RU2007101304A

RU2007101304A - Модуляторы рецептора прогестерона, содержащие производные пиррол-оксиндола и применение

Info

Publication number: RU2007101304A
Application number: RU2007101304/15A
Authority: RU
Inventors: Эндрю ФЕНСОМ (US); Эндрю Фенсом; Кэйси Кэмерон МАККОМАС (US); Кэйси Кэмерон МАККОМАС; Эдвард Джордж МЕЛЕНСКИ (US); Эдвард Джордж Меленски; Майкл Энтони МАРЕЛЛА (US); Майкл Энтони МАРЕЛЛА; Джэй Эдвард РОУБЭЛ (US); Джэй Эдвард РОУБЭЛ
Original assignee: Вайет (Us); Вайет
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-07-06
Publication date: 2008-09-20
Also published as: BRPI0514196A; CN101001625A; PE20060555A1; CA2573310A1; ECSP077236A; NO20070723L; KR20070039925A; ZA200701156B; MX2007001614A; WO2006023107A1; IL180955A0; GT200500183A; TW200605882A; US20060030615A1; AR049708A1; EP1778222A1; PA8638701A1; AU2005277879A1; JP2008509216A

Claims

1. Композиция, содержащая антагонист прогестерона, представляющий собой соединение формулы I:

где R₁ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, С₃-С₆ алкенил или С₃-С₆ алкинил;

R₂ и R₃ представляют собой независимо друг от друга водород, алкил или замещенный алкил, или R₂ и R₃ вместе образуют кольцо и содержат вместе -СН₂-(СН₂)_n-СН₂-, где n равно 0 (т.е. химическая связь), 1, или 2;

R₄ представляет собой водород;

R₅ представляет собой водород;

R₆ представляет собой водород;

R₇ представляет собой водород или алкил;

R₈ представляет собой водород;

R₉ представляет собой водород, алкил, замещенный алкил или COOR^A, причем R^A представляет собой алкил, замещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что R₁ представляет собой водород или алкил; R₂ и R₃ вместе образуют кольцо и содержат вместе -СН₂-(СН₂)_n-СН₂-, где n равно 1, или 2.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что каждый R₂ и R₃ представляет собой алкил.

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что R₂ или R₃ представляет собой этил.

5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что R₂ или R₃ представляет собой метил.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что R₉ представляет собой C₁-C₄ алкил.

7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что R₉ представляет собой метил.

8. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что указанное соединение выбрано из группы, включающей

1-метил-5-(2′-оксо-1′,2′-дигидроспиро[циклобутан-1,3′-индол]-5′-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

1-метил-5-(2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

5-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

1-метил-5-(2′-оксо-1′,2′-дигидроспиро[циклопропан-1,3′-индол]-5′-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

1-метил-5-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-2-карбонитрил.

9. Композиция по любому из п.п.1-5, отличающаяся тем, что R₉ представляет собой COOR^A и R^A представляет собой трет-бутил.

10. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что композиция содержит малую дозу соединения, выбранного из группы, включающей

5-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

5-[(3R)-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

5-[(3S)-3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

5-[(3R)-3-этил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил;

5-[(3S)-3-этил-3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрил.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что содержит фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

12. Способ контрацепции у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

13. Способ гормонозаместительной терапии, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, композиции по любому из пп.1-11.

14. Способ лечения гормонозависимого опухолевого заболевания, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что гормонозависимое опухолевое заболевание выбирают из группы, включающей фиброидные опухоли миометрия матки, эндометриоз, доброкачественную гипертрофию простаты, карциному и аденокарциному эндометрия, яичника, груди, толстой кишки, простаты, гипофиза, и менингиому.

16. Способ синхронизации течки у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

17. Способ лечения дисменореи, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

18. Способ лечения дисфункционального маточного кровотечения, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

19. Способ стимулирования аменореи, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

20. Способ лечения симптомов предменструального синдрома и предменструального дисфорического расстройства, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества композиции по любому из пп.1-11.

21. Способ контрацепции, включающий введение особи женского пола детородного возраста в течение периода из 28 последовательных дней:

а) в первой фазе, от 14 до 24 суточных дозировочных единиц прогестагенного агента, равного по прогестационной активности примерно 35-100 мкг левоноргестрела, и

б) во второй фазе, от 1 до 11 суточных дозировочных единиц, с суточной дозировкой примерно 2-50 мг антипрогестинового соединения по любому из пп.1-11.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что указанный способ включает третью фазу введения суточных дозировочных единиц с орально и фармацевтически приемлемым плацебо на оставшиеся дни из 28 последовательных дней, в которые не вводят ни антипрогестина, ни прогестина, ни эстрогена.

23. Способ по п.21, отличающийся тем, что прогестагенным агентом является танапрогет.

24. Способ по п.21, отличающийся тем, что первая фаза включает дополнительно совместное введение эстрогена в суточной дозировке от 10 до 35 мкг.

25. Способ по п.21, отличающийся тем, что вторая фаза включает дополнительно совместное введение эстрогена в суточной дозировке от 10 до 35 мкг.

26. Способ по п.24, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что эстроген представляет собой этинилэстрадиол.

28. Способ по п.21, отличающийся тем, что первая фаза включает от 18 до 24 дней.

29. Способ по п.21, отличающийся тем, что первая фаза включает 21 день.

30. Способ по п.21, отличающийся тем, что вторая фаза включает 3 дня.

31. Способ по любому из пп.22-30, отличающийся тем, что третья фаза включает 4 дня.

32. Фармацевтически приемлемый набор для ежедневного перорального введения, включающий

а) от 14 до 21 суточных дозировочных единиц прогестационного агента, равного по прогестационной активности от примерно 35 до примерно 100 мкг левоноргестрела;

б) от 1 до 11 суточных дозировочных единиц антипрогестинового соединения по п.1, причем каждая суточная дозировочная единица содержит антипрогестиновое соединение в ежедневной дозировке от примерно 2 до 50 мг;

в) одну или более упаковку для указанных суточных дозировочных единиц.

33. Фармацевтически приемлемый набор по п.32, дополнительно включающий суточные дозировочные единицы с орально и фармацевтически приемлемым плацебо, с тем, чтобы общее количество суточных дозировочных единиц в указанном наборе равнялось 28.

34. Способ контрацепции у млекопитающих по п.12, отличающийся тем, что эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 вводят самке детородного возраста.