BRPI0610437A2

BRPI0610437A2 - composição farmacêutica, comprimido, embalagem farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0610437A2
Application number: BRPI0610437-1A
Authority: BR
Inventors: Shamim Hasan; Mohamed Ghorab; Dhaval Gaglani; Arwinder Nagi; Ramarao Chatlapalli
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-26
Publication date: 2012-10-23
Also published as: DK1896034T3; US8772271B2; JP2013006840A; EP1896034B8; JP2008539256A; CN101166532B; AU2006241113A1; EP1896034A2; US20100189789A1; SI1896034T1; AR056328A1; US20140328925A1; ES2340610T3; WO2006116514A3; CA2603806A1; US20130251807A1; WO2006116514A2; MX2007013465A; TW200716129A; AU2006241113B2

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPRIMIDO, EMBALAGEM FARMACêUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO D EUMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção provê composições, de modo desejável composições farmacêuticas, contendo tanaproget micronizado. As composições podem também conter celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e pentaidrato de tiossulfat sódico micronizado. As composições são úteis na contracepção e na terapia de reposição hormonal e no tartaemnto e/ou prevenção de fibróides miométricos uterinos, hipertrofia prostática benigna, doença neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, síndrome ovariana policística, e carcinomas e adenocarcinomas da pituitária, endométrio, rins, ovário, mama, cólon, e próstata e outros tumores dependentes de hormónio, e na preparação de medicamentos úteis para os mesmos. Usos adicionais incluem o estímulo de ingestão de alimentos.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPRIMIDO, EMBALAGEM FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os receptores intracelulares (IR) formam uma classe de reguladores de gene estruturalmente relacionados, conhecidos como "fatores de transcrição dependentes de ligante". A família do receptor de esteróide é um subconjunto da família IR, que inclui o receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER), receptor de andrógeno (AR), receptor glicocorticóide (GR) e receptor mineralcorticóide (MR).

O hormônio natural, ou ligante, para o PR é o esteróide progesterona, mas foram produzidos, mas compostos sintéticos, tais que acetato de medroxiprogesterona ou levonorgestrel, que também servem como ligantes. Uma vez que um ligante esteja presente no fluido que circunda uma célula, ele passa através da membrana celular através de difusão passiva, e é ligado ao IR de modo a criar um complexo de receptor / ligante. Este complexo é ligado a promotores de gene específicos, presentes no DNA das células. Uma vez ligado ao DNA, o complexo modula a produção de mRNA e da proteína codificada por aquele gene.

Um composto que se liga a um IR e simula a ação do hormônio natural é denominado um agonista, enquanto que um composto que inibe o efeito do hormônio é um antagonista.

Agonistas de PR (naturais e sintéticos) são conhecidos como capazes de desempenhar uma função importante na saúde de mulheres. Agonistas de PR são usados em composições para o controle da natalidade, de modo típico na presença de um agonista de ER, e de modo alternativo eles podem ser usados em conjunção com um antagonista de PR. Os agonistas de ER são usados para tratar os sintomas da menopausa, mas foram associados com um efeito proliferativo no útero, o que pode conduzir a um risco aumentado de cânceres uterinos. A co-administração de um agonista de PR reduz/elimina aquele risco.

Tanaprogets 5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-diidro- 2H-3,1 - benzoxazin -6-il)-lH- pirrol-2- carbonitrila, é um modulador do receptor de progesterona, e é efetivo na contracepção, na terapia de reposição hormonal, no sangramento disfuncional, leiomiomata uterino, endometriose, e síndrome ovariana policística.

O que é necessário na técnica são composições contendo tanaproget para a administração a um paciente mamífero.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a presente invenção provê composições contendo tanaproget micronizado ou um sal do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

Em ainda um outro aspecto, a presente invenção provê processos para preparar as composições contendo tanaproget micronizado

Outros aspectos e vantagens da presente invenção são adicionalmente descritos na descrição detalhada que se segue de modalidades preferidas do mesmo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção provê composições farmacêuticas efetivas contendo tanaproget micronizado. O tanaproget micronizado pode ser prontamente formulado em uma unidade de dosagem oral, e é, de modo particular, bastante adequado para uma unidade diretamente compressível. Os inventores verificaram que comprimidos ou pequenos comprimidos, preparados através de compressão direta de ou cápsulas contendo as composições de tanaproget micronizado da invenção exibiram a liberação da droga rápida e completa, se comparados ao tanaproget não-micronizado. Deste modo, as composições da invenção proporcionam a liberação da droga rápido.

De modo resumido, o tanaproget é micronizado sob nitrogênio e técnicas de micronização convencionais, por exemplo com um moinho a jato ou Trost, aplicado ao tanaproget não-micronizado. Um método de preparação de tanaproget não- micronizado é descrito na Patente US N0 6.436. 929, e de modo geral na Publicação de Pedido de Patente US N0 2005/027202, publicada em 8 de dezembro de 2005. No entanto, a invenção não está limitada ao método pelo qual o tanaproget não- micronizado é produzido.

Em outra modalidade, o tanaproget não- micronizado é purificado através de recristalização. Em uma modalidade, o tanaproget não- micronizado é dissolvido em acetona, a solução de acetona é aquecida, água é adicionada à solução de acetona aquecida, e a solução de acetona / água resfriada de modo a prover o tanaproget purificado. Esta purificação inclui, de modo específico, a dissolução do tanaproget bruto em acetona e o aquecimento da solução a de cerca de 45 a cerca de 51° C. Após circular a solução aquecida através de um filtro de carbono durante pelo menos cerca de 4 horas, a solução filtrada foi concentrada usando procedimentos conhecidos daqueles versados na técnica. Após a adição de água à solução concentrada, em uma modalidade em uma taxa que não resfria a solução de acetona em refluxo, a solução de acetona / água foi resfriada a de cerca de -6 a cerca de O0 C. Em uma modalidade, a solução de acetona / água foi resfriada em uma taxa inferior a cerca de 0, 5°C/ minuto. Após manter a batelada em temperatura reduzida durante pelo menos 3 horas, o tanaproget precipitado, purificado, é coletado a través do uso de filtração. O sólido coletado é lavado com uma mistura de água /acetona, em uma modalidade lavado com água duas vezes com uma mistura de água/ acetona. O tanaproget purificado lavado é então secado a menos que 35 durante cerca de 4 horas. A secagem adicional a cerca de 50°C foi efetuada de modo a remover a acetona/ água residual, )

conforme medido através de métodos espectroscópicos.

Em uma modalidade, o tanaproget micronizado, preparado de acordo com a presente invenção, possui um tamanho de partícula de menos do que cerca de 20 μχα, menos do que cerca de 15 μ®, ou menos do que cerca de 10 μm. Em uma modalidade adicional, 90% das partículas são inferiores a ou iguais a cerca de 20 μηι e 50% são inferiores a, ou iguais a cerca de 15 μιη, conforme determinado através do método de Malvern, o que é prontamente entendido por aquele de habilidade na técnica.

O tanaproget micronizado abrange formas tautoméricas de

tanaproget e sais derivados a partir de ácidos farmaceuticamente ou

fisiologicamente aceitáveis, bases, metais alcalinos e metais alcalino terrosos.

A presente invenção também inclui derivados de tanaproget, incluindo, mas

não limitados a, ésteres, carbamatos, sulfates, éteres, oximas, carbonates e os similares.

Ácidos fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados a partir de ácidos orgânicos e inorgânicos. Uma quantidade de ácidos inorgânicos são conhecidos na técnica e incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico, nítrico, e fosfórico, dentre outros. De modo' similar, uma variedade de ácidos orgânicos são conhecidos na técnica, e incluem, sem limitação, ácidos láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiônico, oxálico, succínico, glicólico, glucurônico, maleico, furóico,' glutâmico, benzóico, antranílico, salicílico, tartárico, malônico, málico, fenilacético, mandélico, embônico, metanossulfônico, etanossulfônico,' pantenóico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, esteárico, sulfanílico, algínico, e galacturônico, dentre outros.

Bases fisiologicamente aceitáveis incluem aquelas derivadas a partir de bases orgânicas e inorgânicas. Uma quantidade de bases inorgânicas são conhecidas na técnica, e incluem alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, e sulfato de zinco ou compostos de fosfato, dentre outros. Um número de bases orgânicas são conhecidas na técnica e incluem, sem limitação, N,N- dibenziletilenodiamina,, cloroprocaína, colina, dietanolamina etilenodiamina, meglumina, e procaína, dentre outras.

Sais de metal alcalino e sais de metais alcalino terrosos fisiologicamente aceitáveis podem incluir, sem limitação, sais de sódio potássio, cálcio e magnésio sob a forma de ésteres e carbamatos.

Estes sais, assim como o tanaproget não-micronizado e micronizado podem estar sob a fonna de ésteres, carbamatos e ouras fonnas de "pro-droga" convencionais, que, quando administradas em uma tal forma convertem a porção ativa, i„ vivo. Em uma modalidade, as pró-drogas são' ésteres. V:de, por exemplo, B. Testa e J. Caldwell, " Prodrugs Revisited The Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Revews, 16 (3): 233 - 241, ed. John Wiley & Sons (1996).

O tanaproget micronizado aqui discutido também abrange "metabólitos", que são produtos únicos fonnados através do processamento

do tanaproget pela célula ou paciente. Em uma modalidade, os metabólitos são formados in vivo.

Em uma modalidade, as composições da invenção são preparadas através da mistura a seco do tanaproget micronizado, com base no peso total da dose unitária, com os outros componentes da composição Em uma outra modalidade, as composições da invenção são preparadas através da mistura a úmido do tanaproget micronizado, com base no peso total da dose imitaria, com os outros componentes da composição.

Como aqui abaixo referido, o termo "p/p" refere-se ao peso de um componente, com base no peso total dos componentes utilizados na composição. Em uma modalidade, p/p refere-se ao peso do componente, com base no peso total da composição. Em outra modalidade, p/p refere-se ao peso de um componente com base no peso total do comprimido ou pequena cápsula. Em uma modalidade, a razão não inclui o peso da cápsula, o peso de qualquer carga utilizada na cápsula, e o revestimento da vedação, se assim utilizado.

A. A Composição da Invenção

As composições da presente invenção são formuladas de modo a prover a liberação rápida de tanaproget, ao mesmo tempo em que são simultaneamente estáveis sob condições de armazenamento. Em uma modalidade, a composição contém tanaproget micronizado, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina (MCC)s croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado (EDTA), e pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado. Em uma outra modalidade, o tanaproget é intragranular. Em ainda uma outra modalidade, o tanaproget, MCC, lactose anidra, EDTA, e pentaidrtato de tiossulfato de sódio são intragranulares.

Em uma modalidade, o tanaproget micronizado está presente na composição da invenção em uma quantidade de 0, 15% a cerca de 0, 50 % p/ p da composição. Esta quantidade pode ser variada, dependendo da quantidade de tanaproget micronizado a ser fornecido ao paciente. O regime terapêutico desejado pode ser levado em consideração quando da formulação da composição da invenção. Em uma outra modalidade, é utiilizado um excesso de tanaproget, por exemplo, um excesso de 5%. Por exemplo, o tanaproget micronizado está presente na formulação em cerca de 0, 15% p/ p, com base no peso total da dose unitária. Em um outro exemplo, o tanaproget micronizado está presente na composição em cerca de 0,23% p/p, com base no peso total da dose unitária. Em um outro exemplo, o tanaproget micronizado está presente na composição em cerca de 0,31% p/p, com base no peso total da dose unitária. Em ainda um outro exemplo, o tanaproget micronizado está presente na composição em cerca de 0, 5% p/p, com base no peso total da dose unitária.

A composição também inclui celulose microcristalina (MCC), em uma modalidade de cerca de 30 % a cerca de 50% p/p da composição. Em exemplo, o MCC está presente na composição em cerca de 30% p/p. Em outro exemplo, o MCC está presente na composição em cerca de 40% p/p. Em um outro exemplo, o MCC está presente na composição em cerca de 50% p/p.

A composição também inclui croscarmelose sódica, em uma modalidade em de cerca de 2 a cerca de 6% p/p da composição, em formas extragranulares e/ ou intragranulares. Em um exemplo, a croscarmelose sódica está presente em cerca de 2 % p/p da composição. Em outro exemplo, a croscarmelose sódica está presente em cerca de 4 % p/p da composição. Em um outro exemplo, a croscarmelose sódica está presente em cerca de 6% p/p da composição.

A composição inclui ainda um ou mais de um "antioxidante". Pelo termo "antioxidante " é compreendido um composto, que é capaz de inibir ou retardar a degradação da composição da presente invenção. Em uma modalidade, o antioxidante inibe ou retarda a degradação do tanaproget na composição. Exemplos de antioxidantes, que são úteis na presente invenção, incluem tiossulfato de sódio, metabissulfito de sódio, cisteína, metionina, vitamina E, e edetato de cálcio dissódico hidroso (EDTA). Em uma modalidade adicional, o antioxidante é micronizado antes do uso na presente invenção.

Em uma modalidade, as composições da invenção incluem EDTA, que está presente em cerca de 0,05 a 0, 15 p/p da composição, ou cerca de 0,05, 0, 10 ou 0, 15 p/p da composição. Em uma modalidade, o EDTA é micronizado e 90% das partículas são inferiores a, ou iguais a 35 μm, 50% são inferiores a ou iguais a cerca de 11 μm e 10% são inferiores a ou iguais a 3 μm conforme determinado através do método de Malvern, o que pode ser prontamente entendido por aquele de habilidade na técnica.

Em uma modalidade, o pentaidrato de tiossulfato de sódio está presente na composição em cerca de 0, 25 a cerca de 0, 75 % p/ p, ou cerca de .0, 25, 0,50 (ou 0,5), ou 0, 75 % p/p. Em uma modalidade, o pentaidrato de tiossulfato de sódio é micronizado e 90% das partículas são inferiores a ou iguais a cerca de 31 μηι, 50% são inferiores a ou iguais a cerca de 13 μηι, e .10% são inferiores a ou iguais a 4 μηι, conforme determinado pelo método de Malvern, o que é prontamente entendido por aquele de habilidade na técnica.

Em um exemplo, a composição inclui EDTA a cerca de 0, .25% p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0, 25% p/p. Em ainda um outro exemplo, a composição inclui EDTA a cerca de 0,10 % p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0,50 % ρ / p. Em um exemplo adicional, a composição inclui EDTA a cerca de 0,15 p/p. Em um exemplo adicional, a composição inclui EDTA a cerca de 0, 15 p/p e tiossulfato de sódio a cerca de 0, 75% ρ /p.

A composição da invenção também inclui lactose anidra, de modo típico em cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição. Em um exemplo, a lactose anidra está presente em cerca de 54% p/p da composição. Em um exemplo adicional, a lactose anidra está presente em cerca de 55% p/p da composição. Em um outro exemplo, a lactose anidra está presente em cerca de 54, 8 % p/p da composição. Em um exemplo adicional, a lactose anidra está presente em cerca de 54,79% p/p da composição. Em ainda um outro exemplo, a lactose anidra está presente em cerca de 54, 71 % p/p da composição. Em contudo um outro exemplo, a lactose anidra está presente em cerca de 54, 56% ρ/ ρ da composição.

A composição da invenção inclui ainda estearato de magnésio, em uma modalidade em cerca de 0, 25 a cerca de 0, 5% p/p. Em uma modalidade adicional, a composição contém cerca de 0, 25% p/p de estearato de magnésio. Em outra modalidade, a composição contém cerca de 0, 375 % p/p de estearato de magnésio. Em outra modalidade, a composição contém cerca de 0,5% p/p de estearato de magnésio. Em ainda uma outra modalidade, a composição contém cerca de 0, 37% p/ ρ de estearato de magnésio. O estearato de magnésio pode estar presente em fonnas intragranulares e/ ou extragranulares.

Em uma modalidade, a composição da invenção inclui celulose microcristalina em cerca de 40% p/p da composição; croscarmelose sódica em cerca de 4 % p/p da composição; estearato de magnésio intragranular em cerca de 0, 37% p/p da composição; lactose anidra intragranular em cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição; edetato de Cálcio dissódico hidroso micronizado intragranular em cerca de 0,10 % p/p da composição; e pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado intragranular em cerca de 0,5% p/p da composição.

Em uma outra modalidade, a composição pode ainda conter celulose microcristalina intragranular em cerca de 40% p/p da composição; croscarmelose sódica intragranular em cerca de 2 % p/p da composição;' estearato de magnésio intragranular em cerca de 0, 19% p/p da composição; lactose anidra intragranular em cerca de 54 a cerca de 55% p/p da composição; edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado intragranular em cerca de 0,10% p/p da composição; e tiossulfato de sódio micronizado intragranular em cerca de 0,5 % p/p da composição. A composição pode ainda conter croscarmelose sódica extragranular em cerca de 2 % p/p da composição e estearato de magnésio extragranular em cerca de 0, 19 % p/p da composição.

Em uma outra modalidade, a composição da presente invenção provê cerca de 0,15% p/ ρ de tanaproget micronizado, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 54, 87 % p/p de lactose anidra, cerca de 4 % p/p croscarmelose sódica, cerca de 0, 38% de estearato de magnésio, cerca de 0,1% de EDTA micronizado p/p, e cerca de 0, 5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

Em ainda uma outra modalidade, a composição da presente invenção provê cerca de 0,23% p/p de tanaproget micronizado, cerca de 40% de celulose microcristalina p/p, cerca de 54, 79% p/p de lactose anidra, cerca de 4% ρ/ ρ de croscarmelose sódica, cerca de 0, 38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1 % p/p de EDTA micronizado, e cerca de 0, 5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

Em uma modalidade adicional, a composição da presente invenção provê cerca de 0, 31% p/p de tanaproget micronizado, cerca de celulose microcristalina,cerca de 54, 71% de lactose anidra p/p, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 0, 38% de estearato de magnésio p/p, e cerca de 0,1 % p/p de EDTA micronizado, e cerca de 0, 5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

Em ainda uma outra modalidade, a composição da

presente invenção provê cerca de 0, 46% p/p de tanaproget micronizado,

cerca de 40% p/ ρ de celulose microcristalina, cerca de 54, 56% de

lactose anidra p/ p, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, e cerca de 0, 38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1 % p/p de EDTA

micronizado, e cerca de 0, 5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

Sem limitação quanto ao método de preparação de uma composição da invenção, um exemplo de uma composição de tanaproget micronizada adequada é provida na Tabela 1.

<table>table see original document page 11</column></row><table> Ainda um outro exemplo de uma composição tanaproget micronizada adequada é provido na Tabela 2. Tabela 2

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Um outro exemplo de uma composição de tanaproget micronizada adequada é provido na Tabela 3.

Tabela 3

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Tabela 4

<table>table see original document page 12</column></row><table>

A composição da invenção é preparada através da mistura de tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado, lactose anidra, edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e estearato de magnésio. Em uma modalidade, a composição é preparada através da mistura a úmido dos componentes na mesma com água. Os componentes da composição podem estar também em formas extragranulares ou intragranulares, conforme determinado por aquele versado na técnica e pelos requerimentos do processo.

Uma variedade de aparelhos pode ser utilizada para executar o processo da invenção e inclui sacos de tamanho pequeno, médio de grande, peneiras de vários tamanhos, e misturadores, entre outros.

O processo pode ainda incluir a compactação e/ ou moagem da composição, de modo típico usando compactadores e moinhos selecionados por aquele versado na técnica. O estágio de moagem é executado, de modo típico, em partículas de tamanhos variáveis, isto é, partículas grandes, pós e pós finos, de modo a obter um tamanho de partícula preferido e mais uniforme. A moagem pode incluir vários estágios de separação, reciclo e peneiração, de modo a que sejam obtidos os tamanhos de partícula desejados.

A secagem é executada, de modo geral, por meio do uso de um instrumento de secagem, selecionado por aquele versado na técnica, tal que um secador de leito fluido.

Em uma outra modalidade, as composições da presente invenção podem ser preparadas a través da diluição das composições com excipientes. Excipientes úteis para a diluição incluem aqueles expostos abaixo e podem incluir MCC, croscarmelose sódica, e estearato de magnésio.

Composições contendo quantidades menores de tanaproget podem ser preparadas de acordo com a presente invenção através da diluição de composições contendo quantidades maiores de tanaproget. Em uma modalidade, uma composição contendo 0,01 mg de tanaproget é pre3parada através da diluição de uma composição contendo 0,1, 0, 15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget e, de modo desejável, através da diluição de uma composição contendo 0,10 mg. Em uma outra modalidade, uma composição contendo 0,1 mg de tanaproget é preparada a través da diluição de uma composição contendo 0, 15, 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Em ainda uma outra modalidade uma composição contendo 0, 15 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0,2 ou 0,3 mg de tanaproget. Em ainda uma outra modalidade, uma composição contendo 0,2 mg de tanaproget é preparada através da diluição de uma composição contendo 0,3 mg de tanaproget. Em uma outra modalidade, as composição da invenção preparadas através da diluição de composições contendo maiores quantidades de tanaproget, são diluídas com MCC, croscarmelose sódica, estearato de magnésio e lactose.

Em uma modalidade, as composições da presente invenção contêm partículas de um tamanho ótimo, de modo a pennitir a dissolução da composição, por exemplo partículas com menos do que ou iguais a cerca de .100 μπι. Os tamanhos das partículas da composição são medidos, de modo típico, através da passagem da composição sólida através de peneiras de tamanhos. Em uma modalidade,

Cerca de 36% das partículas são maiores do que ou iguais a cerca de 180 μιη. Em uma outra modalidade, cerca de 46% das partículas sãomaiores do que ou iguais a cerca de 125 μιη. Em uma modalidade adicional, cerca de 75% das partículas são maiores do que ou iguais a cerca de 45 μιη' Em ainda uma outra modalidade, cerca de 25% das partículas são inferiores a cerca de 45 μπι.

Se as partículas das composições são maiores do que o tamanho ótimo e se as mesmas não foram encapsuladas em uma cápsula as mesmas são submetidas a estágios de moagem e peneiração adicional, dentre outros, de modo a reduzir o tamanho da partícula.

O processo, de modo típico, inclui a compressão da composição sob uma forma adequada para a administração oral e é, de modo típico, um comprimido ou uma pequena cápsula. Quando comprimido em um comprimido ou pequena cápsula, aquele de habilidade na técnica seria prontamente capaz de selecionar uma prensa de comprimido ou pequena cápsula adequado para o uso na presente invenção. Um exemplo de uma tal prensa inclui a Prensa de Mesa Stokes® B2, dentre outros.

O comprimido preparado de acordo com a presente invenção

pode ser opcionalmente encapsulado em uma cápsula. Em uma modalidade, a

cápsula é uma cápsula de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose). A

cápsula pode ser opcionalmente vedada com o comprimido na mesma ou uma

carga pode ser adicionada ao comprimido contendo a cápsula. Em uma

modalidade, a carga inclui croscarmelose sódica extragranular e estearato de

magnésio. Em uma modalidade adicional, o comprimido é colocado na cápsula antes da adição da carga.

De modo opcional, os comprimidos ou pequenas cápsulas são

revestidos com filme. Os revestimentos com filme são conhecidos daqueles

versados na técnica. Por exemplo, o revestimento com filme pode ser

selecionado a partir de polímeros adequados, tais que

hidroxipropilmetilcelulose, etil celulose, álcool polivinílico, e combinações

dos mesmos. Outros revestimentos com filme adequados podem ser

prontamente selecionados por aquele versado na técnica. Em uma

modalidade, o comprimido ou pequena cápsula é revestido com o revestimento de vedação Opadry™. Em uma outra modalidade; Q comprimido

ou pequena cápsula é revestido com o revestimento de vedação Opadiy™

Blue. Quando aplicado, o percentual em peso do revestimento de filme está,

de modo geral, na faixa de 2% p/p a 6% p/p do comprimido ou pequena'

cápsula. Em uma modalidade, o percentual em peso do revestimento de filme

é de cerca de 3, 5% p/p do comprimido ou pequena cápsula. A secagem do

revestimento é executada através de meios convencionais, por exemplo, com um secador de leito fluido.

Quando preparados de acordo a presente invenção, os comprimidos, pequenas cápsulas, cápsulas, ou comprimidos em cápsulas contendo a composição liberam cerca de 86 a cerca de 99% de tanaproget após cerca de 90 minutos. Em uma outra modalidade, 85% do tanaproget, ou cerca de 90%, são liberados em cerca de 15 minutos.

B. Estabilidade das Composições da Invenção

As composições da presente invenção são estáveis durante um período de cerca de 1 mês para amostras armazenadas em temperaturas variáveis e umidades. O termo estável, como aqui usado, refere-se às composições da invenção, que se degradam menos do que cerca de 3%. De modo típico, é o tanaproget que é degradado na composição. Em uma modalidade, as composições são estáveis a cerca de 20 0C / 50% de umidade relativa a cerca de 45°C/ 75% de umidade relativa. Em outra modalidade, as composições da invenção se degradam menos do que cerca de 3% durante um período superior a 1 mês em temperaturas de ou superiores a cerca de 25°C e em uma umidade relativa de ou superior a 60%.

As composições da presente invenção podem ser armazenadas em temperaturas reduzidas, e, em uma modalidade, em temperaturas de cerca de 5o C. As composições podem ser também armazenadas na ausência de água, ar e umidade. No entanto, o armazenamento em temperatura ambiente, dentre outras condições atmosféricas, não afeta a estabilidade total das composições.

C. Componentes Adicionais das Composições da Invenção

Outros componentes adequados podem ser adicionados às composições da presente invenção, contanto que as mesmas não estejam já presentes, e isto será prontamente evidente para aquele de habilidade na técnica. De modo típico, os componentes adicionais são inertes e não interferem com a função dos componentes requeridos das composições. As composições da presente invenção podem, deste modo, incluir outros adjuvantes, xaropes, elixires, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, tensoativos, agentes de granulação, agentes de desintegração, emolientes, agentes de quelação metálicos, agentes de ajuste do pH, tensoativos, cargas, agentes de desintegração, e combinações dos mesmos, dentre outros.

Os adjuvantes podem incluir, sem limitação, agentes de aromatização, agentes de coloração, conservantes, e antioxidantes suplementares, que podem incluir ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).

Os aglutinantes podem incluir, sem limitação, celulose, metil celulose, hidroximetil celulose, hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, celulose não-cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona, PVP), gelatina, goma arábica e acácia, polietileno glicóis, amido, açúcares, tais que sacarose, caulim dextrose, e lactose, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila,' palmitoestearato de glicerila, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, álcool polivinílico, e gelatina, dentre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é povidona.

Os lubrificantes podem incluir ácido silícico anidro leve, talco, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, estearato de magnésio, e Jstearil fumarato de sódio, dentre outros. Em uma modalidade, o aglutinante é estearato de magnésio.

Os agentes de granulação podem incluir, sem limitação, dióxido de silício, amido, carbonato de cálcio, pectina, crospovidona, e poliplasdona, dentre outras.

Os agentes de desintegração ou desintegradores podem incluir amido, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose substituída, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, glicolato de amido de sódio, anidro pré-gelatinizado ou crospovidona, dentre outros. Os emolientes podem incluir, sem limitação, álcool estearílico, óleo de marta, álcool cetílico, álcool oleílico, laurato de isopropila, polietileno glicol, óleo de oliva, vaselina de petróleo, ácido palmítico, ácido oléico, e miristato de miristila.

Tensoativos podem incluir polisorbatos, ésteres de sorbitano, poloxâmero, ou lauríl sulfato de sódio. Em uma modalidade, o tensoativo é lauril sulfato de sódio.

Agentes de quelação metálicos podem incluir agentes de quelação fisiologicamente aceitável, que incluem o ácido adético, ácido málico, ou ácido fumárico. Em uma modalidade, o agente de quelação metálico é o ácido edético.

Os agentes de ajuste de pH podem ser utilizados para ajustar o pH de uma solução contendo tanaproget para cerca de 4 a cerca de 6. Em uma modalidade, o pH de uma solução contendo tanaproget é ajustado a um pH de cerca de 4,6. Os agentes de ajuste de pH incluem agentes fisiologicamente aceitáveis incluindo o ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido fumárico, ou ácido málico, e sais dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de ajuste de pH é o ácido cítrico.

Cargas adicionais, que podem ser usadas na composição da presente invenção, incluem manitol, fosfato de cálcio, amido pré-gelatinizado, ou sacarose.

D. Métodos de Uso das Composições

A invenção provê ainda um método para fornecer tanaproget a um paciente, em que o método inclui administrar uma unidade de dosagem de tanaproget micronizado de acordo com a invenção.

Os requerimentos de dosagem de tanaproget podem variar com base na severidade dos sintomas apresentados e do paciente particular sendo tratado. O tratamento pode ser iniciado com pequenas doses inferiores à dose ótima de tanaproget. Depois disso, a dosagem é aumentada até que o efeito ótimo sob as circunstâncias seja alcançado. Dosagens precisas serão determinadas pelo médico assistente, com base na experiência com o paciente individual tratado. De modo geral, as composições desta invenção são administradas, de modo mais desejável, em uma concentração que irá fornecer, de modo geral, resultados eficazes, sem causar efeitos colaterais danosos ou deletérios inaceitáveis. Por exemplo, uma quantidade efetiva de tanaproget micronizada é, de modo geral, por exemplo, de cerca de 1 mg, cerca de 0, 15 mg, cerca de 0, 2 mg, ou cerca de 0,3 mg.

Estas composições contendo tanaproget micronizado são, portanto, úteis na contracepção e na terapia de reposição hormonal. As composições são também úteis na contracepção e no tratamento e/ ou prevenção de fibróides miometriais uterinos, hipertrofia prostática benigna, doenças neoplástica benigna e maligna, sangramento disfuncional,' leiomiomata uteriono, endometriose, síndrome ovariana policística, e carcinomas e adenocarcinomas da pituitária, endométrio, rins, ovário, mama, cólon, e próstata e outros tumores dependentes de hormônio, e na preparação' de medicamentos úteis para os mesmos. Usos adicionais das composições incluem o estímulo da ingestão alimentar.

As composições da invenção são formadas como uma unidade de dosagem adequada para a distribuição a um paciente. Unidades de dosagem adequadas incluem unidades de dosagem oral, tais que comprimidos diretamente compressíveis, pequenas cápsulas, cápsulas, pós, suspensões, microcápsulas, pós dispersáveis, grânulos, suspensões, xaropes, elixires e aerossóis,. Em uma modalidade, as composições da presente invenção são comprimidos em um comprimido ou pequena cápsula, que é opcionalmente adicionado a uma cápsula, ou as composições são adicionadas diretamente a uma cápsula. As composições da invenção podem também ser formuladas para a distribuição através de outras vias adequadas. Estas unidades de dosagem são prontamente preparadas através do uso de métodos aqui descritos e daqueles conhecidos na técnica.

Formas sólidas, que incluem comprimidos, pequenas cápsulas e cápsulas contendo o tanaproget micronizado podem ser formadas através da mistura a seco de tanaproget com os componentes acima descritos. Em uma modalidade, as cápsulas utilizadas na presente invenção incluem uma cápsula de hidroxipropil metilcelulose (hipromelose), ou uma cápsula de gelatina de invólucro duro. Em uma outra modalidade, os comprimidos ou pequenas cápsulas da presente invenção, que contêm tanaproget, são revestidos com filme. Revestimentos com filme adequados são conhecidos daqueles versados na técnica. Por exemplo, o revestimento com filme pode ser selecionado dentre polímeros, tais que hidroxipropilmetil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, e combinações dos mesmos. Pesos de comprimido ou pequenas cápsulas mais desejáveis incluem comprimidos ou pequenas cápsulas de cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, ou cerca de 300 mg. No entanto, os comprimidos ou pequenas cápsulas de pesos menores ou maiores podem ser utilizados conforme determinado por aquele versado na técnica.

Uma quantidade farmaceuticamente efetiva de tanaproget pode variar dependendo dos componentes da composição, do modo de distribuição, da severidade da condição sendo tratada, da idade e do peso do paciente, e de quaisquer outros ingredientes ativos usados na composição. O regime de dosagem pode ser também ajustado de modo a prover a resposta terapêutica ótima. Várias doses divididas podem ser fornecidas diariamente, por exemplo, em doses divididas 2 a 4 vezes ao dias, ou uma dose única pode ser fornecida. A dose pode, no entanto ser proporcionalmente reduzida ou aumentada, tal como indicado pelas exigências da situação terapêutica. Em uma modalidade, a distribuição é efetuada em uma base diária, semanal ou mensal. Em uma oura modalidade, a distribuição é uma distribuição à base diária. As dosagens diárias podem ser também reduzidas ou aumentadas, com base na distribuição periódica. É contemplado que, quando as composições desta invenção são usadas para a contracepção ou a terapia de reposição hormonal, elas podem ser administradas em conjunção com um ou mais outros agonistas de receptor de progesterona, agonistas de receptor de estrogênio, antagonistas de receptor de progesterona, e moduladores de receptor de estrogênio seletivos, dentre outros.

E. Kits da Invenção

A presente invenção também provê kits ou embalagens contendo tanaproget micronizado. Os kits da presente invenção podem incluir tanaproget e um veículo adequado para a administração a um paciente mamífero, tal como acima discutido. Em uma modalidade, os comprimidos, pequenas cápsulas ou cápsulas são embalados em embalagens de bolha, e em uma modalidade adicional, em embalagens de bolha Ultrx™ 2000.

Os kits ou embalagens contendo as composições da presente invenção são projetados para o uso nos regimes neste descritos. Em uma modalidade, estes kits são projetados para a distribuição oral diária durante ciclos de 21 dias, 28 dias, 30 dias, ou 31 dias, dentre outros, ou para uma distribuição oral por dia. Quando as composições devem ser distribuídas de um modo contínuo, a embalagem ou kit pode incluir a composição em cada comprimido ou pequena cápsula. Quando as composições da presente invenção devem ser fornecidas com a descontinuação periódica, uma embalagem ou kit pode incluir placebos naqueles dias em que a composição não é distribuída.

Os componentes adicionais podem ser administrados de modo conjunto com a composição da invenção e incluem agentes progestacionais, estrógenos, e moduladores de receptor de estrogênio seletivos.

Em uma modalidade, os kits são organizados de modo a indicar uma formulação oral única ou combinação de formulações orais a serem ingeridas em cada dia do ciclo, em uma modalidade adicional incluindo comprimidos orais ou pequenas cápsulas a serem ingeridos em cada um dos dias especificados, e ainda em uma outra modalidade um comprimido ou pequena cápsula oral deverá conter cada uma das dosagens diárias indicadas.

Em uma modalidade, um kit pode incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante um ciclo de 21 dias, .28 dias, 30 dias ou 31 dias. De modo alternativo, um kit pode incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante os primeiros 21 dias de um ciclo de 28 dias, 30 dias, ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma fase única de uma dosagem diária da composição da invenção durante os primeiros 28 dias de um ciclo de 30 dias ou de 31 dias.

Em uma outra modalidade, um kit pode incluir uma fase combinada única de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional durante um ciclo de 21 dias, 28 dias, 30 dias ou 31 dias. De modo alternativo, um kit pode incluir uma fase combinada única de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacional durante os primeiros 21 dias de um ciclo de 28 dias, 30 dias, ou 31 dias. Um kit pode também incluir uma fase combinada de uma dosagem diária da composição da invenção e um agente progestacioanl durante os primeiros 28 dias de um ciclo de 30 dias ou de 31 dias.

Em uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 28 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de [[ 1 a 11 unidades de dosagem diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo.

Em contudo uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária de um agente progestacional; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo.

Em ainda uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 18 a 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de a partir de 1 a 7 unidades de dose diária de um agente progestacional;e, de modo opcional, um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para cada um dos 0 a 9 dias remanescentes no ciclo de 28 dias.

Em ainda uma outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de 21 unidades de dosagem diária da composição da invenção; uma segunda fase de 3 unidades de dosagem diária para os dias 22 a 24 do agente progestacional; e de modo opcional, uma terceira fase de 4 unidades diárias de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para cada um dos dias 25 a 28.

Em outra modalidade, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária de um agente progestacional, igual em atividade progestacional a cerca de 235 a 150 μg de levonorgestrel, uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária da composição da invenção; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo, nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ou estrogênio.

Em uma modalidade adicional, um kit de 28 dias pode incluir uma primeira fase de a partir de 14 a 21 unidades de dosagem diária de um agente progestacional, igual em atividade progestacional a cerca de 35 a cerca de 100 μg de levonorgestrel; uma segunda fase de a partir de 1 a 11 unidades de dosagem diária da composição da invenção; e, de modo opcional, uma terceira fase de um placebo oralmente e farmaceuticamente aceitável para os dias remanescentes do ciclo, nos quais não são administrados antiprogestina, progestina ou estrogênio. Em uma modalidade, a dosagem diária de tanaproget permanece fixa em cada fase particular, na qual ele é fornecido. Em uma modalidade adicional, as unidades de dose diária descritas devem ser fornecidas na ordem descrita, com a primeira fase seguida, em ordem, pela segunda e terceira fases. De modo a facilitar a aquiescência a cada regime, em uma outra modalidade os kits contêm o placebo descrito para os dias finais do ciclo.

Um número de embalagens ou kits são conhecidos na técnica para o uso na distribuição de agentes farmacêuticos para o uso oral. Em uma modalidade, a embalagem possui indicadores para cada dia do ciclo de 28 dias, e em uma modalidade adicional é uma embalagem de bolha, uma embalagem dispensadora ou uma garrafa.

O kit pode conter instruções adicionais para a administração das composições de tanaproget da presente invenção.

Os exemplos que se seguem são providos de modo a ilustrar a invenção e não para limitar o escopo da mesma. Aquele versado na técnica irá apreciar que, embora reagentes e condições específicas sejam indicados nos exemplos que se seguem, podem ser introduzidas modificações, que têm a intenção de ser abrangidas pelo espírito e pelo escopo da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 - Preparação de Tanaproget Micronizado

Tanaproget foi preparado de acordo com a Publicação de Pedido de Patente US N0 2005/0272702, publicada em 8 de dezembro de 2005, e foi moído usando um moinho Comil U- 10 e, deste modo, micronizado usando um MC50 Jetpharma Micronizer com uma Alimentadora AZFH -1,4. O tamanho de partícula foi testado periodicamente para um tamanho de partícula de menos do que cerca de 15μηι, e de modo desejável de menos do que cerca de 10 μηι, sendo distribuído em todos os 50 % da amostra. O tanaproget micronizado foi embalado em tambores de fibra com vários sacos triplos. Um dessecante foi inserido entre os sacos mais externos e a atmosfera nos sacos foi substituída por gás de nitrogênio. Exemplo 2 - Preparação das Composições e Comprimidos Contendo Tanaproget Micronizado

Este exemplo provê a preparação de comprimidos contendo tanaproget micronizado usando os componentes da Tabela 5.

Tabela 5

<table>table see original document page 25</column></row><table> Os comprimidos contendo tanaproget micronizado foram preparados de acordo com a granulação que se segue. Vide, Tabela 6. Se o % p/p total dos componentes exceder a 100%, a quantidade de lactose anidra seria ajustada através da redução ou aumento da quantidade de lactose anidra na composição.

Tabela 6

<table>table see original document page 25</column></row><table> *Não presente na forma de dosagem final Celulose microcristalina (MCC) e lactose anidra foram misturados em um misturador PK de tamanho adequado com uma barra intensificadora, durante 1 minuto, em ativação da barra intensificado. Uma segunda porção da lactose anidra foi adicionada a um cartucho e o cartucho foi girado durante um minuto, de modo a polvilhar as paredes do cartucho com a lactose anidra. Tanaproget micronizado, tiossulfato de sódio e EDTA foram adicionados ao cartucho e misturados durante 1 minuto. O conteúdo do cartucho foi então esvaziado ao interior do misturador PK. Uma porção de lactose anidra foi usada para enxaguar o cartucho esvaziado durante 1 minuto e foi então transferida ao misturador PK. Croscarmelose sódica foi adicionada ao misturador PK. O MCC remanescente e a lactose anidra foram adicionados ao misturador PK. O misturador foi acionado durante um determinado período de tempo em uma velocidade de misturação apropriada, dependendo do tamanho do misturador, com e sem a barra de intensificação [ por exemplo, 20 revoluções por minuto (rpm) durante 13 minutos, com a barra intensificadora ativada, seguido por 4 minutos com a barra intensificadora ativada, e seguido por 1 minuto com a barra intensificadora inativada. O estearato de magnésio intragranular foi adicionado ao misturador PK e misturador durante 2 minutos sem a barra de intensificação ativada. A mistura do estágio 8 foi descarregada a partir do misturador PK em um recipiente revestido de modo múltiplo, duplo. A mistura foi então compactada e moída usando um compactador de rolo Alexanderwerk. O material moído foi transferido a um misturador PK de tamanho adequado e misturado durante 1 minuto. Croscarmelose sódica extragranular foi adicionada ao misturador PK e misturada durante 10 minutos sem a barra de intensificação ativada. O estearato de magnésio extragranular ativado foi adicionado ao misturador e misturado durante . 2 minutos sem a barra de intensificação ativada. A mistura foi descarregada a partir do misturador PK ao interior de um recipiente revestido de modo múltiplo duplo revestido com alcatrão. Os comprimidos foram preparados deste modo através da compressão da mistura final sob a forma de comprimidos de 68 mg usando uma prensa de comprimidos rotativa, equipada com um ferramental côncavo modificado redondo de 7/32" (0,2187').

Os comprimidos foram revestidos usando uma suspensão de revestimento de filme, primeiramente através da preparação de uma suspensão de Opadry™ Blue através da adição lenta de Opadry™ Π Blue à água com agitação contínua. Os comprimentos foram carregados ao interior de uma panela apropriada de uma máquina de revestimento e uma suspensão de revestimento de filme suficiente foi aplicada de modo a prover cerca de 3,5% de peso de revestimento seco em média por comprimido. Exemplo 3 - Variação de Concentrações de MCC, Croscarmelose Sódica e Estearato de magnésio em Composições de Tanaproget

Neste Exemplo, dez (10) composições contendo tanaproget, EDTA, tiossulfato de sódio, lactose anidra e quantidades variáveis de MCC, croscarmelose sódica e estearato de magnésio foram preparadas de acordo com o procedimento Exposto no Exemplo 2 e usando os componentes expostos nas Tabelas 7 e 8. A porção remanescente da composição foi ajustada através do uso de lactose anidra, de modo a obter um % total p/p de 100, como observado na Tabela 8.

Tabela 7

<table>table see original document page 27</column></row><table>

* Não presente na forma de dosagem final

Tabela 8

<table>table see original document page 27</column></row><table> Exemplo 4 - Variação da Concentração de Excipiente em Composições de Tanaproget

Neste exemplo, doze (12) composições contendo quantidades fixas de tanaproget e EDTA e quantidades variáveis de MCC, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, tiossulfato de sódio, lactose anidra, e cisteína foram preparadas usando os componentes expostos na Tabela 9 e o

procedimento abaixo exposto.

.50% do MCC e 40% da lactose anidra foram passados através de uma malha de # 40, transferidos ao misturador PK, e misturados durante 1 minuto. 10% da lactose foram adicionados a um saco e misturados com tiossulfato de sódio, cisteína, e EDTA, passados através de uma peneira de malha # 40 e adicionados ao misturador PK contendo o MCC. O tanaproget foi adicionado a outro saco, misturado, passado através de uma peneira de malha # 40, e adicionado ao misturador PK. 10% de lactose foram passados através de uma peneira # 40, usada para enxaguar o saco que continha o tanaproget, e adicionados ao misturador PK. A croscarmelose sódica foi passada através de uma peneira de malha # 40 e adicionados ao misturador.

O material no misturador foi misturado durante 12 minutos sem a barra de intensificação, seguido por 3 minutos com a barra de intensificação, e então 1 minuto adicional sem a barra de intensificação. O estearato de magnésio foi passado através de uma peneira # 40, adicionado ao misturador, e misturado. A mistura a partir do misturador PK foi então compactada em rolo e moída com um compactador de rolo Alexanderwerk e

processamento em moinho. A granulação compactada e moída foi transferida a um

misturador PK e misturada. Croscarmelose sódica extragranular foi passada através de uma peneira de malha # 40, adicionada ao misturador PK, e misturada. O estearato de magnésio extragranular foi passado através de uma malha # 40, adicionado ao misturador PK, e misturado de modo a formar a mistura final.

A mistura foi comprimida em comprimidos de 68 mg, usando uma prensa de comprimido Korsh XLlOO instrumentada com ferramental côncavo B modificado de 7/ 32". Os comprimidos foram também revestidos com uma dispersão de Opadry II blue a 20%.

_Tabela 9_

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Exemplo 5 - Variação de Concentrações de Antioxidante em Composições de Tanaproget

Neste exemplo, três (3) composições contendo tanaproget micronizado, MCCs croscarmelose sódica, e estearato de magnésio e quantidades variáveis de tiossulfato de sódio e EDTA foram preparados de acordo com o procedimento exposto no Exemplo 2 e usando os componentes expostos nas Tabelas 10 e 11. A porção remanescente da composição foi ajustada através do uso de lactose anidra, de modo a obter um % total p/p de .100, como observado na Tabela 11.

Tabela 10

<table>table see original document page 29</column></row><table>

* Não presente na forma de dosagem final 29

Tabela 11

<table>table see original document page 30</column></row><table> Todos os documentos relacionados neste relatório são incorporados a este a título referencial. Embora a invenção tenha sido descrita com referência a uma modalidade preferida, será apreciado que podem ser introduzidas modificações na mesma, sem que haja afastamento do espírito da invenção. É intencionado que tais modificações recaiam dentro do escopo das reivindicações apensas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma intra-granulação, que compreende tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, lactose anidra, estearato de magnésio, edetato de cálcio dissódico hidroso, e pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender ainda croscarmelose sódica extragranular e estearato de magnésio extragranular.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que as partículas do referido tanaproget micronizado são inferiores a cerca de 10 μιη.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizada pelo fato de que as partículas do referido pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado são inferiores a cerca de 31 μιη.

5. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizada pelo fato de que as partículas do referido edetato de cálcio dissódico hidroso sódico micronizado são inferiores a cerca de 35 μιη.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizada pelo fato de que é degradada em menos do que cerca de 3% durante um período superior a 1 mês, em temperaturas de, ou superiores a cerca de 25° e em uma umidade relativa de ou superior a cerca de .60%.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0, 15% a cerca de 0, 50% p/p da referida composição.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0, 15% p/p da referida composição.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0, 23% p/p da referida composição.

10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0, 31 % p/p da referida composição.

11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizada pelo fato de que o referido tanaproget compreende cerca de 0, 5% p/p da referida composição.

12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizada pelo fato de que a referida celulose microcristalina intragranular compreende cerca de 40% p/p da referida composição.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 12, caracterizada pelo fato de que a referida croscarmelose sódica intragranular compreende cerca de 2% p/p da referida composição.

14. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1- -13, caracterizada pelo fato de que o referido estearato de magnésio intragranular compreende cerca de 0, 19% p/p da referida composição.

15. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1- -14, caracterizada pelo fato de que a referida lactose anidra intragranular compreende de cerca de 54% a cerca de 55% p/p da referida composição.

16. Composição de acordo com qualquer das reivindicações 1- -15, caracterizada pelo fato de que o referido edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado intragranular compreende cerca de 0,10% p/p da referida composição.

17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16, caracterizada pelo fato de que o referido pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado intragranular compreende cerca de 0,5% p/p da referida composição.

18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-17, caracterizada pelo fato de que a referida croscarmelose sódica extragranular compreende cerca de 2% p/p da referida composição.

19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 2- 18, caracterizada pelo fato de que o referido estearato de magnésio extragranular compreende cerca de 0,19% da referida composição.

20. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as partículas da referida composição são inferiores a cerca de 100 μιη.

21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0, 15% p/p de tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,87% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de .0,1% p/p de edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e cerca de 0,5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,23% p/p de tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,79% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% de estearato de magnésio p/p, cerca de .0,1% p/p de edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e cerca de 0,5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,31 % p/p de tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,71% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1% p/p de edetato de cálcio micronizado dissódico hidroso, e cerca de 0,5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender cerca de 0,46% p/p de tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente hidroso micronizado, cerca de 40% p/p de celulose microcristalina, cerca de 4% p/p de croscarmelose sódica, cerca de 54,56% p/p de lactose anidra, cerca de 0,38% p/p de estearato de magnésio, cerca de 0,1 % p/p de edetato de cálcio micronizado dissódico hidroso, e cerca de 0,5% p/p de pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado.

25. Comprimido, caracterizado pelo fato de compreender a composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 24.

26. Embalagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma unidade de dosagem diária, que compreende um comprimido como definido na reivindicação 25.

27. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de compreender tanaproget micronizado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende misturar tanaproget micronizado, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, pentaidrato de tiossulfato de sódio micronizado, lactose anidra, edetato de cálcio dissódico hidroso micronizado, e estearato de magnésio.

28. Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de compreender ainda compactar e moer a composição.

29. Processo de acordo com a reivindicação 27 ou reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a referida composição é prensada sob a forma de um comprimido.

30. Processo de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que cerca de 90% do referido tanaproget são liberados a partir do referido comprimido.

31. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações .27- 30, caracterizado pelo fato de que o referido comprimido é um comprimido de 100 mg, 150 mg, 200 mg, ou 300 mg.

32. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações .27-31, caracterizado pelo fato de compreender ainda revestir o referido comprimido.

33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o referido revestimento compreende o revestimento Opadry™ II Blue e água.

34. Processo de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de compreender ainda secar o referido revestimento.

35. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 27- .34, caracterizado pelo fato de compreender ainda adicionar a referida composição a uma cápsula.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que cerca de 90% do referido tanaproget são liberados a partir da referida cápsula.