera deseable, la dosificación diaria de tanaproget permanece fija en cada fase particular en la cual se suministra. Es preferible además que las unidades de dosis diarias descritas se suministren en el orden descrito, en donde la primera fase es seguida en orden por la segunda y tercera fases. Para ayudar a facilitar el cumplimiento en cada régimen, también se prefiere que los equipos contengan el placebo descrito para los días finales del ciclo. Muchos de los empaques o equipos se conocen en la técnica para uso en el suministro de agentes farmacéuticos para uso oral. De manera deseable, el empaque tiene indicaciones para cada día en un ciclo de 28 días, y de manera más deseable es un empaque tipo ampolla etiquetado, un surtidor tipo dial telefónico o una botella. El equipo puede contener además instrucciones para administrar la composición de tanaproget. También se proporciona un producto que contiene tanaproget micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y etinilestradiol, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el suministro de anticoncepción a una mujer en edad de tener hijos o el suministro de tratamiento sustitutivo con hormonas para una mujer en necesidad del mismo. Se proporcionan los siguientes ejemplos para ilustrar la invención y no para limitar el alcance de la misma. Una persona experta en la técnica apreciará que aunque se indican en los siguienles ejemplos reactivos y condiciones específicos, se pueden realizar modificaciones lo que significa que aún se encuentran abarcadas por el espíritu y alcance de la invención.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Composiciones que contiene tanaproget microniza o y etinniesftraidion Las composiciones de este ejemplo se fabrican utilizando el siguiente protocolo y utilizando los componentes del cuadro 7.

CUADRO 7 Se hacen pasar a íravés de una criba manual de malla 30 la MCC y la lactosa anhidra, se íransfieren a una mezcladora PK equipada con una barra ¡ntensificadora (barra de espiga) y se combina duranle 1 minuto sin que se aclive la barra intensificadora. Se hace pasar una segunda porción de MCC y lactosa anhidra a través de una criba manual de malla #30 dentro de una bolsa de plástico de tamaño adecuado y se combina durante 1 minuto. Se hace pasar una tercera porción de MCC a través de la criba de malla #30 a una bolsa de plástico más pequeña y la bolsa se agita durante 15 segundos. Se agrega tanaproget a la bolsa que contiene la tercera porción de MCC y se combina durante 1 minuto. Una tercera porción de lactosa anhidra se hace pasar a través de una criba manual de malla #30 dentro de la bolsa que conliene MCC y tanaproget y se combina durante 1 minuto. El material combinado después se hace pasar a través de una criba manual de malla #30 a una bolsa más grande que contiene la segunda porción de MCC y lactosa anhidra. La bolsa vaciada se enjuaga dos veces al mezclar la porción 4 y 5 de MCC y lactosa anhidra en la bolsa durante 1 minuto. Los enjuagados se hacen pasar a través de una criba malla #30 que se utiliza para cribar el tanaprogeí y después se transfiere a una bolsa más grande que contiene tanaproget y la tercera porción MCC y lactosa anhidra. Se hace pasar una sexta porción de MCC y lactosa anhidra a íravés de una criba manual de malla #30 que se uíiliza para los dos enjuagados y se íransfiere a una bolsa de plásíico que coníiene íanaproget y la tercera porción de MCC y lacíosa anhidra. La bolsa se combina para formar una premezcla. La premezcla se íransfiere a una mezcladora PK que coníiene las primeras porciones de MCC y lactosa anhidra. La bolsa vaciada que contiene la premezcla se enjuaga dos veces con las porciones 7 y 8 MCC y lactosa anhidra que después se hace pasar a íravés de una criba manual de malla #30 a la bolsa y se agita duraníe 2 minutos. Los enjuagues se íransfieren a una mezcladora PK. Una novena porción de MCC y lacíosa anhidra se hace pasar a íravés de una criba manual de malla #30 a una bolsa de pláslico y el malerial se combina. Se hace pasar íriíurado 2.0% de eíinileslradiol a íravés de una criba malla #30 a una bolsa plásíica que coníiene la novena porción de MCC y lactosa anhidra, y se mezcla. Una décima porción de MCC y lacíosa anhidra se hace pasar a íravés de una criba manual malla #30, se íransfiere a la misma bolsa de plásiico que conliene etinilestradiol junto con la novena porción de MCC y lactosa anhidra y se mezclan los materiales. Una décima primera porción de MCC y lactosa anhidra se hace pasar a través de una criba manual de malla #30, se transfiere a una bolsa de plástico que contiene etinilestradiol, se mezcla el material y se transfiere a una mezcladora PK. Se hace pasar croscarmelosa de sodio a través de una criba manual malla #30 directameníe deníro de la bolsa de plásiico que conliene una décima primera porción de MCC y lactosa anhidra. Una décima segunda porción de MCC y lactosa anhidra se hace pasar a través de una criba manual malla #30 directamente en la bolsa de plástico que contiene croscarmelosa de sodio, se agita la bolsa y el material agitado se transfiere a una mezcladora PK. Una décima tercera porción de MCC y lactosa anhidra se hace pasar a través de una criba manual de malla #30 directamente a la bolsa de plástico que contiene la décima segunda porción MCC/lactosa anhidra/croscarmelosa de sodio, se agita y se íransfiere a la mezcladora PK. La décima torcera porción de MCC y lactosa anhidra se hace pasar a íravés de una criba manual de malla #30, se transfiere a una mezcladora PK y se combina el material. Una porción iníragranular de eslearaío de magnesio se hace pasar a íravés de una criba manual malla #30 al inferior de una bolsa de plásiico, se enjuaga la criba con aproximadamenle una porción igual a partir de la combinación de la mezcladora y esla premezcla se combina. La premezcla que contiene la porción iníragranular de eslearaío de magnesio se íransfiere a la mezcladora PK y se mezcla. La combinación se descarga de la mezcladora PK en un recipiente de polirevestimiento doble. Si no se utiliza inmediatamente, la combinación se almacena bajo temperaturas reducidas de aproximadamente 2 a aproximadamente 8°C en ausencia de luz y humedad utilizando dos bolsas desecantes entre las dos polibolsas. La combinación de tanaproget se compacta en listones utilizando un compactador de rodillo. Los listones compactados se muelen utilizando un equipo FílzMill, modelo D a través de una placa #33 de baja velocidad y cuchillas hacia adelante. El material molido se tamiza utilizando una criba de malla #30 y el material en la parte superior de la criba y la placa del equipo Fitz-Mill se recolectan. Los materiales que pasan a través de la criba de malla #30 después se hacen pasar a través de una criba de malla #120. El material retenido en la criba de malla #120 se almacena en una bolsa de plástico. El polvo que ha pasado a través de la criba de malla #120 se compacta utilizando un compactador de rodillo, los listones compactados se muelen uíilizando un equipo Fitz-Mill modelo D a través de una placa #33 a baja velocidad y con las cuchillas hacia adelante. El material molido se hace pasar a través de una criba de malla #30 y el material retenido en la criba de malla #30 se combina con el material molido retenido en la placa del equipo Fitz-Mill. La totalidad del material que es retenida en la parte superior de la criba y la placa del equipo Fitz-Mill se recolecta, se mueve manualmente ulilizando un mortero y pistilo y se hace pasar a través de una criba de malla #30. La totalidad de los materiales que pasan a través de las cribas de malla #30 se combinan y la mitad de esto material combinado se transfiere a una mezcladora PK. Una porción extragranular de croscarmelosa de sodio se hace pasar a través de una criba de malla #30 a una bolsa de plástico, la criba se enjuaga con una porción del material que ha pasado a través de las cribas de malla #30 y se íransfiere a la bolsa, la combinación en la bolsa se mezcla y el material combinado se transfiere a una mezcladora PK. La porción remanente del material que ha pasado a través de las cribas de malla #30 se transfiere a la mezcladora PK y se mezcla el maierial. Una porción exíragranular de estearalo de magnesio se hace pasar a íravés de una criba de malla #30 al interior de una bolsa de plástico, la criba se enjuaga con una porción del material de la mezcladora y la combinación de la bolsa forma una premezcla. La premezcla se transfiere a una mezcladora PK y se combina duraníe 2 minutos. La premezcla combinada se descarga de la mezcladora PK en recipientes poli-revestidos dobles y se almacena bajo temperatura reducida de aproximadamente 2 a aproximadamente 8°C en ausencia de luz y humedad utilizando desecadores entre las dos polibolsas. Véase el cuadro 8 para las cantidades totales de los componentes utilizados en la composición.

CUADRO 8 aSi el análisis es diferente de 100.0% se ajusta la cantidad introducida para proporcionar la conceníración adecuada de tanaproget y se ajusta la enirada de lactosa anhidra concordaníemenle. bSi el análisis de EE es difereníe de 2%, se ajusta la caníidad ¡níroducida para proporcionar la concenlración adecuada de EE y se ajusta la laciosa de manera proporcional clncluye 5% adicional de ianaprogeí dlncluye 5% adicional de EE EJEMPLO 2 Tabletas que contienen upa composición de tanaproget y eti Blesftira liol Esíe ejemplo proporciona la preparación de tabletas que coníienen una composición que coníiene íanaprogel y elinilesíradiol. La combinación del ejemplo 1 se comprime uíilizando un compresor de íableías SíokesMR, y se ajusta la presión según se requiere. Las íableías de almacenan en un recipienle poli-revestido doble con dos bolsas desecadoras colocadas entre las dos bolsas y se almacenan bajo refrigeración a aproximadamente 2-8°C en ausencia de luz y humedad.

EJEMPLO 3 Tabletas en cápsulas que contienen una composición de tanaprog¡?®t y etinilestradiol Este ejemplo proporciona la preparación de tabletas en cápsulas que contienen composiciones que contienen tanaprogel y etinileslradiol. Este ejemplo es úlil para la preparación de tabletas que conlienen 100 µg, 200 µg y 300 µg de íanaprogeí. Las caníidades de cada componeníe se ilusíran en el cuadro 9. Se hacen pasar MCC y croscarmelosa de sodio a íravés de una criba de malla #20, se agregan a un mezclador PK sin una barra iníensificadora instalada y se combinan duraníe 15 minutos. Se hace pasar estearato de magnesio a través de una criba de malla #30 y se prerrtezclan con una porción de la combinación de MCC/croscarmelosa. La combinación previa de estearalo de magnesio se agrega a la mezcladora PK y se combina duraníe 2 minutos para formar una combinación placebo final. Uíilizando un rellenador de cápsulas, acoplada para una cubiería de cápsula de tamaño #1 , se rellena una cubierta de cápsula HPMC opaca, parda cubierta de cápsula HPMC opaca parda rojiza al colocar una (1 ) tableta de tanaprogeí/EE (10 µg/20 µg, 200 µg/20 µg, 300 µg/20 µg) en un cuerpo de cubierta de cápsula y al rellenar completamenle con aproximadamente 144 mg de la combinación placebo en cada cubierta de cápsula. El cuerpo de la cápsula pardo rojizo #1 llenada se cierra utilizando las tapas de cubierta HPMC opacas pardas rojizas #1. Las cápsulas rellenadas se almacenan en recipientes poli-revestidos, en ausencia de humedad, luz y humedad. Cualquiera de las combinaciones finales que no es utilizada de inmediato para encapsulación de tableta se ajusta en un recipiente poli-revestido y se almacena a temperalura ambiente en ausencia de humedad.

CUADRO 9 Todas las publicaciones mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente como referencia en este documento. Aunque la invención se ha descrito con referencia a una modalidad particularmente preferida, se apreciará que se pueden realizar modificaciones sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende que dichas modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéuíica que comprende una cantidad eficaz de íanaproget micronizado o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo y una cantidad eficaz de etinilestradiol.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende celulosa microcristalina, lactosa anhidra, croscarmelosa de sodio y estearaío de magnesio.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caraclerizada además porque el lanaproget comprende aproximadamente 0.1% a aproximadamente 1% p/p de la composición.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.17% a aproximadamenle 0.53% p/p de dicha composición.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracíerizada además porque el lanaproget comprende aproximadamente 0.17% p/p de dicha composición.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadameníe 0.35% p/p de dicha composición.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el tanaproget comprende aproximadamente 0.52% p/p de dicha composición.

8.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada además porque comprende aproximadamente 100 a aproximadamente 300 µg de tanaproget.

9.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 1 a 8, caracterizada además porque el etinilestradiol comprende aproximadameníe 0.03 a aproximadamenle 0.05% p/p de dicha composición.

10. La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el etinilestradiol comprende aproximadamente 0.035% p/p de dicha composición.

11.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 1 a 9, caracterizada además porque el eíinilesíradiol es un íriturado al 2% en lactosa.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el triturado al 2% de etinilestradiol en lactosa comprende aproximadamente 1.75% de dicha composición.

13.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 1 a 12, caracterizada además porque comprende aproximadamente 20 µg de etinilestradiol.

14.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 1 a 13, caracterizada además porque degrada menos de aproximadamente 1 % durante un período de más de 1 mes a temperaturas de hasta aproximadamente 25°C y una humedad relativa de hasta aproximadamente 60%.

15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la temperatura es de aproximadamente 5°C.

16.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 2 a 15, caracterizada además porque la celulosa microcristalina comprende aproximadamente 30 a aproximadamente 56% p/p de dicha composición.

17.- La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque la celulosa microcristalina comprende aproximadamente 54% p/p de dicha composición.

18.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 2 a 17, caracterizada además porque la lactosa anhidra comprende aproximadamente 30 a aproximadamente 56% p/p de dicha composición.

19.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque la lactosa anhidra comprende aproximadamente 37% p/p de dicha composición.

20.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 2 a 19, caracterizada además porque la croscarmelosa de sodio comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 6% p/p de dicha composición.

21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque la croscarmelosa de sodio comprende aproximadamente 6% p/p de dicha composición.

22.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 2 a 21 , caracterizada además porque el estearato de magnesio comprende aproximadamente 0.25 a aproximadamente 0.5% p/p de dicha composición.

23.- La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el estearalo de magnesio comprende aproximadamente 0.25% p/p de dicha composición.

24.- La composición de conformidad con cualquiera de las composiciones 1 a 23, caracterizada además porque se formula como una tableta.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la tableta comprende aproximadamente 100 µg, 200 µg o 300 µg de tanaproget.

26. La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque la tableta comprende aproximadamente 20 µg, de etinilestradiol.

27.- Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.175% p/p de tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.5% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 37.3% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio.

28.- Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.35% p/p de tanaproget micronizado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.4% p/p de celulosa microcristalina, aproximadamente 37.2% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio.

29.- Una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 0.525% p/p de tanaproget micronízado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.035% p/p de etinilestradiol, aproximadamente 54.3% p/p de celulosa microcristalína, aproximadamente 37.1% p/p de lactosa anhidra, aproximadamente 6% p/p de croscarmelosa de sodio y aproximadamente 0.25% p/p de estearato de magnesio.

30.- Un procedimiento para preparar una composición oral que comprende tanaproget micronizado o una sal farmacéutícamenle aceptable del mismo, que comprende: (a) mezclar el lanaprogeí micronizado o una sal farmacéuticameníe aceptable del mismo y eíinileslradiol; y (b) granular el producto de la elapa (a).

31.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque la etapa (a) comprende adicionalmente celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, lactosa anhidra y estearato de magnesio.

32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30 o la reivindicación 31 , caracterizado además porque la etapa (b) es una granulación en seco.

33.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, caracterizado además porque comprende compactar dicha composición, moler la composición o una combinación de los mismos.

34.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 33, caracterizado además porque aproximadamente 94 a aproximadamente 100% de íanaproget se libera de la composición oral después de aproximadamente 15 minutos.

35.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30 a 34, caracterizado además porque la composición se compacta y comprime en una tableta adecuada para administración oral.

36.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 34, caracíerizado además porque la tableta es encapsulada en una cápsula.

37.- Un equipo farmacéuíico que comprende una unidad de dosificación diaria de la tableta de conformidad con la reivindicación 35 o la cápsula de conformidad con la reivindicación 36.

38.- Un equipo farmacéuticameníe útil, que comprende: (a) una primera fase de 14 a 21 unidades de dosificación diaria de una formulación que comprende tanaproget y etiníleslradiol; y (b) una segunda fase de 0 a 7 unidades de dosificación diaria de un placebo oral y farmacéuficameníe aceptable; en donde el número total de unidades de dosificación diaria es 28.

39.- El equipo de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque comprende una antiprogestina.

40.- El equipo de conformidad con la reivindicación 38 o la reivindicación 39, caracterizado además porque la primera fase comprende 14 unidades de dosificación diaria.

41.- El equipo de conformidad con la reivindicación 38 o la reivindicación 39, caracterizado además porque la primera fase comprende 17 unidades de dosificación diaria.

42.- El equipo de conformidad con la reivindicación 38 o la reivindicación 39, caracterizado además porque la primera fase comprende 21 unidades de dosificación diaria.

43.- El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, caracterizado además porque la formulación comprende aproximadamente 100 µg, 200 µg o 300 µg de tanaprogeí.

44.- El equipo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 43, caracíerizado además porque la formulación comprende aproximadameníe 20 µg de eíinilesíradiol.

45.- Un méíodo de anliconcepción que comprende adminislrar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 a una mujer en edad de lener a un niño.

46.- Un método de íratamiento sustiíuíivo con hormonas que comprende adminisírar una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 a una mujer en necesidad del mismo.

47.- Un producío que comprende lanaprogeí micronizado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y etinilestradiol como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el suministro de aníiconcepción a una mujer en edad de lener un niño, el suminisiro de tratamiento sustitutivo con hormonas a una mujer en necesidad del mismo.