PT1896034E

PT1896034E - Composições de tanaproget micronizado e métodos para a sua preparação

Info

Publication number: PT1896034E
Application number: PT06751506T
Authority: PT
Inventors: Ramarao Chatlapalli; Shamim Hasan; Mohamed Ghorab; Arwinder Nagi; Dhaval Gaglani
Original assignee: Wyeth Llc
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2010-05-06
Also published as: US20130251807A1; DE602006012972D1; DK1896034T3; WO2006116514A2; AU2006241113B2; JP2013006840A; ES2340610T3; JP5149159B2; PL1896034T3; US7767668B2; CA2603806A1; US20100189789A1; CY1110009T1; US8450312B2; MX2007013465A; EP1896034B1; US8772271B2; JP2008539256A; CN101166532B; ATE460937T1

Description

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Descrição "Composições de tanaproget micronizado e métodos de preparação das mesmas"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os receptores intracelulares (IR) formam uma classe de reguladores de genes estruturalmente semelhantes, conhecida por "factores de transcrição dependentes de ligando". A família de receptores de esteróides é um subconjunto da família de IR, incluindo o receptor de progesterona (PR), o receptor de estrogénio (ER), o receptor de androgénio (AR), o receptor de glucocorticóides (GR) e o receptor mineralocorticóide (MR). A hormona natural, ou ligando, para o PR é a progesterona esteróide, mas foram produzidos compostos sintéticos, como o acetato de medroxiprogesterona ou levonogestrel, que também servem como ligandos. Quando um ligando se encontra presente no fluido que envolve a célula, este passa pela membrana celular por difusão passiva, e liga-se ao IR para criar um complexo receptor/ligando. Este complexo liga-se a determinados promotores génicos presentes no ADN da célula. -2-

Uma vez ligado ao ADN, o complexo modula a produção de mARN e de proteínas codificadas por esse mesmo gene.

Um composto que se liga a um IR e mimetiza a acção da hormona natural é designado de agonista, enquanto um composto que inibe o efeito da hormona é apelidado de antagonista.

Os agonistas dos PR (naturais e sintéticos) são conhecidos por desempenharem um importante papel na saúde das mulheres. Os agonistas dos PR são utilizados em composições destinadas ao controlo de natalidade, tipicamente na presença de um agonista de ER, em alternativa podem ser utilizados em conjugação com um antagonista do PR. Os agonistas dos ER são utilizados no tratamento dos sintomas da menopausa, mas foram também associados a um efeito proliferativo no útero, que pode conduzir a um maior risco de cancros do útero. A co-administração de um agonista do PR reduz/elimina esse risco.

Tanaproget, 5-(4,4-dimetil-2-oxo-l,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-lH-pirrol-2-carbonitrilo, é um modulador do receptor da progesterona e é bastante eficaz na contracepção, na terapêutica de substituição hormonal e no tratamento de carcinomas e adenocarcinomas, hemorragia disfuncional, leiomioma uterino, endometriose e síndrome do -3- ovário poliquístico. A patente de invenção W02004000801 descreve o efeito anti-androgénico do tanaproget e o seu uso no tratamento de patologias associadas às hormonas. Subsiste uma necessidade de composições gue contenham tanaproget para administração a um mamífero.

RESUMO DA INVENÇÃO

Num aspecto, a presente invenção proporciona composições gue contêm tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico micronizado e hidratado, e tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.

Ainda num outro aspecto, a presente invenção proporciona processos para a preparação de composições gue contêm tanaproget micronizado.

Outros aspectos e vantagens da presente invenção são descritos na seguinte descrição detalhada das variantes preferidas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO -4- A presente invenção proporciona composições farmacêuticas eficazes que contêm tanaproget micronizado. 0 tanaproget micronizado pode ser prontamente formulado numa unidade de dosagem oral, e é particularmente adequado para uma unidade compressivel. Os investigadores concluíram que os comprimidos ou cápsulas preparados através de compressão directa de ou cápsulas contendo as composições de tanaproget micronizado da invenção apresentavam uma libertação rápida e completa do fármaco, comparativamente com o tanaproget não micronizado. Assim, as composições da invenção proporcionam uma rápida libertação do fármaco. Resumidamente, o tanaproget é micronizado sob azoto e através das técnicas de micronização convencionais, por exemplo, com um Trost ou moinho de jacto, aplicado a tanaproget não micronizado. Um método de preparação de tanaproget não micronizado é descrito na patente de invenção norte-americana n.° 6436929 e, de forma geral, na publicação para pedido de patente de invenção norte-americana n.° 2005/0272702, publicada a 8 de Dezembro de 2005. No entanto, a invenção não é limitada pelo método pelo qual é produzido o tanaproget não micronizado.

Numa outra variante, o tanaproget não micronizado é purificado por recristalização. Numa variante, o tanaproget não micronizado é recristalizado a partir da acetona e água. Numa outra variante, o tanaproget é diluído em acetona, a solução de acetona é aguecida, adiciona-se água à solução de acetona aquecida, e a solução de acetona/água é resfriada para se obter tanaproget purificado. Esta purificação inclui especificamente a diluição do tanaproget bruto em acetona e o aquecimento da solução a cerca de 45 a cerca de 51°C. Após circulação da solução aquecida através de um filtro de carbono durante pelo menos cerca de 4 horas, a concentrou-se a solução filtrada usando procedimentos conhecidos dos versados na arte. Após a adição de água à solução concentrada, numa variante a uma velocidade que não permite o arrefecimento da solução de acetona em refluxo, a solução de acetona/água foi arrefecida até cerca de -6 a cerca de 0°C. Numa variante, a solução de acetona/água foi resfriada a uma velocidade inferior a cerca de 0,5°C/minuto. Após a manutenção do lote a uma temperatura reduzida durante pelo menos 3 horas, o tanaproget precipitado e purificado é recolhido através de filtração. 0 sólido recolhido é lavado com uma mistura de água e acetona, numa variante lavado duas vezes com uma -6- mistura de 1:1 de água e acetona. 0 tanaproget purificado lavado é, depois, seco a menos de 35 °C durante cerca de 4 horas. Procedeu-se a uma secagem adicional a menos de cerca de 50 °C para remover a acetona/água residual, conforme medido por métodos de espectroscopia.

Numa variante, o tanaproget micronizado preparado de acordo com a presente invenção possui partículas com uma dimensão inferior a cerca de 20 pm, inferior a cerca de 15 pm ou inferior a cerca de 10 pm. Numa outra variante, 90% das partículas possui uma dimensão inferior a ou igual a cerca de 20 pm, e 50% das partículas apresenta uma dimensão inferior ou igual a cerca de 15 pm, conforme determinado pelo método de Malvern, rapidamente inteligível pelos versados na arte. 0 tanaproget micronizado inclui formas tautoméricas de tanaproget e sais derivados de ácidos, bases, metais alcalinos e metais alcalino-terrosos farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis. A presente invenção também inclui derivados de tanaproget, incluindo, sem que tal constituía qualquer tipo de limitação, ésteres, carbamatos, sulfatos, éteres, oximas, carbonatos e semelhantes.

Os ácidos fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos. São conhecidos -7 - na arte vários ácidos inorgânicos, incluindo os ácidos clorídrico, bromídrico, iodrídico, sulfúrico, nítrico e fosfórico, entre outros. Da mesma forma, são conhecidos vários ácidos orgânicos na arte, incluindo, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, os ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico, succínico, glucurónico, maleico, furóico, glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico, fenilacético, mandélico, embónico, metanossulfónico, etanossulfónico, pentanóico, benzenossulfónico, toluenossulfónico, esteárico, sulfanílico, algínico e galacturónico, entre outros.

As bases fisiologicamente aceitáveis incluem aquelas derivadas de bases inorgânicas e orgânicas. São conhecidas na arte várias bases inorgânicas e incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, N,N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina e procaína, entre outras.

Sais alcalinos e metais alcalino-terrosos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, sais de sódio, cálcio e magnésio sob a forma de ésteres e carbamatos. -8-

Estes sais, bem como o tanaproget não micronizado e micronizado, podem apresentar-se sob a forma de ésteres, carbamatos e outros "pró-fármacos" convencionais que, quando administrados em tais formas, convertem-se à fracção activa in vivo. Numa variante, os pró-fármacos são ésteres. Veja-se, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The Ad Hoc Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3) : 233-241, ed.

John Wiley & Sons (1996). 0 tanaproqet micronizado descrito inclui também "metabolitos" que são produtos únicos formados através do processamento de tanaproqet pela célula ou pelo paciente. Numa variante, os metabolitos são formados in vivo.

Numa variante, as composições da invenção são preparadas através da mistura a seco de tanaproqet micronizado, com base no peso total da dose unitária, com os restantes componentes da composição. Numa outra variante, as composições da invenção são preparadas através da mistura a húmido de tanaproget micronizado, com base no peso total da dose unitária, com os restantes componentes da composição. Conforme infra referido, o termo "p/p" refere-se ao peso de um componente com base no peso total dos componentes utilizados na composição. Numa variante, p/p refere-se ao -9- peso de um componente com base no peso total da composição. Numa outra variante, p/p refere-se ao peso de um componente com base no peso total do comprimido ou cápsula final. Numa variante, esta proporção não inclui o peso da cápsula, o peso de qualquer excipiente utilizado na cápsula nem o revestimento selante, se utilizado. A. A composição da invenção

As composições da presente invenção são formuladas para proporcionar uma libertação rápida do tanaproget, sendo, ao mesmo tempo, estáveis sob condições de armazenamento. Numa variante, as composições contêm tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina (MCC), croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico micronizado e hidratado (EDTA), e tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado. Numa outra variante, o tanaproget é intragranular. Numa outra variante, o tanaproget, MCC, lactose anidra, EDTA e tiossulfato de sódio pentahidratado são intragranulares.

Numa variante, o tanaproget micronizado encontra-se presente na composição da invenção numa quantidade de 0,15% - 10- a cerca de 0,50% p/p da composição. Esta quantidade pode variar, dependendo da quantidade de tanaproget micronizado a libertar no paciente. O regime terapêutico desejado pode ser tomado em consideração aquando da formulação da composição da invenção. Numa outra variante, é utilizado um excesso de tanaproget, por exemplo, um excesso de 5%. Por exemplo, o tanaproget micronizado encontra-se presente na formulação a cerca de 0,15% p/p com base no peso total da dose unitária. Num outro exemplo, o tanaproget micronizado encontra-se presente na formulação a cerca de 0,23% p/p com base no peso total da dose unitária. Num outro exemplo, o tanaproget micronizado encontra-se presente na formulação a cerca de 0,31% p/p com base no peso total da dose unitária. Ainda num outro exemplo, o tanaproget micronizado encontra-se presente na formulação a cerca de 0,5% p/p com base no peso total da dose unitária. A composição também inclui celulose microcristalina (MCC), numa variante a cerca de 30 a cerca de 50% p/p da composição. Num outro exemplo, a MCC encontra-se presente na composição a cerca de 30% p/p. Num outro exemplo, a MCC encontra-se presente na composição a cerca de 40% p/p. Num outro exemplo, a MCC encontra-se presente na composição a cerca de 50% p/p. - 11 - A composição também inclui croscarmelose sódica, numa variante a cerca de 2 a cerca de 6% p/p da composição, sob a forma extragranular e/ou intragranular. Num exemplo, a croscarmelose sódica encontra-se presente na composição a cerca de 2% p/p. Num outro exemplo, a croscarmelose sódica encontra-se presente na composição a cerca de 4% p/p. Num outro exemplo, a croscarmelose sódica encontra-se presente na composição a cerca de 6% p/p. A composição inclui também um ou mais "antioxidante". 0 termo "antioxidante" significa um composto capaz de inibir ou retardar a degradação da composição da presente invenção. Numa variante, o antioxidante inibe ou retarda a degradação do tanaproget na composição. Exemplos de antioxidantes que são úteis na presente invenção incluem o tiossulfato de sódio, metabissulfito de sódio, cisteina, metionina, vitamina E e edetato de cálcio dissódico micronizado e hidratado (EDTA). Numa outra variante, o antioxidante é micronizado antes da utilização na presente invenção.

Numa variante, as composições da invenção incluem EDTA, presente a cerca de 0,05 a 0,15% p/p da composição. Numa variante, o EDTA é micronizado e 90% das partículas têm uma dimensão inferior ou igual a cerca de 35 pm, 50% têm uma - 12- dimensão inferior ou igual a cerca de 11 μιη e 10% têm uma dimensão inferior ou igual a cerca de 3 pm, conforme determinado pelo método de Malvern, acessivel aos versados na arte.

Numa variante, o tiossulfato de sódio pentahidratado encontra-se presente na composição a cerca de 0,25 a cerca de 0,75% p/p, ou cerca de 0,25, 0,50 (ou 0,5) ou 0,75% p/p. Numa variante, o tiossulfato de sódio pentahidratado é micronizado e 90% das partículas apresentam uma dimensão inferior ou igual a cerca de 31 pm, 50% apresentam uma dimensão inferior ou igual a cerca de 13 pm e 10 % apresentam uma dimensão inferior ou igual a cerca de 4 pm, conforme determinado pelo método de Malvern, acessível aos versados na arte.

Num exemplo, a composição inclui EDTA a cerca de 0,25% p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0,25% p/p. Noutro exemplo, a composição inclui EDTA a cerca de 0,10% p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0,50% p/p. Num outro exemplo, a composição inclui EDTA a cerca de 0,15% p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0,75% p/p. A composição da invenção também inclui lactose anidra, tipicamente a cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição. Num exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca - 13- de 54% p/p da composição. Num outro exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca de 55% p/p da composição. Num outro exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca de 54,8% p/p da composição. Num outro exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca de 54,79% p/p da composição. Num outro exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca de 54,71% p/p da composição. Num outro exemplo, a lactose anidra encontra-se presente a cerca de 54,56% p/p da composição. A composição da invenção inclui também estearato de magnésio, numa variante a cerca de 0,25 a cerca de 0,5% p/p. Numa outra variante, a composição contém cerca de 0,25% p/p de estearato de magnésio. Numa outra variante, a composição contém cerca de 0,375% p/p de estearato de magnésio. Numa outra variante, a composição contém cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio. Numa outra variante, a composição contém cerca de 0,37% p/p de estearato de magnésio. O estearato de magnésio pode apresentar-se sob as formas intragranulares e/ou extragranulares.

Numa outra variante, uma composição da invenção inclui celulose microcristalina a cerca de 40% p/p da composição, croscarmelose sódica a cerca de 4% p/p da composição, estearato de magnésio intragranular a cerca de 0,37% p/p da - 14- composição, lactose anidra intragranular a cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição, edetato de cálcio dissódico micronizado, hidratado e intragranular a cerca de 0,10% p/p da composição, e tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado intragranular a cerca de 0,5% p/p da composição.

Numa outra variante, uma composição da invenção inclui também celulose microcristalina a cerca de 40% p/p da composição, croscarmelose sódica intragranular a cerca de 2% p/p da composição, estearato de magnésio intragranular a cerca de 0,19% p/p da composição, lactose anidra intragranular a cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição, edetato de cálcio dissódico micronizado, hidratado intragranular a cerca de 0,10% p/p da composição, e tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado intragranular a cerca de 0,5% p/p da composição. A composição pode ainda conter croscarmelose sódica extragranular a cerca de 2% p/p da composição e estearato de magnésio extragranular a cerca de 0,19% p/p da composição.

Numa outra variante, a composição da presente invenção proporciona cerca de 0,15% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de -15- 54,87% p/p de lactose anidra, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de EDTA micronizado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.

Numa outra variante, a composição da presente invenção proporciona cerca de 0,23% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 54,79% p/p de lactose anidra, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de EDTA micronizado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.

Numa outra variante, a composição da presente invenção proporciona acerca de 0,31% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 54,71% p/p de lactose anidra, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de EDTA micronizado, e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.

Numa outra variante, a composição da presente invenção proporciona acerca de 0,46% p/p de tanaproget micronizado, -16- cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 54,56% p/p de lactose anidra, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de EDTA micronizado, e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.

Sem que tal constitua qualquer limitação relativamente ao método de preparação de uma composição da invenção, é proporcionado no Quadro 1 um exemplo de uma composição adequada de tanaproget micronizado.

Quadro 1

Componente % p/p Intragranular tanaproget micronizado 0,1546 MCC 40, 00 lactose anidra 54,8706 EDTA 0,10 tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado 0,5 croscarmelose sódica micronizada 2,00 esterato de magnésio 0,1875 Extragranular croscarmelose sódica 2,00 estearato de magnésio 0,1875 - 17-

Um outro exemplo de uma composição adequada de tanaproget micronizado é proporcionado no Quadro 2.

Quadro 2

Componente % p/p Intragranular tanaproget micronizado 0,2316 MCC 40, 00 lactose anidra 54,7935 EDTA 0,10 tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado 0,5 croscarmelose sódica micronizada 2, 00 esterato de magnésio 0,1875 Extragranular croscarmelose sódica 2,00 estearato de magnésio 0,1875

Um outro exemplo de uma composição adequada de tanaproget micronizado é proporcionado no Quadro 3.

Quadro 3

Componente % p/p Intragranular tanaproget micronizado 0,3088 - 18- MCC 40, 00 lactose anidra 54,7163 EDTA 0,10 tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado 0,5 croscarmelose sódica micronizada 2,00 esterato de magnésio 0,1875 Extragranular croscarmelose sódica 2,00 estearato de magnésio 0,1875

Um outro exemplo de uma composição adequada de tanaproget micronizado é proporcionado no Quadro 4.

Quadro 4

Componente % p/p Intragranular tanaproget micronizado 0,4632 MCC 40,00 lactose anidra 54,5619 EDTA 0, 10 tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado 0,5 croscarmelose sódica micronizada 2,00 -19- esterato de magnésio 0,1875 Extragranular croscarmelose sódica 2, 00 estearato de magnésio 0,1875 A composição da invenção é preparada através da mistura de tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado, lactose anidra, edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado e estearato de magnésio. Numa variante, a composição é preparada por mistura húmida dos componentes da mesma com água. Os componentes da composição podem também apresentar-se sob as formas extragranulares e intragranulares, conforme determinado pelos versados na arte, e pelos requisitos do processo.

Podem ser utilizados vários aparelhos para realizar o processo da invenção, incluindo sacos de dimensão pequena, média ou grande, filtros de várias dimensões e misturadores, entre outros. 0 processo também pode incluir a compactação e/ou trituração da composição, geralmente utilizando compactadores e moinhos seleccionados pelos versados na arte. 0 passo da trituração é geralmente realizado em partículas de várias dimensões, ou seja, partículas de grandes dimensões, pós e pós finos, para se obter uma -20- dimensão de partículas preferível e mais uniforme. A trituração pode incluir vários passos de separação, reciclagem e filtragem, para se obter a dimensão de partículas desejada. A secagem é, geralmente, realizada usando o instrumento de secagem adequado seleccionado pelos versados na arte, como sendo um secador de leito fluidizado.

Numa outra variante, as composições da presente invenção podem ser preparadas através da diluição das composições com excipientes. Excipientes úteis para diluição incluem aqueles infra definidos e podem incluir MCC, croscarmelose sódica e estearato de magnésio.

As composições que contêm menores quantidades de tanaproget podem ser preparadas de acordo com a presente invenção através da diluição de composições que contêm maiores quantidades de tanaproget. Numa variante, uma composição que contém 0,01 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição que contém 0,1, 0,15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget, e desejavelmente, através da diluição de uma composição que contém 0,10 mg. Numa outra variante, uma composição que contém 0,1 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição que contém 0,15, 0,2 uma ou 0,3 mg de tanaproget. Numa outra variante, -21 - composição que contém 0,15 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição que contém 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Numa outra variante, uma composição que contém 0,2 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição que contém 0,3 mg de tanaproget. Ainda numa outra variante, as composições da invenção preparadas através da diluição de composições que contêm quantidades mais elevadas de tanaproget são diluídas com MCC, croscarmelose sódica, estearato de sódio e lactose.

Numa variante, as composições da presente invenção contêm partículas com uma dimensão óptima para permitir a dissolução da composição, por exemplo, as partículas apresentam uma dimensão inferior ou igual a cerca de 100 pm. A dimensão das partículas da composição é geralmente medida passando a composição sólida através de filtros de várias dimensões. Numa variante, cerca de 36% das partículas apresentam maior ou igual dimensão a cerca de 180 pm. Numa outra variante, cerca de 46% das partículas apresentam maior ou igual dimensão a cerca de 125 pm. Numa outra variante, cerca de 75% das partículas apresentam maior ou igual dimensão a cerca de 45 pm. Numa outra variante, cerca de 25% das partículas apresentam uma dimensão inferior a cerca de 45 pm. -22-

Se as partículas das composições apresentarem uma dimensão superior à dimensão óptima e se não tiverem ainda sido encapsulados numa cápsula, estas podem ser submetidas a passos de trituração e filtragem adicionais, entre outros, para reduzir a dimensão das partículas. 0 processo tipicamente inclui a compressão da composição numa forma adequada a administração oral e consiste, geralmente, num comprimido ou cápsula. Quando comprimidos sob a forma de comprimido ou cápsula, os versados na arte serão rapidamente capazes de seleccionar uma prensa de comprimidos ou cápsulas adequada para utilização na presente invenção. Um exemplo de tal prensa inclui a prensa de comprimidos Strokes® B2. 0 comprimido preparado de acordo com a presente invenção pode opcionalmente ser encapsulado numa cápsula. Numa variante, a cápsula é uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose). A cápsula pode opcionalmente ser selada com o comprimido ou pode ser adicionado um excipiente à cápsula que contém o comprimido. Numa variante, o excipiente inclui croscarmelose sódica extragranular e estearato de magnésio. Numa variante, o comprimido é colocado na cápsula antes da adição do excipiente. -23-

Opcionalmente, os comprimidos ou cápsulas são revestidas por película. Por exemplo, o revestimento de película pode ser seleccionado entre polímeros adequados, como a hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, álcool polivinílico e combinações dos mesmos. Outros revestimentos podem ser rapidamente seleccionados pelos versados na arte. Numa variante, o comprimido ou cápsula é revestido com um revestimento selante Opadry™. Numa outra variante, o comprimido ou cápsula é revestido com um revestimento Opadry™ azul. Sempre que aplicável, a percentagem de peso da película de revestimento é de cerca de 3,5% p/p do comprimido ou cápsula. A secagem do revestimento é levada a cabo através de métodos convencionais, por exemplo, com um secador de leito fluidizado.

Quando preparados de acordo com a presente invenção, os comprimidos, cápsulas ou comprimidos-em-cápsulas que contêm a composição libertam cerca de 86 a cerca de 99% de tanaproget após cerca de 90 minutos. Numa outra invenção, 85% de tanaproget, ou cerca de 90%, é libertado em cerca de 15 minutos. B. Estabilidade das composiçoes da invenção -24-

As composições da presente invenção são estáveis ao longo de um período de cerca de 1 mês relativamente a amostras armazenadas a temperaturas e humidades variáveis. 0 termo "estável", conforme utilizado, refere-se às composições da invenção que são estáveis a cerca de 20°C/50% de humidade relativa a cerca de 45°C/75% de humidade relativa. Numa outra variante, as composições da invenção degradam-se em menos de 3% ao longo de um período superior a 1 mês a temperaturas de ou superiores a cerca de 25°C e uma humidade relativa de ou superior a cerca de 60%.

As composições da invenção podem ser armazenadas a temperaturas reduzidas e, numa variante, a temperaturas de cerca de 5°C. As composições podem também ser armazenadas na ausência de água, ar e humidade. No entanto, o armazenamento à temperatura ambiente, entre outras condições atmosféricas, não afecta a estabilidade geral das composições. C. Componentes adicionais das composições da invenção

Outros componentes adequados podem ser adicionados às composições da presente invenção, contanto que os mesmos não estejam já presente, e serão óbvios para os versados na -25- arte. Geralmente, os componentes adicionais são inertes e não interferem com a função dos componentes necessários das composições. As composições da presente invenção podem, então, incluir outros adjuvantes, xaropes, elixires, diluentes, ligantes, lubrificantes, tensioactivos, agentes de granulação, agentes de desintegração, emolientes, quelantes metálicos, ajustadores de pH, excipientes, desintegrantes e combinações dos mesmos, entre outros.

Os adjuvantes incluem, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, aromas, corantes, conservantes e antioxidantes adicionais, que podem incluir ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisole butilado (BHA).

Os ligantes podem incluir, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, celulose, metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma-arábica e acácia, polietilenoglicóis, amido, açúcares como a sacarose, caulino, dextrose e lactose, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína lecitina (fosfatídeos) , álcool cetoestearílico, -26- álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de gliceril, monoestearato de gliceril, palmitoestearato de gliceril, éteres de alquilo polioxietileno, derivados de óleo de ricino polioxietileno, estearatos de polioxietileno, álcool polivinílico e gelatina, entre outros. Numa variante, o ligante é povidona.

Os lubrificantes podem incluir ácido silicico levemente anidro, ácido esteárico, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio e fumarato estearilico de sódio, entre outros. Os agentes de granulação podem incluir, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, dióxido de silício, amido, carbonato de cálcio, pectina, crospovidona e poliplasdona, entre outros.

Os agentes desintegrantes podem incluir o amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, glicolato de amido sódico, amido pregelatinizado ou crospovidona, entre outros.

Emolientes podem incluir, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, álcool estearilico, óleo de vison, álcool cetílico, laurato de isopropilo, polietilenoglicol, -27- azeite, vaselina, ácido palmítico, ácido oleico e miristato miristílico.

Os tensioactivos podem incluir polissorbatos, ésteres de sorbitano, poloxâmeros ou laurilsulfato de sódio. Numa variante, o tensioactivo é laurilsulfato de sódio.

Os quelantes metálicos podem incluir agentes quelantes fisiologicamente aceitáveis, incluindo o ácido edético, ácido málico ou ácido fumárico. Numa variante, o quelante metálico é ácido edético.

Os ajustadores de pH também ser utilizados para ajustar o pH de uma solução que contenha tanaproget a cerca de 4 a cerca de 6. Numa variante, o pH de uma solução que contém tanaproget é ajustado a um pH de cerca de 4,6. Os ajustadores de pH podem incluir agentes fisiologicamente aceitáveis incluindo o ácido citrico, ácido ascórbico, ácido fumárico ou ácido málico, e sais dos mesmos. Numa variante, o ajustador de pH é o ácido citrico.

Os excipientes adicionais que podem ser utilizados na composição da presente invenção incluem o manitol, fosfato de cálcio, amido pregelatinizado ou sacarose. D. Métodos de utilização das composiçoes -28- A invenção proporciona também um método de libertação de tanaproget num paciente, sendo que o método inclui a administração de uma dose unitária de tanaproget micronizado, de acordo com a presente invenção.

Os requisitos de dosagem do tanaproget podem variar com base na severidade dos sintomas apresentados e no sujeito a tratar. 0 tratamento pode ser iniciado com doses mais reduzidas do que a dose óptima do tanaproget. Dai em diante, a dosagem é aumentada até se obter o efeito óptimo sob as referidas circunstâncias. 0 médico que administra o fármaco determinará doses precisas com base na experiência com o indivíduo tratado. Em geral, as composições da presente invenção são, preferivelmente, administradas a uma concentração que geralmente provocam resultados eficazes sem causar quaisquer efeitos secundários nocivos ou indesejáveis. Por exemplo, uma quantidade eficaz de tanaproget micronizado é de, geralmente, cerca de 0,15 mg, cerca de 0,2 mg ou cerca de 0,3 mg.

Estas composições que contêm tanaproget micronizado são, por isso, úteis na contracepção e na terapia de substituição hormonal. As composições também são úteis na contracepção e no tratamento e/ou prevenção de fibróides uterinos, hipertrofia benigna da próstata, doença -29- neoplásica benigna e maligna, hemorragia uterina disfuncional, leiomioma uterino, endometriose, sindrome do ovário poliquistico e carcinomas e adenocarcinomas da glândula pituitária, endométrio, rim, ovário, mama, cólon e próstata e outros tumores dependentes de hormonas, e na preparação de medicamentos úteis para os mesmos. Usos adicionais incluem a estimulação da ingestão de alimentos. As composições da invenção são formadas numa dosagem unitária adequada para ser libertada num paciente. As dosagens unitárias adequadas incluem unidades de dosagem oral, tais como comprimidos directamente compressiveis, cápsulas, pós, suspensões, microcápsulas, pós dispersíveis, grânulos, suspensões, xaropes, elixires e aerossóis. Numa variante, as composições da presente invenção são comprimidas sob a forma de um comprimido ou cápsula, que é opcionalmente adicionado a uma cápsula, ou as composições são directamente adicionadas a uma cápsula. As composições da invenção também podem ser formuladas através de libertação por outras vias adequadas. Estas unidades de dosagem são rapidamente preparadas usando os métodos descritos e aqueles conhecidos dos versados na arte.

Formas sólidas, incluindo comprimidos e cápsulas que contêm tanaproget micronizado, podem ser formadas através da -30- mistura a seco de tanaproget com os componentes supra descritos. Numa variante, as cápsulas utilizadas na presente invenção incluem uma cápsula de hidroxipropilmetilcelulose (hipromelose) ou uma cápsula de gelatina dura. Numa outra variante, os comprimidos ou cápsulas da presente invenção que contêm tanaproget, são revestidos por película. Os revestimentos de película adequados são conhecidos pelos versados na arte. Por exemplo, o revestimento de película pode ser seleccionado entre polímeros como hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, álcool polivinílico e combinações dos mesmos. Os pesos mais desejáveis dos comprimidos ou cápsulas incluem comprimidos ou cápsulas de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg ou cerca de 300 mg. No entanto, comprimidos ou cápsulas com pesos inferiores ou superiores podem ser utilizados, conforme determinado pelos versados na arte.

Uma dose farmaceuticamente eficaz de tanaproget pode variar dependendo dos componentes da composição, do modo de libertação, severidade da condição a tratar, idade e peso do paciente, e de quaisquer outros ingredientes activos utilizados na composição. O regime de dosagem também pode ser ajustado de forma a proporcionar a resposta terapêutica -31 - óptima. Podem ser administradas várias doses divididas por dia, por exemplo, em doses divididas 2 a 4 vezes por dia, ou pode ser administrada uma dose única. No entanto, a dose pode ser reduzida ou aumentada de forma proporcional conforme indicado pelas exigências da situação terapêutica. Numa variante, a libertação é diária, semanal ou mensal. Numa outra variante, a libertação consiste numa libertação diária. As dosagens diárias também podem ser reduzidas ou aumentadas com base na libertação periódica. É expectável que quando as composições da presente invenção são utilizadas para contracepção ou terapia de substituição hormonal, estas possam ser administradas em conjunto com um ou mais agonistas dos receptores de progesterona, antagonistas dos receptores da progesterona e moduladores selectivos dos receptores do estrogénio, entre outros. Quando utilizadas no tratamento da doença neoplásica, carcinomas e adenocarcinomas, estas podem ser administradas juntamente com um ou mais agentes quimioterapêuticos, que podem ser rapidamente seleccionados pelos versados na arte. E. Kits da invenção -32- A presente invenção também proporciona kits ou embalagens que contêm tanaproget micronizado. Os kits da presente invenção podem incluir tanaproget e um veiculo adequado para administração a um mamífero, conforme supra discutido. Numa variante, os comprimidos ou cápsulas são embalados em blisteres e, numa outra variante, em embalagens de blisteres Ultrx™ 2000.

Os kits ou embalagens que contêm as composições da presente invenção são concebidas para serem utilizadas nos regimes descritos. Numa variante, estes kits são concebidos para libertação diária ao longo de ciclos de 21, 28, 30 ou 31 dias, entre outros, ou para uma libertação oral por dia. Quando as composições são libertadas de forma continua, uma embalagem ou kit pode incluir a composição em cada comprimido ou cápsula. Quando as composições da presente invenção são libertadas com interrupção periódica, uma embalagem ou kit pode incluir placebos para esses dias em que a composição não é libertada.

Outros componentes podem ser co-administrados com a composição da invenção e incluem agentes progestacionais, estrogénios e moduladores selectivos do receptor do estrogénio. -33-

Numa variante, os kits são organizados por forma a indicar uma só formulação oral ou combinação de formulações orais a tomar em cada dia do ciclo, numa outra variante incluindo comprimidos ou cápsulas orais a tomar em cada um dos dias especificados, e ainda numa outra variante, um comprimido ou cápsula oral contém cada uma das dosagens diárias indicadas combinadas.

Numa variante, um kit pode incluir uma só fase de uma dosagem diária da composição da invenção ao longo de um ciclo de 21, 28, 30 ou 31 dias. Em alternativa, um kit pode incluir uma só fase de uma dosagem diária da composição da invenção ao longo dos primeiros 21 dias de um ciclo de 28, 30 ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma só fase de uma dosagem diária da composição da invenção ao longo dos primeiros 28 dias de um ciclo de 30 ou 31 dias.

Numa outra invenção, um kit pode incluir uma só fase combinada de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional ao longo de um periodo de um ciclo de 21, OO <N 30 ou 31 dias. Em alternativa, um kit pode incluir uma só fase combinada de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional ao longo dos primeiros 21 dias de um periodo de um ciclo de 21, 28, 30 ou 31 dias. Um kit pode incluir uma só fase combinada de -34- uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacionai ao longo dos primeiros 28 dias de um período de um ciclo de 30 ou 31 dias.

Numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 14 a 28 unidades de dosagem diárias da composição da invenção, uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional e, opcionalmente, uma terceira fase de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável para os restantes dias do ciclo.

Ainda numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 14 a 21 unidades de dosagem diárias da composição da invenção, uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional e, opcionalmente, uma terceira fase de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável para os restantes dias do ciclo.

Numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 18 a 21 unidades de dosagem diárias da composição da invenção, uma segunda fase de 1 a 7 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional e, opcionalmente, uma terceira fase de um placebo oral e -35- farmaceuticamente aceitável para cada um dos restantes 0 a 9 dias do ciclo de 28 dias.

Numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 21 unidades de dosagem diárias da composição da invenção, uma segunda fase de 3 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional para os dias 22 a 24 e, opcionalmente, uma terceira fase de 4 unidades diárias de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável para cada um dos dias 25 a 28.

Numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 14 a 21 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional equivalente em termos de actividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 150 pg de levonorgestrel, uma segunda fase de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável para os restantes dias do ciclo em que não são administradas quaisquer antiprogestinas, progestinas ou estrogénios.

Numa outra variante, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 14 a 21 unidades de dosagem diárias de um agente progestacional equivalente em termos de actividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 100 pg de levonorgestrel, uma segunda fase de 1 a 11 unidades de dosagem diárias da composição da invenção e, opcionalmente, -36- uma terceira fase de um placebo oral e farmaceuticamente aceitável para os restantes dias do ciclo em que não são administradas quaisquer antiprogestinas, progestinas ou estrogénios.

Numa outra variante, a dosagem diária de tanaproget mantém-se continua em cada fase em que é libertada. Numa outra variante, as unidades de dosagem diárias descritas deverão ser libertadas pela ordem referida (a primeira fase seguida, por ordem, pela segunda e terceira fases) . Para facilitar o seguimento de cada regime, numa outra variante, os kits contêm o placebo descrito nos últimos dias do ciclo. São conhecidos na arte várias embalagens ou kits para utilização na distribuição de agentes farmacêuticos para uso oral.

Numa variante, a embalagem possui indicadores para cada dia do ciclo de 28 dias e, numa outra variante, trata-se de uma embalagem de blisteres, embalagem distribuidora ou garrafa etiquetados. 0 kit pode também conter as instruções de administração das composições de tanaproget da presente invenção.

EXEMPLOS -37-

Exemplo 1 - Preparaçao de tanaproget micronizado 0 tanaproget foi preparado de acordo com a publicação de pedido de patente de invenção norte-americana n.° 2005/0272702, publicada a 8 de Dezembro de 2005, triturou-se utilizando um moinho U-10 Comill e subsequentemente micronizou-se utilizando um micronizador MC50 Jetpharma com alimentador EZFH-1.4. A dimensão das partículas foi periodicamente testada quanto a uma dimensão inferior a cerca de 15 pm e, desejavelmente, inferior a cerca de 10 pm, sendo distribuída ao longo de 50% da amostra. Embalou-se o tanaproget micronizado em tambores de fibra com triplos sacos de polipropileno. Inseriu-se um desidratante entre os sacos mais periféricos e substituiu-se a atmosfera nos sacos por azoto gasoso.

Exemplo 2 - Preparação de composições e comprimidos que contêm tanaproget micronizado O presente exemplo proporciona a preparação de comprimidos que contêm tanaproget micronizado usando os componentes do

Quadro 5. -38-

Quadro 5

Componente Função Especificação Tanaproget micronizado Ingrediente activo Interno Celulose microcris-talina Excipiente, adjuvante de granulação, de sintegrante NF Lactose anidra Excipiente NF Tiossulfato de sódio pentahidratado Antioxidante USP edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado Antioxidante USP Croscarmelose sódica Desintegrante NF Estearato de magnésio Lubrificante NF/EP Opadry™ II Azul Material de revestimento Interno

Os comprimidos que contêm tanaproget micronizado foram preparados de acordo com a seguinte granulação - veja-se o Quadro 6. Se o total de p/p% dos componentes exceder os 100%, a quantidade de lactose anidra foi ajustada através da redução ou aumento da quantidade de lactose anidra na composição.

Quadro 6 -39-

Componente Resistência do comprimido (mg) 100 150 200 300 Dose (mg) % p/p Dose (mg) % p/p Dose (mg) o, o p/p Dose (mg) o, o p/p Intragranula r Tanaproget micronizado 0,1051 0,1546 0,1575 0,2316 0,210 0,3088 0, 315 0,4632 MCC 27,10 40,00 27,20 40,00 27,20 40,00 27,20 40,00 Lactose anidra 37,312 54,8706 37,260 54,7935 37,207 54,7163 37,102 54,5619 EDTA 0,068 0, 10 0,068 0,10 0,068 0, 10 0,068 0, 10 Tiossulfato de sódio pentahidra-tado micronizado 0, 34 0,5 0,34 0,5 0,34 0,5 0, 34 0,5 Croscarmelo-se sódica micronizada 1, 36 2, 00 1,36 2,00 1,36 2, 00 1, 36 2, 00 Estearato de magnésio 0, 1275 0,1875 0, 1275 0,1875 0,1275 0,1875 0, 1275 0,1875 Extragranular Croscarmelose sódica 1,36 2, 00 1,36 2,00 1,36 2, 00 1, 36 2, 00 -40-

Estearato de magnésio 0,1275 0,1875 0,1275 0,1875 0,1275 0,1875 0,1275 0,1875 Total (Peso do núcleo do comprimido) 68,00 100,00 68, 00 100,00 68, 00 100,00 68,00 100,00 Opadry II Azul 2, 38 3, 5 2,38 3, 5 2,38 3, 5 2, 38 3, 5 Água purificada* qs qs qs qs *Não presente na forma de dosagem final

Misturou-se celulose microcristalina (MCC) e lactose anidra num misturador PK de tamanho adequado equipado com uma barra intensificadora durante 1 minuto sem activação da mesma. Uma segunda porção de lactose anidra foi adicionada a um recipiente e este foi rotacionado durante 1 minuto para empoeirar as paredes do recipiente com a lactose anidra. Adicionou-se tanaproget micronizado, tiossulfato de sódio e EDTA ao recipiente e misturou-se durante 1 minuto. 0 conteúdo do recipiente foi retirado para o misturador PK. Utilizou-se uma porção de lactose anidra para limpar o recipiente vazio durante 1 minuto e transferiu-se de seguida para o misturador PK. Adicionou-se croscarmelose -41 - sódica ao misturador PK. A restante MCC e a lactose anidra foram adicionadas ao misturador PK. 0 misturador foi agitado durante um determinado período de tempo a uma velocidade de mistura adequada, dependendo do tamanho do misturador, com e sem a barra intensificadora [por exemplo, 20 revoluções por minuto (rpm) durante 13 minutos com a barra intensificadora inactivada, seguida de 4 minutos com a barra intensificadora activada, e seguida de 1 minuto com a barra intensificadora inactivada]. Adicionou-se estearato de magnésio intragranular ao misturador PK e misturou-se durante 2 minutos sem a barra intensificadora activada. A mistura do passo 8 foi retirada do misturador PK para um recipiente com duplo revestimento de polietileno. A mistura foi depois compactada e moída usando um rolo compactador Alexanderwerk. O material moído foi transferido para um misturador PK de tamanho adequado e misturou-se durante 1 minuto. Adicionou-se a croscarmelose sódica extragranular ao misturador PK e misturou-se durante 10 minutos sem a barra intensificadora activada. Adicionou-se estearato de magnésio extragranular ao misturador e misturou-se durante 2 minutos sem a barra intensificadora activada. A mistura foi transferida do misturador PK para um recipiente com duplo revestimento de polietileno alcatroado. Prepararam- -42- se, então, os comprimidos através de compressão da mistura final em comprimidos de 68 mg usando uma prensa de comprimidos rotativa equipada com ferramentas côncavas modificadas de 0,6 cm.

Os comprimidos foram revestidos utilizando uma suspensão de película de revestimento preparando em primeiro lugar uma suspensão de Opadry™ II azul adicionando lentamente o Opadry™ II azul à água com agitação continua. Os comprimidos foram colocados num molde de uma máquina de revestimento de tamanho adequado e aplicou-se suficiente suspensão de película de revestimento para proporcionar uma média de cerca de 3,5% de peso de revestimento em seco por comprimido.

Exemplo 3 - Variação das concentrações de MCC, croscarmelose sódica e estearato de magnésio em composições de tanaproget

Neste exemplo, prepararam-se dez (10) composições contendo tanaproget, EDTA, tiossulfato de sódio, lactose anidra e quantidades variáveis de MCC, croscarmelose sódica e estearato de magnésio de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando os componentes descritos nos Quadros 7 e 8. A restante parte da composição foi ajustada -43- usando lactose anidra para se obter um total de %p/p de 100, conforme referido no Quadro 8.

Quadro 7

Componente %p/p Tanaproget micronizado 0,1546 EDTA 0, 10 Tiossulfato de sódio LO O pentahidratado micronizado Água purificada* qs *Não presente na forma de dosagem final.

Quadro 8 %p/p Tentativa MCC Croscarmelose Estearato de Lactose sódica magnésio anidra 1 40 4 0,375 54, 87 2 30 6 0,5 62,745 3 50 2 0,5 46,745 4 50 6 0,5 42,745 5 30 2 0,5 66,745 6 30 6 0,25 63, 0 7 50 6 0,25 43, 0 8 40 4 0,375 54, 87 -44- 9 50 2 0,25 47, 0 10 30 2 0,25 77, 0

Exemplo 4 - Variação da concentração de excipientes em composições de tanaproget

Neste exemplo, prepararam-se doze (12) composições contendo quantidades fixas de tanaproget e EDTA e quantidades variáveis de MCC, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, tiossulfato de sódio, lactose anidra e cisterna utilizando os componentes descritos no Quadro 9 e o procedimento infra descrito.

Fizeram-se passar 50% de MCC e 40% de lactose anidra por um crivo de malha #40, transferiu-se para um misturador PK e misturou-se durante 1 minuto. Adicionou-se 10% da lactose a um saco e misturou-se com tiossulfato de sódio, cisteina e EDTA, passou-se por um crivo de malha #40 e adicionou-se ao misturador PK contendo a MCC. Adicionou-se tanaproget a outro saco, misturou-se e passou-se por um crivo de malha #40, e adicionou-se ao misturador PK. Fez-se passar 10% da lactose por um crivo de malha #40, utilizou-se para lavar o saco que continha o tanaproget e adicionou-se ao misturador PK. Fez-se passar a croscarmelose sódica por um crivo de malha #40 e adicionou-se ao misturador. As restantes MCC e -45- lactose também foram filtradas através de um crivo de malha #40 e adicionaram-se ao misturador.

Misturou-se o material no misturador durante 12 minutos sem a barra intensificadora, seguidos de 3 minutos com a barra intensificadora e por fim 1 minuto adicional sem a barra intensificadora. Fez-se passar a croscarmelose sódica por um crivo de malha #40 e adicionou-se ao misturador e agitou-se. A mistura do misturador PK foi compactada com rolo compactador e moída usando um rolo compactador Alexanderwerk e um moinho.

Transferiu-se a granulação compactada e moída para um misturador PK e misturou-se. Fez-se passar a croscarmelose sódica extragranula por um crivo de malha #40 e adicionou-se ao misturador e agitou-se. Fez-se passar o estearato de magnésio extragranular por um crivo de malha #40 e adicionou-se ao misturador e agitou-se para formar a mistura final.

Comprimiu-se a mistura em comprimidos de 68 mg usando uma prensa de comprimidos instrumentada Korsh XL 100 equipada com ferramentas côncavas modificadas de 0,6 cm. Os comprimidos também foram revestidos com uma dispersão a 20% de Opadry II azul. -46-

Quadro 9

Componente Tentativa (%p/p) 1 2 3 4 5 0 1 8 9 10 11 12 Intragranular Tanaproget micronizado 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 0,1545 MCC 40,00 30,00 50,00 50,00 30,00 30,00 50,00 40,00 50,00 30,00 40,00 40,00 Lactose anidra 54,3705 62,2455 46,2455 42,2455 66,2455 62,4955 42,4955 54,3705 46,4955 66,4955 54,9205 53,3205 L-cisteína micronizada 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,25 0,75 EDTA micronizada 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Tiossulfato dissódico 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 0,25 0,75 Croscarmelose sódica 2,00 3,00 1,00 3,00 1,00 3,00 3,00 2,00 1,00 1,00 2,00 2,00 -47-

Estearato de magnésio 0,188 0,25 0,25 0,25 0,25 0,125 0,125 0,188 0,125 0,125 0,188 0,188 Extragranular Croscarmelose sódica 2,00 3,00 1,00 3,00 1,00 3,00 3,00 2,00 1,00 1,00 2,00 2,00 Estearato de magnésio 0,187 0,25 0,25 0,25 0,25 0,125 0,125 0,187 0,125 0,125 0,187 0,187 Opadry azul ” ” ” ” ” ” ” 3,00 ” ” 3,00 3,00 -48-

Exemplo 5 - Variação das concentrações de antioxidantes nas composições de tanaproget

Neste exemplo, prepararam-se três (3) composições contendo tanaproget micronizado, MCC, croscarmelose sódica e estearato de magnésio e quantidades variáveis de tiossulfato de sódio e EDTA de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 2 e utilizando os componentes descritos nos Quadros 10 e 11. A parte remanescente da composição foi ajustada usando lactose anidra para se obter uma percentagem total de p/p de 100, conforme descrito no

Quadro 11.

Quadro 10

Componente %p/p Tanaproget micronizado 0,1546 MCC 40 Estearato de magnésio 0, 375 Croscarmelose sódica 4 Água purificada* qs *Não presente na forma de dosagem final. -49-

Quadro 11

Tentativa %p/p Tiossulfato de sódio EDTA Lactose anidra 1 0,25 0, 05 55, 17 2 0,5 0,1 54, 87 3 0,75 0, 15 54,57 -50-

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2004000801 A [0005] • US 6436929 B [0011] • US 20050272702 A [0011][0089]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • B. Testa; J. Caldwell. Prodrugs revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design. Medicinal Research Reviews. John Wiley & Sons, 1996, vol. 16, 233-241 [0018]

Lisboa, 30/04/2010

Claims

-1 - Reivindicações 1. Composição farmacêutica que compreende uma intragranulação que inclui tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado, e tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que inclui também croscarmelose sódica extragranular e estearato de magnésio extragranular.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que as partículas do referido tanaproget micronizado apresentam uma dimensão inferior a cerca de 10 pm.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que as partículas do referido tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado apresentam uma dimensão inferior a cerca de 31 pm. -2-
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que as particulas do referido edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado apresentam uma dimensão inferior a cerca de 35 pm.
6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, que se degrada em menos de 3% ao longo de um período superior a 1 mês a temperaturas iguais ou superiores a cerca de 25°C e uma humidade relativa de ou superior a 60%.
7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o referido tanaproget se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,15% a cerca de 0,50% p/p da referida composição.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido tanaproget se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,15% da referida composição.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido tanaproget se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,23% da referida composição. -3 -
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido tanaproget se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,31% da referida composição.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o referido tanaproget se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,5% da referida composição.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que a referida celulose microcristalina intragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 40% p/p da referida composição.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a referida croscarmelose sódica intragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 2% p/p da referida composição.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que o referido estearato de -4- magnésio intragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,19% p/p da referida composição.
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que a referida lactose anidra intragranular se encontra presente numa quantidade entre cerca de 54% a cerca de 55% p/p da referida composição.
16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que o referido edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado intragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,10% p/p da referida composição.
17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o referido tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado intragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,5% p/p da referida composição.
18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 17, em que a referida croscarmelose -5 - sódica extragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 2% p/p da referida composição.
19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 18, em que o referido estearato de magnésio extragranular se encontra presente numa quantidade de cerca de 0,19% da referida composição.
20. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas da referida composição apresentam uma dimensão inferior a cerca de 100 μιτι.
21. Composição farmacêutica que inclui cerca de 0,15% p/p de tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,87% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.
22. Composição farmacêutica que inclui cerca de 0,23% p/p de tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente -6- aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,79% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.
23. Composição farmacêutica que inclui cerca de 0,31% p/p de tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,71% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.
24. Composição farmacêutica que inclui cerca de 0,46% p/p de tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,56% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de edetato de -7- cálcio dissódico micronizado hidratado e cerca de 0,5% p/p de tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado.
25. Comprimido que inclui a composição de qualquer uma das reivindicações 1 a 24.
26. Embalagem farmacêutica que inclui uma unidade de dosagem diária que inclui um comprimido da reivindicação 25.
27. Pr ocesso de preparação de uma composição farmacêutica que inclui tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende a mistura de tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, tiossulfato de sódio pentahidratado micronizado, lactose anidra, edetato de cálcio dissódico micronizado hidratado e estearato de magnésio.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, que inclui também a compactação e trituração da composição. -8-
29. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou 28, em que a referida composição é prensada sob a forma de um comprimido.
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, em que cerca de 90% do referido tanaproget é libertado do referido comprimido.
31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, em que o referido comprimido é um comprimido de 100 mg, 150 mg, 200 mg ou 300 mg.
32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 31, que inclui também o revestimento do referido comprimido.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, em que o referido revestimento inclui o revestimento Opadry™ II azul e água.
34. Processo de acordo com a reivindicação 32 ou 33, que inclui também a secagem do referido revestimento. -9-
35. Pr ocesso de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 34, que inclui também a adição da referida composição a uma cápsula.
36. Pr ocesso de acordo com a reivindicação 35, em que cerca de 90% do referido tanaproget é libertado da referida cápsula. Lisboa, 30/04/2010