ES2237205T3 - Uso de 3-(1h-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol en la fabricacion de un medicamento para administracion intraespinal, intratecal o espidural. - Google Patents
Uso de 3-(1h-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol en la fabricacion de un medicamento para administracion intraespinal, intratecal o espidural.Info
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Abstract
Uso de 3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol, su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para administración intraespinal, para obtener analgesia o como un adyuvante para la anestesia.
Description
Uso de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
en la fabricación de un medicamento para administración
intraespinal, intratecal o epidural.
La presente invención se refiere a un nuevo uso
de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. La administración intraespinal de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede usarse para obtener analgesia. La administración
intraespinal pretende incluir la administración epidural,
intratecal e intrarraquídea. Se puede obtener analgesia en un
mamífero administrando
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo por vía intraespinal. Particularmente, la administración
intraespinal de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede usarse para obtener analgesia sin sedación. El
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede usarse como adyuvante para la anestesia administrando
el fármaco por vía intraespinal. Se puede tratar a un mamífero
administrando
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo por vía intraespinal. La presente invención se refiere al uso
de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en la fabricación de un medicamento para administración
intraespinal para obtener analgesia o como un adyuvante para la
anestesia.
El
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
tiene la siguiente fórmula:
El
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
se describe en el documento WO 97/12874 como un agonista del
receptor a_{2} útil para el tratamiento de la hipertensión,
glaucoma, migrañas, diarrea, isquemia, adicción a substancias
químicas, ansiedad, especialmente ansiedad preoperatoria, y
diferentes trastornos neurológicos, musculoesqueléticos,
psiquiátricos y cognitivos, así como un agente sedante y
analgésico, descongestivo nasal, y como un adyuvante para la
anestesia. En el documento WO 97/12874 se describen las vías de
administración entérica, tópica y parenteral, y un método para
producir el compuesto.
Los opiáceos, especialmente la morfina, se usan
de forma rutinaria para la administración intraespinal y epidural
para producir analgesia. Sin embargo, según Eisenach J. E. (Exp.
Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 1005-1010),
el asunto principal que limita el uso de morfina intraespinal es la
incidencia del 0,1% a 0,2% de depresión respiratoria severa, que se
produce de seis a doce horas después de la inyección.
Se están evaluando agonistas del receptor a_{2}
para obtener analgesia por medio de su administración intratecal o
epidural. En este momento, el único agonista del receptor a_{2}
aprobado por la FDA para obtener analgesia por administración
epidural es la clonidina (DURACLON®). Según Laitin, S & Wallac
M. ("a_{2}-agonists for analgesia", Emerging
Drugs 1996, Capítulo Dieciocho, 377-399, Ashley
Publications Ltd.) la solubilidad en lípidos de clonidina tiene
como resultado una absorción sistémica significativa cuando se
administra por vía epidural. Esto tiene como resultado efectos
secundarios sistémicos significativos, tales como sedación e
hipotensión. Se sugiere que los agentes con menor solubilidad
lipídica pueden ser ventajosos. Además, Eisenach J. C. en Exp.
Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 1005-1010,
indica que el desarrollo de fármacos agonistas de a_{2}
inyectables lógicamente se centraría en compuestos de baja
lipofilia. El incremento de la lipofilia se asocia con una absorción
más rápida y extensa dentro del sistema vascular y una
redistribución también más rápida y extensa en el cuerpo, que en el
caso de los agonistas de a_{2} podría conducir a una mayor
probabilidad o intensidad de sedación y efectos secundarios
hemodinámicos.
Además, Staats P.S. & Mitchell V.D. (Progr.
Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382) afirma
que, aunque se ha demostrado que la clonidina es un agente
analgésico potente, el uso clínico de clonidina intratecal ha
estado limitado por efectos secundarios, principalmente hipotensión
y bradicardia.
El documento
EP-A-0424059 se refiere al uso de
imidazoles substituidos para la fabricación de un analgésico.
Los solicitantes han descubierto que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo es un agente ideal para administrarlo a un mamífero por vía
intraespinal para obtener analgesia. La analgesia puede obtenerse
administrando
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo a un mamífero por vía intraespinal en una cantidad suficiente
para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Los solicitantes
han descubierto que, de forma sorprendente, el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo pueden administrarse por vía intraespinal a un mamífero para
obtener analgesia sin efectos secundarios tales como la sedación.
Esto es sorprendente, ya que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
tiene una lipofilia considerablemente mayor en comparación con la
clonidina a pH fisiológico. Debido a su mayor lipofilia, cabría
esperar que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
causara también los efectos sistémicos adversos cuando se
administra por vía intraespinal, de la misma manera que lo hace la
clonidina.
Debe tenerse en cuenta que el método para obtener
analgesia en un mamífero incluye todas las condiciones potenciales
requeridas para el tratamiento del dolor, por ejemplo, dolor
intraoperatorio; dolor postoperatorio; dolor obstétrico; dolor
crónico, tal como el dolor relacionado con el cáncer y el dolor
neuropático; y paraplejia espástica. Además, debe tenerse en cuenta
que la administración intraespinal pretende incluir la
administración epidural, intratecal (es decir, en el espacio
espinal subaracnoideo o subdural) e intrarraquídea.
Puede tratarse a un mamífero administrando por
vía intraespinal
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo durante un tiempo suficiente para proporcionar el efecto
terapéutico.
Puede usarse
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo por vía intraespinal como un adyuvante para la anestesia.
De esta manera, la invención se refiere al uso de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en la fabricación de un medicamento para administración
intraespinal, para obtener analgesia o como un adyuvante para la
anestesia.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a un uso de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en una administración intraespinal a un mamífero para obtener
analgesia.
Otros objetos y ventajas adicionales de la
invención se explicarán en parte en la descripción que sigue, y en
parte serán evidentes a partir de la descripción, o pueden
aprenderse por la práctica de la invención. Los objetos y ventajas
de la invención se conseguirán o alcanzarán por medio de los
elementos y combinaciones señaladas particularmente en las
reivindicaciones adjuntas.
Debe entenderse que la descripción general
anterior y la siguiente descripción detallada son sólo ilustrativas
y explicativas y, como se reivindica, no son restrictivas de la
invención.
La figura 1 muestra el efecto de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
(compuesto A) y clonidina (compuesto B) sobre la analgesia en el
ensayo de golpe de cola.
La figura 2 muestra el efecto de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
(compuesto A) y clonidina (compuesto B) sobre la actividad
motora.
Los solicitantes han descubierto que, de forma
sorprendente, el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, es eficaz para obtener analgesia cuando se administra por
vía intraespinal a un mamífero. Particularmente, se ha descubierto
que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede administrarse por vía intraespinal a un mamífero para
obtener analgesia selectiva.
El método para la obtención de analgesia en un
mamífero incluye todas las condiciones potenciales que requieren el
tratamiento del dolor, por ejemplo, dolor intraoperatorio; dolor
postoperatorio; dolor obstétrico; dolor crónico, tal como el dolor
relacionado con el cáncer y dolor neuropático; y paraplejia
espástica.
Los solicitantes han descubierto que, de forma
sorprendente, a pesar de la considerablemente mayor lipofilia de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
en comparación con la clonidina a pH fisiológico, el fármaco parece
tener una capacidad inesperadamente limitada para atravesar la
barrera hematoencefálica o para llegar a la periferia después de
administrarse por vía intraespinal. Debido a los mayores valores
del coeficiente de reparto, es decir, logD, en comparación con la
clonidina, sería de esperar que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
causara efectos sistémicos adversos cuando se administra por vía
intraespinal como lo hace la clonidina. Por el contrario, los
solicitantes descubrieron que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
es un fármaco más seguro y más viable que la clonidina para ser
administrado a un mamífero por vía intraespinal. Por consiguiente,
por ejemplo, se descubrió que la administración de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
por vía intratecal a una dosis analgésica no inducía sedación en
una rata como lo hacía la clonidina (véase el ejemplo 2, tabla 2).
Además, con respecto a otros efectos adversos comunes conocidos para
los agonistas de a_{2}, los solicitantes descubrieron que, por
ejemplo, se inducía un deterioro de la coordinación motora,
hipotermia e inhibición de la motilidad gastrointestinal por vía
intratecal con
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
o sus enantiómeros a una dosis mucho mayor que la necesaria para la
analgesia. Esto es realmente excepcional cuando se compara con los
resultados obtenidos a partir de los ensayos correspondientes
con
clonidina.
clonidina.
Los solicitantes también descubrieron que la
administración por vía intraespinal de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
o sus enantiómeros, tiene analgesia selectiva en comparación con
otras vías de administración. Por consiguiente, se necesita
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
en aproximadamente la misma cantidad cuando se administra por vía
subcutánea o intratecal para conseguir sedación, pero se necesita
al menos 142 veces menos cuando se administra por vía intratecal
para conseguir analgesia (véase el ejemplo 3, tabla 3).
Puesto que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo es un analgésico tan selectivo cuando se administra por vía
intraespinal, es muy útil como un adyuvante para la anestesia. La
anestesia es una pérdida de sensación debida a una depresión
farmacológica de la función nerviosa en la que se pierde la
capacidad para percibir dolor y/u otras funciones. Por otro lado,
en situación de analgesia, los estímulos dolorosos son tan
moderados que, aunque se sigan percibiendo, ya no son dolorosos.
Cuando el fármaco se usa como un adyuvante para la anestesia, se
necesita menos anestesia, y se evitarían los posibles problemas de
dosificación. El
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo puede administrarse en el espacio espinal, por ejemplo, por
inyección o infusión continua. La cantidad precisa de fármaco que
se administra a un mamífero por vía intraespinal o epidural depende
de numerosos factores conocidos para un especialista en la técnica,
tal como el tipo de mamífero, el estado general del paciente, la
afección que se trata, la duración deseada de uso, etc. La dosis
para un ser humano puede ser de aproximadamente 30 a 500
\mug/paciente, preferentemente de aproximadamente
50-200 \mug/paciente. Las dosis para mamíferos
pequeños, por ejemplo, perros y gatos, puede ser de aproximadamente
1-100 \mug/paciente, preferiblemente de
3-30 \mug/
paciente.
paciente.
Un especialista en la técnica reconocería las
formas de dosificación adecuadas en el método de la presente
invención. Las inyecciones o infusiones pueden contener uno o más
diluyentes o excipientes.
El
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
puede prepararse, por ejemplo, como se describe en el documento WO
97/12875. Por consiguiente, puede prepararse calentando una mezcla
agitada de clorhidrato de
4-(6-metoxiindan-1-ilmetil)-1H-imidazol
(140 mg) y ácido bromhídrico al 48% (7 ml) a reflujo durante 45
minutos; enfriando la mezcla de reacción; vertiendo la mezcla de
reacción en agua y haciéndola básica con solución de hidróxido
amónico; extrayendo el producto en acetato de etilo; lavando la fase
de acetato de etilo con agua; secándola con sulfato sódico y
finalmente evaporando a sequedad. El producto bruto puede
convertirse, por ejemplo, en su sal clorhidrato en acetato de etilo
usando ácido clorhídrico seco. El punto de fusión de la sal de
clorhidrato es 206-208ºC. Se pueden formar otras
sales de adición de ácidos con ácidos inorgánicos y orgánicos. Son
sales de adición de ácido típicas aparte de los cloruros bromuros,
sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos,
maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos y ascorbatos. Además, el
grupo hidroxi puede formar ésteres y sales con metales alcalinos y
alcalinotérreos. Los ésteres típicos incluyen los ésteres de alquilo
inferior, tales como los ésteres de metilo, etilo y propilo.
La invención se verá más clara por medio de los
siguientes ejemplos.
Los coeficientes de reparto experimentales para
el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
(compuesto A) y la clonidina (compuesto B) se determinaron por el
método de agitación rápida. Las sales clorhidrato de los compuestos
anteriores se agitaron durante 90 minutos en un embudo separador a
temperatura ambiente con volúmenes iguales (1:1, v/v) de una fase
orgánica (1-octanol saturado en agua) y una
solución acuosa (HCl 0,1 M o tampón fosfato 67 mM; pH 7,4),
separando las dos fases. Las cuantificaciones de las cantidades de
los compuestos estudiados se realizaron por la técnica de
RP-HPLC (cromatografía líquida de alta presión de
fase inversa). La longitud de onda de detección fue de 282 nm para
el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
y de 272 nm para la clonidina. Como fase móvil se usó
metanol:tampón fosfato 15 mM, pH 2, en la proporción de 50:50
(v/v).
El coeficiente de reparto (P) es una relación
entre las concentraciones de equilibrio de un soluto en un medio
lipófilo (1-octanol) y agua (P =
c_{oct}/c_{agua}). El logaritmo del coeficiente de reparto
(logP) se usa como un parámetro de lipofilia para una molécula
neutra. D es el coeficiente de reparto medido a un pH en el que las
moléculas están parcial o totalmente ionizadas. Los resultados, que
se presentan en la tabla 1, demuestran que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
es más lipófilo que la clonidina, especialmente a pH fisiológico
(pH 7,4).
| Compuesto | logD (pH 1) | logD (pH 7,4) |
| A | -0,69 | 1,91 |
| B | -1,02 | 0,73 |
Las potencias analgésicas de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
y clonidina se ensayaron in vivo en ratas tras la
administración de las soluciones acuosas de las sales clorhidrato
de los fármacos por vía intratecal (i.t.). Había 8 ratas en cada
grupo ensayado. El clorhidrato de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
se administró a 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3 y 10 \mug/animal i.t. y el
clorhidrato de clonidina se administró a 0,1, 0,3, 1, 3, 10 y 30
\mug/animal i.t. en el ensayo de analgesia. En el ensayo que medía
los efectos sedantes, el clorhidrato de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
se administró a 1, 3, 10 y 30 \mug/animal i.t. y el clorhidrato
de clonidina se administró a 0,3, 1, 3 y 10 \mug/animal i.t.. Las
dosis de los dos compuestos administrados en el ensayo de motilidad
gastrointestinal fueron 1, 3, 10, 30 y 100 \mug/animal i.t. Como
control se usó agua.
Las ratas (Sprague-Dawley,
B&K, Sollentuna, Suecia) se anestesiaron con una anestesia de
combinación de midazolam y fentanil-fluanisona y
después se cateterizaron de forma crónica según el método descrito
por Yaksh y Rudy (Physiology & Behaviour 17,
1031-1036, 1976). En resumen, se hizo una incisión
en la membrana atlanto-occipital de la columna
vertebral (directamente por debajo del cráneo). Se empujó cuidadosa
y lentamente un catéter de polietileno (PE10 Intramedic, USA)
relleno de solución salina estéril dentro de la cavidad espinal a
una distancia de 8 cm. Se sabe que el extremo del catéter alcanza la
zona próxima al ensanchamiento lumbar de la columna vertebral. La
posición del extremo del catéter se ensayó por medio de la
administración de 0,5 mg de lidocaína aproximadamente 3 días
después de la cateterización. Si las dos patas traseras estaban
paralizadas, la rata se usaba en los ensayos con fármacos.
La actividad analgésica y otros efectos
farmacológicos (efecto sedante, alteración de la coordinación
motora, efecto hipotérmico e inhibición de la motilidad
gastrointestinal) del
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
y la clonidina tras la administración intratecal se estudiaron en
ratas como se indica a continuación:
Se ensayó la analgesia de golpe de cola por medio
del medidor de analgesia de golpe de cola (Ugo Basile, Italia). El
ensayo de analgesia se realizó no antes de que transcurrieran
cuatro días desde la cateterización. Las ratas siempre se
habituaron a las cámaras de inmovilización que se usaron en las
mediciones de la analgesia. La cola de la rata se dejó fuera de la
cámara y se puso sobre la marca de calentamiento del aparato. De
esta manera, el haz infrarrojo caliente incidiría en la cola.
Cuando la rata reaccionaba y retiraba la cola del haz, el medidor
de analgesia medía automáticamente la latencia de retirada de la
cola. La medición de golpe de cola siempre se repitió tres veces,
una después de otra, para disminuir el efecto de una posible
reacción inespecífica. La marca de calentamiento de la cola se
movió ligeramente hasta el final de la cola, para que el haz no
incidiera en la misma área de la cola dentro de una medición. La
latencia máxima (tiempo límite) se fijó en 5 segundos para prevenir
quemaduras en la cola. Primero se midieron los estados de latencia
de golpe de cola antes de la administración del fármaco y después a
las ratas se les administraron 10 \mul de la solución de fármaco
con una jeringa Hamilton. Inmediatamente después se lavó el catéter
con 10 \mul de solución salina estéril y la punta se selló con un
mechero. La analgesia se ensayó después de 30 minutos desde la
administración del fármaco midiendo la analgesia de golpe de cola
como se ha descrito anteriormente.
Los datos de analgesia de golpe de cola se
representaron como valores de %MPE (% del efecto máximo posible).
Las latencias de golpe de cola (media de tres medidas) se
calcularon como valores de %MPE como se indica a continuación:
(latencia post-fármaco - latencia
pre-fármaco)/(tiempo límite-latencia
pre-fármaco) x 100%. Se trazaron las curvas de
dosis-respuesta con los valores de %MPE, y la dosis
estaba en una escala logarítmica (véase la figura 1). Los valores
de ED_{50}(la dosis que inducía el 50% del efecto máximo)
de las gráficas de dosis-respuesta se determinaron
por el software Graph Pad Prism v 1.03 (San Diego, USA).
El efecto sobre la coordinación motora se evaluó
por un sistema de rueda giratoria para ratas (Ugo Basile, Italia).
Consta de cuatro tambores (70 mm de diámetro) separados por cinco
pestañas. Los tambores se ajustaron a una rotación de 4
revoluciones por minuto. La rueda giraba en dirección contraria a la
rata, por lo que ésta tenía que andar hacia adelante para
permanecer en la rueda. Primero se entrenó a las ratas para que
permanecieran en la rueda al menos durante dos minutos. Si la rata
no era capaz de cumplir este criterio, no se usaba en el estudio.
Los animales seleccionados se cateterizaron para ensayar los
efectos de los fármacos sobre el tiempo de permanencia en el
tambor.
Los efectos sedantes (efectos sobre la actividad
motora) se midieron en una jaula de polipropileno para animales (38
x 22 x 15 cm) con una tapa transparente de polipropileno de
Photobeam Activity System (PAS, Cage Rack, San Diego Instruments,
San Diego, USA). El sistema consta de 16 recintos separados
conectados a una unidad de control informático. Había tres haces de
iluminación en cada recinto. Los recintos rodeaban la jaula a una
altura de 5 cm. La interrupción de los haces se contó como
actividad locomotora.
Los efectos sobre la temperatura del cuerpo se
midieron con un termómetro digital (Ellab, Dinamarca) con una sonda
rectal.
Quince minutos después de la inyección del
fármaco, la rata se puso en el aparato de rueda giratoria y se
midió el tiempo que tardaba en caerse. Después de la medición en la
ruega giratoria, la rata se puso en la jaula de medición de la
actividad motora rodeada por los recintos con haces de iluminación,
y se midió la actividad durante 10 minutos. Inmediatamente después
de la medición de la actividad locomotora (es decir,
aproximadamente después de 30 min desde la administración), se
midió la temperatura interna. El efecto del
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
y clonidina sobre la actividad motora se muestra como un gráfico de
barras en la figura 2. Los valores de p se calcularon para las
dosis de 10 \mug y 30 \mug; "*" indica un significado
estadístico de p<0,05 y "**" significa un significado
estadístico de p<0,01 en el ensayo de rangos con signos de
Wilcoxon para las respuestas de control. Las curvas de
dosis-respuesta se dibujaron a escala logarítmica, y
los valores de ED_{50} se determinaron gráficamente a partir de
éstas.
Los efectos sobre la motilidad gastrointestinal
se midieron en animales separados como se indica a continuación
(ensayo de propulsión de carbón). Las ratas (8/grupo) se
mantuvieron en ayunas durante toda la noche y se distribuyeron de
forma aleatoria según el diseño cuadrado latino. Treinta minutos
después de la administración de los fármacos, se administró una
suspensión de carbón al 10% en carboximetilcelulosa sódica al 0,25%
por vía peroral por medio de una sonda. Las ratas se sacrificaron
después de otros 30 minutos con gas CO_{2}, se abrieron sus
estómagos y se estiraron sus intestinos con cuidado. Se midió la
distancia de la suspensión de carbón en el intestino desde el
píloro. Se dibujaron las curvas de dosis-respuesta
de los datos de distancia (cm) y la dosis estaba en escala
logarítmica. Los valores de ED_{50} de las gráficas de
dosis-respuesta se determinaron con el software
GraphPad Prism v. 1.03 (San Diego, USA).
Los resultados de estos experimentos
farmacológicos se muestran en la tabla 2. Demuestran que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
es clínicamente eficaz cuando se administra por vía intratecal. Se
puede ver que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
así como la clonidina tenían un potente efecto analgésico tras la
administración intratecal. De forma sorprendente, el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
inducía efectos secundarios mediados tanto supraespinalmente
(sedación, alteración de la coordinación motora, hipotermia) como
periféricamente (inhibición de la motilidad gastrointestinal) sólo
tras dosis muchos mayores que las necesarias para inducir una
analgesia significativa. Esto se opone a la clonidina, que ya
induce todos estos efectos en el intervalo de dosis
analgésicas.
Estos resultados indican que, a pesar de su alta
solubilidad lipídica en comparación con la clonidina (véanse los
valores de logD en el ejemplo 1), el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
tiene una sorprendente capacidad limitada para ascender a través de
la barrera hematoencefálica hasta el cerebro o la periferia.
Basándose en estos resultados, el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
intraespinal debe tener un efecto analgésico específico sin efectos
secundarios significativos supraespinales o periféricos en seres
humanos y otros mamíferos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las potencias analgésicas y los efectos sedantes
del
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
se ensayaron in vivo en ratas tras la administración de la
solución acuosa de la sal clorhidrato del fármaco por vía
intravenosa y subcutánea. Estos resultados se comparan con los
resultados de analgesia y sedación obtenidos en el ejemplo 2.
La actividad analgésica y el efecto sedante tras
la administración intravenosa (en la vena de la cola) y subcutánea
se estudiaron según los métodos descritos en el ejemplo 2. Los
resultados se muestran en la tabla 3. Demuestran que el
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol
es necesario en dosis al menos 14 veces mayores cuando se
administra por vía intravenosa y en dosis al menos 142 veces
mayores cuando se administra por vía subcutánea en comparación con
la cantidad de fármaco necesaria cuando se administra por vía
intratecal para conseguir el efecto analgésico. Por otro lado, no
hay mucha diferencia en las cantidades necesarias para conseguir un
efecto sedante cuando se administra por vía subcutánea o
intratecal.
Claims (8)
1. Uso de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol,
su enantiómero o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en la fabricación de un medicamento para administración
intraespinal, para obtener analgesia o como un adyuvante para la
anestesia.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el fármaco es clorhidrato de
3-(1H-imidazol-4-ilmetil)-indan-5-ol.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el fármaco se administra por vía intratecal
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde
el fármaco se administra por vía epidural.
5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el fármaco se administra a un ser
humano en una cantidad de aproximadamente 30 a 500
\mug/paciente.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
el fármaco se administra en una cantidad de 50 a 200
\mug/paciente.
7. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el fármaco se administra a un
mamífero pequeño en una cantidad de 1 a 100 \mug/paciente.
8. Uso de acuerdo con a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde el medicamento es para el tratamiento
del dolor intraoperatorio, dolor postoperatorio, dolor obstétrico,
dolor crónico o paraplejia espástica.
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