BRPI0611250A2 - composto, enanciÈmeros, diastereoisÈmeros do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, ENANCIÈMEROS, DIASTEREOISÈMEROS DO MESMO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO A presente invenção diz respeito a derivados de 2,6-. quinolinila, processos para a preparação deles, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como produtos farmacéuticos. Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção são usados para o tratamento de asma, rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens de pele inflamatória incluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema, artrite reumatóide, doenças do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes, e aterosclerose.

Description

"COMPOSTO, ENANCIÔMEROS, DIASTEREOISÔMEROS DO MESMOOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO,COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção diz respeito a derivados de 2,6-quinolinila, processos para prepará-los, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como produtos farmacêuticos.
A integrina α4β1 (também denominada VLA-4, ou antígeno 4de expressão muito tardia e designado por CD49d/CD29) épredominantemente expressa em eosinófilo, linfócitos, nonócitos e basófilos.
Ela se liga basicamente na molécula de adesão da superfície celular vascularVCAM-I que é expressa no endotélio em resposta a citocinas inflamatórias(TNF- a, IL-I e seletivamente IL-4 e IL-13) e na fibronectina de proteína dematriz extracelular.
Em virtude de α4β1 não ser expresso em neutrófiloscirculantes, que são a primeira defesa contra infecção, ele é um alvo para ocontrole farmacológico de doenças inflamatórias.
Diversos estudos in vitro e in vivo têm indicado um papelimportante de α4β1 em patologias inflamatórias mediadas por adesão celulare que o bloqueio de sua função é benéfico. Doenças incluem asma, esclerosemúltipla (MS), artrite reumatóide (RA) ou doenças do intestino inflamatório.
α4β1 é também expresso em células leucêmicas queapresentam maior sobrevivência através da ligação a fibronectina expressanas células estromais da medula óssea. O bloqueio desta interação na presençade quimioterapia é benéfico na prevenção de relapso de leucemia miologênicaaguda.
α4 β 1 e VCAM-I têm sido identificados em células do músculoliso de espessamento aterosclerótico íntimo de aorta adulta. O bloqueio destainteração é benéfico na prevenção de diferenciação do músculo liso eaterosclerose.A interação de α4β1 em células inflamatórias com fibronectinatambém a demonstrou aumentar falha de aloenxerto crônico. O bloqueio destainteração é benéfico para suportar sobrevivência a transplante.
A integrina α4β7 (também denominada LPAM-1) é expressaem certas subpopulações de linfócitos T e B e em eosinófilo. Como α4β1,α4β7 se liga a VCAM-I e fibronectina. Além de α4β7 ligar a uma moléculade adesão de superfície celular MAdCAM-I que é expressa preferencialmenteno trato gastrintestinal e que acredita-se estar envolvido na hospedagem deleucócitos na mucosa gastrintestinal. A interação entre α4β7 e MAdCAM-Ipode também ser sítios importantes de inflamação fora do tecido mucoso.
Diversos estudos têm mostrado que α4β7 está envolvido nadoença do intestino inflamatório e que o bloqueio de sua função é benéfico.
O pedido de patente internacional WO 00/15612 revelacompostos com uma fórmula geral
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R representa alguns substituintes tais como hidrogênio,-COOH, -alquila COO. Esses compostos podem ser usados com os compostosintermediários em uma preparação de compostos farmacêuticos, mas não seespera nenhuma utilidade farmacêutica para eles como tal.
O pedido de patente internacional WO 03/093237 reveladerivados de 2,6-quinolinila E 2,6-naftila como produtos farmacêuticos para otratamento de doenças inflamatórias dependentes de VLA-4.
Encontramos recentemente alguns análogos desses compostos2,6-quinolinila que são inibidores potentes e seletivos de integrinas a4, taiscomo α4β1 e/ou α4β7, que demonstram melhor biodisponibilidade oral, umabaixa folga e uma alta absorção. Esses compostos não têm ação inibitória, outêm ação inibitória mínima, em integrinas α de outros subgrupos.
Em um aspecto, a invenção, portanto fornece um composto defórmula I, enanciômeros, diastereoisômeros do mesmo ou um salfarmaceuticamente aceitável deste.
<formula>formula see original document page 48</formula>
em que
Rl é hidrogênio,
R2 é hidrogênio ou halogênio;
η é 0 a 5;
R3 é hidrogênio, ou halogênioné 0 a 4.
O termo "alquila", da forma aqui usada, representa radicaishidrocarboneto saturados monovalentes com frações retas ou ramificadas oucombinações deste e contendo 1-6 átomos de carbono, preferivelmente 1-2átomos de carbono ou um dos metilenos (-CH2-) pode ser substituído por umátomo de oxigênio. O grupo alquila preferido é metóxi.
O termo "hidroxila", da forma aqui usada, representa um grupode fórmula -OH.
O termo "halogênio", da forma aqui usada, representa átomode cloro, bromo, flúor ou iodo. O halogênio preferido é cloro.
Normalmente, Rl é hidrogênio, hidroxila ou alquila C1-6. Rlpreferidos são hidroxila e metóxi. Rl mais preferido é hidroxila.
Normalmente, R2 é hidrogênio ou halogênio. R2 preferido éhalogênio. R2 mais preferido é cloreto. R2 acima de tudo preferido é cloretonas posições 2 e 6 do anel de fenila. Normalmente η é O a 5. η preferido é 1, 2ou 3. η mais preferido é 2.
Normalmente, R3 é hidrogênio ou halogênio. R3 preferido éhalogênio. R3 mais preferido é cloreto. R3 acima de tudo preferido é cloretonas posições 3 e 5 do anel piridina.
Normalmente n' é O a 4. n' preferido é 1, 2 ou 3. n' maispreferido é 2.
Normalmente R2 é um átomo de cloro na posição 2 ou 4 doanel de fenila. Preferivelmente R2 é pelo menos um átomo de cloro naposição 2 ou 4 do anel de fenila. R2 mais preferido é um átomo de cloro naposição 2 e 4 do anel de fenila.
Normalmente R3 é um átomo de cloro na posição 3 ou 5 doanel piridina. Preferivelmente R3 é pelo menos um átomo de cloro na posição3 ou 5 do anel piridina. R3 mais preferido é um átomo de cloro na posição 3 e5 do anel piridina.
Compostos preferidos são: metil-(2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila]propanoato eácido (2S)-2-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila] propanóico e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Composto acima de tudo preferido é ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-(2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila) propanóicoe sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Compostos de fórmula I e alguns de seus intermediários têmpelo menos um centro estereogênico na sua estrutura. Este centroestereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, a dita notaçãoR e S é usada em correspondência com as regras descrita em Pure Appl.Chem. (1976), 45, 11-30.
Em todos os escopos supramencionados, o átomo de carbonoassimétrico está preferivelmente na configuração "S".
Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" de acordo com ainvenção incluem formas de sal base e ácido não tóxico terapeuticamenteativas que os compostos de fórmula I podem formar.
A forma do sal de adição ácida de um composto de fórmulaque ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando a baselivre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo,alílico tais como clorídrico e bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico esimilares; ou um ácido orgânico, tais como, por exemplo, acético,hidroacético, propanóico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maléico,fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico,benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cicâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e similares (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta- Zurich, 2002, 329-345).
Os compostos de fórmula I contendo prótons ácidos podem serconvertidos em suas formas de sal de adição básica não tóxicaterapeuticamente ativa, por exemplo, sais de metal ou amina, pelo tratamentocom bases orgânicas ou inorgânicas apropriadas. Formas de sal de baseapropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio, sais de metal alcalino ealcalino terroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio esimilares, sais com bases orgânicas, por exemplo, arginina, lisina e similares(Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth(Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta - Zurich, 2002, 329-345).
Ao contrário, as ditas formas de sais podem ser convertidasnas formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriado.
Compostos de fórmula I e seus sais podem ser na forma de umsolvato, que é incluído no escopo da presente invenção. Tais solvatosincluem, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
A invenção também diz respeito a todas as formasestereoisoméricas tais como formas enancioméricas e diaestereoisoméricasdos compostos de fórmula I ou suas misturas (incluindo todas possíveismisturas de estereoisômeros).
Alguns dos compostos de fórmula I podem também existir emformas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas nafórmula anterior, devem ser incluídas no escopo da presente invenção.
Com relação à presente invenção, referência a um compostoou compostos deve englobar esse composto em cada uma de suas possíveisformas isoméricas e suas misturas, a menos que a forma isomérica particularseja especificamente referida.
Compostos de acordo com a presente invenção podem existirem diferentes formas polimórficas. Embora não explicitamente indicado nafórmula anterior, tais formas devem ser incluídas no escopo da presenteinvenção.
A presente invenção também está voltada para processos parapreparar os compostos de fórmula I.
Os compostos de fórmula I, de acordo com a invenção, podemser preparados analogamente aos métodos convencionais, descritos em WO03/093237, de entendimento de versados na técnica de química orgânicasinótica.
Quando os compostos de fórmula I apresentam um centroestereogênico, e esses métodos não estereo-seletivos de síntese são usados, aresolução da mistura de estereoisômeros pode ser mais bem feita em uma oudiversas etapas, envolvendo no geral a separação seqüencial de misturadas dediastereômeros nos seus racematos constituintes, usando, preferivelmente,separações cromatográficas em fase aquiral ou quiral no modo reverso oupreferivelmente direto, seguido por pelo menos uma etapa final de resoluçãode cada racemato em seus enanciômeros, usando mais preferivelmenteseparação cromatográfica em fase aquiral ou quiral em modo inverso oupreferivelmente direto.Observou-se recentemente que compostos de fórmula I e seussais farmaceuticamente aceitáveis são úteis em uma variedade de indicaçõesfarmacêuticas.
Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção sãousados para o tratamento de asma, rinite alérgica, sinusite, conjuntivite,alergia a alimentos, desordens da pele inflamatória incluindo dermatite,psoríase, urticária, prurite e eczema, artrite reumatóide, doença do intestinoinflamatório incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, esclerose múltiplae outras desordens autoimunes, leucemia miologênica aguda, transplante eaterosclerose.
Assim, a presente invenção, em um aspecto adicional, estávoltada para o uso de um composto de fórmula I ou um seu salfarmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para otratamento de desordens tais como as mencionadas anteriormente.
Em particular, a presente invenção está voltada para o uso deum composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para afabricação de um medicamento para o tratamento de condições inflamatóriasou médicas dependentes de α4β1 e/ou α4β7 tais como, por exemplo, asma,rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens da peleinflamatória incluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema, artritereumatóide, doença do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn ecolite ulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes, leucemiamiologênica aguda, transplante e aterosclerose.
Os compostos da invenção são usados para tratar condiçõesmediadas por mecanismos de adesão. Essas condições incluempreferivelmente asma, rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia aalimentos, desordens da pele inflamatória incluindo dermatite, psoríase,urticária, prurite e eczema, artrite reumatóide, doença do intestinoinflamatório incluindo doença de Crohn1 e colite ulcerativa, esclerose múltiplae outras desordens autoimunes, leucemia miologênica aguda, transplante eaterosclerose.
Indivíduos necessitados do tratamento para uma condiçãoinflamatória ou médica dependente de α4β1 e/ou α4β7, preferivelmente asma,rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens da peleinflamatória incluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema, artritereumatóide, doença do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn ecolite ulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes, leucemiamiologênica aguda, transplante e aterosclerose, podem ser tratados,administrando ao paciente uma quantidade eficaz de um ou mais doscompostos supraidentificados ou um derivado ou sal farmaceuticamenteaceitável deste em um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável parareduzir a formação de radicais oxigênio. Os materiais ativos podem seradministrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente,parenteralmente, intravenosamente, intradermicamente, subcutaneamente,intramuscularmente ou topicamente, na forma de um líquido, creme, gel ousólido, via uma aspersão bucal ou nasal, ou aerossol.
A invenção adicionalmente está voltada para o uso doscompostos de fórmula I para a fabricação de um medicamento para aplicaçãoterapêutica. Em particular, a invenção está voltada para o uso dos compostosde fórmula I para a fabricação de um medicamento usado para tratarcondições em que provavelmente existe um componente dependente de α4β1e/ou α4β7. A invenção está voltada para o uso do composto de fórmula I paraa fabricação de um medicamento usado para tratar asma, rinite alérgica,sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens da pele inflamatóriaincluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema, artrite reumatóide,doença do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn e coliteulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes, leucemiamiologênica aguda, transplante e aterosclerose.A invenção adicionalmente está voltada para os compostos defórmula I para uso como medicamentos. A invenção está voltada para oscompostos de fórmula I for use as um medicamento para tratar asma, rinitealérgica, sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens da peleinflamatória incluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema, artritereumatóide, doença do intestino inflamatório incluindo doença de Crohn ecolite ulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes, leucemiamiologênica aguda e aterosclerose.
A atividade e propriedades dos compostos ativos,disponibilidade oral e estabilidade in vitro ou in vivo podem variasignificativamente entre os isômeros óticos dos compostos revelados.
Em uma modalidade preferida, o composto ativo éadministrado em uma foram enanciomericamente enriquecida, isto é,substancialmente na forma de um isômero.
A presente invenção também está voltada para um métodopara tratar condição inflamatória ou médica dependente de α4β1 e/ou α4β7(preferivelmente asma, rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia aalimentos, desordens da pele inflamatória incluindo dermatite, psoríase,urticária, prurite e eczema, artrite reumatóide, doença do intestinoinflamatório incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, esclerose múltiplae outras desordens autoimunes, leucemia miologênica aguda, transplante eaterosclerose) em um mamífero que precisa de tal tratamento, compreendendoadministrar uma terapêutica de pelo menos um composto de fórmula I ou umseu sal farmaceuticamente aceitável a um paciente.
Os métodos da invenção compreendem administração a ummamífero (preferivelmente humano) que sofre das condições ou desordenssupramencionadas, de um composto de acordo com a invenção em umaquantidade suficiente para aliviar ou prevenir a desordem ou condição.
O composto é convenientemente administrado em qualquerforma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas sem limitações,contendo 0,01 a 2.000 mg, preferivelmente 0,05 a 500 mg de ingrediente ativopor forma de dosagem unitária.
O termo "tratamento" da forma aqui usada inclui tratamentocurativo e tratamento profilático.
O termo "substancialmente" da forma aqui usada refere-sea uma composição maior ou igual a 95 % de um isômero, e preferivelmente98 %.
"Curativo" significa eficácia no tratamento de um episódiosintomático atual de uma desordem ou condição.
"Profilático" significa prevenção da ocorrência de umadesordem ou condição.
Os compostos são de uso na modulação de adesão celular e,em particular, de uso na profilaxia e tratamento de doenças ou desordens nasquais o extravasamento de leucócitos exerce um papel e a invenção estende-sea um uso como esse e ao uso dos compostos para a fabricação de ummedicamento para tratar tais doenças ou desordens.
Doenças ou desordens deste tipo incluem artrite inflamatóriatais como artrite reumatóide, vasculite ou polidermatomoiosite, esclerosemúltipla, transplante, diabetes, dermatoses inflamatórias tais como psoríaseou dermatite, asma e doença do intestino inflamatório.
Um aspecto da invenção inclui métodos para tratar cânceresrelacionados a a4 (incluindo cânceres, quer sólido ou hematopoiético).Exemplos de tais cânceres incluem, mas sem limitações, pulmão, porexemplo, pulmão de célula não pequena, pancreático, próstata, renal, cervical,ovariano, coloretal, carcinoma de mama, endometrial, bexiga, melanomamaligno, seminomas, tireóide, leucemia miologênica aguda e câncer gástrico.
Resultados obtidos com compostos de fórmula I sãoindicativos de um forte efeito farmacológico.Para tratar doenças, compostos de fórmula I ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados em uma dosagem diáriaeficaz e administrados na forma de uma composição farmacêutica.
Portanto, uma outra modalidade da presente invenção estávoltada para uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceuticamenteaceitável em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
Para preparar uma composição farmacêutica de acordo com ainvenção, um ou mais dos compostos de fórmula I ou um seu salfarmaceuticamente aceitável, é intimamente administrado com um diluente ouveículo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticasconvencionais conhecidas pelos versados.
Diluentes e veículos adequados podem ter uma amplavariedade de formas, dependendo da via de administração, por exemplo, oral,retal, ou parenteral.
Composições farmacêuticas compreendendo os compostos deacordo com a invenção podem, por exemplo, ser administrados oralmente ouparenteralmente, isto é, intravenosamente, intramuscularmente,subcutaneamente ou intraoralmente.
Composições farmacêuticas adequadas para administração oralpodem ser sólidas ou líquidas e podem ser, por exemplo, na forma decomprimidos, pílulas, drágeas, cápsulas de gelatina, soluções, xaropes esimilares.
Com esta finalidade, o ingrediente ativo pode ser misturadocom um diluente inerte ou um veículo farmaceuticamente aceitável não tóxicotais como amido ou lactose. Opcionalmente, essas composições farmacêuticaspodem também conter um aglutinante tais como celulose microcristalina,goma tragacanto ou gelatina, um desintegrante tais como ácido algínico, umlubrificante tais como estearato de magnésio, um deslizante tal como dióxidode silício coloidal, um edulcorante tais como sacarose ou sacarina, ou agentescolorantes ou um agente flavorizante tais como menta ou salicilato de metila.
A invenção também contempla composições que podemliberar a substância ativa de uma maneira controlada. Composiçõesfarmacêuticas que podem ser usadas para administração parenteral são naforma convencional tais como soluções ou suspensões aquosas ou oleosasgeralmente contidas em ampolas, seringas descartáveis, frascos de vidro ouplástico ou recipientes de infusão.
Além do ingrediente ativo, essas soluções ou suspensõespodem opcionalmente também conter um diluente estéril, tal como água parainjeção, uma solução salina fisiológica, óleos, poli(etileno glicóis), glicerina,propileno glicol ou outros solventes sintéticos, agentes antibacterianos taiscomo álcool benzílico, antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfatode sódio, agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetracético,tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para ajuste daosmolalidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose.
Essas formas farmacêuticas são preparadas usando métodosque são rotineiramente usados por farmacêuticos.
A quantidade de ingrediente ativo nas composiçõesfarmacêuticas pode cair em uma ampla faixa de concentrações e depende deuma variedade de fatores tais como sexo, idade, peso e condição médica dopaciente, bem como do método de administração. Assim, a quantidade docomposto de fórmula I nas composições para administração oral é pelo menos0,5 % em peso e pode ser até 80 % em peso com relação ao peso total dacomposição.
Para as composições orais preferidas, a dosagem diária é nafaixa de 0,01 a 2.000 miligramas (mg) de compostos de fórmula I.
Em composições para administração parenteral, a quantidadede composto de fórmula I presente é pelo menos 0,5 % em peso e pode ser até33 % em peso com relação ao peso total da composição. Para as composiçõesparenterais preferidas, a unidade de dosagem é na faixa de 0,01 mg a 2.000mg de compostos de fórmula I.
A dose diária pode cair em uma ampla faixa de unidades dedosagem de composto de fórmula I e é geralmente na faixa de 0,01 a 2.000mg. Entretanto, it deve-se entender que as doses específicas poderiam seradaptadas a casos particulares, dependendo das exigências individuais, acritério médico.
Os exemplos seguintes são providos apenas com propósitosilustrativos, e não são, nem devem ser interpretados, para limitar em absolutoa invenção. Versados na técnica percebem que variações e modificações derotina dos exemplos seguintes podem ser feitas sem fugir do espírito ouescopo da invenção.
Os nomes IUPAC dos compostos mencionados nos exemplosforam gerados com ACD versão 6.00.
A menos que de outra forma especificada nos exemplos, acaracterização dos compostos é feita de acordo com os métodos seguintes:
Espectros RMN foram registrados em espectrômetros BrukerAV-300 ou DRX-400 operando a 300,13 MHz ou 400,13 MHz para prótons,e rodando o pacote de suporte lógico Bruker XWINRMN. Os espectros foramadquiridos à temperatura ambiente, a menos que de outra forma declarado.
Deslocamentos químicos estão dados em ppm referenciadotanto a TMS interno como ao sinal do solvente residual.
Análises HPLC foram feitas usando o seguinte sistema: um HP1100 (Matriz de diodo) ligada a um Espectrômetro de Massa Finnigan LC-Q,modo ESI com ionização Pos/Neg, Deterctor Wavelength DAD 200-400 nm,montado com uma coluna analítica LUNA C 18(2), pino DP 5 μιη, 100 X 4x6mm. O gradiente correu de solvente A (água + ácido fórmico 0,08 %) parasolvente B (acetonitrila + ácido fórmico 0,08 %) em 6,5 minutos com umtempo de permanência a 95 % B de 9,7 minutos e a 5 % B de 11,82 minutos.A vazão é ajustada em 3 mL/min. A cromatografia é realizada a 35°C.
As abreviações seguintes são usadas nos exemplos:
TFA Acido trifluoroacético TEA Trietilamina DCM Diclorometano NaOH Hidróxido de sódio HCl Ácido clorídrico NaHCO3 Hidrogeno carbonato de sódio MgSO4 Sulfato de magnésio THF Tetraidrofurano MgCl H2O cloreto de magnésio monoidratado NaCl Cloreto de sódio H2O2 Peróxido de hidrogênio MeOH metanol EtOH Etanol EtAc Acetato de etila CaCl2 Cloreto de cálcio KCl cloreto de potássio MnCl2 Cloreto de manganês NaH2PO4 2H20 Fosfato de sódio monobásico diidratado TMB Tetrametil benzidina PBS Salina fosfato tamponada TBS Salina tris tamponada ADP Adenosina 5'-difosfato BSA albumina sérica bovina FCS soro bovino fetal RT temperatura ambienteW peso
V volume
Exemplo 1: Síntese de (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil) amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila)propanoato de metila. (1)
<formula>formula see original document page 16</formula>
(2S) -2-[(terc-butoxicarbonil) amino] -3- [2- (2, 6-diclorofenil)-6-quinolinila]propanoato de metila (composto No 26, pedido de patenteinternacional WO 03/093237) (500 mg, 1,05 mmol) foi dissolvido em DCM(5 mL) e um solução de TFA (0,8 mL, 10,5 mmol) em DCM (2 mL) foiadicionada em gotas durante 10 minutos. Depois de a adição ser completada,a reação foi agitada à RT por toda a noite. A reação foi resfriada a 0°C e TEA(2,1 mL, 15,8 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada em gotas durante 10minutos. A reação foi resfriada a -100 0C e 3,5 dicloro-isonicotinoilcloretoCBioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 1591-1594), (663 mg, 3,0 mmol) foiadicionado em gotas durante 10 minutos, antes de deixar a reação aquecer atéa RT. Depois de uma hora, a reação foi lavada com HCL aquoso (IN, 10 mL),seguido por lavagem com solução aquosa de NaHCOs (saturada, 10 mL). Acamada DCM foi seca sobre MgS04, filtrada e o solvente removido in vácuopara render um sólido branco-gelo. O sólido foi purificado usandocromatografia flash (eluente EtAc) para render o composto título na forma deum pó branco (432 mg, 75 %) LCMS M+l (552, 550, 548), Tempo deRetenção 3,82 min,
1H RMN, 300Mz, Ci6-DMSO - 9,50 (1H, d), 8,63 (2H, s), 8,42(1H, d), 7,98 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,65 (2H, d), 7,55 (2H, m),4,95 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,45 (1H, dd), 3,20 (1H, dd).Exemplo 2: Síntese de ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil) amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila] propanóico. (2)
(2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila]propanoato de metila (410 mg, 0,75 mmol) foidissolvido em THF (2mL) e adicionado em gotas durante 3 horas a umasolução aquosa agitada de NaOH (2 M, 2,5 mL). Depois que a adição foicompletada, a reação foi agitada à RT por uma hora, antes de o THFser removido in vácuo. A lama resultante foi diluída com água (6 mL)e acidificada a pH-4 usando HCl (12 Μ). O precipitado resultante foicoletado por filtração, lavado com água (15 mL) e seco por toda a noitein vácuo (40 °C) para render o produto desejado na forma de um pó branco(274 mg, 68 %).
LCMS M+l (535, 537), M-I (534, 536) Tempo de Retenção3,39min, 1H RMN, 300 Mz, d6-DMSO - 13,00 (1H, brs), 9,40(1H, d), 8,65(2H, s), 8,42 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,94 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,65 (2H, d),7,54 (2H, m), 4,90 (1H, m), 3,45 (1H, brs), 3,20 (1H, dd). HPLC Quiral 97 %ee Tempo de Retenção 6.29 min (Coluna - CMRALPAK AD 250*4,6 mm,10 fim; Solvente A I-Propanol + TFA 0,1 %, Solvente B Isoexano; Isocrático20% A: 80 % B; Temperatura 40 °C; Tempo de Corrida 15 min; Detecção280 nM).
Exemplo 3
Os ensaios celulares seguintes foram usados para demonstrar apotência e seletividade dos compostos de acordo com a invenção. Em cadaum desses ensaios, um valor IC50 foi determinado para cada composto teste, erepresenta a concentração do composto necessária para atingir 50 % deinibição da adesão celular, onde 100 % = adesão avaliada na ausência docomposto teste e 0 % = absorbância em poços que não recebem células.
Adesão de célula Jurkat dependente de Integrina α4β 1 emVCAM-Ig:Placas NUNC de 96 poços foram revestidas com anticorpoespecífico de Fcy de IgG anti-humana de fragmento F(ab)2 [Jackson ImmunoResearch 109-006-098: 100 μl a 2 μg/mL em NaHCO3 0,1 M, pH 8,4], portoda a noite a 4°C. As placas foram lavadas (3x) em PBS e então bloqueadaspor 1 hora em PBS/ BSA 1 % à RT em uma plataforma oscilante. Depois dalavagem (3x em PBS) 9 ng/mL de 2d VCAM-Ig purificado diluído em PBS/BSA 1 % foi adicionada e as placas deixadas descansar por 60 minutos à RTem uma plataforma oscilante. As placas foram lavadas (3x em PBS) e oensaio realizado a 37°C por 30 minutos em um total volume de 200 μl,contendo 2,5 χ 105 células Jurkat na presença ou ausência de composto testestitulados.
Cada placa foi lavada (2x) com meio e o células aderentesforam fixadas com 100 μΙ, de MeOH por 10 minutos seguido por uma outralavagem. 100 uL de Rose Bengal 0,25 % (Sigma R4507) em PBS foiadicionada por 5 minutos à RT e as placas lavadas (3x) em PBS. 100 μl. deEtOH 50 % (v/v) em PBS foram adicionados e as placas deixadas descansarpor 60min após o que a absorbância (570 nm) foi medida.
Adesão de célula JY dependente de integrina α4β7 em
MAdCAM-Ig:
Este ensaio foi feito da mesma maneira do ensaio de α4β1,exceto que MAdCAM-Ig (150 ng/mL) foi usado no lugar de 2d VCAM-Ig euma sublinha da linha celular piinfoblastóide JY foi usado no lugar de célulasJurkat. O valor IC5o para cada composto teste foi determinado da maneiradescrita no ensaio de integrina α4β1.
Ensaio de ligação VCAM de célula total para integrinas a4:
Os reagentes seguintes foram adicionados a tubos FACS: 3 μΙ,de MnCl2 100 mM (concentração exigida 100X), 1 μl de estreptavidina-FITC 1 mg/mL (fornecedor Pierce concentração exigida 100X), 2 μl 500μg/mL hVCAM-l-mFc biotinilado (5OX concentração exigida), e 2 μl.composto teste diluído serialmente a concentrações finais desejadas de 50X.100 μί sangue heparinizado de doadores humanos sadios foi adicionado acada tubo FACS que foi então selado e agitado por 30 minutos à RT. 2 mL de"Solução de Lise FACS" (BD Biosciences) foi adicionada aos tubos por 5minutos à temperatura ambiente RT, e tubos foram centrifugados a 1.200 rpme lavados 2X em 3 mL de TBS, antes da suspensão final em 100 μί de TBS.Citometria de fluxo foi realizada em um FACScan da Becton Dickinson paraavaliar a % de células na porta de linfócitos capaz de ligar VCAM.
Adesão de célula K562 dependente de integrina α5β1 afibronectina:
Placas de cultura de tecido de 96 poços foram revestidas comfibronectina de plasma humano (Sigma F0895) a 5 μg/mL em PBS por 2 horaa 37 °C. As placas foram lavadas (3x em PBS) e então bloqueadas por 1 horaem 100 μί de PBS/ BSA 1 % à RT em uma plataforma oscilante. As placasbloqueadas foram lavadas (3x em PBS) e o ensaio então realizado a 37 0C emum total volume de 200 μΐ. contendo 2,5 χ IO5 células K562, forbol-12-miristato-13-acetato a 10 ng/mL, e na presença ou ausência de compostotestes titulados. O tempo de incubação foi 30 minutos. Cada placa foi fixada emanchada da maneira descrita no de α4β 1 anterior.
Adesão de neutrófilos polimorfonucleares humanosdependentes de απιβ2 em plástico:
Placas de cultura de tecido de 96 poços foram revestidas comRPMI 1640/10 % FCS por 2 horas a 37 °C. 2 χ IO5 neutrófilospolimorfonucleares venosos humanos recém-isolados (PMN) foramadicionados aos poços em um volume total de 200 μΤ na presença de 10ng/mL de forbol-12-miristato-13-acetato, na presença ou ausência decompostos testes, e incubados por 20 minutos a 37 0C seguido por 30 minutosà temperatura ambiente RT. As placas foram lavadas em meio e 100 μί debrometo de hexadecil trimetil amônio 0,1 % (w/v) (Sigma H5882) em tampãofosfato de potássio 0,05M, pH 6,0 adicionados a cada poço. As placas foramdeixadas em um oscilador à temperatura ambiente RT por 60 min. Atividadeperoxidase endógena foi avaliada usando TMB da seguinte maneira: amostrasde lisato PMN misturadas com H202 0,22 % (Sigma) e 50 μg/mL de TMB(Boehaneler Mannheim) em 0,1 M tampão de acetato/citrato de sódio, pH 6,0e absorbância medida a 630nm.
Agregação plaquetária humana dependente de αΠΙ7β3:Agregação plaquetária humana foi avaliada usando agregaçãode impedância no Chronolog Whole Blood Lumiaggregometer. Plasma ricoem plaquetas humanas (PRP) foi obtido centrifugando sangue venoso humanofresco anticoagulado com citrato de tri-sódio 0,38 % (v/v) a 220xg por 10minutos e diluído a uma densidade celular de 6 χ 10 /mL em plasma autólogo.Cubetas contiveram volumes iguais de PRP e tampão de Tyrode filtrado(g/litro: NaCl 8,0; MgCl2-H2O 0,427; CaCl2 0,2; KCl 0,2; D-glicose 1,0;NaHCO3 1,0; NaH2P04.2H20 0,065). A agregação foi monitorada após aadição de 2,5 μΜ ADP (Sigma) na presença ou ausência de inibidores.
Adesão de JY dependente de integrina ανβ3:
Placas NUNC de 96 poços foram revestidas com vitronectinahumana (omega) a 2,5 μg/mL em PBS por 2 horas a 370 °C. As placas foramlavadas (2X em PBS) e então bloqueadas por 1 hora em 100 μΐ, de PBS/BSA1 % à RT em uma plataforma oscilante. As placas bloqueadas foram entãolavadas (2X em PBS) e o ensaio então realizado a 370 0C em um volume totalde 200 μl, contendo 2x105 células JY, forbol-12-miristato-13-acetato a 10ng/mL, e na ausência ou presença do composto teste titulado. As células JYforam pré-incubadas por 15 minutos com 5 μg/mL de anticorpo monoclonalcontra integrinas β2, denominadas 6.5E, para impedir ligação não específicadependente de β2. Cada placa foi fixada e manchada da maneira descritaanteriormente no ensaio de α4 βΐ.
Nos compostos dos ensaios referidos da invenção tais como oscompostos dos exemplos no geral têm um valor IC50 no ensaio de α4β1 de 1μΜ ou menos. Nos outros ensaios que caracterizam integrinas a, os outrossubgrupos dos mesmos compostos tiveram valores IC50 de > 50 μΜ oumais, demonstrando assim a potência e seletividade de sua ação contraintegrinas a4.

Claims (10)

1. Composto, enanciômeros, diastereoisômeros do mesmo ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de serda fórmula I<formula>formula see original document page 22</formula>em que:Rl é hidrogênio, hidroxila ou alquila C1-6;R2 é hidrogênio ou halogênio;η é 0 a 5;R3 é hidrogênio, ou halogênio;n' é 0 a 4.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:R1 é hidroxila ou metóxi;R2 é cloreto;η é 2;R3 é cloreton' é 2.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2,caracterizado pelo fato de que o átomo de carbono assimétrico está naconfiguração "S".
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado de (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3--12-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila]propanoato de metila e ácido (2S)-2-[(3, 5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-12-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila] propanóico.
5. Composto, caracterizado pelo fato de que é ácido (2S)-2-[(3,5-dicloroisonicotinoil)amino]-3-[2-(2,6-diclorofenil)-6-quinolinila]propanóico.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5 eum adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso como um remédio.
8. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento.
9. Uso de um composto de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de ummedicamento para o tratamento de condições inflamatórias ou médicasdependentes de α4β1 e/ou α4β7
10. Uso de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento deasma, rinite alérgica, sinusite, conjuntivite, alergia a alimentos, desordens dapele inflamatória incluindo dermatite, psoríase, urticária, prurite e eczema,artrite reumatóide, doença do intestino inflamatório incluindo doença deCrohn e colite ulcerativa, esclerose múltipla e outras desordens autoimunes,leucemia miologênica aguda, transplante e aterosclerose.- Uso de acordo com as reivindicações 8 ou 9, caracterizadopelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para cânceresrelacionados a a4.
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