TW201332998A - 雜環衍生物 - Google Patents

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Annick Goergler
Roger Norcross
Philippe Pflieger
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Abstract

本發明係關於如下式之化合物□其中R1係一或二員雜芳基，選自由以下基團組成之群：□□□R2係氫或鹵素；或R1及R2可與連接其等之碳原子一起形成以下環□□R3係氫、鹵素或低碳數烷基；n為1或2；R4為視需要經選自鹵素或氰基之一或兩個取代基取代之苯基，或為視需要經鹵素取代之吡啶基，或為四氫吡喃，或為視需要經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R5係氫或鹵素；R6至R13係視需要經鹵素取代之苯基；R14係經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R15為氫、經鹵素取代之低碳數烷基或為鹵素；R16為氫或低碳數烷氧基；R17係視需要由低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基取代之吡啶基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等相應對映異構體及/或光學異構體及式I化合物之所有互變異構形式。如式I之化合物具有對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其TAAR1之良好親和性。該等化合物可用於治療抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病(如精神分裂症)、神經疾病(如高血壓、藥物濫用及代謝疾病(如飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常)、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。

Description

雜環衍生物
本發明係關於如下式之化合物
其中R1係一或二員雜芳基，選自由以下基團組成之群： R2係氫或鹵素；或R1及R2可與連接其等之碳原子一起形成以下環
R3係氫、鹵素或低碳數烷基；n為1或2；R4為視需要經選自鹵素或氰基之一或兩個取代基取代之苯基，或為視需要經鹵素取代之吡啶基，或為四氫吡喃，或為視需要經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R5係氫或鹵素；R6至R13係視需要經鹵素取代之苯基；R14係經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R15為氫、經鹵素取代之低碳數烷基或為鹵素；R16為氫或低碳數烷氧基；R17係視需要藉由低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基取代之吡啶基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等相應對映異構體及/或光學異構體及式I化合物之所有互變異構形式。
已發現如式I之化合物具有對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其TAAR1之良好親和性。
該等化合物可用於治療抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病(如精神分裂症)、神經疾病(如帕金森氏病)、神經退化疾病(如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、高血壓、 藥物濫用及代謝疾病(如飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常)、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。
關於可結合至腎上腺素能受體之化合物(WO02/076950、WO97/12874或EP 0717 037)所報導之一些生理作用(即心血管作用、低血壓、鎮靜作用)可視為旨在治療上述中樞神經系統疾病之藥劑的非所需副作用。因此，需獲得具有對TAAR1受體優於腎上腺素能受體之選擇性之藥劑。本發明化合物展示對TAAR1受體優於腎上腺素能受體之選擇性，特定言之，優於人類及大鼠α1及α2腎上腺素能受體之良好選擇性。
經典生物胺(血清素(serotonin)、正腎上腺素(norepinephrine)、腎上腺素(epinephrine)、多巴胺(dopamine)、組織胺(histamine))係在中樞及周邊神經系統起重要作用之神經遞質[1]。其等合成及保存，以及其等降解及釋放後再攝入受到嚴密調控。已知生物胺濃度不平衡可導致在許多病理學條件下之大腦功能變化[2-5]。第二類內源胺化合物(所謂之痕量胺(TA))與經典生物胺之結構、代謝及亞細胞定位高度重疊。TA包括p-酪胺、β-苯基乙胺、色胺及章魚胺，且其等以基本上較經典生物胺低之濃度存在於哺乳動物神經系統中[6]。
已將其等失調與各種精神病(例如精神分裂症及抑鬱[7])及其他病況(例如注意力不足過動症、偏頭痛、帕金森氏病、藥物濫用及飲食異常[8、9])關聯。
有很長一段時間，僅基於在人類及其他哺乳動物CNS中之解剖學離散高親和性TA結合位點來假設TA特異性受體[10、11]。因此，據信TA之藥理學作用係透過熟知之經典生物胺機轉，藉由觸發其等釋放、抑制其等再攝入或藉由與其等受體系統「交叉反應」介導[9、12、13]。此觀點因最近識別出新GPCR家族之數個成員痕量胺相關受體(TAAR) 而發生重大變化[7、14]。人類有9個TAAR基因(包括3個假基因)而小鼠有16個TAAR基因(包括1個假基因)。該等TAAR基因不含內含子(有一個除外，TAAR2含有1個內含子)且彼此鄰接地位於同一染色體片段上。與透徹GPCR藥效團類似性比較及藥理學資料相符之受體基因之種系發生關係說明此等受體形成三個不同亞族[7、14]。TAAR1在人類與齧齒動物間高度守恆之四種基因(TAAR1至4)之第一亞類中。TA經由Gα活化TAAR1。TA失調顯示會構成各種疾病之病因，該各種疾病是例如抑鬱、精神病、注意力不足過動症、藥物濫用、帕金森氏病、偏頭痛、飲食異常、代謝異常及因此TAAR1配體具有治療此等疾病之高度潛力。
因此，關於痕量胺相關受體之進一步知識受到廣泛關注。
所使用之參考文獻：
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352，5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385。
本發明之標的係新穎式I化合物及其等醫藥可接受鹽、其等在製造藥劑以治療與痕量胺相關受體之生物功能相關之疾病中之用途、其等製造及基於本發明化合物之藥劑，其中該等藥劑係用於控制或預防如下疾病，如抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症、壓力相關病症、精神病(如精神分裂症)、神經疾病(如帕金森氏病)、神經退化疾病(如阿茲海默氏病)、癲癇症、偏頭痛、藥物濫用及代謝疾病(如飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常)、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。
使用本發明化合物之較佳適應症係抑鬱、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及類似者。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。
如本文中所使用，術語「低碳數烷氧基」表示其中烷基殘基係如上定義且經由氧原子連接之基團。
術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。
如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如術語「低碳數烷基」所定義含有1至7個碳原子之飽和直鏈或支鏈基團，其中至少一個氫原子係經鹵素原子置換。較佳鹵素原子係氟。此等基團之實例為CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3或CH2CHF2。
術語「醫藥可接受酸加成鹽」涵蓋與無機及有機酸(如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石 酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及類似者)之鹽。
消旋混合物或消旋物係具有等量之對掌性分子之左-及右-手對映異構體之物質。
對映異構體係彼此成鏡像之兩個立體異構體中之一者。
互變異構體係藉由化學反應輕易相互轉換之有機化合物之異構體。此反應通常導致氫原子或質子形式遷移，並伴隨單鍵與相鄰雙鍵之變換。由於快速相互轉換，故互變異構體基本上視為同一化學化合物。
本發明之實施例為以下結構：
其中R2係氫或鹵素；或R3係氫、鹵素或低碳數烷基；n為1或2；R4為視需要經選自鹵素或氰基之一或兩個取代基取代之苯基，或為視需要經鹵素取代之吡啶基，或為四氫吡喃，或為視需要經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R5係氫或鹵素；R6至R13為視需要經鹵素取代之苯基；R14係經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R15為氫、經鹵素取代之低碳數烷基或為鹵素；及 R16為氫或低碳數烷氧基；R17係視需要由低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基取代之吡啶基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等相應對映異構體及/或光學異構體及式I化合物之所有互變異構形式。
式Ia之化合物為：2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉
2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉
(S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉
(S)-2-(4-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉
(R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉或
(S)-2-(4-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉。
式Ib之化合物為：2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
3-[5-(4-嗎啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲腈
(S)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(R)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(S)-2-(4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(S)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(S)-4-氟-N-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺
(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(R)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
(S)-3-氟-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈
(S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉
(R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉
(S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉
(R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉或(S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉。
式Ic之化合物為：(S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嗎啉。
式Id之化合物為：(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉。
式Ie之化合物為：(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉。
式If之化合物為：(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉。
式Ig之化合物為：(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉。
式Ih之化合物為：(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉。
式Ii之化合物為： (S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉或(R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉。
式Ij之化合物為：(S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基]-苯基}-嗎啉。
式Ik之化合物為：(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉或(R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉。
式Il之化合物為：4-氟-N-(6-(嗎啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲醯胺。
式Im之化合物為：(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉
(S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉
(S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉
(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉
(S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉或(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉。
式In之化合物為：(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉。
式Io之化合物為：(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(嗎啉-2-基)苯并[d]噁唑
(R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑
(R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑或(S)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑。
本發明式I化合物及其等醫藥可接受鹽可藉由相關技藝已知之方法，例如，藉由下文所描述之方法製備，該方法包含：使用在二噁烷中之HCl，在60℃下2小時，或利用二氯甲烷中之 CF3COOH在室溫下將如下式之化合物脫除保護基
成為如下式之化合物
其中PG係酸不穩定胺基保護基，如第三丁氧羰基，且R1及R2係如上描述，及若需要，將所獲得之化合物轉換為醫藥可接受酸加成鹽。
本發明式I化合物之製備可依照有序或趨同合成路徑實施。本發明化合物之合成顯示在以下反應圖1至16及55個具體實例之敘述中。實施該反應及純化所獲得之產物所需之技術係為熟習本項技術者已知。除非有相反說明，否則在以下方法敘述中所使用之取代基及標誌具有在本文中所出示之意義。
更詳細而言，式I化合物可藉由以下出示之方法，藉由實例中出示之方法或藉由類似方法製造。關於個別反應步驟之合適反應條件係為熟習本項技術者已知。反應順序不限制於在反應圖1至16中所展示者，但取決於起始材料及其等各別反應性，可自由地更改反應步驟之順序。起始材料可自市面購置或可藉由與下文出示方法類似之方法、藉由敘述或實例所引述之參考文獻中所描述之方法，或藉由相關技藝已知之方法製備。
步驟A：可藉由使用有機金屬試劑(如正丁基鋰或第二丁基鋰或第三丁基鋰)組合二甲基甲醯胺在合適溶劑(如THF)中，在-78℃至-10℃之溫度下1至18小時使N-保護嗎啉衍生物3甲醯化。
較佳條件係正丁基鋰及二甲基甲醯胺，在THF中，在-78℃下持續2小時。較佳保護基PG係第三丁氧羰基。
步驟B：可透過使此等化合物在氧化劑(如偏二亞硫酸鈉)存在下，在合適溶劑(如二甲基乙醯胺)中，在0℃至100℃之溫度下反應1至24小時來實施醛4a與1,2-二胺基芳基化合物5之環化。
較佳條件係使用偏二亞硫酸鈉，在二甲基乙醯胺中，在90℃下進行18小時。
步驟C：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下 裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時或使用CF3COOH在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過使用有機金屬試劑(如正丁基鋰或第二丁基鋰或第三丁基鋰)，組合N-甲氧基-N-甲基乙醯胺或二甲基乙醯胺，在合適溶劑(如THF)中，在-78℃至0℃之溫度下反應1至18小時來使N-保護嗎啉衍生物3乙醯化。
較佳條件係正丁基鋰及N-甲氧基-N-甲基乙醯胺，在THF中，在-78℃下進行1小時。較佳保護基PG係第三丁氧羰基。
步驟B：可利用鹼(如鋰-雙-(三甲基矽烷基)醯胺或鋰二異丙基醯胺，在合適溶劑(如THF)中使乙醯基化合物4a脫除保護基及隨後與醯基氯或酯VIII在-78℃至0℃之溫度下進一步反應持續1至18小時。
較佳條件係鋰-雙-(三甲基矽烷基)醯胺及醯基氯，在THF中，在-78℃下進行1小時。
步驟C：可將二羰基化合物6與肼或其水合物在合適溶劑(如乙 醇、甲醇、正丙醇或異丙醇)中，在0至80℃下反應1至18小時。
較佳條件係與肼水合物，在乙醇中，在回流下反應3至4小時。
步驟D：可藉由相關技藝中已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可藉由對掌性分離將受保護嗎啉2分離成其等對映異構形式。較佳保護基係第三丁氧羰基，較佳對掌性分離係使用對掌性固定相(如Chiralpak AD)及合適溶劑(如異丙醇與庚烷之混合物)之對掌性層析。
步驟B：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過將兩種組分在合適溶劑(如乙醇、甲醇、THF或二氯甲烷)中，在使用或不使用乾燥劑(如分子篩或硫酸鎂)，在0℃至60℃之溫度下攪拌來實施醛4與醯肼7反應。
較佳條件係在乙醇中，在室溫下，不使用乾燥試劑攪拌2小時。
步驟B：可透過以氧化試劑(如[雙(三氟乙氧基)碘]苯)在合適溶劑(如氯仿、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、THF或二乙醚)中，在-78℃至回流之溫度下將8處理1至24小時來達成氧化環化。
較佳條件係利用[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯在室溫下處理20分鐘。
步驟C：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用 CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過醛4a與合適試劑(如1-二偶氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯)及鹼(如碳酸鉀或碳酸鈉)在溶劑(如甲醇、乙醇或異丙醇)中，在-20℃至-60℃之溫度下反應15分鐘至18小時來達成炔形成。或者，可使醛4a與四溴甲烷及三苯基膦反應，接著以強鹼(如丁基鋰)處理。
較佳條件係使用1-二偶氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯及碳酸鉀，在甲醇中，在室溫下進行2小時。
步驟B：可透過炔9與疊氮化合物10在合適溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、吡啶、N,N-二異丙基胺或三乙胺)中，使用或不使用觸媒(如銅鹽)，在-20℃至60℃下反應15分鐘至18小時來達成三唑形成。
較佳條件係使用碘化亞銅(I)，在作為溶劑的N,N-二異丙基胺中，在室溫下進行3小時。
步驟C：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如 CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可藉由利用鈀觸媒(如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II)或四(三苯基膦)鈀(0))，組合配體(三苯基膦、三環己基膦或類似者)及鹼(如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、三乙胺或二異丙基乙胺)，在合適溶劑(如二噁烷、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇或水)中，在20℃至180℃下，使用或不使用微波照射反應5分鐘至18小時來實施溴衍生物3與合適硼酸或硼酸酯11之偶合。
較佳條件係使用四(三苯基膦)鈀(0)及磷酸鉀，在二甲基乙醯胺中，在150℃下，在微波照射下進行10分鐘。
步驟B：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如 CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過溴化物3與合適試劑(如氰化鋅)及觸媒(如四(三苯基膦)鈀(0))在溶劑(如二甲基甲醯胺)中，在20℃至120℃之溫度下反應1小時至24小時來實施腈形成。
較佳條件係使用氰化鋅及四(三苯基膦)鈀(0)，在二甲基甲醯胺中，在85℃下隔夜。
步驟B：可透過腈12與醯肼13在合適溶劑(如乙醇、甲醇、丙醇或丁-1-醇)中，使用合適鹼(如碳酸鉀、碳酸鈉)，在20℃至160℃下反應1小時至24小時來達成三唑之形成。
較佳條件係使用碳酸鉀，在作為溶劑之丁-1-醇中，在150℃下進行3小時。
步驟C：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之 裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過二鹵素化合物14與合適試劑(如氰化鋅)及觸媒(如四(三苯基膦)鈀(0))在溶劑(如二甲基甲醯胺)中，在20℃至120℃之溫度下反應1小時至24小時來實施腈形成。
較佳條件係使用氰化鋅及四(三苯基膦)鈀(0)，在二甲基甲醯胺中，在85℃下隔夜。
步驟B：可透過腈15與肼、肼水合物或肼鎓鹽(如氯化肼鎓或硫酸肼鎓)，在合適溶劑(如乙醇、甲醇、丙醇或丁-1-醇)中，使用或不使用合適鹼(如碳酸鉀、碳酸鈉)，在20℃至140℃下反應1小時至24小時來達成胺基吲唑16之形成。
較佳條件係使用肼鎓水合物，在作為溶劑之乙醇中，在回流下反 應18小時。
步驟C：可透過胺基吲唑16與合適醯化試劑17(如醯基氯)及鹼(如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶)，在溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、苯、甲苯、吡啶)中，在-20℃至100℃下反應1小時至24小時來達成醯胺偶合。或者，可在醯胺偶合試劑(如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TBTU)或類似者)及鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下，在溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或乙酸乙酯)中將酸用作醯化試劑17(X=OH)。
較佳條件係使用醯基氯，在吡啶中，在室溫下進行18小時。
步驟D：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過酸18與胺基醇19，在合適醯胺偶合試劑(如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)或類似者)及鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶或二甲基胺基吡啶)存在下，在溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或乙酸乙酯)中，在-20℃至80℃下反應1小時至24小時來達成醯胺偶合。
較佳條件係使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)，在二氯甲烷中，在室溫下進行18小時。
步驟B：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟C：可透過以活化試劑(如二乙基胺基硫三氟化物(DAST))在二氯甲烷中，在-20℃至40℃下將中間物21處理1小時至24小時來達成環化。
較佳條件係使用二乙基胺基硫三氟化物(DAST)，在二氯甲烷中，在室溫下進行5小時。
步驟A：可透過使用銅觸媒(如碘化亞銅(I)或溴化亞銅(I))，組合配體(如8-羥基喹啉或類似者)及鹼(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫)，在合適溶劑(如二噁烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、乙醇、甲醇或水或此等物之混合物)中，在20℃至180℃下，使用或不使用微波照射反應15分鐘至48小時來實施溴衍生物3與合適雜環22之偶合。
較佳條件係使用碘化亞銅(I)、8-羥基喹啉及碳酸銫，在二甲基甲醯胺與水之混合物中，在150℃下反應48小時。
步驟B：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過苯胺23a與合適試劑(如硝酸鈉)及酸水溶液(如鹽酸或硫酸)，以及疊氮化鈉，在水中，在0℃至室溫之溫度下反應5分鐘至2小時來實施疊氮化合物形成。
較佳條件係使用硝酸鈉、鹽酸、疊氮化鈉及水，在0℃下反應20分鐘。
步驟B：可透過疊氮化合物24與炔25在合適溶劑(如苯、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、吡啶、N,N-二異丙胺或三乙胺)中，使用或不使用觸媒(如銅鹽)，在-20℃至60℃下反應15分鐘至18小時來達成三唑之形成。
較佳條件係使用碘化亞銅(I)，在作為溶劑之N,N-二異丙胺中，在室溫下反應2小時。
步驟C：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下 裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過各種不同方法，如與烷基鹵化物，在合適鹼(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫)存在下，在溶劑(如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或四氫呋喃)中，在0℃至160℃之溫度下反應20分鐘至24小時來實施酯化。另一方法係酸與烷基二疊氮化合物(如二疊氮甲烷)在室溫下反應數小時。
較佳R基團係甲基，較佳條件係使用甲基碘化物、碳酸鉀，在二甲基甲醯胺中，在室溫下反應隔夜。
步驟B：可透過以鹼(如正丁基鋰、第二丁基鋰或類似者)，在溶劑(四氫呋喃、二噁烷或醚)中，在-78℃至20℃下處理15分鐘至18小時來達成酯27與乙腈之反應。
較佳條件係使用正丁基鋰，在四氫呋喃中，在-78℃下反應3小時。
步驟C：可使氰基乙醯基化合物28與肼或其水合物，在合適溶劑(如乙醇、甲醇、正丙醇或異丙醇)中，在0至80℃下反應1至18小時。
較佳條件係與肼水合物，在乙醇中，在60℃下反應6小時。
步驟D：可透過胺基吡唑29與合適醯化試劑4-鹵基-苯基-CO-Cl及鹼(如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶或4-二甲基胺基吡啶)，在溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、苯、甲苯、吡啶或此等物之混合物)中，在-20℃至100℃之溫度下反應1小時至24小時來達成醯胺偶合。
或者，可將酸用作醯化試劑4-鹵基-苯基-CO-Cl，在醯胺偶合試劑(如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽(TBTU)或類似者)及鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下，在溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或乙酸乙酯)中反應。
較佳條件係使用醯基氯、吡啶及催化量之4-二甲基胺基吡啶，在四氫呋喃與二氯甲烷之混合物中，在室溫下反應18小時。
步驟E：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過苯胺23b與甲基磺醯氧基亞胺基氯30及合適鹼(如N,N,N',N'-四甲基乙二胺、三乙胺或二甲基乙胺)在溶劑(例如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲醯胺、氯仿或乙腈)中，依照Yamamoto等人(J.Org.Chem 2009,74,1394)針對相關化合物所描述之製程，在20℃至60℃之溫度下反應1至24小時來達成環化。
較佳條件係使用N,N,N',N'-四甲基乙二胺，在四氫呋喃中，在60℃下反應18小時。
步驟B：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過與合適鹵化試劑(如N-氯琥珀醯亞胺或N-溴琥珀醯亞胺)，在四氯甲烷、氯仿或二甲基甲醯胺中，在0℃至75℃之溫度下反應15分鐘至6小時來實施苯胺23之鹵化。
較佳條件係使用N-氯琥珀醯亞胺，在二甲基甲醯胺中，在60℃下反應1小時。
步驟B：可透過使用鈀觸媒(如三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀(0))，組合合適配體(如4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xanthphos)、三苯基膦、三環己基膦或類似者)及鹼(如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫)，在合適溶劑(如二噁烷、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚)，在50℃至140℃下，使用或不使用微波照射反應1小時至18小時來達成苯胺23b或苯胺30與吡啶化合物32或31之偶合。
較佳條件係使用三(二亞苄基丙酮)二鈀及碳酸銫，在二噁烷中，在100℃下反應2小時。
步驟C：可透過使用鈀觸媒(如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II))與合適配體(如三苯基膦、三環己基膦或類似者)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，在合適溶劑(如鄰二甲苯或鄰二甲苯與二甲基乙醯胺之混合物)，在140℃至170℃下，使用或不使用微波照射反應1小時至18小時來達成環化。
較佳條件係使用乙酸鈀(II)、三環己基膦及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，在鄰二甲苯與二甲基乙醯胺之混合物中，在155℃下反應16小時。
步驟D：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過使用鈀觸媒(如三(二亞苄基丙酮)二鈀或四(三苯基膦)鈀(0))，組合合適配體(如4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃、三苯基膦、三環己基膦或類似者)及鹼(如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫)，在合適溶劑(如二噁烷、二甲基乙醯胺、二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二乙二醇二甲醚)中，在50℃至140℃下，使用或不使用微波照射反應1小時至18小時來達成苯胺23b與嘧啶化合物35之偶合。
較佳條件係使用三(二亞苄基丙酮)二鈀及碳酸銫，在二噁烷中，在100℃下反應2小時。
步驟B：可透過將化合物36與相應烷醇R16H及鹼(如第三丁醇鉀或氫化鈉或類似者)在20℃至140℃下一起加熱1小時至18小時來達成烷氧基R16對鹵素Z之取代。
較佳條件係將烷醇與第三丁醇鉀一起使用，在90℃下隔夜。
步驟C：可透過使用鈀觸媒(如乙酸鈀(II)或氯化鈀(II))，與合適配體(如三苯基膦、三環己基膦或類似者)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，在合適溶劑(如鄰二甲苯或鄰二甲苯與二甲基乙醯胺之混合物)中，在140℃至170℃下，使用或不使用微波照射反應1小時至18小時來達成環化。
較佳條件係使用乙酸鈀(II)、三環己基膦及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，在鄰二甲苯與二甲基乙醯胺之混合物中，在155℃下反應16小時。
步驟D：可藉由相關技藝已知之各種不同方法實現胺基保護基之裂解。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
步驟A：可透過與合適溴化試劑(如N-溴琥珀醯亞胺)在四氯甲烷、氯仿或二甲基甲醯胺中，在0℃至75℃之溫度下反應15分鐘至6小時來實施苯胺30之溴化。
較佳條件係使用N-溴琥珀醯亞胺，在二甲基甲醯胺中，在室溫下反應1小時。
步驟B：可透過溴苯胺30與合適醯化試劑38(如醯基氯)及鹼(如二異丙基乙胺、三乙胺或吡啶)在溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、苯、甲苯、吡啶)中，在-20℃至100℃之溫度下反應1小時至24小時，來達成醯胺偶合。醯基氯可透過相關技藝已知之數種方法自酸形成，如：在使用或不使用有機溶劑下，使用亞硫醯氯、磷醯氯、五氯化磷或1-氯-N,N2-三甲基丙烯基胺處理。
或者，可將酸用作醯化試劑，在醯胺偶合試劑(如1-乙基-3-(3-二 甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)、二環己基-碳化二亞胺(DCC)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)或類似者)及鹼(如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下，在溶劑(如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃或乙酸乙酯)中反應。
較佳條件係使用自酸及N,N2-三甲基丙烯基胺新鮮製備之醯基氯，其與溴苯胺30在二氯甲烷中，在二異丙基乙胺存在下反應。
步驟C：可透過使用銅觸媒(如碘化亞銅(I)或三氟甲磺酸亞銅(I))與合適配體(如1,10-啡啉)及鹼(如碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)，在合適溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷或二甲基乙醯胺)，在80℃至150℃下反應1小時至18小時來達成環化。
較佳條件係使用碘化亞銅(I)、1,10-啡啉及碳酸銫，在1,2-二甲氧基乙烷中，在125℃下反應18小時。
步驟D：可藉由相關技藝已知之各種不同方法裂解胺基保護基。第三丁氧羰基可利用諸如HCl、H2SO4或H3PO4之無機酸或諸如CF3COOH、CHCl2COOH、HOAc或對甲苯磺酸之有機酸，在諸如CH2Cl2、CHCl3、THF、MeOH、EtOH或H2O之溶劑中，在0至60℃下裂解。
較佳條件係使用HCl在二噁烷中，在60℃下進行2小時，或使用CF3COOH，在二氯甲烷中，在室溫下隔夜。
化合物之單離及純化
若需要，可透過任何合適分離或純化製程單離及純化本文中所描述之化合物及中間物，如例如，透過過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低或高壓液相層析或此等製程之組合。合適分離法及單離法製程之具體說明例可參考下文所描述之製備例及實例。然而，當然亦可使用其他等效分離法或單離法製程。對掌性式I 化合物之消旋混合物可利用對掌性HPLC分離。對掌性合成中間物之消旋混合物亦可利用對掌性HPLC分離。
式I化合物之鹽
式I化合物呈鹼性，且可轉換為相應酸加成鹽。該轉換法可透過以至少化學計量之合適酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者)及有機酸(如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似者)處理來實施。一般而言，將游離鹼溶於惰性有機溶劑(如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及類似者)中，及添加溶於類似溶劑之酸。維持溫度在0℃與50℃之間。所獲得之鹽自發沉澱或可藉由較低極性溶劑使其析出溶液。
實例1 2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(684 mg，2 mmol，CAS 1131220-82-0)在THF(6 ml)中之溶液冷卻至-78℃，利用正丁基鋰(1.88 ml，3 mmol，在己烷中之1.6 M溶液)逐滴處理及在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加二甲基甲醯胺(1 ml，2 mmol)及將混合物在-78℃下攪拌2小時，及隨後加熱至-10℃。藉由添加飽和氯化銨溶液(4 ml)及水(4 ml)淬滅反應混合物及將所獲得之混合物分配在水與乙酸乙酯之間。
利用鹽水清洗有機層，藉由MgSO4乾燥及在真空中濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠，庚烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，提供320 mg灰白色固體。MS(ISP)：292.3([M+H]+)。
b)2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(4-甲醯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(300 mg，1.03 mmol)溶於二甲基乙醯胺(4.5 ml)中。添加1,2-二胺基苯(134 mg，1.24 mmol)及偏二亞硫酸鈉(294 mg，1.54 mmol)及將反應混合物在90℃下攪拌隔夜。冷卻後，將反應混合物傾倒至水中及利用乙酸乙酯萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由急驟層析(20 g矽膠，在庚烷中之40至70%乙酸乙酯)純化粗材料以提供白色固體(333 mg，85%)。MS(ISP)：280.3(100%,[M-BOC+H]+),380.2(20%,[M+H]+)。
c)2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(330 mg，0.87 mmol)溶於二噁烷(12 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，3.25 ml，13 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濾出固體，藉由醚清洗及在真空，在60℃下乾燥以提供呈灰白色固體形式之2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(232 mg，85%)。MS(ISP)：280.1([M+H]+)。
實例2 2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例1，利用4-氯-1,2-二胺基苯替代步驟b) 中之1,2-二胺基苯來獲得。灰白色固體。MS(ISP)：313.9([{35Cl}M+H]+),315.2([{37Cl}M+H]+)。
實例3 2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)2-(4-乙醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將在THF(6 ml)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(750 mg，2.19 mmol，CAS 1131220-82-0)冷卻至-78℃，利用正丁基鋰(2.05 ml，3.29 mmol，在己烷中之1.6 M溶液)逐滴處理及在-78℃下攪拌1小時。添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺(226 mg，2.19 mmol)及將混合物在-78℃下攪拌1小時，及隨後加熱至-5℃。藉由添加飽和氯化銨溶液(4 ml)及水(4 ml)淬滅反應混合物及將所獲得之混合物分配在水與乙酸乙酯之間。
利用鹽水清洗有機層，藉由MgSO4乾燥及在真空中濃縮。藉由急驟層析(20 g矽膠，庚烷/乙酸乙酯4：1)純化殘餘物，提供430 mg白色固體。MS(ISP)：323.3([M+NH4]+)。
b)2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(4-乙醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(210 mg，0.69 mmol)溶於THF(3.5 ml)中。逐滴添加鋰-雙-(三甲基矽烷基)-醯胺溶液(2.05 ml，2.05 mmol，在THF中之1.0 M溶液)及將黃色反應混合物在-78℃下攪拌1小時。添加4-氯苯甲醯氯(120 mg，0.69 mmol)及將反應混合物攪拌90分鐘及藉由添加1 M鹽酸水溶液淬滅。添加乙酸乙酯及藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由急驟層析(10 g矽膠，在庚烷中之10至50%乙酸乙 酯)純化粗材料以提供灰白色固體(215 mg，70%)。MS(ISP)：388.2([{35Cl}M-tBu+H]+),390.3([{37Cl}M-tBu+H]+)。
c)2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(210 mg，0.473 mmol)及肼水合物(35.5 mg，0.70 mmol)在乙醇(3.5 ml)中之溶液加熱至回流，同時攪拌隔夜。在降低之壓力下蒸發澄清黃色溶液，添加水及乙酸乙酯。分離有機層，利用乙酸乙酯再次萃取水性層。藉由MgSO4乾燥合併之有機層及蒸發。藉由急驟層析(10 g矽膠，在庚烷中之10至50%乙酸乙酯)純化粗材料以提供白色固體(208 mg，89%)。MS(ISP neg)：438.3([{35Cl}M-H]+),440.4([{37Cl}M-H]+)。
d)2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(180 mg，0.41 mmol)溶於二噁烷(5.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，1.53 ml，6.15 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時及在室溫下攪拌隔夜。濾出固體，利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(131 mg，85%)。MS(ISP)：340.1([{35Cl}M+H]+),342.1([{37Cl}M+H]+)。
實例4 2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例3，利用4-氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP)：324.3([M+H]+)。
實例5 2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例3，利用6-氯菸鹼醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP)：341.1([M+H]+)。
實例6 4-(3-(4-嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例3，利用4-氰基苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP)：331.1([M+H]+)。
實例7 (S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例1，在步驟b)中利用(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以3-溴吡啶-1,2-二胺替代1,2-二胺基苯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：359.1([{79Br}M+H]+),361.1([{81Br}M+H]+)。
實例8 (R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯可類似於實例3，利用3-氯苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP neg)：438.3([{35Cl}M-H]+),440.4([{37Cl}M-H]+)。
b)(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯可透過對映異構體之層析分離獲得。透過在Chiralpak AD管柱(溶離劑庚烷/乙醇)分離159 mg 2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，獲得52 mg (R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及52 mg (S)-對映異構體。白色固體。MS(ISP)：440.2([{35Cl}M+H]+),442.2([{37Cl}M+H]+)。
c)(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例3，利用(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟d)中之2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：340.1([{35Cl}M+H]+),342.1([{37Cl}M+H]+)。
實例9 (S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯可類似於實例3，利用3-氯苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP neg)：438.3([{35Cl}M-H]+),440.4([{37Cl}M-H]+)。
b)(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯係藉由對映異構體之層析分離獲得。透過在Chiralpak AD管柱(溶離劑庚烷/乙醇)上分離159 mg 2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯，獲得52 mg (S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及52 mg (R)-對映異構體。白色固體。MS(ISP)：440.2([{35Cl}M+H]+),442.2([{37Cl}M+H]+)。
c)(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例3，利用(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟d)中之2-(4-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：340.1([{35Cl}M+H]+),342.1([{37Cl}M+H]+)。
實例10 (S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物可類似於實例1，在步驟b)中利用(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以1,2-二胺基-4-氟-二胺基苯替代1,2-二胺基苯獲得。淺棕色固體。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
實例11 (S)-2-(4-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例1，在步驟b)中使用(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以1,2-二胺基-3,5-二氟-二胺基苯替代1,2-二胺基苯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：316.1([M+H]+)。
實例12 3-[5-(4-嗎啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，利用3-氰基苯甲醯氯替代步驟b)中之 4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：331.1([M+H]+)。
實例13 (S)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以2,4-二氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
實例14 (R)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以2,4-二氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
實例15 (R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例1，在步驟b)中使用(R)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以1,2-二胺基-4-氟-二胺基苯替代1,2-二胺基苯獲得。淺紅色固體。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
實例16 (S)-2-(4-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例1，在步驟b)中使用(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以1,2-二胺基-4,5-二甲基-二胺基苯替代1,2-二胺基苯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：308.3([M+H]+)。
實例17 (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-((2-(4-氟苯甲醯基)腙基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(120 mg，0.41 mmol)及4-氟苯并醯肼(64 mg，0.41 mmol)溶於乙醇(2 ml)中及在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑及添加醚/乙醇(3：1)以使產物沉澱。濾出晶體以提供白色固體(101 mg，58%)。MS(ISP)：327.1([M-tBu+H]+)。
b)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉基-4-甲酸第三 丁酯
將[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(90.5 mg，0.211 mmol)溶於氯仿(5 ml)中，隨後添加(S)-2-(4-((2-(4-氟苯甲醯基)腙基)甲基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(75 mg，0.175 mmol)及將混合物在室溫下攪拌20分鐘。蒸發溶劑及藉由急驟層析(10 g矽膠，在庚烷中之10至20%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體(49 mg，66%)。MS(ISP)：370.1([M-tBu+H]+),426.1([M+H]+)。
c)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(45 mg，0.105 mmol)溶於二噁烷(1 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.317 ml，1.27 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(32 mg，84%)。MS(ISP)：326.1([M+H]+)。
實例18 (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-乙炔基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(120 mg，0.41mmol)溶於甲醇(5 ml)中，隨後添加碳酸鉀(114 mg，0.824 mmol)，接著1-二偶氮-2-氧代丙基磷酸二甲酯(99 mg，0.515 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。添加乙酸乙酯(50 ml)及碳酸氫鈉溶液(50 ml)，利用乙酸乙酯再萃取水性相。乾燥合併之有機層(MgSO4)及蒸發。藉由急驟層析(10 g 矽膠，在庚烷中之10至20%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供無色油(103 mg，87%)。
b)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將1-疊氮基-4-氟苯(24 mg，0.174 mmol)溶於N,N-二異丙基乙胺(0.75 ml)中，隨後添加(S)-2-(4-乙炔基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(50 mg，0.175 mmol)，接著碘化亞銅(I)(33 mg，0.174 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。在旋轉蒸發器上濃縮綠色混合物，添加矽膠(0.5 g)及短時間研磨後，將混合物置於矽膠管柱上進行純化。急驟層析(5 g矽膠，在庚烷中之30%乙酸乙酯)提供白色固體(21 mg，28%)。MS(ISP)：369.1([M-tBu+H]+),425.2([M+H]+)。
c)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(20 mg，0.047 mmol)溶於二噁烷(1 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.14 ml，0.56 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(13 mg，76%)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例19 (S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.29 mmol)、1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基硼酸(60 mg，0.29 mmol)、磷酸三鉀(124 mg，0.585 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(13.5 mg，0.0117 mmol)在二甲基乙醯胺(2 ml)中之混合物置於微波試管中，密封及利用微波合成器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)在150℃下加熱10分鐘。冷卻後添加水(10 ml)，及藉由乙酸乙酯萃取反應混合物。利用乙酸乙酯再萃取水性相兩次。乾燥合併之有機層(MgSO4)及蒸發。藉由急驟層析(12 g矽膠，在庚烷中之10至50%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供淺棕色固體(45 mg，36%)。MS(ISP)：424.1([M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(45 mg，0.106 mmol)溶於二噁烷(0.2 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.4 ml，1.59 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(38 mg，99%)。MS(ISP)：324.2([M+H]+)。
實例20 (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
利用氬氣將(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(400 mg，1.17 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(405 mg，0.35 mmol)及氰化鋅(206 mg，1.75 mmol)在二甲基甲醯胺(6 ml)中之混合物除氣及在密封試管中，在85℃下，在Büchi振盪器上加熱隔夜。冷卻後添加水(30 ml)，及利用乙酸乙酯(50 ml)萃取反應混合物。利用乙酸乙酯(50 ml)再萃取水性相。利用 濃氯化鈉溶液再萃取合併之有機層，乾燥(MgSO4)及蒸發。藉由急驟層析(20 g矽膠，在庚烷中之10%乙酸乙酯)純化殘餘物以提供白色固體(233 mg，69%)。MS(ISP)：289.1([M+H]+),306.2([M+NH4]+)。
b)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將4-氟苯并醯肼(50 mg，0.324 mmol)、(S)-2-(4-氰基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(112 mg，0.389 mmol)及碳酸鉀(22.5 mg，0.162 mmol)溶於丁-1-醇(1 ml)中及在密封小瓶中，在150℃下攪拌3小時。打開小瓶及再繼續加熱15分鐘以蒸發大部分溶劑。將黃色殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。乾燥合併之有機層(MgSO4)及蒸發。急驟層析(10 g矽膠，在庚烷中之10%至30%乙酸乙酯)提供白色固體(30 mg，22%)。MS(ISP)：369.2([M-tBu+H]+),425.2([M+H]+)。
c)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(28 mg，0.066 mmol)溶於二噁烷(0.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.2 ml，0.79 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(26 mg，99%)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例21 4-氟-N-(6-(嗎啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a)2-(4-溴-3-氟-苯基)-環氧乙烷
將2-溴-1-(4-溴-3-氟苯基)-乙酮[CAS 1003879-02-4](32.3 g，109 mmol)溶於乙醇(250 ml)中。將反應混合物冷卻至5℃以提供黃色懸浮液。在5分鐘內添加硼氫化鈉(4.13 g，109 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加甲醇鈉(2.95 g，54.6 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌6小時。將反應混合物傾倒至第三丁基甲醚中及利用鹽水萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮以提供黃色油(25.1 g，94%)。GC-EI-MS：216([M+])。
b)1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇
將2-(4-溴-3-氟-苯基)環氧乙烷(25.1 g，109 mmol)與四氫呋喃(70 ml)合併以提供黃色溶液。添加乙醇胺(66.4 g，65.1 ml，1.09 mol)。將所獲得之橘色溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物傾倒至鹽水中及利用乙酸乙酯萃取兩次。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮以提供黃色油(27.9 g，92%)，MS(ISP)：277.9([{79Br}M+H]+),279.9([{81Br}M+H]+)。
c)[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯
將1-(4-溴-3-氟-苯基)-2-(2-羥基-乙基胺基)-乙醇(27.9 g，100 mmol)溶於四氫呋喃(200 ml)中及冷卻至0℃。添加二碳酸二第三丁酯(24.1 g，110 mmol)及移除冰浴。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物傾倒至水中及利用二氯甲烷萃取。將反應混合物傾倒至EtOAc中及利用稀NaOH及鹽水萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，在二氯甲烷中之0%至10%甲醇)純化粗材料以提供呈黃色油形式之25.3 g(66.5%)[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯，MS(ISP)：322.0([{79Br}M-tBu+H]+),324.3([{81Br}M-tBu+H]+),378.1([{79Br}M+H]+),380.1([{81Br}M+H]+)。
d)2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將[2-(4-溴-3-氟-苯基)-2-羥基-乙基]-(2-羥基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(25.3 g，66.9 mmol)及三乙胺(10.2 g，14.0 ml，100 mmol)與四氫呋喃(270 ml)合併以提供淺黃色溶液。將反應混合物冷卻至0至5℃及逐滴添加甲烷磺醯氯(8.43 g，5.73 ml，73.6 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時以提供白色懸浮液。過濾反應混合物及利用四氫呋喃(20 ml)清洗。在0至5℃下將2-甲基-2-丁醇鉀(1.7 M，於甲苯中，59 ml，100 mmol)逐滴添加至濾液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物傾倒至乙酸乙酯中及利用稀鹽酸水溶液(pH 5)、水及鹽水萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮以提供黃色油，藉由急驟層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯4：1)進一步純化：黃色固體(19.5 g，81%)，MS(ISP)：259.9([{79Br}M-BOC+H]+),261.9([{81Br}M-BOC+H]+)。
e)2-(4-氰基-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(4-溴-3-氟-苯基)-嗎啉-4-甲酸第三丁酯(1.5 g，4.16 mmol)、N-甲基-吡咯酮(10 ml)及氰化亞銅(I)(559 mg，6.25 mmol)添加至20 ml微波小瓶。蓋封該小瓶及在微波合成器(Personal Chemistry Emrys Optimizer)中，在180℃下加熱30分鐘。將反應混合物傾倒至第三丁基甲基醚(150 ml)中及利用鹽水(3×50 ml)萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中萃取。藉由急驟層析(矽膠，50 g，在庚烷中之0%至70%乙酸乙酯)純化粗材料以提供黃色固體(101 mg,8%),MS(ISP)：307.2([M+H]+)。
f)2-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將肼單水合物(47.6 mg，0.046 ml，0.95 mmol)及2-(4-氰基-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(97 mg，0.32 mmol)溶於乙醇(1 ml)中及將反應混合物回流隔夜。冷卻後，蒸發溶劑及利用水(3 ml)及乙酸乙酯(5 ml)萃取產物。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮以提供黃色油，藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯)進一步純化。將產物以黃色油形式單離(49 mg，49%)，MS(ISP)：219.2(100%,[M-BOC+H]+),263.2(80%,[M-tBu+H]+),319.2(30%,[M+H]+)。
g)2-(3-(4-氟苯甲醯胺基)-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將2-(3-胺基-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(43 mg，0.135 mmol)溶於吡啶(0.2 ml)中及將溶液冷卻至-5℃。緩慢添加4-氟苯甲醯氯(21.4 mg，0.135 mmol)。5分鐘後，移除冷卻浴及繼續攪拌隔夜。利用乙酸乙酯(2 ml)稀釋反應混合物及利用1 M檸檬酸溶液(2 ml)清洗。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮以提供棕色油，藉由急驟管柱層析(矽膠，在庚烷中之50%至100%乙酸乙酯)進一步純化。將產物以黃色固體形式單離(40 mg，67%)。MS(ISP)：441.3(100%,([M-tBu+H]+),385.2(38%,[M+H]+)。
h)4-氟-N-(6-(嗎啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將2-(3-(4-氟苯甲醯胺基)-1H-吲唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(40 mg，0.09 mmol)溶於二噁烷(0.2 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4M，0.34 ml，1.36 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)，將混合物攪拌30分鐘及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈灰白色固體形式之4-氟-N-(6-(嗎啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(22 mg，66%)。MS(ISP)：341.2([M+H]+)。
實例22 (S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基]-苯基}-嗎啉
a)(S)-2-(4-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(R)-2-胺基-2-(4-氟苯基)乙醇(68.6 mg，0.44 mmol)、(S)-4-(4- 第三丁氧羰基)嗎啉-2-基)苯甲酸[CAS 1131220-40-0](136 mg，0.44 mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(170 mg，0.88 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(54.0 mg，0.44 mmol)及三乙胺(179 mg，0.25 ml，1.77 mmol)在二氯甲烷(9 ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加1M檸檬酸溶液(5 ml)淬滅反應。分離有機層，利用碳酸氫鈉飽和溶液(5 ml)清洗，藉由MgSO4乾燥及蒸發。藉由急驟層析(矽膠，梯度庚烷/乙酸乙酯)純化粗材料，以提供白色泡沫(100 mg，51%)，MS(ISP)：445.4(100%,[M-tBu+H]+),389.3(29%,[M+H]+)。
b)N-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-4-((S)-嗎啉-2-基)苯甲醯胺
將(S)-2-(4-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基胺基甲醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(44 mg，0.099 mmol)溶於二氯甲烷(0.3 ml)中及添加三氟乙酸(447 mg，0.3 ml，3.92 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌60分鐘。蒸發溶劑及過量三氟乙酸。將殘餘物溶於二氯甲烷(3 ml)中及利用碳酸氫鈉飽和溶液(2 ml)萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。將粗產物直接用於下一步驟。
MS(ISP)：345.1([M+H]+)。
c)(S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基]-苯基}-嗎啉
將N-((R)-1-(4-氟苯基)-2-羥乙基)-4-((S)-嗎啉-2-基)苯甲醯胺(14.4 mg，0.042 mmol)溶於二氯甲烷(0.4 ml)中及添加二乙基胺基硫三氟化物(DAST)(6.74 mg，0.042 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物傾倒至與25%氫氧化銨溶液(10 ml)混合之碎冰上及利用二氯甲烷(2×10 ml)萃取該溶液兩次。藉由MgSO4乾燥合併之有機層及蒸發以提供黏滯固體。添加庚烷/乳酸乙酯4：1及數滴二氯甲烷，提供白色固體，藉由過濾單離及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之產物(5.1 mg，37%)：MS(ISP)：327.2([M+H]+)。
實例23 (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例20，在步驟a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例24 (S)-2-(4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，在步驟b)中使用四氫-2H-吡喃-4-羰基氯替代4-氯苯甲醯氯獲得。白色固體。MS(ISP)：314.2([M+H]+)。
實例25 (S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑(CAS[95728-10-2]，200 mg，0.9 mmol)溶於二甲基甲醯胺與水之混合物(5.5 ml；v/v=10：1)中及依次添加(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(368 mg，1.08 mmol)、碳酸銫 (1.46 g，4.48 mmol)、碘化亞銅(I)(5.1 mg，0.027 mmol)及8-羥基喹啉(4 mg，0.027 mmol)。密封該玻璃及將反應混合物在150℃下攪拌48小時。依照TLC，結束反應。冷卻後，添加水及乙酸乙酯。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由急驟層析(矽膠，梯度庚烷/乙酸乙酯)純化粗材料。灰白色固體(205 mg，54%)，MS(ISP)：425.2([M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(201 mg，0.47 mmol)溶於二噁烷(0.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，1.75 ml，7.1 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(170 mg，99%)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例26 (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例19，在步驟a)中使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：324.3([M+H]+)。
實例27 (S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(150 mg，0.54 mol)溶於3M乙酸中，隨後冷卻至0℃。添加硝酸鈉(93 mg，1.35 mmol)及將黃色溶液在0℃下攪拌5分鐘。隨後將疊氮化鈉(70 mg，1.08 mmol)添加至混合物及繼續攪拌15分鐘。添加乙酸乙酯以溶解沉澱物及繼續攪拌15分鐘。分離有機層及利用乙酸乙酯再萃取水性層。利用0.1 M檸檬酸溶液及隨後利用1M碳酸氫鈉溶液萃取合併之有機層。藉由MgSO4乾燥後，蒸發有機層以提供呈黃色油形式之粗製(S)-2-(4-疊氮苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(161 mg)，將其用於以下環化加成反應。
將(S)-2-(4-疊氮苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(76 mg，0.25 mol)溶於二異丙基乙胺(800 mg，6.24 mmol)中。添加1-乙炔基-4-氟苯(30 mg，0.25 mmol)，接著碘化亞銅(I)(48 mg，0.25 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在旋轉蒸發器上濃縮綠色混合物，添加矽膠(0.5 g)及短時間研磨後將混合物置於矽膠管柱上進行純化。急驟層析(5 g矽膠，在庚烷中之10至30%乙酸乙酯)提供白色固體(17 mg，16%)，MS(ISP)：425.2([M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(14 mg，0.033 mmol)溶於二噁烷(0.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4M，0.2 ml，0.8 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌5小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體形式之(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽(10 mg，84%)。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例28 (S)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氰基苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
實例29 (S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：324.3([M+H]+)。
實例30 (S)-4-氟-N-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-4-(4-(第三丁氧羰基)嗎啉-2-基)苯甲酸[CAS 1131220-40-0](500 mg，1.63 mmol)溶於二甲基甲醯胺(8.6 ml)中。添加碳酸鉀(675 mg，4.88 mmol)及碘甲烷(346 mg，0.152 ml，2.44 mmol)。 將反應混合物在室溫下振盪隔夜。利用水(25 ml)稀釋溶液及利用乙酸乙酯(2×40 ml)萃取。藉由MgSO4乾燥合併之有機層及蒸發以提供淺黃色油。藉由急驟層析(矽膠，在庚烷中之25%乙酸乙酯)純化粗材料。單離白色固體(427 mg，82%)，MS(ISP)：266.1(100%,[M-tBu+H]+),222.1(40%,[M-BOC+H]+),322.2(7%[M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(2-氰基乙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
利用四氫呋喃(2 ml)稀釋在己烷中之1.6M正丁基鋰(1.63 ml，2.61 mmol)及冷卻至-78℃。逐滴添加乙腈(107 mg，0.137 ml，2.61 mmol)及繼續攪拌1小時。在10分鐘內將溶於四氫呋喃中之(S)-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(420 mg，1.31 mmol)緩慢添加至白色漿液。3小時後，藉由添加飽和氯化銨溶液(5 ml)淬滅反應及利用二乙醚(10 ml)萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。
藉由急驟層析(矽膠，梯度庚烷/乙酸乙酯)純化粗材料以獲得淺黃色固體的產物(360 mg，83%)，1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm：1.49(s,9 H),2-69-2.83(m,1H),2.98-3.13(m,1H),3.69(td,J=9 Hz,J=0.5 Hz,1H),3.88-4.20(m,3 H),4.07(s,2H),4.5(dd,J=9 Hz,J=0.5 Hz),7.54(d,J=6.4 Hz),7.92(d,J=6.4 Hz)。
c)(S)-2-(4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(2-氰基乙醯基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(340 mg，1.03 mmol)溶於乙醇(0.9 ml)中及添加肼單水合物(124 mg，0.120 ml，2.47 mmol)。將反應混合物在60℃下加熱6小時及在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑提供泡沫，藉由添加庚烷/乙酸乙酯使泡沫結晶：黃色固體，(320 mg，90%)
MS(ISP)：289.1(100%,[M-tBu+H]+),345.1(26%[M+H]+),245.2(9%,[M-BOC+H]+)。
d)(S)-2-(4-(5-(4-氟苯甲醯胺基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三 丁酯
將(S)-2-(4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.29 mmol)溶於四氫呋喃/二氯甲烷2：3混合物(1.5 ml)中隨後在0℃下添加吡啶(46 mg，0.047 ml，0.58 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.7 mg，0.014 mmol)。5分鐘後，添加4-氟苯甲醯氯(55.2 mg，0.348 mmol)及將反應混合物在0℃下攪拌1小時。移除冷卻浴及將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加1M檸檬酸(3 ml)淬滅反應且利用乙酸乙酯(5 ml)萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由急驟層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯1：1)純化粗材料。單離灰白色固體(100 mg，74%)，MS(ISP)：411.2(100%,[M-tBu+H]+),467.2(66%,[M+H]+)
e)(S)-4-氟-N-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽
將(S)-2-(4-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(95 mg，0.2 mmol)溶於二噁烷(0.8 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.76 ml，3.0 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)，將混合物攪拌30分鐘及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈灰白色固體形式之(S)-4-氟-N-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺鹽酸鹽(59 mg，72%)。MS(ISP)：367.2([M+H]+)。
實例31 (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氟苯 甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：324.2([M+H]+)。
實例32 (R)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氰基苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：331.2([M+H]+)。
實例33 (S)-3-氟-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氰基-2-氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：349.1([M+H]+)。
實例34 (R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例17，使用(R)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：326.2([M+H]+)。
實例35 (R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例18，使用(R)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之(S)-2-(4-甲醯基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例36 (R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例25，使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例37 (S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以6-氯菸鹼醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺黃色固體。341.2([{35Cl}M+H]+),343.3([{37Cl}M+H]+)。
實例38 (R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(R)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以6-氯菸鹼醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺黃色固體。341.2([{35Cl}M+H]+),343.2([{37Cl}M+H]+)。
實例39 (R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例27，使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。白色固體。MS(ISP)：325.2([M+H]+)。
實例40 (S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例21中所描述之消旋物合成，接著在Chiralpak AD上，利用4%異丙醇/庚烷進行製備型對掌性分離)替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
實例41 (R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(R)-2-(4-溴-3-氟苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(實例21中所描述之消旋物合成，接著在Chiralpak AD上，利用4%異丙醇/庚烷進行製備型對掌性分離)替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以4-氟苯甲醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：342.1([M+H]+)。
實例42 (S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例3，使用(S)-2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之2-(4-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以2-氯異 菸鹼醯氯替代步驟b)中之4-氯苯甲醯氯獲得。淺棕色固體，MS(ISP)：341.2([{35Cl}M+H]+),343.1([{37Cl}M+H]+)。
實例43 (S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽
a)4-氟-N-(甲基磺醯氧基)亞胺苄基氯
將4-氟苯甲醛肟(1.5 g，10.8 mmol)溶於二甲基甲醯胺(1 ml)、四氫呋喃(10 ml)及氯仿(10 ml)之混合物中。緩慢添加N-氯-琥珀醯亞胺(1.51 g，11.3 mmol)，維持溫度在40℃。將混合物攪拌1小時，隨後利用水(10 ml)淬滅。丟棄水性層及利用水(10 ml)清洗有機層。乾燥有機層(MgSO4)及蒸發。將殘餘物溶於乙酸乙酯(50 ml)中及將溶液冷卻至0℃。添加三乙胺(2.4 g，23.7 mmol)及將混合物在0℃下攪拌10分鐘以提供白色漿液。在0℃下緩慢添加甲烷磺醯氯(1.36 g，11.9 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌1小時。濾出晶體，利用水(10 ml)清洗濾液兩次，藉由MgSO4乾燥兩次及在降低之壓力下濃縮。
殘餘物之急驟層析(50 g矽膠，在庚烷中之10至30%乙酸乙酯)提供白色固體(1.28 g，47%)；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ ppm：3.27(s,3 H),7.16(t,J=9 Hz,2H),7.96(dd,J=6 Hz,J=9 Hz,2H)。
b)(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在密封小瓶中，在60℃下將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(140 mg，0.5 mol)、4-氟-N-(甲基磺醯氧基)亞胺苄基氯(152 mg，0.6 mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(123 mg，1.06 mmol)在四氫呋喃(0.8 ml)中之溶液振盪隔夜。添加水及利用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。乾 燥合併之有機層(MgSO4)及蒸發。急驟層析(10 g矽膠，在庚烷中之10至30%乙酸乙酯)提供白色固體(92 mg，46%)。MS(ISP)：398.2([M+H]+)。
c)(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(88 mg，0.22 mmol)溶於二噁烷(1 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4M，0.66 ml，2.66 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌3小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈灰白色固體形式之(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽(56 mg，76%)。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
實例44 (R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例43，使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟b)中之(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：298.2([M+H]+)。
實例45 (S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲唑-6-基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(3-氯吡啶-2-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(120 mg，0.43 mol)、2,3-二氯吡啶(64 mg，0.43 mmol)及碳酸銫(211 mg，0.647 mmol)與二 噁烷(2 ml)合併以提供懸浮液。利用氬氣對混合物除氣5分鐘。添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(15 mg，0.026 mmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀氯仿錯合物(13 mg，0.013 mmol)。蓋封反應混合物及在100℃下攪拌2小時。將粗反應混合物過濾通過注射過濾器，在真空中濃縮及藉由急驟層析純化(20 g矽膠，在庚烷中5至20%乙酸乙酯)，提供淺黃色泡沫(88 mg，53%)；MS(ISP)：390.2([{35Cl}M+H]+),392.2([{37Cl}M+H]+)。
b)(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(3-氯吡啶-2-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(47 mg，0.12 mmol)、乙酸鈀(II)(2.7 mg，0.012 mmol)、四氟硼酸三環己基膦(9 mg，0.024 mmol)及DBU(37 mg，0.24 mmol)溶於鄰二甲苯(0.7 ml)及二甲基乙醯胺(0.7 ml)之混合物中。利用氬氣對混合物除氣5分鐘及在密封小瓶中，在155℃下加熱16小時。冷卻後，將反應混合物傾倒至水中及利用乙酸乙酯萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。急驟層析(2 g矽膠，在庚烷中之10至30%乙酸乙酯)提供白色固體(22 mg，52%)，MS(ISP)：354.3([M+H]+)。
c)(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
將(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(22 mg，0.062 mmol)溶於二噁烷(0.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.19 ml，0.75 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，添加醚(2 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈淺黃色固體形式之(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽(17 mg，94%)。MS(ISP)：254.2([M+H]+)。
實例46 (S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例45，使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶替代步驟a)中之2,3-二氯吡啶獲得。灰白色固體。MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
實例47 (S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例45，使用2,3,5-三氯-吡啶替代步驟a)中之2,3-二氯吡啶獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：288.0([M+H]+)。
實例48 (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例45，在步驟a)中使用2,3-二氯-5-(三氟甲基)吡啶替代2,3-二氯吡啶及以(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
實例49 (S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在150 ml圓底燒瓶中，將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(5 g，18 mmol)溶於二甲基甲醯胺(30 ml)中。添加N-氯琥珀醯亞胺(2.4 g，18 mmol)及將混合物在60℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至乙酸乙酯中及利用飽和氯化鈉溶液萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100 g，在庚烷中之30%乙酸乙酯)純化粗材料以提供淺黃色固體(4.0 g，71%)。MS(ISP)：313.1([{35Cl}M+H]+),315.1([{37Cl}M+H]+)。
b)(S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例45，在步驟a)中使用2-氯-6-(三氟甲基)吡啶替代2,3-二氯吡啶及以(S)-2-(4-胺基-3-氯苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。灰白色固體。MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
實例50 (R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例49，使用(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯替代步驟a)中之(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯獲得。淺黃色固體。MS(ISP)：322.2([M+H]+)。
實例51 (S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
a)(S)-2-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.36 mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(66 mg，0.36 mmol)及二異丙基乙胺(70 mg，0.54 mmol)之混合物溶於2-丙醇(1.5 ml)中及在80℃下振盪隔夜。蒸發大部分溶劑。添加氯化銨溶液及利用乙酸乙酯萃取混合物兩次。乾燥合併之有機層(MgSO4)及蒸發。藉由管柱層析(矽膠，在庚烷中之10至30%乙酸乙酯，20 g ISCO管柱)純化殘餘物以提供白色固體(342 mg，75%)。MS(ISP)：425.1([{35Cl}M+H]+),427.2([{37Cl}M+H]+)。
b)(S)-2-(4-(5-氯-2-異丙氧基嘧啶-4-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(2,5-二氯嘧啶-4-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(110 mg，0.26 mmol)添加至第三丁醇鉀(116 mg，1.03 mmol)在丙-2-醇(2 ml)中之攪拌溶液及將混合物在90℃下振盪隔夜。冷卻後，將反應混合物傾倒至水中及利用乙酸乙酯萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由管柱層析(矽膠，在庚烷中之5至15%乙酸乙酯，10 g ISCO管柱)純化殘餘物。白色泡沫(58 mg，50%)。MS(ISP)：449.3([{35Cl}M+H]+),451.1([{37Cl}M+H]+)。
c)(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(S)-2-(4-(5-氯-2-異丙氧基嘧啶-4-基胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(55 mg，0.12 mmol)、乙酸鈀(II)(2.8 mg，0.012 mmol)、四氟硼酸三環己基膦(9 mg，0.024 mmol)及DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7- 烯(37 mg，0.245 mmol)溶於鄰二甲苯(0.5 ml)及N,N-二甲基乙醯胺(0.5 ml)之混合物中。利用Ar對混合物除氣5分鐘，密封容器及在155℃下加熱16小時。將反應混合物傾倒至水中及利用乙酸乙酯萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及蒸發。藉由管柱層析(SiO2，在庚烷中之5至20% EtOAc，2 g ISCO管柱)純化殘餘物。白色固體(11 mg，22%)。MS(ISP)：413.3([M+H]+)。
d)(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽
(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(11 mg，0.027 mmol)溶於二噁烷(0.5 ml)中及添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.08 ml，0.32 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌1小時。冷卻後，添加醚(1 ml)及濾出固體。利用醚清洗及在真空中乾燥以提供呈灰白色固體形式之(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉鹽酸鹽(6 mg，64%)。MS(ISP)：313.3([M+H]+)。
實例52 (R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(嗎啉-2-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽
a)(R)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，將(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(4.3 g，15.4 mmol)溶於二甲基甲醯胺(30 ml)中。添加N-溴琥珀醯亞胺(2.75 g，15.4 mmol)及將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至乙酸乙酯中及利用飽和氯化鈉溶液萃取。藉由MgSO4乾燥有機層及在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，100 g，在庚烷中之梯度0至50%乙酸乙酯)純化粗材料以提供白色固體(5.2 g，94%)，MS(ISP)：301.3 ([{79Br}M-tBu+H]+),303.4([{81Br}M-tBu+H]+)。
b)(R)-2-(3-溴-4-(6-乙氧基菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
在氬氣下，將6-乙氧基菸鹼酸(94 mg，0.56 mmol)懸浮在二氯甲烷(6.5 ml)中及逐滴添加1-氯-N,N2-三甲基丙烯基胺(93.5 mg，0.7 mmol)及將混合物在室溫下攪拌30分鐘。在第二個燒瓶中，將(R)-2-(4-胺基-3-溴苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(200 mg，0.56 mmol)溶於二氯甲烷(5 ml)中及添加乙基二異丙胺(181 mg，1.4 mmol)。將在第一燒瓶中形成之醯基氯溶液逐滴添加至此溶液，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水及利用二氯甲烷萃取該混合物。藉由硫酸鎂乾燥有機相，過濾及在真空中濃縮。藉由急驟層析(矽膠，10 g，在庚烷中之10%至50% EtOAc)純化粗材料以提供灰白色固體(260 mg，92%)，MS(ISP)：506.5([{79Br}M+H]+),508.5([{81Br}M+H]+)。
c)(R)-2-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯
將(R)-2-(3-溴-4-(6-乙氧基菸鹼醯胺基)苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(100 mg，0.2 mmol)、碳酸銫(130 mg，0.4 mmol)、1,10-啡啉(3.6 mg，0.02 mmol)、碘化亞銅(I)(1.9 mg，0.01 mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(2 ml)中混合在一起。利用氬氣對該懸浮液除氣及在氬氣、125℃下加熱隔夜。冷卻混合物及傾倒至乙酸乙酯中及過濾。使濾液吸附在矽膠上及藉由層析(在庚烷中之梯度10%至50% EtOAc)分離以提供灰白色固體(34 mg，40%)。MS(ISP)：426.6([M+H]+)。
d)(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(嗎啉-2-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽
將(R)-2-(2-(6-乙氧基吡啶-3-基)苯并[d]噁唑-6-基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯(31 mg，0.073 mmol)溶於二噁烷(0.3 ml)中。隨後添加在二噁烷中之HCl溶液(4 M，0.27 ml，1.09 mmol)及將反應混合物在60℃下攪拌2小時。冷卻後，濾出固體及利用二乙醚清洗及在真空中乾燥以提供呈 淺黃色固體形式之(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(嗎啉-2-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽(15 mg，58%)。MS(ISP)：326.6([M+H]+)。
實例53 (R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例52，使用6-(三氟甲基)菸鹼酸替代步驟b)中之6-乙氧基菸鹼酸獲得。白色固體。MS(ISP)：350.6([M+H]+)。
實例54 (R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例52，使用2-(三氟甲基)-異菸鹼酸替代步驟b)中之6-乙氧基菸鹼酸獲得。淺棕色泡沫。MS(ISP)：350.6([M+H]+)。
實例55 (S)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑鹽酸鹽
標題化合物係類似於實例52，使用(S)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸 第三丁酯替代步驟a)中之(R)-2-(4-胺基苯基)嗎啉-4-甲酸第三丁酯及以2-(三氟甲基)-異菸鹼酸替代步驟b)中6-乙氧基菸鹼酸獲得。淺棕色泡沫。MS(ISP)：350.6([M+H]+)。
式I化合物及其等醫藥可用加成鹽具有有價值藥理學性質。具體言之，已發現本發明之化合物具有對痕量胺相關受體(TAAR)，尤其TAAR1之良好親和性。
依照下文出示之測試研究該等化合物。
材料及方法 TAAR表現質體及穩定轉染細胞株之建構
建構表現質體時，自基本上如Lindemann等人所描述之基因組DNA擴增人類、大鼠及小鼠TAAR1之編碼序列[14]。將Expand High Fidelity PCR系統(Roche Diagnostics)與1.5 mM Mg2+一起使用及依照生產商指引將經純化之PCR產物選殖至pCR2.1-TOPO選殖載體(Invitrogen)中。將PCR產物次選殖至pIRESneo2載體(BD Clontech,Palo Alto,California)中，及先驗證表現載體序列後，導入細胞株中。
基本上如Lindemann等人(2005)所述培養HEK293細胞(ATCC# CRL-1573)。穩定轉染細胞株之製法為依照生產商指引，將含有TAAR編碼序列(上述)之pIRESneo2表現質體與Lipofectamine 2000(Invitrogen)一起轉染HEK293細胞，及在轉染24小時後，以1 mg/ml G418(Sigma,Buchs,瑞士)補充培養基。培養約10天後，單離純系，擴增及利用cAMP Biotrak酵素免疫分析(cAMP Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA)系統(Amersham)，依照生產商所提供之非乙醯化EIA製程測量對痕量胺之反應性(所有化合物均購自Sigma)。將在15個繼代培養時間內展現穩定EC50之單株細胞株用於所有後續研究。
對大鼠TAAR1之放射性配體結合試驗 膜製備及放射性配體結合
將穩定表現大鼠TAAR1之HEK-293細胞維持在37℃及5% CO2下之DMEM高葡萄糖培養基中，該培養基含有胎牛血清(10%，在56℃下加熱滅活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(Gibco)。利用胰蛋白酶/EDTA釋放培養瓶中之細胞，收集，利用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)清洗兩次，在1,000 rpm與4℃下離心5分鐘得到集結粒，冷凍及保存在-80℃下。將冷凍集結粒懸浮在含有10 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中及在14,000 rpm下利用Polytron(PT 6000,Kinematica)均質化20秒。將均質液在4℃與48,000×g下離心30分鐘。隨後，移除上清液並丟棄，及利用Polytron(20秒，在14,000 rpm下)將集結粒再懸浮在含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中。重複此製程及將最終集結粒再懸浮在含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中及利用Polytron均質化。通常將2 ml膜部分等分試樣保存在-80℃下。每批新膜之解離常數(Kd)係藉由飽和曲線確定。TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)係在等於Kd計算值之濃度下使用，該濃度通常為約2.3 nM，導致約0.2%之放射性配體結合及佔總結合度約85%之特異性結合。將非特異性結合定義為在10 μM未標記配體存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。所有化合物係於寬範圍濃度(10 pM至10 μM)下以二重複方式測試。將測試化合物(20 μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，及添加含有MgCl2(10 mM)及CaCl2(2 mM)之180 μl HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3×Kd(以nM計)之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(以50 μg蛋白質/ml再懸浮)。將96深孔板培養在4℃下1小時。藉由快速過濾通過單向過濾器-96板(Packard Instrument Company)及在聚乙二胺(0.3%)中預浸泡1小時並利用1 ml冷結合緩衝 液清洗3次之玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培養。添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封單向過濾器-96板及1小時後，利用TopCount微定量盤式閃爍計數器(Packard Instrument Company)計算放射活性。
對小鼠TAAR1之放射性配體結合試驗 膜製備及放射性配體結合
將穩定表現小鼠TAAR1之HEK-293細胞維持在37℃及5% CO2下，DMEM高葡萄糖培養基中，該培養基含有胎牛血清(10%，在56℃下熱滅活30分鐘)、青黴素/鏈黴素(1%)及375 μg/ml遺傳黴素(Gibco)。利用胰蛋白酶/EDTA釋放培養瓶中之細胞，收集，利用冰冷PBS(不含Ca2+及Mg2+)清洗兩次，在1,000 rpm與4℃下離心5分鐘得到集結粒，冷凍及保存在-80℃下。將冷凍集結粒懸浮在含有10 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中及在14,000 rpm下利用Polytron(PT 6000,Kinematica)均質化20秒。將均質液在48,000×g、4℃下離心30分鐘。隨後，移除上清液並丟棄，及利用Polytron(20秒，14,000 rpm)將集結粒再懸浮在含有0.1 mM EDTA之20 ml HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)中。重複此製程及將最終集結粒再懸浮在含有0.1 mM EDTA之HEPES-NaOH中及利用Polytron均質化。一般而言，將2 ml膜部分等分試樣保存在-80℃下。每批新膜之解離常數(Kd)係藉由飽和曲線確定。TAAR1放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺(描述於WO 2008/098857中)係在等於Kd計算值之濃度下使用，該濃度通常為約0.7 nM，導致約0.5%之放射性配體結合及佔總結合約70%之特異性結合。將非特異性結合定義為在10 μM未標記配體存在下所結合之3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺之量。所有化合物係於寬範圍濃度(10 pM至10 μM)下以二重複方式測試。將測試化合物(20 μl/孔)轉移至96深孔板(TreffLab)中，及添加含有 MgCl2(10 mM)及CaCl2(2 mM)之180 μl HEPES-NaOH(20 mM，pH 7.4)(結合緩衝液)、300 μl濃度為3.3×Kd(以nM計)之放射性配體3[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-胺基)-甲基]-4,5-二氫-噁唑-2-基胺及500 μl膜(以60 μg蛋白質/ml再懸浮)。將96深孔板培養在4℃下1小時。藉由快速過濾通過單向過濾器-96板(Packard Instrument Company)及在聚乙二胺(0.3%)中預浸泡1小時並利用1 ml冷結合緩衝液清洗3次之玻璃過濾器GF/C(Perkin Elmer)來終止培養。添加45 μl Microscint 40(PerkinElmer)後，密封單向過濾器-96板及1小時後，利用TopCount微定量盤式閃爍計數器(Packard Instrument Company)計算放射活性。
該等化合物在小鼠或大鼠中對TAAR1(以μM計)展示如下表所顯示之Ki值(μM)。
式I化合物及式I化合物之醫藥可接受鹽可用作藥劑，例如，以醫藥製劑之形式。醫藥製劑可經口投與，例如，以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳化液或懸浮液形式。然而，亦可進行經直腸投與，例如，以栓劑形式，或非經腸投與，例如，以注射溶液形式。
式I化合物可與醫藥惰性無機或有機載劑一起加工以製造醫藥製劑。可將例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似者用作錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬明膠膠囊之載劑。用於軟明膠膠囊之合適載劑為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似者。然而視活性物質之屬性，在軟明膠膠囊中通常不需要載劑。用於製造溶液及糖漿至合適載劑為，例如，水、多元醇、甘油、植物油及類似者。用於栓劑之合適載劑為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似者。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮味劑或抗氧化劑。其等亦可含有其他醫藥有價值物質。
含有式I化合物或其醫藥可接受鹽及醫藥惰性載劑之藥劑亦係本發明之一目的，以及其等製造方法，包含將一或多種式I化合物及/或醫藥可接受酸加成鹽及若需要，一或多種其他醫藥有價值物質與一或多種醫藥惰性載劑一起製成蓋倫投藥形式。
本發明之最佳適應症為包括以下之彼等適應症：中樞神經系統疾病，例如治療或防止抑鬱、精神病、帕金森氏病、焦慮症、注意力不足過動症(ADHD)及糖尿病。
劑量可在寬範圍內變化及理所當然地，需在各特定情況中針對個別要求進行調節。在經口投與之情況中，用於成人之劑量可為約0.01 mg至約1000 mg/日之通式I化合物或對應量之其醫藥可接受鹽。日劑量可以單劑量方式或分割劑量投與，及此外，當發現適用時，亦可超出上限。
製程
1.混合項目1、2、3及4及利用純水造粒。
2.在50℃下乾燥顆粒。
3.使顆粒通過合適研磨設備。
4.添加項目5及混合三分鐘；在合適壓錠機上壓製。
製程
1.在合適混合機中將項目1、2及3混合30分鐘。
2.添加項目4及5及混合3分鐘。
3.填充至合適膠囊中。

Claims (24)

  1. 一種如下式之化合物 其中R1係選自由以下基團組成之群之一或二員雜芳基 R2係氫或鹵素；或R1及R2可與其等所連接之碳原子一起形成以下環： R3為氫、鹵素或低碳數烷基；n為1或2；R4為視需要經選自鹵素或氰基之一或兩個取代基取代之苯 基，或為視需要經鹵素取代之吡啶基，或為四氫吡喃，或為視需要經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R5為氫或鹵素；R6至R13為視需要經鹵素取代之苯基；R14為藉由經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；R15為氫、經鹵素取代之低碳數烷基或為鹵素；R16為氫或低碳數烷氧基；R17為視需要藉由低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基取代之吡啶基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及該等式I化合物之所有互變異構形式。
  2. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ia化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R3為氫、鹵素或低碳數烷基；n為1或2；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及該等式Ia化合物之所有互變異構形式。
  3. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ib化合物 其中R2為氫或鹵素；及R4為視需要經選自鹵素或氰基之一或兩個取代基取代之苯基，或為視需要經鹵素取代之吡啶基，或為四氫吡喃，或為視需要經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ib化合物之所有互變異構形式。
  4. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ic化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R5為氫或鹵素；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ic化合物之所有互變異構形式。
  5. 如請求項1之式I化合物，其包含式Id化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R6為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Id化合物之所有互變異構形式。
  6. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ie化合物 其中R2為氫或鹵素；或R7為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ie化合物之所有互變異構形式。
  7. 如請求項1之式I化合物，其包含式If化合物， 其中R2為氫或鹵素；及 R8為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式If化合物之所有互變異構形式。
  8. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ig化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R9為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ig化合物之所有互變異構形式。
  9. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ih化合物， 其中R2為氫或鹵素；或R10為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ih化合物之所有互變異構形式。
  10. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ii化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R11為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ii化合物之所有互變異構形式。
  11. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ij化合物， 其中R2為氫或鹵素；及R12為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Ij化合物之所有互變異構形式。
  12. 如請求項1之式I化合物，其包含式Ik化合物， 其中R13為視需要經鹵素取代之苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映 異構體及/或光學異構體及式Ik化合物之所有互變異構形式。
  13. 如請求項1之式I化合物，其包含式Il化合物 其中R14為經鹵素取代之-NH-C(O)-苯基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Il化合物之所有互變異構形式。
  14. 如請求項1之式I化合物，其包含式Im化合物， 其中R15為氫、經鹵素取代之低碳數烷基或鹵素；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Im化合物之所有互變異構形式。
  15. 如請求項1之式I化合物，其包含式In化合物， 其中R16為氫或低碳數烷氧基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式In化合物之所有互變異構形式。
  16. 如請求項1之式I化合物，其包含式Io化合物， R17為視需要由低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷基取代之吡啶基；或其醫藥合適酸加成鹽、所有消旋混合物、所有其等對應對映異構體及/或光學異構體及式Io化合物之所有互變異構形式。
  17. 如請求項1之式I化合物，該等化合物為2-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉2-(4-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(4,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)嗎啉2-(4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉2-(4-(5-(6-氯吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(R)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5-(3-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉3-[5-(4-嗎啉-2-基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-苯甲腈(S)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(5-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉 (S)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-4-氟-N-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(R)-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(S)-3-氟-4-(3-(4-(嗎啉-2-基)苯基)-1H-吡唑-5-基)苯甲腈(S)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉(R)-2-{4-[5-(6-氯-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基]-苯基}-嗎啉(S)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(R)-2-(3-氟-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(5-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(3-(4-氟苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)嗎啉(S)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉(R)-2-(4-(4-(4-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)嗎啉(S)-2-{4-[(R)-4-(4-氟-苯基)-4,5-二氫-噁唑-2-基]-苯基}-嗎啉(S)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉 (R)-2-(2-(4-氟苯基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉4-氟-N-(6-(嗎啉-2-基)-1H-吲唑-3-基)苯甲醯胺(S)-2-(9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(S)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(S)-2-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(S)-2-(2-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(R)-2-(3-(三氟甲基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)嗎啉(S)-2-(2-異丙氧基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-6-基)嗎啉(R)-2-(6-乙氧基吡啶-3-基)-6-(嗎啉-2-基)苯并[d]噁唑(R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噁唑(R)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑或(S)-6-(嗎啉-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)苯并[d]噁唑。
  18. 一種製造如請求項1至17中任一項所定義之式I化合物之方法，該方法包括將如下式之化合物脫除保護基 使用在二噁烷中之HCl，在60℃下處理2小時，或使用在二氯甲烷中之CF3COOH，在室溫下處理如下式之化合物 其中PG係酸不穩定胺基保護基，選自第三丁氧羰基，及R1及R2係如請求項1中所描述，且若需要，將所獲得之該等化合物轉換為醫藥可接受酸加成鹽。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其係藉由如請求項18之方法製造。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物，其用作治療活性物質。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物，其用作治療活性物質，以治療抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化疾病、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝疾病、飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。
  22. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥可接受載劑及/或佐劑。
  23. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物及醫藥可接受載劑及/或佐劑，用於治療抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化疾病、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、高血壓、藥物濫用、代謝疾病、飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。
  24. 一種如請求項1至17中任一項之化合物之用途，其用於製備藥劑，以治療及/或預防性治療抑鬱、焦慮症、雙極症、注意力不足過動症(ADHD)、壓力相關病症、精神病、精神分裂症、神經疾病、帕金森氏病、神經退化疾病、阿茲海默氏病、癲癇症、偏頭痛、 高血壓、藥物濫用、代謝疾病、飲食疾病、糖尿病、糖尿病併發症、肥胖、血脂異常、能量消耗及同化障礙、體溫穩衡異常及功能障礙、睡眠及晝夜節律異常及心血管疾病。
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