CN101001625A - 含吡咯－羟吲哚衍生物的孕酮受体调节剂及其应用 - Google Patents
含吡咯－羟吲哚衍生物的孕酮受体调节剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
提供了可作为孕酮受体拮抗剂使用的吡咯－羟吲哚衍生物。描述了含这些衍生物的药物组合物，及其在避孕和与激素有关的病症中的应用。
Description
背景技术
孕酮受体(PR)激动剂和拮抗剂，也称作PR调制剂，已被描述成可用于避孕和许多其它适应症。
美国专利6,562,857 B2描述了作为PR激动剂的化合物。它们以下式化合物或其可药用盐为特征
其中T是0或者不存在；R1和R2各自独立地是氢，烷基或取代的烷基；或者R1和R2合起来形成一个环并一起含有-CH2(CH2)n CH2-；n是0至5；R3是氢；R4是氢或卤素；R5是氢或烷基；R6是氢或烷基。
需要的是新颖的PR调制剂，它们可作为避孕药使用而无需孕激素激动剂或雌激素激动剂。
发明概述
本发明化合物是孕酮受体调制剂，可用于避孕和多种其它用途。这种PR拮抗剂作用模式在避孕方面的优点是，可以服用该化合物而不必共服一种孕激素激动剂或雌激素激动剂，而且没有这些药物的副作用。
在一项实施方案中，式1中的R9是一个C1-C6烷基、C1-C4烷基或甲基的本发明化合物显示出有良好效力的优点。
本发明的其它方面和优点进一步描述于以下的本发明优选实施方案的详述中。
发明详述
本发明提供了含有式1化合物或其可药用盐、前药或互变异构体的组合物：
其中：
R1是氢、烷基，取代的烷基，环烷基，C3-C6烯基，或C3-C6炔基；
R2和R3独立地选自氢，烷基或取代的烷基，或者R2和R3合起来形成一个环并一起包含-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是0(即，一个化学键)、1或2；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢或烷基；
R8是氢；
R9是氢，烷基，取代的烷基或COORA，其中RA是烷基，取代的烷基。
在一项实施方案中，R1是氢或烷基，R2和R3合起来形成一个环并一起包含-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n是1或2。在另一实施方案中，R2或R3，或者二者，是C1-C6烷基。例如，R2或R3之一，或二者都可是乙基。在另一实例中，R2或R3，或者二者，是甲基。在另一实施方案中，R9是C1-C6烷基。例如，R9可以是甲基。在又一实施方案中，R9是COORA。在一项实例中，RA是叔丁基。然而，本发明并不限于此。
在一项实施方案中，R1和/或R9是取代的烷基，该烷基被卤素、腈或苯环取代。在另一实施方案中，R1是环烷基，选自C3-C6环烷基。
在一项实施方案中，本发明提供了含本发明化合物的组合物，它在低剂量下起着孕酮受体拮抗剂的作用，从而避免了包括刺激乳房和卵巢组织在内的激动剂的副作用。
在另一实施方案中，本发明化合物包含结构式(1)，其中R9是取代的或未被取代的C1-C6烷基，取代的或未被取代的C1-C4烷基，或甲基。发明人已经发现，这一化学式的化合物具有特别理想的拮抗活性。例如，在以下表格中作为第2、4和6个化合物列出的1-烷基吡咯衍生物均显示出比该表中分别作为第1、3和5个化合物的相应的1-未取代的吡咯衍生物更高的效力。
在一项实施方案中，R1是氢或C1-C6烷基，氢或C1-C4烷基，或是氢。R2和R3独立地选自氢和C1-C6烷基，氢和C1-C4烷基，或氢、甲基和乙基。或者是，R2和R3代表-CH2-(CH2)n-CH2-，其中n＝1或2。R4是氢。R5是氢。R6是氢。R7是氢或烷基，氢或C1-C6烷基，氢或C1-C4烷基，或氢。R8是氢。R9是C1-C6烷基，C1-C4烷基，或甲基。
根据本发明使用的化合物可以含有一个或多个不对称中心，因此会产生旋光异构体和非对映体。在不管立体化学结构进行表述时，化合物可包括旋光异构体和非对映体；外消旋物和被拆分的对映异构纯的R和S立体异构体；R和S立体异构体的其它混合物；以及它们的可药用盐。
这里使用的术语“烷基”是指直链和支链的饱和脂族烃基，有约1-8个碳原子，最好是约1-6个碳原子(即，C1、C2、C3、C4、C5或C6)。
这里使用的术语“烯基”是指有一个或多个碳-碳双键并含有约3至约8个碳原子的直链或支链烷基。术语烯基优选指有1或2个碳-碳双键和3至约6个碳原子的烷基。
这里使用的术语“炔基”是指有一个或多个碳-碳三键并含有3至约8个碳原子的直链或支链烷基。术语炔基优选指有1或2个碳-碳三键和3至约6个碳原子的烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的烯基”和“取代的炔基”分别指有一个或多个取代基的烷基、烯基和炔基，这些取代基包括但不限于：卤素，CN，OH，NO2，氨基，芳基，杂环基，芳基，烷氧基，芳氧基，烷氧基，烷基羰基，烷基羧基，氨基和芳硫基，这些基团可以任选地被取代。
这里使用的术语“酰基”指羰基取代基，即一个C(O)(R)基团，其中R是一个直链或支链的饱和的脂族烃基，包括但不限于，烷基、烯基和炔基。该R基优选有1至约8个碳原子，更优选有1至约6个碳原子。术语“取代的酰基”指被1个或多个基团，包括卤素、CN、OH和NO2，取代的酰基。
这里使用的术语“芳基”指一种芳族体系，它可包括一个单环或多个稠合或连接在一起的芳族环，其中至少一部分稠合或连接的环形成共轭的芳族系。芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基、茚基、苯并萘基、芴基和咔唑基。
术语“取代的芳基”指被一个或多个取代基取代的芳基，这些取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷氨基和芳硫基，它们可以任选地被取代。取代的芳基优选被1至约4个取代基取代。
这里使用的术语“杂环”是指稳定的4-7元单环或多环的杂环，可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。杂环在其骨架中有碳原子和一个或多个杂原子，包括氮、氧和硫原子。杂环在其环的骨架中优选有约1-4个杂原子。当杂环在环的骨架中含有氮或硫原子时，该氮或硫原子可以被氧化。术语“杂环”也指其中一个杂环与一个芳基环稠合的多环。该杂环可以通过杂原子或碳原子与芳基环连接，只要所形成的杂环结构是化学上稳定的。
许多杂环基团是本领域已知的，包括但不限于，含氧环、含氮环、含硫环、含混合杂原子的环、稠合的含杂原子的环及它们的组合。含氧环包括但不限于呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基和二氧杂环己烯基环。含氮环包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、哌啶基、2-氧代哌啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、氮杂环庚三烯基、三嗪基、吡咯烷基环。含硫环包括但不限于噻吩基和二硫杂环戊二烯基环。含混合杂原子的环包括但不限于氧硫杂环戊烯基、唑基、噻唑基、二唑基、三唑基、二唑基、噻唑基、嗪基、噻嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基和二氮杂环庚三烯基环。稠合的含杂原子环包括但不限于苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、苯并吡咯基、4-氮茚基、吡喃并吡咯基、异吲唑基、吲哚并嗪基、苯并唑基、苯邻甲内酰胺基、苯并吡喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并二唑基、二氮杂萘基、苯并噻吩基、吡啶并吡啶基、苯并嗪基、呫吨基、吖啶基和嘌呤基环。
这里使用的“取代的杂环”指有一个或多个取代基的杂环基团，这些取代基包括卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷氨基和烷硫基，它们可以任选地被取代。取代的杂环基团优选有1-4个取代基。
这里使用的术语“芳硫基”指S(芳基)基团，其中连接点是经由硫原子，并且芳基可以任选地被取代。这里使用的术语“烷氧基”指O(烷基)基团，其中连接点是经由氧原子，并且烷基可任选地被取代。这里使用的术语“芳氧基”指O(芳基)基团，其中连接点经由氧原子，并且芳基可任选地被取代。
这里使用的“烷羰基”指C(O)(烷基)基团，其中连接点经由羰基部分的碳原子，并且烷基可任选地被取代。
这里使用的术语“烷基羧基”指C(O)O(烷基)基团，其中连接点经由羧基部分的碳原子，烷基可任选地被取代。
这里使用的术语“氨基烷基”指仲胺和叔胺，其中连接点经由氮原子，且烷基可任选地被取代。多个烷基可以相同或不同。
这里使用的术语“卤素”指Cl、Br、F或I基团。
本发明化合物包括该结构的互变异构形式，只要其具有所画出的结构的生物活性特性。另外，本发明化合物可以以由药学或生理学可接受的酸、碱、碱金属和碱土金属衍生的盐的形式使用。
可药用的盐可以由有机和无机酸形成，例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和已知可药用的类似酸。盐也可以由无机碱形成，优选碱金属盐，例如，钠、锂或钾盐，以及有机碱，例如铵，一、二和三甲铵，一、二和三乙胺，一、二和三丙铵(异和正)，乙基二甲基铵，苄基二甲铵，环己铵，苄铵，二苄胺，哌啶，吗啉，吡咯烷，哌啶，1-甲基哌啶，4-乙基吗啉，1-异丙基吡咯烷，1，4-二甲基哌嗪，1-正丁基哌啶，2-甲基哌啶，1-乙基-2-甲基哌啶，一、二和三乙醇铵，乙基二乙醇胺，正丁基单乙醇胺，三(羟甲基)甲铵，苯基单乙醇胺等。
生理上可接受的碱金属盐和碱土金属盐可包括但不限于酯和氨基甲酸酯形式的钠、钾、钙和镁盐。其它的常规“前药”形式也可以使用，它在以这种形式释放出时在体内转化成活性部分。
这些盐及本发明的其它化合物可以是酯、氨基甲酸酯和其它常规的“前药”形式，它们在以这种形式服用时，在体内转化成活性部分。在一项目前优选的实施方案中，该前药是酯类。例如见B.Testa和J.Caldwell，“ Prodrugs Revisited：The‘Ad Hoc’Approach as aComplement to Ligand Design”，Medicinal Research Review，16(3)：233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
如本文所述，式I化合物和/或其盐、前药或互变异构体，是按照避孕或其它的治疗/预防用药方案服用的。
这里所讨论的化合物也包括通过细胞或患者对本发明化合物进行加工形成的唯一产物“代谢物”。代谢物最好是在体内形成。
本发明化合物容易由本领域技术人员按照以下方案由市售的起始物或可以用文献方法制备的起始物制备。这些方案说明了本发明代表性化合物的制备方法。这些方法或本领域已知的其它方法的变化，容易被本领域技术人员根据其中提供的信息加以利用。
方案1
按照方案1，适当取代的羟吲哚(1)用合适的碱(通常2或更多摩尔当量)和烷基化试剂处理以得到取代的羟吲哚(2)。合适的碱包括烷基锂、叔丁醇钾、六甲基二硅杂氮烷钠盐和类似的碱。碱也可以与一种添加剂联合使用。通常本发明化合物用正丁基锂作为碱在氯化锂或溴化铜存在下于无水THF中制备。烷基化试剂通常是烷基卤化物(例如溴或碘化物)，但也可以是三氟甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。如果使用一当量的烷基化试剂，则形成的羟吲哚是单取代的。如果用2当量，则羟吲哚是二取代的。如果烷基化试剂是双功能的(例如在烷基链的两端各有一个卤基或其它离去基团)，则生成一个螺环。
随后将羟吲哚(2)溴化，得到溴化的化合物(3)。溴化反应宜用溴在例如二氯甲烷或乙酸等溶剂中进行，可以用添加剂如乙酸钠将其缓冲。溴化也可以用N-溴代丁二酰亚胺或溴化吡啶完成。然后在钯催化剂和合适的偶合配偶物作用下将化合物(3)转化成化合物(4)。该偶合配偶物可以由吡咯(5)和二异丙基氨基化锂及硼酸三烷基酯原位形成，或者可以是预形成的一代硼酸(6)。钯源通常是四(三苯膦)合钯(O)或其它合适的来源，例如在三丁基膦(三叔丁基膦)存在下的二亚苄基丙酮合钯(Fu，G.C等，Journal of thd American ChemicalSociety，2000，122，4020，对于供选择的催化剂体系，还参见Hartwig，J.F.等，Journal of Organic Chemistry，2002，67，5553)。反应中还要求有碱，通常的选择是碳酸钠或钾、氟化铯、氟化钾、磷酸钾或一种叔胺碱，例如三乙胺。溶剂的选择包括THF，二甲氧基乙烷，二烷，乙醇，水和甲苯。根据偶合配偶物和试剂的反应活性，如果需要，该反应可在最高达溶剂的沸点下进行，或者甚至在微波辐射下加速反应。
或者是，化合物(1)至(3)可以按照美国临时专利申请No.60/676,149和60/676,381(二者均在2005年4月29日提交)中所述的方法制备，该专利申请在这里全文引用作为参考。
方案2
当R9＝氢时可以使用另一方法——方案2。溴化合物(3)与式(7)的吡咯硼酸在上述条件下偶合。然后可以将化合物(8)转化成腈(9)。这最适宜通过用氯磺酰异氰酸酯处理后用DMF处理来完成，但也有其它的方法可供使用。然后除去碳酸叔丁酯保护基团以得到产物(4)，R9＝H。
当R1要是被取代的烷基时，则化合物(4)在溶剂如THF或DMF中用合适的碱(例如氢化钠、叔丁醇钾或碳酸铯)处理，随后用合适的烷基化试剂处理。该烷基化试剂通常是烷基卤化物，或是烷基磺酸酯(甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。
本发明包括含有一种或多种本发明化合物和一种可药用载体或赋形剂的药物组合物，本发明还包括治疗方法，该方法包括对哺乳动物施用药学有效量的上述一种或多种作为孕酮受体拮抗剂的化合物。
本发明化合物可用于避孕方法、激素替代疗法及治疗和/或预防良性和恶性肿瘤病。本发明化合物和药物组合物的具体应用包括治疗和/或预防子宫肌层肌瘤、子宫内膜异位症、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体、脑膜瘤和与激素有关的其它肿瘤的癌和腺癌。本发明的孕酮受体拮抗剂的其它用途包括使家畜动情期同步化，治疗痛经，治疗功能不良性子宫出血，引发闭经，以及治疗经前综合症和经前焦虑症的症状。
在一项实施方案中，本发明提供了含本发明化合物的组合物，它在低剂量下起着孕酮受体拮抗剂的作用，从而避免了包括刺激乳房和卵巢组织在内的副作用。
所用的活性成分的有效剂量可以随所用的具体化合物、施药方式和所治疗的症状的严重程度而变。然而，一般来说，当本发明化合物以约0.2-100mg的日剂量施用时，或者是以每天1至4次分剂量给药，或是以缓释形式给药，会得到令人满意的结果。这种缓释制剂是本领域技术人员已知的。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约0.2-100mg，约0.5-80mg，或约1-50mg。这一剂量方案可以调节以得到最佳治疗效果。例如，可以每天施用几个分剂量或是可以根据治疗情况的紧急需要按比例地减小该剂量。
当化合物被用于以上用途时，它们可以与一种或多种可药用的载体或赋形剂例如溶剂、稀释剂等结合，并且可以以诸如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、粒剂或含有例如约0.05-5％悬浮剂的混悬剂、含有例如约10-50％糖的糖浆剂，以及含例如约20-50％乙醇的酏剂等形式口服，或者以灭菌的注射溶液或在等渗介质中含0.05-5％悬浮剂的混悬剂形式肠道外施用。这些药物制剂可以含例如约25-90％的与载体结合的活性成分，更常见的是含约5-60％重量。
这些活性化合物可以口服以及通过静脉内、肌内或皮下途径施用。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，例如玉米油、花生油和芝麻油，要适合活性成分的本质和所希望的具体施用方式。可以有利地包含在药物组合物制备中常用的辅剂例如增香剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从容易制备和服用的角度，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬灌装胶囊和液体灌装胶囊。理想的是化合物口服给药。这些活性化合物也可以肠道外或腹腔内施用。游离碱或可药用盐形式的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在适当地混有表面活性剂如羟丙基纤维素的水中制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散体，以及用来临时配制无菌注射液或分散体的无菌粉末。在所有情形，该形式必须是无菌的，并且必须能流动到容易注射出去的程度。它必须在制备和贮存条件下是稳定的，而且必须被保藏以防止诸如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是包括例如水、乙醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适混合物及植物油等的溶剂或分散介质。
在本发明的公开中，术语抗促孕剂、抗孕激素和孕酮受体拮抗剂(PR拮抗剂)应理解为同义语。类似地，孕激素、孕孕剂和孕酮受体激动剂(PR激动剂)应理解为指相同活性的化合物。
本发明的应用包括涉及只服用本发明的PR拮抗剂的循环用药方案。在另一实施方案中，该循环用药方案包括联合施用本发明的PR拮抗剂和一种雌激素或孕激素或者二者。特别理想的孕激素可以从美国专利6,355,648、6,521,657、6,436,929、6,540,710、6,562,857和美国专利申请No.2004-0006060-A1中所述的那些选择。本领域中已知还有其它的孕激素，容易进行选择。在一项实施方案中，联合用药方案中包括PR激动剂(即孕激素)tanaproget[5-(4，4-二甲基-2-硫代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并嗪-6-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
本发明还包括连续进行28天的用药方案。这些方案可以是连续的，或者可以包括一个该周期的终止部分，例如0至7天，其间不施用孕激素、雌激素或抗孕激素。
这里所述的用药方案可用于避孕，或用于本文所述的任何其它适应症。当为了避孕而用药时，可以将组合物配制成口服剂量单元。
当用于避孕时，本发明的PR拮抗剂可以单独地或与雌激素联合地施用于生育期妇女。对于周期的前14-24天，可以服用一种孕激剂，剂量范围优选为其孕激素活性等于每天约35-150μg左炔诺孕酮，更优选其活性等于每天约35-100μg左炔诺孕酮。然后可以在周期的第14-24天的任何一天开始单独地或与雌激素联合地服用PR拮抗剂1-11天。在这些联合用药中，PR拮抗剂可以按每天约2-50μg的剂量施用，雌激素可以按每天约10-35μg的剂量施用。在口服用药时，一种装有28片的包装或试剂盒中可包括一种安慰剂药片，用来在不服用本发明的PR拮抗剂或者孕激素或雌激素的那些天服用。
在本发明的一项实施方案中，本发明化合物可以单独地或者与雌激素联合地在一个28天周期的前18-21天服用，然后单独地或与雌激素联合地服用本发明化合物1至7天。在本发明的联合用药和制剂中使用的雌激素优选是炔雌醇。
可用于本发明的促孕剂包括但不限于：tanaproget，左炔诺孕酮，炔诺孕酮，去氧孕烯，3-酮基去氧孕烯，炔诺酮，孕二烯酮，乙酸炔诺酮，诺孕酯，奥沙特隆，醋酸环丙孕酮，曲美孕酮，地诺孕素，屈螺酮，诺美孕酮或(17-脱酰基)诺孕酯。优选用于本发明联合用药的孕激素是左炔诺孕酮、孕二烯酮和曲美孕酮和tanaproget。
本发明的28天周期口服用药方案的实例包括在前21天只服用促孕剂，其日剂量等于孕激素活性为约35-100μg左炔诺孕酮。然后从第22至第24天按日剂量约2-50mg服用本发明的PR拮抗剂化合物，随后从第25至第28天不服药或服用安慰剂。最好是将各有关的活性成分的日剂量结合成一个单一的组合日剂量单元，总计每28天周期28个日剂量单元。
在另一实施方案中，可以在头21天共服一种促孕剂和一种雌激素(例如炔雌醇)，前者的日剂量的孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮，优选等于约35-100μg左炔诺孕酮，后者的日剂量为约10-35μg。随后可如上所述地从第22至第24天服用本发明的PR拮抗剂，日剂量为约2-50mg，接着从第25至第28天不服药或服用安慰剂。
本发明范围内的又一方案包括从第1天至第21天共服一种促孕剂(例如左炔诺孕酮)和一种雌激素(例如炔雌醇)，前者日剂量的孕激素活性等于约35-100μg左炔诺孕酮，后者的日剂量为约10-35μg。随后从第22至第24天，共服一种本发明的PR拮抗剂(2-50mg/天)和日剂量为约10-35μg的一种雌激素(如炔雌醇)。从第25至第28天，可以不服药或者服用安慰剂。
本发明还包括设计用于本文所述方案的药物制剂的试剂盒或包装。这些试剂盒优选被设计成在28天周期内每日口服，最好是每天口服一次，并且安排成标示出在28天周期的每天要服用的单一口服制剂或联合的口服制剂。最好是每只试剂盒中包含着每一天指定要服用的口服药片，优选一片口服药中就包含着所示联合用药日剂量的各成分。
根据上述方案，一只28天的试剂盒中可包含(a)初始阶段的14-21个日剂量单元的促孕剂，其孕激素活性等于约35-150μg左炔诺酮，最好是孕激素活性等于约35-100μg左炔诺酮；(b)第二阶段的1至11个日剂量单元的本发明PR拮抗剂化合物，每个日剂量单元含有日剂量为约2-50mg的抗孕激素化合物；和(c)任选地，第三阶段的口服和可药用的安慰剂，供该周期内不服用抗孕激素、孕激素或雌激素的其余各天使用。
在这种试剂盒的一项实施方案中，初始阶段包括前一段中所述的21个日剂量单元，第二阶段包括供第22至24天用的本发明PR拮抗剂化合物的3个日剂量单元，任选存在的第三阶段包括供第25至第28天用的口服可药用安慰剂的4个剂量单元。
在另一实施方案中，本发明的28天周期包装方案或试剂盒包括第一阶段的18-21个前段中所述的日剂量单元，最好是21个，并且还包含作为雌激素的炔雌醇，日剂量为约10-35μg；第二阶段的1-7个、最好是4个加上所述的日剂量单元；以及在28天周期内不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素的其余0-9天的各天内，或约4天内，任选服用的安慰剂。
在另一个本发明的28天包装用药方案或试剂盒中包含(a)第一阶段的18-21个日剂量单元，各含日剂量的孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮，优选等于约35-100μg左炔诺孕酮的本发明的促孕剂，以及日剂量为约10-35μg的炔雌醇；(b)第二阶段的1至7个日剂量单元，每个日剂量单元含有浓度为2-50mg的本发明的抗孕激素和浓度为约10至约35μg的炔雌醇；和(c)任选地，一种可药用的口服安慰剂，用于28天周期中不服用促孕剂、雌激素或抗孕激素的其余0-9天的各天。
在一项实施方案中，所述的包装或试剂盒中含有第一阶段的21个日剂量单元；用于第22至24天的第二阶段3个日剂量单元，各剂量单元中含有浓度为2-50mg的本发明的抗孕激素和浓度为约10-35μg的炔雌醇；以及任选地，用于第25至第28天第三阶段的4个可药用的口服安慰剂日剂量单元。
在所述的各用药方案和试剂盒和包装中，最好是方案中各药物活性组分的日剂量在它被服用的各具体阶段内保持固定。还应理解，所述的日剂量单元是按照所述的次序服用，第一阶段之后依次是第二和第三阶段。为提高各方案的顺应性，试剂盒中还优选包含用于周期最后几天的所述安慰剂。还优选各包装或试剂盒中包含指示用于28天周期的那一天的可药用包装，例如本领域已知的带标干的泡眼包装或标度盘分配器包装。
可以调节用药方案以提供最佳的治疗效果。例如，可以每日服用几次分剂量的各个组分，或者可以根据治疗状况的紧急需要按比例地增大或减小剂量。在本文的说明中，提到的日剂量单元也可包括在所考虑的周期的每天内服用的分剂量单元。
从容易制备和服用的角度，优选的药物组合物是固体组合物，特别是片剂和硬灌装胶囊或液体灌装胶囊。最好是口服本发明化合物。
这些活性化合物也可以通过阴道环施用。阴道环的使用宜与28天周期合拍。在一项实施方案中，将环插入阴道，在其中保留3周。在第4周内取出阴道环，月经发生。下一周插入一个新环开始新用药方案。在另一实施方案中，每周放入阴道环，连续更换3周。然后在接下的一周里不放环，放入新环则开始新的用药方案。在又一实施方案中，阴道环放入更长或更短的时间。
为了在阴道环中使用，按照先前为经由阴道环释放避孕化合物所述的类似方式配制PR拮抗剂化合物。例如见美国专利5,972,372，6,126,958和6,125,850。
在本发明的另一方面，PR拮抗剂化合物经由透皮贴剂释放。贴剂的使用宜与28天周期合拍。在一项实施方案中，贴剂通过适当的粘结剂敷在皮肤上，在那里保持一周，每周更换，总计3周。在第4周不施用贴剂，月经发生。下一周敷上新的贴剂开始新用药方案。在另一实施方案中，贴剂原位保留更长或更短的时间。
本发明还提供了装有本发明化合物的试剂盒和递药装置，用于如本文所述的多种其它治疗用途，例如，激素替代治疗，良性和恶性肿瘤病的治疗和/或预防。这些试剂盒除本发明化合物外还包含各种组分，例如，用来供应本发明化合物、稀释剂、小瓶、注射器、包装等的说明。这些试剂盒可以任选地修改成适应所选择的应用，例如，激素替代治疗、治疗和/或预防子宫肌层肌瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体、脑膜瘤和其它激素依赖性肿瘤的癌症和腺癌，或用于使家畜动情期同步化。
提供以下实施例用以说明本发明，而不是对发明范围的限制。本领域技术人员会理解，虽然在以下实施例中概述了具体的试剂和条件，但可以进行打算包括在本发明的精神和范围内的各种修改。
实施例1：5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(2.3g，21.5mmol)在无水THF(20ml)中的溶液冷却至0℃。加入硼酸三异丙酯(5.0ml，21.5mmol)，随后逐滴加入二异丙基氨基化锂(14ml，在庚烷/THF/乙苯中的2M溶液，28mmol)。搅拌1小时后，依次加水(10ml)、碳酸钠(4.5g，43mmol)和5-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢吲哚-2-酮(2.40g，10mmol，CAS 120902-45-6，按照国际专利出版物No.WO 00/66556制备)。将混合物用氮气流脱气，然后加入四(三苯膦)合钯(O)(0.25g)，将混合物在氮气氛下回流加热。16小时后，将混合物冷却，分配在水和乙酸乙酯中。水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水洗，干燥(无水MgSO4)并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，5∶1至3∶2)，得到5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈，为白色粉末(0.131g，0.49mmol，5％)：HRMS：C16H15N3O计算值，265.1215；实验值(ESI，[M+H]+)，266.1298；MS(ESI)m/z 266；MS(ESI)m/z 264。
分析HPLC：在210-370nm窗口未检测到杂质。在290nm(最大吸收)未检测到杂质，Xterra RP 18柱，3.5μ，150×4.6mm，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/min，5μl。
实施例2：1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈
将1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.25g，11.87mmol)在无水THF(20ml)中的溶液冷却至0℃。加入硼酸三异丙酯(2.73ml，11.8mmol)，随后逐滴加入二异丙基氨基化锂(7.6ml，在庚烷/THF/乙苯中的2M溶液，15.2mmol)。搅拌1小时后，加水(10ml)，接着加碳酸钾(3.27g，23.7mmol)和5′-溴螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1.38g，5.49mmol，CAS 304876-39-9，按照国际专利WO00/66556制备)。将混合物用氮气流脱气，然后加入四(三苯膦)合钯(O)(0.30g)，将混合物在氮气氛下加热回流。16小时后，将混合物冷却，分配在水和乙酸乙酯中。水层用乙酸乙酯再萃取，随后用水洗合并的有机层，干燥(无水MgSO4)并蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化(己烷∶乙酸乙酯，梯度洗脱)，得到1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈(0.096g，0.34mmol，6.2％)为白色粉末：MS(ESI)m/z 278；MS(ESI)m/z276；HRMS：C17H15N3O计算值，277.1215；实验值(ESI，[M+H]+)，278.1295。
主产物＝99.6％，在210-370nm窗口；99.7％，在290nm(最大吸收)，RT＝8.9，Xterra RP 18柱，3.5μ，150×4.6mm，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟。
实施例3：5-(3，3-二乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
A.5-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮
室温下向3，3-二乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.5g，2.6mmol)和乙酸钠(0.2g，2.6mmol)在无水氯仿(10ml)中的溶液加入溴(0.13mL，2.6mmol)和乙酸(0.3ml)。1小时后反应混合物用氯仿稀释，用碳酸氢钠饱和溶液(3×100mL)洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到600mg(85％)5-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.60g，85％)，为浅黄色固体。此化合物使用前不再纯化。
B.5-(3，3-二乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将在无水THF(35ml)中的1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(1.2g，11.3mmol)冷却至0℃。依次加入硼酸三异丙酯(2.6mL，11.3mmol)和二异丙基氨基化锂(7.3mL，在THF/己烷/苯中的2.0M溶液，14.7mmol)。将此深棕色的混合物温热至室温并搅拌2小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到一代硼酸。
减压蒸发后用氮吹洗，向5-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.60mg，2.2mmol)在无水THF(55mL)中的溶液加入四(三苯膦)合钯(O)(0.26g，0.2mmol)。20分钟后加入K2CO3(1.5g，11.1mmol)和以上制得的一代硼酸，随后加水(13mL)。将混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗硅藻土。滤液用水和盐水洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到的粗产物用硅胶色谱法纯化(甲醇：二氯甲烷，梯度洗脱)，得到5-(3，3-二乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(320mg，49％)，为黄色固体，mp 233-235℃。HRMS：C18H19N3O计算值，293.1528；实验值(ESI，[M+H]+)，294.1616。分析HPLC：在210-370nm窗口未检测出杂质；在288nm(最大吸收)未检测出杂质，RT＝7.4，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，Xterra RP 18柱，3.5μ，150×4.6mm。
实施例4：1-甲基-5-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈
在冰浴温度将1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.5g，4.8mmol)和硼酸三异丙酯(1.1mL，4.8mmol)溶在THF(12mL)中。于10分钟内慢慢加入二异丙基氨基化锂(2.5mL，在THF/己烷/二乙基苯中的2M溶液，5mmol)。半小时后将该混合物温热至室温。在另一烧瓶中，将5-溴吲哚满-2-酮(0.30g，1.42mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.08g)溶于THF(12mL)中，搅拌15分钟。将上面制备的反应混合物经移液管转移至此溶液中，随后加碳酸钾(0.7g，5mmol)和水(6mL)。将混合物在回流下加热3小时。冷却至室温后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，然后将有机层干燥(MgSO4)并蒸发。用急骤色谱法在SiO2柱上纯化(8/2随后6/4的己烷/乙酸乙酯)，得到0.035g，11％。
HRMS：C14H11N3O计算值，237.0902；实验值(ESI，[M+H]+)，238.0985。分析HPLC：在210-370nm窗口未检测出杂质；在288nm(最大吸收)未检测出杂质；RT＝7.4，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，Xterra RP 18柱，3.5μ，150×4.6mm。
实施例5：5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
A.3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮的制备
将羟吲哚(14.0g，0.10mmol)与14.0g(0.22mol)溴化锂在450mL无水THF中于-78℃下搅拌，于1小时内加入89mL(0.33mol，在己烷中的2.5M溶液)正丁基锂。将形成的黄色沉淀在-78℃搅拌3小时。逐滴加入碘乙烷(18.0mL，0.22mol)在100mL无水THF中的溶液，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用氯化铵饱和溶液猝灭反应，浓缩至一半体积。橙色的残余物用乙酸乙酯稀释，分离两层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸发，得到18.0g橙色油状物。粗产物用急骤色谱法纯化，使用10∶1至6∶1的己烷∶乙酸乙酯阶式梯度，得到3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(2.4g，12％)。
B.5-溴-3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮
在0℃下向3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.2g，7.4mmol)、乙酸钠(0.61g，7.4mmol)和乙酸(0.42mL，7.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液逐滴加入溴(0.38mL，7.4mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的溶液。0℃下3小时后，用5％硫代硫酸钠水溶液猝灭反应，用盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到2.0g粗产物。将其用急骤色谱法(SiO2，8∶1至3∶1己烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)，得到5-溴-3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.8g，44％)。
C.5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
按照与制备5-(3，3-二乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈时所用的相同步骤，使用5-溴-3-乙基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.80g，3.3mmol)、(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸(1.0g，6.6mmol)、0.38g(0.3mmol)四(三苯膦)合钯(O)和2.3g(16.6mmol)碳酸钾在11mL水和55mL THF中，制备标题化合物。粗产物在硅胶上纯化，用6∶1至2∶1的己烷∶乙酸乙酯阶式梯度洗脱，回收到作为对映体混合物的5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.42g，59％)。MS(ESI)m/z 266，264。
实施例6：5-[(3R)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
此化合物由外消旋的5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈经手性分离得到，使用AD-H柱，含20％乙醇的SFC-CO2，流速50mL/分，100巴，35℃。回收到210mg(42％)对映体，mp 144-146℃，αD＝-37，c＝0.01(在DMSO中)，任意指定为5-[(3R)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
实施例7：5-[(3S)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
此化合物用与5-[(3R)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈相同的手性制备方法分离，回收到290mg(58％)对映体。熔点145-147℃，αD＝+27，c＝0.01(在DMSO中)，任意指定为5-[(3S)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
实施例8：1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈
A.螺[环丙烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
将氢化钠(9.0g，0.2mol，矿物油中60％分散体)分批加到羟吲哚(10.0g，75mmol)在无水DMF(350mL)中的溶液。15分钟后，将反应混合物冷却至0℃，于15分钟内加入1，4二溴乙烷在100mL无水DMF中的溶液。将深棕色的反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加水。分离两层，有机层用无水硫酸钠干燥。将有机层过滤，减压浓缩，得到20g红色油。该粗产物在硅胶上用10％至20％的乙酸乙酯∶己烷阶式梯度纯化，得到螺[环丙烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(2.3g，11％)。
向螺[环丙烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(486mg，3.05mmol)、174μl(3.0mmol)乙酸(0.174mL，3.0mmol)和乙酸钠(250mg，3.0mmol)在无水二氯甲烷(120mL)中的混合物中滴加溴(0.15mL，3.0mmol)。4小时后，反应混合物用5％硫代硫酸钠和盐水洗。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到5′-溴螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.75g，100％)，为白色固体。此化合物使用前不作进一步纯化。
B.1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈
此化合物按照在5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈的制备中所述的相同步骤制备。
向5′-溴螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(760mg，3.19mmol)在无水THF(25mL)中的溶液加入四(三苯膦)合钯(O)(0.37g，0.32mmol)，在室温下搅拌20分钟。加入在18mL水中的(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)硼酸(1.2g，8.0mmol)和碳酸钾(5.5g，40mmol)，将混合物在80℃搅拌过夜。冷却至室温后，粗反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗，干燥(无水Na2SO4)并蒸发。粗产物在硅胶上纯化，采用1％至6％甲醇：二氯甲烷的阶式梯度，随后用逆相制备型HPLC回收到130mg(15％)1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈。mp 226-229℃。分析HPLC：保留时间＝8.3分，纯度＝100％。在210-300nm；85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，Xterra RP 18柱，3.5μ，150×4.6mm。
实施例9：5-[(3R)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈和5-[(3S)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
A.3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
将3-甲基羟吲哚(1.5g，10.2mmol)和氯化锂(1.26g，30mmol)溶在THF(100mL)中。然后将溶液冷却至-78℃，于15分钟内慢慢加入正丁基锂(4.2mL，2.5M己烷溶液，10.5mmol)。加入乙基碘(4.16mL，50mmol)，将混合物温热至室温。24小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥，减压浓缩。急骤色谱法(SiO2，己烷/乙酸乙酯，9/1随后8/2)纯化，得到3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.750g，25％)；HRMS[M+H]+176.1076。
B.5-溴-3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
室温下将3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.70g，4mmol)溶在DCM(40mL)和乙酸(1mL)中。加入溴(0.21mL，4.1mmol)，将溶液搅拌24小时。将反应混合物倒入硫代硫酸钠溶液中，用乙醚萃取，用硫酸镁干燥，蒸发，粗产物用己烷/乙酸乙酯(5％)研制，得到5-溴-3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.600，60％)：HRMS[M-H]-254.0185。
C.5-[(3S)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈和5-[(3R)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
在冰浴温度下将1-甲基1-H吡咯-2-甲腈(0.31mL，3mmol)和硼酸三异丙酯(0.69mL，3mmol)溶在THF(12mL)中。于10分钟内慢慢加入2M LDA(1.5mL，3mmol)。半小时后将混合物温热至室温。在另一烧瓶中，将5-溴-3-乙基-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.253g，1mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(0.100g)溶于THF(5mL)中，搅拌15分钟。将吡咯硼酸三异丙酯溶液转移(用移液管)至此溶液中，随后加碳酸钾(0.414g，3mmol)和水(3mL)。将混合物回流3小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用4/1，随后用3/2的己烷/THF进行SiO2柱急骤色骤色谱法纯化，得到外消旋产物，将其用手性HPLC分离：Chiralpak OD-H，20mm×250mm；流动相85/15-5/95(乙酸铵缓冲，pH＝3.5/乙腈+甲醇)10分钟，保持4分钟，分别得到0.062g和0.01g。HRMS[M+H]+＝280.1450。
第一个洗脱化合物，保留时间＝3.8分，被任意指定为R-对映体。第二个洗脱化合物，保留时间＝4.38分，被任意指定为S-对映体。
实施例10：1-甲基-5-(1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈
在室温和氮气下将5-(3.3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(0.50g，1.88mmol)在无水THF(5ml)中的溶液用叔丁醇钾(1M THF溶液，2.25ml，2.25mmol)处理。30分钟后，加入碘甲烷(0.155ml，2.5mmol)，将混合物搅拌过夜。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水中，有机层用盐水洗，干燥(MgSO4)后蒸发。残余物自THF/己烷中重结晶，得到标题化合物(0.37g，1.24mmol，66％)，为白色固体。
HRMS，分析HPLC：保留时间9.4分，210-370nm，Xterra RP18柱，3.5μ，150×4.6mm，40℃，85/15-5/95(甲酸铵缓冲，pH＝3.5/ACN+MeOH)10分钟，保持4分钟，1.2mL/分，5μl注入量。
实施例11：药理学
这里示例说明用来测定本发明化合物的活性的三类试验。
A.孕激素和抗孕激素对T47D细胞中碱性磷酸酶活性的影响(T47D碱性磷酸酶试验)
预期本发明的分子在3μM或更低的浓度下会在T47D碱性磷酸酶试验中以拮抗剂方式显示活性。
1.试剂：
培养基：DMEM：F12(1∶1)(GIBCO，BRL)，补充了5％(v/v)活性炭洗提的胎牛血清(未加热失活)、100U/mL青霉素，100μg/mL链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
碱性磷酸酶试验缓冲液：I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含0.2％Triton X-100，II.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含4mM磷酸对硝基苯基酯(Sigma)。
2.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，在培养基中稀释至280,000细胞/mL。向96孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的每孔中加入180μl稀释的细胞悬浮液。然后每孔中加入20μl稀释在培养基中的参比或试验化合物。当试验孕激素拮抗剂活性时，在1nM的孕酮存在下加入参比的抗孕激素或试验化合物。将细胞在37℃于5％CO2增湿的气氛中温育24小时。为进行高流量筛选，各化合物将在0.3μg/mL一个浓度进行试验。根据文库中化合物的平均分子量为300g/mol，此浓度约为1μM。随后在剂量-响应试验中试验各活性化合物以确定EC 50和IC 50。
3.碱性磷酸酶试验
在处理结束时，从板中除去培养基。向各孔中加入50μl试验缓冲液I。将板在滴定板振荡器中摇动15分钟。然后向各孔中加入150μl缓冲液II。在405nM的试验波长下每隔5分钟测定光密度共30分钟。
4.剂量-响应数据分析
对于参比和试验化合物，得到一条反映剂量-酶反应速率(斜率)的剂量-响应曲线。使用平方根-转化数据进行方差分析的对激动剂和拮抗剂模式非线性剂量响应曲线拟合分析。采用Huber权重法降低异常值的影响。由再转换的数值计算EC50和IC50值。在单剂量和剂量响应研究中都使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)进行单向方差分析和非线性剂量响应分析。
5.参比化合物：
孕酮和曲美孕酮是参比的孕激素，RU 486是参比的抗孕激素。所有的参比化合物都以全剂量响应曲线方式试验并计算出EC50和IC50值。
6.对比研究
例如，根据美国专利6,562,857 B2，5-(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-氧-5′-基)-1H-吡咯-1-甲基-2-腈在T47D细胞碱性磷酸酶试验中是一种孕酮受体激动剂，EC50＝2.8nM。相反，1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈在同一试验中是孕酮受体拮抗剂，IC50＝30nM。
7.结果
T47D细胞碱性磷酸酶试验
| 化学名称 | IC50(nM) |
| 5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 27.2 |
| 5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 10 |
| 5-(1，2-二氢-2-氧螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 60 |
| 1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 30 |
| 5-(1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 72.9 |
| 1-甲基-5-(1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 13.3 |
| 1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 1 |
| 5-(3，3-二乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 3.3 |
| 1-甲基-5-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 20.4 |
| 5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 5.7 |
| 1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈 | 8.1 |
| 5-[(3S)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 7.4 |
| 5-[(3R)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 3.2 |
| 5-[(3R)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 6.1 |
| 5-[(3S)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈 | 13.1 |
| 2-氰基-5-(1，2-二氢-2-氧螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸丁酯 | 300 |
B.成熟的卵巢切除大鼠中的孕激素和抗孕激素活性(大鼠蜕膜化试验)
此试验用来评价孕激素和抗孕激素对大鼠子宫脱膜化的影响并比较各种试验化合物的相对效力。
1.方法和试剂
将试验化合物溶在100％乙醇中并与玉米油(载体)混合。然后将混合物加热(～80℃)蒸除乙醇，制备试验化合物在油(MazolaTM)中的贮备液。随后将试验化合物用100％玉米油或10％的乙醇/玉米油稀释，再用其处理动物。比较这两种载体未发现蜕膜响应有差别。
2.动物
切除卵巢的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠(约60天龄和230g)由Taconic(Taconic Farms，NY)经手术后得到。卵巢切除在处理前至少10天进行，以便减少循环的性甾体。将动物在12小时明/暗周期下饲养，标准鼠食，随意饮水。
3.处理
将大鼠称重，处理前随机地分成4或5只一组。通过在颈背部皮下注射施加在0.2mL载液中的试验化合物，或用管饲法施加0.5mL。动物每天处理1次，共7天。为试验抗孕激素，在整个处理期间对动物施用试验化合物和EC50剂量的孕酮(5.6mg/kg)。一组动物只接受EC50剂量的孕酮作为正对照。
4.用药
根据每kg平均组体重的mg数配制剂量。在所有研究中，均包括一个接受载体的对照组。剂量响应曲线的确定采用按半对数增加的剂量(例如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg)进行。
5.诱导蜕膜
在第3次注射后约24小时，通过用一只钝的21G针头刮擦子宫系膜对侧部腔上皮，在被麻醉的大鼠的一个子宫角诱发蜕膜化。对侧的子宫角不被刮擦，作为未受到刺激的对照物。在第一次处理后约24小时，用CO窒息处死大鼠并测量体重。取下子宫和修整掉脂肪。分别称量蜕膜的子宫角(D-horn)和对照的子宫角(C-horn)。
6.结果分析
在激动剂模式中，利用D-horn/C-horn计算蜕膜的子宫角重量的增加，用对数转换找到最大的方差正态性和齐性。使用Huber M估算器将剂量响应曲线拟合和单向方差分析(ANOVA)中的异常转换观察值的权重下调。从转换值计算出EC50。在拮抗剂模式中，推荐使用最大似然Box-Cox转换进行对原始响应(D-horn/C-horn)的方根转换。使用Huber权重法将对剂量响应曲线拟合和单向ANOVA观察到的异常转换值权重下调。从再转换的数值计算出IC50。对于单向ANOVA和非线性剂量响应分析均使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
7.参比化合物
所有的孕激素或抗孕激素参比化合物均以全剂量-响应曲线方式试验，计算对蜕膜响应的EC50或IC50。
8.结果
5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈在碱性磷酸酶试验中是PR拮抗剂(IC50＝10nM)，并且在大鼠蜕膜试验中很有效力(ED50＝0.2mg/k，口服)。
本说明书中列出的所有专利、专利出版物和其它出版物均在本文中引用作为参考。虽然已参照特别优选的实施方案对本发明作了描述，但应理解，可以在不偏离本发明的精神的情况下作出修改。这些修改都打算包括在所附的权利要求的范围之内。
Claims (33)
1.一种式I化合物或其可药用的盐：
其中，
R1是氢，烷基，取代的烷基，环烷基，C3-C6烯基，或C3-C6炔基；
R2和R3各自独立地选自氢，烷基和取代的烷基；或者
R2和R3合起来形成一个环，并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；
R4是氢；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢，烷基；
R8是氢；
R9是氢，烷基，取代的烷基，或COORA；
RA是烷基或取代的烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1是氢或烷基；
R2和R3合起来形成一个环并一起含有-CH2-(CH2)n-CH2-；
n是1或2。
3.根据权利要求1的组合物，其中R2和R3均为烷基。
4.根据权利要求3的组合物，其中R2或R3是乙基。
5.根据权利要求3的组合物，其中R2或R3是甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中R9是C1-C4烷基。
7.根据权利要求6的组合物，其中R9是甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项的组合物，其中该化合物选自：
1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈；1-甲基-5-(2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈；5-(3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；1-甲基-5-(2′-氧-1′，2′-二氢螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-2-甲腈；1-甲基-5-(1，3，3-三甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-2-甲腈。
9.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中R9是COORA，RA是叔丁基。
10.根据权利要求1至5中任一项的组合物，其中该组合物含有低剂量的一种化合物，选自：5-(3，3-二甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[(3R)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[(3S)-3-乙基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；5-[(3R)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈；和5-[(3S)-3-乙基-3-甲基-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈。
11.根据权利要求1至10中任一项的药物组合物，其中还包括一种可药用的载体或赋形剂。
12.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物产生避孕作用。
13.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物提供激素替代治疗。
14.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物治疗激素依赖性肿瘤病。
15.权利要求13的应用，其中的激素依赖性肿瘤病是选自：子宫肌层肌瘤；子宫内膜异位症；痕性前列腺肥大；以及子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体和脑膜瘤的癌和腺癌。
16.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物使动情期同步化。
17.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物治疗痛经。
18.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物治疗功能不良性子宫出血。
19.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物引发闭经。
20.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备对哺乳动物施用的药物中的应用，其中的药学有效量的所述化合物治疗经前综合症和经前焦虑症的症状。
21.权利要求1至11中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于生育期女性避孕的药物中的应用，其中该药物在一个28天的周期内服用，其中包括：
a)第一阶段14至24个日剂量单元的一种促孕剂，其孕激素活性等于约35-100μg左炔诺孕酮；和
b)第二阶段1至11个日剂量单元的根据权利要求1的抗孕激素化合物，日剂量为约2-50mg。
22.根据权利要求21的应用，其中所述的药物还包括第三阶段日剂量单元的一种可药用的口服安慰剂，用于连续的28天中不服用抗孕激素、孕激素或雌激素的其余各天。
23.根据权利要求21或22的应用，其中的促孕剂是tanaproget。
24.根据权利要求21至23中任一项的应用，其中第一阶段还包括共服日剂量为10-35μg的一种雌激素。
25.根据权利要求21至24中任一项的应用，其中第二阶段还包括共服日剂量为10-35μg的一种雌激素。
26.根据权利要求24或25的应用，其中雌激素是炔雌醇。
27.根据权利要求21至26中任一项的应用，其中第一阶段包括18-24天。
28.根据权利要求21至27中任一项的应用，其中第一阶段包括21天。
29.根据权利要求21至28中任一项的应用，其中第二阶段包括3天。
30.根据权利要求22至29中任一项的应用，其中第三阶段包括4天。
31.一种适合口服给药的药用试剂盒，其中包括
a)14-21个日剂量单元的促孕剂，其孕激素活性等于约35-150μg左炔诺孕酮；
b)1-11个日剂量单元的一种权利要求1的抗孕激素化合物，每个日剂量单元含有日剂量为约2-50mg的一种抗孕激素化合物；和
c)一个或多个用于该日剂量单元的包装。
32.根据权利要求31的药用试剂盒，其中还包括可药用口服安慰剂的日剂量单元，其中在该试剂盒内总日剂量单元是28个。
33.一种哺乳动物的避孕方法，其中向生育期的女性施用有效量的权利要求1至11中任一项的化合物。
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