ES2310293T3 - Tratamiento o prevencion de sangrados no programados en mujeres bajo medicacion que contiene progestogeno. - Google Patents
Tratamiento o prevencion de sangrados no programados en mujeres bajo medicacion que contiene progestogeno. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un supresor del sistema de renina angiotensina (RAS) seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (inhibidores de la ACE); antagonistas del receptor de la angiotensina; inhibidores de renina; y combinaciones de los mismos en la producción de un medicamento para el uso en un método de tratamiento o prevención del sangrado no programado en una mujer, siendo dicho sangrado no programado el resultado de la administración repetida de una composición hormonal que contenga un progestógeno, donde dicho método comprende la administración a la mujer del supresor del RAS en una cantidad eficaz para reducir o prevenir la incidencia de sangrado no programado.
Description
Tratamiento o prevención de sangrados no
programados en mujeres bajo medicación que contiene
progestógeno.
La presente invención se refiere al uso de una
cantidad eficaz del supresor del sistema de renina angiotensina
(RAS) seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la
enzima convertidora de la angiotensina; antagonistas de los
receptores de la angiotensina II; inhibidores de renina y
combinaciones de los mismos para preparar un medicamento para
tratar o prevenir un sangrado imprevisto (sangrado o manchado
intermenstrual) en mujeres, siendo dicho sangrado imprevisto el
resultado de la administración repetida de una composición hormonal
que contiene un progestógeno.
La invención además se refiere a composiciones y
equipos que comprenden el mismo supresor del RAS.
La administración repetida de un progestógeno a
mujeres, p. ej. como parte de un protocolo de anticoncepción o
terapia de sustitución hormonal, es conocida por dar lugar a un
sangrado no programado. El sangrado no programado puede ser definido
como indeseable, imprevisible, irregular, que distingue este tipo
de sangrado del sangrado programado o el sangrado de retirada
regular, que está asociado al uso normal de anticonceptivos
hormonales al igual que los regímenes secuenciales de terapia de
sustitución hormonal en mujeres peri y postmenopáusicas. El sangrado
no programado puede variar en intensidad y es diferenciado en
manchado y hemorragia intermenstrual. El manchado es definido como
un sangrado vaginal no programado ligero que normalmente requiere
como mucho una compresa o tampón por día, mientras que la
hemorragia intermenstrual es definida como un sangrado vaginal más
pronunciado imprevisto que requiere más de una compresa o tampón por
día.
El sangrado no programado es una dolencia común
de las usuarias de anticonceptivos orales. El fracaso para
controlar el ciclo para episodios de sangrado no programado es la
causa de que muchas mujeres dejen de usar anticoncepción y tiene un
efecto adverso en la adaptabilidad de la usuaria. Está reconocido
que los síntomas de control del ciclo pobre controlan la influencia
de incidencia de embarazos no deseados alentando la cesación del
uso de anticoncepción oral por mujeres que no desean quedarse
embarazadas.
Los síntomas postmenopáusicos en mujeres son
frecuentemente tratados por terapia de sustitución hormonal (HRT).
HRT, como la mayoría de los métodos anticonceptivos hormonales,
normalmente emplea la administración combinada de un estrógeno y un
progestógeno. Actualmente son utilizados varios regímenes de
tratamiento. En mujeres con un útero intacto, los regímenes de HRT
más usados son regímenes combinados consecutiva y continuamente de
estrógeno/progestógeno. En regímenes combinados secuencialmente de
estrógeno/progestógeno, la administración continua de un estrógeno
es combinada secuencialmente con un progestógeno durante 10 a 14
días de cada 28 días, es decir, un tratamiento cíclico de estrógeno
sólo durante 14 a 18 días seguido de una combinación del mismo
estrógeno y un progestógeno durante 10 a 14 días. El revestimiento
endométrico del útero está siendo estimulado durante la fase de
sólo estrógeno conduciendo a un espesor aumentado. La adición de
progestógeno al estrógeno en la fase combinada trae como resultado
el cese de la estimulación y la transformación de la secreción del
endometrio justo igual que en un ciclo menstrual natural. Después
de la retirada del progestógeno, el endometrio transformado será
evacuado de la cavidad uterina y eliminado vaginalmente dando como
resultado un sangrado que es designado como "sangrado
programado", o "sangrado de retirada".
En regímenes combinados continuamente de
estrógeno/progestógeno, la administración continua de un estrógeno
es combinada continuamente con un progestógeno, es decir, no hay
ningún tratamiento cíclico. La administración continua de un
estrógeno y un progestógeno es conocida por resultar en un
endometrio atrófico, es decir, no supone estimulación del
revestimiento endométrico del útero. Dado que el progestógeno no es
retirado durante el tratamiento, con este régimen no tiene lugar un
sangrado programado.
Normalmente, la anticoncepción oral es un
tratamiento cíclico de 28 días de una combinación de un estrógeno y
un progestógeno durante 21 días seguido de 7 días sin toma de
píldora (es decir, una semana de reposo). En algunos anticonceptivos
orales, son suministrados 7 comprimidos inactivos (placebo) para no
interrumpir la toma de comprimidos en un esfuerzo para mejorar la
adaptabilidad. En efecto, esto conduce a un tratamiento con una
semana libre. Tiene lugar un desarrollo endométrico atípico, en
comparación con el ciclo natural, durante el tratamiento de
anticoncepción oral, que es designado como "píldora
endométrica". Durante la semana de reposo, (sin tratamiento),
este endometrio es evacuado y eliminado vaginalmente conduciendo a
un sangrado programado también designado como "sangrado de
retirada", que es el resultado de discontinuación (es decir,
retirada) de la medicación.
Es importante tener en cuenta que todos los
regímenes conocidos de HRT y OC están asociados en un grado
variable a un sangrado no programado.
La investigación en el campo de los
anticonceptivos hormonales al igual que la terapia de sustitución
hormonal ha estado dirigida al desarrollo de composiciones
hormonales que minimizan el riesgo de complicaciones y efectos
secundarios, mientras que se mantiene la eficacia. Como resultado,
la cantidad de estrógeno y progestógeno en formulaciones para la
anticoncepción hormonal y terapia de sustitución hormonal ha
disminuido progresivamente durante estos últimos años y las
formulaciones actuales emplean dosis muy bajas de estrógeno y
progestógeno. Aunque tengan menos efectos secundarios y
complicaciones, particularmente las formulaciones de
anticonceptivos orales que comprenden cantidades bajas de
estrógenos y progestógenos muestran una alta incidencia de sangrado
no programado, especialmente las formulaciones que comprenden
cantidades bajas de estrógeno, tales como las formulaciones que
comprenden menos que el equivalente de aproximadamente 30 \mug de
etinilestradiol.
Han sido propuestos en el pasado varios métodos
para disminuir la incidencia de sangrado imprevisto en relación con
el uso de formulaciones que comprenden estrógeno y progestógeno. Un
método de este tipo comprende la administración de estrógeno y
progestógeno según un régimen específico (WO 01/93848). Otro método
comprende la administración de formulaciones con una proporción
especial de estrógeno/progestógeno (US 5,552,394). A pesar de las
mejoras conseguidas con estos métodos, la incidencia de sangrado
imprevisto no es eliminada por completo. En consecuencia, sigue
quedando una necesidad de una mejora adicional.
Es el objetivo de la presente invención
proporcionar un método para disminuir la incidencia de sangrado
imprevisto en mujeres como resultado de la administración repetida
de un progestógeno, p. ej. como parte de un protocolo de
anticoncepción o en relación con la terapia de sustitución
hormonal.
Los inventores han descubierto de forma
imprevista que el objetivo mencionado puede ser realizado por la
administración de una cantidad eficaz de supresor de sistema de
renina angiotensina (RAS) seleccionado del grupo que consiste en
inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina;
antagonistas de los receptores de la angiotensina II; inhibidores
de renina; y combinaciones de los mismos.
Aunque los inventores no quieren estar atados
por la teoría, se cree que los supresores RAS mencionados arriba
previenen o reducen la angiogénesis y/o neovascularización dentro
del endometrio, dando como resultado un sangrado sustancialmente
menos programado.
Los supresores del RAS mencionados arriba son
capaces de suprimir el sistema de renina angiotensina. El sistema
de renina angiotensina ha sido estudiado extensamente durante estos
últimos años y ha sido asociado a importantes funciones
fisiológicas. Abajo está provista una representación esquemática de
las principales vías.
La molécula central en el sistema de renina
angiotensina es la angiotensina II, una hormona octapéptida, que es
responsable de una gama amplia de efectos incluyendo
vasoconstricción aferente y eferente, producción y liberación de
aldosterona, inotropismo y cronotropismo aumentado, readsorción
proximal tubular de sodio, estimulación de comportamiento de bebida
y apetito de sodio, supresión vagal y estimulación del receptor
\beta-adrenérgico.
El mecanismo de inicio para aumentar los niveles
de angiotensina II circulante se ha encontrado en células
yuxtaglomerulares del riñón. Estas células segregan una
aspartil-proteasa, llamada renina en la sangre en
respuesta a las disminuciones en la presión sanguínea arterial, la
presión de perfusión renal y el sodio en el plasma, o a la
actividad simpática nerviosa aumentada. La renina actúa sobre el
angiotensinógeno, una \alpha_{2}-globulina que
circula en el plasma. El angiotensinógeno en el plasma es
sintetizado principalmente en el hígado bajo el control positivo de
estrógenos, glucocorticoides, hormonas tiroideas, y angiotensina II
y es secretada a través de la vía constitutiva. El seccionamiento
del segmento aminoterminal de angiotensinógeno por la renina libera
una prohormona decapéptida, la angiotensina I, que es
posteriormente procesada a la angiotensina II octapéptica activa por
la dipeptidil carboxipeptidasa llamada enzima convertidora de la
angiotensina (ACE). La angiotensina II es posteriormente procesada
por una aminopeptidasa para formar un heptapéptido angiotensina
III.
Las acciones fisiológicas y farmacológicamente
conocidas de la angiotensina II son efectuadas a través de la unión
de la angiotensina II a receptores de la angiotensina. Estos
receptores pueden ser clasificados en dos subtipos, el receptor de
la angiotensina II tipo 1 y el receptor de la angiotensina II tipo
2. El primer subtipo está ligado a acciones fisiológicas y
farmacológicas de la angiotensina II. Puesto que la mayor parte de
estas acciones juegan un papel en la hipertensión, las enfermedades
cardiovasculares y el fallo cardíaco, los investigadores se han
centrado en la manipulación y el bloqueo de los efectos de la
angiotensina II tipo 1.
En cuanto a la manipulación farmacológica de la
angiotensina II, pueden ser distinguidas tres categorías
principales: en primer lugar, el uso de inhibidores de renina, en
segundo lugar, el uso de inhibidores de ACE y, en tercer lugar, el
uso de antagonistas receptores de la angiotensina.
El "sangrado no programado" como se utiliza
en este caso se refiere a cualquier forma de sangrado imprevisible
en contraste con el sangrado de retirada previsible que es
provocado por una reducción repentina en los niveles de suero de
progestógeno. "Tratar" o "tratamiento", como se utiliza
en este caso, incluye la reducción o la eliminación de la
incidencia del sangrado no programado (tratamiento terapéutico).
"Prevenir" o "prevención" como se usa
en relación con el sangrado no programado se refiere al tratamiento
profiláctico de sangrados de este tipo, es decir, que da como
resultado la reducción, retraso o no ocurrencia del sangrado no
programado.
Por "terapia de sustitución hormonal", como
se utiliza en este caso, se entiende la administración de hormonas
femeninas para reemplazar a aquella que ya no se produce
naturalmente. La terapia de sustitución hormonal puede ser usada
inter alia después de la menopausia o la eliminación
quirúrgica de los ovarios.
El término "antagonista" como se utiliza en
este caso incluye cualquier molécula que bloquee, inhiba o
neutralice total o parcialmente una actividad biológica mediada por
un receptor a través de prevención de la unión de una agonista al
receptor (p. ej. un receptor de la angiotensina), bloqueando de
este modo la actividad biológica del agonista mediado por el
receptor.
El término "inhibidor" como se utiliza en
relación a una enzima específica se refiere a un componente que es
capaz de reducir o eliminar la actividad in vivo de tal
enzima.
El término "cantidad efectiva
terapéuticamente" o "cantidad efectiva" se refiere a la
cantidad de un fármaco o un agente farmacéutico o farmacológico
activo que no sea tóxico, pero que proporcione el efecto
deseado.
El término "estrógeno" como se utiliza a lo
largo de este documento comprende sustancias que son capaces de
activar una respuesta estrogénica in vivo, al igual que los
precursores que son capaces de liberar un estrógeno de este tipo
cuando se utiliza conforme a la presente invención. En orden a que
los estrógenos desencadenen una respuesta de este tipo, estos
normalmente deben enlazarse con un receptor de estrógeno.
El término "progestógeno" es definido como
una sustancia que sea capaz de activar una respuesta progestogénica
in vivo o un precursor que sea capaz de liberar una
sustancia de este tipo in vivo. Normalmente los progestógenos
son capaces de unirse a un receptor de progestógeno.
Los términos "inhibidor de enzima convertidora
en angiotensina"; "antagonista de receptor de la angiotensina
II"; "estrógeno" y "progestógeno" tienen un significado
bien entendido para las personas expertas en la ciencia
farmacéutica o médica. Las descripciones de estas sustancias
farmacéuticamente activas y listas de representativas pueden, por
ejemplo, encontrarse en Martindale, The complete drug
reference. Décimo tercera edición (2002); Goodman &
Gilman's The Pharmacological basis of therapeutics., Décima
edición (2001); y Therapeutic Drugs, segunda edición
(1999).
Un "excipiente farmacéuticamente aceptable"
es un material portador o combinación de materiales portadores que
no muestra actividad farmacéutica y es generalmente seguro y no
tóxico.
Un aspecto de la presente invención se refiere
al uso de un supresor del RAS seleccionado del grupo que consiste
en inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina;
antagonistas de receptores de la angiotensina II; inhibidores de
renina; y combinaciones de los mismos para la producción de un
medicamento para el uso en un método de tratamiento o prevención de
sangrado no programado en una mujer, siendo dicho sangrado no
programado el resultado de la administración repetida de una
composición hormonal que contiene un progestógeno, donde el método
comprende la administración del supresor del RAS a la mujer en una
cantidad eficaz para reducir o prevenir la incidencia de sangrado
no programado.
Los inhibidores de ACE que pueden ser usados en
el método según la invención incluyen, pero no se limitan a
alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril,
enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, perindopril,
quinapril, fornopril, monopril, benazepril, ramipril, espirapril,
moexipril, trandolapril, pimobedan, zofenopril, temocapril,
teprótido, trandalopril, zofenopril y
N-[8-amino-1(S)-carboxioctil]-L-alanil-L-prolina.
El término "inhibidor de la ACE" también comprende los así
llamados inhibidores de la vasopeptidasa que son capaces de inhibir
simultáneamente tanto las endopeptidasas neutrales y la enzima
convertidora de la angiotensina. Ejemplos de inhibidores de la
vasopeptidasa incluyen omapatrilat, sampatrilat, gemopatrilat,
fasidotril, MDL-100240 y
Z-13752A.
Antagonistas de receptores de la angiotensina II
que pueden ser usados en el método según la invención incluyen,
pero no se limitan a saralasina, alsartán, irbesartán, candesartán,
eprosartán, telmisartán, tasosartán, Iosartán, valsartán,
olmesartán, pratosartán, PD 123177, CGP 42112A, BIBS 39, BIBS 222,
Sar-Ile-Ang II,
Sar-Thr-Ang II,
Sar-Ala-Ang II,
Sar-Val-Ala-Ang II,
Sar-O-Me-Tyr-Ang
II.
Inhibidores de renina que pueden ser usados en
el método según la invención incluyen, pero no se limitan a,
alisquireno, remiquireno,
[N-(piridil-3-propionil)-fenilalanil-histidil-(3S.4S)
ACHPA-isoleucilamino]-2-metil-2-dihidroxi-1,3-propano,
Cl-992 e inhibidores de la renina no peptídica que
contienen fracciones de ácido
2-(((3-fenilpropil)fosforil)oxi)alcanoico
como sustituciones P_{2}-P_{3}.
En una forma de realización preferida de la
presente invención el supresor del RAS es seleccionado del grupo
que consiste en inhibidores ACE; antagonistas de receptores de la
angiotensina II; y combinaciones de los mismos. Incluso más
preferiblemente el supresor del RAS es un antagonista del receptor
de la angiotensina II.
El presente uso es particularmente eficaz en
mujeres que padecen de sangrado no programado como resultado de la
administración repetida de una composición hormonal que puede
contener una combinación de un progestógeno y un estrógeno. Como se
ha explicado aquí antes, las combinaciones de este tipo son
comúnmente aplicadas en anticonceptivos hormonales y composiciones
farmacéuticas para el uso en terapia de sustitución hormonal en
mujeres peri y postmenopáusicas.
Normalmente, el estrógeno es administrado en una
cantidad que es equivalente a una dosificación diaria oral de
3-50 \mug, preferiblemente de 5-40
\mug de etinilestradiol. El progestógeno es administrado de
manera adecuada en una cantidad que es equivalente a una
dosificación diaria oral de 30-750 \mug de
levonorgestrel, preferiblemente de 50-400 \mug de
levonorgestrel.
En una forma de realización particularmente
preferida de la invención, el presente uso comprende la
administración combinada del supresor del RAS y la composición
hormonal. La administración combinada puede ser conseguida por la
administración dentro de un breve intervalo de tiempo (p. ej. 2
minutos) de unidades de dosificación separadas que contienen los
componentes individuales farmacéuticamente activos, o, de forma
alternativa, a través de administración de una o más unidades de
dosificación que cada una contiene la combinación completa de
componentes farmacéuticamente activos.
El uso presente puede ser usado ventajosamente
para tratar a mujeres que padecen de sangrado no programado como
resultado de usar un anticonceptivo hormonal o que estén en riesgo
de sufrir un sangrado no programado de este tipo. Consecuentemente,
una forma de realización de la invención se refiere a un método
donde el sangrado no programado es el resultado de la administración
repetida de una composición hormonal que contiene progestógeno a
una mujer con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para
prevenir la ovulación.
Una forma de realización alternativa de la
invención es útil para el tratamiento o la prevención de sangrado
no programado en mujeres que se someten a una terapia de
sustitución hormonal. En una forma de realización de este tipo, el
sangrado no programado es el resultado de la administración
repetida de la composición hormonal a una mujer perimenopáusica,
menopáusica o postmenopáusica en una cantidad eficaz para prevenir
o suprimir los síntomas de hipoestrogenismo. El hipoestrogenismo
puede llevar a trastornos y dolencias tales como la osteoporosis
(pérdida de masa ósea), arteriosclerosis y síntomas climatéricos
tales como sofocos de calor, sudores, atrofia urogenital,
trastornos de humor, insomnio, palpitaciones.
La presente invención puede también ser usada de
manera adecuada para tratar o prevenir el sangrado no programado en
mujeres que se someten a tratamiento hormonal de un trastorno
ginecológico, en particular un trastorno ginecológico seleccionado
del grupo que consiste en endometriosis, fibroides uterinos y
síndrome premenstrual.
Para que la invención sea eficaz, es aconsejable
continuar la administración del supresor del RAS de forma
ininterrumpida durante al menos 1 mes, preferiblemente al menos 3
meses, de la forma más preferible durante al menos 6 meses. Los
beneficios de la presente invención son particularmente
pronunciados si el progestógeno también es administrado al mismo
tiempo que el supresor del RAS e ininterrumpidamente durante al
menos 1 mes, preferiblemente al menos 3 meses y de la forma más
preferible durante al menos 6 meses. El término
"ininterrumpido" , como es usado aquí, significa que el
componente farmacéuticamente activo es administrado a intervalos
relativamente regulares de tiempo sin interrupciones
(terapéuticamente) significativas. Naturalmente, pueden ocurrir
interrupciones menores que no afecten a la eficacia global del
método presente, y de hecho las aberraciones de este tipo están
comprendidas por la presente invención. En una forma de realización
preferida, y más aritméticamente, el régimen de administración es
considerado como ininterrumpido si el intervalo más largo entre 2
administraciones posteriores no es mayor que 3,5 veces tan largo
como el intervalo promedio. Incluso más preferiblemente dicho
intervalo más largo no es más que 2,5 veces, de la forma más
preferible no más que 1,5 veces tan largo como el intervalo
promedio.
La cantidad eficaz del supresor del RAS
dependerá de varios factores que incluyen pero no se limitan al
peso corporal, edad, el protocolo para la administración de la
composición hormonal etc. En general, el uso según la invención
comprende la administración de antagonistas de receptores de la
angiotensina II en una cantidad que es equivalente a una
dosificación oral diaria de al menos 5 mg de irbesartán.
Preferiblemente la dosificación administrada es equivalente a una
dosificación oral diaria de al menos 10 mg de irbesartán, más
preferiblemente de al menos 20 de irbesartán. Normalmente la
cantidad administrada de los antagonistas receptores de la
angiotensina II no excederá del equivalente de una dosificación
diaria oral de 150 mg de irbesartán. Preferiblemente la cantidad
administrada no excede del equivalente de una dosificación oral
diaria de 100 mg de irbesartán. Más preferiblemente dicha cantidad
no excederá del equivalente de una dosificación oral diaria de 75 mg
de irbesartán, de la forma más preferible de una dosificación
diaria oral de 50 mg.
De forma similar, en la presente invención, el
inhibidor de ACE es normalmente administrado en una cantidad
equivalente a una dosificación oral diaria de al menos 1 mg de
captopril, preferiblemente al menos 2 y de la forma más preferible
de al menos 3 mg por día. Normalmente, la cantidad administrada del
inhibidor de ACE no excede del equivalente de una dosificación oral
diaria de 30 mg, preferiblemente de 20 mg y de la forma más
preferible de 15 mg.
Como se ha explicado antes, el supresor del RAS
es empleado en la presente invención para suprimir el efecto de la
angiotensina II en la angiogénesis y/o neovascularización dentro
del endometrio. Esto puede ser conseguido de manera adecuada por la
inhibición de la producción endógena de la angiotensina II a través
de la administración de una cantidad adecuada de un inhibidor de
ACE y/o un inhibidor de renina. De forma alternativa, esto puede
ser conseguido también de manera adecuada por inhibición de la
acción farmacológica de la angiotensina II no inhibiendo la
producción endógena sino más bien ocupando competitivamente
al(los) receptor(es) específico(s) sin
activarlo(s) a través de un antagonista del receptor de la
angiotensina.
El supresor del RAS empleado en la presente
invención puede ser administrado de manera adecuada en cualquier
vía farmacéuticamente aceptable conocida en la técnica.
Preferiblemente, dicho supresor del RAS es administrado oralmente,
por vía intrauterina, intravaginal, transdérmica o subcutánea (p.
ej. como un implante). Más preferiblemente el supresor del RAS es
administrado oralmente o por vía intrauterina, de la forma más
preferible oralmente.
La composición hormonal puede ser administrada
por vía enteral o parenteral. Preferiblemente la composición
hormonal es administrada oralmente, por vía transdérmica,
intrauterina, intravaginal, subcutánea (p. ej. como un implante) o
por vía intranasal. Más preferiblemente la composición hormonal es
administrada oralmente o por vía transdérmica, de la forma más
preferible es administrada oralmente.
En una forma de realización particularmente
preferida el supresor del RAS y la composición hormonal son
administrados de la misma manera, preferiblemente oralmente, de
forma intrauterina o como un implante subcutáneo, de la forma más
preferible oralmente.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que contiene al menos 5 \mug de supresor
del RAS; un progestógeno en cantidad que es equivalente a una
dosificación oral diaria de al menos 30 \mug de levonorgestrel; y
un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición
farmacéutica de este tipo puede ser empleada ventajosamente en un
método anticonceptivo llamado de sólo progestógeno, puesto que la
administración del supresor del RAS reducirá la incidencia de
sangrado no programado en un método de este tipo. Preferiblemente,
la composición contiene el supresor del RAS en una cantidad que es
equivalente a una dosis diaria oral de al menos 20 mg de
irbesartán. Normalmente, la cantidad mencionada es equivalente a
una dosis diaria oral de no más de 100 mg de irbesartán,
preferiblemente de no más de 75 mg de irbesartán y de la forma más
preferible de no más de 50 mg de irbesartán.
En una forma de realización particularmente
preferida, la composición farmacéutica contiene adicionalmente un
estrógeno en una cantidad que es equivalente a una dosificación
oral diaria de al menos 5 \mug de etinilestradiol. Como se ha
explicado antes, las combinaciones de progestogénico y estrógenos
son empleados normalmente en métodos anticonceptivos y en HRT. La
incorporación del supresor del RAS en una composición farmacéutica
junto con un progestógeno y un estrógeno ofrece la ventaja de que
la composición farmacéutica resultante da lugar a menos sangrado no
programado que composiciones similares que no contienen un supresor
del RAS.
Los progestógenos administrados oralmente, los
estrógenos y supresores del RAS son conocidos en la técnica. Puesto
que la administración oral es particularmente conveniente, la
composición farmacéutica de la presente invención es preferiblemente
una forma de dosificación unitaria sólida para la administración
oral. Tal forma de dosificación unitaria puede de manera adecuada
adoptar la forma de una píldora, un comprimido, una pastilla, una
gragea, un polvo dispersable o gránulo, una cápsula dura o una
cápsula de gelatina blanda.
\newpage
Otro aspecto adicional de la invención se
refiere a un equipo farmacéutico que comprende una pluralidad de
unidades de dosificación, donde al menos una unidad de dosificación
contiene un progestógeno en una cantidad que es equivalente a una
dosificación oral diaria de al menos 30 \mug de levonorgestrel; al
menos una unidad de dosificación contiene un estrógeno en una
cantidad que es equivalente a una dosificación oral diaria de al
menos 5 \mug de etinilestradiol; y al menos una unidad de
dosificación contiene al menos 5 \mug del supresor del RAS tal y
como se ha definido aquí antes. Preferiblemente, la(s)
unidad(es) de dosificación que contienen el supresor del RAS
comprenden dicho supresor en una cantidad que es equivalente a una
dosis oral diaria de al menos 20 mg de irbesartán.
Ejemplos de progestógenos que pueden ser
empleados en el equipo presente así como en el método descrito aquí
antes, incluyen progesterona, levonorgestrel, norgestimato,
noretisterona, didrogesterona, drospirenona,
3-beta-hidroxidesogestrel,
3-ceto desogestrel (=etonogestrel),
17-deacetil norgestimato,
19-norprogesterona, acetosipregnenolona,
allilestrenol, anagestona, clormadinona, acetato de ciproterona,
demegestona, desogestrel, dienogest, dihidrogesterona,
dimetisterona, etisterona, diacetato de etinodiol, acetato de
flurogestona, gastrinona, gestodeno, gestrinona,
hidroximetilprogesterona, hidroxiprogesterona, linestrenol
(=linoestrenol), medrogestona, medroxiprogesterona, megestrol,
melengestrol, nomegestrol, noretindrona (=noretisterona),
noretinodrel, norgestrel (incluye d-norgestrel y
dl-norgestrel), norgestrienona, normetisterona,
progesterona, quingestanol,
(17alfa)-17-hidroxi-11-metileno-19-norpregna-4,15-dieno-20-in-3-ona,
tibolona, trimegestona, acetofenuro de algestona, nestorona,
promegestona, ésteres de 17-hidroxiprogesterona,
19-nor-17hidroxiprogesterona,
17alfa-etinil-testosterona,
17alfa-etinil-19-nor-testosterona,
d-17beta-acetoxi-13beta-etil-17alfa-etinil-gon-4-en-3-ona
oxima, precursores de estos compuestos que son capaces de liberar
estos progestógenos in vivo cuando se usan en el método
presente y combinaciones de los mismos. Preferiblemente el
progestógeno es seleccionado del grupo que consiste en
progesterona, desogestrel, etonogestrel, gestodeno, dienogest,
levonorgestrel, norgestimato, noretisterona, drospirenona,
trimegestona, didrogesterona, precursores de estos progestógenos y
combinaciones de los mismos.
Ejemplos de estrógenos que pueden ser usados de
manera adecuada conforme a la presente invención incluyen
etinilestradiol, mestranol, quinestranol, estradiol, estrona,
estrano, estriol, estetrol, estrógenos conjugados equinos,
precursores de los mismos que son capaces de liberar tal estrógeno
in vivo cuando se usan en el método presente y combinaciones
de los mismos. Preferiblemente el estrógeno es seleccionado del
grupo que consiste en etinilestradiol, estradiol, estetrol y
combinaciones de los mismos.
La presente invención puede emplear de manera
adecuada ésteres de los progestógenos y estrógenos catalogados
arriba. Los ésteres de este tipo son capaces de liberar un estrógeno
o un progestógeno cuando se usan en el método presente, p. ej. como
resultado de la conversión metabólica. Ejemplos de ésteres adecuados
de estrógenos y progestógenos incluyen aquellas sustancias donde el
átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilo ha sido
sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo carboxílico,
ácido sulfónico o ácido sulfámico de 1-25 átomos de
carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o una cadena recta o
ramificada de residuo glicosídico que contiene 1-20
unidades glicosídicas por residuo.
Ejemplos típicos de ésteres que pueden ser
usados de manera adecuada conforme a la invención son ésteres que
pueden ser obtenidos al reaccionar los grupos hidróxilo de una
sustancia estrogénica o progestogénica con sustancias que contengan
uno o más grupos carboxi (M^{+} ^{-}OOC-), donde M^{+}
representa un catión de hidrógeno o de metal (alcalino). Por lo
tanto, en una forma de realización particularmente preferida, los
ésteres son derivados de uno de los estrógenos o progestógenos
enumerados arriba, donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de
los grupos hidróxilo ha sido sustituido por -CO-R,
donde R es un radical hidrocarburo que comprende de
1-25 átomos de carbono. Preferiblemente R es
hidrógeno, o un radical alquilo, alquenilo o arito que comprende de
1-20 átomos de carbono.
Por cuestiones de conveniencia y eficacia, se
prefiere combinar los principios activos mencionados en una unidad
de dosificación única de manera que el equipo comprenda una
pluralidad de unidades de dosificación que contengan un
progestógeno, un estrógeno y un supresor del RAS. Se observa que no
necesariamente todas las unidades de dosificación en el equipo
contienen estos 3 componentes. Tanto en regímenes anticonceptivos
como en regímenes HRT, es realizable administrar un progestógeno
sin un estrógeno y viceversa durante intervalos restringidos.
Consecuentemente es habitual emplear intervalos durante los cuales
no son administrados ni progestógeno ni estrógeno. Consecuentemente,
el equipo presente además de las unidades de dosificación que
contienen un progestógeno, un estrógeno y un supresor del RAS puede
contener unidades de dosificación que no contengan ninguno de estos
principios activos (p. ej. placebo), cualquiera de estos principios
activos o cualquier combinación posible de dos de estos principios
activos. Preferiblemente el equipo presente comprende al menos 10
unidades de dosificación que contienen un progestógeno, un estrógeno
y un supresor del RAS.
La invención es posteriormente ilustrada
mediante los ejemplos siguientes.
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres saludables en edad reproductiva. Son reunidos dos grupos de
20 mujeres que no usan anticoncepción oral, "principiantes de la
píldora". Todos los sujetos reciben una dosis baja de
anticoncepión oral que contiene 20 \mug de etinilestradiol y 100
\mug de levonorgestrel durante 84 días. Veinte (20) sujetos son
aleatorizados para recibir adicionalmente 75 mg de irbesartán como
un antagonista del receptor de la angiotensina II al mismo tiempo
que la anticoncepción durante todo el periodo de estudio. Todos los
sujetos anotan cualquier sangrado vaginal no programado (manchado,
hemorragia intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es
vigilada intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben tratamiento de antagonista del receptor de la
angiotensina-II tienen menos episodios de sangrado
no programado y pérdida de sangre menos intensa, si es que la hay,
en comparación con el grupo que recibe sólo la anticoncepción oral.
El modelo de presión sanguínea entre los grupos no difiere
significativamente. El perfil de seguridad global del grupo que
recibe la combinación del antagonista del receptor de la
angiotensina II- y la anticoncepción oral es comparable a la del
grupo que recibe sólo la anticoncepción
oral.
oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres saludables en edad fértil. Son reunidos dos grupos de 20
mujeres que no usan anticoncepción oral, "principiantes de
píldora". Todos los sujetos reciben un anticonceptivo oral de
sólo progestógeno que contiene 75 \mug de desogestrel durante 84
días. Veinte (20) sujetos son aleatorizados para recibir
adicionalmente 50 mg de irbesartán como un antagonista del receptor
de la angiotensina II al mismo tiempo que la anticoncepción oral
durante todo el periodo de estudio. Todos los sujetos anotan
cualquier sangrado vaginal no programado (manchado, hemorragia
intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es vigilada
intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben el tratamiento del antagonista del receptor de la
angiotensina-II tienen menos episodios de sangrado
no programado y pérdida de sangre menos intensa, si es que la hay,
en comparación con el grupo que recibe sólo la anticoncepción oral.
El modelo de presión sanguínea entre grupos no difiere
significativamente. El perfil de seguridad global del grupo que
recibe la combinación del antagonista del receptor de la
angiotensina II y la anticoncepción oral es comparable a aquel del
grupo que recibe sólo la anticoncepción oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres saludables en edad fértil. Son reunidos dos grupos de 20
mujeres. Todos los sujetos reciben dos inyecciones anticonceptivas
que contienen 150 mg de acetato de medroxiprogesterona cada una con
un intervalo de 3 meses (13 semanas). Son aleatorizados veinte (20)
sujetos para recibir además adicionalmente 75 mg de irbesartán como
un antagonista del receptor de la angiotensina II durante el
periodo de estudio entero de 6 meses. Todos los sujetos anotan
cualquier sangrado vaginal no programado (manchado, hemorragia
intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es vigilada
intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben tratamiento de antagonista del receptor de la angiotensina
II tienen menos episodios de sangrado no programado y pérdida de
sangre menos intensa, si es que la hay, en comparación con el grupo
que recibe sólo la inyección anticonceptiva. El modelo de presión
sanguínea entre grupos no difiere significativamente. El perfil de
seguridad global del grupo que recibe la combinación de antagonista
del receptor de la angiotensina II y la inyección anticonceptiva es
comparable a aquel del grupo que recibe sólo la inyección
anticonceptiva.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres saludables en edad fértil. Son reunidos dos grupos de 20
mujeres. Todos los sujetos reciben un implante que contiene 68 mg
de etonogestrel. Veinte (20) sujetos son aleatorizados para recibir
adicionalmente 75 mg de irbesartán como un antagonista receptor de
la angiotensina II con el implante anticonceptivo durante el
periodo de estudio entero de 6 meses. Todos los sujetos anotan
cualquier sangrado vaginal no programado (manchado, hemorragia
intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es vigilada
intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben el tratamiento del antagonista del receptor de la
angiotensina II tienen menos episodios de sangrado no programado y
pérdida de sangre menos intensa, si es que la hay, en comparación
con el grupo que recibe sólo el implante anticonceptivo. El modelo
de presión sanguínea entre grupos no difiere significativamente. El
perfil de seguridad global del grupo que recibe la combinación de
antagonista del receptor de la angiotensina II y el implante
anticonceptivo es comparable a aquel del grupo que recibe sólo el
implante anticonceptivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 50
mujeres saludables en edad fértil. Son reunidos dos grupos de 25
mujeres que no estén usando anticoncepción oral, "principiantes
de la píldora". Todos los sujetos reciben un anticonceptivo oral
de dosis baja que contiene 30 \mug de etinilestradiol y 100
\mug de levonorgestrel durante 84 días. Veinticinco (25) sujetos
son aleatorizados para recibir además 5 mg de enalapril como un
inhibidor de ACE con la anticoncepción oral durante todo el período
de estudio. Todos los sujetos anotan cualquier sangrado vaginal no
programado (manchado, hemorragia intermenstrual) en un diario. La
presión sanguínea es vigilada intensamente. Los resultados muestran
que las mujeres que reciben el tratamiento del inhibidor de ACE
tienen menos episodios de sangrado no programado y pérdida de
sangre menos intensa, si es que la hay, en comparación con el grupo
que toma sólo el anticonceptivo oral. El modelo de presión
sanguínea entre grupos no difiere significativamente. El perfil de
seguridad global del grupo que recibe la combinación del inhibidor
de ACE y el anticonceptivo oral es comparable al del grupo que
recibe sólo la anticoncepción oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres postmenopáusicas saludables, siendo definido el carácter
postmenopáusico por haber tenido el último periodo menstrual al
menos durante los 6 meses anteriores con una concentración sérica
de FSH aumentada. Son reunidos dos grupos de 20 mujeres que no usen
HRT. Todos los sujetos reciben una preparación secuencialmente
combinada de HRT durante 3 ciclos de 28 días cada uno. Un ciclo
comprende 14 días de 2 mg de estradiol sólo seguido de 14 días de 2
mg de estradiol durante 14 días combinado con 10 mg de
didrogesterona. Veinte (20) sujetos son aleatorizados para recibir
adicionalmente 75 mg de irbesartán como un antagonista del receptor
de la angiotensina II al mismo tiempo que la preparación de HRT
durante el periodo de estudio entero. Los sujetos anotan cualquier
sangrado vaginal no programado (manchado, hemorragia
intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es vigilada
intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben tratamiento de antagonista del receptor de la angiotensina
II tienen menos episodios de sangrado imprevisto y pérdida de
sangre menos intensa, si es que la hay, en comparación con el grupo
que recibe sólo la preparación de HRT. El modelo de eficacia y de
presión sanguínea entre grupos no difiere. El perfil de seguridad
global del grupo que recibe la combinación del antagonista del
receptor de la angiotensina II y la preparación de HRT es
comparable al del grupo que recibe sólo la preparación de HRT.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 40
mujeres postmenopáusicas saludables, siendo definida
postmenopáusica como aquella que haya tenido el último periodo
menstrual al menos durante los 6 meses anteriores con una
concentración sérica de FSH aumentada. Son reunidos dos grupos de
20 mujeres que no usan HRT. Todos los sujetos reciben una
preparación continua combinada de HRT que contiene 2 mg de estradiol
y 1 mg de acetato de noretisterona durante 84 días. Veinte (20)
sujetos son aleatorizados para recibir adicionalmente 50 mg de
irbesartán como un antagonista del receptor de la angiotensina II
al mismo tiempo que la preparación de HRT durante todo el período
de estudio. Los sujetos anotan cualquier sangrado vaginal no
programado (manchado, hemorragia intermenstrual) en un diario. La
presión sanguínea es vigilada intensamente. Los resultados muestran
que las mujeres que reciben el tratamiento del antagonista del
receptor de la angiotensina II tienen menos episodios de sangrado
no programado y pérdida de sangre menos intensa, si es que la hay,
en comparación con el grupo que recibe sólo la preparación de HRT.
El modelo de eficacia y de presión sanguínea entre los grupos no
difieren significativamente. El perfil de seguridad global del
grupo que recibe la combinación del antagonista del receptor de la
angiotensina II y la preparación de HRT es comparable a aquel del
grupo que recibe sólo la preparación de HRT.
\vskip1.000000\baselineskip
Un estudio clínico es llevado a cabo en 50
mujeres postmenopáusicas saludables, siendo definida
postmenopáusica como aquella que haya tenido en el último periodo
menstrual durante al menos los 6 meses anteriores con una
concentración sérica con un nivel aumentado de FSH. Son reunidos dos
grupos de 25 mujeres que no usan HRT. Todos los sujetos reciben una
preparación combinada continua de HRT que contiene 1 mg de
estradiol y 2 mg de drosperinona durante tres períodos de 28 días
cada uno. Veinticinco (25) sujetos son aleatorizados para recibir
adicionalmente 15 mg de captopril, un inhibidor de la ACE junto con
la preparación de HRT durante el periodo de estudio entero. Los
sujetos anotan cualquier sangrado vaginal no programado (manchado,
hemorragia intermenstrual) en un diario. La presión sanguínea es
vigilada intensamente.
Los resultados muestran que las mujeres que
reciben el inhibidor de la ACE tienen menos episodios de sangrado
no programado y pérdida de sangre menos intensa, si es que la hay,
en comparación con grupo que recibe sólo la preparación de HRT. El
modelo de eficacia y presión sanguínea entre los grupos no difieren
significativamente. El perfil de seguridad global del grupo que
recibe la combinación de un inhibidor de la ACE y la preparación de
HRT es comparable a aquel del grupo que recibe sólo la preparación
de HRT.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citada por el
solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información
del lector. No forma parte del documento de patente europea. La
misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin
embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u
omisiones.
\bullet WO 0193848 A [0010]
\bullet Us 5552394 A [0010]
Claims (16)
1. Uso de un supresor del sistema de renina
angiotensina (RAS) seleccionado del grupo que consiste en
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(inhibidores de la ACE); antagonistas del receptor de la
angiotensina; inhibidores de renina; y combinaciones de los mismos
en la producción de un medicamento para el uso en un método de
tratamiento o prevención del sangrado no programado en una mujer,
siendo dicho sangrado no programado el resultado de la
administración repetida de una composición hormonal que contenga un
progestógeno, donde dicho método comprende la administración a la
mujer del supresor del RAS en una cantidad eficaz para reducir o
prevenir la incidencia de sangrado no programado.
2. Uso según la reivindicación 1, donde la
composición hormonal también contiene un estrógeno.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, donde el
supresor del RAS es seleccionado del grupo que consiste en
inhibidores de la ACE; antagonistas de receptores de la
angiotensina; y combinaciones de los mismos.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3, donde el método comprende la administración
combinada del supresor del RAS y la composición hormonal.
5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-4, donde el sangrado no programado es el
resultado de la administración repetida de la composición hormonal
a una mujer con capacidad reproductiva en una cantidad eficaz para
prevenir la ovulación.
6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
2-4, donde el sangrado no programado es el
resultado de la administración repetida de la composición hormonal
a una mujer perimenopáusica, menopáusica o postmenopáusica en una
cantidad eficaz para prevenir o suprimir los síntomas de
hipoestrogenismo.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-6, donde el método comprende la administración
ininterrumpida del supresor del RAS durante un periodo de durante
al menos 1 mes, preferiblemente de al menos 3 meses.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-7, donde el método comprende la administración de
un antagonista del receptor de la angiotensina en una cantidad
equivalente a una dosificación oral diaria de al menos 5 mg de
irbesartán.
9. Uso según la reivindicación 8, donde el
método comprende la administración de un inhibidor de la ACE en una
cantidad equivalente a una dosificación diaria oral de al menos 1
mg de captopril.
10. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, donde el supresor del RAS es
administrado oralmente o por vía intrauterina.
11. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, donde la composición hormonal
es administrada oralmente, por vía intrauterina o transdérmica.
12. Composición farmacéutica que contiene al
menos 5 \mug de supresor del RAS, siendo seleccionado dicho
supresor del RAS del grupo que consiste en inhibidores de la ACE,
antagonistas del receptor de la angiotensina II e inhibidores de
renina; un progestógeno en una cantidad equivalente a al menos 30
\mug de levonorgestrel; y el excipiente farmacéuticamente
aceptable.
13. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12, donde la composición contiene adicionalmente un
estrógeno en una cantidad equivalente a 5 \mug de
etinilestradiol.
14. Composición farmacéutica según la
reivindicación 12 ó 13, donde la composición es una forma de
dosificación unitaria sólida para la administración oral.
15. Equipo farmacéutico que comprende una
pluralidad de unidades de dosificación, donde al menos una unidad
de dosificación contiene un progestógeno en una cantidad
equivalente a al menos 30 \mug de levonorgestrel; al menos una
unidad de dosificación contiene un estrógeno en una cantidad
equivalente a 5 \mug de etinilestradiol; y al menos una unidad de
dosificación contiene un supresor del RAS seleccionado del grupo que
consiste en inhibidores de la ACE, antagonistas de receptores de la
angiotensina, inhibidores de renina y combinaciones de los
mismos.
16. Equipo según la reivindicación 15, donde el
equipo comprende una pluralidad de unidades de dosificación que
contienen un progestógeno, un estrógeno y un supresor del RAS.
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