ES2340610T3 - Composiciones de tanaproget micronizado y procedimientos de preparacion de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una intragranulación que comprende tanaproget micronizado o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina, carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de magnesio, calcio edetato disódico micronizado hidratado, y tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
Description
Composiciones de tanaproget micronizado y
procedimientos de preparación de las mismas.
Los receptores intracelulares (RI) forman una
clase de reguladores génicos estructuralmente relacionados conocidos
como "factores de transcripción dependientes de ligandos". La
familia de receptores de esteroides es un subconjunto de de la
familia de RI, que incluye el receptor de progesterona (RP), el
receptor de estrógenos (RE), el receptor de andrógeno (RA), el
receptor de glucocorticoides (RG), y el receptor de
mineralocorticoides (RM).
La hormona natural, o ligando, para el RP es el
esteroide progesterona, aunque se han elaborado compuestos
sintéticos, tales como acetato de medroxiprogesterona o
levonorgestrel, que también sirven como ligandos. Una vez que un
ligando está presente en el fluido que rodea a una célula, pasa a
través de la membrana celular por la vía de difusión pasiva, y se
une al RI para crear un complejo receptor/ligando. Este complejo se
une a promotores génicos específicos presentes en el ADN de la
célula. Una vez unido al ADN, el complejo modula la producción de
ARNm y proteína codificada por ese gen.
Un compuesto que se une a un RI e imita la
acción de la hormona natural se denomina agonista, mientras que un
compuesto que inhibe el efecto de la hormona es un antagonista.
Se sabe que los agonistas de RP (naturales o
sintéticos) desempeñan una función importante en la salud de las
mujeres. Se usan agonistas de RP en composiciones de control de
natalidad, típicamente en presencia de agonista de RE, como
alternativa se pueden usar en combinación con un antagonista de RP.
Se usan agonistas de RE para tratar los síntomas de menopausia,
aunque se han asociado con un efecto proliferativo sobre el útero
que puede conducir a mayor riesgo de cánceres uterinos.
Co-administración de un agonista de RP reduce/anula
ese riesgo.
Tanaproget,
5-(4,4-dimetil-2-oxo-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-6-il)-1H-pirrol-2-carbonitrilo,
es un modulador de receptor de progesterona y es eficaz como
anticonceptivo, en terapia de sustitución hormonal, y en tratamiento
de carcinomas y adenocarcinomas, hemorragia disfuncional,
leiomioma uterino, endometriosis, y síndrome ovárico
poliquístico.
El documento WO2004000801 describe el efecto
antiandrogénico de tanaproget y su uso en el tratamiento de
dolencias relacionadas con hormonas.
En la técnica se necesitan composiciones que
contengan tanaproget para administración a un sujeto mamífero.
En un aspecto, la presente invención proporciona
composiciones que contienen tanaproget micronizado o una sal del
mismo farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina,
carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de
magnesio, sal de disodio de calcio de EDTA hidratada micronizada, y
tiosulfato de sodio pentahidratado micronizado.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona procedimientos para preparar composiciones que
contienen tanaproget micronizado.
Otros aspectos y ventajas de la presente
invención se describen adicionalmente en la siguiente descripción
detallada de las realizaciones preferidas de la misma.
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas eficaces que contienen tanaproget micronizado. El
tanaproget micronizado se puede formular fácilmente en una unidad de
dosificación oral y es particularmente muy adecuado para una unidad
que se puede comprimir directamente. Los inventores han encontrado
que los comprimidos o comprimidos ovalados preparados mediante
compresión directa o las cápsulas que contienen las composiciones
de tanaproget micronizado de la invención exhiben liberación rápida
y completa del fármaco, en comparación con las de tanaproget no
micronizado. Así, las composiciones de la invención proporcionan
rápida liberación del fármaco.
En resumen, se microniza tanaproget en nitrógeno
y con técnicas de micronización convencionales, por ejemplo con un
molino Trost o de chorro, aplicadas a tanaproget no micronizado. Un
procedimiento de preparación de tanaproget no micronizado se
describe en la patente de EE.UU. Nº 6.436.929, y en general en la
solicitud de patente de EE.UU. publicación Nº 2005/0272702,
publicada el 8 de diciembre de 2005. Sin embargo, la invención no
se limita al procedimiento por el que se produce el tanaproget no
micronizado.
En otra realización, se purifica tanaproget no
micronizado mediante recristalización. En una realización, se
recristaliza tanaproget no micronizado desde acetona y agua. En una
realización adicional, el tanaproget se disuelve en acetona, se
calienta la disolución de acetona, se añade agua a la disolución de
acetona caliente, y se enfría la disolución acetona/agua para
proporcionar tanaproget purificado. Esta purificación incluye
específicamente disolver tanaproget bruto en acetona y calentar la
disolución a aproximadamente 45 hasta aproximadamente 51ºC. Después
de circular la disolución caliente a través de un filtro de carbón
durante al menos 4 horas aproximadamente, se concentró la
disolución filtrada usando procedimientos conocidos por los expertos
en la técnica. Después de añadir agua a la disolución concentrada,
en una realización a una velocidad que no enfría la disolución de
acetona del reflujo, se enfrió la disolución de acetona/agua a
aproximadamente -6 hasta aproximadamente 0ºC. En una realización,
la disolución de acetona/agua se enfrió a una velocidad de menos de
aproximadamente 0,5ºC/minuto. Después de mantener el lote a la
temperatura reducida durante al menos 3 horas aproximadamente, se
recogió el tanaproget precipitado purificado usando filtración. El
sólido recogido se lava con una mezcla de agua/acetona, en una
realización se lava dos veces con una mezcla de agua/acetona 1:1. El
tanaproget lavado purificado se seca a continuación a menos de 35ºC
durante aproximadamente 4 horas. Se realizó un secado adicional a
menos de aproximadamente 50ºC para eliminar acetona/agua residual
que se mide por procedimientos espectroscópicos.
En una realización, el tanaproget micronizado
preparado según la presente invención tiene un tamaño de partícula
inferior a aproximadamente 20 \mum, inferior a aproximadamente 15
\mum, o inferior a aproximadamente 10 \mum. En una realización
adicional, 90% de las partículas son inferiores o iguales a 20
\mum y 50% son inferiores o iguales a 15 \mum según se
determina por el procedimiento de Malvem, que se entiende fácilmente
por un experto en la técnica.
El tanaproget micronizado abarca formas
tautómeras de tanaproget y sales derivadas de ácidos, bases, metales
alcalinos y metales alcalinotérreos farmacéutica o fisiológicamente
aceptables. La presente invención también incluye derivados de
tanaproget, que incluyen pero sin limitación, ésteres, carbamatos,
sulfatos, éteres, oximas, carbonatos, y similares.
Ácidos fisiológicamente aceptables incluyen
aquellos que se derivan de ácidos inorgánicos y orgánicos. En la
técnica se conoce una serie de ácidos inorgánicos que incluyen
ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodídrico, sulfúrico, nítrico y
fosfórico, entre otros. De modo similar, en la técnica se conoce una
diversidad de ácidos orgánicos que incluyen, sin limitación, ácidos
láctico, fórmico, acético, fumárico, cítrico, propiónico, oxálico,
succínico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico,
benzoico, antranílico, salicílico, tartárico, malónico, málico,
fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico,
pantenoico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, esteárico,
sulfanílico, algínico y galacturónico, entre otros.
Bases fisiológicamente aceptables incluyen
aquellas que se derivan de bases inorgánicas y orgánicas. En la
técnica se conoce una serie de bases inorgánicas que incluyen
compuestos de sulfato o fosfato de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio, y cinc, entre otros. En la técnica se
conoce una serie de bases orgánicas que incluyen, sin limitación,
N,N-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilenodiamina, meglumina y procaína, entre
otras.
Sales alcalinas y sales de metales
alcalinotérreos fisiológicamente aceptables pueden incluir, sin
limitación, sales de sodio, potasio, calcio y magnesio en forma de
ésteres, y carbamatos.
Estas sales, así como el tanaproget no
micronizado y micronizado pueden estar en forma de ésteres,
carbamatos y otras formas de "pro-fármacos"
convencionales que, cuando se administran en dicha forma, se
convierten en el resto activo in vivo. En una realización,
los profármacos son ésteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J.
Caldwell, "Prodrug Revisited: The ``Ad Hoc'' Approach as a
Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews,
16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons
(1996).
El tanaproget micronizado que se describe en
este documento también abarca los "metabolitos" que son
productos únicos que se forman al procesar tanaproget por la célula
o el paciente. En una realización, los metabolitos se forman in
vivo.
En una realización, las composiciones de la
invención se preparan mezclando en seco tanaproget micronizado,
sobre la base del peso total de la dosis unitaria, con los otros
componentes de la composición. En otra realización, se preparan las
composiciones de la invención mezclando en húmedo tanaproget
micronizado, sobre la base del peso total de la dosis unitaria, con
los otros componentes de la composición.
Como se explicará más adelante, la expresión
"peso/peso" se refiere al peso de un componente basado en el
peso total de los componentes que se utilizan en la composición. En
una realización, peso/peso se refiere al peso de un componente
basado en el peso total de la composición. En otra realización,
peso/peso se refiere al peso de un componente basado en el peso
total del comprimido o comprimido ovalado. En una realización, esta
relación no incluye el peso de la cápsula, el peso de cualquier
carga que se utilice en la cápsula, ni el revestimiento de sellado,
si se utiliza el mismo.
Las composiciones de la presente invención se
formulan para proporcionar liberación rápida de tanaproget, al
tiempo que simultáneamente son estables en las condiciones de
almacenamiento. En una realización, la composición contiene
tanaproget micronizado, o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, celulosa microcristalina (MCC), carmelosa de sodio
reticulada, lactosa anhidra, estearato de magnesio, calcio edetato
disódico micronizado hidratado (EDTA) y tiosulfato de sodio
pentahidrato micronizado. En una realización adicional el tanaproget
es intragranular. En una realización todavía adicional, el
tanaproget, MCC, lactosa anhidra, EDTA y tiosulfato de sodio
pentahidrato son intragranulares.
En una realización, tanaproget micronizado está
presente en la composición de la invención en una cantidad desde
0,15% hasta aproximadamente 0,50% peso/peso de la composición. Esta
cantidad se puede variar, dependiendo de la cantidad de tanaproget
micronizado que se ha de suministrar al paciente. El régimen
terapéutico deseado se puede tener en cuenta cuando se formula la
composición de la invención. En otra realización, se utiliza un
exceso de tanaproget, por ejemplo, un exceso de 5%. Por ejemplo,
tanaproget micronizado está presente en la formulación en un 0,15%
peso/peso basado en el peso total de la dosis unitaria. En otro
ejemplo, tanaproget micronizado está presente en la composición
aproximadamente a 0,23% peso/peso basado en el peso total de la
dosis unitaria. En un ejemplo adicional, tanaproget micronizado está
presente en la composición aproximadamente a 0,31% peso/peso basado
en el peso total de la dosis unitaria. Aun en otro ejemplo,
tanaproget micronizado está presente en la composición
aproximadamente a 0,5% peso/peso basado en el peso total de la dosis
unitaria.
La composición también incluye celulosa
microcristalina (MCC), en una realización de aproximadamente 30
hasta aproximadamente 50% peso/peso de la composición. En un
ejemplo, MCC está presente en la composición aproximadamente a 30%
peso/peso. En otro ejemplo, MCC está presente en la composición
aproximadamente a 40% peso/peso. En un ejemplo adicional, MCC está
presente en la composición aproximadamente a 50% peso/peso.
La composición también incluye carmelosa de
sodio reticulada, en una realización de aproximadamente 2 hasta
aproximadamente 6% peso/peso de la composición, en formas
extragranulares y/o intragranulares. En un ejemplo, la carmelosa de
sodio reticulada está presente aproximadamente al 2% peso/peso de la
composición. En otro ejemplo, la carmelosa de sodio reticulada está
presente aproximadamente al 4% peso/peso de la composición. En un
ejemplo adicional, la carmelosa de sodio reticulada está presente
aproximadamente al 6% peso/peso de la composición.
La composición incluye adicionalmente uno o más
"antioxidantes". Por el término "antioxidante" se pretende
significar un compuesto que es capaz de inhibir o retardar la
degradación de la composición de la presente invención. En una
realización, el antioxidante inhibe o retarda la degradación del
tanaproget en la composición. Ejemplos de antioxidantes que son
útiles en la presente invención incluyen tiosulfato de sodio,
metabisulfito de sodio, cisteína, metionina, vitamina E, y sal de
disodio calcio de EDTA hidratada (EDTA). En una realización
adicional, el antioxidante se microniza antes de usarlo en la
presente invención.
En una realización, las composiciones de la
invención incluyen EDTA, que está presente aproximadamente de 0,05
hasta 0,15% peso/peso de la composición, o aproximadamente 0,05,
0,10, ó 0,15% peso/peso de la composición. En una realización, EDTA
es micronizada y el 90% de las partículas son inferiores o iguales a
aproximadamente 35 \mum, 50% son inferiores o iguales a
aproximadamente 11 \mum, y 10% son inferiores o iguales a 3 \mum
según se determina por el procedimiento de Malvem, que se entiende
fácilmente por un experto en la técnica.
En una realización, está presente en la
composición tiosulfato de sodio pentahidrato aproximadamente de
0,25% hasta aproximadamente 0,75% peso/peso, o aproximadamente
0,25, 0,50 (ó 0,5), ó 0,75% peso/peso. En una realización, el
tiosulfato de sodio es micronizado y 90% de las partículas son
inferiores o iguales a 31 \mum, 50% son inferiores o iguales a
aproximadamente 13 \mum, y 10% son inferiores o iguales a 4 \mum
según se determina por el procedimiento de Malvem, que se entiende
fácilmente por un experto en la técnica.
En un ejemplo, la composición incluye EDTA
aproximadamente a 0,25% peso/peso y tiosulfato de sodio
aproximadamente a 0,25% peso/peso. En otro ejemplo, la composición
incluye EDTA aproximadamente a 0,10% peso/peso y tiosulfato de
sodio aproximadamente a 0,50% peso/peso. En un ejemplo adicional, la
composición incluye EDTA aproximadamente a 0,15% peso/peso y
tiosulfato de sodio aproximadamente a 0,75% peso/peso.
La composición de la invención también incluye
lactosa anhidra, típicamente aproximadamente de 54 hasta
aproximadamente 55% peso/peso de la composición. En un ejemplo,
está presente lactosa anhidra aproximadamente a 54% peso/peso de la
composición. En un ejemplo adicional, está presente lactosa anhidra
aproximadamente a 55% peso/peso de la composición. En otro ejemplo,
está presente lactosa anhidra aproximadamente a 54,8% peso/peso de
la composición. En un ejemplo adicional, está presente lactosa
anhidra aproximadamente a 54,79% peso/peso de la composición.
Todavía en otro ejemplo, está presente lactosa anhidra
aproximadamente a 54,71% peso/peso de la composición. En otro
ejemplo todavía adicional, está presente lactosa anhidra
aproximadamente a 54,56% peso/peso de la composición.
La composición de la invención incluye
adicionalmente estearato de magnesio, en una realización
aproximadamente de 0,25% hasta aproximadamente 0,5% peso/peso. En
una realización adicional, la composición contiene aproximadamente
0,25% peso/peso de estearato de magnesio. En otra realización, la
composición contiene aproximadamente 0,375% peso/peso de estearato
de magnesio. En otra realización, la composición contiene
aproximadamente 0,5% peso/peso de estearato de magnesio. Todavía en
otra realización, la composición contiene aproximadamente 0,37%
peso/peso de estearato de magnesio. El estearato de magnesio puede
estar presente en formas intragranulares y/o extragranulares.
En una realización, una composición de la
invención incluye celulosa microcristalina aproximadamente a 40%
peso/peso de la composición, carmelosa de sodio reticulada
aproximadamente a 4% peso/peso de la composición; estearato de
magnesio intragranular aproximadamente a 0,37% peso/peso de la
composición; lactosa anhidra intragranular aproximadamente a 54
hasta aproximadamente 55% peso/peso de la composición; sal de
disodio calcio de EDTA anhidra micronizada aproximadamente a 0,10%
peso/peso de la composición; y tiosulfato de sodio pentahidrato
micronizado aproximadamente a 0,5% peso/peso de la composición.
En otra realización, la composición puede
contener adicionalmente celulosa microcristalina intragranular
aproximadamente a 40% peso/peso de la composición; carmelosa de
sodio reticulada intragranular aproximadamente a 2% peso/peso de la
composición; estearato de magnesio intragranular aproximadamente a
0,19% peso/peso de la composición; lactosa anhidra intragranular
aproximadamente a 54 hasta aproximadamente 55% peso/peso de la
composición; sal de disodio calcio de EDTA anhidra micronizada
intragranular aproximadamente a 0,10% peso/peso de la composición;
y tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado intragranular
aproximadamente a 0,5% peso/peso de la composición. La composición
puede contener adicionalmente carmelosa de sodio reticulada
extragranular aproximadamente a 2% peso/peso de la composición y
estearato de magnesio extragranular aproximadamente a 0,19%
peso/peso de la composición.
En una realización adicional, la composición de
la presente invención proporciona aproximadamente 0,15% peso/peso
de tanaproget micronizado, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 54,87% peso/peso de lactosa
anhidra, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio
reticulada, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de EDTA micronizada, y
aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato
micronizado.
En otra realización todavía adicional, la
composición de la presente invención proporciona aproximadamente
0,23% peso/peso de tanaproget micronizado, aproximadamente 40%
peso/peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 54,79%
peso/peso de lactosa anhidra, aproximadamente 4% peso/peso de
carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 0,38% peso/peso de
estearato de magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de EDTA
micronizada, y aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de
sodio pentahidrato micronizado.
En una realización adicional, la composición de
la presente invención proporciona aproximadamente 0,31% peso/peso
de tanaproget micronizado, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 54,71% peso/peso de lactosa
anhidra, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio
reticulada, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de EDTA micronizada, y
aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato
micronizado.
Todavía en otra realización, la composición de
la presente invención proporciona aproximadamente 0,46% peso/peso
de tanaproget micronizado, aproximadamente 40% peso/peso de celulosa
microcristalina, aproximadamente 54,56% peso/peso de lactosa
anhidra, aproximadamente 4% peso/peso de carmelosa de sodio
reticulada, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de EDTA micronizada, y
aproximadamente 0,5% peso/peso de tiosulfato de sodio pentahidrato
micronizado.
Sin limitación en cuanto al procedimiento de
preparación de la composición de la invención, en la Tabla 1 se
proporciona un ejemplo de una composición adecuada de tanaproget
micronizado.
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Todavía un ejemplo adicional de una composición
adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en la Tabla 2.
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Otro ejemplo de una composición adecuada de
tanaproget micronizado se proporciona en la Tabla 3.
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Un ejemplo todavía adicional de una composición
adecuada de tanaproget micronizado se proporciona en la
Tabla 4.
Tabla 4.
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La composición de la invención se prepara
mezclando tanaproget micronizado, celulosa microcristalina,
carmelosa de sodio reticulada, tiosulfato de sodio pentahidrato
micronizado, lactosa anhidra, sal de disodio calcio de EDTA
hidratada micronizada y estearato de magnesio. En una realización,
la composición se prepara mezclando en húmedo los componentes de la
misma con agua. Los componentes de la composición también pueden
estar en formas extragranulares o intragranulares, según se
determine por el experto en la técnica y por los requisitos del
proceso.
Se puede utilizar una diversidad de aparatos
para llevar a cabo el proceso de la invención, e incluye bolsas de
tamaño pequeño, mediano y grande, tamices de diversos tamaños, y
mezcladores, entre otros.
El proceso también puede incluir compactar y/o
triturar la composición, usando típicamente compactadoras y
trituradoras seleccionadas por un experto en la técnica. La etapa de
trituración se lleva a cabo típicamente sobre partículas de
diversos tamaños, es decir, partículas grandes, polvos y polvos
finos, para obtener un tamaño de partícula preferido y más
uniforme. La trituración puede incluir varias etapas de separación,
reciclado y tamizado para obtener los tamaños de partícula
deseados. El secado generalmente se lleva a cabo usando un
instrumento de secado adecuado que se selecciona por un experto en
la técnica tal como un secador de lecho fluidizado.
En una realización adicional, las composiciones
de la presente invención se pueden preparar diluyendo las
composiciones con excipientes. Excipientes útiles para dilución
incluyen aquellos que se exponen a continuación y pueden incluir
MCC, carmelosa de sodio reticulada y estearato de magnesio.
Composiciones que contienen cantidades menores
de tanaproget se pueden preparar según la presente invención
diluyendo composiciones que contienen cantidades mayores de
tanaproget. En una realización, una composición que contiene 0,01
mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene
0,1, 0,15, 0,2, ó 0,3 mg de tanaproget, y deseablemente diluyendo
una composición que contiene 0,10 mg. En otra realización, una
composición que contiene 0,1 mg de tanaproget se prepara diluyendo
una composición que contiene 0,15, 0,2, ó 0,3 mg de tanaproget. En
una realización todavía adicional, una composición que contiene 0,15
mg de tanaproget se prepara diluyendo una composición que contiene
0,2, ó 0,3 mg de tanaproget. Todavía en otra realización, una
composición que contiene 0,2 mg de tanaproget se prepara diluyendo
una composición que contiene 0,3 mg de tanaproget. En otra
realización, las composiciones de la invención preparadas diluyendo
composiciones que contienen cantidades más altas de tanaproget se
diluyen con MCC, carmelosa de sodio reticulada, estearato de
magnesio, y lactosa.
En una realización, las composiciones de la
presente invención contienen partículas de un tamaño óptimo que
permita la disolución de la composición, por ejemplo, las partículas
son inferiores o iguales a 100 \mum. Los tamaños de las
partículas de la composición se miden típicamente haciendo pasar la
composición sólida a través de tamices de diversos tamaños. En una
realización, aproximadamente 36% de las partículas son mayores o
iguales a aproximadamente 180 \mum. En otra realización,
aproximadamente 46% de las partículas son mayores o iguales a
aproximadamente 125 \mum. En una realización adicional,
aproximadamente 75% de las partículas son mayores o iguales a
aproximadamente 45 \mum. Todavía en otra realización,
aproximadamente 25% de las partículas son inferiores a
aproximadamente 45 \mum.
Si las partículas de las composiciones son
mayores que el tamaño óptimo y si las mismas no han sido
encapsuladas todavía en una cápsula, las mismas pueden ser objeto
de etapas adicionales de trituración y tamizado, entre otras, para
reducir el tamaño de partícula.
El proceso incluye típicamente prensar la
composición en una forma farmacéutica adecuada para administración
oral y es típicamente un comprimido o un comprimido ovalado. Cuando
se prense en un comprimido o comprimido ovalado, un experto en la
técnica podrá fácilmente seleccionar una prensa adecuada de
comprimido o comprimido ovalado para uso en la presente invención.
Un ejemplo de una prensa de este tipo incluye la Prensa de
comprimidos Stokes® B2, entre otras.
El comprimido preparado según la presente
invención se puede encapsular opcionalmente en una cápsula. En una
realización, la cápsula es una cápsula de hidroxipropil metil
celulosa (hipromelosa). La cápsula se puede cerrar opcionalmente
con el comprimido dentro de la misma o se puede añadir una carga a
la cápsula que contiene el comprimido. En una realización, la carga
incluye carmelosa de sodio reticulada y estearato de magnesio
extragranulares. En una realización adicional, el comprimido se
coloca en la cápsula antes de añadir la carga.
Opcionalmente, los comprimidos o comprimidos
ovalados se revisten con una película. Revestimientos de película
adecuados son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo,
se pueden seleccionar revestimientos de película entre polímeros
adecuados tales como hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa,
poli(alcohol vinílico), y combinaciones de los mismos. Otros
revestimientos de película adecuados se pueden seleccionar
fácilmente por un experto en la técnica. En una realización, el
comprimido o comprimido ovalado se reviste con revestimiento de
cierre Opadry®. En una realización adicional, el comprimido o
comprimido ovalado se reviste con revestimiento de cierre Opadry®
Blue. Cuando se aplica, el porcentaje en peso de revestimiento de
película está generalmente en el intervalo de 2% peso/peso hasta 6%
peso/peso del comprimido o comprimido ovalado. En una realización,
el porcentaje en peso de revestimiento de película es
aproximadamente 3,5% peso/peso del comprimido o comprimido ovalado.
El secado del revestimiento se realiza por medios convencionales,
por ejemplo, con un secador de lecho fluidizado.
Cuando se preparan según la presente invención,
los comprimidos, comprimidos ovalados, cápsulas, o comprimidos en
cápsulas que contienen la composición liberan aproximadamente 86 a
aproximadamente 99% de tanaproget después de aproximadamente 90
minutos. En una realización adicional, 85% de tanaproget, o
aproximadamente 90%, se libera aproximadamente en 15 minutos.
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Las composiciones de la presente invención son
estables durante un período de aproximadamente 1 mes para muestras
almacenadas a diversas temperaturas y humedades. Según se usa en
este documento, el término estable se refiere a las composiciones
de la invención que se degradan menos de aproximadamente 3%.
Típicamente, es el tanaproget el que se degrada en la composición.
En una realización, las composiciones son estables a aproximadamente
20ºC/50% de humedad relativa hasta aproximadamente 45ºC/75% de
humedad relativa. En otra realización, las composiciones de la
invención se degradan menos de aproximadamente 3% durante un período
de más de 1 mes a temperaturas de aproximadamente 25ºC o mayores y
una humedad relativa de aproximadamente 60% o mayor.
Las composiciones de la invención se pueden
almacenar a temperaturas reducidas y, en una realización, a
temperaturas de aproximadamente 5ºC. Las composiciones también se
pueden almacenar en ausencia de agua, aire, y humedad. Sin embargo,
el almacenamiento a temperatura ambiente, entre otras condiciones
atmosféricas, no afecta a la estabilidad general de las
composiciones.
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A las composiciones de la presente invención se
pueden añadir otros componentes adecuados, con la condición de que
no esté ya presente, y serán evidentes fácilmente para un experto en
la técnica. Típicamente, los componentes adicionales son inertes y
no interfieren con la función de los componentes que requieren las
composiciones. Las composiciones de la presente invención pueden
incluir por lo tanto adicionalmente otros adyuvantes, jarabes,
elixires, diluyentes, ligantes, lubricantes, tensioactivos, agentes
de granulación, agentes de desintegración, emolientes, quelantes de
metales, ajustadores de pH, tensioactivos, cargas, desintegradores,
y combinaciones de los mismos, entre otros.
Los adyuvantes pueden incluir, sin limitación,
agentes saborizantes, agentes colorantes, conservantes, y
antioxidantes suplementarios, que pueden incluir ácido ascórbico,
hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA).
Los ligantes pueden incluir, sin limitación,
celulosa, metil celulosa, hidroximetil celulosa, carboximetil
celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, hidroxipropil
celulosa, ftalato de hidroxipropil metil celulosa, celulosa no
cristalina, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona (povidona,
PVP), gelatina, goma arábiga y acacia, polietilenglicoles, almidón,
azúcares tales como sacarosa, dextrosa, y lactosa, caolín,
colesterol, tragacanto, ácido esteárico, gelatina, caseína, lecitina
(fosfátidos), alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, ceras de
ésteres cetílicos, dextratos, dextrina, monooleato de glicerilo,
monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, éteres
polioxietileno alquilo, derivados de aceite de ricino
polioxietilenado, estearatos de polioxietileno, poli(alcohol
vinílico) y gelatina, entre otros. En una realización el ligante es
povidona.
Los lubricantes pueden incluir ácido silícico
anhidro ligero, talco, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio,
estearato de magnesio, y estearilfumarato de sodio, entre otros. En
una realización, el lubricante es estearato de magnesio.
Los agentes de granulación pueden incluir, sin
limitación, dióxido de silicio, almidón, carbonato de calcio,
pectina, povidona reticulada, y poliplasdona, entre otros.
Los agentes de desintegración o desintegradores
pueden incluir almidón, carboximetil celulosa, hidroxipropil
celulosa sustituida, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio,
citrato de calcio, almidón glicolato de sodio, almidón
pregelatinizado o povidona reticulada, entre otros.
Los emolientes pueden incluir, sin limitación,
alcohol estearílico, aceite de visón, alcohol cetílico, alcohol
oleílico, laurato de isopropilo, polietilenglicol, aceite de oliva,
gelatina de petróleo, ácido palmítico, ácido oleico, y miristato de
miristilo.
Los tensioactivos pueden incluir polisorbatos,
ésteres de sorbitán, poloxámero, o laurilsulfato de sodio. En una
realización, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio.
Los quelantes de metales pueden incluir agentes
de quelación fisiológicamente aceptables que incluyen EDTA en forma
ácida, ácido málico, o ácido fumárico. En una realización, el
quelante de metal es EDTA en forma ácida.
También se pueden utilizar ajustadores de pH
para ajustar el pH de una disolución que contiene tanaproget
aproximadamente a 4 hasta aproximadamente 6. En una realización, el
pH de una disolución que contiene tanaproget se ajusta a un pH de
aproximadamente 4,6. Los ajustadores de pH pueden incluir agentes
fisiológicamente aceptables que incluyen ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido fumárico, o ácido málico, y sales de los mismos. En
una realización, el ajustador de pH es ácido cítrico.
Cargas adicionales que se pueden usar en la
composición de la presente invención incluyen manitol, fosfato de
calcio, almidón pregelatinizado, o sacarosa.
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La invención proporciona adicionalmente un
procedimiento para suministrar tanaproget a un paciente,
procedimiento que incluye administrar una unidad de dosificación de
tanaproget micronizado según la invención.
Los requisitos de dosificación de tanaproget
pueden variar en función de la gravedad de los síntomas que se
presenten y del sujeto en particular que está siendo tratado. El
tratamiento se puede iniciar con dosificaciones pequeñas inferiores
a la dosis óptima de tanaproget. Después de esto, se aumenta la
dosificación hasta que se alcanza el efecto óptimo conforme a las
circunstancias. Se determinarán dosificaciones precisas por el
médico que las administre sobre la experiencia con el sujeto
individual al que se trata. En general, las composiciones de esta
invención se administran lo más deseablemente a una concentración
que proporcione generalmente resultados eficaces sin causar ningún
daño inaceptable ni efectos laterales perjudiciales. Por ejemplo,
una cantidad eficaz de tanaproget micronizado es generalmente, por
ejemplo, aproximadamente 1 mg, aproximadamente 0,15 mg,
aproximadamente 0,2 mg, o aproximadamente 0,3 mg.
Estas composiciones que contienen tanaproget
micronizado son por lo tanto útiles como anticonceptivos y en
terapia de sustitución de hormonas. Las composiciones también son
útiles como anticonceptivos y en el tratamiento y/o prevención de
fibroides uterinos miometriales, hipertrofia prostática benigna,
enfermedad neoplástica benigna y maligna, hemorragia disfuncional,
leiomioma uterino, endometriosis, síndrome poliquístico ovárico, y
carcinomas y adenocarcinomas de la pituitaria, tumores de
endometrio, riñón, ovario, mama, colon, y próstata y otros
dependientes de hormonas, y en la preparación de medicamentos útiles
para los mismos. Usos adicionales de las composiciones incluyen la
estimulación de la ingesta de alimentos.
Las composiciones de la invención se forman como
una unidad de dosificación adecuada para suministro a un paciente.
Unidades de dosificación adecuadas incluyen unidades de dosificación
oral, tales como comprimidos que se pueden formar directamente,
comprimidos ovalados, cápsulas, polvos, suspensiones, microcápsulas,
polvos dispersables, gránulos, suspensiones, jarabes, elixires, y
aerosoles. En una realización, las composiciones de la presente
invención se prensan en un comprimido o comprimido ovalado, que se
añade opcionalmente en una cápsula, o las composiciones se añaden
directamente a una cápsula. Las composiciones de la invención
también se pueden formular para suministrar por otras vías
adecuadas. Estas unidades de dosificación se preparan fácilmente
usando los procedimientos que se describen en este documento y
aquellos que son conocidos por los expertos en la técnica.
Las formas sólidas, que incluyen comprimidos,
comprimidos ovalados, y cápsulas que contienen tanaproget
micronizado se pueden formar mezclando en seco tanaproget con los
componentes anteriormente descritos. En una realización, las
capsulas utilizadas en la presente invención incluyen una cápsula de
hidroxipropil metil celulosa (hipromelosa), o una cápsula de
gelatina de cubierta dura. En otra realización, los comprimidos o
comprimidos ovalados de la presente invención que contienen
tanaproget se revisten de película. Los revestimientos de película
son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se
pueden seleccionar revestimientos de película entre polímeros tales
como hidroxipropil metil celulosa, etil celulosa,
poli(alcohol vinílico) y combinaciones de los mismos. Los
pesos más deseables de comprimidos o comprimidos ovalados incluyen
comprimidos y comprimidos ovalados de aproximadamente 100 mg,
aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, o aproximadamente
300 mg. Sin embargo, se pueden utilizar comprimidos o comprimidos
ovalados de pesos menores o mayores según se determine por un
experto en la técnica.
La cantidad de tanaproget farmacéuticamente
eficaz puede variar dependiendo de los componentes de la
composición, modo de suministro, gravedad de la dolencia que está
siendo tratada, la edad y el peso del paciente, y los otros
ingredientes activos que se usan en la composición. El régimen de
dosificación también se puede ajustar para proporcionar la
respuesta terapéutica óptima. Se pueden suministrar diariamente
varias dosis divididas, por ejemplo, en dosis divididas de 2 a 4
veces al día, o se puede suministrar una dosis única. Sin embargo,
la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo
indiquen las exigencias de la situación terapéutica. En una
realización, el suministro es sobre base diaria, semanal o mensual.
En otra realización, el suministro es sobre suministro diario. Las
dosificaciones diarias también se pueden rebajar o elevar sobre la
base del suministro periódico.
Se contempla que, cuando las composiciones de
esta invención se usan para como anticonceptivos o en terapia de
sustitución hormonal, se pueden suministrar en combinación con uno o
más agonistas de receptor de progesterona distintos, agonistas de
receptor de estrógeno, agonistas de receptor de progesterona, y
moduladores de receptor de estrógeno selectivos, entre otros.
Cuando se utilizan para tratar enfermedad
neoplástica, carcinomas, y adenocarcinomas, se pueden administrar
en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos, que se
pueden seleccionar fácilmente por un experto en la técnica.
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La presente invención también proporciona kits o
estuches que contienen tanaproget micronizado. Los kits de la
presente invención pueden incluir tanaproget y un vehículo adecuado
para administración a un sujeto mamífero como se ha explicado
anteriormente. En una realización, los comprimidos, comprimidos
ovalados, o cápsulas se empaquetan en envases de ampollas, y en una
realización adicional envases de ampollas Ultrx® 2000.
Los kits o estuches que contienen las
composiciones de la presente invención se diseñan para uso en los
regímenes que se describen en este documento. En una realización
estos kits se diseñan para suministro oral diario durante ciclos de
21 días, 28 días, 30 días, ó 31 días, entre otros o para un
suministro oral por día. Cuando las composiciones se han de
suministrar continuamente, un estuche o kit puede incluir la
composición en cada comprimido o comprimido ovalado. Cuando las
composiciones de la presente invención se han de suministrar con
interrupción periódica, un estuche o kit puede incluir placebos
para aquellos días en los que la composición no se suministra.
Componentes adicionales se pueden
co-administrar con la composición de la invención e
incluyen agentes progestacionales, estrógenos, y moduladores
selectivos de receptor de estrógeno.
En una realización, los kits se organizan para
que indiquen una formulación oral única o combinación de
formulaciones orales para ser tomadas cada día del ciclo,
incluyendo en una realización adicional comprimidos o comprimidos
ovalados orales para ser tomados cada día especificado, y todavía en
una realización adicional un comprimido o comprimido ovalado oral
contendrá cada una de las dosificaciones diarias combinadas
indicadas.
En una realización, un kit puede incluir una
fase única de una dosis diaria de la composición de la invención
para un ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, ó 31 días. Como
alternativa, un kit puede incluir una fase única de una dosis
diaria de la composición de la invención para los primeros 21 días
de un ciclo de 28 días, 30 días, ó 31 días. Un kit también puede
incluir una fase única de una dosis diaria de la composición de la
invención para los primeros 28 días de un ciclo de 30 días, ó 31
días.
En una realización adicional, un kit puede
incluir una fase única combinada de una dosis diaria de la
composición de la invención y un agente progestacional para un
ciclo de 21 días, 28 días, 30 días, ó 31 días. Como alternativa, un
kit puede incluir una fase única combinada de una dosis diaria de la
composición de la invención y un agente progestacional para los
primeros 21 días de un ciclo de 28 días, 30 días, ó 31 días. Un kit
también puede incluir una fase única combinada de una dosis diaria
de la composición de la invención y un agente progestacional para
los primeros 28 días de un ciclo de 30 días, ó 31 días.
En otra realización, un kit de 28 días puede
incluir una primera fase de las unidades de dosificación diarias de
la composición de la invención para los días del 14 al 28; una
segunda fase de las unidades de dosificación diarias de un agente
progestacional del 1 al 11; y, opcionalmente una tercera fase de un
placebo aceptable oralmente y farmacéuticamente para los restantes
días del ciclo.
En una realización todavía adicional, un kit de
28 días puede incluir una primera fase de las unidades de
dosificación diarias de la composición de la invención del 14 al 21;
una segunda fase de las unidades de dosificación diarias de un
agente progestacional del 1 al 11; y, opcionalmente una tercera fase
de un placebo aceptable oralmente y farmacéuticamente para los
restantes días del ciclo.
En otra realización, un kit de 28 días puede
incluir una primera fase de las unidades de dosificación diarias de
la composición de la invención del 18 al 21; una segunda fase de las
unidades de dosificación diarias de un agente progestacional del 1
al 7; y, opcionalmente un placebo aceptable oralmente y
farmacéuticamente para cada uno de los restantes días 0 a 9 en el
ciclo de 28 días.
En una realización todavía adicional, un kit de
28 días puede incluir una primera fase de 21 unidades de
dosificación diarias de la composición de la invención; una segunda
fase de 3 unidades de dosificación diarias de un agente
progestacional para los días 22 a 24; y, opcionalmente, una tercera
fase de 4 unidades diarias de un placebo aceptable oralmente y
farmacéuticamente para cada uno de los días 25 a 28.
En otra realización, un kit de 28 días puede
incluir una primera fase de las unidades de dosificación diarias de
un agente progestacional iguales en actividad progestacional a
aproximadamente 35 hasta aproximadamente 150 \mug de
levonorgestrel del 14 al 21, una segunda fase de las unidades de
dosificación diarias de la composición de la invención del 1 a 11;
y, opcionalmente una tercera fase de un placebo aceptable oralmente
y farmacéuticamente para los restantes días del ciclo en los que no
se administra antiprogestina, progestina ni estrógeno.
En una realización adicional, un kit de 28 días
puede incluir una primera fase de las unidades de dosificación
diarias de un agente progestacional iguales en actividad
progestacional a aproximadamente 35 hasta aproximadamente 100
\mug de levonorgestrel del 14 al 21; una segunda fase de las
unidades de dosificación diarias de la composición de la invención
del 1 al 11; y, opcionalmente una tercera fase de un placebo
aceptable oralmente y farmacéuticamente para los restantes días del
ciclo en los que no se administra antiprogestina, progestina ni
estrógeno.
En una realización, la dosificación diaria de
tanaproget se mantiene fija en cada fase particular en la que se
suministra. En una realización adicional, las unidades de
dosificación diarias descritas se han de suministrar en el orden
descrito, con la primera fase seguida en orden por las fases segunda
y tercera. Para contribuir a facilitar la adaptación a cada
régimen, en una realización adicional, los kits contienen el placebo
descrito para los días finales del ciclo.
Se conocen en la técnica una serie de estuches o
kits para uso en dispensación de agentes farmacéuticos para uso
oral. En una realización, el estuche tiene indicadores para todos y
cada uno de los días del ciclo de 28 días, y en una realización
adicional es un estuche de ampollas etiquetadas, estuche dispensador
con dial, o frasco.
El kit puede contener adicionalmente
instrucciones para administrar las composiciones de tanaproget de la
presente invención.
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Ejemplo
1
Se preparó tanaproget según la solicitud de
patente de EE.UU publicación Nº 2005/0272702, publicada el 8 de
diciembre de 2005, se trituró usando trituradora Comil
U-10 y se micronizó usando un micronizador Jetpharma
MC50 con alimentador EZFH-1.4. Se ensayó
periódicamente el tamaño de partícula para que un tamaño de
partícula inferior a aproximadamente 15 \mum, y deseablemente
inferior a aproximadamente 10 \mum, estuviera distribuido en el
50% de la muestra. El tanaproget micronizado se envasó en cilindros
de fibra envueltos en triple bolsa de plástico. Se insertó un
desecante entre las bolsas exteriores y se sustituyó la atmósfera de
las bolsas con gas nitrógeno.
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Ejemplo
2
Este ejemplo proporciona la preparación de
comprimidos que contienen tanaproget micronizado usando los
componentes de la Tabla 5.
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Se prepararon comprimidos que contenían
tanaproget micronizado según la siguiente granulación. Véase Tabla
6. Si el % total peso/peso de los componentes excedía de 100%, se
ajustaba la cantidad de lactosa anhidra reduciendo o aumentando la
cantidad de lactosa anhidra en la composición.
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Se mezclaron celulosa microcristalina (MCC) y
lactosa anhidra en un Mezclador PK de tamaño adecuado provisto de
barra intensificadora durante 1 minuto sin activar la barra
intensificadora. Una segunda porción de lactosa anhidra se añadió a
un tarro y se hizo girar el tarro durante 1 minuto para empolvar las
paredes del tarro con la lactosa anhidra. Se añadieron al tarro
tanaproget micronizado, tiosulfato de sodio y EDTA y se mezclaron
durante 1 minuto. El contenido del tarro se vació a continuación en
el mezclador PK. Se uso una porción de lactosa anhidra para
enjuagar durante 1 minuto el tarro vaciado y se traspasó a
continuación al Mezclador PK. Se añadió carmelosa de sodio
reticulada al Mezclador PK. La MCC y la lactosa anhidra restantes se
añadieron al Mezclador PK. Se tuvo en funcionamiento el mezclador
durante un cierto tiempo a una velocidad de mezclado apropiada,
dependiente del tamaño del mezclador, con y sin la barra
intensificadora [por ejemplo, 20 revoluciones por minuto (rpm)
durante 13 minutos con la barra intensificadora desactivada,
seguidos de 4 minutos con la barra intensificadora activada, y
seguidos de 1 minuto con la barra intensificadora desactivada]. Se
añadió al Mezclador PK estearato de magnesio intragranular y se
mezcló durante 2 minutos sin activar la barra intensificadora. La
mezcla de la etapa 8 se descargó del Mezclador PK a un recipiente
con doble forro de plástico. A continuación se compactó la mezcla y
se trituró usando un compactador de rodillos Alexanderwerk. El
material triturado se traspasó a un Mezclador PK de tamaño adecuado
y se mezcló durante 1 minuto. Se añadió al Mezclador PK carmelosa
de sodio reticulada extragranular y se mezcló durante 10 minutos sin
activar la barra intensificadora. Se añadió al mezclador estearato
de magnesio extragranular y se mezcló durante 2 minutos sin activar
la barra intensificadora. La mezcla se descargó del Mezclador PK a
un recipiente impermeabilizado con doble forro de plástico. Los
comprimidos se prepararon a continuación prensando la mezcla final
en comprimidos de 68 mg usando una prensa rotatoria de comprimidos
provista de un molde redondeado cóncavo modificado de 5,5 mm.
Los comprimidos se revistieron usando una
suspensión de revestimiento de película preparando en primer lugar
una suspensión de Opadry ® II Blue añadiendo lentamente Opadry ® II
Blue a agua con agitación continua. Los comprimidos se cargaron a
una plataforma de tamaño adecuado de una máquina de revestimiento y
se aplicó suspensión suficiente de revestimiento de película para
proporcionar alrededor de 3,5% de peso medio de revestimiento seco
por comprimido.
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Ejemplo
3
En este ejemplo, se prepararon diez (10)
composiciones que contenían tanaproget, EDTA, tiosulfato de sodio,
lactosa anhidra, y diversas cantidades de MCC, carmelosa de sodio
reticulada, y estearato de magnesio según el procedimiento expuesto
en el Ejemplo 2 y usando los componentes expuestos en las Tablas 7 y
8. La porción restante de la composición se ajustó usando lactosa
anhidra para obtener un % total peso/peso de 100 según se destaca
en la Tabla 8.
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Ejemplo
4
En este ejemplo, se prepararon doce (12)
composiciones que contenían cantidades fijas de tanaproget y EDTA y
diversas cantidades de MCC, carmelosa de sodio reticulada, estearato
de magnesio, tiosulfato de sodio, lactosa anhidra, y cisteína
usando los componentes expuestos en la Tabla 9 y el procedimiento
expuesto a continuación.
50% de la MCC y 40% de la lactosa anhidra se
hicieron pasar a través de un tamiz de malla #40, se traspasaron a
un Mezclador PK, y se mezclaron durante 1 minuto. Se añadió a una
bolsa 10% de la lactosa y se mezcló con tiosulfato de sodio,
cisteína y EDTA, se hizo pasar a través de un tamiz de malla #40 y
se añadió al Mezclador PK que contenía la MCC. Se añadió tanaproget
a otra bolsa, se mezcló, se hizo pasar a través de un tamiz de
malla #40 y se añadió al Mezclador PK. 10% de la lactosa se hizo
pasar a través de un tamiz de malla #40, se usó para enjuagar la
bolsa que contuvo el tanaproget, y se añadió al Mezclador PK. La
carmelosa de sodio reticulada se hizo pasar a través de un tamiz de
malla #40 y se añadió al mezclador. La MCC y la lactosa restantes
se hicieron pasar a través de un tamiz de malla #40 y se añadieron
al mezclador.
El material en el mezclador se mezcló durante 12
minutos sin la barra intensificadora, seguidos de 3 minutos con la
barra intensificadora, y luego 1 minuto adicional sin la barra
intensificadora. Se hizo pasar estearato de magnesio a través de un
tamiz de malla #40, se añadió al mezclador, y se mezcló. A
continuación, la mezcla del Mezclador PK se compactó mediante
rodillos y se trituró usando un compactador de rodillos de
Alexanderwerk y una trituradora en continuo.
El granulado compactado y triturado se traspasó
a un Mezclador PK y se mezcló. Se hizo pasar carmelosa de sodio
reticulada extragranular a través de un tamiz de malla #40, se
añadió al Mezclador PK, y se mezcló. Se hizo pasar estearato de
magnesio extragranular a través de un tamiz de malla #40, se añadió
al Mezclador PK, y se mezcló para formar la mezcla final.
Se prensó la mezcla en comprimidos de 68 mg,
usando una prensa de comprimidos Korsh XL100 provista de un molde
cóncavo B modificado de 5,5 mm. Los comprimidos también se
revistieron con un 20% de dispersión de Opadry II Blue.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplo
5
En este ejemplo, se prepararon tres (3)
composiciones que contenían tanaproget micronizado, MCC, carmelosa
de sodio reticulada, y estearato de magnesio y diversas cantidades
de tiosulfato de sodio y EDTA según el procedimiento expuesto en el
Ejemplo 2 y usando los componentes expuestos en las Tablas 10 y 11.
La porción restante de la composición se ajustó usando lactosa
anhidra para obtener un % total peso/peso de 100 según se destaca
en la
Tabla 11.
Tabla 11.
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Claims (36)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una intragranulación que comprende tanaproget micronizado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, celulosa microcristalina,
carmelosa de sodio reticulada, lactosa anhidra, estearato de
magnesio, calcio edetato disódico micronizado hidratado, y
tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
2. La composición según la reivindicación 1, que
comprende adicionalmente carmelosa de sodio reticulada extragranular
y estearato de magnesio extragranular.
3. La composición según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, en la que las partículas de dicho tanaproget
micronizado son inferiores a aproximadamente 10 \mum.
4. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en la que las partículas de
dicho tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado son inferiores a
aproximadamente 31 \mum.
5. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en la que las partículas de
dicha sal de disodio calcio de EDTA anhidra micronizada son
inferiores a aproximadamente 35 \mum.
6. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, que se degrada menos de
aproximadamente 3% durante un período mayor de 1 mes a temperaturas
de aproximadamente 25ºC o mayores y una humedad relativa de aprox.
60% o mayor.
7. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la que dicho tanaproget
está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,15% hasta
aproximadamente 0,50% peso/peso de dicha composición.
8. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget
está presente en una cantidad de aproximadamente 0,15% peso/peso de
dicha composición.
9. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget
está presente en una cantidad de aproximadamente 0,23% peso/peso de
dicha composición.
10. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget
está presente en una cantidad de aproximadamente 0,31% peso/peso de
dicha composición.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en la que dicho tanaproget
está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5% peso/peso de
dicha composición.
12. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en la que dicha celulosa
microcristalina intragranular está presente en una cantidad de
aproximadamente 40% peso/peso de dicha composición.
13. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en la que dicha carmelosa de
sodio reticular intragranular está presente en una cantidad de
aproximadamente 2% peso/peso de dicha composición.
14. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en la que dicho estearato de
magnesio intragranular está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,19% peso/peso de dicha composición.
15. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en la que dicha lactosa
anhidra intragranular está presente en una cantidad desde
aproximadamente 54% hasta aproximadamente 55% peso/peso de dicha
composi-
ción.
ción.
16. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, en la que dicha sal de
disodio calcio de EDTA hidratada micronizada intragranular está
presente en una cantidad de aproximadamente 0,10% peso/peso de
dicha composición.
17. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en la que dicho tiosulfato
de sodio pentahidrato micronizado intragranular está presente en
una cantidad de aproximadamente 0,5% peso/peso de dicha
composición.
18. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2-17, en la que dicha carmelosa de
sodio reticular extragranular está presente en una cantidad de
aproximadamente 2% peso/peso de dicha composición.
19. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 2-18, en la que dicho estearato de
magnesio extragranular está presente en una cantidad de
aproximadamente 0,19% de dicha composición.
20. La composición según la reivindicación 1, en
la que las partículas de dicha composición son inferiores a
aproximadamente 100 \mum.
21. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente 0,15% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso
de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de
carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,87% peso/peso de
lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico
micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de
tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
22. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente 0,23% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso
de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de
carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,79% peso/peso de
lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico
micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de
tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
23. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente 0,31% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso
de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de
carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,71% peso/peso de
lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico
micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de
tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
24. Una composición farmacéutica que comprende
aproximadamente 0,46% peso/peso de tanaproget micronizado o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, aproximadamente 40% peso/peso
de celulosa microcristalina, aproximadamente 4% peso/peso de
carmelosa de sodio reticulada, aproximadamente 54,56% peso/peso de
lactosa anhidra, aproximadamente 0,38% peso/peso de estearato de
magnesio, aproximadamente 0,1% peso/peso de calcio edetato disódico
micronizado hidratado, y aproximadamente 0,5% peso/peso de
tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado.
25. Un comprimido que comprende la composición
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.
26. Un envase farmacéutico que comprende una
unidad de dosificación diaria que comprende un comprimido de la
reivindicación 25.
27. Un procedimiento para preparar una
composición farmacéutica que comprende tanaproget micronizado o una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable, que comprende mezclar
tanaproget micronizado, celulosa microcristalina, carmelosa de
sodio reticulada, tiosulfato de sodio pentahidrato micronizado,
lactosa anhidra, sal de disodio calcio de EDTA anhidra micronizada,
y estearato de magnesio.
28. El procedimiento según la reivindicación 27,
que comprende adicionalmente compactar y triturar la
composición.
29. El procedimiento según la reivindicación 27
ó la reivindicación 28, en el que dicha composición se prensa en
forma de comprimido.
30. El procedimiento según la reivindicación 29,
en el que aproximadamente el 90% de dicho tanaproget se libera de
dicho comprimido.
31. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27-30, en el que dicho comprimido
es un comprimido de 100 mg, 150 mg, 200 mg, ó 300 mg.
32. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27-31, que comprende adicionalmente
el revestimiento de dicho comprimido.
33. El procedimiento según la reivindicación 32,
en el que dicho revestimiento comprende el revestimiento con
Opadry® II Blue y agua.
34. El procedimiento según la reivindicación 32
o la reivindicación 33, que comprende adicionalmente el secado de
dicho revestimiento.
35. El procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 27-34, que comprende adicionalmente
añadir dicha composición a una cápsula.
36. El procedimiento según la reivindicación 35,
en el que aproximadamente el 90% de dicho tanaproget se libera de
la cápsula.
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